JP2006503020A

JP2006503020A - Compounds that interact with kinases

Info

Publication number: JP2006503020A
Application number: JP2004533061A
Authority: JP
Inventors: ウィムミューテルマンズ; カールシェファー; マイケルレオウエスト; クレイグマルドゥーン; フィオナフォーリー; ナタリーボーロック; ゲラルドトメツキー
Original assignee: アルケミアリミティッド
Priority date: 2002-09-06
Filing date: 2003-09-05
Publication date: 2006-01-26
Also published as: EP2471803A1; DK2471803T3; CN1678619A; US7291623B2; ES2445922T3; US8673586B2; EP1546167A1; CN100540560C; US20080176815A1; WO2004022572A1; AU2002951247A0; EP2471803B1; US20050209176A1; EP1546167A4; US20130011852A1

Abstract

プロテインキナーゼと、単糖のフラノースもしくはピラノース形態の誘導体である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを接触させる工程を含む、プロテインキナーゼの活性を阻害または生じさせる方法。A method of inhibiting or causing the activity of a protein kinase comprising the step of contacting a protein kinase with a compound of formula (I) which is a derivative of the monosaccharide furanose or pyranose form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Description

発明の分野
本発明は、薬学的に有意な様式でプロテインキナーゼと相互作用する生物学的に活性な化合物のクラス、そして特にプロテインキナーゼ活性により媒介される障害の処置に適する化合物を提供することに関する。本発明は、前述の障害の処置にも関する。本発明は、新規化合物自体の調製にも関する。 FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to providing a class of biologically active compounds that interact with protein kinases in a pharmaceutically significant manner, and in particular compounds suitable for the treatment of disorders mediated by protein kinase activity. . The invention also relates to the treatment of the aforementioned disorders. The invention also relates to the preparation of the novel compounds themselves.

発明の背景
薬物発見風景は、ゲノミクス革命によって変化した。生体分子経路及び疾患においてこれらが果たす役割の理解における進歩は、治療的介在のための多数の標的をもたらしている。現在、プロテインキナーゼは、治療標的の大規模かつ重要なクラスを示している。 BACKGROUND OF THE INVENTION The drug discovery landscape has changed with the genomics revolution. Advances in understanding the role they play in biomolecular pathways and diseases have provided a number of targets for therapeutic intervention. Currently, protein kinases represent a large and important class of therapeutic targets.

キナーゼは、細胞増殖及び分化、代謝ならびにアポトーシスのようなイベントを媒介する細胞外及び細胞内シグナル伝達プロセスを調節する、ほとんど全てのシグナル伝達経路において鍵となる成分である。キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の伝達を触媒することによってこれを行う。キナーゼの中心的な役割は、キナーゼがプロテオームにおいて３番目に稠密なドメインを示すという事実によって強調される。 Kinases are key components in almost all signaling pathways that regulate extracellular and intracellular signaling processes that mediate events such as cell proliferation and differentiation, metabolism and apoptosis. Kinases do this by catalyzing the transfer of phosphate groups from ATP to the protein substrate. The central role of kinases is emphasized by the fact that kinases display the third most dense domain in the proteome.

キナーゼは、多くの疾患に関連している。癌遺伝子の２０％がチロシンキナーゼをコードする。キナーゼは、多くの白血病、腫瘍及び他の増殖性障害において中心的な役割を果たす。キナーゼに関連する他の状態としては、炎症性障害（例えば、乾癬）、心臓血管疾患（例えば、再狭窄）、ウイルス誘発性疾患（例えば、カポジ肉腫）、循環器疾患（例えば、アテローム硬化症）及び線維増殖性疾患（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）が挙げられる。特定のキナーゼは、しばしば、特定の疾患状態に関連し、従って、治療的介在のための潜在的な標的として示される。 Kinases are associated with many diseases. 20% of oncogenes encode tyrosine kinases. Kinases play a central role in many leukemias, tumors and other proliferative disorders. Other conditions associated with kinases include inflammatory disorders (eg, psoriasis), cardiovascular diseases (eg, restenosis), virus-induced diseases (eg, Kaposi's sarcoma), cardiovascular diseases (eg, atherosclerosis) And fibroproliferative disorders. Certain kinases are often associated with certain disease states and are thus indicated as potential targets for therapeutic intervention.

このキナーゼファミリーとしては、リン酸化されるタンパク質基質に対する特定の残基を示すアミノ酸に関係して、セリン／スレオニンキナーゼ及びチロシンキナーゼが挙げられる。これらのチロシンキナーゼは、さらにレセプターチロシンキナーゼ及び非レセプターチロシンキナーゼ（ｎｏｎ−ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ）に分類することができる。 This kinase family includes serine / threonine kinases and tyrosine kinases in relation to amino acids that represent specific residues for the protein substrate to be phosphorylated. These tyrosine kinases can be further classified into receptor tyrosine kinases and non-receptor tyrosine kinases.

生物学者によって現在解析されている（ｄｅｃｏｎｖｏｌｕｔｅｄ）標的の産生速度及び性質を考慮すると、選択された標的（例えばキナーゼ）と意図的に相互作用するように合理的な様式で設計された薬物候補の開発についての必要性が存在する。 Development of drug candidates designed in a rational manner to intentionally interact with selected targets (eg, kinases), taking into account the production rate and nature of the targets currently analyzed by biologists There is a need for.

薬物発見の視点から、炭水化物ピラノース及びフラノース環ならびにこれらの誘導体は、テンプレートとして十分に適している。各々の糖は、通常骨格ヒドロキシル基を介して種々の置換基が結合され得るが、時折置換のための骨格カルボキシルまたはアミノ基が存在し得る３次元骨格を有する。これらの置換基、糖骨格上のこれらの相対的位置、及び置換基が結合される糖の型を変化させることによって、多数の非常に多様な構造を得ることができる。炭水化物に関して注目すべき重要な特徴は、分子の多様性が置換基の型だけでなく三次元表示においても達成されるということである。天然に存在する炭水化物の種々の立体異性体は、置換基の代替的な表示を提供するという固有の構造的利点をもたらす。本発明者は、天然及び非天然起源両方の高度に構造的及び機能的に多様な誘導体化した炭水化物及びテトラヒドロピラン構造の化学合成を可能にするシステムを開発した。利用可能な多様性は、特に、これらの分子の構造的及び機能的局面両方の並列（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）により増大する。 From a drug discovery perspective, carbohydrate pyranose and furanose rings and their derivatives are well suited as templates. Each sugar usually has a three dimensional backbone where various substituents can be attached via a backbone hydroxyl group, but occasionally there can be a backbone carboxyl or amino group for substitution. By varying these substituents, their relative positions on the sugar backbone, and the type of sugar to which the substituent is attached, a large number of very diverse structures can be obtained. An important feature to note about carbohydrates is that molecular diversity is achieved not only in the type of substituents but also in the three-dimensional representation. The various stereoisomers of naturally occurring carbohydrates offer the inherent structural advantage of providing an alternative representation of substituents. The inventor has developed a system that allows the chemical synthesis of highly structurally and functionally diverse derivatized carbohydrate and tetrahydropyran structures, both natural and non-naturally occurring. The diversity available is increased in particular by juxtaposition of both structural and functional aspects of these molecules.

現在までに、多数のキナーゼインヒビターが、科学文献中に記載されている。多くがヒトの臨床試験に入っており、そして２つのケース（Ｇｌｅｅｖａｃ及びＩｒｅｓｓａ）において、種々の腫瘍の処置について承認がされている（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．、ＮａｔｕｒｅＴｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ、１、３０９−３１６、２００２）。公開されているキナーゼインヒビターの特異性は、広範に変化し、そして単一のキナーゼについての特異性は、有用な薬物となるインヒビターについての必要条件ではなく、実際には、１つより多いキナーゼの阻害が治療的介在に有利であり得ることが、Ｇｌｅｅｖａｃの研究から明らかである。利用可能な標的キナーゼにおける幾分かの乱雑さにも関わらず、より一般的な「ハウスキーピング（ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｉｎｇ）」キナーゼよりも標的キナーゼ（単数または複数）について良好な選択性を有することが必要とされると一般的には考えられている。従って、選択性及びインヒビターとしての能力は、ケースバイケースに評価されなくてはならない。 To date, a large number of kinase inhibitors have been described in the scientific literature. Many have entered human clinical trials and in two cases (Gleevac and Iressa) have been approved for treatment of various tumors (Cohen, P., Nature Tev. Drug Discovery, 1, 309-316). 2002). The specificity of the published kinase inhibitors varies widely, and the specificity for a single kinase is not a requirement for inhibitors that would be useful drugs, in fact, for more than one kinase. It is clear from the Gleevac study that inhibition can be beneficial for therapeutic intervention. Despite some clutter in available target kinases, it is required to have better selectivity for the target kinase (s) than the more general “housekeeping” kinases. It is generally considered. Therefore, selectivity and ability as an inhibitor must be evaluated on a case-by-case basis.

細胞ベースのアッセイにおける阻害のレベルは、以下の表により例示されるように、約０．１マイクロモーラーから１００マイクロモーラー超までの相当な多様性も示す（より詳細な研究は：Ｄａｖｉｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３５１、９５−１０５、２０００；及びＢａｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、３７１、１９９−２０４、２００３中に見出され得る）。最も強力なインヒビターが治療目的のために最も適するインヒビターではないことも頻繁にある。 The level of inhibition in the cell-based assay also shows considerable diversity from about 0.1 micromolar to over 100 micromolar, as illustrated by the following table (more detailed study: Davies et al., Biochem J., 351, 95-105, 2000; and Bain et al., Biochem. J., 371, 199-204, 2003). Often, the most potent inhibitors are not the most suitable inhibitors for therapeutic purposes.

ＭＳＫ−１＝マイトジェン及びストレス活性化プロテインキナーゼ１；ＲＯＣＫ−ＩＩ＝Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成プロテインキナーゼＩＩ（ＲｈｏａｓｓｏｃｉａｔｅｄｃｏｉｌｅｄｃｏｉｌｆｏｒｍｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＩＩ）；ＳｍＭＬＣＫ＝平滑筋ミオシン軽鎖キナーゼ（ｓｍｏｏｔｈｍｙｏｓｉｎｌｉｇｈｔｃｈａｉｎｋｉｎａｓｅ）；Ｓ６Ｋ１＝ｐ７０Ｓ６キナーゼ；ＣＤＫ２＝サイクリン依存性キナーゼ２；ＰＩ３Ｋ＝ホスホイノシチド３キナーゼ；ＣＫ２＝カゼインキナーゼ２；ＰＨＫ＝ホスホリラーゼキナーゼ；ＧＳＫ３β＝グリコーゲンシンテターゼキナーゼ３β；ＳＧＫ＝血清及びグルココルチン（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｎ）誘導性キナーゼ；ＰＲＫ２＝ＰＫＣ関連キナーゼ２；ＰＫＡプロテインキナーゼＡ；ＬＣＫ＝Ｔ細胞特異的キナーゼ；ＣＫ１＝カゼインキナーゼ１；ＳＡＰＫ２ａ＝ｐ３８キナーゼ；ＭＫＫ１＝マイトジェン活性化プロテインキナーゼ１；ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１ｂ＝マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ１ｂ（ｍｉｔｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ１ｂ）；ＰＫＣα＝プロテインキナーゼＣアルファ。 MSK-1 = mitogen and stress activated protein kinase 1; ROCK-II = Rho associated coiled protein forming protein kinase II; SMMLCK = smooth myosin light chain kinase (smooth myosin light chain kinase (smooth myosin light chain kinase) S6K1 = p70 S6 kinase; CDK2 = cyclin-dependent kinase 2; PI3K = phosphoinositide 3 kinase; CK2 = casein kinase 2; PHK = phosphorylase kinase; GSK3β = glycogen synthetase kinase 3β; SGK = serum and glucocortin inducible kinase PRK2 = PKC-related kinase 2; PK A protein kinase A; LCK = T cell specific kinase; CK1 = casein kinase 1; SAPK2a = p38 kinase; MKK1 = mitogen activated protein kinase 1; MAPKAP-K1b = mitogen activated protein kinase activated protein kinase 1b (mitogen activated protein kinase 1b) protein kinase activated protein kinase 1b); PKCα = protein kinase C alpha.

本明細書中に先行技術文献が参照される場合、この参考文献が、この文献がオーストラリアまたは他の任意の国における当該分野における共通の一般的知見の一部を形成することの告白を構成しないことは明確に理解される。 Where prior art documents are referenced in this specification, this reference does not constitute a confession that this document forms part of a common general knowledge in the field in Australia or any other country. That is clearly understood.

発明の要旨
この薬物発見方法論の原理を用いて、本発明者は、キナーゼ標的に対する薬物候補を開発するための試みにおいて幾つかの新規クラスのケモタイプ（ｃｈｅｍｏｔｙｐｅ）を合成した。 Summary of the Invention Using the principles of this drug discovery methodology, the present inventors have synthesized several new classes of chemotypes in an attempt to develop drug candidates for kinase targets.

３つの異なるクラス；セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンレセプターキナーゼ及びチロシン非レセプターキナーゼ、から選択されたキナーゼの例が、本発明の普遍性を決定するために調査された。化合物は、上記の産業の標準的な濃度範囲内で試験され、そして各々の選択されたキナーゼ標的に対する強力かつ選択的なインヒビターであることが明らかになった。 Examples of kinases selected from three different classes; serine / threonine kinases, tyrosine receptor kinases and tyrosine non-receptor kinases were investigated to determine the universality of the present invention. The compounds were tested within the industry standard concentration ranges described above and were found to be potent and selective inhibitors against each selected kinase target.

本発明の一般的な目的は、プロテインキナーゼ活性により媒介される障害の処置及び前述の障害の処置に適する化合物を提供することである。 The general object of the present invention is to provide compounds suitable for the treatment of disorders mediated by protein kinase activity and for the treatment of the aforementioned disorders.

本発明の任意の目的は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に、本明細書中に記載されるような少なくとも１つの化合物またはその薬学的許容される塩を含む薬学的処方物を提供することである。 An optional object of the present invention is to provide at least one compound or pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients. Providing a pharmaceutical formulation comprising:

本発明のさらなる任意の目的は、異常なプロテインキナーゼ活性により媒介される障害に罹患するヒトまたは動物被験体の処置法を提供することであり、この方法は、ヒトまたは動物被験体に、有効量の本明細書中に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。 A further optional object of the present invention is to provide a method of treating a human or animal subject suffering from a disorder mediated by aberrant protein kinase activity, said method comprising an effective amount for a human or animal subject. Administering a compound described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明のさらなる目的は、新規化合物自体を調製することである。 A further object of the present invention is to prepare the novel compounds themselves.

１つの形態において、本発明は、プロテインキナーゼと、単糖のフラノースもしくはピラノース形態の誘導体である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される誘導体 In one form, the present invention provides a protein kinase and a compound of formula I that is a derivative of a monosaccharide furanose or pyranose form, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

とを接触させることを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害または生じさせる方法を含み、
ここで；
ｎは１または２であり、
Ｘは：ＯＲ１、非置換の５または６員のヘテロ環式部分、置換された５または６員のへテロ環式部分、非置換の９または１０員のヘテロ二環式（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｉｃ）部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分からなる群より選択され、
Ｒ１は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４へテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｙは：非置換の５または６員のヘテロ環式部分；置換された５または６員のヘテロ環式部分、非置換の９または１０員のヘテロ二環式部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分；アミノ酸、ジペプチドならびに A method of inhibiting or producing protein kinase activity comprising contacting with
here;
n is 1 or 2,
X is: OR1, unsubstituted 5 or 6 membered heterocyclic moiety, substituted 5 or 6 membered heterocyclic moiety, unsubstituted 9 or 10 membered heterobicyclic moiety and substituted Selected from the group consisting of 9 or 10 membered heterobicyclic moieties,
R1 consists of: C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group,
Y is: an unsubstituted 5 or 6 membered heterocyclic moiety; a substituted 5 or 6 membered heterocyclic moiety, an unsubstituted 9 or 10 membered heterobicyclic moiety and a substituted 9 or 10 member Heterobicyclic moieties of: amino acids, dipeptides and

からなる群より選択され、
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル、またはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしＲ６、Ｒ７及びＲ８は全てがＨではなく、
Ｒ９は、Ｈ、または−（ＣＯ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３は：非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−Ｒ６および−Ｏ−Ｒ６からなる群より選択され、
Ｒ１５は、存在しないか、または：ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも１つの置換基である。 Selected from the group consisting of
R6 is: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl, or C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group consisting of
However, R6, R7 and R8 are not all H,
R9 is selected from H or-(CO) -R6;
R7, R8, R11, R12, R14 are: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 acyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C6-C14 aryl acyl, Independently selected from the group consisting of C6-C14 heteroaryl, C6-C14 heteroaryl acyl, C6-C14 arylalkyl and C6-C14 heteroarylalkyl;
R13 is: unsubstituted phenyl, unsubstituted benzyl, substituted phenyl, substituted benzyl, H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 acyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl Selected from the group consisting of: C6-C14 aryl acyl, C6-C14 heteroaryl, C6-C14 heteroaryl acyl, C6-C14 arylalkyl or C6-C14 heteroarylalkyl, -S-R6 and -O-R6;
R15 is absent _{_{or: OH, NO, NO 2,}} NH 2, N 3, _{_{_{halogen, CF 3, CHF 2, CH}}} 2 F, nitrile, alkoxy, aryloxy, amidine, guanidinium, carboxylic acids, carboxylic acid Ester, carboxylic acid amide, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, aminodialkyl, aminotrialkyl, aminoacyl, carbonyl, substituted or unsubstituted imine, sulfate, sulfonamide, phosphate, phosphoramide, hydrazide, hydroxide At least on an aromatic ring independently selected from the group consisting of samate, hydroxamic acid, heteroaryloxy, alkyl, aminoaryl, aminoheteroaryl, thioalkyl, thioaryl and thioheteroaryl One of which is a substituent.

Ｒ１は、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖であり得る。 R1 may be substituted, cyclic or acyclic, branched and / or straight chain.

Ｒ７とＲ８とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。 R7 and R8 may combine to form a cyclic structure.

Ｒ６とＲ７もしくはＲ８の一方とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。 R6 and one of R7 or R8 may combine to form a cyclic structure.

Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成し得、
Ｘは：ＯＲ１、 R11 and R12 can combine to form a cyclic structure;
X is: OR1,

から選択され得、
Ｒ１及びＲ３は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ４、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４からなる群より選択され、
Ｙは： Can be selected from
R1 and R3 are: C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Independently selected from the group consisting of
R4 is from: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group consisting of
R5 is: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl or C3-C14 heteroarylalkyl, Selected from the group consisting of C1-C7 acyl, C6-C14 aryl acyl, and C3-C14 heteroaryl acyl;
R2 is selected from the group consisting of:-(C = O) -R3,-(C = O) -OR4, and-(C = O) -NH-R4;
Y is:

から選択され、
Ｒ１〜Ｒ１４のうち少なくとも１つは、置換されていてもよく、そしてこれらの置換基ならびに置換された５または６員のヘテロ環式部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分上の置換基は：必要に応じてさらに置換され得る、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アルキル、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より選択され得る。 Selected from
At least one of R1-R14 may be substituted and on these substituents as well as substituted 5 or 6 membered heterocyclic moieties and substituted 9 or 10 membered heterobicyclic moieties. The substituents of: OH, NO, NO ₂ , NH ₂ , N ₃ , halogen, CF ₃ , CHF ₂ , CH ₂ F, nitrile, alkoxy, aryloxy, amidine, guanidinium, which may be further substituted as necessary Carboxylic acid, carboxylic acid ester, carboxylic acid amide, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, aminodialkyl, aminotrialkyl, aminoacyl, carbonyl, substituted or unsubstituted imine, sulfate, sulfonamide, phosphate, phosphoramide , Hydrazide, hydroxamate, hydride Kisamu acid, heteroaryloxy, aminoalkyl, alkyl, aminoheteroaryl, thioalkyl, may be selected from the group consisting of thioaryl or thioheteroaryl.

Ｘは、 X is

からなり得、
Ｘは、 Can consist of
X is

からなり得、
Ｘは、−ＯＲ１からなり得、
Ｙは、上記のようなＡからなり得る。 Can consist of
X may consist of -OR1,
Y may consist of A as described above.

Ｙは、上記のようなＢからなり得る。 Y may consist of B as described above.

Ｙは、上記のようなＣからなり得る。 Y may consist of C as described above.

Ｙは、上記のようなＤからなり得る。 Y may consist of D as described above.

Ｙは、上記のようなＥからなり得る。 Y may consist of E as described above.

Ｙは、上記のようなＦを記載し得る。 Y may describe F as described above.

Ｙは、上記のようなＧからなり得る。 Y may consist of G as described above.

プロテインキナーゼは、セリンまたはスレオニンキナーゼを含み得る。 Protein kinases can include serine or threonine kinases.

プロテインキナーゼは、チロシンキナーゼを含み得る。 Protein kinases can include tyrosine kinases.

プロテインキナーゼは、プロテインキナーゼＣの１つ以上のアイソフォームを含み得る。 The protein kinase can include one or more isoforms of protein kinase C.

プロテインキナーゼは、ＴＥＫ、ＨＰＫ−６、ＴＩＥ−２、ＶＭＣＭ、ＶＭＣＭ１としても知られるＴｉｅ−２を含み得る。 The protein kinase may include Tie-2, also known as TEK, HPK-6, TIE-2, VMCM, VMCM1.

プロテインキナーゼは、ＳＣＦＲ、ＣＤ１１７、ＰＢＴとしても知られるｃ−Ｋｉｔを含み得る。 Protein kinases can include c-Kit, also known as SCFR, CD117, PBT.

プロテインキナーゼは、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ、Ｈｓ．ＫＤＲ、Ｈｓ．１２３３７、ＦＬＫ１、ＦＬＫ−１としても知られるＶＥＧＦ−Ｒ２／ＫＤＲを含み得る。 Protein kinases include VEGFR2, VEGFR-2, VEGFR, Hs. KDR, Hs. It may include VEGF-R2 / KDR, also known as 12337, FLK1, FLK-1.

プロテインキナーゼは、ＥＲＢＢ１、ＥＲＢＢ、ＥＧＦＲｖＩＩＩとしても知られるＥＧＦ−Ｒを含み得る。 The protein kinase may include EGF-R, also known as ERBB1, ERBB, EGFRvIII.

プロテインキナーゼは、ｃ−ａｂ１、ｃ−ＡＢＬ、ＪＴＫ７、ｐ１５０、ＡＢＬ１としても知られるＡｂｌを含み得る。 The protein kinase may include Abl, also known as c-ab1, c-ABL, JTK7, p150, ABL1.

プロテインキナーゼは、ＨＧＦＲ、Ｃ−ＭＥＴ、ＲＣＣＰ２としても知られるＭＥＴを含み得る。 Protein kinases can include MET, also known as HGFR, C-MET, RCCP2.

プロテインキナーゼは、ｐ３４ＣＤＫ２、ｐ３３ＣＤＫ２、ｐ３３ＣＤＫ２としても知られるＣＤＫ２を含み得る。 The protein kinase may include CDK2, also known as p34CDK2, p33CDK2, p33CDK2.

プロテインキナーゼは、ＰＤＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦ−Ｒ−ベータ（ＰＤＧＦ−Ｒ−ｂｅｔａ）、ＪＴＫ１２、ＣＤ１４０Ｂ、ＰＤＧＦＲＢとしても知られるＰＤＧＦを含み得る。 The protein kinase can include PDGF, also known as PDGFR1, PDGFR, PDGF-R-beta (PDGF-R-beta), JTK12, CD140B, PDGFRB.

プロテインキナーゼは、Ｎ−ＳＡＭ、ＬＯＣ５１０３３、ＦＬＴ２、ＦＬＪ１４３２６、ＣＥＫ、Ｃ−ＦＧＲ、ＢＦＧＦＲ、Ｈ５、Ｈ４、Ｈ３、Ｈ２、ＦＬＧとしても知られるＦＧＦＲ−１を含み得る。 The protein kinase can include FGFR-1, also known as N-SAM, LOC51033, FLT2, FLJ14326, CEK, C-FGR, BFGFR, H5, H4, H3, H2, FLG.

プロテインキナーゼは、ｐ３８アルファ（ｐ３８ａｌｐｈａ）、ｐ３８アルファ（ｐ３８ＡＬＰＨＡ）、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２Ａ、ＰＲＫＭ１５、ＰＲＫＭ１４、Ｍｘｉ２、ＭＸＩ２、Ｅｘｉｐ、ＥＸＩＰ、ＣＳＰＢ１、ＣＳＢＰ２、ＣＳＢＰ１、ｐ３８、ＲＫ、Ｐ３８、ＭＡＰＫ１４としても知られるＰ３８ＭＡＰキナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰＫｉｎａｓｅ）を含み得る。 Protein kinases are also known as p38alpha (p38alpha), p38alpha (p38ALPHA), SAPK2a, SAPK2A, PRKM15, PRKM14, Mxi2, MXI2, Expip, EXIP, CSPB1, CSBP2, CSBP1, p38, RK, P38, MAPK14 MAP kinase (P38 MAP Kinase) may be included.

別の形態において、本発明は、一般式Ｉ In another form, the present invention provides compounds of general formula I

の単糖のフラノース形態の誘導体である式Ｉの化合物を含み、
ここで；
ｎは１であり、
Ｘは：ＯＲ１、 A compound of formula I which is a derivative of the furanose form of the monosaccharide of
here;
n is 1,
X is: OR1,

から選択され、
Ｒ１及びＲ３は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４から選択され、
Ｙは： Selected from
R1 and R3 are: C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Independently selected from the group consisting of
R4 is from: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group consisting of
R5 is: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl or C3-C14 heteroarylalkyl, Selected from the group consisting of C1-C7 acyl, C6-C14 aryl acyl, and C3-C14 heteroaryl acyl;
R2 is selected from:-(C = O) -R3,-(C = O) -OR4,-(C = O) -NH-R4,
Y is:

からなる群より選択され、
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしＲ６、Ｒ７及びＲ８は全てがＨではなく、
Ｒ９は、Ｈ、または−（ＣＯ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３は：非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−Ｒ６または−Ｏ−Ｒ６からなる群より選択され、
Ｒ１５は、存在しないか、または：ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも１つの置換基である。 Selected from the group consisting of
R6 is from: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group consisting of
However, R6, R7 and R8 are not all H,
R9 is selected from H or-(CO) -R6;
R7, R8, R11, R12, R14 are: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 acyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C6-C14 aryl acyl, Independently selected from the group consisting of C6-C14 heteroaryl, C6-C14 heteroaryl acyl, C6-C14 arylalkyl or C6-C14 heteroarylalkyl;
R13 is: unsubstituted phenyl, unsubstituted benzyl, substituted phenyl, substituted benzyl, H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 acyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl Selected from the group consisting of: C6-C14 aryl acyl, C6-C14 heteroaryl, C6-C14 heteroaryl acyl, C6-C14 arylalkyl or C6-C14 heteroarylalkyl, -S-R6 or -O-R6,
R15 is absent _{_{or: OH, NO, NO 2,}} NH 2, N 3, _{_{_{halogen, CF 3, CHF 2, CH}}} 2 F, nitrile, alkoxy, aryloxy, amidine, guanidinium, carboxylic acids, carboxylic acid Ester, carboxylic acid amide, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, aminodialkyl, aminotrialkyl, aminoacyl, carbonyl, substituted or unsubstituted imine, sulfate, sulfonamide, phosphate, phosphoramide, hydrazide, hydroxide At least one on the aromatic ring independently selected from the group consisting of mate, hydroxamic acid, heteroaryloxy, alkyl, aminoaryl, aminoheteroaryl, thioalkyl, thioaryl and thioheteroaryl It is a substituent.

Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。 R11 and R12 may combine to form a cyclic structure.

Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じて、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖であり得る。 R1, R2, R3, R4 and R5 can be optionally substituted, cyclic or acyclic, branched and / or straight chain, as appropriate.

Ｒ２とＲ３とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。 R2 and R3 may combine to form a cyclic structure.

Ｒ４とＲ５とが、組み合わさって環状構造を形成し得る。 R4 and R5 may combine to form a cyclic structure.

Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つは、必要に応じてさらに置換され得る、基ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリール、より選択される置換基で置換され得、
Ｘは、 At least one of R1~R5 may further be optionally substituted group _{_{OH, NO, NO 2, NH}} 2, N 3, _{_{_{halogen, CF 3, CHF 2, CH}}} 2 F, nitrile, alkoxy, aryloxy , Amidine, guanidinium, carboxylic acid, carboxylic acid ester, carboxylic acid amide, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, aminodialkyl, aminotrialkyl, aminoacyl, carbonyl, substituted or unsubstituted imine, sulfate, sulfone Substitution selected from amide, phosphate, phosphoramide, hydrazide, hydroxamate, hydroxamic acid, heteroaryloxy, alkyl, aminoaryl, aminoheteroaryl, thioalkyl, thioaryl or thioheteroaryl In can be substituted,
X is

または−ＯＲ１であり得る。 Or it can be -OR1.

Ｙは、上記のようなＡからなり得る。 Y may consist of A as described above.

Ｙは、上記のようなＦからなり得る。 Y may consist of F as described above.

本発明の化合物は、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル（これらは、本発明の化合物と共に、患者に投与され得、そしてこれらの薬理学的活性を破壊しない、無毒のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含み得る）と混合され得る。 The compounds of the present invention can be administered to a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, or vehicle (which can be administered to a patient with a compound of the present invention and does not destroy their pharmacological activity, adjuvants, adjuvants) , Or may include a vehicle).

薬学的誘導体としては、本発明の化合物の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体であって、レシピエントへの投与の際、本発明の化合物を直接的または間接的のいずれかで提供することができるものが挙げられ得るが、これにより限定されることを意味しない。 Pharmaceutical derivatives include salts, esters, ester salts or other derivatives of the compounds of the invention that provide the compounds of the invention either directly or indirectly upon administration to a recipient. Can be mentioned, but is not meant to be limited thereby.

本発明の化合物は、例えば、錠剤、散剤、液体、エマルジョン、ディスパージョン等により経口で；吸入によって；例えば、クリーム、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）等により局所的に；そして坐剤として投与され得るが、これにより限定されることを意味しない。 The compounds of the invention are administered orally, for example, by tablet, powder, liquid, emulsion, dispersion, etc .; by inhalation; for example, topically by cream, ointment, salve, etc .; and administered as a suppository It is not meant to be limited by this.

一般法
一般法１−アミド結合の形成
室温にて、酸のＤＭＦ溶液（０．３ｍｌ、０．３５Ｍ、１．０ｅｑｕｉｖ．）にＨＢＴＵのＤＭＦ溶液（０．３ｍｌ、０．４２Ｍ、１．２ｅｑｕｉｖ．）、次いでＤＩＰＥＡ（２．５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。１０分後、所望のアミンのＤＭＦ溶液（０．３ｍｌ、０．３７Ｍ、１．０５ｅｑｕｉｖ．）を添加した。得られた溶液を室温で２．５時間攪拌した後、ＤＣＭ（８ｍｌ）で希釈し、１０％クエン酸（２×５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２×５ｍｌ）、ブライン（５ｍｌ）、及び水（５ｍｌ）で洗浄した。その溶媒を真空下で除去した。 General law
General Method 1-Formation of Amide Bond At room temperature, DMF solution of acid (0.3 ml, 0.35 M, 1.0 equiv.) And DMF solution of HBTU (0.3 ml, 0.42 M, 1.2 equiv.), Then DIPEA (2.5 equiv.) Was added. After 10 minutes, the desired amine in DMF (0.3 ml, 0.37 M, 1.05 equiv.) Was added. The resulting solution was stirred at room temperature for 2.5 hours before being diluted with DCM (8 ml) and diluted with 10% citric acid (2 × 5 ml), saturated NaHCO ₃ solution (2 × 5 ml), brine (5 ml), and water. Washed with (5 ml). The solvent was removed under vacuum.

一般法２−エステルの加水分解
エステル（０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を水酸化リチウム水溶液（０．５ｍｌ、０．４５Ｍ、２．１ｅｑｕｉｖ．）で処理した。得られた混合物を室温で終夜攪拌した後、対応するカルボン酸をリチウム塩として得るために減圧下で蒸発乾固した。その残渣をエチルアセテートあるいはジクロロメタンに再溶解し、少量の１０％クエン酸溶液で洗浄した後、有機相を乾燥し、真空下で溶媒を除去して所望のカルボン酸を得た。同種の実験において、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムは、同等の収量の対応するナトリウム塩、カリウム塩を得るために、水酸化リチウムの代用とされた。メタノールとジオキサンは同等の結果をもたらす反応溶媒として、ＴＨＦの代用とされた。 General Method 2- Ethyl hydrolyzed ester (0.1 mmol) in THF (0.5 ml) was treated with aqueous lithium hydroxide (0.5 ml, 0.45 M, 2.1 equiv.). The resulting mixture was stirred at room temperature overnight and then evaporated to dryness under reduced pressure to obtain the corresponding carboxylic acid as the lithium salt. The residue was redissolved in ethyl acetate or dichloromethane and washed with a small amount of 10% citric acid solution, then the organic phase was dried and the solvent was removed under vacuum to give the desired carboxylic acid. In the same type of experiments, sodium hydroxide or potassium hydroxide was substituted for lithium hydroxide in order to obtain the corresponding sodium salt and potassium salt in equivalent yields. Methanol and dioxane were substituted for THF as reaction solvents with comparable results.

一般法３ａ−酸不安定保護基（イソプロピリデンとＢＯＣ）の除去−液相法
化合物をアセトニトリルに溶解し、９０／１０トリフルオロ酢酸−水（２ｍｌ）で処理し、反応の完結について薄層クロマトグラフィーによりモニターした。反応時間は室温で１５分から６時間と、かなり違いがある。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルから共蒸留させた。その粗生成物を水−アセトニトリルに再懸濁し凍結乾燥した後、水／アセトニトリルの溶媒グラジエントを用いた逆相Ｃ−１８ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を白色固体として得た。同種の実験において、５０／５０トリフルオロ酢酸−水は同様の効果をもつものとして使用された。 General Method 3a—Removal of Acid-labile Protecting Groups (Isopropylidene and BOC) —Liquid Phase Method The compound is dissolved in acetonitrile, treated with 90/10 trifluoroacetic acid-water (2 ml), and the reaction is completed using thin layer chromatography. Monitored graphically. The reaction time varies considerably from 15 minutes to 6 hours at room temperature. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure and codistilled from acetonitrile. The crude product was resuspended in water-acetonitrile, lyophilized and purified by reverse phase C-18 HPLC using a water / acetonitrile solvent gradient to give the desired product as a white solid. In similar experiments, 50/50 trifluoroacetic acid-water was used as having a similar effect.

一般法３ｂ−酸不安定保護基（イソプロピリデンとＢＯＣ）の除去と樹脂からの開裂−固相法
樹脂に結合した化合物（約２００ｍｇの樹脂）をＤＣＭ（２×２ｍｌ）で洗浄しＴＦＡ／ＤＣＭ１：１（１ｍｌ）で１５分間処理した。樹脂を濾過し、アセトニトリル（１ｍｌ）で洗浄した（濾液は集めた）。この手順を２回繰り返した。その濾液を窒素流下で蒸発した。その残渣を水（１ｍｌ）に再溶解し３時間攪拌した。その後、その溶液を凍結乾燥し、前述のようにして精製される粗生成物を得た。 General Method 3b—Removal of Acid-labile Protecting Groups (Isopropylidene and BOC) and Cleavage from Resin—Compound Bound to Solid Phase Resin (approximately 200 mg of resin) was washed with DCM (2 × 2 ml) and washed with TFA / DCM1 1 (1 ml) for 15 minutes. The resin was filtered and washed with acetonitrile (1 ml) (filtrate collected). This procedure was repeated twice. The filtrate was evaporated under a stream of nitrogen. The residue was redissolved in water (1 ml) and stirred for 3 hours. The solution was then lyophilized to give a crude product that was purified as described above.

一般法４−Ｆｍｏｃ保護基の除去
樹脂上のＦｍｏｃ保護化合物（１２ｇの樹脂、０．７ｍｍｏｌ／ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２×１２０ｍｌ）で洗浄した後、ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中２０％ピペリジンで処理し、室温で３０分間振り混ぜた。樹脂を排液し、ＤＭＦ（２×１２０ｍｌ）で洗浄した。反応を繰り返し、樹脂を排液し、ＤＭＦ（２×１２０ｍｌ）、ＤＣＭ（２×１２０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２×１２０ｍｌ）及びエーテル（２×１２０ｍｌ）で洗浄し真空下で２時間乾燥した。 General Method 4-Removal of Fmoc Protecting Group Fmoc protected compound on resin (12 g resin, 0.7 mmol / g, 8.4 mmol) was washed with DMF (2 x 120 ml) followed by 20% piperidine in DMF (120 ml) And shaken at room temperature for 30 minutes. The resin was drained and washed with DMF (2 × 120 ml). The reaction was repeated and the resin drained and washed with DMF (2 × 120 ml), DCM (2 × 120 ml), MeOH (2 × 120 ml) and ether (2 × 120 ml) and dried under vacuum for 2 hours.

一般法５−フルオロニトロ安息香酸のカップリング
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥ＤＣＭ（１×８０ｍｌ、１×６０ｍｌ）で洗浄した。室温、窒素下で４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（９．３ｇ、ＦＷ１８５．０９、５０．２ｍｍｏｌ、６ｅｑｕｉｖ．）の乾燥ＤＣＭ（６０ｍｌ）及び乾燥ＤＭＦ（９ｍｌ）溶液に１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ、３．９ｍｌ、ｄ０．８０６、ＦＷ１２６．２０、２４．９ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）を添加した。その溶液を１０分間攪拌した後、樹脂に添加し、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１０２ｍｇ、ＦＷ１２２．１７、０．８３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ．）を添加した。樹脂を室温で３時間振り混ぜ、排液し、ＤＭＦ（４×１２０ｍｌ）、ＤＣＭ（３×１２０ｍｌ）及びエーテル（２×１２０ｍｌ）で洗浄し真空下で終夜乾燥した。このカップリング手順は陽性のニンヒドリンテストの場合において繰り返され得る。 General Method 5- The substrate bound to the fluoronitrobenzoic acid coupling resin was washed with dry DCM (1 × 80 ml, 1 × 60 ml) under nitrogen. 1,3-diisopropyl in a solution of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid (9.3 g, FW 185.09, 50.2 mmol, 6 equiv.) In dry DCM (60 ml) and dry DMF (9 ml) at room temperature under nitrogen. Carbodiimide (DIC, 3.9 ml, d0.806, FW 126.20, 24.9 mmol, 3equiv.) Was added. The solution was stirred for 10 minutes and then added to the resin, followed by 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP, 102 mg, FW 122.17, 0.83 mmol, 0.1 equiv.). The resin was shaken at room temperature for 3 hours, drained, washed with DMF (4 × 120 ml), DCM (3 × 120 ml) and ether (2 × 120 ml) and dried under vacuum overnight. This coupling procedure can be repeated in the case of a positive ninhydrin test.

一般法６−芳香族求核置換反応
窒素下で樹脂に結合した３−ニトロ−４−フルオロベンゾエートＸＩ（２００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）または乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）で洗浄した後、求核試薬の溶液（０．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）及びジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．１４６ｍｌ、ｄ０．７４２、ＦＷ、１２９．２５、０．８４ｍｍｏｌ、６ｅｑｕｉｖ．）の乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）あるいは乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液で処理し、室温で終夜振り混ぜた。樹脂を排液し、ＤＭＦ（３×２ｍｌ）及びＤＣＭ（３×２ｍｌ）で洗浄した。ＤＭＳＯを溶剤として用いた場合は、６０℃に加熱し反応を行った。求核試薬は適切な第一級あるいは第二級の、脂肪族あるいは芳香族アミン、あるいはチオールのいずれでもよい。類似の条件下における代替の実験では、その求核試薬を固体支持体に結合し、過剰のオルトフルオロニトロベンジル誘導体で処理した。 General Method 6-Aromatic Nucleophilic Substitution Reaction After 3-nitro-4-fluorobenzoate XI (200 mg, 0.14 mmol) bound to the resin under nitrogen was washed with dry DMF (2 ml) or dry DMSO (2 ml), Nucleophile solution (0.42 mmol, 3 equiv.) And diisopropylamine (DIPEA, 0.146 ml, d 0.742, FW, 129.25, 0.84 mmol, 6 equiv.) In dry DMF (2 ml) or dry DMSO Treated with (2 ml) solution and shaken overnight at room temperature. The resin was drained and washed with DMF (3 × 2 ml) and DCM (3 × 2 ml). When DMSO was used as a solvent, the reaction was performed by heating to 60 ° C. The nucleophile may be any suitable primary or secondary aliphatic or aromatic amine, or thiol. In an alternative experiment under similar conditions, the nucleophile was bound to a solid support and treated with excess orthofluoronitrobenzyl derivative.

一般法７−芳香族ニトロ基の還元
樹脂に結合した基質（０．１４ｍｏｌ）をＤＭＦ（２×２ｍｌ）で洗浄した後、ＳｎＣｌ_２・２Ｈ_２ＯのＤＭＦ溶液（０．７ｍｌ、２Ｍ、１．４０ｍｍｏｌ、１０ｅｑｕｉｖ．）を加えたＤＭＦ（０．７ｍｌ）に懸濁した。樹脂を室温で終夜振り混ぜた後、ＤＭＦ（５×２ｍｌ）、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（５×２ｍｌ）で洗浄した。 General Method 7— A substrate (0.14 mol) bound to a reducing resin of an aromatic nitro group was washed with DMF (2 × 2 ml), and then a DMF solution of SnCl ₂ .2H ₂ O (0.7 ml, 2M, 1.M). 40 mmol, 10 equiv.) And suspended in DMF (0.7 ml). The resin was shaken overnight at room temperature and then washed with DMF (5 × 2 ml), DCM (3 × 2 ml), and MeOH (5 × 2 ml).

一般法８酸塩化物の調製及び反応
樹脂に結合した基質（０．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２×２ｍｌ）で洗浄した後、窒素下で乾燥ＤＣＭ（２×２ｍｌ）で洗浄した。糖−酸構築ブロック（０．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑｕｉｖ．）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）懸濁液をトリホスゲン（４２ｍｇ、ＦＷ２９６．７５、０．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ．）で処理後、コリジン（０．１５９ｍｌ、ｄ０．９１７、ＦＷ１２１．１８、１．２０ｍｍｏｌ、８．６ｅｑｕｉｖ．）で処理した。発泡が見られ、溶液ができた。１分後、この溶液を樹脂結合した基質に添加し、樹脂を室温で３時間振り混ぜた。樹脂を排液し、ＤＣＭ（５×２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（３×２ｍｌ）で洗浄した。 General Method 8 Preparation of acid chloride and substrate bound to reaction resin (0.14 mmol) was washed with DCM (2 × 2 ml) followed by dry DCM (2 × 2 ml) under nitrogen. A suspension of sugar-acid building block (0.42 mmol, 3 equiv.) In dry DCM (2 ml) was treated with triphosgene (42 mg, FW 296.75, 0.14 mmol, 1 equiv.) Followed by collidine (0.159 ml, d 0.917, FW 121.18, 1.20 mmol, 8.6 equiv.). Foaming was observed and a solution was formed. After 1 minute, this solution was added to the resin-bound substrate and the resin was shaken at room temperature for 3 hours. The resin was drained and washed with DCM (5 × 2 ml) and MeOH (3 × 2 ml).

一般法９アデノシンＮ−ベンゾイル基の開裂
アデノシン含有生成物をメタノール溶液（４ｍｌ）中の飽和アンモニアで終夜、室温下で処理した。真空下で溶媒を除去し、生成物を再度ＭｅＯＨ中の飽和ＮＨ_３で終夜、室温下で処理した。真空下で溶媒を除去し、その化合物を上述のようにして精製した。代替の手順として、メタノール性アンモニアの代わりにＤＭＦ中の１Ｍヒドラジン水和物を用いた。後者の手順は固体支持体におけるベンゾエートの除去に特に有用である。 General Method 9 Cleavage of the Adenosine N-Benzoyl Group The adenosine-containing product was treated with saturated ammonia in methanol solution (4 ml) overnight at room temperature. The solvent was removed under vacuum and the product was again treated with saturated NH ₃ in MeOH overnight at room temperature. The solvent was removed under vacuum and the compound was purified as described above. As an alternative procedure, 1M hydrazine hydrate in DMF was used instead of methanolic ammonia. The latter procedure is particularly useful for removal of benzoate on a solid support.

一般法１０ベンゾイミダゾール合成
樹脂に結合した基質（約２００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（４ｍｌ）中のアルデヒド（５．０ｅｑｕｉｖ．）の溶液で処理し、４５−５０℃で終夜加熱した。続いて該樹脂をＤＭＦ（３×４ｍｌ）、ＤＣＭ（３×４ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３×４ｍｌ）、エーテル（３×４ｍｌ）で洗浄し、真空下で終夜乾燥した。 General Method 10 A substrate (about 200 mg, 0.14 mmol) bound to a benzimidazole synthetic resin was treated with a solution of aldehyde (5.0 equiv.) In N-methylpyrrolidine (NMP) (4 ml) at 45-50 ° C. Heated overnight. The resin was subsequently washed with DMF (3 × 4 ml), DCM (3 × 4 ml), MeOH (3 × 4 ml), ether (3 × 4 ml) and dried under vacuum overnight.

一般法１１セシウムカルボキシレートカップリング
Ｂｏｃ保護されたアミノ酸のセシウム塩は該アミノ酸をメタノール（５ｍｌ／ｍｍｏｌ）と水（０．５ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、２０％Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液をｐＨ７になるまで添加することにより得られる。その溶媒を真空下で除去し、その物質を終夜凍結乾燥し、白色の粉末を得る。樹脂をセシウム塩（５ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ溶液（樹脂１ｇあたり４ｍｌ）で処理し、５０℃で２４時間攪拌する。樹脂を排液し、ＤＭＦ、ＤＭＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１；×３）、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１；×３）及びＭｅＯＨ（×３）で洗浄した後、真空下で乾燥する。 General Method 11 Cesium carboxylate coupling Boc protected cesium salt of amino acid is obtained by dissolving the amino acid in methanol (5 ml / mmol) and water (0.5 ml / mmol), and 20% Cs ₂ CO ₃ aqueous solution becomes pH 7. Can be obtained. The solvent is removed under vacuum and the material is lyophilized overnight to give a white powder. The resin is treated with a dry DMF solution of cesium salt (5 eq) (4 ml per gram of resin) and stirred at 50 ° C. for 24 hours. Drain the resin, wash with DMF, DMF / H ₂ O (1: 1; × 3), MeOH / H ₂ O (1: 1; × 3) and MeOH (× 3), then dry under vacuum To do.

一般法１２−還元的アミノ化
６ｅｑのアルデヒドをＴＭＯＦ／ＴＨＦ（１：１；２ｍｌ）に溶解して樹脂（２００ｍｇ）に添加し、室温で３‐４時間振り混ぜる。樹脂を排液し、ＮａＣＮＢＨ_３（２ｅｑ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（９：１：０．１；２ｍｌ）溶液を樹脂に加え、室温で終夜振り混ぜる。その後、樹脂を排液し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：３；×３）、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ（１：３；×３）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：３；×３）及びＤＣＭで洗浄する。 General Method 12—Reductive Amination 6 eq of aldehyde is dissolved in TMOF / THF (1: 1; 2 ml) and added to the resin (200 mg) and shaken at room temperature for 3-4 hours. Drain the resin and add a solution of NaCNBH ₃ (2 eq) in THF / MeOH / AcOH (9: 1: 0.1; 2 ml) to the resin and shake at room temperature overnight. The resin is then drained and washed with THF / MeOH (1: 3; x3), DMF / MeOH (1: 3; x3), DCM / MeOH (1: 3; x3) and DCM.

一般法１３−尿素形成
グローブボックス内で樹脂を１０％ＤＩＰＥＡ／ＤＣＭ中で膨潤し、トリホスゲン（２ｅｑ）の乾燥ＤＣＭ（１．２ｍｌ）溶液を２バッチで樹脂に加え１時間振り混ぜた。樹脂を乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ×２）で洗浄し、アミン（１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（２．２ｅｑ）を１．５ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶かした溶液を添加して３０分間振り混ぜた。樹脂を排液し、ＤＭＦ（×３）、ＤＣＭ（×３）及びＭｅＯＨ（×３）で洗浄し、乾燥した。 General Method 13—The resin was swollen in 10% DIPEA / DCM in a urea-forming glove box and triphosgene (2 eq) in dry DCM (1.2 ml) was added to the resin in two batches and shaken for 1 hour. The resin was washed with dry DCM (1 ml × 2), a solution of amine (1.1 eq) and DIPEA (2.2 eq) in 1.5 ml dry DCM was added and shaken for 30 minutes. The resin was drained and washed with DMF (x3), DCM (x3) and MeOH (x3) and dried.

一般法１４塩基−触媒閉環
樹脂をＭｅＯＨ／ＮＥｔ_３（９：１；２ｍｌ）の溶液で処理し、終夜６０℃で加熱した。樹脂を排液し（濾液を集め）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（１ｍｌ）で洗浄する。それらの濾液を混合し、真空下で溶媒を除去する。その後、当該プロセスを繰り返す。 General Method 14 The base-catalyzed ring closure resin was treated with a solution of MeOH / NEt ₃ (9: 1; 2 ml) and heated at 60 ° C. overnight. Drain the resin (collect the filtrate) and wash with MeOH (1 ml), DCM (1 ml), MeOH (1 ml) and DCM (1 ml). The filtrates are mixed and the solvent is removed under vacuum. The process is then repeated.

一般法１５チオウレア形成
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥ＴＨＦ（３×３０ｍｌ）で洗浄した後、チオカルボニルジイミダゾール（２．４９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ、ｃｏｎｃ＝０．２Ｍ）溶液を添加し、樹脂を室温で１２時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、ＴＨＦ（３×３０ｍｌ）、ＤＭＦ（２×３０ｍｌ）、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥した。 General Method 15 Substrate bound to the thiourea-forming resin was washed with dry THF (3 × 30 ml) under nitrogen, and then a solution of thiocarbonyldiimidazole (2.49 g, 14 mmol) in dry THF (70 ml, conc = 0.2M ). Was added and the resin was shaken at room temperature for 12 hours. The resin was filtered and washed with THF (3 × 30 ml), DMF (2 × 30 ml), DCM (2 × 30 ml), DCM / MeOH (30 ml), MeOH (30 ml) and dried under vacuum.

一般法１６−イソチオウレアのＳアルキル化
反応はボーダン・ミニブロック（ＢｏｈｄａｎＭｉｎｉｂｌｏｃｋｓ）で行った。チオウレア化合物が結合した樹脂（２００ｍｇ）を窒素下、乾燥ＤＭＦ（２×２ｍｌ）で洗浄した。ハロゲン化アルキルＲ^１Ｘ（０．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加した後、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を添加した。樹脂を室温で１２時間振り混ぜた後、ＤＭＦ（３×２ｍｌ）、ＤＣＭ（３×２ｍｌ）、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１（２×２ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２×２ｍｌ）で洗浄した。 General Method 16- Isothiourea S-alkylation reaction was carried out in Bohdan Miniblocks. The resin (200 mg) to which the thiourea compound was bound was washed with dry DMF (2 × 2 ml) under nitrogen. A solution of alkyl halide R ¹ X (0.7 mmol) in dry DMF (1 ml) was added followed by a solution of DIPEA (1.4 mmol) in dry DMF (1 ml). The resin was shaken at room temperature for 12 hours and then washed with DMF (3 × 2 ml), DCM (3 × 2 ml), DCM / MeOH 1: 1 (2 × 2 ml), MeOH (2 × 2 ml).

一般法１７−ブロモアセチル化
ブロモ酢酸（７．７６ｇ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍｌ）溶液にＤＩＣ（４．４ｍｌ）を０℃下でゆっくり添加した。その溶液を０℃下で３０分間攪拌した。その溶液を尿素の沈殿を残してシリンジで除去した。 General method 17-Bromoacetylated DIC (4.4 ml) was slowly added to a solution of bromoacetic acid (7.76 g) in dry DCM (40 ml) at 0 ° C. The solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The solution was removed with a syringe leaving a precipitate of urea.

樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥ＤＭＦで洗浄した後、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中で膨潤した。無水ブロモ酢酸の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を添加し、樹脂を室温で１時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、乾燥ＤＭＦ（３×３ｍｌ）で窒素下のグローブボックス内において洗浄し、乾燥ＤＣＭ（２×３ｍｌ）で洗浄した。過剰のＤＣＭは正圧の窒素を作用させ排液した。樹脂を直ちに次のステップへ移した。 The substrate bound to the resin was washed with dry DMF under nitrogen and then swelled in dry DMF (1 ml). A solution of bromoacetic anhydride in dry DCM (1 ml) was added and the resin was shaken at room temperature for 1 hour. The resin was filtered, washed with dry DMF (3 × 3 ml) in a glove box under nitrogen and washed with dry DCM (2 × 3 ml). Excess DCM was drained by the action of positive pressure nitrogen. The resin was immediately transferred to the next step.

一般法１８−Ｎ−アルキル化
一般法１７によって生成された、ブロモアセチル化された樹脂を糖アミンの構築ブロック（５ｅｑ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に添加した。樹脂を室温で１６時間振り混ぜた後に濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。 General Method 18-N-Alkylation The bromoacetylated resin produced by General Method 17 was added to a DMF (1 ml) solution of the sugar amine building block (5 eq). The resin was shaken at room temperature for 16 hours, then filtered, washed with DMF, DCM, DCM / MeOH and dried under vacuum.

一般法１９−ジクロロニトロピリミジンの付加
樹脂をＮＭＰ中で膨潤し、４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（５ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）のＮＭＰ溶液（樹脂１００ｍｇあたり１ｍｌ）を添加し、室温で終夜振り混ぜた（溶液は濃橙赤色に変化した）。樹脂を窒素下で排液し、濾液が無色になるまで乾燥ＤＭＦ及び乾燥ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥した。 General Method 19-Dichloronitropyrimidine addition resin is swollen in NMP, NMP solution of 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine (5 eq) and DIPEA (10 eq) (1 ml per 100 mg of resin) is added at room temperature Shake overnight (solution turned dark orange red). The resin was drained under nitrogen and washed with dry DMF and dry DCM until the filtrate was colorless and dried under vacuum.

一般法２０−ニトロ還元
樹脂をＤＣＭ（１．５ｍｌ／１００ｍｇ）中で膨潤し、Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｅｑ）とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（８ｅｑ）の水溶液（０．７５ｍｌ／１００ｍｇ）を添加した。その後、ビオロゲン（０．４ｅｑ）を添加し、溶液は濃青色に変化した。その後、樹脂を７２時間勢いよく振り混ぜた。樹脂を排液し、１％ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、及びＤＣＭの水溶液で洗浄し、真空下で乾燥した。 Swell General Method 20-nitro reduction resin in DCM (1.5ml / _100mg), was added an aqueous solution of K ₂ CO 3 (10eq) and _{_{_{Na 2 S 2 O 4 (8eq}}} ) (0.75ml / 100mg) . Thereafter, viologen (0.4 eq) was added and the solution turned dark blue. The resin was then shaken vigorously for 72 hours. The resin was drained and washed with 1% AcOH, THF, DMF, and DCM in water and dried under vacuum.

一般法２１−アルデヒド環化
アルデヒド（５ｅｑ）の１％ＡｃＯＨ含有ＮＭＰ溶液（樹脂１００ｍｇあたり８００μｌ）を試験管内の乾燥した樹脂に添加した。試験管に封をし、通気のため針で上部に穴を開けた。樹脂を終夜１００℃に加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥した。 General Method 21-Aldehyde Cyclized Aldehyde (5 eq) in 1% AcOH containing NMP solution (800 μl per 100 mg resin) was added to the dried resin in a test tube. The test tube was sealed and a hole was made in the upper part with a needle for ventilation. The resin was heated to 100 ° C. overnight. The resin was filtered, washed with DMF, DCM and MeOH and dried under vacuum.

一般法２２−酸塩化物アシル化
樹脂に結合した基質を窒素下、乾燥ＤＣＭで洗浄した後、ＤＩＰＥＡ（２０ｅｑ）／ＤＣＭ（１ｍｌ）中で膨潤した。酸塩化物（１０ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を添加し、樹脂を室温で２４時間振り混ぜた。樹脂をＤＭＦ、ＤＭＦ／ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させた。 General Method 22— Substrate bound to acid chloride acylated resin was washed with dry DCM under nitrogen and then swollen in DIPEA (20 eq) / DCM (1 ml). A solution of acid chloride (10 eq) in DCM (1 ml) was added and the resin was shaken at room temperature for 24 hours. The resin was washed with DMF, DMF / MeOH, DCM, DCM / MeOH, MeOH and dried under vacuum.

一般法２３−イソシアネートとの反応及び樹脂の開裂
樹脂にＤＣＥ中に取り、０℃に冷却した後、イソシアネート（４ｅｑ）を添加した。３０分後、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭを添加した後、室温で１時間振り混ぜた。樹脂を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して粗製残渣を得た。 General Method 23—Reaction with Isocyanate and Resin Cleavage Resin was taken up in DCE and cooled to 0 ° C., after which isocyanate (4 eq) was added. After 30 minutes, 10% TFA / DCM was added and shaken at room temperature for 1 hour. The resin was filtered and washed with DCM. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude residue.

一般法２４−生物学的アッセイ
以下のようにして、ｉｎｖｉｔｒｏで化合物を試験した。 General Method 24-Biological Assays Compounds were tested in vitro as follows.

ＳＦ９昆虫細胞あるいは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において融合タンパク質として発現させた組換えプロテインキナーゼをすべてのｉｎｖｉｔｒｏアッセイに用いた。それぞれのキナーゼの純度、同定は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／銀染色法及び特異的抗体を用いたウェスタンブロット分析によってチェックした。 Recombinant protein kinase expressed as a fusion protein in SF9 insect cells or E. coli was used in all in vitro assays. The purity and identity of each kinase was checked by SDS-PAGE / silver staining and Western blot analysis using specific antibodies.

ｐ３８α（下記参照）を除くすべてのキナーゼアッセイを９６ウェルのマイクロタイタープレートで行った。アッセイコンポーネントには、アッセイ緩衝液、ＡＴＰ、試験化合物、酵素、基質を含んだ。 All kinase assays except p38α (see below) were performed in 96 well microtiter plates. Assay components included assay buffer, ATP, test compound, enzyme, and substrate.

すべての酵素（ＰＫＣを除く、下記参照）についてのアッセイには、６０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、３ｍＭＭｇＣｌ_２、３ｍＭＭｎＣｌ_２、３μＭＮａオルトバナデート、１ｍＭＤＴＴ、０．１μＭ［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェルあたり約５×１０^５ｃｐｍ）を用いた。 Assays for all enzymes (except PKC, see below) include 60 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 3 mM MgCl ₂ , 3 mM MnCl ₂ , 3 μM Na orthovanadate, 1 mM DTT, 0.1 μM [γ- ³³ P] -ATP (approximately 5 × 10 ⁵ cpm per well) was used.

ＰＫＣについてのアッセイには、６０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、１ｍＭＥＤＴＡ、１．２５ｍＭＥＧＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、１．３２ｍＭＣａＣｌ_２、５μｇ／ｍｌフォスファチジルセリン、１μｇ／ｍｌ１．２ジオレイルグリセロール、１．２ｍＭＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌＰＥＧ_{２００００}、０．１μＭ［γ−^３３Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェルあたり約５ｘ１０^５ｃｐｍ）を用いた。 Assays for PKC include 60 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 1 mM EDTA, 1.25 mM EGTA, 5 mM MgCl ₂ , 1.32 mM CaCl ₂ , 5 μg / ml phosphatidylserine, 1 μg / ml 1.2 dioleyl. Glycerol, 1.2 mM DTT, 50 μg / ml PEG ₂₀₀₀₀ , 0.1 μM [γ- ³³ P] -ATP (approximately 5 × 10 ⁵ cpm per well) was used.

下表に、ウェルごとに用いた酵素、基質の量を詳しく示す。 The table below details the amounts of enzyme and substrate used for each well.

反応カクテルを３０℃で８０分間インキュベートした。５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ_３ＰＯ_４で反応を停止し、プレートを吸引し、２００μｌの水または０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄する。^３３Ｐｉの取り込みはマイクロシンチレーションカウンタにより測定した。 The reaction cocktail was incubated at 30 ° C. for 80 minutes. Stop the reaction with 50 μl of 2% (v / v) H ₃ PO ₄ , aspirate the plate and wash twice with 200 μl of water or 0.9% (w / v) NaCl. Incorporation of ³³ Pi was measured with a micro scintillation counter.

マイトゲン活性化プロテインキナーゼｐ３８αアッセイは、登録商標マイクロアッセイＮａｎｏＣａｒｒｉｅｒ^ＴＭ２０８０フォーマットを用いて行った。これらのアッセイにおいて、リン酸化は、リン酸基質に特異的なモノクローナル抗体による間接競合アッセイ法により検出した。リン酸基質に対する抗体の結合の程度は、２Ｄ−ＦＩＤＡの異方性を利用した蛍光偏光測定法により測定した。これらの実験において最終的な酵素の濃度は１．６ｎＭ、基質の濃度は２μＭであった。 The mitogen activated protein kinase p38α assay was performed using the registered microassay NanoCarrier ^™ 2080 format. In these assays, phosphorylation was detected by an indirect competition assay with a monoclonal antibody specific for the phosphate substrate. The degree of antibody binding to the phosphate substrate was measured by fluorescence polarization measurement utilizing the anisotropy of 2D-FIDA. In these experiments, the final enzyme concentration was 1.6 nM and the substrate concentration was 2 μM.

すべてのデータは、規定された濃度の阻害剤あるいは化合物の存在下における酵素の活性である、残留活性として示されている。１００％の活性とは、阻害剤や化合物が存在しない状態での、酵素の最大活性である。 All data are presented as residual activity, which is the activity of the enzyme in the presence of a defined concentration of inhibitor or compound. 100% activity is the maximum activity of the enzyme in the absence of inhibitors or compounds.

すべての実験において、ポジティブ及びネガティブのコントロールの標準偏差及び平均値を用い、Ｚｈａｎｇら（Ｊ−ＨＺｈａｎｇ、Ｔ．Ｄ．ＹＣｈｕｎｇ、Ｋ．Ｒ．Ｏｌｄｅｎｂｕｒｇ（１９９９）ＪｏｒｎａｌｏｆＢｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｒｅｅｎｉｎｇ４：６７−７３）の方法に従ってＺ’値を計算した。 In all experiments, standard deviations and mean values of positive and negative controls were used, and Zhang et al. (JH Zhang, TD Chung, KR Oldenburg (1999) Jornal of Biomolecular Screening 4: 67- The Z ′ value was calculated according to the method of 73).

Ｚ’値＞０．５であったデータのみ、使用した。 Only data with Z 'values> 0.5 were used.

実施例１：Example 1:

（１−ａ）一般法１、（１−ｂ）一般法２、（１−ｃ）一般法３。 (1-a) General method 1, (1-b) General method 2, (1-c) General method 3.

いくつかの典型的な実施例化合物の分析 Analysis of some typical example compounds

実施例２：Example 2:

（２−ａ）一般法１、（２−ｂ）一般法２、（２−ｃ）一般法３。 (2-a) General method 1, (2-b) General method 2, (2-c) General method 3.

実施例１及び２のステップａで用いられたいくつかの典型的なペプチド・アームＩＩａ−ＩＩｒ Some exemplary peptide arms IIa-IIr used in step a of Examples 1 and 2

実施例３：Example 3:

（３−ａ）一般法４、（３−ｂ）一般法５、（３−ｃ）一般法６（ＡｒＮＨ_２試薬及びＤＭＳＯを使用）、（３−ｄ）一般法６（ＡｒＣＨ_２ＮＨ_２試薬及び溶媒としてＤＭＦを使用）、（３−ｅ）一般法７、（３−ｆ）一般法７、（３−ｇ）一般法８、（３−ｈ）一般法３ｂ、（閉環、脱保護及び樹脂からの開裂を生じる）、（３−ｉ）一般法９（アデニンを含む化合物に対してのみ必要）
ブロックＩＸ、Ｘ及びＸＩ (3-a) General method 4, (3-b) General method 5, (3-c) General method 6 (using ArNH ₂ reagent and DMSO), (3-d) General method 6 (ArCH ₂ NH ₂ reagent) And (3-e) general method 7, (3-f) general method 7, (3-g) general method 8, (3-h) general method 3b, (ring closure, deprotection and (3-i) General method 9 (required only for compounds containing adenine)
Blocks IX, X and XI

典型的な実施例化合物の分析 Analysis of typical example compounds

実施例４：Example 4:

（４−ｃ）一般法６（糖アミンを使用）、（４−ｄ）一般法７、（４−ｅ）一般法１０、（４−ｆ）一般法３ｂ、（４−ｇ）一般法９（アデニンを含む化合物に対してのみ必要）。 (4-c) General method 6 (using sugar amine), (4-d) General method 7, (4-e) General method 10, (4-f) General method 3b, (4-g) General method 9 (Required only for compounds containing adenine).

ステップ４−ｅで用いられる典型的なアルデヒド
ベンズアルデヒド、３−ブロモベンズアルデヒド、ｍ−トルアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、ｐ−トルアルデヒド、４−ジメチルアミノベンズアルデヒド、４−シアノベンズアルデヒド、１，２，３，６−テトラヒドロベンズアルデヒド、インドール−３−カルボキシアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、３−メチルチオフェン−２−カルボキシアルデヒド、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド、ピロール−２−カルボキシアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、４−（２−ピリジル）ベンズアルデヒド、α，α，α−トリフルオロ−ｏ−トルアルデヒド、２，５−ジメチルベンズアルデヒド、３，５−ジフルオロベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド。 Typical aldehydes used in step 4-e benzaldehyde, 3-bromobenzaldehyde, m-tolualdehyde, 2-methoxybenzaldehyde, p-tolualdehyde, 4-dimethylaminobenzaldehyde, 4-cyanobenzaldehyde, 1,2,3 6-tetrahydrobenzaldehyde, indole-3-carboxaldehyde, 2-naphthaldehyde, 3-methylthiophene-2-carboxaldehyde, cyclohexane carboxaldehyde, pyrrole-2-carboxaldehyde, phenylacetaldehyde, 4- (2-pyridyl) benzaldehyde, α, α, α-trifluoro-o-tolualdehyde, 2,5-dimethylbenzaldehyde, 3,5-difluorobenzaldehyde, 2-fluorobenzaldehyde, 4-fur Oro-3- (trifluoromethyl) benzaldehyde.

実施例５：Example 5:

（５−ａ）一般法１、（５−ｂ）一般法４、（５−ｃ）一般法６、（５−ｄ）一般法７、（５−ｅ）一般法３ｂ。 (5-a) General method 1, (5-b) General method 4, (5-c) General method 6, (5-d) General method 7, (5-e) General method 3b.

実施例６：Example 6:

コンディション：（ａ）一般法５（ｂ）一般法６；（ｃ）一般法７、一般法１０；（ｄ）一般法９アデノシンを含む化合物に対してのみ、一般法３ｂ。 Condition: (a) General method 5 (b) General method 6; (c) General method 7, General method 10; (d) General method 9 General method 3b only for compounds containing adenosine.

実施例７：Example 7:

実施例８：Example 8:

（８−ａ）一般法１１、（８−ｂ）一般法３ｂ、（８−ｃ）一般法１２、（８−ｄ）一般法１３、（８−ｅ）一般法１４、（８−ｆ）一般法３ａ、（８−ｇ）一般法９（アデノシン含有化合物に対して）。 (8-a) General method 11, (8-b) General method 3b, (8-c) General method 12, (8-d) General method 13, (8-e) General method 14, (8-f) General method 3a, (8-g) General method 9 (for adenosine-containing compounds).

実施例９：Example 9:

コンディション：（ａ）一般法１；（ｂ）（ｉ）ＭｓＣｌ、ＤＣＭ、（ｉｉ）トリプタミン誘導体、ＤＭＦ（ｃ）Ｒ_３ＣＨＯ、２５％ＴＦＡ／ＤＣＭ、ｒｔ；（ｄ）一般法３ｂ。 Condition: (a) General method 1; (b) (i) MsCl, DCM, (ii) Tryptamine derivative, DMF (c) R ₃ CHO, 25% TFA / DCM, rt; (d) General method 3b.

実施例１０：Example 10:

コンディション：（ａ）（ｉ）一般法４、（ｉｉ）ｏ−ニトロベンゼンスルフォニルクロライド、ＤＣＭ、ＤＩＰＥＡ、３時間、ＲＴ；（ｂ）ＰＰｈ_３、アミノアルコール、ＤＥＡＤ、２４時間；（ｃ）（ｉ）一般法４、（ｉｉ）一般法１２；（ｄ）（ｉ）Ｎａ^＋ＰｈＳ⁻、ＤＭＦ、１２時間、ＲＴ（ｉｉ）一般法１３（アミンが分子内にある）、（ｅ）一般法３ｂ。 Condition: (a) (i) General Method 4, (ii) o- nitrobenzenesulfonyl chloride, DCM, DIPEA, 3 _{hours, RT; (b) PPh 3} , amino alcohols, DEAD, 24 hours; (c) (i) General method 4, (ii) General method 12; (d) (i) Na ⁺ PhS ⁻ , DMF, 12 hours, RT (ii) General method 13 (amine is in the molecule), (e) General method 3b.

実施例１１：Example 11:

コンディション：（ａ）ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ；（ｂ）一般法１；（ｃ）一般法３ｂ；（ｄ）トルエン中で還流。 Condition: (a) DMF, DIPEA; (b) General method 1; (c) General method 3b; (d) Reflux in toluene.

実施例１２：Example 12:

コンディション：（ａ）アルデヒド、ＴＭＯＦ／ＴＨＦ；（ｂ）一般法４；（ｃ）一般法１２；（ｄ））（ｉ）Ｎａ^＋ＰｈＳ⁻、ＤＭＦ、（ｉｉ）一般法１３（第２級アミンが分子内にある）；（ｅ）一般法３ｂ
実施例１３： Condition: (a) Aldehyde, TMOF / THF; (b) General method 4; (c) General method 12; (d)) (i) Na ⁺ PhS ⁻ , DMF, (ii) General method 13 (secondary amine) (E) General method 3b
Example 13:

コンディション：（ａ）Ｒ２−イソチオシアネート、ＤＣＭ；（ｂ）ブロモケトン、ＤＭＦ；（ｃ）一般法３ｂ
実施例１４： Condition: (a) R2-isothiocyanate, DCM; (b) Bromoketone, DMF; (c) General method 3b
Example 14:

コンディション：（ａ）Ｒ_２ＣＨＯ、ＴＭＯＦ、ＴＨＦ；（ｂ）Ｒ_３−ＣＯ−Ｃｌ、ＮＥｔ_３；（ｃ）一般法３ｂ。 Condition: (a) R ₂ CHO, TMOF, THF; (b) R ₃ —CO—Cl, NEt ₃ ; (c) General method 3b.

実施例１５：Example 15:

コンディション：（ａ）エポキシド、ＤＩＥＡ、ＤＭＦ；（ｂ）ＣＤＩ、ＤＣＭ；（ｃ）一般法３ｂ。 Condition: (a) Epoxide, DIEA, DMF; (b) CDI, DCM; (c) General method 3b.

実施例１６：Example 16:

コンディション：（ａ）Ｒ_３−ＣＯ−ＣＯ−Ｒ_４、ＮＨ_４ＯＡｃ、Ｒ_２−ＣＨＯ；（ｂ）一般法３ｂ
実施例１７： _{_{_{Condition: (a) R 3 -CO-}}} CO-R 4, NH 4 OAc, R 2 -CHO; (b) General method 3b
Example 17:

コンディション：（ａ）Ｒ_２ＣＨＯ、ＴＭＯＦ、ＴＨＦ；（ｂ）メルカプト酢酸；（ｃ）一般法３ｂ。 Condition: (a) R ₂ CHO, TMOF, THF; (b) mercaptoacetic acid; (c) general method 3b.

実施例１８：Example 18:

（１８−ａ）一般法１５、（１８−ｂ）一般法１６、（１８−ｃ）一般法９、（アデノシンを含む化合物に対してのみヒドラジン／ＤＭＦ条件）、（１８−ｄ）一般法３ｂ
収率及び粗生成物の純度の例示
Ｒａ＝アデノシン (18-a) General method 15, (18-b) General method 16, (18-c) General method 9, (hydrazine / DMF conditions only for compounds containing adenosine), (18-d) General method 3b
Example of yield and purity of crude product Ra = adenosine

粗生成物の収率及び純度 Crude product yield and purity

実施例１９：Example 19:

（１９−ａ）一般法１７、（１９−ｂ）一般法１８、（１９−ｃ）一般法９（アデノシンを含む化合物に対してのみ）、（１９−ｄ）一般法３ｂ。 (19-a) General method 17, (19-b) General method 18, (19-c) General method 9 (only for compounds containing adenosine), (19-d) General method 3b.

実施例２０：Example 20:

（２０−ａ）一般法１２、（２０−ｂ）一般法１９、（２０−ｃ）一般法６、（２０−ｄ）一般法２０、（２０−ｅ）一般法２１、（２０−ｆ）一般法９（アデノシンを含む化合物に対してのみ）の後、一般法３ｂ（すべての化合物に対して）。 (20-a) General method 12, (20-b) General method 19, (20-c) General method 6, (20-d) General method 20, (20-e) General method 21, (20-f) After general method 9 (only for compounds containing adenosine), general method 3b (for all compounds).

実施例２１：Example 21:

（２１−ａ）一般法１２、（２１−ｂ）一般法６、（２１−ｃ）一般法７、（２１−ｄ）一般法１または２２、（２１−ｅ）一般法９、（２１−ｆ）一般法３−ｂの後、一般法３ａ。 (21-a) General method 12, (21-b) General method 6, (21-c) General method 7, (21-d) General method 1 or 22, (21-e) General method 9, (21- f) General method 3a after general method 3-b.

実施例２２：Example 22:

（２２−ａ）一般法１、一般法４（２２−ｂ）一般法１２、（２２−ｃ）一般法２３、（２２−ｄ）一般法９、（２２−ｅ）一般法３−ａ。 (22-a) General method 1, General method 4 (22-b) General method 12, (22-c) General method 23, (22-d) General method 9, (22-e) General method 3-a.

実施例２３：
パートＡ Example 23:
Part A

（２３−ａ）一般法１、（２３−ｂ）一般法４、（２３−ｃ）一般法６、（２３−ｄ）一般法１０、（２３−ｅ）一般法４または一般法２０、（２３−ｆ）一般法１２。（２３−ｇ）一般法９。（２３−ｈ）一般法３ａ。 (23-a) General method 1, (23-b) General method 4, (23-c) General method 6, (23-d) General method 10, (23-e) General method 4 or General method 20, ( 23-f) General method 12. (23-g) General method 9. (23-h) General method 3a.

パートＢ Part B

（２３−ｉ）一般法２２、（２３−ｊ）一般法３−ａ
パートＣ (23-i) General method 22, (23-j) General method 3-a
Part C

（２３−ｋ）一般法７、（２３−ｌ）一般法１７の後、室温下で終夜、樹脂をピペラジンの乾燥ＤＭＦ溶液（１．４３モーラー（約１０当量））で処理した。次いで樹脂を排液し、２ｘＤＭＦ及び３ｘＤＣＭ）で洗浄し、真空下で乾燥させる、一般法１２；（２３−ｍ）一般法３−ａ。 (23-k) After General Method 7 and (23-l) General Method 17, the resin was treated with a dry DMF solution of piperazine (1.43 molar (about 10 equivalents)) at room temperature overnight. The resin is then drained, washed with 2xDMF and 3xDCM) and dried under vacuum, general method 12; (23-m) general method 3-a.

典型的な実施例化合物の分析 Analysis of typical example compounds

実施例２４：Example 24:

（２４−ａ）一般法１、（２４−ｂ）一般法４、（２４−ｃ）一般法１２、（２４−ｄ）一般法１３、（２４−ｅ）一般法３−ｂ。 (24-a) General method 1, (24-b) General method 4, (24-c) General method 12, (24-d) General method 13, (24-e) General method 3-b.

本発明の例示的化合物
下に列挙したサブ構造Ａ−Ｈは、次に示す化合物ライブラリのフィールドＲ１における置換基である。 Exemplary Compounds of the Invention Substructures AH listed below are substituents in field R1 of the compound library shown below.

次に示すライブラリにおいて参照される他の置換基は、後に、本明細書の実施例の最後で見出されるだろう。 Other substituents referenced in the following libraries will be found later at the end of the examples herein.

実施例２５：Example 25:

実施例２６：Example 26:

実施例２７：Example 27:

実施例２８：Example 28:

実施例２９：Example 29:

実施例３０：Example 30:

実施例３１：Example 31:

実施例３２：Example 32:

実施例３３：Example 33:

実施例３４：Example 34:

実施例３５：Example 35:

実施例３６：Example 36:

実施例３７：Example 37:

実施例３８：Example 38:

実施例３９：Example 39:

実施例４０：Example 40:

実施例４１：Example 41:

実施例４２：Example 42:

実施例４３：Example 43:

実施例４４：Example 44:

実施例４５：Example 45:

実施例４６：Example 46:

実施例４７：Example 47:

実施例４８：Example 48:

実施例４９：２５マイクロモーラー（！マークのものは２．５マイクロモーラー）でテストされた活性のデータの抜粋 Example 49: Extraction of activity data tested with 25 micromolar (! Mark is 2.5 micromolar)

活性を示した化合物番号の例を以下に列挙する。 Examples of compound numbers showing activity are listed below.

置換基の表 Substituent table

明細書、特許請求の範囲を通じて（もしあれば）、文脈上別の解釈が必要な場合を除き、用語「〜を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）は明示された事項すべてを含むが、それ以外のいかなる事項を排除するものではないと解するものとする。
「〜を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）あるいは「〜を含んでいる」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）のような「〜を含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）が語尾変化したものについても同様である。 Throughout the specification, claims (if any), unless otherwise required by context, the term “comprise” includes all explicitly stated matters, but any other matters It shall be understood that this is not excluded.
The same applies to the case where “comprises”, such as “comprises” or “comprises”, are changed.

記載されたいかなる具体例に対しても、発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な変更、改良を加えることができる点は、理解されるはずである。 It should be understood that various changes and modifications can be made to any specific example described without departing from the spirit and scope of the invention.

Claims

プロテインキナーゼと、単糖のフラノースもしくはピラノース形態の誘導体である式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩とを接触させることを含む、プロテインキナーゼ活性を阻害または生じさせる方法：

ここで；
ｎは１または２であり、
Ｘは：ＯＲ１、非置換の５または６員環のヘテロ環式部分、置換された５または６員環のへテロ環式部分、非置換の９または１０員のヘテロ二環式（ｈｅｔｅｒｏｂｉｃｙｃｌｉｃ）部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分からなる群より選択され、
Ｒ１は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４へテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｙは；非置換の５または６員のヘテロ環式部分；置換された５または６員のヘテロ環式部分、非置換の９または１０員のヘテロ二環式部分及び置換された９または１０員環のヘテロ二環式部分；アミノ酸、ジペプチド、ならびに

からなる群より選択され、
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしＲ６、Ｒ７及びＲ８は全てがＨではなく、
Ｒ９は、Ｈ、または−（ＣＯ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３は：非置換のフェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−Ｒ６および−Ｏ−Ｒ６からなる群より選択され、
Ｒ１５は、存在しないか、または：ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート（ｈｙｄｒｏｘａｍａｔｅ）、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリール及びチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも１つの置換基である。 A method of inhibiting or producing protein kinase activity comprising contacting a protein kinase with a compound of formula I which is a derivative of the monosaccharide furanose or pyranose form, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

here;
n is 1 or 2,
X is: OR1, unsubstituted 5- or 6-membered heterocyclic moiety, substituted 5- or 6-membered heterocyclic moiety, unsubstituted 9- or 10-membered heterobicyclic moiety And selected from the group consisting of substituted 9 or 10 membered heterobicyclic moieties;
R1 consists of: C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group,
Y is an unsubstituted 5 or 6 membered heterocyclic moiety; a substituted 5 or 6 membered heterocyclic moiety, an unsubstituted 9 or 10 membered heterobicyclic moiety and a substituted 9 or 10 member Heterobicyclic portion of the ring; amino acids, dipeptides, and

Selected from the group consisting of
R6 is from: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl or C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group consisting of
However, R6, R7 and R8 are not all H,
R9 is selected from H or-(CO) -R6;
R7, R8, R11, R12, R14 are: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 acyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C6-C14 aryl acyl, Independently selected from the group consisting of C6-C14 heteroaryl, C6-C14 heteroaryl acyl, C6-C14 arylalkyl and C6-C14 heteroarylalkyl;
R13 is: unsubstituted phenyl, unsubstituted benzyl, substituted phenyl, substituted benzyl, H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 acyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 Selected from the group consisting of aryl, C6-C14 arylacyl, C6-C14 heteroaryl, C6-C14 heteroarylacyl, C6-C14 arylalkyl or C6-C14 heteroarylalkyl, -S-R6 and -O-R6;
R15 is absent _{_{or: OH, NO, NO 2,}} NH 2, N 3, _{_{_{halogen, CF 3, CHF 2, CH}}} 2 F, nitrile, alkoxy, aryloxy, amidine, guanidinium, carboxylic acids, carboxylic acid Ester, carboxylic acid amide, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, aminodialkyl, aminotrialkyl, aminoacyl, carbonyl, substituted or unsubstituted imine, sulfate, sulfonamide, phosphate, phosphoramide, hydrazide, hydroxide Independently selected from the group consisting of hydromate, hydroxamic acid, heteroaryloxy, alkyl, aminoaryl, aminoheteroaryl, thioalkyl, thioaryl and thioheteroaryl At least one substituent on that aromatic ring.

Ｒ１は、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖である、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R 1 is substituted, cyclic or acyclic, branched and / or straight chain.

Ｒ７とＲ８とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R7 and R8 combine to form a cyclic structure.

Ｒ６とＲ７もしくはＲ８の一方とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R6 and one of R7 or R8 combine to form a cyclic structure.

Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein R11 and R12 combine to form a cyclic structure.

Ｘは：ＯＲ１、

から選択され、
Ｒ１及びＲ３は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ４、及び−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４からなる群より選択され、
Ｙは：

から選択される、請求項１に記載の方法。 X is: OR1,

Selected from
R1 and R3 are: C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Independently selected from the group consisting of
R4 is from: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group consisting of
R5 is: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl or C3-C14 heteroarylalkyl, Selected from the group consisting of C1-C7 acyl, C6-C14 aryl acyl, and C3-C14 heteroaryl acyl;
R2 is selected from the group consisting of:-(C = O) -R3,-(C = O) -OR4, and-(C = O) -NH-R4;
Y is:

The method of claim 1, wherein the method is selected from:

Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１つが、置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖である、請求項６に記載の方法。 7. The method of claim 6, wherein at least one of R1-R5 is substituted, cyclic or acyclic, branched and / or straight chain.

Ｒ７とＲ８とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項６に記載の方法。 The method of claim 6, wherein R7 and R8 combine to form a cyclic structure.

Ｒ６とＲ７もしくはＲ８の一方とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項６に記載の方法。 7. The method of claim 6, wherein R6 and one of R7 or R8 combine to form a cyclic structure.

Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項６に記載の方法。 7. The method of claim 6, wherein R11 and R12 combine to form a cyclic structure.

Ｒ１〜Ｒ１４の少なくとも１つが置換されており、そしてこれらの置換基ならびに置換された５または６員のヘテロ環式部分及び置換された９または１０員のヘテロ二環式部分上の置換基が：必要に応じてさらに置換され得る、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換のイミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１及び請求項６に記載の方法。 At least one of R1-R14 is substituted, and these substituents as well as substituents on substituted 5 or 6 membered heterocyclic moieties and substituted 9 or 10 membered heterobicyclic moieties: may be further optionally _{_{substituted, OH, NO, NO 2,}} NH 2, N 3, _{_{_{halogen, CF 3, CHF 2, CH}}} 2 F, nitrile, alkoxy, aryloxy, amidine, guanidinium, carboxylic acids, carboxylic acid Ester, carboxylic acid amide, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, aminodialkyl, aminotrialkyl, aminoacyl, carbonyl, substituted or unsubstituted imine, sulfate, sulfonamide, phosphate, phosphoramide, hydrazide, hydroxide Samate, hydroxamic acid Heteroaryloxy, alkyl, aminoaryl, aminoheteroaryl, thioalkyl, is selected from the group consisting of thioaryl or thioheteroaryl The method of claim 1 and claim 6.

前記基Ｘは、

である、請求項１に記載の方法。 Said group X is

The method of claim 1, wherein

前記基Ｘは、

である、請求項１に記載の方法。 Said group X is

The method of claim 1, wherein

Ｘは、−ＯＲ１である、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein X is —OR 1.

前記基Ｙは、

である、請求項１２に記載の方法。 Said group Y is

The method of claim 12, wherein

前記基Ｙは、

である、請求項１３に記載の方法。 Said group Y is

14. The method of claim 13, wherein

Ｙは、

である、請求項１２に記載の方法。 Y is

The method of claim 12, wherein

Ｙは、

である、請求項１３に記載の方法。 Y is

14. The method of claim 13, wherein

Ｙは、

である、請求項１２に記載の方法。 Y is

The method of claim 12, wherein

Ｙは、

である、請求項１３に記載の方法。 Y is

14. The method of claim 13, wherein

Ｙは、

である、請求項１２に記載の方法。 Y is

The method of claim 12, wherein

Ｙは、

である、請求項１３に記載の方法。 Y is

14. The method of claim 13, wherein

Ｙは、

である、請求項１２に記載の方法。 Y is

The method of claim 12, wherein

Ｙは、

である、請求項１３に記載の方法。 Y is

14. The method of claim 13, wherein

Ｙは、

である、請求項１２に記載の方法。 Y is

The method of claim 12, wherein

Ｙは、

である、請求項１３に記載の方法。 Y is

14. The method of claim 13, wherein

Ｙは、

である、請求項１２に記載の方法。 Y is

The method of claim 12, wherein

Ｙは、

である、請求項１３に記載の方法。 Y is

14. The method of claim 13, wherein

前記プロテインキナーゼは、セリンまたはスレオニンキナーゼである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the protein kinase is a serine or threonine kinase.

前記プロテインキナーゼは、チロシンキナーゼである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the protein kinase is a tyrosine kinase.

前記プロテインキナーゼは、プロテインキナーゼＣの１つ以上のアイソフォームである、請求項１に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the protein kinase is one or more isoforms of protein kinase C.

前記プロテインキナーゼは、ＴＥＫ、ＨＰＫ−６、ＴＩＥ−２、ＶＭＣＭ、ＶＭＣＭ１としても知られるＴｉｅ−２である、請求項１に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the protein kinase is Tie-2, also known as TEK, HPK-6, TIE-2, VMCM, VMCM1.

前記プロテインキナーゼは、ＳＣＦＲ、ＣＤ１１７、ＰＢＴとしても知られるｃ−Ｋｉｔである、請求項１に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the protein kinase is c-Kit, also known as SCFR, CD117, PBT.

前記プロテインキナーゼは、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ−２、ＶＥＧＦＲ、Ｈｓ．ＫＤＲ、Ｈｓ．１２３３７、ＦＬＫ１、ＦＬＫ−１としても知られるＶＥＧＦ−Ｒ２／ＫＤＲである、請求項１に記載の方法。 The protein kinase is VEGFR2, VEGFR-2, VEGFR, Hs. KDR, Hs. The method of claim 1, which is VEGF-R2 / KDR, also known as 12337, FLK1, FLK-1.

前記プロテインキナーゼは、ＥＲＢＢ１、ＥＲＢＢ、ＥＧＦＲｖＩＩＩとしても知られるＥＧＦ−Ｒである、請求項１に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the protein kinase is EGF-R, also known as ERBB1, ERBB, EGFRvIII.

前記プロテインキナーゼは、ｃ−ａｂ１、ｃ−ＡＢＬ、ＪＴＫ７、ｐ１５０、ＡＢＬ１としても知られるＡｂｌである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the protein kinase is Abl, also known as c-ab1, c-ABL, JTK7, p150, ABL1.

前記プロテインキナーゼは、ＨＧＦＲ、Ｃ−ＭＥＴ、ＲＣＣＰ２としても知られるＭＥＴである、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the protein kinase is MET also known as HGFR, C-MET, RCCP2.

前記プロテインキナーゼは、ｐ３４ＣＤＫ２、ｐ３３ＣＤＫ２、ｐ３３ＣＤＫ２としても知られるＣＤＫ２である、請求項１に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the protein kinase is CDK2, also known as p34CDK2, p33CDK2, p33CDK2.

前記プロテインキナーゼは、ＰＤＧＦＲ１、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦ−Ｒ−ベータ（ＰＤＧＦ−Ｒ−ｂｅｔａ）、ＪＴＫ１２、ＣＤ１４０Ｂ、ＰＤＧＦＲＢとしても知られるＰＤＧＦである、請求項１に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the protein kinase is PDGF, also known as PDGFR1, PDGFR, PDGF-R-beta (PDGF-R-beta), JTK12, CD140B, PDGFRB.

前記プロテインキナーゼは、Ｎ−ＳＡＭ、ＬＯＣ５１０３３、ＦＬＴ２、ＦＬＪ１４３２６、ＣＥＫ、Ｃ−ＦＧＲ、ＢＦＧＦＲ、Ｈ５、Ｈ４、Ｈ３、Ｈ２、ＦＬＧとしても知られるＦＧＦＲ−１である、請求項１に記載の方法。 2. The method of claim 1, wherein the protein kinase is FGFR-1, also known as N-SAM, LOC51033, FLT2, FLJ14326, CEK, C-FGR, BFGFR, H5, H4, H3, H2, FLG.

前記プロテインキナーゼは、ｐ３８アルファ（ｐ３８ａｌｐｈａ）、ｐ３８アルファ（ｐ３８ＡＬＰＨＡ）、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２Ａ、ＰＲＫＭ１５、ＰＲＫＭ１４、Ｍｘｉ２、ＭＸＩ２、Ｅｘｉｐ、ＥＸＩＰ、ＣＳＰＢ１、ＣＳＢＰ２、ＣＳＢＰ１、ｐ３８、ＲＫ、Ｐ３８、ＭＡＰＫ１４としても知られるＰ３８ＭＡＰキナーゼ（Ｐ３８ＭＡＰＫｉｎａｓｅ）である、請求項１に記載の方法。 The protein kinase is also known as p38alpha (p38alpha), p38alpha (p38ALPHA), SAPK2a, SAPK2A, PRKM15, PRKM14, Mxi2, MXI2, Exip, EXIP, CSPB1, CSBP2, CSBP1, p38, RK, P38, MAPK14 The method of Claim 1 which is P38 MAP kinase (P38 MAP Kinase).

一般式Ｉ

の単糖のフラノース形態の誘導体である式Ｉの化合物、
ここで；
ｎは１であり、
Ｘは：ＯＲ１、

から選択され、
Ｒ１及びＲ３は：Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
Ｒ５は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアシルからなる群より選択され、
Ｒ２は：−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ４、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ４から選択され、
Ｙは：

からなる群より選択され、
Ｒ６は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ３〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキル及びＣ３〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され、
ただしＲ６、Ｒ７及びＲ８は全てがＨではなく、
Ｒ９は、Ｈ、または−（ＣＯ）−Ｒ６から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４は：Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７ヘテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４へテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ１３は：非置換フェニル、非置換ベンジル、置換フェニル、置換ベンジル、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルケニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキニル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７へテロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１４アリール、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアシル、Ｃ６〜Ｃ１４アリールアルキルまたはＣ６〜Ｃ１４ヘテロアリールアルキル、−Ｓ−Ｒ６または−Ｏ−Ｒ６からなる群より選択され、
Ｒ１５は、存在しないか、または：ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アルキル、アミノアリール、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールからなる群より独立して選択される芳香環上の少なくとも１つの置換基である。 Formula I

A compound of formula I which is a derivative of the furanose form of the monosaccharide of
here;
n is 1,
X is: OR1,

Selected from
R1 and R3 are: C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Independently selected from the group consisting of
R4 is from: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group consisting of
R5 is: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl or C3-C14 heteroarylalkyl, Selected from the group consisting of C1-C7 acyl, C6-C14 aryl acyl, and C3-C14 heteroaryl acyl;
R2 is selected from:-(C = O) -R3,-(C = O) -OR4,-(C = O) -NH-R4,
Y is:

Selected from the group consisting of
R6 is from: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C3-C14 heteroaryl, C6-C14 arylalkyl and C3-C14 heteroarylalkyl Selected from the group consisting of
However, R6, R7 and R8 are not all H,
R9 is selected from H or-(CO) -R6;
R7, R8, R11, R12, R14 are: H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 acyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl, C6-C14 aryl acyl, Independently selected from the group consisting of C6-C14 heteroaryl, C6-C14 heteroaryl acyl, C6-C14 arylalkyl or C6-C14 heteroarylalkyl;
R13 is: unsubstituted phenyl, unsubstituted benzyl, substituted phenyl, substituted benzyl, H, C1-C7 alkyl, C1-C7 alkenyl, C1-C7 alkynyl, C1-C7 acyl, C1-C7 heteroalkyl, C6-C14 aryl Selected from the group consisting of: C6-C14 aryl acyl, C6-C14 heteroaryl, C6-C14 heteroaryl acyl, C6-C14 arylalkyl or C6-C14 heteroarylalkyl, -S-R6 or -O-R6,
R15 is absent _{_{or: OH, NO, NO 2,}} NH 2, N 3, _{_{_{halogen, CF 3, CHF 2, CH}}} 2 F, nitrile, alkoxy, aryloxy, amidine, guanidinium, carboxylic acids, carboxylic acid Ester, carboxylic acid amide, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, aminodialkyl, aminotrialkyl, aminoacyl, carbonyl, substituted or unsubstituted imine, sulfate, sulfonamide, phosphate, phosphoramide, hydrazide, hydroxide At least on an aromatic ring independently selected from the group consisting of mate, hydroxamic acid, heteroaryloxy, alkyl, aminoaryl, aminoheteroaryl, thioalkyl, thioaryl or thioheteroaryl One of which is a substituent.

Ｒ７とＲ８とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。 43. The compound of claim 42, wherein R7 and R8 combine to form a cyclic structure.

Ｒ６とＲ７もしくはＲ８の一方とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。 43. The compound of claim 42, wherein R6 and one of R7 or R8 combine to form a cyclic structure.

Ｒ１１とＲ１２とが、組み合わさって環状構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。 43. The compound of claim 42, wherein R11 and R12 combine to form a cyclic structure.

基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、必要に応じて置換、環式もしくは非環式、分枝鎖及び／または直鎖である、請求項４２に記載の化合物。 43. A compound according to claim 42, wherein the groups R1, R2, R3, R4 and R5 are optionally substituted, cyclic or acyclic, branched and / or straight chain.

Ｒ２とＲ３とが組み合わさって環構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。 43. The compound of claim 42, wherein R2 and R3 combine to form a ring structure.

前記基Ｒ４とＲ５とが組み合わさって環構造を形成する、請求項４２に記載の化合物。 43. The compound of claim 42, wherein the groups R4 and R5 are combined to form a ring structure.

Ｒ１〜Ｒ１４のうち少なくとも１つは、必要に応じてさらに置換され得る、基、ＯＨ、ＮＯ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ_３、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ニトリル、アルコキシ、アリールオキシ、アミジン、グアニジニウム、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アミノアルキル、アミノジアルキル、アミノトリアルキル、アミノアシル、カルボニル、置換または非置換イミン、スルフェート、スルホンアミド、ホスフェート、ホスホルアミド、ヒドラジド、ヒドロキサメート、ヒドロキサム酸、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アルキル、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールから選択される置換基で置換されている、請求項４２に記載の化合物。 At least one of R1~R14 may further be optionally substituted _{_{group, OH, NO, NO 2,}} NH 2, N 3, _{_{_{halogen, CF 3, CHF 2, CH}}} 2 F, nitrile, alkoxy, Aryloxy, amidine, guanidinium, carboxylic acid, carboxylic acid ester, carboxylic acid amide, aryl, cycloalkyl, heteroalkyl, heteroaryl, aminoalkyl, aminodialkyl, aminotrialkyl, aminoacyl, carbonyl, substituted or unsubstituted imine, sulfate , Sulfonamide, phosphate, phosphoramide, hydrazide, hydroxamate, hydroxamic acid, heteroaryloxy, aminoalkyl, alkyl, aminoheteroaryl, thioalkyl, thioaryl or thioheteroaryl It is substituted with a substituent A compound according to claim 42.

前記基Ｘは、