JP2006511523A - 新規なスピロベンゾフランラクタムおよびその誘導体、その製造方法、ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
J. Clin. Invest., 1991, 88, 1067-1072)。多くの研究によって、増加したPAI−1
水準は心臓血管疾病に関する危険因子であるという情報が得られている。特に、冠心臓疾患、急性心筋梗塞、不安定狭心症、静脈血栓症および静脈血栓塞栓症の場合、高まったPAI−1濃度が検出された(P. J. Declerckら, J. Intern. Med., 1994, 236, 425-432 ; H. A. Dawsons, Atherosclerosis, 1992, 95, 105-117)。これらの臨床研究は、PA
I−1が繊維素溶解の減少を伴う疾患、例えば創傷の治癒の低下の治療のための新規な達成目標であるということを示している(Charlton P., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997,
6, 539-554)。
ニル、アルキニルおよびアリールは、置換されていないか、または−OH、=O、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C2〜C6−アルケニル、−O−C5〜C14−アリール、−NH−C1〜C6−アルキル、−NH−C2〜C6−アルケニル、−NH[−C(=O)−(C1〜C6−アルキル)]、−NH[−C(=O)−(C5〜C14−アリール)]、NH2もしくはハロゲンからなる群に属する基によって一置換ないし三置換されているものであり、
R3は−OH、−O−R1または−NH−R1であり、そして
R4はH、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C5〜C14−アリールまたは−(C1〜C6−アルキル)−(C5〜C14−アリール)である)
の化合物、およびこれの生理学的に許容できる塩および/または明白な化学的同等物に関する。
ル、1−プロペニル、ペンタ−1,3−ジエニルおよびペンテニルである。
‐ それ自体既知の方法に従って突然変異体および/または変異体を用意する。
‐ このようにして得た突然変異体および/または変異体を培養する。
‐ 震盪培養物を凍結乾燥する。
‐ 有機溶媒を使用して凍結乾燥物を抽出する。
‐ 固体相を使用して培養物濾過液から化合物を抽出する。
‐ HPLC、TLCにより、または生物学的活性を試験することにより分析する。
‐ 場合によっては、突然変異体および/または変異体の分類を解明する。
量の無機酸(例えばH2SO4またはHCl)を添加してエステル化することができる。ヒドロキシル基は例えばWiliamsonエーテル合成の条件下でエーテル化されることができる。
分解の後に着色してくる発色性物質を使用することにより比色法で測定される。
〔表1〕
IC 50
式(II)の化合物 41μM
式(III)の化合物 66μM
式(IV)の化合物 35μM
無菌の300mlエルレンマイヤーフラスコに入れた栄養溶液(麦芽エキス2.0%、酵母エキス0.2%、ブドウ糖1.0%、(NH4)2HPO4 0.05%、pH6.0)100mlに株Stachybotris atra ST002348,DSM 14952を接種し、そして回転震盪器上で6日間25℃および140rpmで培養した。次いでこの培養物を濃度50%のグリセロール2.5mlで希釈しそして−135℃で保管した。
以下の栄養溶液:麦芽エキス2.0%、酵母エキス0.2%、ブドウ糖1.0%、(NH4)2HPO4 0.05%、pH6.0 100mlの入った300mlのエルレンマイヤーフラスコに、傾斜チューブ/ペトリ皿(同一の栄養溶液であるが、2%寒天が加えられたもの)上で成長された培養物を、またはグリセロール培養物(実施例1を参照)を接種し、そして震盪器上で14rpmおよび25℃で培養した。
以下の栄養溶液:可溶澱粉0.5%、コーンスターチ0.5%、ブドウ糖1.0%、酵母エキス0.5%、『コーンスティープ』0.5%およびCaCO3 0.2%100mlの入った300mlのエルレンマイヤーフラスコに、予備培養物(実施例2を参照)を接種し、そして震盪器上で14rpmおよび25℃で培養した。本発明のスピロベンゾフランラクタム誘導体の1つまたはそれ以上の化合物の最大の産生が約120時間後に達成された。10lの発酵器に接種するためには、同じ栄養溶液の48〜96時間経過後の液中培養(接種量は約10%)で十分であった。
以下の条件下で30lの発酵器を操作した。
栄養媒体: 澱粉 5g/l
コーンスターチ 5g/l
コーンスティープ、液体 5g/l
酵母エキス 5g/l
CaCO3 5g/l
pH6.0(殺菌前)
培養時間: 96時間
培養温度: 25℃
撹拌機速度: 150rpm
通気: 151分-1
エタノール性ポリマー溶液を反復して添加することにより、泡沫の生成を抑制することが可能であった。約72〜121時間後に最大生産が達成された。
Stachybotris atra ST002348,DSM 14952の発酵の完了の後、50個のフラスコの培養ブロス(それぞれの場合、培養ブロス100ml)をバイオマスとともに凍結乾燥しそれぞれ凍結乾燥物を2×5リットルのメタノールで抽出した。活性化合物を含有するメタノール溶液を濾過によって残留物から分離しそして真空濃縮した。濃縮物を水で希釈しそして前もって用意された1.0リットルのMC GEL,GHP 20Pカラムにかけた。これを、60分間で水から100%アセトニトリルに至る勾配を用いて溶出した。カラム溶出液(30ml/分)を画分(各々30ml)として収集しそしてスピロベンゾフランラクタム誘導体を含有する画分(画分26〜40)を一緒にした。真空濃縮および引き続いての凍結乾燥の後、淡いピンク色の粉末2.9gを単離した。
実施例5に従って得た生成物約1gをLiChorspher(登録商標)100 RP−18(e)カラム(サイズ:50mm×250mm;Merck,Darmstadt)にかけ、そしてアセトニトリル20%(+水、トリフルオロ酢酸0.1%を添加)からアセトニトリル90%に至る勾配を使用し、毎分45mlの流速で溶出した。カラム溶出液は画分(45ml)として収集した。スピロベンゾフランラクタム誘導体は画分95〜112中に主として見いだされた。これらを一緒にし、真空中で溶媒から分離し、次いで凍結乾燥した。収量は170mgであった。
実施例6に従って単離しそして濃縮した混合物100mgをLUNA(登録商標)5μ
C18(2)カラム(サイズ:21mm×250mm)にかけ、そしてアセトニトリル30%からアセトニトリル85%(+水、TFA 0.05%を添加)に至る勾配を用いてクロマトグラフィーを実施した。溶出液の流量は毎分25mlであり画分の量は25mlであった。画分32は式(II)の化合物を含有しそして凍結乾燥の後に6.1mgを得た。画分33は式(III)の化合物を含有しそして凍結乾燥の後に5.5mgを得た。画分34は化合物(IV)を含有しそして凍結乾燥の後に5.2mgを得た。
実験式: C32H39NO6
分子量: 533.67
最大値UV:248,348
小数点1位までのみの表示である。
反応:PAI−1によるtPAの酵素活性の阻害は、発色性物質H−D−Ile−Pro−Arg−pNA(Chromogenix;pNA=パラ−ニトロアニリン)のアミド分解によって波長405nmでの光学濃度(OD)として測定される。
DMSO中に溶解されて存在する、実施例4〜10で調製しまたは特性記述したスピロベンゾフランラクタム誘導体の例えば抽出物または純粋な物質を、pH8.4のTRIS緩衝剤を使用して適切な方法で希釈した。
5μlの試験物質および5μlのPAI−1を室温で30分予備インキュベートした。次いでtPA溶液10μlおよび基質溶液20μlを添加した。試料の最終濃度は試験物質50μM、PAI−1 4.5nM、tPA7.5nMおよびpH8.4のTRIS中の基質1mMであった。この基質の添加の直後、405nmでの初期吸収を測定した。37℃で60分インキュベーションの後、吸収を再度測定した。
各々の場合、ブランク試料(tPAの代わりの緩衝剤)、ポジティブコントロール=B(試験物質の代わりの緩衝剤)およびtPAコントロール=A(PAI−1の代わりの緩衝剤)をともに試験した。
ブランク試料による補正の後、阻害率は以下の方程式に従って決定した。
Claims (13)
- 式(I)
ニル、アルキニルおよびアリールは、置換されていないか、または−OH、=O、−O−C1〜C6−アルキル、−O−C2〜C6−アルケニル、−O−C5〜C14−アリール、−NH−C1〜C6−アルキル、−NH−C2〜C6−アルケニル、−NH[−C(=O)−(C1〜C6−アルキル)]、−NH[−C(=O)−(C5〜C14−アリール)]、NH2もしくはハロゲンからなる群に属する基によって一置換ないし三置換されているものであり、
R3は−OH、−O−R1または−NH−R1であり、そして
R4はH、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C5〜C14−アリールまたは−(C1〜C6−アルキル)−(C5〜C14−アリール)である)
の化合物、または式(I)の化合物の生理学的に許容できる塩。 - R1およびR2が互いに独立にHまたはC1〜C6−アルキル、好ましくはHである請求項1に記載の化合物。
- R3がOHまたは−O−(C1〜C6−アルキル)、好ましくはOHである請求項1または2に記載の化合物。
- R4がC1〜C6−アルキルまたは−(C1〜C6−アルキル)−(C5〜C14−アリール)、好ましくはベンジル、2−ブチルまたは1−(2−メチルプロピル)である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(I)の化合物の1つまたはそれ以上が培養基中に蓄積するまで、株Stachybotris atra ST002348,DSM 14952またはその変異体もしくは突然変異体の1つを培養基内で好適な条件下で発酵させ、次いでそれを培養基から単離しそして場合によってはそれを生理学的に許容できる塩に転化することを包含する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその生理学的に許容できる塩の医薬品の製造のための使用。
- 冠心臓疾患、急性心筋梗塞、不安定狭心症、静脈血栓症および静脈血栓塞栓症、動脈血栓症、動脈硬化症、II型真性糖尿病患者のインシュリン耐性およびマクロ血管傷害、低酸素症、敗血症ショック、肺炎および肺繊維症、ならびに癌特に胸部癌、大腸癌、胃癌、肝臓癌、脳腫瘍、卵巣腫瘍、食道癌、直腸癌、筋細胞癌の治療および/または予防のための医薬品を製造するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物またはその生理学的に許容できる塩の使用。
- 血栓塞栓症の治療および/または予防のために凝固を阻止するための請求項10に記載の式(I)の化合物またはその生理学的に許容できる塩の使用。
- そのまま単独で存在し、または薬理学的に好適な慣用の1つまたはそれ以上のベヒクルまたは添加剤との混合物として存在する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物を少なくとも1つ含有する医薬品。
- 微生物Stachybotris atra ST002348,DSM 14952。
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