JP2006509518A - 2−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリルのr及びs鏡像体の立体選択的製造のための化学酵素的方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.ラセミ体の3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリル(1)は、異なる溶媒中で、異なるアセチル化剤と各種リパーゼとを用い、酵素的にアセチル化された。
2.ビニル酢酸及びイソプロペニル酢酸等のアセチル化剤が、アセチル化のために用いられた。
3.部分修正されたセラミック片上に固定されたシュードモナスセパシアリパーゼ(PS−C)、珪藻土上に固定されたシュードモナスセパシアリパーゼ(PS−D)、シュードモナスセパシア(PS)、ポルシンパンクレアスリパーゼ(PPL)、カンディダシリンドラセアリパーゼ(CCL)、カンディダルゴサリパーゼ(CRL)及びムコールミーヘイ(リポザイン)から固定されたリパーゼ等の異なるリパーゼが、酵素的エステル交換反応のために選択された。
4.ジイソプロピルエーテル、トルエン、ヘキサン、ジオキサン、クロロフォルム、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びアセトン等の各種溶媒が用いられた。
5.ラセミ体の3−アセチルオキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリル(2)は、ピリジンの存在下、水酸化ニトリルの無水酢酸との反応により製造された。
6.ラセミ体の3−アセチルオキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリル(2)は、リン酸緩衝溶液中、各種リパーゼを用いて酵素的に加水分解された。
7.リパーゼの存在下、(R)−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリルは、選択的にアセチル化され、(R)−3−アセチルオキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリルは、選択的に加水分解され、得られた酢酸塩とアルコールとはカラムクロマトグラフィーにより分離された。
8.鏡像体的な過剰分は、キラルカラムを用いるHPLCにより決定された。
3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリル(1)(5mmol)をジイソプロピルエーテル(100mL)に溶解し、珪藻土上に固定されたシュードモナスセパシアリパーゼ(PS−D)(500mg)と、ビニル酢酸(25mmol)とを続けて加え、オービタルシェーカーで、25℃に定温維持した(incubated)。HPLCにより指示されるものとして、反応の50%完了後(14時間)、反応混合物は濾過され、溶媒は減圧下に留去された。残留物は、形成された酢酸塩と未反応のアルコールとを分離するために、カラムクロマトグラフィーに供せられた。化合物の光学的純度は、HPLCにより決定された。(S)−3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリル(S−1)、収量42%、ee>99%、〔α〕30 D=−33.5(c1、CHCl3)、IR(液膜)3475,3075,2878,2251,1105,698cm−1、1HNMR(200MHz,CDCl3)、δ2.82(dd,2H,J=3.0Hz,J=6.6Hz),3.0(s,1H),5.25(t,1H,J=5.5Hz),6.98(t,1H,J=4.9Hz),7.05(d,1H,J=3.7Hz),7.28(d,1H,J=4.9Hz)、13CNMR(75MHz)、δ28.1,66.0,117.0,124.6,127.0,144.4、質量分析(電子衝撃法)153,127,113,85.
(R)−3−アセチルオキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリル(R−2)、収量43%、ee>99%、〔α〕30 D=+83.6(c1、CHCl3)、IR(液膜)3114,2910,2800,1734,1216cm−1、1HNMR(200MHz,CDCl3)、δ2.10(s,3H),2.94(d,2H,J=6.7Hz),6.20(t,1H,J=6.7Hz),6.97(t,1H,J=3.8Hz),7.1(d,1H,J=3.0Hz),7.3(d,1H,J=5.9Hz)、質量分析(電子衝撃法)195,154,137,114,85,43.
3−アセチルオキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリル(5mmol)のアセトン3mL溶液に、pH=7.2のリン酸緩衝液と、珪藻土上に固定されたシュードモナスセパシアリパーゼ(PS−D)(500mg)とを加え、オービタルシェーカーで、25℃に定温維持した。HPLCにより指示されるものとして、反応の50%完了後(16時間)、反応混合物は濾過され、濾液は酢酸エチルで抽出され、有機溶媒は減圧下に留去されて、残留物が残された。残留物は、未反応の酢酸塩と形成されたアルコールとを分離するために、カラムクロマトグラフィーに供せられた。化合物の光学的純度は、HPLCにより決定された。
HPLC分析は、シマヅLC−6Aシステムコントローラー、検出器としてのSPD−6A固定波長UVモニター、FCV−100B分画収集器及び記録積算器としてのクロマトパックC−R4Aデータ処理機からなる装置で行った。分析は、キラルカラム(キラルセルOJ−H、ダイセル)を用い、移動相としてのヘキサン:イソプロパノール(85:15)により、0.75mL/分の流速で行い、254nmのUVでモニターした。ラセミ体の酢酸塩は、HPLCでの比較のための信頼できる試料として、その対応する水酸化ニトリルをピリジンの存在下、無水酢酸で処理することにより製造された。
〔本発明の主な利点〕
光学的に純粋な形での水酸化ニトリルは、単純な方法を用いることによる、アミノアルコール、水酸化アミド、水酸化エーテル、水酸化酸(hydroxy acids)、その他のような広範囲のキラル合成素子を導く合成操作に多くの好機を提供するので、ビシナルシアノヒドリンまたは1,2−シアノヒドリンは、有機合成において重要かつ用途の多い化合物である。さらに、チオフェンは、アルキル鎖のマスクまたは酸基(acid group)のマスクとして使え、生物学的に重要な対掌性の面で純粋な化合物を合成するために、それをさらに有益な中間体にする。
Claims (6)
- (i)シアノヒドリン(1)をリパーゼの存在下でアセチル化剤と反応させ、得られた(R)−酢酸塩と(S)−アルコールとを分離する工程と、ii)3−アセチルオキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリル(2)をリン酸緩衝溶液中で酵素的に加水分解し、(S)−酢酸塩と(R)−アルコールとを提供する工程とを備えることを特徴とする3−ヒドロキシ−3−(2−チエニル)プロパンニトリル(1)のR及びSの両方の鏡像体の立体選択的製造のための化学酵素的方法。
- 鏡像体の過剰分は>99%であるので、再利用は、動的分離により得られた生成物により要求されないことを特徴とする請求項1記載の方法。
- アセチル化剤は、ビニル酢酸またはイソプロペニル酢酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
- シアノヒドリンのアセチル化は、溶媒中、リパーゼの存在下でなされることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 溶媒は、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ヘキサン、ジオキサン、クロロフォルム、t−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びアセトンからなる群から選択されることを特徴とする請求項4記載の方法。
- 用いられるリパーゼは、部分修正された(modified)セラミック片上に固定されたシュードモナスセパシアリパーゼ(PS−C)、珪藻土上に固定されたシュードモナスセパシアリパーゼ(PS−D)、シュードモナスセパシア(PS)、ポルシンパンクレアスリパーゼ(PPL)、カンディダシリンドラセアリパーゼ(CCL)、カンディダルゴサリパーゼ(CRL)及びムコールミーヘイ(リポザイン)から固定されたリパーゼからなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の方法。
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