JP2006516266A - アミノインダゾール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Gは
EはN又はCX1、
Yはハロゲン、X2又はOX2、
X0、X1及びX2はハロゲン、アルキル又は置換アルキル、
A、B及びDは水素、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、C(O)pR13、C(O)NR13R14、SO2NR13、R14、S(O)pR15、OR15又はNR13R14、
pは0〜2の整数、
R13及びR14は水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール−ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール−ヘテロアルキル、
R15は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換の複素環、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアリール−ヘテロアルキル、又は置換若しくは非置換のアリール−ヘテロアルキルである]
を記載する。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(=NH)R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1とR2又はR8とR9又はR10とR11は、O、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができ;
そしてR3が6−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、R5及びR6基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである]
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、ならびにそれらの薬学的許容塩に関する。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(=NH)R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1とR2又はR8とR9又はR10とR11は、O、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができ;
そしてR3が6−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、R5及びR6基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである]
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、ならびにそれらの薬学的許容塩に関する。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R5はアリールであり;
R6及びR7は互いに独立してハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2であり;
R1及びR2は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1及びR2はO、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができる]
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、ならびにそれらの薬学的許容塩に関する。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R5はアリールであり;
R6はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2であり;
R7はハロゲンであり;
R1及びR2は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1及びR2は場合によってはO、S又はNのようなヘテロ原子を含んでもよい5−又は6−員環を形成し得る]
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、ならびにそれらの薬学的許容塩に関する。
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3,3−ジメチルブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3−フェニルプロピル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(シクロプロピルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(シクロペンチルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[3−(メチルチオ)プロピル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(フェニルエチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−プロピル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン水和物
6−クロロ−7−フルオロ−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(フェニルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−
1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[4−[[[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]フェニル]アセトアミド
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[3−(4−メチルフェノキシ)フェニルメチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(6−メトキシ−2−ナフチル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(ペンタフルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(3−チエニルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルメチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(2,2’−ビチオフェン−5−イルメチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[1−(フェニルメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(5−メチル−2−フラニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(1H−ピロール−2−イルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル]メチル)−1H−インダゾール−3−アミン
4−[5−[[[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−ベンゼンスルホンアミド
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(3−チエニルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
2−[[[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]−5−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フラニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(2−プロペニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(フェニルメチル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−4−(フェノキシフェニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−[(4−メトキシフェニル)メチル]尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(4−メトキシフェニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−シクロヘキシル尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−プロピル尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(4−クロロフェニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(4−フルオロフェニル)尿素
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−N’−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(4−メチルフェニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−シアノ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−シクロプロピル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−ヒドロキシ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−メトキシ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−トリフルオロメチル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−トリフルオロメトキシ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−ニトロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−アミノ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−ジメチルアミノ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−エチニル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−尿素
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]メタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2−プロパンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼンメタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
N−[4−[[(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]−アセトアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メチルベンゼンメタンスルホンアミド
6−クロロ−7−フルオロ−N−(ペンタフルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(4−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N,5−ジフェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(1−ピリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(2−ピリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−フェニル尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
それらの異性体、それらの混合物、それらのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオ異
性体又は互変異性体(互変体)、及びそれらの薬学的許容塩。
ピペリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミド
ピロリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミド
1−(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3− [3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル]−尿素
N−(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−フェニル尿素、
その互変異性体(互変体)、及びそれらの薬学的許容塩。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(=NH)R1又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1とR2又はR8とR9又はR10とR11は、O、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができ;
そしてR3が6−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾ
リルである場合は、R5及びR6基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである]
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、ならびにそれらの薬学的許容塩を含む薬学的組成物に関する。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(=NH)R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1とR2又はR8とR9又はR10とR11は、O、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができ;
そしてR3が6−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、R5及びR6基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである]
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、ならびにそれらの薬学的許容塩を含む薬学的組成物に関する。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R5はアリールであり;
R6及びR7は互いに独立してハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2であり;
R1及びR2は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1及びR2は場合によってはO、S又はNのようなヘテロ原子を含んでもよい5−又は6−員環を形成することができる]
の誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、及びそれらの薬学的許容塩を含む薬学的組成物に関する。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(=NH)R1又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1とR2又はR8とR9又はR10とR11は、O、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができ;
そしてR3が6−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、R5及びR6基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである]
のアミノインダゾール誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、ならびにそれらの薬学的許容塩の使用に関する。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(=NH)R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R7はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2であり;
R1とR2又はR8とR9又はR10とR11は、O、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができ;
そしてR3が6−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、R5及びR6基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである]
のアミノインダゾール誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、ならびにそれらの薬学的許容塩の使用に関する。
[式中、
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R5はアリールであり;
R6及びR7は互いに独立してハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2であり;
R1及びR2は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1及びR2は場合によってはO、S又はNのようなヘテロ原子を含んでもよい5−又は6−員環を形成することができる]
のアミノインダゾール誘導体、それらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体(互変体)、ならびにそれらの薬学的許容塩の使用に関する。
施することができ、この基はフッ化テトラブチルアンモニウムによりテトラヒドロフラン又はジオキサンのような溶媒中で還流下で引き裂くか(J.P.Whitten,J.Org.Chem.,51,1891頁(1986年);B.H.Lipshutz,Tetrahedron Lett.,4095頁(1986年))、又は2N塩酸でメタノール又はエタノール中で還流下で引き裂くことができる。
R3が(1−6C)アルキル、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はポリシクロアルキルであり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−Rl、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい基である生成物を形成することができる。
300μmの厚さを有する皮質部分を断頭により生贄にした8〜10週齢の雄OFAラット(Iffa−Credo)から調製する。それらをピルビン酸塩とグルコース4.5g/lを含むDMEM媒体5ml中で37℃で40分間インキュベートする。その後該部分を該媒体で2回洗い、マイクロチューブ(媒体500μl中50μl、試験化合物を含む又は含まない)中に分配し、そして37℃で攪拌しながらインキュベートする。2時間後、実験を遠心分離により中断する。該部分を溶解させ、超音波処理しそして18300gで15分間4℃で遠心分離する。上澄み液中のタンパク質の濃度をロウリー法に基づいて市販のアッセー(BCAタンパク質アッセー、ピアース)により決定する。
6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−アミン:
ヒドラジン一水和物0.32cm3を無水エタノール10cm3中の2,3,4−トリフルオロベンゾニトリル0.46cm3に加える。媒体を約75℃で17時間加熱し、次いで酢酸エチル10cm3、テトラヒドロフラン5cm3、及び蒸留水5cm3を加える。有機相が沈降した後該相を分離し、蒸留水10cm3、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液10cm3で洗う。相が沈降した後、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧(2kPa;50℃)下で濃縮乾固する。得られた残留物をアルゴン圧50kPa下で、カラムシリカゲル(粒径40〜60μm;直径1.5cm)上で、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(容量で50/50)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、次に減圧(2kPa;40℃)下で蒸発させる。乾燥(90Pa;40℃)後、6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−アミン100mgが183℃で融解する白色固体の形態で得られる。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):5.57(未分離の複合体:2H);6.93(mt:1H);7.52(ddd,J=8.5−4.5及び1Hz:1H);12.01(未分離の複合体:1H)。
塩化ブチリル0.61cm3を、約3℃に冷却後にピリジン15cm3中に前述の6,7
−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−アミン1gに加え、混合物を次に周囲温度に76時間放置する。反応媒体を減圧(2kPa;40℃)下で濃縮し、残留物を酢酸エチル25cm3及び水25cm3中に取る。有機相を蒸留水25cm3そして次に飽和塩化ナトリウム水溶液25cm3で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧(2kPa;40℃)下で濃縮した後、得られた残留物をアルゴン圧50kPa下で、シリカゲル(粒径40〜60μm;直径3cm)のカラム上で、ジクロロメタン/メタノール混合物(容量で98/2)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、次に減圧(2kPa;40℃)下で蒸発させる。乾燥(90Pa;40℃)後、N−(6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−ブタンアミド596mgが191℃で融解する白色固体の形態で得られる。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):0.97(t,J=7.5Hz:3H);1.67(mt:2H);2.40(t,J=7Hz:2H);7.10(mt:1H);7.63(ブロードdd,J=9及び4.5Hz:1H);10.47(ブロードな未分離複合体:1H);13.35(ブロードな未分離複合体:1H)。
ジメチルホルムアミド180cm3中の前に製造したN−(6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−ブタンアミド1.1gの溶液を、ジメチルホルムアミド50cm3中の、油中60%の水素化ナトリウム1.65gに3時間にわたって滴下する。反応媒体を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル250cm3及び水200cm3中に取り出す;層の沈降後、有機層を分離し、水150cm3で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧(2kPa;50℃)下で濃縮乾固する。粗製生成物をアルゴン圧50kPa下で、シリカゲル(粒径40〜60μm;直径6cm)のカラム上で、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(容量で80/20)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧(2kPa;50℃)下で蒸発させると、N−[6,7−ジフルオロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル]−ブタンアミド7.3gが黄色油状物の形態で得られる。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):−0.09(s:9H);0.82(t,J=8Hz:2H);0.96(t,J=7.5Hz:3H);1.67(mt:2H);2.41(t,J=7Hz:2H);3.56(t,J=8Hz:2H);5.66(s:2H);7.22(ddd,J=11−9及び7Hz:1H);7.69(ブロードdd,J=9及び4.5Hz:1H);10.60(未分離の複合体:1H)。
質量スペクトル:M=369
クロロホルム30cm3中の上記のN−[6,7−ジフルオロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル]−ブタンアミド1gにピリジン0.87cm3を加え、次いで臭素0.56cm3を加え、混合物を一晩還流する。ジクロロメタン50cm3及び10%チオ硫酸ナトリウム水溶液50cm3を反応媒体に加える。10分間攪拌後、不溶物を焼結漏斗上で濾過することにより除去し、有機相を蒸留水50cm3及び飽和塩化ナトリウム水溶液50cm3で洗う。有機層を相の沈降により分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧(2kPa;45℃)下で濃縮乾固する。粗製生成物1.1gをアルゴン圧50kPa下で、シリカゲル(粒径40〜60μm;直径3cm)のカラム上で、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(容量で90/10)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧(2kPa;50℃)下で蒸発させる。乾燥(90Pa;45℃)後、N−[5−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル]−ブタンアミド230mgが無色油状物の形態で得られる。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):−0.08(s:9H);0.82(t,J=8Hz:2H);0.96(t,J=7.5Hz:3H);1.67(mt:2H);2.42(t,J=7Hz:2H);3.55(t,J=8Hz:2H);5.66(s:2H);8.08(dd,J=6及び2Hz:1H);10.72(未分離の複合体:1H)。
質量スペクトル:M=447
フェニルボロン酸469mg、水30cm3中の炭酸ナトリウム760mg及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム379mgをジオキサン150cm3中の前に製造したN−[5−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル]−ブタンアミド1.15gに加え、混合物を4時間還流する。反応媒体を酢酸エチル100cm3及び水75cm3で希釈し、セライトを詰めた焼結漏斗を通して濾過する。層の沈降後、有機層を分離し、水75cm3及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧(2kPa;50℃)下で濃縮乾固して、粗製生成物2gを黒色油状物の形態で得る。粗製生成物をアルゴン圧50kPa下で、シリカゲル(粒径40〜60μm;直径3.5cm)のカラム上で、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(容量で85/15)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧(2kPa;50℃)下で蒸発させ、乾燥(90Pa;45℃)して、N−[6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル]−ブタンアミド1.1gを黄色油状物の形態で得る。
1H NMRスペクトル(300MHz,(CD3)2SO d6,δ(ppm)):−0.05(s:9H);0.84(t,J=8Hz:2H);0.95(t,J=7.5Hz:3H);1.66(mt:2H);2.43(t,J=7Hz:2H);3.59(t,J=8Hz:2H);5.69(s:2H);7.40〜7.65(mt:5H);7.82(ブロードd,J=7Hz:1H);10.64(未分離の複合体:1H)。
質量スペクトル:M=445
ジメチルホルムアミド50cm3中の上記のN−[6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル]−ブタンアミド1.6gにエタノールアミン1.1cm3及び次に炭酸カリウム1.50gを加え、混合物を1週間還流する。反応媒体を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチル150cm3及び水75cm3中に取り出す。層の沈降後、有機層を分離し、水75cm3及び食塩水50cm3で引き続き洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過しそして減圧(2kPa;50℃)下で濃縮乾固する。得られた粗製油状物をアルゴン圧50kPa下で、シリカゲル(粒径40〜60μm;直径4cm)のカラム上で、シクロヘキサン/酢酸エチル混合物(容量で80/20)で溶出するクロマトグラフィーにより精製する。期待する生成物を含むフラクションを合わせ、そして減圧(2kPa;50℃)下で蒸発させる。乾燥(90Pa;45℃)後、6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン0.32gを得る。
メタノール15ml中の6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン661mgに2N HCl1.1mlを加える。反応物をマイクロ波に140℃で3分間付す。飽和KH2PO4溶液を用いての加水分解及び塩化メチレンでの抽出後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上でクロマトグラフィー(塩化メチレン/酢酸エチル)を行って、6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン314mgを得る。
ステップ1
塩化メチレン8ml中の(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン化合物387.8mgにピリジン131μl及びクロロギ酸エチル154μlを引き続き加える。75分後に反応は完了する。加水分解、抽出及び蒸発後、粗製(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−カルバミン酸エチルエステル840mgが得られる。
ステップ2
トリフルオロトルエン2.5ml中の粗製(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−カルバミン酸エチル161mgにピペリジン184mgを加え、反応をマイクロ波下で200℃で20分間行う。分取LC/MS(アセトニトリル/pH9バッファ)による精製後、ピペリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル)−アミド80mgが得られる。
ステップ3
メタノール2.5ml中のピペリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル)−アミド80mgを2N HCl 0.82mlで還流下で1時間処理する。蒸発及び分取LC/MS(アセトニトリル/pH9バッファ)による精製後、ピペリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−アミド11mgが得られる。
質量スペクトル:保持時間3.99;357=[M+H]+
1H NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6,δ(ppm)):1.50(m,4H);1.58(m,2H);3.45(m,4H);7.42(m,1H);7.51(m,5H);9.16(s,1H);13.20(bs,1H)
ステップ1
トリフルオロトルエン2.5ml中の(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−カルバミン酸エチルエステル161mgにピロリジン154mgを加え、反応をマイクロ波下で200℃で20分間行う。生成物をシリカのカラム上で精製して、ピロリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル)−アミド75mgを得る。
ステップ2
メタノール3ml中のピロリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル)−アミド75mlを2N HCl 0.82mlで還流下で1時間処理する。蒸発及び分取LC/MS(アセトニトリル/pH9バッファ)による精製後、ピロリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−アミド36mgを得る。
質量スペクトル:保持時間3.72分;343=[M+H]+
1H NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6,δ(ppm)):1.86(m,4H);3.40(m,4H);7.42(m,1H);7.45〜7.54(m,4H);7.63(bd,J=7Hz,1H);8.84(s,1H);13.20(bs,1H)
1H NMRスペクトル(300MHz,DMSO−d6,δ(ppm)):1.92(m,2H);2.82(s,3H);3.01〜3.75(m,部分的にマスクされている,12H);7.43(m,1H);7.47〜7.56(m,4H);7.71(t,J=7Hz,1H);8.05(dd,J=1.5−7Hz,1H);9.61(s,1H)
質量スペクトル:保持時間2.57分;429=[M+H]+
局部投与用の組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼剤、うがい薬、点鼻薬又はエアゾールであることができる。
治療することを意図した薬学的組成物の製造へのそれらの使用である。
異常なキナーゼ活性として、PI3K、AkT又はGSK3ベータの活性、CDKの活性等を述べることができる。
実施例A
活性製品50mgの用量を有し、下記の組成を有する硬質ゼラチンカプセルを通常の技法に従って製造する:
式(I)の化合物 50mg
セルロース 18mg
ラクトース 55mg
コロイド状シリカ 1mg
カルボキシルメチル澱粉ナトリウム 10mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
活性製品50mgの用量を有し、下記の組成を有する錠剤を通常の技法に従って製造する:
式(I)の化合物 50mg
ラクトース 104mg
セルロース 40mg
ポリビドン 10mg
カルボキシルメチル澱粉ナトリウム 22mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
コロイド状シリカ 2mg
ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン及び酸化チタン(72/3.5/24.5)の混合物被覆錠剤1錠が245mgとなる量
活性製品10mgを含み、下記の組成を有する注射剤を製造する:
式(I)の化合物 10mg
安息香酸 80mg
ベンジルアルコール 0.06ml
安息香酸ナトリウム 80mg
95%エタノール 0.4ml
水酸化ナトリウム 24mg
プロピレングリコール 1.6ml
水 4mlとなる量
Claims (14)
- 式(I):
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(=NH)R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R5、R6及びR7は互いに独立して下記の基:ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選ばれ:これらの基は場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1とR2又はR8とR9又はR10とR11は、O、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができ;
そしてR3が6−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、R5及びR6基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである]
の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体、ならびにその薬学的許容塩。 - 式(I):
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、C(=NH)R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、複素環、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R5及びR6は互いに独立して下記の基:ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、C(O)OR8、−O−C(O)R8、NR8R9、NHC(O)R8、C(O)NR8R9、NHC(S)R8、C(S)NR8R9、SR8、S(O)R8、SO2R8、NHSO2R8、SO2NR8R9、−O−SO2R8、−SO2−O−R8、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、複素環、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アダマンチル又はポリシクロアルキルから選ばれ:これらの基は場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R7はハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2であり;
R1、R2、R8、R9、R10及びR11は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1とR2又はR8とR9又はR10とR11は、O、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができ;
そしてR3が6−員窒素ヘテロアリール又はチアゾリル又はイミダゾリル又はオキサゾリルである場合は、R5及びR6基の少なくとも一つは、場合によってはハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR10、COOH、C(O)OR10、−O−C(O)R10、NR10R11、NHC(O)R10、C(O)NR10R11、NHC(S)R10、C(S)NR10R11、SR10、S(O)R10、SO2R10、NHSO2R10、SO2NR10R11、−O−SO2R10、−SO2−O−R10、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び(1−6C)アルキルから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換されるアリールである]
の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体、ならびにその薬学的許容塩。 - 式(I):
R3は(1−6C)アルキル、アリール、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、(1−10C)シクロアルキルに融合したアリール若しくはヘテロアリール、複素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アダマンチル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、CONR1R2、CSNR1R2、COOR1、SO2R1、又はC(=NH)NR1基であり;これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され;
R5はアリールであり;
R6及びR7は互いに独立してハロゲン、メチル、シクロプロピル、CN、OH、メトキシ、トリフルオロメチル、エチレニル、アセチレニル、トリフルオロメトキシ、NO2、NH2又はNMe2であり;
R1及びR2は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換され;
R1及びR2はO、S又はNのようなヘテロ原子を有しても有しなくてもよい5−又は6−員環を形成することができる]
の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物、その互変異性体、ならびにその薬学的許容塩。 - 下記の化合物:
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−エン−2−イルメチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3,3−ジメチルブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3−フェニルプロピル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(シクロプロピルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(シクロペンチルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[3−(メチルチオ)プロピル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(フェニルエチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(シクロヘキシルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−プロピル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン水和物
6−クロロ−7−フルオロ−N−(4,4,4−トリフルオロブチル)−5−フェニル
−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(4−メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(フェニルメチル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(4−シアノフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[(4−クロロフェニル)メチル]−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(3−メトキシフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[4−[[[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]フェニル]アセトアミド
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(3,5−ジクロロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[3−(4−メチルフェノキシ)フェニルメチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(2,2,3,3,4,4,4−ヘプタフルオロブチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(6−メトキシ−2−ナフチル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(ペンタフルオロフェニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[4−メチルチオ]フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−[(4−クロロ−3−フルオロフェニル)メチル]−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(3−チエニルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
N−(ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−イルメチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(1,1’−ビフェニル−4−イルメチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(2,2’−ビチオフェン−5−イルメチル)−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[1−(フェニルメチル)−1H−
イミダゾール−2−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(1−メチル−1H−インドール−3−イル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(5−メチル−2−フラニル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(1H−ピロール−2−イルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(1H−イミダゾール−4−イル)メチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[(3,5−ジメチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[[5−(4−クロロフェニル)−2−フラニル]メチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル]メチル)−1H−インダゾール−3−アミン
4−[5−[[[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]−2−フラニル]−ベンゼンスルホンアミド
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(3−チエニルメチル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[2−フェニル−1H−イミダゾール−4−イル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
2−[[[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]アミノ]メチル]−5−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチル
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[[5−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−フラニル]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−[2−(1−ピペリジニル)エチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(3,5−ジクロロフェニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N'−(2−プロペニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(フェニルメチル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−4−(フェノキシフェニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−[(4−メトキシフェニル)メチル]尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−
N’−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(4−メトキシフェニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−シクロヘキシル尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−プロピル尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(4−クロロフェニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(4−フルオロフェニル)尿素
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−N’−トリシクロ[3.3.1.13,7]デカ−1−イル尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−(4−メチルフェニル)尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−メチル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−シアノ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−シクロプロピル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−ヒドロキシ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−メトキシ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−トリフルオロメチル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−トリフルオロメトキシ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−ニトロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−アミノ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−ジメチルアミノ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−(6−クロロ−7−エチニル−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)尿素
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メチル−ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]メタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2−プロパンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2,2,2−トリフルオロエタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−2−チオフェンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−
5−(3−イソオキサゾリル)−2−チオフェンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]ベンゼンメタンスルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−(1,1−ジメチルエチル)ベンゼンスルホンアミド
N−[4−[[(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミノ]スルホニル]フェニル]−アセトアミド
N−[6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル]−4−メチルベンゼンメタンスルホンアミド
6−クロロ−7−フルオロ−N−(ペンタフルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−N−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(4−フルオロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(4−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3−ニトロフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(3−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(4−メトキシフェニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N,5−ジフェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(1−ピリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
6−クロロ−7−フルオロ−N−(2−ピリジニル)−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−ブチル−6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−N’−フェニル尿素
N−(6−クロロ−7−フルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
から選ばれる請求項1記載の化合物、それらのラセミ体、エナンチオマー若しくはジアステレオマー及びそれらの混合物、それらの互変異性体、ならびにそれらの薬学的許容塩。 - 下記の化合物:
ピペリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミド
ピロリジン−1−カルボン酸(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)アミド
1−(6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−イル)−3−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−プロピル]尿素
から選ばれる請求項1又は2記載の化合物、その互変異性体、及びそれらの薬学的許容塩。 - 医薬の製造に使用される請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- 薬学的に許容される媒体中に請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物の少なくとも一つを、タウタンパク質のリン酸化反応が観察される疾病の治療における治療用途に含む、請求項7記載の医薬。
- 請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物の少なくとも一つを、神経変性疾病、発作、頭及び背骨の外傷及び末梢神経障害、肥満、代謝性疾患、II型糖尿病、本態性高血圧、アテローム性心臓血管疾患、多嚢胞性卵巣症候群、症候群X、免疫不全及び癌の治療における治療用途に含む、請求項6記載の医薬。
- 神経変性疾病がアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭頭頂痴呆、大脳皮質基底核変性症又はピック病である、請求項9記載の医薬。
- R3が(1−6C)アルキル、アリール(1−6C)アルキル、ヘテロアリール(1−6C)アルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル又はポリシクロアルキルであり、これらの基は場合によっては、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、OR1、COOH、C(O)OR1、−O−C(O)R1、NR1R2、NHC(O)R1、C(O)NR1R2、SR1、S(O)R1、SO2R1、NHSO2R1、SO2NR1R2、C(S)NR1R2、NHC(S)R1、−O−SO2R1、−SO2−O−R1、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ又は(1−6C)アルキルから選ばれた1又はそれ以上の置換基で置換され、そしてR1及びR2は互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換される基である請求項1記載の式(I)の化合物の製造法であって、R3がHである式(I)の誘導体、R1CHOの誘導体及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムからジクロロメタン中で該化合物を製造し、そして得られた生成物を場合によっては薬学的許容塩に変換する製造法。
- R3がCONR1R2又はCSNR1R2であり、そしてR1及びR2が互いに独立して水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換される基である請求項1記載の式(I)の化合物の製造法であって、OCNR1及びR3がHである及び式(I)の誘導体からテトラヒドロフラン中で該化合物を製造し、そして得られた生成物を場合によっては薬学的許容塩に変換する製造法。
- R3がSO2R1であり、そしてR1が水素、(1−6C)アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアリールであり、それらは場合によってはハロゲン、(1−6C)アルキル、(1−6C)アルコキシ、CN、NO2、NH2、OH、COOH、COOアルキル、CONH2、ホルミル、オキソ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから選ばれる1又はそれ以上の置換基で置換される基である請求項1記載の式(I)の化合物の製造法であって、塩化スルホニルR1SO2Cl及びR3がHである及び式(I)の誘導体から塩基及びジクロロメタンの存在下で該化合物を製造し、そして得られた化合物を場合によっては薬学的許容塩に変換する製造法。
- 中間生成物としての下記の化合物:
6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−アミン
N−(6,7−ジフルオロ−1H−インダゾール−3−イル)ブタンアミド
N−[6,7−ジフルオロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル]ブタンアミド
N−[5−ブロモ−6,7−ジフルオロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル]ブタンアミド
N−[6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−イル]ブタンアミド
6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−インダゾール−3−アミン
6,7−ジフルオロ−5−フェニル−1H−インダゾール−3−アミン。
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