JP2006347935A - Pharmaceutical for preventing/treating disease related to inflammatory cytokine production - Google Patents

Pharmaceutical for preventing/treating disease related to inflammatory cytokine production Download PDF

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a pharmaceutical for preventing/treating disease related to inflammatory cytokine production. <P>SOLUTION: This pharmaceutical contains acetylcarnitine as an active ingredient. The pharmaceutical inhibits inflammatory cytokine from forming, even when the pharmaceutical is administered after onset of the disease related to the inflammatory cytokine production. <P>COPYRIGHT: (C)2007,JPO&INPIT

Description

本発明は炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬及び炎症性サイトカインの抑制剤に関する。より詳しくは、本発明は有効成分としてアシルカルニチンを含む炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬並びに有効成分としてアシルカルニチンを含む炎症性サイトカインの抑制剤に関する。 The present invention relates to a medicament for the prevention and / or treatment of a disease involving the production of inflammatory cytokines and an inhibitor of inflammatory cytokines. More specifically, the present invention relates to a medicament for the prevention and / or treatment of diseases involving the production of inflammatory cytokines containing acylcarnitine as an active ingredient, and an inhibitor of inflammatory cytokines containing acylcarnitine as an active ingredient.

腫瘍壊死因子（TNF-α）、インターロイキン１（IL-1）、インターロイキン６（IL-6）、High mobility group box 1(HMGB-1)などの炎症性サイトカインは、炎症反応に深く関与しているサイトカインである。 Lipopolysaccharide(LPS)はグラム陰性菌の毒性因子（エンドトキシン）であり、強力な炎症性サイトカインを産生させる作用を有する。早期のLPSによる致死や臓器障害にはTNF-αが大きく関わっていることが知られており（非特許文献１：Science, 234,470,1986）、また、LPS刺激によりマクロファージから分泌されるHMGB-1が敗血症の致死や臓器障害に大きく関わる晩期のメディエーターであることが報告されている（非特許文献２：Science, 285,248,1999）。 Inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor (TNF-α), interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6), and high mobility group box 1 (HMGB-1) are deeply involved in inflammatory responses. Is a cytokine. Lipopolysaccharide (LPS) is a virulence factor (endotoxin) of Gram-negative bacteria, and has the action of producing powerful inflammatory cytokines. It is known that TNF-α is greatly involved in early lethality and organ damage due to LPS (Non-patent Document 1: Science, 234,470, 1986), and HMGB-1 secreted from macrophages by LPS stimulation Has been reported to be a late-stage mediator that is greatly involved in septic lethality and organ damage (Non-patent Document 2: Science, 285, 248, 1999).

LPSのような細菌性毒物だけでなく手術、外傷、自己の免疫性物質又ウイルス感染などの要因によって炎症性サイトカインが過度に産生されると、全身性炎症反応症候群（SIRS）、多臓器不全、肝障害、肺障害などのさまざまな疾患が引き起こされる。このような炎症性疾患を治療する薬剤としては、ステロイド、炎症性サイトカイン抗体、及び炎症性サイトカイン拮抗薬などが知られているが、これらの薬剤は、臨床治験での有意な効果はほとんど認められていない（非特許文献３：Lancet, 363,1721, 2004）。この理由としては、このような炎症性疾患が、単一の炎症性サイトカインだけでなく複数の炎症性サイトカインが複雑に関連している疾患であることが挙げられる。また、炎症性サイトカイン産生刺激が起こった後に上記の薬剤を投与しても効果が弱い事が問題となっていた（非特許文献３；非特許文献４：CHEST, 123,482S, 2003；非特許文献５：Science, 23,232(4753),977,1986）。さらに、血中や組織での炎症性サイトカインや活性酸素が増加した状態では、細胞内ミトコンドリアでのエネルギー代謝が障害され、代謝低下が起こることも知られていた（非特許文献６：Lancet,364,545, 2004； 非特許文献７： N.Engl. J.Med. ,348,2,138,2003； 非特許文献８：Lancet, 360,219,2002）。したがって、炎症性サイトカイン産生の刺激後に投与しても、種々の炎症性サイトカイン産生を抑制し、かつ細胞内エネルギー代謝を低下させない薬剤の開発が望まれていた。 Excessive production of inflammatory cytokines due to factors such as surgery, trauma, autoimmune substances or viral infections as well as bacterial toxins such as LPS can cause systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ failure, Various diseases such as liver disorder and lung disorder are caused. As drugs for treating such inflammatory diseases, steroids, inflammatory cytokine antibodies, inflammatory cytokine antagonists, and the like are known, but these drugs have almost no significant effect in clinical trials. (Non-patent document 3: Lancet, 363, 1721, 2004). The reason for this is that such an inflammatory disease is a disease in which not only a single inflammatory cytokine but also a plurality of inflammatory cytokines are complicatedly related. In addition, there is a problem in that the effect is weak even if the above drugs are administered after stimulation of inflammatory cytokine production occurs (Non-patent document 3; Non-patent document 4: CHEST, 123,482S, 2003; Non-patent document) 5: Science, 23,232 (4753), 977, 1986). Furthermore, it has been known that in the state where inflammatory cytokines and active oxygen in blood and tissues are increased, energy metabolism in intracellular mitochondria is impaired and metabolism is reduced (Non-patent Document 6: Lancet, 364,545). Non-patent document 7: N. Engl. J. Med., 348, 2,138, 2003; Non-patent document 8: Lancet, 360, 219, 2002). Accordingly, it has been desired to develop a drug that suppresses the production of various inflammatory cytokines and does not decrease intracellular energy metabolism even when administered after stimulation of inflammatory cytokine production.

アシルカルニチンはヒト細胞のエネルギー代謝と関連していくつかの重要な働きを担っている化合物である。炎症時は、活性酸素等によりピルビン酸脱水素酵素群は活性が低下することが知られており、ピルビン酸からアセチルＣｏＡへ代謝が起こりにくくなってピルビン酸の代謝物である乳酸が血液中に増加する。しかし、アセチルカルニチンを初めとしたアシルカルニチンはピルビン酸脱水素酵素群を介さずにアセチルＣｏＡをＴＣＡ回路に提供することができるため、組織のエネルギー代謝を改善することが知られている(非特許文献９：Journal of Neuroscience Research, 79,240,2005)。したがって、炎症部位において又はショックの時には、例えばアセチルカルニチンはピルビン酸よりもエネルギー基質としてより有効である。このような代謝改善作用を有するアセチルカルニチンは、アルツハイマー病、うつ病、糖尿病性神経症の治療薬として有効であり（非特許文献１０：Neurology, 41,1726, 1991；非特許文献１１：Curr. Med. Res. Opin.,11,638-647. 1990；非特許文献１２：Drugs Exp. Clin. Res., 13,417, 1987；非特許文献１３：Clin. Immunol., 92,10,1999；非特許文献１４：Int. J. Clin. Pharm. Res.,15,9,1995；非特許文献１５：Metabolism, 44,677,1995）、米国では臨床使用されている。さらに、アセチルカルニチンについては、免疫調整活性（特許文献１：特公平０２−０２２７３０号公報）、抗菌活性（特許文献２：特開平５−３３９２１８号公報）、抗真菌活性（特許文献３：特開平５−３３９２１９号公報）、及び抗腫瘍活性（特許文献４：特表２００２−５２５３１６号公報）が報告されており、アセチルカルニチンは、ショック状態の治療のための医薬組成物（特許文献５：特公平７−８０７６５号公報）としても知られているが、アシルカルニチンの炎症性サイトカイン産生抑制効果については今まで報告がない。
特公平０２−０２２７３０号公報 特開平５−３３９２１８号公報 特開平５−３３９２１９号公報 特表２００２−５２５３１６号公報 特公平７−８０７６５号公報 Science, 234,470,1986 Science, 285,248,1999 Lancet., 363,1721, 2004 CHEST, 123,482S, 2003 Science, 23,232(4753),977, 1986 Lancet, 364,545, 2004 N.Engl.J.Med. ,348,2,138,2003 Lancet, 360,219, 2002 Journal of Neuroscience Research, 79,240,2005 Neurology, 41,1726, 1991 Curr. Med. Res. Opin., 11,638-647. 1990 Drugs Exp. Clin. Res., 13,417, 1987 Clin. Immunol., 92,10,1999 Int. J. Clin. Pharm. Res.,15,9,1995 Metabolism, 44,677,1995 Acylcarnitine is a compound that plays several important roles in relation to the energy metabolism of human cells. During inflammation, it is known that the activity of the pyruvate dehydrogenase group decreases due to active oxygen, etc., and metabolism from pyruvate to acetyl CoA is difficult to occur, and lactate, a metabolite of pyruvate, is present in the blood. To increase. However, it is known that acylcarnitine, such as acetylcarnitine, can provide acetyl-CoA to the TCA cycle without going through the pyruvate dehydrogenase group, thus improving tissue energy metabolism (Non Patents). Reference 9: Journal of Neuroscience Research, 79, 240, 2005). Thus, for example, acetylcarnitine is more effective as an energy substrate than pyruvate at the site of inflammation or at the time of shock. Acetylcarnitine having such a metabolic improving action is effective as a therapeutic drug for Alzheimer's disease, depression, and diabetic neuropathy (Non-patent Document 10: Neurology, 41, 1726, 1991; Non-patent Document 11: Curr. Med. Res. Opin., 11, 638-647. 1990; Non-patent document 12: Drugs Exp. Clin. Res., 13,417, 1987; Non-patent document 13: Clin. Immunol., 92, 10, 1999; : Int. J. Clin. Pharm. Res., 15, 9, 1995; Non-Patent Document 15: Metabolism, 44, 677, 1995), clinical use in the United States. Furthermore, with respect to acetylcarnitine, immunomodulating activity (Patent Document 1: Japanese Patent Publication No. 02-022730), antibacterial activity (Patent Document 2: Japanese Patent Laid-Open No. 5-339218), antifungal activity (Patent Document 3: Japanese Patent Application Laid-Open 5-339219) and antitumor activity (Patent Document 4: JP 2002-525316A), and acetylcarnitine is a pharmaceutical composition for the treatment of shock conditions (Patent Document 5: No. 7-80765), but there has been no report on the effect of acylcarnitine on the production of inflammatory cytokines.
Japanese Examined Patent Publication No. 02-022730 JP-A-5-339218 JP-A-5-339219 JP-T-2002-525316 Japanese Patent Publication No. 7-80765 Science, 234,470,1986 Science, 285,248,1999 Lancet., 363,1721, 2004 CHEST, 123,482S, 2003 Science, 23,232 (4753), 977, 1986 Lancet, 364,545, 2004 N.Engl.J.Med., 348,2,138,2003 Lancet, 360,219, 2002 Journal of Neuroscience Research, 79,240,2005 Neurology, 41,1726, 1991 Curr. Med. Res. Opin., 11,638-647. 1990 Drugs Exp. Clin. Res., 13,417, 1987 Clin. Immunol., 92, 10, 1999 Int. J. Clin. Pharm. Res., 15, 9, 1995 Metabolism, 44,677,1995

本発明の課題は、炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬、より具体的には、炎症性サイトカインの産生後でも効果があり、かつ細胞内エネルギー代謝を低下させない該医薬を提供することである。 The object of the present invention is to provide a drug for the prevention and / or treatment of diseases involving the production of inflammatory cytokines, and more specifically, it is effective even after the production of inflammatory cytokines and reduces intracellular energy metabolism. It is to provide such a medicament that is not allowed.

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、炎症性サイトカイン産生の情報伝達が起こった後においてもアシルカルニチンが炎症性サイトカインの産生を抑制することを見出し、さらにアシルカルニチンが細菌性毒物のみならず生体構成成分による炎症性サイトカイン産生をも抑制することを見出しこの知見を基に本発明を完成させた。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that acylcarnitine suppresses the production of inflammatory cytokines even after information transmission of inflammatory cytokine production has occurred. Further, if acylcarnitine is only a bacterial toxin, In addition, the present inventors have found that the production of inflammatory cytokines by biological components is also suppressed and completed the present invention based on this finding.

すなわち、本発明は炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、アシルカルニチンを有効成分として含む医薬を提供するものである。本発明の好ましい態様によれば、アシルカルニチンがアセチルカルニチンである該医薬が提供される。本発明の別の好ましい態様によれば、炎症性サイトカインの産生が関与する疾患が全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、ショック、成人呼吸促迫症候群、熱傷、急性膵炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、珪肺、塵肺、肺繊維症、多発性骨髄腫、Castleman病、全身性ループスエリテマトーシス（ＳＬＥ）、嚢胞性繊維症、喘息、気管支炎、サルコイドーシス、禁断症状、住血吸虫症、多臓器不全、敗血症、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、肩関節炎、後天性免疫症候群、多発性硬化症、らい病、マラリヤ、全身性脈管炎、細菌性骨髄炎、悪液質、皮膚炎、乾癬、糖尿病、感染または自己免疫疾患に伴う神経障害、神経因性疼痛、虚血再環流障害、脳炎、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、動脈硬化症、肥満、代謝症候群（メタボリックシンドローム）、慢性疲労症候群、結核、ウイルス疾患、エイズ関連疾患（ＡＲＣ），寄生虫疾患、心不全、心筋症、心筋梗塞、脳梗塞、肝障害、腎障害、クローン病、癌転移、癌増殖、移植片体宿主疾患及び移植拒絶反応からなる群から選択される疾患である上記いずれかの医薬；上記いずれかの医薬を含む人工心肺液又は臓器保護液；上記いずれかの医薬であって、炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の治療のための医薬が提供される。 That is, the present invention provides a medicament for the prevention and / or treatment of a disease involving the production of inflammatory cytokines, which comprises acylcarnitine as an active ingredient. According to a preferred embodiment of the present invention, there is provided the medicament, wherein the acylcarnitine is acetylcarnitine. According to another preferred embodiment of the present invention, the disease involving the production of inflammatory cytokines is systemic inflammatory response syndrome (SIRS), shock, adult respiratory distress syndrome, burns, acute pancreatitis, irritable pneumonia, interstitial pneumonia Silicosis, pneumoconiosis, pulmonary fibrosis, multiple myeloma, Castleman disease, systemic lupus lupus erythematosis (SLE), cystic fibrosis, asthma, bronchitis, sarcoidosis, withdrawal symptoms, schistosomiasis, multiple organ failure, Sepsis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, gout arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, shoulder arthritis, acquired immune syndrome, multiple sclerosis, leprosy, malaria, systemic vasculitis, bacterial osteomyelitis, cachexia Quality, dermatitis, psoriasis, diabetes, neuropathy associated with infection or autoimmune disease, neuropathic pain, ischemia reperfusion injury, encephalitis, Guillain-Barre syndrome, Parkinson's disease, arteriosclerosis, Full, metabolic syndrome (metabolic syndrome), chronic fatigue syndrome, tuberculosis, viral disease, AIDS-related disease (ARC), parasitic disease, heart failure, cardiomyopathy, myocardial infarction, cerebral infarction, liver disorder, renal disorder, Crohn's disease, cancer Any one of the above drugs, which is a disease selected from the group consisting of metastasis, cancer growth, graft host disease, and transplant rejection; any cardiopulmonary fluid or organ protective solution containing any of the above drugs; any of the above drugs A medicament for the treatment of diseases involving the production of inflammatory cytokines is provided.

本発明の別の観点からは、アシルカルニチン、好ましくはアセチルカルニチンを有効成分として含む炎症性サイトカインの抑制剤が提供される。
本発明のさらに別の観点からは、本発明は炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療方法であって、アシルカルニチンの予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法並びに炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬を製造するためのアシルカルニチンの使用が提供される。 Another aspect of the present invention provides an inhibitor of inflammatory cytokines comprising acylcarnitine, preferably acetylcarnitine as an active ingredient.
From still another aspect of the present invention, the present invention relates to a method for preventing and / or treating a disease involving the production of inflammatory cytokines, wherein an effective amount of acylcarnitine is prevented and / or treated in mammals including humans. There is provided a method comprising the step of administering and the use of acylcarnitine for the manufacture of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases involving the production of inflammatory cytokines.

本発明の医薬は炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の発症後の投与でもサイトカインの発生を抑制することができ、かつ細胞内代謝改善作用を有するため、炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のため医薬として有用である。 The medicament of the present invention can suppress the generation of cytokines even when administered after the onset of a disease involving the production of inflammatory cytokines, and has an effect of improving intracellular metabolism. It is useful as a medicine for prevention and / or treatment.

本明細書において「炎症性サイトカインの産生」とは、炎症性サイトカインの細胞内もしくは組織内濃度又は血中もしくは体液中濃度の増加などを意味し、例えば非炎症時と比較して炎症性サイトカインの細胞内もしくは組織内濃度又は血中もしくは体液中濃度が増加している状態などを意味する。炎症性サイトカインとしては、例えば、インターロイキン１（IL-1）、インターロイキン６（IL-6）、及び腫瘍壊死因子（TNF-α）、High mobility group box 1(HMGB-1)などが挙げられる。炎症性サイトカインの産生が関与する疾患としては、例えば、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、ショック、成人呼吸促迫症候群、熱傷、急性膵炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、珪肺、塵肺、肺繊維症、多発性骨髄腫、Castleman病、全身性ループスエリテマトーシス（ＳＬＥ）、嚢胞性繊維症、喘息、気管支炎、サルコイドーシス、禁断症状、住血吸虫症、多臓器不全、敗血症、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、肩関節炎、後天性免疫症候群、多発性硬化症、らい病、マラリヤ、全身性脈管炎、細菌性骨髄炎、悪液質、皮膚炎、乾癬、糖尿病、感染または自己免疫疾患に伴う神経障害、神経因性疼痛、虚血再環流障害、脳炎、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、動脈硬化症、肥満、代謝症候群（メタボリックシンドローム）、慢性疲労症候群、結核、ウイルス疾患、エイズ関連疾患（ＡＲＣ），寄生虫疾患、心不全、心筋症、心筋梗塞、脳梗塞、肝障害、腎障害、クローン病、癌転移、癌増殖、移植片体宿主疾患及び移植拒絶反応を挙げることができ、その他、組織や血液及び体液中の炎症性サイトカイン値の上昇を伴う疾患を挙げることができる。本発明の医薬は炎症性サイトカインの産生を抑制することから、人工心肺液の成分として、又は臓器保護の目的で用いることも可能である。 As used herein, “production of inflammatory cytokine” means an increase in the intracellular or tissue concentration of inflammatory cytokine or the concentration in blood or body fluid. It means a state in which the concentration in cells or tissues or the concentration in blood or body fluid is increased. Examples of inflammatory cytokines include interleukin 1 (IL-1), interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor (TNF-α), and high mobility group box 1 (HMGB-1). . Diseases that involve the production of inflammatory cytokines include, for example, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), shock, adult respiratory distress syndrome, burns, acute pancreatitis, irritable pneumonia, interstitial pneumonia, silicosis, pneumoconiosis, lung fiber Disease, multiple myeloma, Castleman disease, systemic lupus erythematosis (SLE), cystic fibrosis, asthma, bronchitis, sarcoidosis, withdrawal symptoms, schistosomiasis, multiple organ failure, sepsis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis Spondylitis, gout arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, shoulder arthritis, acquired immune syndrome, multiple sclerosis, leprosy, malaria, systemic vasculitis, bacterial osteomyelitis, cachexia, dermatitis, psoriasis, Neuropathy associated with diabetes, infection or autoimmune disease, neuropathic pain, ischemia reperfusion injury, encephalitis, Guillain-Barre syndrome, Parkinson's disease, arteriosclerosis, obesity, metabolic syndrome ( (Taboric syndrome), chronic fatigue syndrome, tuberculosis, viral disease, AIDS-related disease (ARC), parasitic disease, heart failure, cardiomyopathy, myocardial infarction, cerebral infarction, liver injury, kidney injury, Crohn's disease, cancer metastasis, cancer growth Graft body host disease and transplant rejection, and other diseases associated with increased levels of inflammatory cytokines in tissues, blood and body fluids. Since the medicament of the present invention suppresses the production of inflammatory cytokines, it can also be used as a component of artificial cardiopulmonary fluid or for the purpose of organ protection.

アシルカルニチンは生体内においては、アシルＣｏＡ（脂肪酸由来のカルボキシル基を有する）とカルニチンが結合して産生する化合物である。すなわち、アシルＣｏＡはカルニチンと結合してアシルカルニチンになることによりミトコンドリアの内膜を通過して、ミトコンドリア内のマトリックスでβ酸化される。
本発明の医薬で用いられるアシルカルニチンにおけるカルニチンは生体内に存在するカルニチンと同様にL型であるのが好ましい。 Acylcarnitine is a compound produced by binding of acyl CoA (having a carboxyl group derived from a fatty acid) and carnitine in vivo. That is, acyl CoA binds to carnitine to become acylcarnitine, passes through the inner mitochondrial membrane, and is β-oxidized in the mitochondrial matrix.
The carnitine in the acylcarnitine used in the medicament of the present invention is preferably L-type like carnitine existing in the living body.

本発明者らの研究により、アシルカルニチンは炎症性サイトカインの産生を抑制する効果があることが分かった。さらに、アシルカルニチンは従来の炎症性疾患の治療薬と異なり、炎症性サイトカイン産生の情報伝達が起こった後でも炎症性サイトカインの産生を抑制する効果があることが分かった。炎症性サイトカインの産生が関与する炎症性疾患が発症した後でもアシルカルチニンの投与によって炎症性サイトカインの産生を抑制することができ、炎症性疾患を効果的に治療できる。また、炎症性疾患が発症する前の投与により該疾患の予防のための医薬として用いることができる。アシルカルニチンは既に細胞内代謝改善作用を有することが知られているため、炎症性サイトカイン抑制効果との相乗または相加作用にも期待できる。さらにアシルカルニチン自体もともと生体内に存在し副作用もほとんど無いうえに、安価に市場に供給が可能である。 According to the studies by the present inventors, it was found that acylcarnitine has an effect of suppressing the production of inflammatory cytokines. Furthermore, unlike conventional therapeutic drugs for inflammatory diseases, acylcarnitine was found to have an effect of suppressing the production of inflammatory cytokines even after information transmission of inflammatory cytokine production occurred. Even after the development of an inflammatory disease involving the production of inflammatory cytokines, the production of inflammatory cytokines can be suppressed by the administration of acylcarcinin, and the inflammatory diseases can be effectively treated. Moreover, it can be used as a medicament for the prevention of an inflammatory disease by administration before the onset of the inflammatory disease. Since acylcarnitine is already known to have an intracellular metabolism improving action, it can be expected to be synergistic or additive with the inflammatory cytokine inhibitory effect. Furthermore, acylcarnitine itself is originally present in the living body and has few side effects, and can be supplied to the market at a low cost.

本発明の医薬で用いられるアシルカルニチンとしては炭素数が１０〜１のアルキルカルボニルカルニチンが好ましく、炭素数が５〜１のアルキルカルボニルカルニチンがより好ましく、アセチルカルニチンがさらに好ましい。本発明の医薬で用いられるアシルカルニチンは、アシル基の種類により、さらに１個又は２個の不斉炭素を有する場合がある。これらの不斉炭素に基づく光学的に純粋な任意の光学異性体、上記の光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、２個の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、上記ジアステレオ異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の範囲に包含される。さらに、アシルカルニチンクロライドなどのアシルカルニチンの生理的に許容される酸付加塩も本発明の範囲に包含される。また、アシルカルニチン及びその塩に加えてそれらの水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
アシルカルニチンとしては、市販のアシルカルニチン等を用いることができ、例えば、アセチルカルニチンはSigma Tau社（イタリア）などから入手可能である。アセチルカルニチンは公知の物質であり、その製造法はたとえばE,ストラック等(Chem. Berg.,86,525, 1953)により報告されており、容易に製造できる。 The acylcarnitine used in the medicament of the present invention is preferably an alkylcarbonylcarnitine having 10 to 1 carbon atoms, more preferably an alkylcarbonylcarnitine having 5 to 1 carbon atoms, and further preferably acetylcarnitine. The acylcarnitine used in the medicament of the present invention may further have one or two asymmetric carbons depending on the type of acyl group. Any optically pure optical isomer based on these asymmetric carbons, any mixture of the above optical isomers, racemates, diastereoisomers based on two asymmetric carbons, Any mixture and the like are included in the scope of the present invention. Furthermore, physiologically acceptable acid addition salts of acylcarnitine such as acylcarnitine chloride are also included in the scope of the present invention. In addition to acylcarnitine and salts thereof, hydrates or solvates thereof are also included in the scope of the present invention.
As the acylcarnitine, commercially available acylcarnitine can be used. For example, acetylcarnitine can be obtained from Sigma Tau (Italy). Acetylcarnitine is a known substance, and its production method has been reported, for example, by E, Strack et al. (Chem. Berg., 86, 525, 1953) and can be easily produced.

本発明の医薬としては、アシルカルニチン自体を投与してもよいが、有効成分としてアシルカルニチンと１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、アシルカルニチンの２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記医薬組成物には、炎症性疾患などの治療のための他の医薬の有効成分を配合することも可能である。 As the medicament of the present invention, acylcarnitine itself may be administered, but it is desirable to administer a medicament in the form of a pharmaceutical composition containing acylcarnitine and one or more pharmaceutical additives as active ingredients. As the active ingredient of the medicament of the present invention, two or more acylcarnitines may be used in combination. It is also possible to mix | blend the active ingredient of the other pharmaceutical for the treatment of an inflammatory disease etc. with the said pharmaceutical composition.

本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与又は非経口投与のいずれの投与経路であってもよい。経口投与のための医薬組成物は、固形又は液体のいずれであってもよい。経口用の固形医薬組成物は、例えば、有効成分であるアシルカルニチンに賦形剤を加え、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、又は矯味剤などの製剤用添加物を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤として調製することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。経口用の液体医薬組成物は、有効成分である上記の物質に矯味剤、安定化剤、又は保存剤など製剤用添加物の１種又は２種以上を加え、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等として調製することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。 The administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and any administration route of oral administration or parenteral administration may be used. The pharmaceutical composition for oral administration may be either solid or liquid. For oral solid pharmaceutical composition, for example, an excipient is added to acylcarnitine, which is an active ingredient, and, if necessary, addition for a preparation such as a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, or a corrigent. After adding the product, it can be prepared as a tablet, granule, powder, or capsule by a conventional method. As a pharmaceutical additive, those commonly used in the art can be used. Oral liquid pharmaceutical compositions are prepared by adding one or more additives for pharmaceutical preparation such as a corrigent, stabilizer, or preservative to the above-mentioned substances which are active ingredients, and using oral liquids and syrups by conventional methods. It can be prepared as an elixir. As a pharmaceutical additive, those commonly used in the art can be used.

非経口投与のための医薬組成物の製剤形態としては、例えば、注射剤、点滴剤、輸液剤、坐剤、外用剤、吸入剤、経皮又は経粘膜吸収剤などを例示することができる。注射剤は、有効成分であるアシルカルニチンに安定化剤又は等張化剤等などの製剤用添加物の１種又は２種以上を添加し、常法により皮下、筋肉、又は静脈内投与用の注射剤として製造することができるが、このうち、静脈内投与用の注射剤、点滴剤及び輸液剤とすることが好ましい。製剤用添加物としては当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。 Examples of the pharmaceutical composition for parenteral administration include injections, infusions, infusions, suppositories, external preparations, inhalants, transdermal or transmucosal absorption agents, and the like. For injections, one or more of pharmaceutical additives such as stabilizers or isotonic agents are added to acylcarnitine, which is an active ingredient, and used for subcutaneous, intramuscular, or intravenous administration by conventional methods. Although it can manufacture as an injection, it is preferable to set it as the injection for intravenous administration, an instillation, and an infusion solution among these. As a pharmaceutical additive, those commonly used in the art can be used.

坐薬は、有効成分である上記の物質に担体及び界面活性剤などの製剤用添加物を加えて常法により製造することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。
外用剤は、有効成分である上記の物質に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、又は保存剤等などの製剤用添加物の１種又は２種以上を加えて、常法により粉末、液剤、貼付剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、スプレー剤等として製造することができる。製剤用添加物としては、当該分野で一般的に使用されているものを用いることができる。
さらに、本発明の医薬は、所望の成分と混合し食品又は飲料として提供することもできる。 Suppositories can be produced by a conventional method by adding additives for pharmaceutical preparation such as a carrier and a surfactant to the above-mentioned substances which are active ingredients. As a pharmaceutical additive, those commonly used in the art can be used.
External preparations are prepared by adding one or more additives for pharmaceutical preparations such as a base, a water-soluble polymer, a solvent, a surfactant, or a preservative to the above-mentioned substances that are active ingredients. It can be produced as a powder, solution, patch, cream, gel, ointment, spray or the like. As a pharmaceutical additive, those commonly used in the art can be used.
Furthermore, the medicament of the present invention can be mixed with a desired ingredient and provided as a food or beverage.

本発明の医薬の投与量は特に限定されず、患者の年齢、体重、及び症状、投与形態、投与経路、及び投与回数などによって適宜選択可能である。通常は、有効成分であるアシルカルニチンの質量として成人１日あたり１〜３gを投与することができる。本発明の医薬は１日１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。 The dosage of the medicament of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the age, weight, and symptoms of the patient, the dosage form, the administration route, the number of administrations, and the like. Usually, 1 to 3 g per day can be administered as the mass of acylcarnitine, which is an active ingredient. The medicament of the present invention can be orally or parenterally administered once or several times a day.

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
（例１）：アセチル−L−カルニチンがLPS刺激によるサイトカイン産生に及ぼす効果
Lipopolysaccharide(LPS)はグラム陰性菌の毒性因子（エンドトキシン）であり、強力な炎症性サイトカインを産生させる作用を有する。マウスマクロファージ継代細胞ＲＡＷ２６４細胞を培養液（10%子牛血清加RPMI-1640）で１×１０5/mlに調整し、１mlずつ２４穴プレートに加え、37℃、ＣＯ2インキュベーターで２４時間培養した。細胞をＰＢＳにて２回洗浄した後、新しい培養液（10%子牛血清加RPMI-1640）を１ml加えた。その後LPS を最終濃度が10 ng/mlになるように加えた。細胞培養液中にアセチル−L−カルニチン（最終濃度0、5、10、又は20 mM）をLPS刺激30分前又は刺激後30分後に加えて、37℃、ＣＯ2インキュベーターで２４時間培養した。細胞培養液上清の、腫瘍壊死因子（TNF-α）、インターロイキン６（IL-6）を酵素免疫測定法で測定した。LPS刺激30分後の結果を図１及び図２に示す。
同様に、マウスマクロファージ継代細胞ＲＡＷ２６４細胞を培養液（10%子牛血清加RPMI-1640）で１×１０5/mlに調整し、１mlずつ２４穴プレートに加え、37℃、ＣＯ2インキュベーターで２４時間培養した。細胞をＰＢＳにて２回洗浄した後、新しい培養液（10%子牛血清加RPMI-1640）を１ml加えた。その後LPS を最終濃度が100 ng/mlになるように加えた。細胞培養液中にアセチル−L−カルニチン（最終濃度0、5、10、又は20 mM）をLPS刺激30分前又はLPS刺激後30分後に加えて、37℃、ＣＯ2インキュベーターで２４時間培養した。細胞培養液上清の、HMGB-1を酵素免疫測定法で測定した。LPS刺激30分後の結果を図３に示す。 EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples.
Example 1: Effect of acetyl-L-carnitine on LPS-stimulated cytokine production
Lipopolysaccharide (LPS) is a virulence factor (endotoxin) of Gram-negative bacteria, and has the action of producing powerful inflammatory cytokines. Mouse macrophage passage RAW264 cells were adjusted to 1 × 10 5 / ml with a culture solution (10% calf serum-added RPMI-1640), 1 ml each was added to a 24-well plate, and cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 24 hours. did. The cells were washed twice with PBS, and 1 ml of a new culture solution (RPMI-1640 supplemented with 10% calf serum) was added. LPS was then added to a final concentration of 10 ng / ml. Acetyl-L-carnitine (final concentration 0, 5, 10, or 20 mM) was added to the cell culture medium 30 minutes before or 30 minutes after the stimulation with LPS, and cultured at 37 ° C. in a CO 2 incubator for 24 hours. Tumor necrosis factor (TNF-α) and interleukin 6 (IL-6) in the cell culture supernatant were measured by enzyme immunoassay. The results after 30 minutes of LPS stimulation are shown in FIGS.
Similarly, mouse macrophage passage RAW264 cells were adjusted to 1 × 10 5 / ml with a culture solution (10% calf serum-added RPMI-1640), 1 ml each was added to a 24-well plate, and 37 ° C. in a CO 2 incubator. Cultured for 24 hours. The cells were washed twice with PBS, and 1 ml of a new culture solution (RPMI-1640 supplemented with 10% calf serum) was added. LPS was then added to a final concentration of 100 ng / ml. Acetyl-L-carnitine (final concentration 0, 5, 10, or 20 mM) was added to the cell culture medium 30 minutes before LPS stimulation or 30 minutes after LPS stimulation, and cultured at 37 ° C. in a CO 2 incubator for 24 hours. . HMGB-1 in the cell culture supernatant was measured by enzyme immunoassay. The results 30 minutes after LPS stimulation are shown in FIG.

図１、図２、及び図３からわかるように、アセチル−L−カルニチンはLPS刺激後に加えても、有意に炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-6、及びHMGB-1の産生を抑制した。同様にアセチル−L−カルニチンはLPS刺激前に加えてもTNF-α、IL-6及びHMGB-1の産生を有意に抑制した。また、抑制効果があるアシルカルニチンの濃度範囲では、細胞毒性は認められなかった。 As can be seen from FIGS. 1, 2, and 3, acetyl-L-carnitine significantly suppresses the production of inflammatory cytokines TNF-α, IL-6, and HMGB-1 even when added after LPS stimulation. did. Similarly, acetyl-L-carnitine significantly suppressed the production of TNF-α, IL-6 and HMGB-1 even when added before LPS stimulation. In addition, no cytotoxicity was observed in the concentration range of acylcarnitine having an inhibitory effect.

（例２）： アセチル−L−カルニチン前投与のLPS致死率に及ぼす効果
エンドトキシン（LPS）に感受性があるＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス（６〜７週齢）を三群に分け、それぞれの群別にアセチル−L−カルニチン（4 mg/kg又は 40 mg/kg) 又は生食（コントロール）のいずれかを腹腔内に注射し、３０分後に致死量のLPS（30 mg/kg）を腹腔内に注射した。その後９６時間まで生死を観察した。結果を図４に示す。 (Example 2): Effect of pre-administration of acetyl-L-carnitine on LPS mortality C3H / HeN mice (6-7 weeks old) sensitive to endotoxin (LPS) were divided into three groups, and acetyl- Either L-carnitine (4 mg / kg or 40 mg / kg) or saline (control) was injected intraperitoneally, and 30 minutes later, a lethal dose of LPS (30 mg / kg) was injected intraperitoneally. Thereafter, life and death were observed for up to 96 hours. The results are shown in FIG.

図４からわかるように、コントロール群に比べて、アセチル−L−カルニチン投与群では、有意にLPS致死率を改善した結果が得られ、アセチル−L−カルニチンに致死率を改善する効果があることがわかった。 As can be seen from FIG. 4, in the acetyl-L-carnitine administration group, the result of significantly improving the LPS mortality rate was obtained, and acetyl-L-carnitine has the effect of improving the mortality rate. I understood.

（例３）：アセチル−L−カルニチン後投与のLPS致死率に及ぼす効果
エンドトキシン（LPS）に感受性があるＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス（６〜７週齢）を三群に分け、致死量のLPS（30 mg/kg）を腹腔内に注射した３０分後、それぞれの群別にアセチル−L−カルニチン（4 mg/kg又は 40 mg/kg） 又は生食（コントロール）を腹腔内に注射し、ＬＰＳ投与９６時間後まで生死を観察した。結果を図５に示す。 Example 3 Effect of LPS lethality after administration of acetyl-L-carnitine C3H / HeN mice (6-7 weeks old) sensitive to endotoxin (LPS) were divided into three groups and lethal doses of LPS (30 30 minutes after intraperitoneal injection of mg / kg), acetyl-L-carnitine (4 mg / kg or 40 mg / kg) or saline (control) was injected intraperitoneally for each group, and LPS was administered for 96 hours. Life and death were observed until later. The results are shown in FIG.

図５から分かるように、コントロール群に比べて、アセチル−L−カルニチン投与群では、LPS投与後でも、有意に致死率を改善した結果が得られ、LPS投与後でも、アセチル−L−カルニチンは、LPSによる致死率を改善する効果があった。 As can be seen from FIG. 5, in the acetyl-L-carnitine administration group, the mortality rate was significantly improved even after LPS administration as compared to the control group. There was an effect of improving the fatality rate by LPS.

（例４）アセチル−L−カルニチンのLPS投与による血中サイトカイン値に及ぼす効果
腫瘍壊死因子（TNF-α）は、早期のLPSによる致死に大きく関わるサイトカインであるが、High mobility group box 1(HMGB-1)は晩期のLPSによる致死に大きく関わるサイトカインであることが報告されている。エンドトキシン（LPS）感受性があるＣ３Ｈ／ＨｅＮマウス（６〜７週齢）を二群に分け、致死量のLPS
30 mg/kgを腹腔内に注射した３０分後に、それぞれの群にアセチル−L−カルニチン（40 mg/kg) または生食（コントロール）を腹腔内に注射し、LPS投与の２時間後及び２４時間後にそれぞれ採血した。血清を分離した後、酵素免疫測定法でそれぞれTNF-α、HMGB-1を測定した。結果を図６及び図７に示す。 (Example 4) Effect of acetyl-L-carnitine on blood cytokine levels by LPS administration Tumor necrosis factor (TNF-α) is a cytokine that is largely involved in early lethality of LPS, but it is a high mobility group box 1 (HMGB It has been reported that -1) is a cytokine that is greatly involved in late LPS lethality. C3H / HeN mice (6-7 weeks old) sensitive to endotoxin (LPS) were divided into two groups and lethal doses of LPS
30 minutes after intraperitoneal injection of 30 mg / kg, each group was injected intraperitoneally with acetyl-L-carnitine (40 mg / kg) or saline (control), and 2 hours and 24 hours after LPS administration Each blood was collected later. After separating the serum, TNF-α and HMGB-1 were measured by enzyme immunoassay. The results are shown in FIGS.

図６からわかるように、コントロール群に比べてアセチル−L−カルニチン投与群では、LPS投与２時間後の血中TNF-α値が有意に低かった。また、図７からわかるように、LPS投与２４時間後の血中HMGB-1値も有意に低かった。このことにより、アセチル−L−カルニチン投与が、LPSによる致死に関与する早期及び晩期のサイトカインの産生を抑制することが分かった。 As can be seen from FIG. 6, in the acetyl-L-carnitine administration group, the blood TNF-α value 2 hours after LPS administration was significantly lower than that in the control group. Further, as can be seen from FIG. 7, the blood HMGB-1 level was significantly low 24 hours after LPS administration. Thus, it was found that administration of acetyl-L-carnitine suppresses early and late cytokine production involved in LPS lethality.

（例５）アセチル−L−カルニチンが細胞構成成分によるTNF-α産生に及ぼす効果
ヘパラン硫酸は生体の細胞構成成分であり、LPSとは異なり毒性は低いが、全身性炎症反応症候群（SIRS）に似た病態をおこすことが報告されている（Immunol. 172(1):20-4.2004）。マウスマクロファージ継代細胞ＲＡＷ２６４細胞を培養液（10%子牛血清加RPMI-1640）で１×１０5/mlに調整し、１mlずつ２４穴プレートに加え、37℃、ＣＯ2インキュベーターで２４時間培養した。細胞をＰＢＳにて２回洗浄した後、新しい培養液（10%子牛血清加RPMI-1640）を１ml加えた。その後, ヘパラン硫酸（10μg/ml）を加えた。細胞培養液中にアセチル−L−カルニチン（最終濃度20 mM）をヘパラン硫酸刺激30分後に加えて、37℃、ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した。上清を分離して酵素免疫測定法で、腫瘍壊死因子（TNF-α）を測定した。結果を図８に示す。 (Example 5) Effect of acetyl-L-carnitine on TNF-α production by cell components Heparan sulfate is a cell component of living body, and unlike LPS, it has low toxicity, but it is effective in systemic inflammatory response syndrome (SIRS). It has been reported to cause similar pathological conditions (Immunol. 172 (1): 20-4.2004). Mouse macrophage passage RAW264 cells were adjusted to 1 × 10 5 / ml with a culture solution (10% calf serum-added RPMI-1640), 1 ml each was added to a 24-well plate, and cultured in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 24 hours. did. The cells were washed twice with PBS, and 1 ml of a new culture solution (RPMI-1640 supplemented with 10% calf serum) was added. Heparan sulfate (10μg / ml) was then added. Acetyl-L-carnitine (final concentration 20 mM) was added to the cell culture solution 30 minutes after stimulation with heparan sulfate, and the cells were cultured at 37 ° C. in a CO 2 incubator for 24 hours. The supernatant was separated and tumor necrosis factor (TNF-α) was measured by enzyme immunoassay. The results are shown in FIG.

図８からわかるように、ヘパラン硫酸刺激後のアセチル−L−カルニチンの添加によってTNF-α産生が有意に抑制された。このことにより、アセチル−L−カルニチンは、LPSだけでなく生体の細胞構成成分による炎症性サイトカインの産生を抑制することがわかり、毒物だけでなく生体の細胞構成成分による炎症にも有効であることが示された。 As can be seen from FIG. 8, TNF-α production was significantly suppressed by the addition of acetyl-L-carnitine after stimulation with heparan sulfate. This shows that acetyl-L-carnitine suppresses the production of inflammatory cytokines not only by LPS but also by cellular components of living organisms, and is effective not only for poisons but also by inflammation of cellular components of living organisms. It has been shown.

LPS刺激後に加えられたアセチル−L−カルニチン(ALC)の量と細胞培養液上清中のTNF-αの量との関係を示すグラフである。2 is a graph showing the relationship between the amount of acetyl-L-carnitine (ALC) added after LPS stimulation and the amount of TNF-α in the cell culture supernatant. LPS刺激後に加えられたアセチル−L−カルニチン(ALC)の量と細胞培養液上清中のIL-6の量との関係を示すグラフである。2 is a graph showing the relationship between the amount of acetyl-L-carnitine (ALC) added after LPS stimulation and the amount of IL-6 in the cell culture supernatant. LPS刺激後に加えられたアセチル−L−カルニチン(ALC)の量と細胞培養液上清中のHMGB-1の量との関係を示すグラフである。2 is a graph showing the relationship between the amount of acetyl-L-carnitine (ALC) added after LPS stimulation and the amount of HMGB-1 in the cell culture supernatant. アセチル−L−カルニチン（ALC）前投与のLPSによる致死率を示すグラフである。It is a graph which shows the lethality by LPS of acetyl-L-carnitine (ALC) pre-administration. アセチル−L−カルニチン（ALC）後投与のLPSによる致死率を示すグラフである。It is a graph which shows the lethality rate by LPS of the administration after acetyl-L-carnitine (ALC). アセチル−L−カルニチン(ALC)がLPS投与２時間後の血中TNF-α値に与える影響を示すグラフである。It is a graph which shows the influence which acetyl-L-carnitine (ALC) has on the TNF- (alpha) value in blood 2 hours after LPS administration. アセチル−L−カルニチン(ALC)がLPS投与２４時間後の血中HMGB-1値に与える影響を示すグラフである。It is a graph which shows the influence which acetyl-L-carnitine (ALC) has on the blood HMGB-1 value 24 hours after LPS administration. ヘパラン硫酸刺激後のアセチル−L−カルニチン(ALC)の添加がTNF-α産生に与える影響を示すグラフである。It is a graph which shows the influence which the addition of acetyl-L-carnitine (ALC) after heparan sulfate stimulation has on TNF-α production.

Claims (7)

炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、アシルカルニチンを有効成分として含む医薬。 A medicament for the prevention and / or treatment of a disease involving the production of inflammatory cytokines, comprising acylcarnitine as an active ingredient. アシルカルニチンがアセチルカルニチンである請求項１に記載の医薬。 The medicament according to claim 1, wherein the acylcarnitine is acetylcarnitine. 炎症性サイトカインの産生が関与する疾患が全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、ショック、成人呼吸促迫症候群、熱傷、急性膵炎、過敏性肺炎、間質性肺炎、珪肺、塵肺、肺繊維症、多発性骨髄腫、Castleman病、全身性ループスエリテマトーシス（ＳＬＥ）、嚢胞性繊維症、喘息、気管支炎、サルコイドーシス、禁断症状、住血吸虫症、多臓器不全、敗血症、慢性関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、肩関節炎、後天性免疫症候群、多発性硬化症、らい病、マラリヤ、全身性脈管炎、細菌性骨髄炎、悪液質、皮膚炎、乾癬、糖尿病、感染または自己免疫疾患に伴う神経障害、神経因性疼痛、虚血再環流障害、脳炎、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、動脈硬化症、肥満、代謝症候群（メタボリックシンドローム）、慢性疲労症候群、結核、ウイルス疾患、エイズ関連疾患（ＡＲＣ），寄生虫疾患、心不全、心筋症、心筋梗塞、脳梗塞、肝障害、腎障害、クローン病、癌転移、癌増殖、移植片体宿主疾患及び移植拒絶反応からなる群から選択される疾患である請求項1又は２に記載の医薬。 Diseases involving the production of inflammatory cytokines are systemic inflammatory response syndrome (SIRS), shock, adult respiratory distress syndrome, burns, acute pancreatitis, irritable pneumonia, interstitial pneumonia, silicosis, pneumoconiosis, pulmonary fibrosis, multiple Myeloma, Castleman disease, systemic lupus erythematosis (SLE), cystic fibrosis, asthma, bronchitis, sarcoidosis, withdrawal symptoms, schistosomiasis, multiple organ failure, sepsis, rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, Gout arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, shoulder arthritis, acquired immune syndrome, multiple sclerosis, leprosy, malaria, systemic vasculitis, bacterial osteomyelitis, cachexia, dermatitis, psoriasis, diabetes, infection or Neuropathy associated with autoimmune disease, neuropathic pain, ischemia reperfusion injury, encephalitis, Guillain-Barre syndrome, Parkinson's disease, arteriosclerosis, obesity, metabolic syndrome (metabolic syndrome Rohm), chronic fatigue syndrome, tuberculosis, viral disease, AIDS-related disease (ARC), parasitic disease, heart failure, cardiomyopathy, myocardial infarction, cerebral infarction, liver injury, kidney injury, Crohn's disease, cancer metastasis, cancer growth, transplantation The medicament according to claim 1 or 2, which is a disease selected from the group consisting of unibody host disease and transplant rejection. 請求項1ないし３のいずれか一項に記載の医薬を含む人工心肺液又は臓器保護液。 An artificial cardiopulmonary fluid or organ protective fluid containing the medicine according to any one of claims 1 to 3. 請求項１ないし３のいずれか一項に記載の医薬であって、炎症性サイトカインの産生が関与する疾患の治療のための医薬。 The medicament according to any one of claims 1 to 3, wherein the medicament is for the treatment of a disease involving the production of inflammatory cytokines. アシルカルニチンを有効成分として含む炎症性サイトカインの抑制剤。 An inhibitor of inflammatory cytokines comprising acylcarnitine as an active ingredient. アセチルカルニチンを有効成分として含む炎症性サイトカインの抑制剤。


An inhibitor of inflammatory cytokines containing acetylcarnitine as an active ingredient.


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