JP2006515363A - 血液脳関門を通過する担体としてのアプロチニンおよび類似体 - Google Patents
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Abstract
Description
The mammalian low-density lipoprotein receptor family.Anne.Rev.Mut.1999、19、141〜172 Dehouck M.P.、Meresse S.、Delorme P.、Fruchart J.C.、Cecchelil、R.An Easier、Reproductible、and Mass-Production Method to Study the Blood-Brain Barrier In Vitro.J.Neurochem、54、1798〜1801、1990 Dehouck、M.P.、Jolliet-Riant、P.、Bree、F.、Fruchart、J.C.、Cecchelli、R.、Tillement、J.P.、J.Neurochem.58:1790〜1797、1992 Dagenais他、2000、J.Cereb.Blood Flow Metab.20(2):381〜386 Triguero他、1990、J Neurochem.54(6):1882〜8) Smith(1996、Pharm、Biotechnol.8:285〜307)
適切な担体の決定
in vivoの特性を実証する再現性のある血液脳関門in vitroモデルが、スクリーニングアッセイおよび脳への薬剤輸送の機械的試験に使用されてきている。CELLIAL(商標)Technologies社によって開発された、血液脳関門のこの有効なin vitroモデルは、脳に到達する種々の担体の能力の信頼性のある評価のために最重要であった。このモデルは、ウシの脳毛細血管内皮細胞とラットのグリア細胞の同時培養からなる。それは、緊密な結合、窓状チャンネルの欠如、経内皮チャンネルの欠如、親油性分子の低い透過性、および高い電気抵抗性を含めた、脳内皮に特徴的な超微細構造の特徴を示す。さらに、このモデルは、試験した分子の広範囲のin vitro分析とin vivo分析の間の良い相関係数を示している。今日までに得られているすべてのデータによって、このBBBモデルは、組織培養と関係がある実験の利点を保ちながら、in vivoに存在する細胞環境のいくらかの複雑性を再生することによってin vivoの状況を厳密に模倣することが示される。したがって、多くの試験によって、この細胞の同時培養は、BBBの最も再現性のあるin vitroモデルの1つとして確認されている。
250nMの最終濃度の[125I]-タンパク質(0.5〜1.5μCi/アッセイ)を、6ウェルプレート中に置いた、BBCEC細胞ありまたはなしのフィルタの上部側に加えた。それぞれの時点で、フィルタを6ウェルプレートの隣のウェルに置いた。実験の最後に、等分試料をそれぞれのウェルで採取し、SDS-PAGEに施した。次いでゲルを、オートラジオグラフィーによる検出に施した。図4に示す結果は、アプロチニンの完全性が、BBCEC単層を通過するそのトランスサイトーシスによって影響を受けないことを示す。
BBBモデル、星状細胞の存在下においてフィルタ上で増殖させたBBCEC単層において、[14C]スクロースの透過性を測定することによって、他の試験を行い、BBBの完全性に対する250nMのアプロチニンの影響を測定した。この試験を実施するために、挿入体上で増殖させた脳内皮細胞単層を、37℃で2時間、ウェル当たり2mLのRinger-Hepes(基底外側区画)を含む6ウェルプレートに移した。Ringer-Hepes溶液は、150mMのNaCl、5.2mMのKCl、2.2mMのCaCl2、0.2mMのMgCl2、6mMのNaHCO3、5mMのHepes、2.8mMのHepes、pH7.4から構成されていた。それぞれの先端チャンバーにおいて、培養培地を、標識[14C]スクロースを含む1mLのRinger-Hepesと交換した。異なる時間で、挿入体を他のウェル中に置いた。[14C]スクロースの透過を、5μMのアプロチニンの不在下(△)または存在下(○)において、細胞を含まない(□)フィルタ、またはBBCEC細胞をコーティングしたフィルタ上において、37℃で測定した(図6)。これらの結果は、時間(分)の関数として、スクロースのクリアランス(μl)としてプロットした。スクロースの透過係数を、次いで測定した。透過係数(Pe)は、以下のように計算した:
上式で:[C]A=流出トレーサー濃度
VA=流出チャンバーの体積
[C]L=管腔トレーサー濃度
37℃で1時間、蓄積を測定した。インキュベーション培地は、Ringer/Hepes溶液中に最終100nMの濃度で、アプロチニンを含んでいた。氷冷した停止溶液の添加、および0.45μMのフィルタによる真空中での濾過によって、蓄積を停止させた。アプロチニンと毛細血管表面の非特異的結合は、インキュベーション培地を加える前に、氷***液を加えることによって評価した。この値を蓄積値から引いて、真の蓄積値を得た。この実験の結果は、図8に示す。
37℃で様々な時間、アプロチニン摂取を測定した。インキュベーション培地は、Ringer/Hepes溶液中に最終100nMの濃度で、アプロチニンを含んでいた。それぞれの時点で、氷冷した停止溶液の添加、および0.45μMのフィルタによる真空中での濾過によって、蓄積を停止させた。それぞれの時点で、アプロチニンと毛細血管表面の非特異的結合は、インキュベーション培地を加える前に、氷***液を加えることによって評価した。この実験の結果は、図9に示す。
水溶性ビオチン類似体Sulfo-NHS-LC-LC-ビオチン(Pierce)を、結合用に使用した。この類似体は、有機溶媒の不在下および中性pHで、第一級アミンと反応する。12倍モル過剰のビオチン類似体を、10mg/mlのアプロチニン溶液に加えた。ビオチン類似体とアプロチニン混合物を、4℃で2時間インキュベートした。未反応ビオチン試薬を除去するために、3500Da分画を有するslide-a-lyzer透析カセット(Pierce)中で、一晩透析を行った。次いでビオチン取り込みの測定を、アビジンと結合する染料HABA(2-(4'-ヒドロキシアゾベンゼン)-安息香酸)を用いて行い、500nmにおける吸収をもたらした。この結合は、遊離ビオチンまたはビオチン化タンパク質と置き換えることができ、ビオチン取り込みの定量化を可能にする。この結合に関して得られた比率は、それぞれのアプロチニンに関して3個のビオチンであった。
[125I]-アプロチニンおよび[125I]-アプロチニン-ビオチンのトランスサイトーシスを、37℃で評価した。250nMの最終濃度の[125I]-タンパク質(0.5〜1.5μCi/アッセイ)を、トランスサイトーシス測定用に、細胞を含むフィルタの上部側に加えた。実験の最後に、[125I]-タンパク質の細胞におけるトランスサイトーシスを、TCA沈殿によって直接測定した。この実験の結果は、図10に示す。
[125I]-アプロチニンおよび[125I]-アプロチニン-ビオチンの蓄積を、37℃および4℃、あるいはタンパク質を10分間100℃で沸騰させた後に37℃において評価した。250nMの最終濃度の[125I]-タンパク質(0.5〜1.5μCi/アッセイ)を、トランスサイトーシス測定用に、細胞を含むフィルタの上部側に加えた。実験の最後に、細胞を含むフィルタを切断し、[125I]-タンパク質の細胞における蓄積を、TCA沈殿によって直接測定した。この実験の結果は、図11に示す。
[125I]-アプロチニン(図12A)および[125I]-アプロチニン-ビオチン(図12B)のトランスサイトーシスを、37℃および4℃、あるいはタンパク質を10分間100℃で沸騰させた後に37℃において評価した。250nMの最終濃度の[125I]-タンパク質(0.5〜1.5μCi/アッセイ)を、トランスサイトーシス測定用に、細胞を含むフィルタの上部側に加えた。それぞれの時点で、フィルタを6ウェルプレートの隣のウェルに移動させた。実験の最後に、[125I]-タンパク質を、TCA沈殿によってそれぞれのウェルの下側区画において評価した。
[125I]-ストレプトアビジンのトランスサイトーシスを、単独またはアプロチニン-ビオチン複合体の存在下で評価した。250nMの最終濃度の[125I]-タンパク質(0.5〜1.5μCi/アッセイ)を、トランスサイトーシス測定用に、細胞を含むフィルタの上部側に加えた。それぞれの時点で、フィルタを6ウェルプレートの隣のウェルに動かした。実験の最後に、[125I]-タンパク質を、TCA沈殿によってそれぞれのウェルの下側区画において評価した。この実験の結果は、図13に示す。
タンパク質のトランスサイトーシスを、37℃で評価した。250nMの最終濃度の[125I]-アプロチニン(0.5〜1.5μCi/アッセイ)を、ラップありまたはなしの、細胞を含むフィルタの上部側に加えた。実験の最後に、[125I]-アプロチニンを、TCA沈殿によってそれぞれのウェルの下側区画において評価した。この実験の結果は、図14に示す。
外科手術手順
マウスの脳毛細血管の管腔側への、[125I]-アプロチニンの摂取を、マウス脳内の薬剤摂取の研究(Dagenais他、2000、J.Cereb.Blood Flow Metab.20(2):381〜386)用に我々の研究室において適合させたin situ脳灌流法を使用して測定した。簡潔には、ケタミン/キシラジン(140/8mg/kg、腹膜内)麻酔したマウスの、右側の共通頚動脈を露出させ、共通頚動脈、頭側から後頭動脈の分岐点のレベルで結さつした。次いで共通頚動脈を、ヘパリン(25U/ml)を充填し26ゲージの針を備えるポリエチレンチューブ(0.30mm i.d.×0.70mm o.d.)を、頭側にカテーテル挿入した。灌流液(10nMの[125I]-アプロチニン、95%の02および5%のC02でガス処理したKrebs/重炭酸塩バッファー、pH7.4中)を含む注射器を、注入ポンプ(HarvardポンプPHD2000;Harvard Apparatus)中に置き、カテーテルと結合させた。灌流の直前に、心室を切断して逆方向の血流の貢献を排除することによって、心臓を停止させた。脳は、2.5ml/分の流速で10分間灌流した。10分間の灌流後、Ringer/HEPES溶液(150mMのNaCl、5.2mMのKCl、2.2mMのCaCl2、0.2mMのMgCl2、6mMのNaHCO3、5mMのHepes、2.8mMのグルコース、pH7.4)を、脳に30秒間さらに灌流させて、過剰な[125I]-アプロチニンを洗浄した。次いでマウスを断頭して灌流を停止させ、毛細血管を消耗させる前に、右脳半球を氷上に単離した(Triguero他、1990、J Neurochem.54(6):1882〜8)。ホモジェネート、上清、ペレットおよび灌流液の等分試料を採取して、TCA沈殿により[125I]-アプロチニン中のそれらの含有量を測定し、見た目の分布体積を評価した。
簡潔には、Smith(1996、Pharm、Biotechnol.8:285〜307)によって以前に記載されたのと同様に、計算を行った。アプロチニン摂取は、以下の等式から分布体積(Vd)として表した:
Vd=Q*brC*pf
上式でQ*brは、右脳半球1グラム当たりの[125I]-アプロチニンの計算した量であり、C*pfは、灌流液において測定した標識トレーサーの濃度である。
National Center for Biotechnology Information(NCBI)のウェブサイト上のBLAST(商標)プログラムを使用して、アプロチニンのN末端配列(MRPDFCLEPPYTGPCVARIIR)(図16)(配列番号2)において、配列比較を行った。この配列比較によって、4個の配列が同定された。これらの同定した配列はいずれも、ヒトタンパク質に対応しなかった。
[125I]-トランスフェリン、[125I]-アプロチニンおよび[125I]-Angio-pep1に関して、脳内の見た目の分布体積を測定した。マウスの脳は10分間灌流した。脳毛細血管を消耗させて、脳実質中の見た目の分布体積を評価した。この実験の結果は、図18に示す。
Angio-pep1のトランスサイトーシスを、アプロチニンのトランスサイトーシスと比較した。[125I]-Angio-pep1および[125I]-アプロチニンの、内皮細胞単層の先端から基底外側への輸送は、前に記載したのと同様に測定した。この実験でangiopep1およびアプロチニンに関して使用した最終濃度は、2.5μMであった。この実験の結果は、図19に示す。
内皮細胞単層で覆われているか、あるいは覆われていない挿入体の先端から基底外側への、Angio-pep1の輸送を測定した。これらの結果は、時間の関数として、Angio-pep1のクリアランスとして表す。これらの勾配は、フィルタのみを通過するペプチドの透過性(Psf)、および内皮細胞単層の全体の透過性(Pst)に対応する。Angio-pep1の透過係数(Pe)は、1.2×10-3cm/分であった。この実験の結果は、図20に示す。
Claims (102)
- 担体に結合した物質を血液脳関門を通過して輸送するための担体であって、前記担体は、前記物質との結合後に血液脳関門を通過することができ、それによって前記物質を前記血液脳関門を通過して輸送することができる担体。
- 前記輸送が血液脳関門の完全性に影響を与えない、請求項1に記載の担体。
- アプロチニン、アプロチニンの機能性誘導体、Angio-pep1およびAngio-pep1の機能性誘導体からなる群から選択される、請求項1に記載の担体。
- 前記物質が、薬剤、医薬品、タンパク質、ペプチド、酵素、抗生物質、抗癌剤、中枢神経系のレベルで活性がある分子、放射性イメージング剤、抗体、細胞毒素、検出可能な標識および抗血管新生化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の担体。
- 前記抗癌剤がパクリタクセルである、請求項4に記載の担体。
- 前記検出可能な標識が、放射性標識、緑色蛍光タンパク質、ヒスタグタンパク質およびβ-ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項4に記載の担体。
- 前記物質が160,000ダルトンの最大分子量を有する、請求項1に記載の担体。
- 前記輸送が、受容体介在型トランスサイトーシスまたは吸着介在型トランスサイトーシスによって実施される、請求項1に記載の担体。
- 前記物質が神経性疾患治療用である、請求項1に記載の担体。
- 前記神経性疾患が、脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、脳卒中および血液脳関門に関連する機能不全疾患からなる群から選択される、請求項9に記載の担体。
- 前記血液脳関門に関連する機能不全疾患が肥満症である、請求項10に記載の担体。
- 前記輸送が、個体の中枢神経系(CNS)への前記物質の送達をもたらす、請求項1に記載の担体。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出可能である、請求項1に記載の担体。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出される、請求項1に記載の担体。
- 物質を血液脳関門を通過して輸送するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項1から14のいずれか一項に記載の担体を含む、薬剤組成物。
- 神経性疾患を治療するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項1から14のいずれか一項に記載の担体を含む、薬剤組成物。
- 個体のCNSへ物質を送達するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項1から14のいずれか一項に記載の担体を含む、薬剤組成物。
- 物質を血液脳関門を通過して輸送するための複合体であって、前記複合体が(a)担体および(b)前記担体と結合する物質を含み、前記複合体は前記血液脳関門を通過することができ、それによって前記物質を前記血液脳関門を通過して輸送することができる、複合体。
- 前記輸送が血液脳関門の完全性に影響を与えない、請求項18に記載の複合体。
- 前記担体が、アプロチニン、アプロチニンの機能性誘導体、Angio-pep1およびAngio-pep1の機能性誘導体からなる群から選択される、請求項18に記載の複合体。
- 前記物質が、薬剤、医薬品、タンパク質、ペプチド、酵素、抗生物質、抗癌剤、中枢神経系のレベルで活性がある分子、放射性イメージング剤、抗体、細胞毒素、検出可能な標識および抗血管新生化合物からなる群から選択される、請求項18に記載の複合体。
- 前記抗癌剤がパクリタクセルである、請求項21に記載の複合体。
- 前記検出可能な標識が、放射性標識、緑色蛍光タンパク質、ヒスタグタンパク質およびβ-ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項21に記載の複合体。
- 前記物質が160,000ダルトンの最大分子量を有する、請求項18に記載の複合体。
- 前記輸送が、受容体介在型トランスサイトーシスまたは吸着介在型トランスサイトーシスによって実施される、請求項18に記載の複合体。
- 神経性疾患の治療において使用するための、請求項18に記載の複合体。
- 前記神経性疾患が、脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、脳卒中および血液脳関門に関連する機能不全疾患からなる群から選択される、請求項26に記載の複合体。
- 前記血液脳関門に関連する機能不全疾患が肥満症である、請求項27に記載の複合体。
- 前記輸送が、個体の中枢神経系(CNS)への前記物質の送達をもたらす、請求項18に記載の複合体。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出可能である、請求項18に記載の複合体。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出される、請求項18に記載の複合体。
- 物質を血液脳関門を通過して輸送するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項18から31のいずれか一項に記載の複合体を含む、薬剤組成物。
- 神経性疾患を治療するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項18から31のいずれか一項に記載の複合体を含む、薬剤組成物。
- 個体のCNSへ物質を送達するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項18から31のいずれか一項に記載の複合体を含む、薬剤組成物。
- 前記物質を前記血液脳関門を通過して輸送するための医薬品を製造する際の、担体に結合した物質を血液脳関門を通過して輸送するための担体の使用。
- 前記輸送が血液脳関門の完全性に影響を与えない、請求項35に記載の使用。
- 前記担体が、アプロチニン、アプロチニンの機能性誘導体、Angio-pep1およびAngio-pep1の機能性誘導体からなる群から選択される、請求項35に記載の使用。
- 前記物質が、薬剤、医薬品、タンパク質、ペプチド、酵素、抗生物質、抗癌剤、中枢神経系のレベルで活性がある分子、放射性イメージング剤、抗体、細胞毒素、検出可能な標識および抗血管新生化合物からなる群から選択される、請求項35に記載の使用。
- 前記抗癌剤がパクリタクセルである、請求項38に記載の使用。
- 前記検出可能な標識が、放射性標識、緑色蛍光タンパク質、ヒスタグタンパク質およびβ-ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項38に記載の使用。
- 前記物質が160,000ダルトンの最大分子量を有する、請求項35に記載の使用。
- 前記輸送が、受容体介在型トランスサイトーシスまたは吸着介在型トランスサイトーシスによって実施される、請求項35に記載の使用。
- 前記担体が神経性疾患治療用である、請求項35に記載の使用。
- 前記神経性疾患が、脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、脳卒中および血液脳関門に関連する機能不全疾患からなる群から選択される、請求項43に記載の使用。
- 前記血液脳関門に関連する機能不全疾患が肥満症である、請求項44に記載の使用。
- 前記輸送が、個体の中枢神経系(CNS)への前記物質の送達をもたらす、請求項35に記載の使用。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出可能である、請求項35に記載の使用。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出される、請求項35に記載の使用。
- 物質を血液脳関門を通過して輸送するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項35から48のいずれか一項に記載の医薬品を含む、薬剤組成物。
- 個体の神経性疾患を治療するための医薬品を製造する際の、担体に結合した物質を血液脳関門を通過して輸送するための担体の使用。
- 前記輸送が血液脳関門の完全性に影響を与えない、請求項50に記載の使用。
- 前記担体が、アプロチニン、アプロチニンの機能性誘導体、Angio-pep1およびAngio-pep1の機能性誘導体からなる群から選択される、請求項50に記載の使用。
- 前記物質が、薬剤、医薬品、タンパク質、ペプチド、酵素、抗生物質、抗癌剤、中枢神経系のレベルで活性がある分子、放射性イメージング剤、抗体、細胞毒素、検出可能な標識および抗血管新生化合物からなる群から選択される、請求項50に記載の使用。
- 前記抗癌剤がパクリタクセルである、請求項53に記載の使用。
- 前記検出可能な標識が、放射性標識、緑色蛍光タンパク質、ヒスタグタンパク質およびβ-ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項53に記載の使用。
- 前記物質が160,000ダルトンの最大分子量を有する、請求項50に記載の使用。
- 前記輸送が、受容体介在型トランスサイトーシスまたは吸着介在型トランスサイトーシスによって実施される、請求項50に記載の使用。
- 前記神経性疾患が、脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、脳卒中および血液脳関門に関連する機能不全疾患からなる群から選択される、請求項50に記載の使用。
- 前記血液脳関門に関連する機能不全疾患が肥満症である、請求項58に記載の使用。
- 前記輸送が、個体の中枢神経系(CNS)への前記物質の送達をもたらす、請求項50に記載の使用。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出可能である、請求項50に記載の使用。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出される、請求項50に記載の使用。
- 神経性疾患を治療するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項50から62のいずれか一項で定義した医薬品を含む、薬剤組成物。
- 個体の中枢神経系障害を治療するための医薬品を製造する際の、担体に結合した物質を血液脳関門を通過して輸送するための担体の使用。
- 前記輸送が血液脳関門の完全性に影響を与えない、請求項64に記載の使用。
- 前記担体が、アプロチニン、アプロチニンの機能性誘導体、Angio-pep1およびAngio-pep1の機能性誘導体からなる群から選択される、請求項64に記載の使用。
- 前記物質が、薬剤、医薬品、タンパク質、ペプチド、酵素、抗生物質、抗癌剤、中枢神経系のレベルで活性がある分子、放射性イメージング剤、抗体、細胞毒素、検出可能な標識および抗血管新生化合物からなる群から選択される、請求項64に記載の使用。
- 前記抗癌剤がパクリタクセルである、請求項67に記載の使用。
- 前記検出可能な標識が、放射性標識、緑色蛍光タンパク質、ヒスタグタンパク質およびβ-ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項67に記載の使用。
- 前記物質が160,000ダルトンの最大分子量を有する、請求項64に記載の使用。
- 前記輸送が、受容体介在型トランスサイトーシスまたは吸着介在型トランスサイトーシスによって実施される、請求項64に記載の使用。
- 前記輸送が、個体の中枢神経系(CNS)への前記物質の送達をもたらす、請求項64に記載の使用。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出可能である、請求項64に記載の使用。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出される、請求項64に記載の使用。
- 中枢神経系障害を治療するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項64から74のいずれか一項で定義した医薬品を含む、薬剤組成物。
- RがL-Mとの結合後に前記血液脳関門を通過することができ、それによって前記血液脳関門を通過してMを輸送することができる担体であり、Lが連結基または化学結合であり、Mが、薬剤、医薬品、タンパク質、ペプチド、酵素、抗生物質、抗癌剤、中枢神経系のレベルで活性がある分子、放射性イメージング剤、抗体、細胞毒素、検出可能な標識および抗血管新生化合物からなる群から選択される物質である、Mを血液脳関門を通過して輸送するための、式R-L-Mの複合体、または薬剤として許容されるその塩。
- 前記輸送が血液脳関門の完全性に影響を与えない、請求項76に記載の複合体。
- 前記担体が、アプロチニン、アプロチニンの機能性誘導体、Angio-pep1およびAngio-pep1の機能性誘導体からなる群から選択される、請求項76に記載の複合体。
- 前記検出可能な標識が、放射性標識、緑色蛍光タンパク質、ヒスタグタンパク質およびβ-ガラクトシダーゼからなる群から選択される、請求項76に記載の複合体。
- 前記物質が160,000ダルトンの最大分子量を有する、請求項76に記載の複合体。
- 前記輸送が、受容体介在型トランスサイトーシスまたは吸着介在型トランスサイトーシスによって実施される、請求項76に記載の複合体。
- Mが神経性疾患を治療するのに有用な物質である、請求項76に記載の複合体。
- 前記神経性疾患が、脳腫瘍、脳転移、統合失調症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチングトン病、脳卒中および血液脳関門に関連する機能不全疾患からなる群から選択される、請求項82に記載の複合体。
- 前記血液脳関門に関連する機能不全疾患が肥満症である、請求項83に記載の使用。
- 前記輸送が、個体の中枢神経系(CNS)への前記物質の送達をもたらす、請求項76に記載の複合体。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出可能である、請求項76に記載の複合体。
- 前記物質が、血液脳関門を通過する輸送後に前記担体から放出される、請求項76に記載の複合体。
- 血液脳関門を通過して物質を輸送するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項76から87のいずれか一項に記載の複合体を含む、薬剤組成物。
- 神経性疾患を治療するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項76から87のいずれか一項に記載の複合体を含む、薬剤組成物。
- 個体のCNSへ物質を送達するための薬剤組成物であって、薬剤として許容される賦形剤と共に請求項76から87のいずれか一項に記載の複合体を含む、薬剤組成物。
- 担体に結合した物質を血液脳関門を通過して輸送するための、請求項18から31および76から87のいずれか一項に記載の複合体の使用。
- 個体の神経性障害を治療するための、請求項18から31および76から87のいずれか一項に記載の複合体の使用。
- 個体の中枢神経系障害を治療するための、請求項18から31および76から87のいずれか一項に記載の複合体の使用。
- 物質を血液脳関門を通過して輸送するための方法であって、請求項15、32、49および88のいずれか一項に記載の薬剤組成物を個体に投与するステップを含む方法。
- 前記薬剤組成物を前記個体に、動脈内、鼻腔内、腹膜内、静脈内、筋肉内、皮下、経皮または経口投与する、請求項94に記載の方法。
- 前記薬剤組成物を前記個体に経口投与する、請求項94に記載の方法。
- 個体の神経性障害を治療するための方法であって、請求項16、33、63および89のいずれか一項に記載の薬剤組成物を治療上有効量、治療を必要とする前記個体に投与することを含む方法。
- 前記薬剤組成物を前記個体に、動脈内、鼻腔内、腹膜内、静脈内、筋肉内、皮下、経皮または経口投与する、請求項97に記載の方法。
- 前記薬剤組成物を前記個体に経口投与する、請求項97に記載の方法。
- 個体の中枢神経系障害を治療するための方法であって、請求項17、34、75および90のいずれか一項に記載の薬剤組成物を治療上有効量、治療を必要とする前記個体に投与することを含む方法。
- 前記薬剤組成物を前記個体に、動脈内、鼻腔内、腹膜内、静脈内、筋肉内、皮下、経皮または経口投与する、請求項100に記載の方法。
- 前記薬剤組成物を前記個体に経口投与する、請求項100に記載の方法。
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