JP2006509832A - サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤、その調製及び使用 - Google Patents

サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ阻害剤、その調製及び使用 Download PDF

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マシェール，ジャン−ポール
シュルツ，ドミニク
ラボアソン，ピエール
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Abstract

本発明は、中枢及び末端神経系の障害を処置するＰＤＥ２阻害剤の使用、前記阻害剤を動物に投与する治療処置の方法に関する。より詳細には、本発明は、新規ベンゾジアゼピノン誘導体及び治療におけるその使用に関し、更にとりわけ２型サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼの活性に関連する病状の処置における使用に関する。本発明は、また、同様又は新規の合成中間体の調製方法に関する。

Description

本発明は、中枢及び末端神経系の障害を処置するためのＰＤＥ２阻害剤の使用、前記阻害剤を動物に投与することによる治療処置の方法に関する。より詳細には、本発明は、新規ベンゾジアゼピン誘導体及び処置におけるその使用に関し、更にとりわけサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼの活性に関連する病状の処置における使用に関する。本発明は、また、同様又は新規の合成中間体の調製方法に関する。
その合成が本発明に記載されている化合物は新規であり、極めて興味深い薬理学的特性を有する。これらは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ、より詳細にはｃＧＳ−ＰＤＥ（ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ又はホスホジエステラーゼ２型（ＰＤＥ２））の阻害剤であり、それ自体、極めて興味深い治療上の用途を有する。
大多数の組織の機能は、ホルモン、神経伝達物質などのような内因性物質、又は外因性物質により調節される。これらの物質の幾つかの生物学的作用は、アデニル酸シクラーゼ又はグアニル酸シクラーゼのような酵素エフェクターにより細胞の内部で伝達される。前記酵素の刺激により、多くの細胞活性の制御に関与する二次メッセンジャーである、サイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）又はサイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の細胞内レベルが上昇する。これらのサイクリックヌクレオチドは、酵素のファミリー−少なくとも７つのグループを含むホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）−により分解される。
それらのうちの１つである、ＰＤＥ２は、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方を加水分解し、ｃＧＭＰで活性化されうる。生理学的条件において、ＰＤＥ２は、ｃＡＭＰの加水分解を増強することにより、高濃度のｃＧＭＰに応答する。このグループはＰＤＥ２と呼ばれ、多くの組織（脂肪細胞、副腎、脳、心臓、肝臓、肺、血管など）に存在する。ＰＤＥ２阻害剤は、ｃＡＭＰとｃＧＭＰの両方の細胞内レベルを増加する、又は維持することができ、それ自体、種々の病状の処置における使用が見出される。
出願人は、現在、特定のベンゾジアゼピンがサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼに阻害作用を有すること、特にＰＤＥ２を阻害することを実証している。本発明は、また、ＰＤＥ２に対して強力な阻害活性を示し、好ましくは他のＰＤＥイソ型に対して優れた選択性プロフィール、特にＰＤＥ３に対して弱い作用を示す、新規化合物を記載する。前記の選択性は、アデノシンデアミナーゼのような他の酵素にも及びうる。したがって、本発明は、また、ＰＤＥ２に対して強力な阻害活性を有し、好ましくは、アデノシンデアミナーゼと比較して、ＰＤＥ２に対して優れた選択性プロフィールを示す。更に、本発明の好ましい化合物は、重要な中枢効果（抗痙攣、抗不安、鎮痛、抗うつ）又は末梢効果（抗リウマチ性、自己炎症性疾患に対する、年齢関連肝不全に対する）を有し、有利には記憶障害の作用がない。
したがって、本発明は、第１の目的として、神経系（中枢及び末梢）、特に中枢の病理を処置する医薬組成物の調製のための少なくとも１つのホスホジエステラーゼ２阻害剤の使用を有する。
より詳細には、病状は、神経伝達物質の機能の調節解除又は神経伝達物質（例えば、ドーパミン、ルエピネフリン、アセチルコリンなど）、特にドーパミンの放出における欠損に起因するもの、より詳細には、うつ病、統合失調症、不安、双極性障害、注意欠陥障害、睡眠障害、ＯＣＤ−強迫性障害、線維筋痛症、トゥーレット症候群、薬物依存症（薬物、薬剤、アルコールなど）、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満症及びレビー小体型痴呆からなる群より選択される病状である。
ＰＤＥ２阻害剤は、本発明に従って、一般に末梢神経系及び末梢器官に関連する他の障害、特に、とりわけ年齢に起因する、ナトリウム***（natriuria）の減少、急性腎不全、肝機能障害、急性肝不全の種類の病状、並びにプロラクチン分泌の機能障害に起因するか、又は関連する病状、例えば、不穏下肢症候群、リウマチ性、アレルギー性又は自己炎症性障害、例えば、慢性関節リウマチ、鼻炎及び喘息を処置することにも使用できる。
したがって本発明の特定の目的は、慢性又は急性の、中枢又は末梢神経系障害を処置するための薬剤の調製におけるＰＤＥ２阻害剤の使用、又は血管収縮剤としての前記阻害剤の末梢での使用に基づく。
本発明の特定の目的によると、ＰＤＥ２阻害剤は、不安、うつ病又は統合失調症を処置することに使用される。
本発明の特に有用であるＰＤＥ２型ホスホジエステラーゼの活性又は発現の阻害剤は、選択的ＰＤＥ２阻害活性を有する化合物であり、すなわち、これらは他のホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ１、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５に対してより小さい阻害活性を有する。ＰＤＥ２阻害剤のうちの幾つかが、アデノシンデアミナーゼと比較したＰＤＥ２への選択的阻害のため、本発明の範囲に特に選択され、それは、これらがアデノシンデアミナーゼよりもＰＤＥ２に対してより強力な阻害活性を有することを意味する。
好ましくは、本発明で使用されるＰＤＥ２阻害剤は、１，４−ベンゾジアゼピン誘導体からなる群より選択されうる。
これと関連して、本発明は、また、強力なＰＤＥ２阻害活性を有する新規化合物を記載する。したがってより詳細には、本発明は、その目的として、一般式（Ｉ）：
Figure 2006509832
〔式中、
Ｚは、酸素、硫黄原子、又はＮＲ2基を表し、
Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基若しくは（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、
Ｒ2は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール若しくは（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、
Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、２〜６個の炭素原子を有し、可能であれば１又は数個の他の二重結合を含有し、及び／又は可能であれば酸素、硫黄若しくは窒素原子で中断されている、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を場合により形成することができ、
Ｒ3及びＲ3′は、同一又は異なって、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基、又は芳香族若しくは芳香族ではなく、１〜３個のヘテロ原子を含有する（Ｃ5〜Ｃ18）複素環、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ′Ｒ″、ＳＲ′、ＯＲ′、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″又はＮＨＣＯＲ′Ｒ″基を表し、ここで、Ｒ′及びＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール基及び芳香族若しくは芳香族ではなく、１〜３個のヘテロ原子を含有する（Ｃ5〜Ｃ12）複素環からなる群より選択され、
Ｒ5は、少なくとも３位で置換されているフェニル基、ナフチル基か、芳香族若しくは芳香族ではなく、１〜３個のヘテロ原子を含有する、ピリジル、イソキノリル、キノリル及びピペラジニル基からなる群より選択される、（Ｃ5〜Ｃ18）複素環を表し、ただし、Ｒ5が６位で置換されているナフチル基の場合、ナフチル基は、２位で分子の残りの部分に結合していないか、又はＲ5がピリジル基の場合、４位で分子の残りの部分に結合していないか、又はＲ5がテトラヒドロ１，２，３，４−イソキノリル基の場合、２位で分子の残りの部分に結合しておらず、
Ｒ5が少なくとも３位で置換されているフェニル基である場合、前記置換基は、下記からなる群：アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（ジ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ＮＨＣＯＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″基（ここで、Ｒ′及びＲ″は、上記で定義されている）、ＣＨＯ、ＣＯＮＨ2；特にアセチル基、ハロゲン原子（Ｃｌ）、ＣＯＮＨ2基若しくはＣＮ基で場合により置換されているフェニル；特にベンジルオキシ若しくはカルバミン酸tert−ブチル基で場合により置換されているプロパ−１−イニル；特にＣＮ若しくはＮＨ2基で場合により置換されているヘキサ−１−イニル；特にＣＯＮＨ2で場合により置換されているペンチル；ヘキシル；特にプロパ−１−イニルで場合により置換されているピペリジニル；ベンジルアミノメチル、アセトアミド（ＣＨ3ＣＯＮＨ）、アミノメチル、ＮＨ2ＣＳ−、４−フェニル−１、３−チアゾール−２−イル、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨｉプロピル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ2（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、同一又は異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は水素原子を表す）、−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）、イミダゾリル、特にフェニル基で場合により置換されているピペラジニル、より選択され、
Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＯＲ10基からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール基、又は芳香族若しくは芳香族ではなく、１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ5〜Ｃ12）複素環を表し、基Ｒ7及びＲ8のうちの少なくとも１つが、上記で定義されたＯＲ10基を表し、
Ｒ6及びＲ9は、互いに独立して、水素、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル基、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル基及びＯＲ10基からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は上記と同義であり、
前記で定義されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、フェニル、ナフチル、複素環、ヘテロシクロアルキル基又は炭化水素鎖は、好ましくはハロゲン原子、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（ジ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ＮＨＣＯＲ′及びＣＯＮＲ′Ｒ″基からなる群より選択される、同一又は異なる１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同義であり、また、置換基は場合により置換されている〕
で表される化合物、並びに
式（Ｉ）で表される化合物の塩
（ただし、
Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、メトキシ基により少なくとも３位で置換されているフェニル基であるか、
Ｒ1が、アルキル基又は水素原子であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、塩素又は臭素原子により３位のみで置換されているフェニル基であるか、
Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、ＣＨ2ＯＨ基により少なくとも３位で置換されているフェニル基であるか、
Ｒ1が水素原子であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、ＣＦ3基により３位のみで置換されているフェニル基であるか、
Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、ＣＦ3基により３位及び５位で置換されているフェニル基であるか、
Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ7及びＲ8がメトキシ基であり、Ｒ5が、フェニル基により３位で置換されているフェニル基であるか、
Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ7及びＲ8がメトキシ基であり、Ｒ5が、フェニルエチニル基により３位で置換されているフェニル基である、
式（Ｉ）で表される化合物を除く）に関する。
本発明は、また、上記で定義された一般式（Ｉ）で表される化合物の１つ以上と、薬学的に許容されうるビヒクル及び賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
本発明は、更に、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ、特にホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）の阻害を意図する医薬組成物の調製のための、上記で定義された一般式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、サイクリックＡＭＰ及び／又はサイクリックＧＭＰの細胞内レベルの調節解除に関連する病状を処置するための、上記化合物の使用に関する。
本発明の精神において、用語「アルキル」は、有利には１〜１２個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシルなどである。Ｃ1〜Ｃ6基が好ましい。アルキル基は、下記で定義されるアリール基で置換されていてよく、この場合、アリールアルキル（又はアラルキル）基と呼ばれる。ベンジル及びフェネチルは、アリールアルキル基の具体例である。
用語「シクロアルキル」は、環状炭化水素系を意味し、これは、有利には、３〜６個の炭素原子を含有してもよく、単環式又は多環式であってもよい。例には、特にシクロプロピル及びシクロヘキシル基が含まれる。
「アリール」基は、単環式、二環式又は三環式の芳香族炭化水素系、好ましくは６〜１８個の炭素原子、より好ましくは６個の炭素原子を含有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素系である。例には、フェニル、ナフチル及びビフェニル基が含まれる。
「複素環」基は、芳香族又は芳香族ではなく、１個以上の環員ヘテロ原子を含有する、炭化水素系を意味する。好ましくは、これらは、５〜１８個の炭素原子、及び１個以上の環員ヘテロ原子、特にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個又は４個の環員ヘテロ原子を含有する、環状炭化水素系である。好ましい芳香族複素環基（ヘテロアリール）には、具体的にはチエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソキノリル、キノリル、チアゾリル、フリル、ピラニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル及びインドリル基が含まれる。好ましい非芳香族複素環基には、特にモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル及びピロリジニル基が含まれる。
アリール及び複素環基は、可能であれば、アルキル、アルケニル又はアルキニル基で置換されていてよい。アルキル基で置換されているアリール又は複素環は、アルキルアリール又はアルキル複素環基と呼ばれる。アルキルアリール基の例には、具体的にはトリル、メシチル及びキシリルが含まれる。アルケニル基で置換されているアリール又は複素環は、アルケニルアリール又はアルケニル複素環基と呼ばれる。アルケニルアリール基の例には、具体的にはシンナミル基が含まれる。アルキニル基で置換されているアリール又は複素環は、アルキニルアリール又はアルキニル複素環基と呼ばれる。
アリール及び複素環基は、また、アリール又は複素環基から独立して選択される基で置換されていても良く、これら自体も、好ましくはハロゲン原子、及びＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＲ′、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、アルコキシ、ＮＨＣＯＲ′又はＣＯＮＲ′Ｒ″基（ここで、Ｒ″及びＲ″は、上記で定義されている）からなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている。
アリール又は複素環基で置換されているアリール及び複素環基の具体例は、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、フリルフェニル、ベンジルオキシナフチル、ピリジルフェニル、フェニルフェニル及びチエニルフェニル基である。述べたように、上記の基は、置換されていてよい。この点において、１つの例は、それ自体ハロゲン原子、ＮＯ2、ＣＦ3、メトキシ又はメチル基で置換されているフェニル基により置換されているフェニル基である。
「アルケニル」基は１つ以上の二重結合を含有する、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素官能基である。有利には、これらは、２〜６個の炭素原子、そして好ましくは１又は２つの二重結合を含有する。アルケニル基は、上記で定義されたアリール基で置換されていてよく、この場合、アリールアルケニル基と呼ばれる。
「アルキニル」基は１つ以上の三重結合を含有する、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素官能基である。有利には、これらは、２〜６個の炭素原子、そして好ましくは１又は２つの二重結合を含有する。アルキニル基は、上記で定義されたアリール基で置換されていてよく、この場合、アリールアルキニル基と呼ばれる。
「アルコキシ」基は、−Ｏ−（エーテル）結合で核に結合している、上記で定義されたアルキル及びシクロアルキル基に相当する。メトキシ及びエトキシ基が特に好ましい。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される原子である。
より詳細には、本発明は、その目的として、Ｒ5が少なくとも３位において上記で記載されたように置換されているフェニル基である、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物を有する。前記の化合物は、特にホスホジエステラーゼ２に対して顕著で、選択的である、阻害活性を有する。
置換基は、例えば下記からなる群：ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＮＨ2、ハロゲン原子（Ｃｌ）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、特にアセチル基、ハロゲン原子（Ｃｌ）、ＣＯＮＨ2基若しくはＣＮで場合により置換されているフェニル；特にベンジルオキシ若しくはカルバミン酸tert−ブチル基で場合により置換されているプロパ−１−イニル基、特にＣＮ若しくはＮＨ2基で場合により置換されているヘキサ−１−イニル；特にＣＯＮＨ2で場合により置換されているペンチル；ヘキシル；特にプロパ−１−イニルで場合により置換されているピペリジニル基；ベンジルアミノメチル、アセトアミド（ＣＨ3ＣＯＮＨ）、アミノメチル、ＮＨ2ＣＳ−、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨｉプロピル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ2基（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′及びＲ″は、同一又は異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は水素原子を表す）、−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）、イミダゾリル、特にフェニル基で場合により置換されているピペラジニル、より選択されてよい。
Ｒ5が少なくとも３位で置換されているフェニル基である式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ5が、特に、酸素のようなヘテロ原子を少なくとも１つ可能であれば含有する炭化水素鎖、例えば、それが結合しているフェニル基と環を形成するメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ）鎖により、３位及び４位で置換されているフェニル基である式（Ｉ）で表される化合物を、引用することもできる。
本発明の別の特定の目的は、Ｒ5が、特に、フェニルのようなアリール基により４位で場合により置換されている、３−ピリジル、４−イソキノリル、ピペラジニル基である、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の別の特定の目的は、Ｚが、硫黄原子又は−ＮＲ2を表し、ここで、好ましくはＲ2が、Ｒ1とイミダゾール型の環を形成する、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明の特定の化合物は、下記：
Ｚが、酸素原子であるか、及び／又は
Ｒ7及びＲ8が、互いに独立して、ＯＲ10基を表し、ここで、Ｒ10が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、好ましくはエチル若しくはメチル基、有利にはメチルであるか、及び／又は
Ｒ7及びＲ8が、両方ともエトキシ若しくはメトキシ基、有利にはメトキシを表すか、又は一方が水素原子を表し、他方がエトキシ若しくはメトキシ基、有利にはメチルを表すか、及び／又は
Ｒ6及びＲ9が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又はＯＲ10基を表し、ここで、Ｒ10が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、好ましくはエチル若しくはメチル基であるか、及び／又は
Ｒ3及びＲ3′が、同一又は異なって、水素原子を表すか、及び／又は
Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルのような（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、場合により置換されているベンジルのような（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又は（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基である、
化合物である。
化合物の特定のファミリーは、Ｒ3及びＲ3′が水素原子を表す、上記で定義された一般式（Ｉ）を有する化合物で表される。
別のファミリーは、Ｚが酸素原子であり、Ｒ7及びＲ8が、互いに独立して、ＯＲ2基（ここで、Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である）を表し、Ｒ1が、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ6及びＲ9が水素原子を表し、そしてＲ3及びＲ3′が水素原子を表す、一般式（Ｉ）を有する化合物を含む。
別のファミリーは、Ｚが酸素原子であり、Ｒ7及びＲ8が、互いに独立して、ＯＲ2基（ここで、Ｒ2は、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基である）を表し、Ｒ6及びＲ9が、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＲ1が、ハロゲン原子、アルキル、ＣＦ3、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基からなる群より選択される、同一又は異なる置換基の１つ以上で場合により置換されている、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、アリール又は（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基を表す、一般式（Ｉ）を有する化合物を含む。
本発明の特定の態様によると、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物は、基Ｒ7及びＲ8のうちの少なくとも１つ、有利には両方が、ＯＲ10基を表し、ここでＲ10が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表すものである。好ましくは、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及び上記の特定のファミリーにおいて、基Ｒ7及びＲ8のうちの少なくとも１つは、互いに独立して、メトキシ又はエトキシ基、有利にはメトキシを表し、より好ましくは、これらは両方ともメトキシ又はエトキシ基、有利にはメトキシを表す。
好ましくは、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及び上記の特定のファミリーにおいて、Ｒ3及びＲ3′は、同一又は異なって、水素原子、又はメチル、エチル若しくはｎ−プロピル基を表す。特定の有利な変形によると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及び上記の特定のファミリーにおいて、基Ｒ3及びＲ3′は水素原子を表す。
示したように、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及び上記の特定のファミリーにおいて、Ｒ1は、有利には、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（例えば、フェニル）、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（例えば、ベンジル）、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基であり、前記基は場合により置換されている。
示したように、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物及び上記の特定のファミリーにおいて、Ｒ5は、有利には少なくとも３位で置換されているフェニル基である。
本発明の第１の変形によると、Ｒ5は、下記：
（ａ）１つ以上のＯＲ′基、特にメトキシ若しくはエトキシ、又は
（ｂ）ＣＯＲ′基、特にアセチル若しくはアルデヒド、又は
（ｃ）ＣＯＮＲ′Ｒ″基、特にＣＯＮＨ2、又は
（ｄ）ＣＮ基、又は
（ｅ）トリフルオロメチル基、又は
（ｆ）アルキル基、例えばメチル、又はアルキニル基、例えば、ヘキシニル若しくはプロピニル、又は
（ｇ）アリール基若しくは複素環、特にフェニル、フリル、ピリジル、ピペリジン、チアゾール若しくはチエニル（ここで、前記アリール又は複素環は、それ自体、好ましくは基（ａ）〜（ｇ）から選択される１つ以上の基で場合により置換されている）
により置換されているフェニル基である。
特に好ましい化合物は、下記の化合物：
３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、３ａ
７，８−ジメトキシ−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３ｄ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル、４ａ
３−〔１−（４−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｃ
３−〔１−（３，４−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｄ
３−〔７，８−ジメトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｅ
３−〔１−（３−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｆ
３−｛７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｇ
３−〔１−（２−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｈ
３−｛７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｉ
３−〔７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｊ
３−（１−エチル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｋ
３−（７，８−ジメトキシ−１−プロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｌ
３−（１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｍ
エチル〔５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕アセタート、４ｎ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｐ
７，８−ジメトキシ−１−エチル−５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｑ
５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｒ
１−ベンジル−５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｓ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド、５ａ
３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｂ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｃ
３−（９−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｄ
３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｅ
３−（７，８−ジメトキシ−１−プロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｆ
３−（１−エチル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｇ
３−（１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｈ
エチル｛５−〔３−（アミノカルボニル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル｝アセタート、５ｉ
３−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｊ
３−〔３−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンズアミド、５ｋ
３−（８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｌ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｍ
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｎ
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｏ
tert−ブチル−３−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕プロピニルカルバマート、６ａ
７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｂ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−〔３−（３−ピペリジン−１−イルプロパ−１−イニル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｃ
６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサ−５−インニトリル、６ｄ
７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキシルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｅ
５−〔３−（３−アミノプロピル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オントリフルオロアセタート、６ｈ
６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサンアミド、６ｉ
５−（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−３−イル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｊ
５−｛３−〔３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−イニル〕フェニル｝−１−エチル−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｋ
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボニトリル、６ｌ
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、６ｍ
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、６ｎ
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボキサミド、６ｏ
３−〔３−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンゾニトリル、７ｂ
７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、７ｃ
３−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、７ｄ
５−〔３−（アミノメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、８ａ
Ｎ−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンジル〕アセトアミド、８ｂ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）チオベンズアミド、９ａ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−〔３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、９ｂ
５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、１０ｄ
３−（８，９−ジメトキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−イル）ベンゾニトリル、１１ａ
３−（８，９−ジメトキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−イル）ベンズアミド、１１ｂ
３−（７，８−ジメトキシ−２−メチルアミノ−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、１２ａ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｂ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｃ
５−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−２−ベンゾニトリル、１７ｄ
５−（３−アセチルフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｅ
５−（４−イソキノリニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｆ
７，８−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｈ
５−（３−アミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｉ
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｊ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｋ
５−（３−ホルミルフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｌ
５−〔３−（ベンジルアミノメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩、１７ｍ
Ｎ−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕アセトアミド、１７ｎ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｏ
３−（７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２２ｂ
３−（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２３ｂ
３−（９−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２３ｄ
３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２４ｂ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２５ｂ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２５ａ
tert−ブチル−３−〔５−（シアノフェニル）−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−イル）フェニル〕プロパ−２−イニルカルバマート、２５ｃ
メチル（２Ｅ）−３−〔５−（シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−イル）フェニル〕アクリラート、２５ｄ
tert−ブチル−３−〔５−（シアノフェニル）−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−６−イル）フェニル〕プロパ−２−イニルカルバマート、２５ｅ
〔９−（３−アミノエチニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンゾニトリル、２５ｆ
〔６−（３−アミノエチニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンゾニトリル、２５ｇ
３−（８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ａ
３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｂ
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｃ
６−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、２８ｄ
７−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、２８ｅ
９−ブロモ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、２８ｆ
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｇ
３−（７−ブロモ−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｈ
３−（８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２９ａ
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２９ｂ
３−（７−ブロモ−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２９ｃ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）メチルベンゾアート、３４ａ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）安息香酸、３５ａ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）Ｎ−イソプロピルベンズアミド、３６ａ
Ｎ−ベンジル−３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、３６ｂ
Ｎ−（６−アミノ−６−オキソヘキシル）−３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、３６ｃ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、３６ｄ
５−｛３−〔（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル〕フェニル｝７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３６ｅ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド、３６ｆ
から選択される。
とりわけ好ましい化合物は、下記の化合物：
３−（１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｍ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｐ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド、５ａ
３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｂ
tert−ブチル−３−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕プロピニルカルバマート、６ａ
７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｂ
６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサ−５−インニトリル、６ｄ
７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキシルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｅ
５−（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−３−イル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｊ
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、６ｍ
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、６ｎ
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−エチル−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、７ａ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−〔３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、９ｂ
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｂ
から選択される。
本発明の化合物は、好ましくは薬学的使用に適合性のある、塩の形態、特に酸性又は塩基性の塩の形態で存在してよい。薬学的に許容されうる酸のうち、非限定的な例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタン又はエタンスルホン酸、ショウノウ酸などが含まれる。薬学的に許容されうる塩基のうち、非限定的な例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどが含まれる。
本発明は、また、特に薬学的に許容されうるビヒクル又は賦形剤を伴う、上記で定義された化合物を含む、組成物、特に医薬組成物に関する。
ＰＤＥ２阻害剤、式（Ｉ）で表される化合物又は本発明の組成物は、各種方法及び各種形態で投与することができる。例えば、全身的に、経口経路により、吸入により、又は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮的、動脈内経路などのような注射により投与することができ、静脈内、筋肉内、皮下、経口及び吸入経路が好ましい。注射では、化合物は、一般に、液体懸濁剤の剤形で調製され、それは、例えばシリンジを通して、又は点滴により注射される。この点において、化合物は、一般に当業者に既知である、薬学的に適合されうる食塩水、生理的であり等張性をもつ緩衝溶液などに溶解される。例えば、組成物は、分散剤、可溶化剤、安定剤、保存剤などのうちから選択される１つ以上の薬剤又はビヒクルを含有してよい。液体及び／又は注入用製剤に使用してよい薬剤又はビヒクルには、特に、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリソルベート８０、マンニトール、ゼラチン、乳糖、植物油、アカシアなどが含まれる。
化合物は、ゲル剤、油剤、錠剤、坐剤、粉末剤、カプセル剤、カプセル剤（gelule）、エーロゾル剤などの剤形で、可能であれば、持続放出及び／若しくは遅延放出を可能とする剤形又は装置により投与される。この種類の製剤において、セルロース、カルボナート又はデンプンのような薬剤が有利に使用される。
注射速度及び／又は注射量は、患者、病状、投与方法などに合わせて当業者が適応しうることが理解される。典型的には、化合物は、体重１kg当り０．１μg〜１００mg、より一般的には０．０１〜１０mg、典型的には０．１と１０mgの間の範囲で投与される。更に、場合によっては、連続注射を行ってもよい。また、慢性的な処置の場合、遅延又は持続放出系が有利でありうる。
本発明の化合物は、特にホスホジエステラーゼ型ＰＤＥ２に作用することができる。したがって本発明の化合物は、ＰＤＥ２の（選択的）阻害剤であることができ、すなわち他のホスホジエステラーゼ、特にＰＤＥ１、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５に対してより少ない阻害活性を示す。本発明の化合物の幾つかは、アデノシンデアミナーゼに関するものを含む、ＰＤＥ２に特異的な阻害プロフィールを示し、それら自体も有利な治療上の特性を有する。
本発明の式（Ｉ）で表されるＰＤＥ２阻害剤化合物は、特に、神経伝達物質の機能の調節解除又は神経伝達物質（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、アセチルコリンなど）の放出における欠損に起因し、更にとりわけ、うつ病、統合失調症、不安、双極性障害、注意欠陥障害、睡眠障害、ＯＣＤ−強迫性障害、線維筋痛症、トゥーレット症候群、薬物依存症（薬物、薬剤、アルコールなど）、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満症及びレビー小体型痴呆からなる群より選択される病状の処置のような、中枢神経系に関連する病状の処置において特に興味深いものである。
本発明のＰＤＥ２阻害剤化合物は、一般に末梢神経系及び末梢器官に関連する他の病理、特に、とりわけ年齢に起因する、ナトリウム***（natriuria）の減少、急性腎不全、肝機能障害、急性肝不全の種類の病状、並びにプロラクチン放出の機能障害に起因するか、又は関連する病理、例えば、不穏下肢症候群、リウマチ性、アレルギー性又は自己炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、鼻炎及び喘息の処置において特に興味深いものである。
したがって本発明の特定の目的は、慢性又は急性の、中枢又は末梢神経系障害を処置するための薬剤の調製における上記記載の化合物の使用、又は血管収縮剤としての前記化合物の末梢における使用に基づく。
本発明は、また、抗不安剤、抗痙攣剤、鎮痛剤としての化合物の使用、又は記憶障害又は認知障害、特に軽度の認知障害を処置するための化合物の使用に関する。
本発明は、更に、神経変性疾患を処置するための上記化合物の使用に関する。
本発明の精神において、処置という用語は、予防的又は治療的処置を意味し、それは単独又は他の薬剤又は処置と組み合わせて使用することができる。更に、それは、慢性又は急性疾患の処置であることができる。
本発明は、また、その目的として、肥満症の処置のための上記化合物の使用を有する。
本発明の好ましい化合物は、有利には、ＰＤＥ２に大して強力な阻害活性を示す。本発明の好ましい化合物は、更に、選択的プロフィールを示し、特にＰＤＥ３に対して弱い活性を示す。
本発明の化合物は、当業者に既知の化学反応の組合せを使用することにより、市販の製品から調製することができる。
図面の説明
図１〜７は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の合成経路を表す。
〔図１〕 Ｒ10＝Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＦ3である、経路Ａ（ニトリル及びルイス酸としてＡｌＣｌ3／ＢＣｌ3を使用するフリーデルクラフツ反応）による１，４ベンゾジアゼピノン及び対応するイミダゾベンゾジアゼピンの合成である。
〔図２〕 Ｒ10？ＣＮである、経路Ｂ（酸塩化物及びルイス酸としてＳｎＣｌ4を使用するフリーデルクラフツ反応）による１，４ベンゾジアゼピノンの合成である。
〔図３〕 ベンゾジアゼピノンのイミノクロリド１６を介する経路Ｃである。
〔図４〕 ベンゾジアゼピノン４の合成及び他の置換である。
〔図５〕 ベンゾジアゼピノンカテコールの位置選択的ハロゲン化である。ベンゾフェノン２型に対するＲ9の位置での直接のハロゲン化（ＡｃＯＨ、ＮＸＳの存在下）も可能であり（ダイアグラム１）、それにより、環形成の後でベンゾフェノン（２３ａ）型を得る。
〔図６〕 ベンゾジアゼピノンベンゾ環で置換されている誘導体である。
〔図７〕 置換されているフェニルメタカルボキサミド化合物の形成である。
〔図８及び図９〕 本発明の化合物を用いて実施された上昇・プラス迷路試験（elevated plus maze test）の結果である。
〔図１０及び図１１〕 本発明の化合物を用いて実施された水泳試験の結果である。
〔図１２及び図１３〕 本発明の化合物を用いて実施された明暗試験の結果である。
式（Ｉ）で表される化合物の調製方法に関し、そして、図１で示される第１の方法において、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式１で表される化合物から出発する下記の工程を実施して得ることができる。
オルト−アミノベンゾフェノン２の形成：
一般式１：
Figure 2006509832
で示される化合物から出発する、置換ベンゾニトリル型の化合物の存在下、好ましくはＣ2Ｈ4Ｃｌ2型のハロゲン化溶媒中、ＡｌＣｌ3／ＢＣｌ3（フリーデルクラフツ反応）のようなルイス酸の混合物の存在下でのフリーデルクラフツ反応、続く、形成されたイミンの、塩酸の存在下での加水分解により、Ｒ10が上記で定義されたＲ5の置換基を表すか又は図１で定義されている、式２の化合物を得る。
Figure 2006509832
ベンゾジアゼピノン環３及び誘導体１０、１１、１２の構築
一般式２の化合物を、α−アミノ酸エステル塩酸塩及びピリジンの存在下、１００℃〜１５０℃の温度で還流しながら加熱して実施される経路１により、一般式３を有する化合物を形成する。臭化ブロモアセチル型のハロゲン化アセチルの添加、続く、アンモニアガスの存在下、メタノール型のヒドロキシル化溶媒中での環形成により実施される経路２により、Ｒ10が上記と同義である一般式３の化合物を得る。
Figure 2006509832
３型の化合物とLawesson試薬との、トルエン中、還流下での反応により、Ｚが酸素原子である式（Ｉ）で表される化合物を、Ｚが硫黄原子である式（Ｉ）で表される化合物に変換することができ、したがって、１０型の化合物を形成することができる。
Ｚが硫黄原子である式（Ｉ）で表される化合物の、ＺがＮＲ13を表す式（Ｉ）で表される化合物への変換は、特に、前工程で得られた硫酸化化合物１０を式ＮＨ2Ｒ13のアミンの存在下で、又は式（ＮＨ2）（Ｒ11）（ＣＨ2）2（ＯＥｔ）2の化合物により、反応させて実施することができ、ここで、Ｒ11及びＲ12は、上記で定義した置換基を表す。
ベンゾジアゼピノン３の他の置換及び変換
ハロゲン化アルキルの存在下、好ましくはＤＭＦ型の溶媒中、ＮａＨの存在下での反応により、Ｒ1及びＲ10が上記と同義である一般式４のＮアルキル化化合物を形成する。
Figure 2006509832
場合により、式４（Ｒ10＝３−ＣＮ）を有する化合物の、化合物５への変換は、Ｈ2Ｏ2及びＮａＯＨを用いて５０℃、エタノール中で反応させる、芳香族ニトリル官能基の酸化により達成される。
場合により、式４（Ｒ10＝３−Ｂｒ）を有する化合物の化合物６への変換は、反応パートナーに応じて、ボロン酸アリール又は単一置換若しくは単官能化アルキン及び塩基Ｋ3ＰＯ4、Ｋ2ＣＯ3、トリエチルアミンの存在下でのパラジウムカップリングにより達成される。Ｐｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）錯体は、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ型の溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ3）4又はＰｄＣｌ2型の錯体である。
場合により、式４（Ｒ10＝３−ＣＮ）を有する化合物の、化合物８への変換は、メタノール中、ラネーニッケルの存在下で水素化する、ニトリル官能基の還元により達成される。
場合により、式４を有する化合物の化合物７への変換は、塩基、好ましくはＢｕＬｉの、ＴＨＦ型の溶媒中での反応、及び置換されているか、若しくは置換されていない、アルキル、シクロアルキル、ベンジルブロミド又は塩化ベンジル型の求電子剤の添加により、炭素３でアルキル化することにより達成される。
図２で示される第２の方法によると、一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の工程を含む方法により調製することができる。
一般式（ＩＩ）：
Figure 2006509832
（式中、Ｒ7及びＲ8は上記と同義である）で表される化合物と、アシル化剤、例えば、少なくとも３位で置換されている塩化ベンジル型の化合物との、ルイス酸の存在下、特にＳｎＣｌ4の存在下、ＣＨ2Ｃｌ2型のハロゲン化溶媒中での反応により、式３０：
Figure 2006509832
（式中、Ｒ7及びＲ8は上記と同義であり、そしてＲ10は、フェニルの置換基である）で示されるベンゾフェノンを形成する。
式３０の化合物の、ＣＨ3ＣＯＯＨ及びＨＮＯ3の存在下、室温での反応により、式３１のニトロ化化合物を形成する。
Figure 2006509832
Ｐｄ／Ｃ型の触媒の存在下、メタノール中での水素化反応により２型の化合物を得る。
Figure 2006509832
２型の化合物から出発して経路１又は経路２を実施すると、３型の化合物を得る。
別の実施態様（図３）によると、Ｚが酸素原子である、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、一般式１３で表される化合物から調製することができる。
一般式１３：
Figure 2006509832
の化合物の、ハロゲン化アルキルの存在下、好ましくはＤＭＦ型の溶媒中、ＮＡＨの存在下での反応により、Ｒ1が上記と同義である一般式１４のＮアルキル化化合物を得る。
Figure 2006509832
一般式１４で表される化合物の、還流下、α−アミノ酸エステル塩酸塩及びピリジンの存在下での加熱、続く、例えば酢酸の存在下、１００℃〜１５０℃の温度での酸性媒体中での環形成により、Ｒ1が上記と同義である、一般式１５で表される化合物を得る。
Figure 2006509832
一般式１５で表される化合物の、ジメチルアニリン（又はジメチルアミノピリジン）及びオキシハロゲン化リン（好ましくはＰＯＣｌ3）の存在下、好ましくは８０℃〜１５０℃の温度で、無水ＣＨＣｌ3媒体中及び密閉管中での反応により、一般式１６で表されるイミノクロリド化合物を形成する。
Figure 2006509832
Ｒ5が上記と同義である、一般式Ｒ5−Ｂ（ＯＨ）2のボロン酸の、Ｋ3ＰＯ4、Ｋ2ＣＯ3型の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ3）4型のＰｄ（０）錯体の存在下、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ型の溶媒中でのカップリングにより、一般式１７で表される化合物を形成する。
適切に置換されているか、又は保護されているニトロカテコール１８の接触水素添加の後、一般式（Ｉ）に対応する化合物２２を前記の経路に従って調製し、ここで、Ｒ8及びＲ7は図５で定義されている。
Figure 2006509832
化合物２２の、Ｎ−ブロモ、又はＮ−クロロ、又はＮ−ヨードスクシンイミドの存在下、ＣＨ2Ｃｌ2型の溶媒及び酢酸型の酸の中での反応により、Ｒ8及びＲ7が図５で定義され、そしてこの例ではＲ6又はＲ9がハロゲン原子を表す、一般式２３で表される化合物を得る。
Figure 2006509832
化合物２３の、ヨードメタンの存在下、好ましくはＤＭＦ型の溶媒中、ＮａＨの存在下での反応により、Ｒ6又はＲ9がハロゲン原子を表す、一般式２４で表される化合物を得る。
Figure 2006509832
反応パートナーに応じて、アリールボロン酸、又は単一置換若しくは単官能化アルキン及び塩基Ｋ3ＰＯ4、Ｋ2ＣＯ3、トリエチルアミンの存在下でのパラジウムカップリングである。ＤＭＦ、ＥｔＯＨ型の溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ3）4又はＰｄＣｌ2型のＰｄ（０）又はＰｄ（ｉｉ）錯体により、一般式２５で表される化合物を形成する。
一般式Ｉに対応するが、ベンゾジアゼピン環において置換又は三置換が異なる化合物２９を、図１に記載され、図６で示された方法に従って調製した。
別の実施態様（図７）によると、Ｚが酸素原子である、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、化合物２ａから調製することができる。
化合物２ａ：
Figure 2006509832
を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ型の塩基の存在下、好ましくはメタノール、エタノール、グリセロールのようなアルコール型の溶媒中で加熱することによる反応によって、化合物３２ａを形成する。
Figure 2006509832
一般式３２ａの化合物を、還流下、α−アミノ酸エステル塩酸塩及びピリジンの存在下、好ましくは１００℃〜１５０℃の温度で加熱することにより、化合物３３ａを形成する。
Figure 2006509832
化合物３３ａの、ヨウ化メチルの存在下、好ましくはＤＭＦ型の溶媒中、ＮＡＨの存在下での反応により、一般式３４ａで表される化合物を形成する。
Figure 2006509832
化合物３４ａを、ＮａＯＨ、ＫＯＨ型の塩基の存在下、好ましくはメタノール、エタノール、グリセロールのようなアルコール型の溶媒中で加熱することによる反応によって、化合物３５ａを形成する。
Figure 2006509832
化合物３５ａと、第一級又は第二級アミンとの、Ｎ−メチルモルホリン、ＢＯＰ型の塩基の存在下、ＤＭＦ型の溶媒中での反応により、Ｒ16及びＲ17が上記と同義である、一般式３６で表されるアミドを形成する。
Figure 2006509832
本発明の別の目的は、動物、好ましくはヒトにＰＤＥ２阻害剤化合物、好ましくは上記で記載されたような選択的ＰＤＥ２阻害剤化合物を投与することを含む、中枢又は末梢神経系、特に中枢の障害に関連する病状の処置方法に基づく。特に病状は上記で確認したものである。ＰＤＥ２阻害剤は、好ましくは１，４−ベンゾジアゼピン誘導体であり、特に一般式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明は、下記の実施例により説明され、実施例は説明の目的であり、制限するために提示されるものではない。
実施例
実施例１： 式（Ｉ）で表わされる化合物の合成
−ベンゾフェノン２型の合成
３−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル、２ａ
不活性雰囲気下、０℃にて、１，２−ジクロロエタン１７mlに溶解した３，４−ジメトキシアニリン２．０ｇ（１３．０６mmoles）、イソフタロニトリル２．５ｇ（１９．５１mmoles）及びＡｌＣｌ3 １．９２ｇ（１４．４０mmoles）を、三臭化ホウ素（１M／ＣＨ2Ｃｌ2、１４．４mmoles）の溶液１４．４mlに加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次にジクロロメタンを蒸発させた。反応物を１６時間加熱還流し、次に冷却した。１M ＨＣｌ １４mlを０℃で加え、反応物を８０℃で２時間撹拌した。水５０mlを加えた後、反応物をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１００mlで抽出した。有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）に付して精製した。収率：６１％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 6.17-6.48 (m, 3H, NH2 + 1H Ar), 6.74 (s, 1H Ar), 7.56-7.91 (m, 4H Ar)。
（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）（３−ブロモフェニル）メタノン、２ｂ
実施例２ａのイソフタロニトリルを、３−ブロモベンゾニトリルに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５０％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 6.20-6.24 (m, 3H, NH2 + 1H Ar), 6.86 (s, 1H Ar), 7.29-7.37 (m, 1H Ar), 7.51-7.55 (m, 1H Ar), 7.61-7.65 (m, 1H Ar), 7.75-7.78 (m, 1H Ar)。
（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）（フェニル）メタノン、２ｃ
実施例２ａのイソフタロニトリルを、ベンゾニトリルに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５７％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 6.21 (m, 3H, NH2 + 1H Ar), 6.94 (s, 1H Ar), 7.45-7.64 (m, 5H Ar)。
（２アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）（〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕メタノン、２ｄ
実施例２ａのイソフタロニトリルを、３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６０％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.21-6.31 (m, 3H, NH2 + 1H Ar), 6.74 (s, 1H Ar), 7.57-7.83 (m, 4H Ar)。
（２−アミノ−４，５−ジエトキシフェニル）（フェニル）メタノン、２ｅ
実施例２ａのイソフタロニトリルをベンゾニトリルに、及び３，４−ジメトキシアニリンを３，４−ジエトキシアニリンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：３５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.32 (t, 3H, -CH3), 1.48 (t, 3H, -CH3), 3.85 (q, 2H, OCH2), 4.10 (q, 2H, OCH2), 6.19 (s, 1H Ar), 6.23 (s, 2H 置換可能, -NH2), 6.99 (s, 1H Ar), 7.42-7.62 (m, 5H Ar)。
−ベンゾジアゼピノン３型の形成
３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、３ａ
ジクロロメタン（１５ml）中の３−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２ａ（２．０ｇ、７．０９mmoles）の溶液に、０〜５℃にて、臭化ブロモ酢酸（０．７６ml、８．７２mmoles）を加え、次に１０％Ｎａ2ＣＯ3（８．５ml）を滴加した。反応をこの温度で１時間撹拌した。２つの相を分離し、有機相を水１０mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した（２．８ｇ）。ＣａＣｌ2管を用いて０℃にて、前記のようにして得られた固体（２．８ｇ、６．９４mmoles）を、ＮＨ3（７N）ＭｅＯＨ（９０ml）中で３時間、次に室温で１時間撹拌した。混合物を３時間加熱還流し、沈殿物を濾過した（１．７８ｇ）。収率：８０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.50 (広帯域 s, 2H; CH2), 6.60 (s, 1H Ar), 6.65 (s, 1H Ar), 7.50-7.95 (m, 4H Ar), 9.04 (広帯域 s, 1H, NH)。
５−（３−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジシドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３ｂ
実施例３ａの３−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２ａを、（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）（３−ブロモフェニル）メタノン ２ｂに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.32 (広帯域 s, 2H, CH2), 6.61 (s, 1H, 1H Ar), 6.68 (s, 1H Ar), 7.22-7.30 (m, 1H Ar), 7.46-7.50 (m, 1H Ar), 7.57-7.61 (m, 1H Ar), 7.79-7.80 (m, 1H Ar), 8.83 (s, 1H, NH)。
７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３ｃ
実施例３ａの３−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２ａを、（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）（フェニル）メタノン ２ｃに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：８５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.31 (広帯域 s, 2H, CH2), 6.64 (s, 1H, 1H Ar), 6.70 (s, 1H Ar), 7.37-7.59 (m, 5H Ar), 9.40 (s, 1H, NH)。
７，８−ジメトキシ−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２オン、３ｄ
実施例３ａの３−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２ａを、（２−アミノ−４，５−ジメトキシフェニル）（〔３−トリフルオロメチル）フェニル〕メタノン ２ｄに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：８０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.35 (広帯域 s, 2H, CH2), 6.62 (s, 1H, 1H Ar), 6.67 (s, 1H Ar), 7.50-7.55 (m, 1H Ar), 7.71-7.73 (m, 1H Ar), 7.78-7.81 (m, 1H Ar), 7.91 (m, 1H Ar), 8.67 (s, 1H, NH)。
７，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３ｅ
実施例３ａの３−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２ａを、（２−アミノ−４，５−ジエトキシフェニル）（フェニル）メタノン ２ｅに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６０％。融点：２３３〜２３６℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.39 (t, 3H, CH3), 1.54 (t, 3H, CH3), 3.94 (q, 2H, OCH2), 4.18 (q, 2H, OCH2), 4.35 (s, 2H, CH2), 6.66 (s, 1H Ar), 6.74 (s, 1H Ar), 7.36-7.63 (m, 5H Ar), 9.51 (s, 1H 置換可能, -NH)。
−窒素４型のアルキル化
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル、４ａ
ヨードメタン（０．４２ml、６．７２mmoles）を、トルエン（１０ml）とＡｌｉｑｕａｔ３３６（３４ml）との冷混合物に加えた。次に、３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル、３ａ（１．１３ｇ、３．３６mmoles）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（４ml）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を周囲温度に温め戻し、４時間撹拌した。反応を、ジクロロメタン／水（２００ml）の５０：５０の混合物で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタンで１回抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固し、クロマトグラフィーに付した。（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ、１：１）。白色の固体を得た（１．０８ｇ）。収率：９６％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 3.41 (s, 3H, NCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 6.60 (s, 1H Ar), 6.80 (s, 1H Ar), 7.49-7.96 (m, 4H Ar)。
５−（３−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｂ
実施例４ａの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａを、５−（３−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ｂに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 1.1, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 6.66 (s, 1H Ar), 6.78 (s, 1H Ar), 7.26 (m, 1H Ar), 7.55 (m, 2H Ar), 7.84 (m, 1H Ar)。
３−〔１−（４−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｃ
実施例４ａのヨードメタンを、４−クロロベンジルブロミドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.40 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.10 (AB システム, ?d = 0.8, JAB = 15 Hz, 2H, NCH2), 6.46 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 6.97-7.00 (m, 2H Ar), 7.10-7.13 (m, 2H Ar), 7.46-7.55 (m, 2H Ar), 7.73-7.79 (m, 2H Ar)。
３−〔１−（３，４−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｄ
実施例４ａのヨードメタンを、３，４−ジクロロベンジルクロリドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.40 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.10 (AB システム, ?d = 0.8, JAB = 15 Hz, 2H, NCH2), 6.52 (s, 1H Ar), 6.80 (s, 1H Ar), 6.93-6.95 (d, 1H Ar), 7.09 (s, 1H Ar), 7.23-7.26 (d, 1H Ar), 7.51-7.53 (t, 1H Ar), 7.64-7.67 (d, 1H Ar), 7.75-7.77 (d, 1H Ar), 7.86 (s, 1H Ar)。
３−〔７，８−ジメトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｅ
実施例４ａのヨードメタンを、４−メトキシベンジルクロリドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 4.40 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 3.90 (s, 3H, OCH3), 5.10 (AB システム, ?d = 0.9, JAB = 15 Hz, 2H, NCH2), 6.42 (s, 1H Ar), 6.65-6.68 (d, 2H Ar), 6.87 (s, 1H Ar), 6.95-6.97 (d, 2H Ar), 7.45-7.50 (t, 1H Ar), 7.62 (s, 1H Ar), 7.61-7.65 (d, 1H Ar), 7.68-7.70 (d, 1H Ar)。
３−〔１−（３−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｆ
実施例４ａのヨードメタンを、３−クロロベンジルブロミドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.40 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.10 (AB システム, ?d = 0.9, JAB = 15 Hz, 2H, NCH2), 6.49 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 6.99-7.09 (m, 2H Ar), 7.11-7.18 (t, 1H Ar), 7.20 (m, 1H Ar), 7.48-7.54 (t, 1H Ar), 7.69-7.74 (m, 3H Ar)。
３−｛７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｇ
実施例４ａのヨードメタンを、３−トリフルオロメチルベンジルクロリドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.40 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.20 (AB システム, ?d = 0.8, JAB = 15 Hz, 2H, NCH2), 6.50 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.29-7.31 (m, 3H Ar), 7.46-7.52 (m, 2H Ar), 7.69-7.75 (m, 3H Ar)。
３−〔１−（２−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｈ
実施例４ａのヨードメタンを、２−クロロベンジルブロミドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.70 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.40 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.30 (AB システム, ?d = 0.6, JAB = 15 Hz, 2H, NCH2), 6.45 (s, 1H Ar), 6.88 (s, 1H Ar), 6.95-6.96 (m, 2H Ar), 7.13-7.18 (m, 1H Ar), 7.28-7.30 (m, 1H Ar), 7.48-7.51 (m, 1H Ar), 7.54 (s, 1H Ar), 7.66-7.74 (m, 2H Ar)。
３−｛７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１−〔４−（トリフルオロメチル）−ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル｝−ベンゾニトリル、４ｉ
実施例４ａのヨードメタンを、（４−トリフルオロメチル）ベンジルブロミドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.47 (s, 3H, OCH3), 3.71 (s, 3H, OCH3), 4.40 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.20 (AB システム, ?d = 0.8, JAB = 15 Hz, 2H, NCH2), 6.48 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.17-7.20 (m, 2H Ar), 7.40-7.47 (m, 4H Ar), 7.73 (m, 1H Ar), 7.87 (m, 1H Ar)。
３−〔７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｊ
実施例４ａのヨードメタンを、ベンジル２−ブロモエチルベンゼンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.88-2.94 (m, 2H, Ph-CH2), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.15 (AB システム, ?d = 0.8, JAB = 15 Hz, 2H, NCH2), 4.40 (AB システム, ?d = 0.8, JAB = 14 Hz, 2H, CH2), 6.50 (s, 1H Ar), 6.75 (s, 1H Ar), 7.08-7.12 (m, 5H Ar), 7.47-7.50 (t, 1H Ar), 7.53 (s, 1H Ar), 7.67 (d, 1H Ar), 7.72 (d, 1H Ar)。
３−（１−エチル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル、４ｋ
３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａ（２００mg、０．６５mmole）を、ＤＭＦ（４ml）と６０％ＮａＨ（２９mg、０．７１mmole）との冷混合物に加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次にヨードエタン（６７μｌ、０．８４mmole）を０℃にて加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。水／氷の混合物３０mlを加え、水相をＥｔ2Ｏ ３×３０mlで抽出した。有機相をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ）に付した。白色の固体を得た（１１０mg）。収率：４８％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.13-1.20 (t, 3H, -CH3), 3.66-3.78 (m, 1H, NCH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.29-4.40 (m, 1H, NCH2), 4.34 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 6.61 (s, 1H Ar), 6.90 (s, 1H Ar), 7.57-7.61 (t, 1H Ar), 7.77-7.80 (d, 1H Ar), 7.93-7.99 (m, 2H Ar)。
３−（７，８−ジメトキシ−１−プロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｌ
実施例４ｋのヨードエタンを、ヨードプロパンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４９％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 0.75-0.82 (t, 3H, -CH3), 1.42-1.58 (m, 2H, CH2-CH3), 3.48-3.58 (m, 1H, NCH2), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.83 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.32-4.46 (m, 1H, NCH2), 4.83 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 6.61 (s, 1H Ar), 6.89 (s, 1H Ar), 7.57-7.61 (t, 1H Ar), 7.77-7.80 (d, 1H Ar), 7.94-8.00 (m, 2H Ar)。
３−（１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｍ
実施例４ｋのヨードエタンを、ベンジルブロミドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４９％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.40 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.13 (AB システム, ?d = 0.85, JAB = 15 Hz, 2H, CH2), 6.43 (s, 1H Ar), 6.86 (s, 1H Ar), 7.01-7.26 (m, 4H Ar), 7.44-7.55 (m, 2H Ar), 7.66-7.71 (m, 2H Ar)。
エチル〔５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕アセタート、４ｎ
実施例４ｋのヨードエタンを、ブロモ酢酸エチルに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.22 (t, 3H, CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.18 (m, 2H, OCH2), 4.36 (AB システム, ?d = 0.93, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 4.51 (s, 2H, NCH2), 6.58 (s, 1H Ar), 6.83 (s, 1H Ar), 7.49-7.57 (t, 1H Ar), 7.72-7.76 (d, 1H Ar), 7.92-7.97 (m, 2H Ar)。
７，８−ジメトキシ−１−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｏ
実施例４ａの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａを、７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ｃに、及びヨードメタンをヨードエタンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.11 (t, 3H CH3), 3.58-3.70 (m, 1H NCH2), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.27 (AB システム, ?d = 0.98, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 4.29-4.39 (m, 1H NCH2), 6.68 (s, 1H Ar), 6.84 (s, 1H Ar), 7.39-7.45 (m, 3H Ar), 7.62-7.65 (m, 2H Ar)。
７，８−ジメトキシ−１−メチル−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｐ
実施例４ａの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａを、７．８−ジメトキシ−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ｄに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 6.65 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.52-7.57 (m, 1H Ar), 7.72-7.74 (m, 1H Ar), 7.88-7.91 (m, 1H Ar), 7.95 (s, 1H Ar)。
７，８−ジメトキシ−１−エチル−５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｑ
実施例４ａの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａを、７，８−ジメトキシ−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ｄに、及びヨードメタンをヨードエタンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７１％。1H NMR (CDCl3, 300MHz): d 1.14 (t, 3H, -CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.00 (ABX システム, ?d = 0.61, JAX = JBX = 13.9, 2H, -NCH2), 4.31 (AB システム, ?d = 1.01, JAB = 10, 2H, CH2), 6.62 (s, 1H Ar), 6.87 (s, 1H Ar), 7.51-7.57 (t, 1H Ar), 7.71-7.74 (d, 1H Ar), 7.80-7.85 (d, 1H Ar), 7.96 (s, 1H Ar) .
５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｒ
実施例４ａの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ３ａを、７，８−ジメトキシ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ｄに、及びヨードメタンをヨードプロパンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７５％。融点：１３５〜１３７℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 0.74-0.82 (m, 3H, CH2CH3), 1.49-1.63 (m, 2H, CH2CH3), 3.49-3.62 (m, 1H, CH), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.34 (AB システム, ?d = 1.00, JAB = 10.0, 2H, CH2), 4.31-4.42 (m, 1H, CH), 6.65 (s, 1H Ar), 7.89 (s, 1H Ar), 7.53-7.99 (m, 4H Ar)。
１−ベンジル−５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｓ
実施例４ａの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ３ａを、７，８−ジメトキシ−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ｄに、及びヨードメタンをベンジルブロミドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：８０％。融点：１７５〜１７８℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.71 (s, 3H, OCH3), 3.90-3.98 (m, 4H, OCH3+CH), 4.92-4.97 (m, 1H, CH), 5.19 (AB システム, ?d = 0.80, JAB = 15, 2H, CH2), 6.51 (s, 1H Ar), 6.88 (s, 1H Ar), 7.08-7.76 (m, 9H Ar)。
−ニトリル官能基５型の酸化
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンー５−イル）−ベンズアミド、５ａ
Ｈ2Ｏ2水溶液（水中３０％ m／m、７．６ml）及びＮａＯＨ（０．５M、１０ml）を、エタノール（１００ml）中の３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル４ａ（７．５ｇ、２２．４mmoles）の溶液に滴加した。混合物を、６０℃で２時間撹拌し，次に室温に冷却した。次に、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3溶液（１０ml）を加え、混合物を１５分間撹拌した。エタノールを蒸発させ、反応溶媒を水（１００ml）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ml）で抽出した。プールした有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。エタノール中で再結晶させた。
白色の固体を得た。収率：７５％。1H NMR (CDCL3, 300 MHz): □ 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.33 (AB システム, □□ = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.89 (s, 1H, NHH), 6.39 (s, 1H, NHH), 6.65 (s, 1H Ar), 6.80 (s, 1H Ar), 7.47-7.50 (t, 1H Ar), 7.77 (d, 1H Ar), 7.95 (d, 1H Ar), 8.15 (s, 1H Ar)。
３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｂ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ４ａを、３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２４ｂに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.39 (s, 3H, NCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 0.9, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.83 (s, 1H Ar), 7.44 (t, 1H Ar), 7.63 (d, 1H Ar), 7.86 (d, 1H Ar), 8.00 (s, 1H Ar)。
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピンー５−イル）ベンズアミド、 ５ｃ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ４ａを、３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２５ｂに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９５％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 3.39 (s, 3H, NCH3), 3.46 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.40 (AB システム, ?d = 0.5, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.82-6.85 (m, 2H Ar), 7.00-7.15 (m, 4H Ar), 7.24-7.26 (m, 2H Ar), 7.45 (s, 1H Ar), 7.62-7.64 (d, 1H Ar), 10.21 (s, 2H, NH2)。
３−（９−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｄ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ４ａを、３−（９−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２４ｄに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６０％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 3.18 (s, 3H, NCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 4.20 (AB システム, ?d = 0.8, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 6.87 (s, 1H Ar), 7.46 (広帯域 s, 1H, NH), 7.54-7.61 (t, 1H Ar), 7.85-7.89 (d, 1H Ar), 8.03-8.20 (m, 3H, 2H Ar 及び NH)。
３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｅ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６７％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.19 (s, 3H, OCH3), 3.44 (s, 3H, OCH3), 3.73 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H Ar), 6.22 (広帯域 s, 2H, NH2), 6.34 (s, 1H Ar), 6.95-7.02 (t, 1H Ar), 7.20-7.24 (d, 1H Ar), 7.50-7.54 (d, 1H Ar), 7.62 (s, 1H Ar), 9.70 (s, 1H 置換可能, NH)。
３−（７，８−ジメトキシ−１−プロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｆ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３−（７，８−ジメトキシ−１−プロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ｌに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５０％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 0.61 (t, 3H, CH3), 1.28-1.42 (m, 2H, CH2CH3), 3.38-3.45 (m, 1H, NCH2), 3.64 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.16 (AB システム, ?d = 0.79, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 4.21-4.27 (m, 1H, NCH2), 6.68 (s, 1H Ar), 7.19 (s, 1H Ar), 7.43-7.58 (m, 2H, 1H NH2, 1H Ar), 7.69-7.74 (d, 1H Ar), 8.00-8.17 (m, 3H, 1H NH2, 2H Ar)。
３−（１−エチル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｇ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３−（７，８−ジメトキシ−１−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ｋに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５３％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 0.96 (t, 3H, CH3), 3.33-3.42 (m, 1H, NCH2), 3.64 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.14 (AB システム, ?d = 0.79, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 4.21-4.28 (m, 1H, NCH2), 6.67 (s, 1H Ar), 7.16 (s, 1H Ar), 7.43 (s, 1H NH2 置換可能), 7.50-7.58 (t, 1H Ar), 7.71-7.75 (d, 1H Ar), 8.00-8.14 (m, 2H, 1H NH2, 1H Ar)。
３−（１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｈ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３−（１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ｍに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：３８％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.42 (AB システム, ?d = 0.96, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.16 (AB システム, ?d = 0.73 JAB = 15 Hz, 2H, NCH2), 5.66 (s, 1H NH2), 6.17 (s, 1H NH2), 6.51 (s, 1H Ar), 7.09-7.19 (m, 6H Ar), 7.46-7.49 (d, 2H Ar), 7.89 (s, 1H Ar), 7.99-8.01 (d, 1H, 1H Ar)。
エチル｛５−〔３−（アミノカルボニル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル｝アセタート、５ｉ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、エチル〔５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル｝アセタート ４ｎに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４４％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.22-1.27 (t, 3H CH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.15-4.24 (m, 2H CH2-CH3), 4.38 (AB システム, ?d = 0.90, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 4.50-4.57 (m, 2H NCH2), 5.70 (s, 1H NH2), 6.65 (s, 1H NH2), 6.85 (s, 1H Ar), 7.50-7.55 (t, 1H Ar), 7.80-7.82 (d, 1H Ar), 7.97-7.99 (d, 1H Ar), 8.17 (s, 1H Ar)。
３−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｊ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ７ｄに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収量：４４％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.75-1.78 (d, 3H CH3), 3.46 (s, 3H, NCH3), 3.76-3.80 (m, 4H, CH 及び OCH3), 4.01 (s, 3H OCH3), 5.68 (s, 1H 置換可能 NH), 7.18 (s, 1H 置換可能 NH), 6.72 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.48-7.56 (t, 1H Ar), 7.79-7.81 (d, 1H Ar), 7.93-7.95 (d, 1H Ar), 8.15 (s, 1H Ar)。
３−〔３−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｋ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１．３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ７ｃに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５８％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.50-3.54 (m, 2H CH2), 3.71 (s, 4H, CH 及び OCH3), 3.97 (s, 3H OCH3), 6.01 (s, 1H 置換可能 NH), 6.15 (s, 1H 置換可能 NH), 6.60 (s, 1H Ar), 6.77 (s, 1H Ar), 7.21-7.50(m, 4H Ar), 7.76-7.80 (d, 1H Ar), 7.89-7.92(d, 1H Ar), 8.03 (s, 1H Ar)。
３−（８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｌ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３−（８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２９ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.43 (s, 3H, NCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.32 (AB システム, ?d = 0.99 JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.70 (s, 1H 置換可能 NH), 6.28 (s, 1H 置換可能 NH), 6.75-6.78 (d, 1H Ar), 6.84 (s, 1H Ar), 7.19-7.22 (d, 1H Ar), 7.47-7.52 (t, 1H Ar), 7.76-7.78 (d, 1H Ar), 7.94-7.96 (d, 1H Ar), 8.09 (s, 1H Ar)。
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｍ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２５ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 2.44 (s, 3H, NCH3), 3.62 (s, 3H, OCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.41 (AB システム, ?d = 0.5, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.74 (s, 1H Ar), 7.44-7.57 (m, 6H Ar), 7.88-7.98 (m, 2H Ar), 8.25 (s, 1H Ar), 10.19 (s, 2H, NH2)。
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｎ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド ２８ｇに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収量：８０％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 3.42 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.17 (AB システム, ?d = 0.7, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 6.44-6.45 (m, 2H Ar), 7.35-7.88 (m, 4H Ar), 8.03 (s, 2H, NH2), 10.39 (s, 1H, NH)。
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｏ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２９ｂに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７３％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.37 (s, 3H, NCH3), 3.48 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.28 (AB システム, ?d = 0.8, JAB = 9 Hz, 2H, NCH2), 6.33 (s, 2H Ar), 6.44 (s, 2H Ar), 7.39-8.01 (m, 4H Ar)。
− パラジウムカップリング６型
tert−ブチル−３−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕プロピニルカルバマート、６ａ
５−（３−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ４ｂ １００mg（０．２５７mmole）と、tert−ブチルプロパ−２−イニルカルバマート２００mg（１．３mmoles）と、ＣｕＩ ９．０mgと、ＰｄＣｌ2 ５．０mgと、ＰＰｈ3 １８．０mgと、ＴＥＡ ０．５mlと、ＣＨ3ＣＮ ２mlとの混合物を、不活性雰囲気下、５０℃で２０時間撹拌した。混合物を、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（Ｅｔ2Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2、１：１）に付して精製した。Ｅｔ2Ｏ／ペンタン中で再結晶させた。収率：５０％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.47 (s, 9H, C(CH3)3), 3.41 (s, 3H, NCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.20 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 4.12-4.15 (d, 2H, CH2), 6.65 (s, 1H Ar), 6.79 (s, 1H Ar), 7.47-7.73 (m, 4H Ar)。
７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｂ
実施例６ａのtert−ブチルプロパ−２−イニルカルバマートを、１−ヘキシンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：８９％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 0.91-0.98 (t, 3H, CH3), 1.40-1.60 (m, 4H, 2 CH2), 2.36-2.43 (t, 2H, CH2), 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.20 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 6.67 (s, 1H Ar), 6.78 (s, 1H Ar), 7.29-7.36 (t, 1H Ar), 7.46-7.50 (d, 1H Ar), 7.54-7.58 (d, 1H Ar), 7.65 (d, 1H Ar)。
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−〔３−（３−ピペリジン−１−イルプロパ−１−イニル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｃ
実施例６ａのtert−ブチルプロパ−２−イニルカルバマートを臭化プロパルギルに、ＰｄＣｌ2をＰｄ（ＯＡｃ）2に、ＴＥＡをピペリジンに、及びＣＨ3ＣＮをＴＨＦに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２０％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.48 (m, 2H, CH2), 1.62-1.65 (m, 4H, 2 CH2), 2.56 (m, 4H, 2 CH2), 3.41 (s, 3H, NCH3), 3.46 (s, 2H, CH2), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.20 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 6.67 (s, 1H Ar), 6.78 (s, 1H Ar), 7.34-7.71 (m, 4H Ar)。
６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサ−５−インニトリル、６ｄ
実施例６ａのtert−ブチルプロパ−２−イニルカルバマートを、５−シアノ−１−ペンチンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率８１％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.94-2.01 (m, 2H, CH2), 2.54-2.63 (m, 4H, 2 CH2), 3.41 (s, 3H, NCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.20 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 6.66 (s, 1H Ar), 6.79 (s, 1H Ar), 7.32-7.37 (t, 1H Ar), 7.47-7.50 (d, 1H Ar), 7.56-7.59 (d, 1H Ar), 7.69 (d, 1H Ar)。
７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキシルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｅ
７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ６ｂ ６８mg（０．１７２mmole）と、ＭｅＯＨ １０ml中の１０重量％のＰｄ／Ｃ２０mgと、ＣＨ2Ｃｌ2 ２mlとの混合物を、Ｈ2下、大気圧で３時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ８：２ ３×１０mlで洗浄し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ、１：１）に付して、精製した。収率：６５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 0.88 (m, 3H, CH3), 1.31 (m, 8H, 4 CH2), 2.60-2.65 (t, 2H, CH2), 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.20 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 6.71 (s, 1H Ar), 6.78 (s, 1H Ar), 7.28-7.49 (m, 4H Ar)。
tert−ブチル−３−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕プロピルカルバマート、６ｆ
実施例６ｅの７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ６ｂを、tert−ブチル−３−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕プロピニルカルバマート ６ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５８％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.44 (s, 9H, C(CH3)3), 1.81 (m, 2H, CH2), 2.63-2.70 (m, 2H, CH2), 3.14-3.22 (m, 2H, CH2), 3.41 (s, 3H, NCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 4.56 (広帯域 s, 1H, NH), 6.70 (s, 1H Ar), 6.78 (s, 1H Ar), 7.26-7.69 (m, 4H Ar)。
６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサンニトリル、６ｇ
実施例６ｅの７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ６ｂを、６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサ−５−インイトリル ６ｄに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６０％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.44-1.70 (m, 6H, 3 CH2), 2.34 (m, 2H, CH2), 2.67 (m, 2H, CH2), 3.41 (s, 3H, NCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.71 (s, 1H Ar), 6.79 (s, 1H Ar), 7.28-7.53 (m, 4H Ar)。
５−〔３−（３−アミノプロピル）フェニル−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オントリフルオロアセタート、６ｈ
tert−ブチル−３−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕プロピルカルバマート ６ｆ ２５mg（０．０５mmole）と、トリフルオロ酢酸（４０ □l、０．５２mmole）と、ＣＨ2Ｃｌ2との混合物を、不活性雰囲気下、室温にて３時間撹拌し、次に蒸発乾固した。生成物を、エーテル（１３mg）中で結晶化した。収率：５０％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 1.84 (m, 2H, CH2), 2.67-2.69 (m, 2H, CH2), 2.72-2.81 (m, 2H, CH2), 3.34 (s, 3H, NCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.15 (AB システム, ?d = 0.7, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 6.69 (s, 1H Ar), 7.13 (s, 1H Ar), 7.40-7.60 (m, 4H Ar), 7.83 (広帯域 s, 3H, NH3 +)。
６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサンアミド、６ｉ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサンニトリル ６ｇに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５０％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.37 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 4H, 2 CH2), 2.17-2.21 (m, 2H, CH2), 2.60-2.64 (m, 2H, CH2), 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 5.46 (広帯域 s, 2H, NH2), 6.70 (s, 1H Ar), 6.78 (s, 1H Ar), 7.28-7.50 (m, 4H Ar)。
５−（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−３−イル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｊ
実施例１７ａの５−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １６ａを、５−（３−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ４ｂに、及び３−クロロベンゼンボロン酸を４−クロロベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２７％。融点：１３１℃。1H NMR (DMSO, 300 MHz): d 3.32 (s, 3H, NCH3), 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.16 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10, 2H, CH2), 6.74 (s, 1H Ar), 7.10 (s, 1H Ar), 7.51-7.80 (m, 8H Ar)。
５−｛３−〔３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−イニル〕フェニル｝−１−エチル−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｋ
実施例６ａのtert−ブチルプロパ−２−イニルカルバマートを、〔（プロパ−２−イニルオキシ）メチル〕ベンゼンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２４％。融点：℃。1H NMR (CDCl3, 200MHz): d 1.12 (s, 3H, CH3), 3.50-3.72 (m, 7H, 1H NCH2 + 2H OCH2Ph+ 1H CH2 + OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.24-4.38 (m, 2H, 1H =C-CH2 + 1H NCH2), 4.66 (s, 1H, =C-CH2 ), 4.73-4.78 (m, 1H CH2), 6.63 (s, 1H Ar), 6.84 (s. 1H Ar), 7.26-7.83 (m, 9H Ar)。
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボニトリル、６ｌ
実施例１７ａの５−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １６ａを、５−（３−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ４ｂ に、３−クロロベンゼンボロン酸を３−シアノベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５４％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.43 (s, 3H, NCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.33 (AB システム, ?d = 1.00, JAB = 10, 2H, CH2), 6.72 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.47-8.00 (m, 8H Ar)。
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、６ｍ
実施例１７ａの５−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １６ａを、５−（３−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ４ｂに、及び３−クロロベンゼンボロン酸を４−シアノベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４２％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.33 (AB システム, ?d = 1.00, JAB = 10.29, 2H, CH2), 6.73 (s, 1H Ar), 6.80 (s, 1H Ar), 7.40-7.70 (m, 7H Ar), 7.97 (s, 1H Ar)。
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、６ｎ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボニトリル ６ｌに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率４４％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.44 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.35 (AB システム, ?d = 1.00, JAB = 10, 2H, CH2), 5.66 (s, 1H 置換可能 NH2), 6.08 (s, 1H 置換可能 NH2), 6.76 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.48-7.74 (m, 5H Ar), 7.89-7.92 (d, 2H Ar), 7.99 (s, 1H Ar)。
３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル３−カルボキサミド、６ｏ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル４ａを、３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル ６ｍに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率４４％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.44 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.34 (AB システム, ?d = 1.00, JAB = 10, 2H, CH2), 5.65 (s, 1H 置換可能 NH2), 6.19 (s, 1H 置換可能 NH2), 6.76 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.47-7.62 (m, 4H Ar), 7.71-7.80 (m, 3H Ar), 7.99 (s, 1H Ar)。
−カーボン３の７型のアルキル化
３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−エチル−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、７ａ
ＬＤＡ（２M、０．３１ml、０．６２mmole）をアルゴン下、−７８℃に置き、撹拌し、次にＴＨＦ（４ml）に溶解した７，８−ジメトキシ−１−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ４ｏ（１００mg、０．３１mmole）を滴加した。反応物を３０分間０℃に戻し、次に−７８℃に戻し、３，４−ジクロロベンジル（８１．５mg、０．３５mmole）を添加した。反応物を室温に戻し、一晩撹拌した。それを、飽和ＮａＣｌ（１５ml）でクエンチし、ジクロロメタン３×１０mlで抽出した。有機相をプールし、水３０mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）に付して精製し、上記の生成物を得た。収率：５３％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.03-1.11 (t, 3H, CH3), 3.50-3.68 (m, 4H, CH, CH2 及び 1H NCH2), 3.73 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.63 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.19-7.55 (m, 8H Ar)。
３−〔３−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンゾニトリル、７ｂ
実施例７ａの７，８−ジメトキシ−１−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ４ｏを、３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収量：５３％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.46 (s, 3H, NCH3), 3.50-3.57 (m, 2H, CH 及び 1H CH2), 3.72-3.78 (m, 4H, 1H CH2 及び OCH3), 4.01 (s, 3H OCH3), 6.60 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.21-7.26 (m, 1H Ar), 7.38-7.42 (m, 1H Ar), 7.50-7.60 (m, 2H Ar), 7.75-7.80 (d, 1H Ar), 7.88-7.91 (m, 2H Ar)。
７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、７ｃ
実施例７ａの３，４−ジクロロベンジルをヨードメタンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.62-1.79 (d, 3H CH3), 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.78-3.80 (m, 4H, CH 及び OCH3), 4.03 (s, 3H OCH3), 6.68 (s, 1H Ar), 6.84 (s, 1H Ar), 7.52-7.60 (t, 1H Ar), 7.72-7.77 (d, 1H Ar), 7.90-7.95 (m, 2H Ar)。
３−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、７ｄ
実施例７ａの７，８−ジメトキシ−１−エチル−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ４ｏを、３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａに、及び３，４−ジクロロベンジルをヨードメタンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５３％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.72-1.75 (d, 3H CH3), 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.75-3.77 (m, 4H, CH 及び OCH3), 3.99 (s, 3H OCH3), 6.61 (s, 1H Ar), 6.80 (s, 1H Ar), 7.48-7.56 (t, 1H Ar), 7.71-7.75 (d, 1H Ar), 7.90-7.97 (m, 2H Ar)。
−ニトリル８型の還元
５−〔３−（アミノメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、８ａ
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド ５ａ（１００mg、０．３０mmole）、ラネーニッケル（１スパーテル量）、アンモニア（３０％、１ml）及びメタノール（１０ml）を、水素圧力下に一晩置き、次にセライトで濾過し、メタノール３×２５mlで洗浄し、蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2 ２０mlに取った。有機相を、３０％アンモニア３×２０ml及び水１×２０mlで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、上記の生成物を得た。収率：７７％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.28 (s, 2H 置換可能 NH2), 1.79 (s, 2H CH2), 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 2H CH2), 4.00 (s, 3H OCH3), 4.31 (AB システム, ?d = 0.98, JAB = 10, 2H, CH2), 6.72 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.36-7.56 (m, 3H Ar), 7.71 (s, 1H Ar)。
Ｎ−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンジル〕アセトアミド、８ｂ
５−〔３−（アミノメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ８ａ（５０mg、０．１５mmole）、無水酢酸（１６μｌ、０．１８mmole）、ピリジン（２９．６μｌ、０．３７mmole）及びＣＨ2Ｃｌ2 ３mlを一晩撹拌し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、９：１）に付して精製し、上記の生成物を得た。収率：７７％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 2.00 (s, 3H CH3), 3.38 (s, 3H, NCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H OCH3), 4.25 (AB システム, ?d = 0.98, JAB = 10, 2H, CH2), 4.43 (s, 2H CH2), 5.99 (s, 1H 置換可能 NH), 6.65 (s, 1H Ar), 6.77 (s, 1H Ar), 7.26-7.40 (m, 3H Ar), 7.63 (s, 1H Ar)。
−チオベンズアミド９型の合成
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）チオベンズアミド、９ａ
トルエン３０ml中の３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド ５ａ ５００mg（１．４１mmoles）と、Lawesson試薬２８５mg（０．７１mmole）との混合物を、９０℃で一晩加熱した。Ｈ2Ｏ １５０mlを加え、混合物をＥｔＯＡｃ ４×１００mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＥｔＯＡｃを蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ、５：４：１）に付して精製した。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.41 (s, 3H, NCH3), 3.77-3.84 (m, 4H, 1H CH2 + OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.81 (m, 1H, CH2), 6.68 (s, 1H Ar), 6.79 (s, 1H Ar), 7.40-8.20 (m, 6H, NH2 + 4H Ar)。質量：(M+H)+ = 370.09.
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−〔３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、９ｂ
ＥｔＯＨ ３ml中の３−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）チオベンズアミド ９ａ ２０mg（０．０５mmole）と、ブロモアセトフェノン１２mg（０．０６mmole）との混合物を、１００℃で一晩加熱した。Ｈ2Ｏ ５０mlを加え、混合物をＥｔＯＡｃ ４×５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、ＥｔＯＡｃを蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、１：１）に付して精製した。収率：９０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.45 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.36 (AB システム, ?d = 1,02, JAB = 10.5, 2H, CH2), 6.76 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.44-8.00 (m, 9H Ar), 8.34 (s, 1H チアゾール)。質量：(M+H)+ = 470.14
−ベンゾジアゼピン−チオン１０型の合成
７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、１０ａ
７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ｃ（４００mg、１．３５mmoles）、Lawesson試薬６００mg及び無水トルエン７０mlを一晩還流し、次に蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー付して精製して（ＥｔＯＡｃ）、上記の生成物を得た。収率：８５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.68 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H OCH3), 4.77 (s, 2H, CH2), 6.46 (s, 1H Ar), 7.20 (s, 1H Ar), 7.36-7.40 (m, 2H Ar), 7.54-7.60 (m, 3H Ar), 13.02 (s, 1H 置換可能 NH)。
７，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、１０ｂ
実施例１１ａの７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ｃを、７，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ｅに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５３％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.33-1.38 (t, 3H, CH3), 1.50-1.54 (t, 3H, CH3), 3.83-3.90 (q, 2H, CH2), 4.15-4.22 (q, 2H, CH2), 4.75 (s, 1H 置換可能 NH), 6.47 (s, 1H Ar), 7.12 (s, 1H Ar), 7.36-7.39 (m, 2H Ar), 7.48-7.62 (m, 3H Ar)。
１−エチル−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、１０ｃ
実施例４ａの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａを、７，８−ジエトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン １１ｂに、及びヨードメタンをヨードエタンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.16-1.21 (t, 3H CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.95-4.02 (m, 4H, OCH3 及び 1H NCH2), 4.76 (AB システム, ?d = 1.22, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 5.05-5.12 (m, 1H NCH2), 6.68 (s, 1H Ar), 6.91 (s, 1H Ar), 7.42-7.48 (m, 3H Ar), 7.65-7.68 (m, 2H Ar)。
５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、１０ｄ
ピリジン４ml中の５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ３ａ ２００mg（０．６２mmole）と、Ｐ2Ｓ5 １５０mg（０．３４mmole）との混合物を、４５分間加熱還流し、次に０℃に冷却した。次に、飽和ＮａＣｌ １００mlを、懸濁液に加え、それを濾過し、冷水ですすぎ洗いし、真空乾燥させ、Ｅｔ2Ｏ中で粉砕し、濾過し、乾燥させた。収率：７６％。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.78 (m, 2H, CH2), 6.63 (s, 1H Ar), 6.68 (s, 1H Ar), 7.50-7.92 (m, 3H, 4H Ar), 9.84 (s, 1H 置換可能, NH)。質量：(M+H)+ = 338.10.
−チオン上でのアミンの求核置換反応（１１及び１２型）
３−（８，９−ジメトキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−イル）ベンゾニトリル、１１ａ
ブタノール５ml中の５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン １０ｄ １００mg（０．３０mmole）と、アミノアセタルジエチルアセタール４０mg（０．３０mmole）と、パラトルエンスルホン酸一水和物３mg（０．０１５mmole）との混合物を、一晩加熱還流した。パラトルエンスルホン酸一水和物５５mg（０．２９mmole）を加え、混合物を６時間加熱還流した。ブタノールを２／３になるまで蒸発させ、氷Ｈ2Ｏ １００mlを加え、溶液を１N ＮａＯＨでｐＨ８．９に塩基化し、次にＥｔＯＡｃ ３×１００mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、生成物をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。収率：５５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.02 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 5.33 (m, 1HCH2), 6.68 (s, 1H Ar), 6.99 (s, 1H Ar), 7.13 (d, J12 = 1.22, 1H-イミダゾール), 7.36 (d, J21 = 1.22, 1H-イミダゾール), 7.48-7.84 (m, 3H, 4H Ar)。
３−（８，９−ジメトキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−イル）ベンズアミド、１１ｂ
実施例５ａの３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ４ａを、 ３−（８，９−ジメトキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−イル）ベンゾニトリル １１ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.03 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 5.33 (m, 1HCH2), 6.53 (s, 1H Ar), 6.75 (s, 1H Ar), 6.99 (s, 1H-イミダゾール), 7.27 (s, 1H-イミダゾール), 7.42-8.09 (m, 3H, 4H Ar)。
３−（７，８−ジメトキシ−２−メチルアミノ−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、１２ａ
ＴＨＦ中の２Nメチルアミン１．５mlを、ＥｔＯＨ ３ml及びＤＭＳＯ ０．５ml中の５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン １０ｄ １００mg（０．３０mmole）の溶液に加え、次に、１１０℃で一晩加熱した。水Ｈ2Ｏ １００mlを加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１００mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ； ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ、５：４：１）に付して精製した。収率：３０％。1H NMR (DMSO, 300 MHz): d 2.96 (s, 3H, NCH3), 3.59-3.71 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.54 (m, 1HCH2), 4.89 (広帯域 s, 1H 置換可能, NH), 6.54 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.70-7.80 (m, 4H Ar)。質量：(M+H)+ = 335.1.
−イミノクロリド１６型の合成
６，７−ジメトキシ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン、１３ａ
２−アミノ−４，５−ジメトキシ安息香酸（２５ｇ、０．１３mole）を、ＴＨＦ（４００ml）に加え、次に、クロロギ酸ベンジル（５４ml、０．３８mole）を、非常に激しく撹拌しながら加えた。混合物を一晩還流し、蒸発乾固し、残渣を真空蒸発させた。エーテル（４２５ml）を、残渣に注ぎ、ＰＢｒ3（１１．８８ml、０．１３mole）を加え、混合物を４８時間還流した。反応混合物を濾過し、エーテル３×１５０mlで洗浄した。残渣をエーテルに取り、１ｈ撹拌し、次に濾過し、洗浄し、乾燥させた。反応により、上記生成物２７ｇを白色粉末の形態で得た。収率：９６％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 6.66 (s, 1H Ar), 7.27 (s, 1H Ar), 11.58 (s, 1H 置換可能 NH)。
６，７−ジメトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４−ジオン、１４ａ
不活性雰囲気下、油中６０％ＮａＨ １３４mg（３．３７mmoles）を、無水ＤＭＦ ６ml中の６，７−ジメトキシ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２，４−ジオン １３ａ ５００mg（３．０６mmoles）の溶液に加えた。室温で１０分後、ＭｅＩ ２１９μl（３．５２mmoles）を、滴加した。反応を室温で３時間放置し、次に、水−氷の混合物４０mlを加えた。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ ２×１ml、及びＥｔ2Ｏ ３mlで洗浄した。反応により、上記生成物３２０mgを白色粉末の形態で得た。収率：５９％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.31 (s, 3H, -CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 6.85 (s, 1H Ar), 7.32 (s, 1H Ar)。
７，８−ジメトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン、１５ａ
ピリジン４ml中の６，７−ジメトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２，４−ジオン １４ａ ３２０mg（１．３５mmoles）と、メチルグリシナート塩酸塩４５２mg（３．２４mmoles）との混合物を、６時間加熱還流した。ＡｃＯＨ ３mlを加え、反応物を１３０℃で１２時間加熱した。蒸発乾固の後で、水／氷の混合物１０mlを加えた。混合物を、０℃で３０分間結晶化し、次に濾過し、水２×２mlで、ＥｔＯＨ ２×１mlで、及びＥｔ2Ｏ ２×５mlで洗浄した。ＥｔＯＨ中で再結晶させた。反応により、上記生成物２４０mgを無色の結晶として得た。収率：７１％。融点：２６０〜２６３℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.75-3.92 (m, 2H, CH2), 3.98 (s, 6H, 2 x OCH3), 6.39 (s, 1H 置換可能, NH), 6.69 (s, 1H Ar), 7.37 (s, 1H Ar)。
５−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１６ａ
無水ＣＨＣｌ3 １０ml中の７，８−ジメトキシ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオン １５ａ １００mg（０．４０mmole）、ジメチルアニリン２８０μl、ＰＯＣｌ3 ８００μlの溶液を、密閉管中で１２５℃にて３／４時間加熱し、次に室温に冷却した。シリカ３ｇ及びＣＨ2Ｃｌ2 ５mlを加えた。０℃で、トリエチルアミン１mlを加えた。蒸発乾固の後で、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、次にＥｔＯＡｃ）に付して精製した。精製した画分を、Ｅｔ2Ｏ １ml中で粉砕し、濾過し、ペンタン２×２mlで洗浄した。反応により、上記生成物９３mgを白色粉末の形態で得た。収率：８７％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.77 (広帯域 s, 1H of CH2), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.65 (広帯域 s, 1H of CH2), 6.71 (s. 1H Ar), 7.22 (s, 1H Ar)。
−イミノクロリド１７型上のパラジウムカップリング
５−（３−クロロフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ａ
ＤＭＦ ３ml中の５−クロロ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １６ａ（１３０mg、０．４８mmole）と、３−クロロベンゼンボロン酸（９０．８mg、０．５８mmole）と、Ｋ3ＰＯ4（１１８mg、０．５６mmole）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（１５mg、０．０１mmole）との混合物を、不活性雰囲気下、１１５℃で１２時間加熱し、次に室温に冷却した。水３０mlを加え、混合物をＥｔ2Ｏ ３×３０mlで抽出した。有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固し、クロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。ＥｔＯＨ中で再結晶させた。反応により、上記生成物１０３mgを白色結晶の形態で得た。収率：６２％。融点：１０９〜１１１℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.41 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.34 (AB システム, ?d = 1.02, JAB = 10, 2H, CH2), 6.67 (s, 1H Ar), 6.79 (s, 1H Ar), 7.19-7.69 (m, 4H Ar)。
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｂ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、ピリジン−３−ボロン酸−１，３−プロパンジオール環状エステルに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５８％。融点：１７７〜１７９℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.32 (AB システム, ?d = 1.03, JAB = 10, 2H, CH2), 6.67 (s, 1H Ar), 6.80 (s, 1H Ar), 7.34-7.40 (m, 1H Ar), 8.03-8.09 (m, 1H Ar), 8.68-8.71 (m, 2H Ar)。
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｃ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、３−ニトロベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４３％。融点：１５２〜１５５℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.43 (s, 3H, NCH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.35 (AB システム, ?d = 1.03, JAB = 10, 2H, CH2), 6.64 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.59-7.64 (m, 1H Ar), 8.08-8.12 (m, 1H Ar), 8.31-8.35 (m, 1H Ar), 8.49-8.51 (m, 1H Ar)。
５−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−２ベンゾニトリル、１７ｄ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、３−シアノ−４−〔（４−メトキシベンジル）オキシ〕フェニルボロン酸 ３７ｃに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２０％。1H NMR (DMSO, 300 MHz): d 3.32 (s, 3H, NCH3), 3.65 (s, 3H, OCH3), 3.70-3.77 (m, 4H, 1HCH2 + BnOCH3) 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.51 (m, 1HCH2), 5.26 (s, 2H, PhCH2), 6.70 (s, 1H Ar), 6.98 (m, 2HBn), 7.09 (s, 1H Ar), 7.43 (m, 2HBn), 7.55-7.87 (m, 3H Ar)。
５−（３−アセチルフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｅ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、３−アセチルベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４３％。融点：１４８〜１５０℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 2.64 (s, 3H, CH3CO), 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 1.03, JAB = 10, 2H, CH2), 6.65 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.48-8.23 (m, 4H Ar)。
５−（４−イソキノリニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｆ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、２−（イソキノリン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサボロランに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：３４％。融点：１３１〜１３５℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.53 (s, 3H, NCH3), 3.55 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.50 (AB システム, ?d = 1,00, JAB = 10.5, 2H, CH2), 6.45 (s, 1H Ar), 6.84 (s, 1H Ar), 7.60-7.69 (m, 2H Ar), 7.89-8.08 (m, 2H Ar), 8.55 (s, 1H Ar), 9.32 (s, 1H Ar)。
７，８−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｇ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、３−ヒドロキシメチルベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２５％。融点：１４３〜１４６℃。1H NMR (DMSO, 300 MHz): d 3.44 (s, 3H, NCH3), 3.63 (s, 3H, OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.35 (AB システム, ?d = 0.25, JAB = 12.8, 2H, CH2), 4.60 (s, 2H, CH2OH) 6.69 (s, 1H Ar), 6.91 (s, 1H Ar), 7.61-7.74 (m, 4H Ar)。
７，８−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｈ
油中６０％ＮａＨ ２１mg（０．５２mmole）を、不活性雰囲気下、０℃にて、ＤＭＦ５ml中の７，８−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １７ｇ １４０mg（０．４７mmole）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で、ブロモプロパン５０μｌを滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏ ５０mlを加え、混合物をＥｔＯＡｃ ３×５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、次にＥｔＯＡｃ）に付して精製した。ＣＨＣｌ3／ｃＨｅｘ中で再結晶させた。収率：１１％。融点：１３４〜１３６℃。1H NMR (DMSO, 200 MHz): d 0.85-0.93 (m, 3H, CH3), 1.35-1.55 (m, 2H, CH2CH3), 1.97-2.01 (m, 2H, CHCH2), 3.31 (s, 3H, NCH3), 3.42-3.47 (m, 1H, CHCH2), 3.62 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.50 (d, J = 5.6, 2H, CH2OH), 5.21 (t, J = 5.6, 1H, OH), 6.66 (s, 1H Ar), 7.08 (s, 1H Ar), 7.38-7.53 (m, 4H Ar)。質量：(M + H)+ = 383.27。
５−（３−アミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｉ
メタノール２ml中の７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １７ｃ（１００mg、０．２８mmole）、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１０mgを、水素圧下、８時間撹拌し、次にセライトで濾過し、メタノール３×２５mlで洗浄し、蒸発乾固し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して精製して、上記生成物を白色結晶の形態で得た。収率：７７％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.60 (s, 2H 置換可能 NH2), 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.38 (AB システム, ?d = 1.03, JAB = 10, 2H, CH2), 6.76 (m, 3H Ar), 6.89-6.91 (d, 1H Ar), 7.10 (s, 1H Ar), 7.14-7.22 (t, 1H Ar)。
５−（３，４−ジクロロフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｊ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、３，４−ジクロロフェニルボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２５％。融点：１７４〜１７７℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.44 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.50 (AB システム, ?d = 1.00, JAB = 10.5, 2H, CH2), 6.67 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.52 (s, 2H Ar), 7.83 (s, 1H Ar)。
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｋ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、３−メチルベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２０％。融点：１１９〜１２１℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.39 (s, 3H, CH3), 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.31 (AB システム, ?d = 0.99, JAB = 10.3, 2H, CH2), 6.71 (s, 1H Ar), 6.78 (s, 1H Ar), 7.27-7.28 (m, 2H Ar), 7.35-7.38 (m, 1H Ar), 7.53 (s, 1H Ar)。
５−（３−ホルミルフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｌ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、３−ホルミルベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２５％。融点：１７５〜１７８℃。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.45 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.39 (AB システム, ?d = 1.01, JAB = 10.5, 2H, CH2), 6.68 (s, 1H Ar), 6.84 (s, 1H Ar), 7.60-7.67 (m, 1H Ar), 8.01-8.05 (m, 2H Ar), 8.18 (s, 1H Ar), 10.09 (s, 1H, CHO)。
５−〔３−（ベンジルアミノメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩、１７ｍ
ＭｅＯＨ ５ml中の５−（３−ホルミルフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １７IIｙ ２００mg（０．５３mmole）と、ベンジルアミン６０μｌ（０．５６mmole）との混合物を、一晩加熱還流した。０℃で、ＮａＢＨ4 ５３mg（１．４mmoles）を、少量ずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。メタノールを蒸発させた。Ｈ2Ｏ ３０mlを加え、混合物をＥｔＯＡｃ ３×５０mlで抽出した。ＣＨ2Ｃｌ2 １０mlを加え、溶液が飽和するまで、ＨＣｌを０℃で泡立てた。溶媒を蒸発させ、上澄を数回廃棄しながら、残渣をＥｔ2Ｏ中で粉砕した。ＥｔＯＨ／Ｅｔ2Ｏの混合物中で、再結晶させた。結晶を濾過し、乾燥させた。収率：７５％。融点：８８〜９０℃。1H NMR (DMSO, 200 MHz): d 3.41 (s, 3H, NCH3), 3.50-3.69 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.13-4.23 (m, 4H, 2CH2Ph), 4.47-4.54 (m, 1H, 1HCH2), 6.70 (s, 1H Ar), 7.23 (s, 1H Ar), 7.38-7.98 (m, 9H Ar)。質量：(M+H)++ = 430.18。
Ｎ−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕アセトアミド、１７ｎ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、３−アセトアミドベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：１５％。1H NMR (DMSO, 300 MHz): d 2.01 (s, 3H, CH3CO), 3.31 (s, 3H, NCH3), 3.66 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.12 (AB システム, ?d = 0.78, JAB = 10.17, 2H, CH2), 6.71 (s, 1H Ar), 7.08 (s, 1H Ar), 7.29-7.78 (m, 4H Ar), 10.01 (s, 1H, NHAc)。
７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３，５−メチレンジオキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｏ
実施例１７ａの３−クロロベンゼンボロン酸を、３，５−メチレンジオキシベンゼンボロン酸に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５５％。融点：１６１〜１６２℃。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.39 (s, 3H, NCH3), 3.74-3.79 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.72-4.76 (m, 1HCH2), 6.03 (s, 2H, CH2O2), 6.75-7.28 (m, 5H Ar)。
−ベンゾジアゼピン２４型の位置選択的ハロゲン化及び合成
tert−ブチル（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ジフェニルシラン、１８ａ
不活性雰囲気下、０℃で、ＤＭＦ５０mlに溶解した３−ヒドロキシ−４−メトキシニトロベンゼン７ｇ（４１mmole）の溶液を、ＤＭＦ５０mlに溶解した水素化ナトリウム２ｇ（５０mmoles）の溶液に加えた。室温で３０分後、tert−ブチルクロロジフェニルシラン１２．９ml（５０mmoles）を、０℃で滴加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次に、１０容量の水で希釈し、Ｅｔ2Ｏ ３×５０mlで抽出した。有機相を、１M ＨＣｌとＮａＣｌ（飽和）の１００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、上記の生成物を得た。収率：８２％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.18 (s, 9H, C(CH3)3), 3.61 (s, 3H, OCH3), 6.74-6.78 (d, 1H Ar), 7.34-7.82 (m, 12H Ar)。
tert−ブチル（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ジフェニルシラン、１８ｂ
不活性雰囲気下、０℃で、ＤＭＦ５mlに溶解した４−ニトロカテコール１ｇ（６．４５mmoles）の溶液を、ＤＭＦ５mlに溶解したイミダゾール４８０mg（７．１０mmoles）の溶液に加えた。室温で３０分後、tert−ブチルクロロジフェニルシラン１．７７ml（６．７７mmoles）を、０℃で滴加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次に、１０容量の水で希釈し、Ｅｔ2Ｏ ３×５０mlで抽出した。有機相を、１M ＨＣｌとＮａＣｌ（飽和）の１００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、褐色の油状物を得た。前記油状物をＤＭＦ３０mlに溶解し、次に、Ｋ2ＣＯ3 ２．８６ｇ（２０．６９mmoles）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．３７ml、２２．０４mmoles）を、加え、反応物を２時間放置し、次に、１０容量の水で希釈し、Ｅｔ2Ｏ ３×１００mlで抽出した。有機相を、１０％ＮａＯＨ １００mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2、２：１）に付して精製した。収率：５７％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.15 (s, 9H, C(CH3)3), 3.58 (s, 3H, OCH3), 6.71-6.76 (d, 1H Ar), 7.36-7.82 (m, 12H Ar)。
３−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−４−メトキシアニリン、１９ａ
実施例６ｅの７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ６ｂを、tert−ブチル（２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）ジフェニルシラン １８ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９８％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.12 (s, 9H, C(CH3)3), 3.59 (s, 3H, OCH3), 6.23 (s, 1H Ar), 6.24-6.30 (d, 1H Ar), 6.62-6.65 (d, 1H Ar), 7.28-7.75 (m, 10H Ar)。
４−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−３−メトキシアニリン、１９ｂ
実施例６ｅの７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ６ｂを、tert−ブチル（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）ジフェニルシラン １８ｂに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.08 (s, 9H, C(CH3)3), 3.53 (s, 3H, OCH3), 5.98-6.02 (m, 1H Ar), 6.18 (s, 1H Ar), 6.50-6.54 (m, 1H Ar), 7.37-7.72 (m, 10H Ar)。
３−（２−アミノ−５−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル、２０ｂ
不活性雰囲気下、０℃で、１，２−ジクロロエタン１０mlに溶解した４−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−３−メトキシアニリン １９ｂ ３．５ｇ（９．２２mmoles）、イソフタロニトリル２．３５ｇ（１８．３６mmoles）及びＡｌＣｌ3 １．３４ｇ（１０．００mmoles）を、三臭化ホウ素（１M／ＣＨ2Ｃｌ2、１０mmoles）１０mlの溶液に加え、室温で３０分間撹拌した。ジクロロメタンを蒸発させた。混合物を１２時間加熱還流し、次に冷却した。１M ＨＣｌ １０mlを０℃で加え、混合物を、７５℃で１時間撹拌した。水５０mlを加えた後、混合物をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１００mlで抽出した。有機画分をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）に付して精製した。収率：３０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.06 (s, 9H, C(CH3)3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 6.09 (s, 1H Ar), 6.17 (広帯域 s, 2H, NH2), 6.47 (s, 1H Ar), 7.37-7.86 (m, 14H Ar)。
３−（２−アミノ−４−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−５−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル、２０ａ
実施例２０ｂの４−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−３−メトキシアニリン １９ｂを、３−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−４−メトキシアニリン １９ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：３８％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.11 (s, 9H, C(CH3)3), 3.41 (s, 3H, OCH3), 5.90 (広帯域 s, 2H, NH2), 6.01 (s, 1H Ar), 6.67 (s, 1H Ar), 7.39-7.96 (m, 14H Ar)。
２−ブロモ−Ｎ−〔５−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−２−（３−シアノベンゾイル）−４−メトキシフェニル〕アセトアミド、２１ｂ
ジクロロメタン５ml中の３−（２−アミノ−５−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２０ｂ（０．４ｇ、０．７９mmole）の溶液に、０〜５℃で、ブロモ酢酸ブロミド（８２ ？？ 、０．９４mmole）を加え、次に、１０％Ｎａ2ＣＯ3（２．４ml）を滴加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した。２相を分離し、有機相を水１０mlで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した（４５５mg）。収率：９２％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.15 (s, 9H, C(CH3)3), 3.29 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 2H; CH2), 6.75 (s, 1H Ar), 7.37-7.74 (m, 14H Ar), 8.23 (s, 1H Ar), 11.55 (広帯域 s, 1H, NH)。
２−ブロモ−Ｎ−〔４−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−２−（３−シアノベンゾイル）−５−メトキシフェニル〕アセトアミド、２１ａ
実施例２１ｂの３−（２−アミノ−５−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２０ｂを、３−（２−アミノ−４−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−５−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２０ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.14 (s, 9H, C(CH3)3), 3.28 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 2H; CH2), 6.74 (s, 1H Ar), 7.37-7.87 (m, 14H Ar), 8.23 (s, 1H Ar), 11.52 (広帯域 s, 1H, NH)。
３−（７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２２ｂ
ＮＨ3（７N）／ＭｅＯＨ（１０ml）中の２−ブロモ−Ｎ−〔５−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−２−（３−シアノベンゾイル）−４−メトキシフェニル〕アセトアミド ２１ｂ（０．５ｇ、０．７９mmole）の溶液を、ＣａＣｌ2管中で０℃にて３０分間、次に室温にて３０分間撹拌した。次にそれを２時間加熱還流し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、１：９）に付して精製した。収率：９５％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 3.63 (s, 3H, OCH3), 4.12 (広帯域 s, 2H; CH2), 6.65 (s, 1H Ar), 6.72 (s, 1H Ar), 7.65-7.99 (m, 4H Ar), 10.14 (広帯域 s, 1H, NH), 10.33 (広帯域 s, 1H, OH)。
３−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２２ａ
実施例２２ｂの２−ブロモ−Ｎ−〔５−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−２−（３−シアノベンゾイル）−４−メトキシフェニル〕アセトアミド ２１ｂを、２−ブロモ−Ｎ−〔４−｛〔tert−ブチル（ジフェニル）シリル〕オキシ｝−２−（３−シアノベンゾイル）−５−メトキシフェニル〕アセトアミド ２１ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：３０％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 3.64 (s, 3H, OCH3), 4.13 (広帯域 s, 2H; CH2), 6.66 (s, 1H Ar), 6.72 (s, 1H Ar), 7.61-2.25 (m, 4H Ar), 10.13 (広帯域 s, 1H, NH), 10.33 (広帯域 s, 1H, OH)。
３−（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２３ｂ
酢酸中の３−（７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２２ｂ（１５０mg、０．４９mmole）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９０mg、０．５１mmole）との混合物を、６０℃で２時間加熱し、蒸発乾固し、Ｅｔ2Ｏ中で結晶化させた。収率：７０％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.20 (AB システム, ?d = 0.6, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.91 (s, 1H Ar), 7.61-7.93 (m, 4H Ar + OH), 10.36 (広帯域 s, 1H, NH)。
３−（９−ヨード−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２３ａ
実施例２３ｂの３−（７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２２ｂを、３−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２２ａに、及びＮ−ブロモスクシンイミドをＮ−ヨードスクシンイミドに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：８３％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.08 (m 2H, NCH2), 6.78 (s, 1H Ar), 7.61-7.93 (m, 4H Ar ), 9.22 (広帯域 s, 1H, OH), 10.61 (広帯域 s, 1H, NH)。
３−（６−ヨード−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２３ｃ
実施例２３ｂのＮ−ブロモスクシンイミドを、Ｎ−ヨードスクシンイミドに代えて、同様の方法により、上記生成物を得た。収率：６５％。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): d 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.11 (m, 2H, NCH2), 6.77 (s, 1H Ar), 7.65-8.03 (m, 4H Ar ), 9.27 (広帯域 s, 1H, OH), 11.13 (広帯域 s, 1H, NH)。
３−（９−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２３ｄ
実施例２３ｂの３−（７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２２ｂを、３−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２２ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：８６％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 3.92 (s, 3H, OCH3), 4.18 (m 2H, NCH2), 6.84 (s, 1H Ar), 7.61-7.93 (m, 4H Ar ), 9.22 (広帯域 s, 1H, OH), 11.05 (広帯域 s, 1H, NH)。
３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２４ｂ
３−（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２３ｂ（１２０mg、０．３１mmole）を、ＤＭＦ２mlに溶解し、次にＫ2ＣＯ3 １３１mg（０．９５mmole）を加え、反応物を３０分間撹拌し、ヨードメタン（４４ □L、０．７１mmole）を加え、６時間反応させた。水／氷混合物を加え、沈殿物を濾過した。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.39 (s, 3H, NCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 0.9, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.84 (s, 1H Ar), 7.49-7.51 (t, 1H Ar), 7.67-7.70 (d, 1H Ar), 7.74 (s, 1H Ar), 7.81-7.83 (d, 1H Ar)。
３−（９−ヨード−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２４ａ
実施例２４ｂの３−（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２３ｂを、３−（９−ヨード−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２３ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９１％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.31 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 4.31 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.67 (s, 1H Ar), 7.53-8.03 (m, 4H Ar)。
３−（６−ヨード−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２４ｃ
実施例２４ｂの３−（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２３ｂを、３−（６−ヨード−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２３ｃに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５８％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.31 (s, 3H, NCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.28 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.67 (s, 1H Ar), 7.53-8.03 (m, 4H Ar)。
３−（９−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２４ｄ
実施例２４ｂの３−（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２３ｂを、３−（９−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２３ｄに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.31 (s, 3H, NCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.99 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.65 (s, 1H Ar), 7.57-8.02 (m, 4H Ar)。
−ベンゾジアゼピノン２５型のパラジウムカップリング
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２５ｂ
ＤＭＦ１ml中の３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２４ｂ ６７mg（０．１６２mmole）と、ベンゼンボロン酸３９mg（０．３２mmole）と、Ｋ3ＰＯ4 ６３mg（０．３０mmole）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）１９mg（０．０１６mmole）との混合物を、１１５℃で１６時間加熱し、次に室温に冷却し、１０容量の水で希釈し、Ｅｔ2Ｏ ３×１００mlで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ、１：１）に付して精製した。収率：４０％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.45 (s, 3H, NCH3), 3.50 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.50 (AB システム, ?d = 0.8, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.87-7.51 (m, 7H Ar), 7.33-7.80 (m, 3H Ar)。
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２５ａ
実施例２５ｂの３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２４ｂを、３−（９−ヨード−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２４ｄに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５１％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.44 (s, 3H, NCH3), 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.45 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.69 (s, 1H Ar), 7.41-8.27 (m, 9H Ar)。
tert−ブチル−３−〔５−（シアノフェニル）−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−イル）フェニル〕プロパ−２−イニルカルバマート、２５ｃ
実施例６ａの５−（３−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ４ｂを、３−（９−ヨード−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトイル ２４ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.48 (s, 9H, C(CH3)3), 3.36 (s, 3H, NCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.03 (s, 3H, OCH3), 4.23-4.26 (d, 2H, NHCH2), 4.32 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 6.61 (s, 1H Ar), 7.51-7.99 (m, 4H Ar)。
メチル（２Ｅ）−３−〔５−（シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−イル）フェニル〕アクリラート、２５ｄ
アルゴン下、密閉管中で、３−（９−ヨード−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２４ａ ９２mg（０．２mmole）を、ＤＭＦ０．５mlに溶解した。酢酸パラジウム１mg（４．４μmole）、アクリル酸メチル２３□l（０．２５mmole）、トリブチルアミン５３μｌ（０．２２mmole）を加えた。溶液を、電子レンジに２００ワットで１０分間置いた。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ、２：８）に付して精製した。収率：２７％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.13 (s, 3H, NCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.37 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 6.65-6.73 (m, 2H Ar), 7.51-7.99 (m, 5H Ar)。
tert−ブチル−３−〔５−（シアノフェニル）−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−６−イル）フェニル〕プロパ−２−イニルカルバマート、２５ｅ
実施例６ａの５−（３−ブロモフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン ４ｂを、３−（６−ヨード−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２４ｃに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５９％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.48 (s, 9H, C(CH3)3), 3.36 (s, 3H, NCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.23-4.26 (d, 2H, NHCH2), 4.30 (AB システム, ?d = 1.0, JAB = 10 Hz, 2H, CH2), 6.61 (s, 1H Ar), 7.55-8.01 (m, 4H Ar)。
〔９−（３−アミノエチニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンゾニトリル、２５ｆ
tert−ブチル３−〔５−（シアノフェニル）−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−イル）フェニル〕プロパ−２−イニルカルバマート ２５ｃ ２５mg（０．０５mmole）と、トリフルオロ酢酸（４０ □L、０．５２mmole）と、ＣＨ2Ｃｌ2 ２mlとの混合物を、不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌し、次に蒸発乾固した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で結晶化させた。収率：９７％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 3.29 (s, 3H, NCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.17 (m, 2H, CH2), 4.26 (AB システム, ?d = 0.7, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 6.90 (s, 1H Ar), 7.66-8.07 (m, 4H Ar), 8.41 (広帯域 s, 3H, NH2)。
〔６−（３−アミノエチニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンゾニトリル、２５ｇ
実施例２５ｆのtert−ブチル−３−〔５−（シアノフェニル）−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−イル）フェニル〕プロパ−２−イニルカルバマート ２５ｃを、tert−ブチル−３−〔５−（シアノフェニル）−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−６−イル）フェニル〕プロパ−２−イニルカルバマート ２５ｅに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９６％。1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): d 3.33 (s, 3H, NCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.01(s, 3H, OCH3), 4.20 (m, 2H, CH2), 4.25 (AB システム, ?d = 0.7, JAB = 11 Hz, 2H, NCH2), 6.63 (s, 1H Ar), 7.53-7.99 (m, 4H Ar), 8.52 (広帯域 s, 3H, NH2)。
ベンゾジアゼピノン２９型の合成
４−ブロモ−３，５−ジメトキシアニリン、２６ａ
３，５−ジメトキシアニリン３．０６ｇ（２０mmoles）を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５０mlに溶解した。混合物を−１０℃に冷却し、２，４，４，６−テトラブロモシクロヘキサ−２，５−ジエノン８．１９ｇ（２０mmoles）を、温度が−５℃より上昇することないように、一度に１スパーテル量加えた。次に反応物を室温に戻し、３時間撹拌し、蒸発乾固し、エーテル中で粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄した。反応により、上記生成物３．２０ｇ（１３．８mmoles）を得た。収率：６９％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.74 (s, 2H, NH2), 3.84 (s, 6H, 2 x OCH3), 5.96 (s, 2H Ar)。
３−（２−アミノ−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル、２７ａ
実施例２ａの３，４−ジメトキシアニリンを、３−メトキシアニリンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４３％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.17 (s, 1H Ar), 6.46 (s, 2H 置換可能 NH2), 6.21-6.24 (d, 1H Ar), 7.54-7.59 (m, 1H Ar), 7.75-7.95 (m, 5H Ar)。
３−（２−アミノ−５−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル、２７ｂ
実施例２ａの３，４−ジメトキシアニリンを、４−メトキシアニリンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４８％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.70 (s, 3H, OCH3), 5.88 (s, 2H 置換可能 NH2), 6.75-6.84 (m, 2H Ar), 7.05-7.11 (m, 1H Ar), 7.59-7.73 (m, 2H Ar), 7.83-7.99 (m, 2H Ar)。
３−（２−アミノ−６−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル、２７ｃ
この生成物を、３−（２−アミノ−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２７ａと同時に得た。収率：２２％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.49 (s, 3H, OCH3), 5.05 (s, 2H 置換可能 NH2), 6.23-6.25 (d, 1H Ar), 6.38-6.42 (d, 1H Ar), 7.20-7.28 (m, 1H Ar), 7.50-7.55 (m, 2H Ar), 7.74-7.77 (m, 1H Ar), 7.90-7.96 (m, 1H Ar),.
（２−アミノ−４−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン、２７ｄ
実施例２ａのイソフタロニトリルをベンゾニトリルに、及び３，４−ジメトキシアニリンを３−メトキシアニリンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６８％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.15-6.19 (m, 2H Ar), 6.36 (s, 2H 置換可能 NH2), 7.38-7.50 (m, 4H Ar), 7.57-7.62 (m, 2H Ar)。
（２−アミノ−６−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン、２７ｅ
この生成物を、（２−アミノ−４−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン ２７ｄと同時に得た。収率：１６％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.53 (s, 3H, OCH3), 4.61 (s, 2H 置換可能 NH2), 6.27-6.30 (d, 1H Ar), 6.37-6.40 (d, 1H Ar), 7.16-7.22 (t, 1H Ar), 7.38-7.43 (m, 2H Ar), 7.49-7.53 (m, 1H Ar), 7.74-7.77 (m, 2H Ar)。
（２−アミノ−３−ブロモ−４．５−ジメトキシフェニル）（フェニル）メタノン、２７ｆ
４０重量％ＨＢｒ水溶液１５ｇを、ＤＭＳＯ ６０ml中の２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾフェノン ２ｃ ９００mg（３．５mmoles）の溶液に、０℃で滴加した。反応物を、６０℃で２４時間加熱した。水４００mlを加え、混合物をＥｔＯＡｃ ４×２００mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）に付して精製した。収率：６５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.67 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.59 (s, 2H, NH2), 7.06 (s, 1H Ar), 7.47-7.65 (m, 5H Ar)。質量：(M + H)+ = 335.98 + 337.98。
３−（２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル、２７ｇ
実施例２ａの３，４−ジメトキシアニリンを、３，５−ジメトキシアニリンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.39 (s, 3H, OCH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.87(s, 1H Ar), 6.08 (s, 1H Ar), 6.36 (s, 2H 置換可能 NH2), 7.61-7.97 (m, 4H Ar)。
３−（６−アミノ−３−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル、２７ｈ
実施例２ａの３，４−ジメトキシアニリンを、４−ブロモ−３，５−ジメトキシアニリン ２６ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５９％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 5.89 (s, 1H Ar), 6.09 (s, 2H 置換可能 NH2), 7.51-7.96 (m, 4H Ar)。
３−（８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ａ
３−（２−アミノ−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２７ａ（４ｇ、１５．９mmoles）と、エチルグリシナート．ＨＣｌ（４ｇ、２８．６mmoles）と、無水ピリジン４０mlとの混合物を、不活性雰囲気下、３６時間加熱還流した。エチルグリシナート．ＨＣｌの２ｇの画分（１４．３mmoles）２つを、１０時間ごとに加えた。室温に戻した後、混合物を蒸発乾固した。水２００mlを加え、混合物をジクロロメタン３×２００mlで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯ2中で再結晶化させて、上記生成物を無色の結晶の形態で得た。収率：１８％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.35 (s 2H, CH2), 6.65 (m, 1H Ar), 6.73-6.77 (m, 1H Ar), 7.15-7.18 (d, 1H Ar), 7.48-7.54 (t, 1H Ar), 7.72-7.75 (m, 1H Ar), 7.80-7.84 (m, 1H Ar), 7.86 (m, 1H Ar), 9.08 (s, 1H 置換可能, -NH)。
３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｂ
実施例２８ａの３−（２−アミノ−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル２７ａを、３−（２−アミノ−６−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル２７ｃに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：１２％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.53 (s, 3H, OCH3), 4.37 (AB システム, ?d = 0.87, JAB = 11 Hz, 2H, CH2), 6.73-6.80 (t, 2H Ar), 7.42-7.53 (m, 2H Ar), 7.64-7.68 (m, 1H Ar), 7.72-7.75 (m, 2H Ar), 8.42 (s, 1H 置換可能, -NH)。
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｃ
実施例２８ａの３−（２−アミノ−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２７ａを、３−（２−アミノ−５−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２７ｂに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：３５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.76 (s, 3H, OCH3), 4.35 (s, 2H, CH2), 6.70 (s, 1H Ar), 7.12-7.13 (m, 1H Ar), 7.50-7.55 (t, 1H Ar), 7.73-7.76 (m, 1H Ar), 7.84-7.87 (m, 1H Ar), 7.92 (s, 1H Ar), 8.51 (s, 1H 置換可能, -NH)。
６−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、２８ｄ
実施例２８ａの３−（２−アミノ−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２７ａを、（２−アミノ−６−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン ２７ｅに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：６８％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.48 (s, 3H, OCH3), 4.34 (AB システム, ?d = 0.85, JAB = 11 Hz, 2H, CH2), 6.69-6.80 (m, 2H Ar), 7.26-7.48 (m, 6H Ar), 8.76 (s, 1H 置換可能, -NH)。
７−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、２８ｅ
実施例２８ａの３−（２−アミノ−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２７ａを、（２−アミノ−４−メトキシフェニル）（フェニル）メタノン ２７ｄに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：３２％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.72 (s, 3H, OCH3), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.78 (s, 1H Ar), 7.08 (m, 2H Ar), 7.33-7.48 (m, 3H Ar), 7.55-7.60 (m, 2H Ar), 8.86 (s, 1H 置換可能, -NH)。
９−ブロモ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、２８ｆ
実施例２８ａの３−（２−アミノ−４−メトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２７ａを（２−アミノ−３−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）（フェニル）メタノン ２７ｆに、及びエチルグリシナートをメチルグリシナートに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.32 (m, 2H, CH2), 6.78 (s, 1H Ar), 7.41-7.67 (m, 6H, 1NH + 5H Ar)。質量：(M+H)+ = 375.05 + 377.03。
３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｇ
実施例３ａの３−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２ａを、３−（２−アミノ−４，６−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２７ｇに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：４２％。1H NMR (DMSO, 300 MHz): d 3.46 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.18 (AB システム, ?d = 0.6, JAB = 10 Hz, 2H, NCH2), 6.45 (s, 1H, 1H Ar), 6.49 (s, 1H Ar), 7.58-7.89 (m, 4H Ar), 10.44 (s, 1H, NH)。
３−（７−ブロモ−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｈ
実施例３ａの３−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２ａを、３−（６−アミノ−３−ブロモ−２，４−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２７ｈに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２４％。1H NMR (DMSO, 200 MHz): d 3.32 (s, 2H, NCH2), 3.61 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 6.41 (s, 1H, 1H Ar), 7.49-8.16 (m, 4H Ar), 9.80 (s, 1H, NH)。
３−（８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２９ａ
実施例４ｋの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａを、３−（８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２８ａに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：５７％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.30 (AB システム, ?d = 1.00 JAB = 16 Hz, 2H, CH2), 6.74-6.84 (m, 2H Ar), 7.13-7.18 (d, 1H Ar), 7.48-7.53 (t, 1H Ar), 7.70-7.74 (d, 1H Ar), 7.88 (m, 2H Ar)。
３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２９ｂ
実施例４ａの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａを、３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２８ｇ に代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７７％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.38 (s, 3H, NCH3), 3.53 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 4.35 (AB システム, ?d = 1.00 JAB = 15 Hz, 2H, CH2), 6.34 (s, 1H Ar), 6.47 (s, 1H Ar), 7.44-7.86 (m, 1H Ar)。
３−（７−ブロモ−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２９ｃ
実施例４ａの３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル ３ａを、３−（７−ブロモ−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル ２８ｈに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：２０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.29 (s, 3H, NCH3), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4.37 (広帯域 s, 2H, CH2), 6.25 (s, 1H Ar),.7.44-7.75 (m, 4H Ar)。
置換フェニルメタカルボキサミド３６型の合成経路
３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）安息香酸、３２ａ
エチレングリコール２５ml中の（２−アミノ−３，４−ジメトキシベンゾイル）ベンゾニトリル ２ａ １．５ｇ（５．３１mmoles）と、ＫＯＨ ３．１３ｇ（５５．８mmoles）との混合物を、１４０℃で一晩加熱し、次に氷水１５０mlを加えた。０．１N ＨＣｌを加えて、ｐＨ３〜４を得た。混合物をＥｔＯＡｃ ４×１５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.68 (s, 3H, OCH3), 6.31 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.57-8.34 (m, 4H Ar)。質量：(M + H)+ = 288.07。
３−（７−メトキシ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）安息香酸、３３ａ
３−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾイル）安息香酸 ３２ａ ３００mg（１mmole）と、エチルグリシナート．ＨＣｌ １５０mg（２mmoles）と、無水ピリジン５mlとの混合物を、不活性雰囲気下、３６時間加熱還流した。エチルグリシナート．ＨＣｌ １００mg画分（０．７９ｍｍｏｌ）４つを、６時間ごとに加えた。反応混合物を室温にし、蒸発乾固した。氷水１００mlを加え、溶液を濾過し、次に冷水で、ＥｔＯＨで、続いてＥｔ2Ｏで洗浄し、乾燥させた。収率：４５％。生成物を更に精製しないで次の工程に使用した。
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）メチルベンゾアート、３４ａ
油中６０％ＮａＨ ３９０mg（９．６mmoles）を、ＤＭＦ１０ml中の３−（７−メトキシ−８−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）安息香酸 ３３ａ １ｇ（３．２mmoles）の溶液に、不活性雰囲気下、０℃で加え、室温で１時間撹拌した。０℃で、ヨードメタン６００μｌを滴加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次に水２００mlを加え、反応物をＥｔＯＡｃ ３×２００mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ、５：４：１）に付して精製した。収率：５０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.42 (s, 3H, NCH3), 3.74 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, COOCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.33 (AB システム, ?d = 1.01, JAB = 8.3, 2H, CH2), 6.65 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.49-8.27 (m, 4H Ar)。質量：(M + H)+ = 369.1。
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）安息香酸、３５ａ
ＫＯＨペレット３００mgを、ＭｅＯＨ ７５ｍ及び水２５ml中の３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）メチルベンゾアート ３４ａ １．８ｇ（４．８mmoles）の溶液に、０℃で加えた。溶液を、６０℃で１時間加熱した。メタノールを蒸発させ、氷水１００mlを加え、次に溶液を、１N ＨＣｌの滴加によって、ｐＨ２〜３に酸性化した。溶液を、ＥｔＯＡｃ ４×１５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させた。収率：５０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.44 (s, 3H, NCH3), 3.75 (s, 3H, OCH3), 4.00 (s, 3H, OCH3), 4.37 (AB システム, ?d = 1.07, JAB = 10.9, 2H, CH2), 6.66 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.50-8.39 (m, 4H Ar)。質量：(M + H)+ = 369.1。
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）Ｎ−イソプロピルベンズアミド、３６ａ
ＤＭＦ４ml中の３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）安息香酸 ３５ａ １００mg（０．２８mmole）及びイソプロピルアミン１７mg（０．２９mmole）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン１１７mg（１．１７mmoles）を、続いてＢＯＰ １９２mg（０．４３mmole）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水１００mlを加え、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１００mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：１、続いてＥｔＯＡｃ）に付して精製した。収率：７５％。1H NMR (DMSO, 300 MHz): d 1.27 (d, J12 = 6.5, 6H, CH(CH3)2), 3.40 (s, 3H, NCH3), 3.72 (s, 3H, OCH3), 3.98 (s, 3H, OCH3), 4.10 (m, J21 = 6.5, J23 = 7.2, 1H, CH), 4.32 (AB システム, ?d = 0.99, JAB = 10.3, 2H, CH2), 6.20 (d, J32 =7.2, 1H 置換可能, iprNH), 6.63 (s, 1H Ar), 6.78 (s, 1H Ar), 7.42-8.08 (m, 4H Ar)。質量：(M+H)+ = 396.16。
Ｎ−ベンジル−３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、３６ｂ
実施例３６ａのイソプロピルアミンをベンジルアミンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：８０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.35 (s, 3H, NCH3), 3.69 (s, 3H, OCH3), 3.95 (s, 3H, OCH3), 4.23 (AB システム, ?d = 0.97, JAB = 10.3, 2H, CH2), 4.60 (m, 2H, PhCH2), 6.60 (s, 1H Ar), 6.76 (s, 1H Ar), 7.15 (m, 1H 置換可能, BnNH), 7.27-8.12 (m, 9H Ar)。質量：(M+H)+ = 444.20.
Ｎ−（６−アミノ−６−オキソヘキシル）−３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、３６ｃ
ＤＭＦ４ml中の３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）安息香酸 ３５ａの１００mg（０．２８mmole）及び５−アミノペンチルカルボキサミド塩酸塩４８mg（０．２９mmole）の溶液に、トリエチルアミン３０mg、Ｎ−メチルモルホリン１１７mg（１．１７mmoles）を、続いてＢＯＰ １９２mg（０．４３mmole）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。水１００mlを加え、反応物をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１００mlで抽出し、次にＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ、５：４：１）に付して精製した。収率：７５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 1.66-1.73 (m, 6H, (CH2)3), 2.28 (m, 2H, COCH2), 3.44-3.51 (m, 5H, NHCH2 + NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4.33 (AB システム, ?d = 0.97, JAB = 10.5, 2H, CH2), 5.70 (広帯域 s, 2H 置換可能, CONH2), 6.69 (m, 2H, CONH + 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.45-8.20 (m, 4H Ar)。質量：(M+H)+ = 467.2.
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、３６ｄ
実施例３６ａのイソプロピルアミンをジメチルアミンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.01 (s, 3H, N(CH3)2), 3.13 (s, 3H, N(CH3)2), 3.43 (s, 3H, NCH3), 3.77-3.85 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.82 (m, 1HCH2), 6.70 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.46-7.77 (m, 4H Ar)。質量：(M+H)+ = 382.20。
５−｛３−〔（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル〕フェニル｝７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３６ｅ
実施例３６ａのイソプロピルアミンをＮ−ベンジルピペラジンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：７０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 2.43-2.71 (m, 4H, 2CH2pyp), 3.43-3.57 (m, 9H, PhCH2 + 2CH2pyp + NCH3), 3.77-3.85 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.83 (m, 1HCH2), 6.70 (s, 1H Ar), 6.81 (s, 1H Ar), 7.30-7.77 (m, 9H Ar)。質量：(M+H)+ = 513.20.
３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド、３６ｆ
実施例３６ａのイソプロピルアミンを３−フェニルプロピルアミンに代えて、同様の方法により、上記の生成物を得た。収率：９５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 1.97-2.04 (m, 2H, PhCH2), 2.72-2.80 (m, 2H, CH2), 3.44-3.53 (m, 5H, NHCH2 + NCH3), 3.76-3.86 (m, 4H, 1HCH2 + OCH3), 4.01 (s, 3H, OCH3), 4.83 (m, 1HCH2), 6.28 (広帯域 s, 1H 置換可能, CONH), 6.66 (s, 1H Ar), 6.82 (s, 1H Ar), 7.26-8.06 (m, 4H Ar)。質量：(M+H)+ = 472.20.
−市販されていないボロニクス３７の合成
２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル、３７ａ
アセトニトリル５０ml中の２−ヒドロキシベンゾニトリル２ｇ（１６．８mmoles）の溶液に、不活性雰囲気下、−２０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸１．６５mlを加え、続いてＮ−ヨードスクシンイミド４．５ｇ（２０．２mmoles）を漸増的に加えた。反応を室温で１２時間撹拌し、次に水２００mlを加え、反応物をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4を乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）に付して精製した。収率：８５％。1H NMR (CDCl3, 200 MHz): d 6.78 (m, 1H Ar), 7.70-7.79 (m, 2H Ar), 8.17 (m, 1H 置換可能, OH)。
５−ヨード−２−〔（４−メトキシベンジル）オキシ〕ベンゾニトリル、３７ｂ
無水アセトン７５ml中の２−ヒドロキシ−５−ヨードベンゾニトリル３７ａ ２ｇ（８．１６mmoles）と、Ｋ2ＣＯ3 ４．５ｇ（３２．６４mmoles）と、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド２９５mg（０．８mmole）と、４−メトキシベンジルクロリド１．４ｇ（８．９８mmoles）との混合物を、不活性雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。アセトンを蒸発させ、水１５０mlを加え、溶液をＣＨ2Ｃｌ2 ３×１５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＣＨ2Ｃｌ2を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ ２０ml中で粉砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃの最小量ですすぎ、乾燥させた。収率：７５％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): d 3.81 (s, 3H, OCH3), 5.13 (s, 2H, CH2Ph), 6.79 (m, 1H Ar), 6.92 (m, 2HBn), 7.35 (m, 2HBn), 7.72-7.82 (m, 2H Ar)。
３−シアノ−４−〔（４−メトキシベンジル）オキシ〕フェニルボロン酸、３７ｃ
−７８℃に冷却したペンタン中の１．７M ｔ−ＢｕＬｉ １mlを、無水ＴＨＦ１０ml中の５−ヨード−２−〔（４−メトキシベンジル）オキシ〕ベンゾニトリル ３７ｂ ３００mg（０．８２mmole）の溶液に、不活性雰囲気下、−７８℃にて、カニューレ挿入によって加えた。反応物を３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した無水ＴＨＦ１０ml中のトリメチルホウ酸９３０μｌの溶液を、カニューレ挿入によって加えた。溶液を室温に一晩戻した。氷水５０mlを加え、溶液をＥｔＯＡｃ ４×５０mlで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、生成物をシリカのフラッシュクロマトグラフィ−（ＥｔＯＡｃ、次にＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＨ ５：４：１）に付して精製した。収率：６５％。
実施例２： 薬理学的活性：ホスホジエステラーゼの阻害
２．１．平滑筋からのホスホジエステラーゼの単離
ハサミで小片に切り分けたウシ大動脈培地のセグメント３ｇを、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いてホモジナイズし、次にプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ２０mM、サッカロース０．２５M、酢酸マグネシウム２mM、ジチオスレイトール１mM、ＥＧＴＡ ５mM、アプロチニン ２０００Ｕ／ml、ロイレプチン１０mg/l、Ｓｏｙａ Ｔｒｙｐｓｉｃ阻害剤１０mg／l）を含有する緩衝液Ａの重量の７容量中で、ポッターガラス／ガラスホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを１０５，０００ｇで１時間、遠心分離した。上澄を、緩衝液Ｂ（サッカロース、ＥＧＴＡ及びプロテアーゼ阻害剤を含まない緩衝液Ａ）によって予め平衡にした、ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｃｅｌカラム（１５×１．６cm）に装填した。カラムを、２８０nmで検出可能な吸収がなくなるまで洗浄し、次に、緩衝液Ｂ中のＮａＣｌ（０〜０．５M）の直線勾配で溶離した。３mlの画分を集め、酵素活性を下記に記載の条件下で測定し、異なる酵素ＰＤＥ１、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５を局所化し、それらをアリコートし、−８０℃で凍らせた（Ｌｕｇｎｉｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．、１９８６、３５：１７４６−１７５１）。ＰＤＥ２を、同じ方法（Ｌｕｇｎｉｅｒ及びＳｃｈｉｎｉ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９０、３９：７５−８４）によって、ウシ内皮細胞から調製した。
２．２．ホスホジエステラーゼ活性測定のためのプロトコル
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ活性を、基質（Ｌｕｇｎｉｅｒら、１９８６）として、トリチウム−標識サイクリックＧＭＰ又はＡＭＰ（１μＭ）を用いる放射線酵素方法で測定した。次に、放射識別サイクリックヌクレオチドの加水分解により形成される3Ｈ-標識アデノシン又はグアノシン一リン酸を、過剰量の１つのヌクレオチダーゼとの第２の反応において3Ｈ-標識アデノシンまたはグアノシンに変換した。形成されたヌクレオシドを、アニオン交換クロマトグラフィーによって、ヌクレオチドから分離した。ヌクレオチド放射能を、液体シンチレーション計数計を使用して測定した。酵素のインキュベーションを、基質の加水分解が１５％以下になるような条件下で実施し、各測定は、２回行った。
２．２．１．ＰＤＥ２の阻害の測定
１μＭサイクリックＡＭＰで５０％（ＩＣ50）の酵素活性を阻害する基質の濃度を、加水分解率（Ｐｒｉｓｍ、ＧｒａｐｈＰａｄ）の実験値から、非線形回帰によって、算出した。
２．２．２．選択性
化合物の活性を、他のホスホジエステラーゼイソ型、特に脈管平滑筋からの基礎状態又はカルモジュリンにより活性化されたＰＤＥ１において、脈管平滑筋からの、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５において評価した。
得られた結果を、下記表１及び２に示し、試験化合物１０μmolにより生成される酵素活性の阻害率として表した。
Figure 2006509832
Figure 2006509832
試験した全ての化合物は、ＰＤＥ２の強力な阻害を示した。本発明による好ましい化合物は、前記化合物が他のＰＤＥ類、特にＰＤＥ３のより弱い阻害剤である限り、ホスホジエステラーゼ２に対して優れた効力及び選択性プロフィールを有していた。
実施例３： 行動試験
化合物５ａを異なる行動試験において評価した。
３．１．上昇プラス迷路試験
この試験は、１９８６年にＰｅｌｌｏｗによってラットでバリデートされ、１９８７年にＬｉｓｔｅｒによってマウスでバリデートされた。それは、空間に対する嫌悪感に基づいており：オープンアームは動物の不安を誘発し、一方、クローズドアームは安全性を表す。各々のアームへ入った頻度を記録することによって、この試験で、ブスピロンなどの参照化合物と比較して、分子の抗不安作用を評価する。
１０〜１１週齢のＢａｌｂ／ｃ又はスイスマウスを、試験のために用いた。マウスを、対照群（ビヒクルで処置した）と試験化合物で処置した他の群に、無作為に分けた。
試験装置は、プレキシグラス蓋付きのＰＶＣ迷路で、４つの等しい探索アーム（４５×１０cm）に分けられ、全てが小さなプラットフォーム（１０×１０cm）によって、相互接続されていた。装置を、床から６６cm上に配置した。２本のアームをオープンし、その他の２本は壁（高さ：３０cm）によってクローズした。
投与後、マウスをクローズドアームの反対側のプラットフォームに置いた。入った回数及び各オープンアームに滞在した時間を、８分間かけて記録した。
処置を、試験の１時間前に投与した。化合物を、異なる用量で経口的に与えた。結果を表８及び９に示す。Ｎ＝１０；***ｐ＜０．００５及び****ｐ＜０．００１（対照群と比較;ダネット試験）。
群ごとの有意差を、特にオープンアームに滞在した時間の割合に関して観察した。化合物５ａで処理したマウスは、より多くの時間をオープンアームに滞在し、そして、試験した全ての用量において、これが観察された。
３．２．水泳試験
この試験は、急性ストレスにさらされた齧歯動物の代替的挙動の誘発に基づいている。このモデルにおいて、水を満たしたシリンダ中に置かれたラット又はマウスは、特定の不動状態を習得する。前記不動の開始を、急性投与又は反復投与される抗鬱薬によって、遅れさせる。
ウィスターラット又はスイスマウスを使用した。動物を、逆明／暗のサイクルで１週間隔離し、次に水を満たしたシリンダ中に６分間置いた。全体の不動時間を、最後の４分間について記録した。処置を、試験の２０分前に行った。３つの異なる用量を試験するために４つの群を用いた：ビヒクルで処理した１対照群、及び３種類の用量を投与した１群。
結果を表１０及び１１に示す。２つのパラメータを、記録した：不動の開始及び不動時間。Ｎ＝１０；***ｐ＜０．００５（ダネット試験）
統計解析は、全体の不動時間（ｐ＝０．００７）に関して群の間での有意差を示した。３及び３０mg／kgの化合物５ａで処置したマウスは、対照群及び０．３mg／kgの化合物５ａで処置した群より、短い不動時間を示した。
３．３．明／暗試験
この明／暗試験は、暗い環境を好む齧歯動物の生来の性向に基づいており、したがって明るい光の状態における動物の情緒反応を評価する。この手順は、不安刺激（Ｌｉｓｔｅｒの群、１９９０年）により誘発される不安な状態を評価することに適している。装置内に置かれたマウスは、暗区画への好みを示しながら、それにもかかわらず明区画を探索する。この手順はＭｉｓｓｌｉｎらによって、１９９０年にバリデートされ、彼らは、異なる物質の抗不安薬及び脈管形成特性が、セロトニン作動性系又はベンゾジアゼピンＧＡＢＡ受容体錯体に作用することを証明した。
１０〜１１週齢のＢａｌｂ／ｃ又はスイスマウスを使用した。マウスを、対照群（ビヒクルで処置した）と試験化合物で処置した他の群に、無作為に分けた。
試験装置は、プレキシグラス蓋付きの２つのＰＶＣ区画（２０×２０×１４cm）で構成された。区画の１つは、暗黒であった。１００Ｗの電球を他方の区画の上方１５cmに置き、その部屋において唯一の光を放っていた（約４４００Lux）。不透明なプラスチックトンネルによって、明／暗区画が分けられていた。
動物を、頭をトンネルの方に向けて明区画に置いた。暗区域へ初めて入った後、明区画に滞在した時間及び明区画へ入った回数を５分間記録した。試験化合物又は対照化合物を、試験の１時間前に経口投与した。
結果を表１２及び１３に示す。Ｎ＝１０；**ｐ＜０．０１;****ｐ＜０．００１（対照に対するダネット試験）。有意差を、明区画（ｐ＜０．００１）に滞在した時間に関して、群の間で観察した。０．３、３及び３０mg／kgの化合物５ａで処置したマウスは、対照（ｐ＜０．０１、対照に対するダネット試験）と比較して、明区画で有意に長く滞在した。
これらの結果をまとめると、本発明の化合物、特に化合物５ａの、特に試験した用量における抗不安効果と抗鬱効果が確認された。
図１〜７は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物の合成経路を表す。
Ｒ10＝Ｈ、ＣＮ、Ｂｒ、ＣＦ3である、経路Ａ（ニトリル及びルイス酸としてＡｌＣｌ3／ＢＣｌ3を使用するフリーデルクラフツ反応）による１，４ベンゾジアゼピノン及び対応するイミダゾベンゾジアゼピンの合成である。 Ｒ10？ＣＮである、経路Ｂ（酸塩化物及びルイス酸としてＳｎＣｌ4を使用するフリーデルクラフツ反応）による１，４ベンゾジアゼピノンの合成である。 ベンゾジアゼピノンのイミノクロリド１６を介する経路Ｃである。 ベンゾジアゼピノン４の合成及び他の置換である。 ベンゾジアゼピノンカテコールの位置選択的ハロゲン化である。 ベンゾジアゼピノンベンゾ環で置換されている誘導体である。 置換されているフェニルメタカルボキサミド化合物の形成である。 本発明の化合物を用いて実施された上昇・プラス迷路試験の結果である。 本発明の化合物を用いて実施された上昇・プラス迷路試験の結果である。 本発明の化合物を用いて実施された水泳試験の結果である。 本発明の化合物を用いて実施された水泳試験の結果である。 本発明の化合物を用いて実施された明暗試験の結果である。 本発明の化合物を用いて実施された明暗試験の結果である。

Claims (28)

  1. 中枢神経系（中枢又は末梢）、特に中枢に関連する病状を処置する医薬組成物の調製における、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ２阻害剤の使用。
  2. 病状が、神経伝達物質の機能の調節解除又は神経伝達物質、特にドーパミンの放出における欠損に起因する、請求項１記載の使用。
  3. 病状が、うつ病、統合失調症、不安、双極性障害、注意欠陥障害、睡眠障害、強迫性障害、線維筋痛症、トゥーレット症候群、薬物依存症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満症及びレビー小体型痴呆からなる群より選択される、請求項１及び２のいずれか１項記載の使用。
  4. 病状が、末梢神経系及び末梢器官、特に、とりわけ年齢に起因する、ナトリウム***の減少、急性腎不全、肝機能障害、急性肝不全の種類の病状に関している、請求項１記載の使用。
  5. 病状が、プロラクチン分泌の機能障害、特に不穏下肢症候群、リウマチ性、アレルギー性又は自己炎症性疾患からなる群より選択され、更にとりわけ慢性関節リウマチ、鼻炎又は喘息からなる群より選択されるそれに起因するか、又は関連している、請求項１記載の使用。
  6. 病状が、不安、うつ病及び統合失調症からなる群より選択される、請求項１記載の使用。
  7. ＰＤＥ２阻害剤が、１，４−ベンゾジアゼピン誘導体からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の使用。
  8. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2006509832
    〔式中、
    Ｚは、酸素若しくは硫黄原子、又はＮＲ2基を表し、
    Ｒ1は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基若しくは（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、
    Ｒ2は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール若しくは（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基であり、
    Ｒ1及びＲ2は、一緒になって、２〜６個の炭素原子を有し、可能であれば１又は数個の他の二重結合を含有し、及び／又は可能であれば酸素、硫黄若しくは窒素原子で中断されている、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素鎖を場合により形成することができ、
    Ｒ3及びＲ3′は、同一又は異なって、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基、又は芳香族若しくは芳香族ではなく、１〜３個のヘテロ原子を含有する（Ｃ5〜Ｃ18）複素環、ＮＯ2、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＲ′Ｒ″、ＳＲ′、ＯＲ′、ＣＯＯＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″又はＮＨＣＯＲ′Ｒ″基を表し、ここで、Ｒ′及びＲ″は、互いに独立して、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール基及び芳香族若しくは芳香族ではなく、１〜３個のヘテロ原子を含有する（Ｃ5〜Ｃ12）複素環からなる群より選択され、
    Ｒ5は、少なくとも３位で置換されているフェニル基、ナフチル基か、芳香族若しくは芳香族ではなく、１〜３個のヘテロ原子を含有する、ピリジル、イソキノリル、キノリル及びピペラジニル基からなる群より選択される、（Ｃ5〜Ｃ18）複素環を表し、ただし、Ｒ5が６位で置換されているナフチル基の場合、ナフチル基は、２位で分子の残りの部分に結合していないか、又はＲ5がピリジル基の場合、４位で分子の残りの部分に結合していないか、又はＲ5がテトラヒドロ１，２，３，４−イソキノリル基の場合、２位で分子の残りの部分に結合しておらず、
    Ｒ5が少なくとも３位で置換されているフェニル基である場合、前記置換基は、下記からなる群：アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（ジ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ＮＨＣＯＲ′、ＣＯＮＲ′Ｒ″基（ここで、Ｒ′及びＲ″は、上記で定義されている）、ＣＨＯ，ＣＯＮＨ2；特にアセチル基、ハロゲン原子（Ｃｌ）、ＣＯＮＨ2基若しくはＣＮ基で場合により置換されているフェニル；特にベンジルオキシ若しくはカルバミン酸tert−ブチルで場合により置換されているプロパ−１−イニル；特にＣＮ若しくはＮＨ2基で場合により置換されているヘキサ−１−イニル；特にＣＯＮＨ2で場合により置換されているペンチル；ヘキシル；特にプロパ−１−イニルで場合により置換されているピペリジニル；ベンジルアミノメチル、アセトアミド（ＣＨ3ＣＯＮＨ）、アミノメチル、ＮＨ2ＣＳ−、４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨｉプロピル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ2（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″基（ここで、Ｒ′及びＲ″は、同一又は異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は水素原子を表す）、−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）、イミダゾリル、特にフェニル基で場合により置換されているピペラジニル、より選択され、
    Ｒ7及びＲ8は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子又はＯＲ10基からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は、水素原子、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）アリール基、又は芳香族若しくは芳香族ではなく、１〜３個のヘテロ原子を含有する（Ｃ5〜Ｃ12）複素環を表し、基Ｒ7及びＲ8のうちの少なくとも１つが、上記で定義されたＯＲ10基を表し、
    Ｒ6及びＲ9は、互いに独立して、水素、ハロゲン原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル基、アリール、アラルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル基及びＯＲ10基からなる群より選択され、ここで、Ｒ10は上記と同義であり、
    上記で定義されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、フェニル、ナフチル、複素環、ヘテロシクロアルキル基又は炭化水素鎖は、好ましくはハロゲン原子、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、複素環、ヘテロシクロアルキル基、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＣＯＲ′、ＣＯＯＲ′、（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、（ジ）（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ＮＨＣＯＲ′及びＣＯＮＲ′Ｒ″基からなる群より選択される、同一又は異なる１つ以上の置換基で場合により置換されており、ここで、Ｒ′及びＲ″は上記と同義であり、また、置換基は場合により置換されている〕
    で表される化合物、並びに
    式（Ｉ）で表される化合物の塩
    （ただし、
    Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、メトキシ基により少なくとも３位で置換されているフェニル基であるか、
    Ｒ1が、アルキル基又は水素原子であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、塩素又は臭素原子により３位のみで置換されているフェニル基であるか、
    Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、ＣＨ2ＯＨ基により少なくとも３位で置換されているフェニル基であるか、
    Ｒ1が水素原子であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、ＣＦ3基により３位のみで置換されているフェニル基であるか、
    Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ5が、ＣＦ3基により３位及び５位で置換されているフェニル基であるか、
    Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ7及びＲ8がメトキシ基であり、Ｒ5が、フェニル基により３位で置換されているフェニル基であるか、
    Ｒ1が、アルキル基であり、Ｒ3及びＲ'3が水素原子であり、Ｒ6及びＲ9が水素原子であり、Ｒ7及びＲ8がメトキシ基であり、Ｒ5が、フェニルエチニル基により３位で置換されているフェニル基である、
    式（Ｉ）で表される化合物を除く）。
  9. Ｒ5が、少なくとも３位で置換されているフェニルである、請求項８記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  10. 置換基が、下記からなる群：ＣＨＯ、ＣＮ、ＣＯＮＨ2、ＮＯ2、ＣＦ3、ＮＨ2、ハロゲン原子（Ｃｌ）、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、特にアセチル基、ハロゲン原子（Ｃｌ）、ＣＯＮＨ2基若しくはＣＮで場合により置換されているフェニル、特にベンジルオキシ若しくはカルバミン酸tert−ブチルで場合により置換されているプロパ−１−イニル基、特にＣＮ若しくはＮＨ2基で場合により置換されているヘキサ−１−イニル基、特にＣＯＮＨ2で場合により置換されているペンチル、ヘキシル、特にプロパ−１−イニルで場合により置換されているピペリジニル、ベンジルアミノメチル、アセトアミド（ＣＨ3ＣＯＮＨ）、アミノメチル、ＮＨ2ＣＳ−、４−フェニル−１、３−チアゾール−２−イル、−ＣＯＮＨベンジル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＮＨｉプロピル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n−ＣＯＮＨ2（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）、−ＣＯＮＲ′Ｒ″基（ここで、Ｒ′及びＲ″は、同一又は異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基又は水素原子を表す）、−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル、−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）n−フェニル（ここで、ｎは１〜６の整数を表す）、イミダゾリル、特にフェニル基で場合により置換されているピペラジニル、より選択されうる、請求項９記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  11. Ｒ5が、特に、それが結合しているフェニル基と環を形成するメチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ）鎖等の、酸素のようなヘテロ原子を少なくとも１つ可能であれば含有する炭化水素鎖により、３位及び４位で置換されているフェニル基である、請求項８〜１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  12. Ｒ5が、特に、フェニルのようなアリール基により４位で場合により置換されている、３−ピリジル、４−イソキノリル、ピペラジニル基である、請求項８記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  13. Ｚが、硫黄原子又は−ＮＲ2を表し、ここで、特にＲ2が、Ｒ1とイミダゾール型の環を形成する、請求項８記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  14. Ｚが、酸素原子であるか、及び／又は
    Ｒ7及びＲ8が、互いに独立して、ＯＲ10基を表し、ここで、Ｒ10が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、好ましくはエチル若しくはメチル基、有利にはメチルであるか、及び／又は
    Ｒ7及びＲ8が、それぞれエトキシ若しくはメトキシ基、有利にはメトキシを表すか、又は一方が水素原子を表し、他方がエトキシ若しくはメトキシ基、有利にはメトキシを表すか、及び／又は
    Ｒ6及びＲ9が、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基又はＯＲ10基を表し、ここで、Ｒ10が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、好ましくはエチル若しくはメチル基であるか、及び／又は
    Ｒ3及びＲ3′が、同一又は異なって、水素原子を表すか、及び／又は
    Ｒ1が、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、フェニルのような（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基、場合により置換されているベンジルのような（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基、又は（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基である、
    請求項８、９又は１０のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  15. Ｒ1が、水素原子又は（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（例えば、フェニル）、（Ｃ6〜Ｃ18）アリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル（例えば、ベンジル）、（Ｃ1〜Ｃ12）アルキル（Ｃ6〜Ｃ18）アリール基であり、前記基が場合により置換されている、請求項８〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  16. Ｒ5が、下記：
    （ｈ）１つ以上のＯＲ′基、特にメトキシ若しくはエトキシ、又は
    （ｉ）ＣＯＲ′基、特にアセチル若しくはアルデヒド、又は
    （ｊ）ＣＯＮＲ′Ｒ″基、特にＣＯＮＨ2、又は
    （ｋ）ＣＮ基、又は
    （ｌ）トリフルオロメチル基、又は
    （ｍ）アルキル基、例えばメチル、又はアルキニル基、例えば、ヘキシニル若しくはプロピニル、又は
    （ｎ）アリール若しくは複素環基、特にフェニル、フリル、ピリジル、ピペリジン、チアゾール若しくはチエニル（ここで、前記アリール又は複素環は、それ自体、好ましくは基（ａ）〜（ｇ）から選択される１つ以上の基で場合により置換されている）
    により置換されているフェニル基である、請求項８〜１５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  17. 少なくとも１つの基Ｒ7又はＲ8が、ＯＲ10を表し、ここで、Ｒ10が（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3〜Ｃ6）シクロアルキル基を表す、請求項８〜１６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  18. 基Ｒ7及びＲ8のうちの少なくとも１つが、有利には両方が、メトキシ基を表す、請求項１７記載の式（Ｉ）で表される化合物。
  19. 下記の化合物：
    ３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、３ａ
    ７，８−ジメトキシ−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３ｄ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンゾニトリル、４ａ
    ３−〔１−（４−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｃ
    ３−〔１−（３，４−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｄ
    ３−〔７，８−ジメトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｅ
    ３−〔１−（３−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｆ
    ３−｛７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１−〔３−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｇ
    ３−〔１−（２−クロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｈ
    ３−｛７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｉ
    ３−〔７，８−ジメトキシ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕−ベンゾニトリル、４ｊ
    ３−（１−エチル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｋ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−プロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｌ
    ３−（１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｍ
    エチル〔５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル〕アセタート、４ｎ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｐ
    ７，８−ジメトキシ−１−エチル−５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｑ
    ５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−ｎ−プロピル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｒ
    １−ベンジル−５−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｓ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−ベンズアミド、５ａ
    ３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｂ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｃ
    ３−（９−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｄ
    ３−（７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｅ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−プロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｆ
    ３−（１−エチル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｇ
    ３−（１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｈ
    エチル｛５−〔３−（アミノカルボニル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−１−イル｝アセタート、５ｉ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｊ
    ３−〔３−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンズアミド、５ｋ
    ３−（８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｌ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｍ
    ３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｎ
    ３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｏ
    tert−ブチル−３−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕プロピニルカルバマート、６ａ
    ７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｂ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−〔３−（３−ピペリジン−１−イルプロパ−１−イニル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｃ
    ６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサ−５−インニトリル、６ｄ
    ７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキシルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｅ
    ５−〔３−（３−アミノプロピル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オントリフルオロアセタート、６ｈ
    ６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサンアミド、６ｉ
    ５−（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−３−イル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｊ
    ５−｛３−〔３−（ベンジルオキシ）プロパ−１−イニル〕フェニル｝−１−エチル−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｋ
    ３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボニトリル、６ｌ
    ３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、６ｍ
    ３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、６ｎ
    ３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−３−カルボキサミド、６ｏ
    ３−〔３−（３，４−ジクロロベンジル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンゾニトリル、７ｂ
    ７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、７ｃ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、７ｄ
    ５−〔３−（アミノメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、８ａ
    Ｎ−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンジル〕アセトアミド、８ｂ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）チオベンズアミド、９ａ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−〔３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、９ｂ
    ５−（３−シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオン、１０ｄ
    ３−（８，９−ジメトキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−イル）ベンゾニトリル、１１ａ
    ３−（８，９−ジメトキシ−４Ｈ−イミダゾ〔１，２−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−イル）ベンズアミド、１１ｂ
    ３−（７，８−ジメトキシ−２−メチルアミノ−１，３−ジヒドロ−３Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、１２ａ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｂ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−ニトロフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｃ
    ５−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−２−ベンゾニトリル、１７ｄ
    ５−（３−アセチルフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｅ
    ５−（４−イソキノリニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｆ
    ７，８−ジメトキシ−５−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−１−メチル−３−プロピル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｈ
    ５−（３−アミノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｉ
    ５−（３，４−ジクロロフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｊ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−メチルフェニル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｋ
    ５−（３−ホルミルフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｌ
    ５−〔３−（ベンジルアミノメチル）フェニル〕−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン塩酸塩、１７ｍ
    Ｎ−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕アセトアミド、１７ｎ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｏ
    ３−（７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２２ｂ
    ３−（６−ブロモ−７−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２３ｂ
    ３−（９−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２３ｄ
    ３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２４ｂ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−６−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２５ｂ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−９−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２５ａ
    tert−ブチル−３−〔５−（シアノフェニル）−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−イル）フェニル〕プロパ−２−イニルカルバマート、２５ｃ
    メチル（２Ｅ）−３−〔５−（シアノフェニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−９−イル）フェニル〕アクリラート、２５ｄ
    tert−ブチル−３−〔５−（シアノフェニル）−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−６−イル）フェニル〕プロパ−２−イニルカルバマート、２５ｅ
    〔９−（３−アミノエチニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンゾニトリル、２５ｆ
    〔６−（３−アミノエチニル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル〕ベンゾニトリル、２５ｇ
    ３−（８−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ａ
    ３−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｂ
    ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｃ
    ６−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、２８ｄ
    ７−メトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、２８ｅ
    ９−ブロモ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、２８ｆ
    ３−（６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｇ
    ３−（７−ブロモ−６，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２８ｈ
    ３−（８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２９ａ
    ３−（６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２９ｂ
    ３−（７−ブロモ−６，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、２９ｃ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）メチルベンゾアート、３４ａ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）安息香酸、３５ａ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）Ｎ−イソプロピルベンズアミド、３６ａ
    Ｎ−ベンジル−３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、３６ｂ
    Ｎ−（６−アミノ−６−オキソヘキシル）−３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、３６ｃ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、３６ｄ
    ５−｛３−〔（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル〕フェニル｝７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、３６ｅ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）ベンズアミド、３６ｆ
    から選択される化合物。
  20. 下記の化合物：
    ３−（１−ベンジル−７，８−ジメトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンゾニトリル、４ｍ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−〔５−（３−トリフルオロメチル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、４ｐ
    ３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ａ
    ３−（６−ブロモ−７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）ベンズアミド、５ｂ
    tert−ブチル−３−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕プロピニルカルバマート、６ａ
    ７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキサ−１−イニルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｂ
    ６−〔３−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）フェニル〕ヘキサ−５−インニトリル、６ｄ
    ７，８−ジメトキシ−５−（３′−ヘキシルフェニル）−１−Ｎ−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｅ
    ５−（４′−クロロ−１，１′−ビフェニル−３−イル）−７，８−ジメトキシ−１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、６ｊ
    ３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボニトリル、６ｍ
    ３′−（７，８−ジメトキシ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−５−イル）−１，１′−ビフェニル−４−カルボキサミド、６ｎ
    ３−（３，４−ジクロロベンジル）−１−エチル−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、７ａ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−〔３−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）フェニル〕−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、９ｂ
    ７，８−ジメトキシ−１−メチル−５−（３−ピリジル）−１，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン、１７ｂ
    から選択される化合物。
  21. 請求項８〜２０のいずれか１項記載の化合物の少なくとも１つと、薬学的に許容されうるビヒクル又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  22. 特に、神経伝達物質の機能の調節解除又は神経伝達物質の放出における欠損に起因する、中枢神経系に関与する病状の処置のための医薬組成物の調製のための、請求項８〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  23. 病状が、うつ病、統合失調症、不安、双極性障害、注意欠陥障害、睡眠障害、強迫性障害、線維筋痛症、トゥーレット症候群、薬物依存症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、肥満症及びレビー小体型痴呆からなる群より選択される、請求項２２記載の使用。
  24. 一般に末梢神経系及び末梢器官に関連する病状、特に、とりわけ年齢に起因する、ナトリウム***（natriuria）の減少、急性腎不全、肝機能障害、急性肝不全の種類の病状、並びにプロラクチン分泌の機能障害に起因するか、又は関連する病状、例えば、不穏下肢症候群、リウマチ性、アレルギー性又は自己炎症性疾患、例えば、慢性関節リウマチ、鼻炎及び喘息を処置するための医薬組成物の調製のための、請求項８〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
  25. 慢性又は急性の中枢若しくは末梢神経系の障害を処置するための医薬組成物の調製のための、請求項８〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  26. 記憶障害又は認知障害、特に軽度の認知障害を処置するための医薬組成物の調製のための、請求項８〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  27. 神経変性疾患を処置するための医薬組成物の調製のための、請求項８〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
  28. 肥満症を処置するための医薬組成物の調製のための、請求項８〜２０のいずれか１項記載の化合物の使用。
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