JP2006306740A - Solid-formed medicinal composition and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、難水溶性薬剤又は生理活性物質を含有する自己乳化性粉末製剤に関するものである。 The present invention relates to a self-emulsifiable powder preparation containing a poorly water-soluble drug or a physiologically active substance.
多くの難水溶性薬剤は、薬効は高いものの、水への溶解性の低さから吸収性が悪く、バイオアベイラビリティーが低くなる傾向がある。例えば、難水溶性薬剤の１つであるシクロスポリンは、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル等の有機溶媒には良く溶けるが、水にはほとんど溶けない。そのため結晶状態のシクロスポリンを固形分散製剤の形で経口投与しても消化管からほとんど吸収されず、生体利用率は非常に低い。つまり、これらの薬剤が有する高い活性を有効に活かすには、いかに水に溶解あるいは乳化させるかが重要であり、本課題に対して様々な研究が行われてきた。 Many poorly water-soluble drugs have high medicinal effects, but have poor absorbability due to low solubility in water, and tend to have low bioavailability. For example, cyclosporine, which is one of poorly water-soluble drugs, dissolves well in organic solvents such as methanol, ethanol, and diethyl ether, but hardly dissolves in water. Therefore, even when the cyclosporine in the crystalline state is orally administered in the form of a solid dispersion preparation, it is hardly absorbed from the digestive tract and the bioavailability is very low. In other words, in order to effectively utilize the high activity of these drugs, it is important how to dissolve or emulsify in water, and various studies have been conducted on this subject.
例えば、シクロスポリンの吸収性を改善するために、シクロスポリン、１，２−プロピレングリコール、ミグリオール８１２（中鎖脂肪酸トリグリセライド）、クレモフォーＲＨ４０（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０）、及びグリセリンモノオレートからなる組成物を水中油型のミクロエマルジョン前濃縮物として用いる例が知られている（例えば、特許文献１）。 For example, in order to improve the absorbability of cyclosporine, a composition comprising cyclosporine, 1,2-propylene glycol, miglycol 812 (medium chain fatty acid triglyceride), cremophor RH40 (polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40), and glycerin monooleate. Is known as an oil-in-water microemulsion preconcentrate (for example, Patent Document 1).
しかしながら、この製剤は組成中の大部分が油性成分および界面活性剤であるため製剤の粘性が高く、胃内でミクロエマルジョンを形成するのに時間を要し、また胃内の水量あるいは内容物量によりミクロエマルジョン形成に影響を受けやすい。すなわち、個人差や服用時の状況の違いにより、製剤の乳化性、分散性にバラツキが出やすく、そのため、安定な吸収性が得られにくいという問題点がある。また、開示されている医薬組成物のうち、その組成によっていくつかの製剤は、製剤自身に特異な好まざる臭いがする場合もある。シクロスポリン製剤を用いる治療行為が比較的長期に渡る場合も多いことから、このことは患者にとって大きな負担になり、患者が子どもの場合はこの負担は更に大きなものとなる。 However, since this formulation is mainly composed of an oily component and a surfactant, the formulation has a high viscosity, and it takes time to form a microemulsion in the stomach, and depending on the amount of water or content in the stomach. Susceptible to microemulsion formation. That is, there is a problem in that the emulsifiability and dispersibility of the preparation are likely to vary due to individual differences and the situation at the time of taking, and therefore it is difficult to obtain a stable absorbability. In addition, among the disclosed pharmaceutical compositions, some preparations may have an unpleasant odor peculiar to the preparation itself. This often imposes a heavy burden on the patient as treatments using cyclosporine preparations are relatively long, and this burden is even greater when the patient is a child.
また、親油相および界面活性剤を含有し親水相を含有しない二成分系の製剤、一例として、シクロスポリンＡ、クレモフォーＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ（モノ及びジグリセリルカプリレート／カプレート）、ミグリオール８１２からなる組成物を用いることにより、シクロスポリンの吸収性が改善されることが報告されている（例えば、特許文献２）。
さらに、低ＨＬＢ油成分及び約１０〜２０のＨＬＢの１種以上の界面活性剤を含有し親水性溶媒を実質的に含まない自己乳化性プレ濃縮物、一例として、Ｔｗｅｅｎ８０、クレモフォーＲＨ４０、Ｌａｂｒａｆｉｌ Ｍ１９４４ＣＳ（Ｏｌｅｏｙｌ ｍａｃｒｏｇｏｌ−６ ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）にシクロスポリンＡを加えた組成物を用いることにより、シクロスポリンの吸収性が改善されるとの報告がされている（例えば特許文献３）。
In addition, a two-component preparation containing a lipophilic phase and a surfactant and not containing a hydrophilic phase, for example, cyclosporin A, cremophor EL (polyoxyl 35 castor oil), CAPMUL MCM (mono and diglyceryl caprylate / caprate) It has been reported that the absorbability of cyclosporine is improved by using a composition comprising Miglyol 812 (for example, Patent Document 2).
Further, a self-emulsifying pre-concentrate containing a low HLB oil component and one or more surfactants of about 10-20 HLB and substantially free of hydrophilic solvents, such as Tween 80, Cremophor RH40, Labrafil M1944CS It has been reported that the absorbability of cyclosporine is improved by using a composition obtained by adding cyclosporin A to (Oleoyl macrogol-6 glycerides) (for example, Patent Document 3).
しかしながら、これらの製剤は、いずれもシクロスポリンの溶解度が高い親水性溶媒を用いていないため、製造時にシクロスポリンを溶解するのに時間、加温等の手間がかかるという問題があり、また、シクロスポリンを高濃度で溶解させることができないため製剤自体が大きく、経口で服用する場合には、ノンコンプライアンスの点でも問題となる。また、親水性溶媒を用いていないことから、組成によってはシクロスポリンが析出してしまうことがあり、製剤としての安定性も不十分である。 However, since none of these preparations uses a hydrophilic solvent having high solubility of cyclosporine, there is a problem that it takes time and warming to dissolve cyclosporine at the time of production. Since it cannot be dissolved at a concentration, the preparation itself is large, and when taken orally, there is a problem in terms of non-compliance. Further, since no hydrophilic solvent is used, cyclosporine may be precipitated depending on the composition, and the stability as a preparation is insufficient.
つまり、多くの自己乳化性液状製剤が検討されてきたが、バラツキの無い優れた吸収性と製剤自体の安定性を両立するには、難水溶性薬剤と界面活性剤、溶解剤等の種類や組成比をうまく調節することにより絶妙なバランスを取る必要があり、全てを満足する液状製剤はなかなか見出されなかった。
そこで、製剤を固形製剤にすることにより、製剤の安定性の面をクリアし、一方で薬剤の吸収性を高めることにより吸収性の向上と製剤の安定性を両立する研究も行われてきている。
In other words, many self-emulsifying liquid preparations have been studied, but in order to achieve both excellent absorbability without variation and stability of the preparation itself, the types of poorly water-soluble drugs, surfactants, solubilizers, etc. It was necessary to achieve an exquisite balance by adjusting the composition ratio well, and it was difficult to find a liquid preparation satisfying all of them.
Therefore, research has been conducted to make the formulation a solid formulation, thereby clearing the stability of the formulation, while at the same time increasing the absorbability of the drug to improve both the absorbability and the stability of the formulation. .
例えば、難水溶性薬剤を親水性担体中に分散させた固体分散体を用いることにより、薬剤の分散性を向上させた組成物が報告されている（例えば、特許文献４）。しかしながら、本組成物は最終的に薬剤を固形の状態で放出するため、その吸収性は十分とは言えない。 For example, a composition in which dispersibility of a drug is improved by using a solid dispersion in which a poorly water-soluble drug is dispersed in a hydrophilic carrier has been reported (for example, Patent Document 4). However, since the present composition finally releases the drug in a solid state, it cannot be said that its absorbability is sufficient.
また、シクロスポリンをメタノール及びアセトンで溶解し、この溶液に親水性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を加えたものを溶媒留去して粉末性製剤を得た例も知られている（例えば、特許文献５）。しかし、該製剤は親水性界面活性剤の配合比が高いため水中での分散速度が遅く、また、親水性物質のみで構成されているため、水中での主薬の析出が認められ、その吸収性は十分とは言えない。 There is also known an example in which cyclosporine is dissolved in methanol and acetone, and a solution obtained by adding polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, which is a hydrophilic surfactant, to the solvent is distilled off to obtain a powdery preparation. (For example, patent document 5). However, since the formulation has a high blending ratio of hydrophilic surfactant, the dispersion rate in water is slow, and since it is composed of only a hydrophilic substance, precipitation of the active ingredient in water is observed and its absorbability Is not enough.
つまり、吸収性を向上するには、親油性担体が必要であり、また、速やかに自己乳化させるためには親水性界面活性剤を使用しないことが望ましい。しかし、従来から難水溶性の化合物を乳化、分散するには親水性界面活性剤を使用するのが一般的であり、親水性界面活性剤を用いずに親油性物質を乳化、分散するのは極めて困難であった。
本発明が解決しようとする課題は、製剤の安定性を向上し、さらに吸収性の向上のために、親水性界面活性剤を実質的に使用せず、難水溶性化合物を速やかに自己乳化させることのできる固形状医薬組成物を提供することにある。 The problem to be solved by the present invention is to improve self-emulsification of a poorly water-soluble compound quickly without substantially using a hydrophilic surfactant in order to improve the stability of the preparation and further improve the absorbability. It is to provide a solid pharmaceutical composition that can be used.
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、実質的に親水性界面活性剤を用いず、（ａ）難水溶性化合物、（ｂ）親油性界面活性剤、（ｃ）常温で固体の水溶性ポリマー、を用いることにより、液状製剤に比べ高い安定性を有し、水中で速やかに自己乳化する固形状医薬組成物を見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have substantially used no hydrophilic surfactant, (a) a poorly water-soluble compound, (b) a lipophilic surfactant, (c) By using a water-soluble polymer that is solid at room temperature, a solid pharmaceutical composition that has higher stability than liquid preparations and rapidly self-emulsifies in water has been found, and the present invention has been completed.
本発明による医薬組成物は、有効成分として（ａ）難水溶性薬剤または生理活性物質、（ｂ）親油性界面活性剤、（ｃ）常温で固体の水溶性ポリマーを含有する固形状の医薬組成物で、簡易かつ安価な製造が可能な上、従来の液状製剤に比べ高い安定性を有し、水と接触した際により速やかに水中油型エマルジョンを形成することを特徴とする。 The pharmaceutical composition according to the present invention is a solid pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, (a) a poorly water-soluble drug or physiologically active substance, (b) a lipophilic surfactant, and (c) a water-soluble polymer that is solid at room temperature. In addition, it can be easily and inexpensively manufactured and has high stability as compared with conventional liquid preparations, and is characterized by forming an oil-in-water emulsion more quickly when it comes into contact with water.
すなわち、本発明は以下のとおりである：
〔１〕 （ａ）難水溶性化合物、（ｂ）親油性界面活性剤、（ｃ）常温で固体の水溶性ポリマーを含有し、親水性界面活性剤を実質的に含有しないことを特徴とする固形状医薬組成物。
〔２〕 （ｂ）親油性界面活性剤が（ｂ１）多価アルコールと（ｂ２）脂肪酸のエステルである上記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕 （ｂ１）多価アルコールがグリセリン又は重合度２〜６のポリグリセリンである上記〔２〕に記載の医薬組成物。
〔４〕 （ｂ２）脂肪酸がオレイン酸である上記〔２〕に記載の医薬組成物。
〔５〕 （ｂ）親油性界面活性剤がモノオレイン酸グリセリンである上記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔６〕 （ｃ）常温で固体の水溶性ポリマーがポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースである上記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔７〕 （ｃ）常温で固体の水溶性ポリマーがポリビニルピロリドンであり、そのＫ値が１５〜９０である上記〔６〕に記載の医薬組成物。
〔８〕 （ａ）難水溶性化合物がペプチド又はタンパク系薬剤である上記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔９〕 （ａ）難水溶性化合物がシクロスポリンである上記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔１０〕 （１） （ａ）難水溶性化合物、（ｂ）親油性界面活性剤、（ｃ）常温で固体の水溶性ポリマーを、揮発性有機溶媒に溶解する工程、（２） 減圧下で蒸発乾固する工程、を包含する、上記〔１〕に記載の固形状医薬組成物を製造する方法。
〔１１〕 （３） 工程（２）から得られた固形状医薬組成物を粉砕する工程をさらに包含する、上記〔１０〕に記載の方法。
〔１２〕 （４） 工程（３）から得られた固形状医薬組成物をキャリアーと混合する工程をさらに包含する、上記〔１１〕に記載の方法。
〔１３〕 （４） 工程（３）から得られた固形状医薬組成物を造粒する工程をさらに包含する、上記〔１１〕に記載の方法。
〔１４〕 上記〔１１〕〜〔１３〕のいずれかに記載の方法によって製造される、固形状医薬組成物。
That is, the present invention is as follows:
[1] It is characterized by containing (a) a poorly water-soluble compound, (b) a lipophilic surfactant, (c) a water-soluble polymer that is solid at room temperature, and substantially free of a hydrophilic surfactant. Solid pharmaceutical composition.
[2] The pharmaceutical composition according to the above [1], wherein the (b) lipophilic surfactant is an ester of (b1) a polyhydric alcohol and (b2) a fatty acid.
[3] (b1) The pharmaceutical composition according to the above [2], wherein the polyhydric alcohol is glycerin or polyglycerin having a polymerization degree of 2 to 6.
[4] (b2) The pharmaceutical composition according to the above [2], wherein the fatty acid is oleic acid.
[5] The pharmaceutical composition according to [1], wherein (b) the lipophilic surfactant is glyceryl monooleate.
[6] (c) The pharmaceutical composition according to the above [1], wherein the water-soluble polymer that is solid at room temperature is polyvinylpyrrolidone or hydroxypropylcellulose.
[7] (c) The pharmaceutical composition according to the above [6], wherein the water-soluble polymer that is solid at room temperature is polyvinylpyrrolidone, and the K value is 15 to 90.
[8] The pharmaceutical composition according to [1], wherein (a) the poorly water-soluble compound is a peptide or protein drug.
[9] The pharmaceutical composition according to [1], wherein (a) the poorly water-soluble compound is cyclosporine.
[10] (1) (a) a hardly water-soluble compound, (b) a lipophilic surfactant, (c) a step of dissolving a water-soluble polymer solid at room temperature in a volatile organic solvent, (2) under reduced pressure The method to manufacture the solid pharmaceutical composition as described in said [1] including the process of evaporating to dryness.
[11] (3) The method according to [10], further comprising a step of pulverizing the solid pharmaceutical composition obtained from the step (2).
[12] (4) The method according to [11] above, further comprising a step of mixing the solid pharmaceutical composition obtained from the step (3) with a carrier.
[13] (4) The method according to [11], further including a step of granulating the solid pharmaceutical composition obtained from the step (3).
[14] A solid pharmaceutical composition produced by the method according to any one of [11] to [13].
本発明の組成物は、高い保存安定性を有し、かつ、水に接触した際に速やかに自己乳化し、安定で効率のよい吸収性を達成することができるため、散剤、顆粒剤などの通常の固形製剤のほか、ドライシロップ製剤などに有利に用いることができる。 The composition of the present invention has high storage stability, and can quickly self-emulsify when contacted with water to achieve a stable and efficient absorbability. In addition to ordinary solid preparations, it can be advantageously used in dry syrup preparations.
以下、本発明につき更に詳しく説明する。本発明において、成分（ａ）は難水溶性薬剤または生理活性物質等の難水溶性化合物である。本発明において「難水溶性化合物」とは、２０℃のイオン交換水への溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬ以下である化合物を意味するものである。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail. In the present invention, the component (a) is a poorly water-soluble compound such as a poorly water-soluble drug or a physiologically active substance. In the present invention, “slightly water-soluble compound” means a compound having a solubility in ion-exchanged water at 20 ° C. of 10 mg / mL or less, preferably 1 mg / mL or less, more preferably 0.1 mg / mL or less. It is.
難水溶性薬剤または生理活性物質等の難水溶性化合物として、具体的には、アセメタシン、インドメタシン、アスピリン、アシクロビル、ベンズブロマロン、酢酸クロルマジノン、シクロスポリンＡ等のシクロスポリン類、フマル酸クレマスチン、クロフィブラート、ダナゾール、ジアゼパム、ニトラゼパム、ジフルニサル、ジギトキシン、ジゴキシン、ジピリダモール、エノキサシン、フロセミド、グリセオフルビン、ハロペリドール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インダパミド、酢酸メドロキシプロゲステロン、メフェナム酸、メチルプレドニゾロン、メトトレキサート、ナプロキセン、ニフェジピン、ニトラゼパム、ノルフロキサシン、パクリタキセル、フェニトイン、フェノバルビタール、ピンドロール、ピロキシカム、塩酸プラゾシン、レセルピン、スピロノラクトン、スルピリド、テオフィリン、テルフェナジン、トラニラスト、トリアゾラム、トルブタミド、プロブコール、ドロペリドール、レボドパ、フルオロメトロン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ベラパミル、アテノロール、シンバスタチン、塩酸ブロムヘキシン、シメチジン、ファモチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、オキセサゼイン、スクラルファート、ゲファルナート、レバミピド、メトクロプラミド、アロプリノール、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、パルミチン酸レチノール、酪酸リボフラビン、リン酸ピリドキサール、メコバラミン、葉酸、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、メナテトレノン、メルカプトプリン、マイトマイシンＣ、クエン酸タモキシフェン、タクロリムス水和物、シスプラチン、ドセタキセル水和物、ＦＫ５０６（タクロリムス）、リトナヴィル等のプロテアーゼインヒビター、チアガビン等の中枢神経薬、ジロートン、５−リポキシゲナーゼインヒビター等の抗炎症薬、インスリン、グルカゴン、またはこれらの構造類似体もしくは誘導体等が挙げられるが、シクロスポリン等のペプチドあるいはタンパク系薬剤が好適である。 Specific examples of poorly water-soluble compounds such as poorly water-soluble drugs or physiologically active substances include acemetacin, indomethacin, aspirin, acyclovir, benzbromarone, cyclosporines such as chlormadinone acetate, cyclosporin A, clemastine fumarate, clofibrate, Danazol, diazepam, nitrazepam, diflunisal, digitoxin, digoxin, dipyridamole, enoxacin, furosemide, griseofulvin, haloperidol, ibuprofen, ketoprofen, indapamide, medroxyprogesterone acetate, mefenamic acid, methylprednisolone, methotrexentel, paprosentaximate , Phenytoin, phenobarbital, pindolol, piroxicam, hydrochloric acid Lazosin, reserpine, spironolactone, sulpiride, theophylline, terfenadine, tranilast, triazolam, tolbutamide, probucol, droperidol, levodopa, fluorometholone, cyproheptadine hydrochloride, verapamil hydrochloride, atenolol, simvastatin, bromhexine hydrochloride, cimetidine, famotidine, omeprazole, omeprazole, omeprazole Sucralfate, gefarnate, rebamipide, metoclopramide, allopurinol, dexamethasone, hydrocortisone, prednisolone, betamethasone, retinol palmitate, riboflavin butyrate, pyridoxal phosphate, mecobalamin, folic acid, tocopherol acetate, phytonadione, menatepurento, mercatopurintomycin Tamoxifen acid, tacrolimus hydrate, cisplatin, docetaxel hydrate, FK506 (tacrolimus), protease inhibitors such as ritonavir, central nervous drugs such as tiagabin, anti-inflammatory drugs such as zileuton, 5-lipoxygenase inhibitor, insulin, glucagon, Alternatively, structural analogs or derivatives thereof may be mentioned, and peptides or protein drugs such as cyclosporine are preferable.
成分（ｂ）は親油性界面活性剤であり、ＨＬＢ（親水性−疎水性バランス、川上法）が１０以下、好ましくは８以下、さらに好ましくは６以下の界面活性剤から選択される１種あるいは２種以上の混合物である。 Component (b) is a lipophilic surfactant, and one or more surfactants having an HLB (hydrophilic-hydrophobic balance, Kawakami method) of 10 or less, preferably 8 or less, more preferably 6 or less. It is a mixture of two or more.
成分（ｂ）の親油性界面活性剤としては、例えば、（ｂ１）多価アルコールと（ｂ２）脂肪酸のエステル類等が挙げられる。これらのものの具体的な化合物としては、モノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、ジオレイン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、ジオレイン酸ジグリセリル、モノステアリン酸テトラグリセリル、モノオレイン酸テトラグリセリル、トリステアリン酸テトラグリセリル、トリステアリン酸ヘキサグリセリル、テトラベヘン酸ヘキサグリセリル、ペンタステアリン酸ヘキサグリセリル、ペンタオレイン酸ヘキサグリセリル、ポリリシノレイン酸ヘキサグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル、モノラウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル、等が挙げられる。
そのうち、グリセリン又はポリグリセリン（とくに重合度２〜６）の脂肪酸エステルが好ましく、モノオレイン酸グリセリンがさらに好ましい。
Examples of the lipophilic surfactant of component (b) include (b1) polyhydric alcohols and (b2) fatty acid esters. Specific examples of these compounds include glyceryl monomyristate, glyceryl monostearate, glyceryl monooleate, glyceryl distearate, glycerin dioleate, glycerin fatty acid esters, diglyceryl monostearate, diglyceryl monooleate, Diglyceryl dioleate, tetraglyceryl monostearate, tetraglyceryl monooleate, tetraglyceryl tristearate, hexaglyceryl tristearate, hexaglyceryl tetrabehenate, hexaglyceryl pentastearate, hexaglyceryl pentaoleate, polyricinoleate hexa Polyglycerin fatty acid esters such as glyceryl, sorbitan monolaurate, sorbitan monopalmitate, sorbitan monostearate Sorbitan monooleate, sesquioleate sorbitan monostearate, sorbitan sesquioleate, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan trioleate, and the like.
Of these, glycerin or polyglycerin (particularly a degree of polymerization of 2 to 6) fatty acid ester is preferred, and glyceryl monooleate is more preferred.
本発明において、成分（ｃ）は常温（２０℃）で固体の水溶性ポリマーであり、具体的な化合物としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ならびにそれらの塩、誘導体等が挙げられる。 In the present invention, the component (c) is a water-soluble polymer that is solid at room temperature (20 ° C.), and specific compounds include polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, carboxyvinyl polymer, carboxymethylcellulose, Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose, and salts and derivatives thereof.
成分（ｃ）のひとつであるポリビニルピロリドンについては、Ｋ値が１５〜９０のものが好ましく、２５〜６０のものがさらに好ましい。ただし、Ｋ値とは水溶液の粘度に関する値であり、Fikentscherの式（数１）を用いて計算される。Ｋ値と大体の分子量との対応は表１に示す通りである。 About polyvinylpyrrolidone which is one of the components (c), those having a K value of 15 to 90 are preferred, and those having 25 to 60 are more preferred. However, the K value is a value related to the viscosity of the aqueous solution, and is calculated using the Fikentscher equation (Equation 1). The correspondence between the K value and the approximate molecular weight is as shown in Table 1.
z : 濃縮物の溶液の相対粘度
k : K値×10-3
c : 濃度（% w/v)
z: Relative viscosity of the concentrate solution
k: K value x 10 -3
c: Concentration (% w / v)
本発明の固形状医薬組成物は、親水性界面活性剤を実質的に含有しないことを特徴とする。本発明における親水性界面活性剤とは、HLB（川上法）が１０より大、好ましくは１２より大、さらに好ましくは１５より大きく、水に溶解する界面活性剤である。
また、「実質的に含有しない」とは、製剤中の最終濃度として1%以下、好ましくは0.5%以下、さらに好ましくは0.1%以下であることを意味する。
製剤の保存安定性に関して、液状製剤は、時間、温度、湿度等、保存環境の変化により常に有効成分の析出や酸化劣化の可能性を有している。しかし、本発明の組成物は、剤形を固形とすることにより有効成分が析出することはなく、また、有効成分と親油性界面活性剤を水溶性ポリマーが保護し、酸化劣化を受けにくい構造をとるものと考えられる。
The solid pharmaceutical composition of the present invention is characterized by substantially not containing a hydrophilic surfactant. The hydrophilic surfactant in the present invention is a surfactant that has an HLB (Kawakami method) of more than 10, preferably more than 12, more preferably more than 15, and dissolves in water.
Further, “substantially free” means that the final concentration in the preparation is 1% or less, preferably 0.5% or less, more preferably 0.1% or less.
Regarding the storage stability of the preparation, the liquid preparation always has the possibility of precipitation of active ingredients and oxidative deterioration due to changes in storage environment such as time, temperature, and humidity. However, the composition of the present invention has a structure in which the active ingredient does not precipitate when the dosage form is solid, and the water-soluble polymer protects the active ingredient and the lipophilic surfactant, and is less susceptible to oxidative degradation. It is thought that it takes.
また、難水溶性化合物の乳化、可溶化、分散には一般的に親水性界面活性剤が用いられるが、製剤中に親水性界面活性剤が存在すると、乳化、可溶化、分散する速度は遅くなり、腸管での吸収にもバラツキが生じやすい。しかし、本発明に記載の組成物は、親水性界面活性剤を実質的に含有せず、水と接触した際に速やかに自己乳化することから、高吸収性および安定な吸収性を与え得る。 In addition, hydrophilic surfactants are generally used for emulsification, solubilization, and dispersion of poorly water-soluble compounds, but if a hydrophilic surfactant is present in the formulation, the rate of emulsification, solubilization, and dispersion is slow. Therefore, the absorption in the intestinal tract tends to vary. However, the composition described in the present invention does not substantially contain a hydrophilic surfactant and rapidly self-emulsifies when contacted with water, so that it can provide high absorbency and stable absorbability.
本発明の固形状医薬組成物は、（ａ）〜（ｃ）成分を溶媒中で溶解した後、減圧乾固することによって製造することができる。
溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル等の親水性溶媒、又は、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、クロロホルム、ジクロルメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等の有機溶媒が例示される。溶解を促進するために、難水溶性化合物の種類及び溶媒の種類に応じて適宜の加熱を行うことが可能である。
溶解後、溶媒を減圧下に除去し、必要に応じて粗粉砕して本発明の固形状医薬組成物をえる。
The solid pharmaceutical composition of the present invention can be produced by dissolving the components (a) to (c) in a solvent and then drying under reduced pressure.
Examples of the solvent include hydrophilic solvents such as ethanol, isopropanol, methanol, acetone, and acetonitrile, or organic solvents such as toluene, hexane, cyclohexane, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, and ethyl acetate. In order to promote dissolution, appropriate heating can be performed according to the kind of the poorly water-soluble compound and the kind of the solvent.
After dissolution, the solvent is removed under reduced pressure and coarsely pulverized as necessary to obtain the solid pharmaceutical composition of the present invention.
本発明の組成物は、結合剤、賦形剤、滑沢剤、矯味矯臭剤等の製剤上通常に使用される各種添加剤の配合により、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、ドライシロップ製剤等固形製剤、あるいは、懸濁剤等の液剤等様々な製剤とすることができる。
通常、賦形剤は散剤、錠剤などの固形製剤の増量、希釈、充填、補形等の目的で加えられるものである。本発明において、賦形剤は、薬剤の流動性を高めるため、及び／又は自己凝集能を低減させるためにキャリアーとして効果的である。賦形剤としては、水易溶性のものが好ましいが、著しく吸湿するものは本製剤の性質上好ましくない。本発明において、賦形剤は、一般的に使用されるデンプン類、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、酸化チタン等が用いられるが、生物学的に不活性であり、かつある程度の代謝が期待されるものを用いても良い。その他、エリスリトール、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、蔗糖、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロースナトリウム、プルラン、デキストリン、アラビアゴム、寒天、ゼラチン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ステアリン酸等の脂肪酸あるいはその塩、ワックス類等を用いても良い。本発明において特に好ましい賦形剤は、乳糖及びエリスリトールである。
The composition of the present invention comprises powders, fine granules, granules, tablets, capsules by blending various additives usually used in preparations such as binders, excipients, lubricants, and flavoring agents. Various preparations such as a solid preparation such as a dry syrup preparation or a liquid preparation such as a suspension can be prepared.
Usually, excipients are added for the purpose of increasing the amount of solid preparations such as powders and tablets, diluting, filling, and shaping. In the present invention, the excipient is effective as a carrier for increasing the fluidity of the drug and / or reducing the self-aggregation ability. As the excipient, those readily soluble in water are preferable, but those that absorb moisture significantly are not preferable in terms of the properties of this preparation. In the present invention, generally used starches, lactose, glucose, sucrose, crystalline cellulose, calcium sulfate, calcium carbonate, talc, titanium oxide, etc. are used as excipients, but they are biologically inert. Those that are present and expected to have a certain degree of metabolism may be used. Others, erythritol, mannitol, sorbitol, trehalose, sucrose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carmellose sodium, pullulan, dextrin, gum arabic, agar, gelatin, tragacanth, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, stearic acid Fatty acids such as these or salts thereof, waxes and the like may be used. Particularly preferred excipients in the present invention are lactose and erythritol.
本発明の組成物を粉砕してさらに細粒化することは、製剤の乳化・溶解をさらに向上させるために有効である。本発明で用いられる微粉製剤の平均粒径は、５００μm以下、好ましくは１００μm以下、さらに好ましくは５０μm以下である。
粉砕方法は特に限定されるものではなく、当業者が通常使用する粉砕方法を適宜使用することができる。いずれの方法を使用するかは、薬剤及び賦形剤の種類、所望とする粒子の大きさ等によって適宜決定することができる。本発明において、製剤の粉砕には一般的な乾燥粉砕を用いることが出来るが、特に空気力学的粉砕器を使用することが好ましい。
具体的には、一般的な乾燥粉砕器として、実験室用に乳鉢やボールミル等少量を効率的に粉砕する装置が繁用されている。ボールミルとしては転動ボールミル、遠心ボールミル、振動ボールミル、遊星ボールミルが使用可能であり、これらは摩砕・回転・振動・衝撃などの原理で粉砕化を行うものである。工業用としては媒体撹拌型ミル、高速回転摩砕・衝撃ミル、ジェットミルなどの大量の原料を効率的に粉砕することを目的とした装置が挙げられる。高速回転摩砕ミルには、ディスクミル、ローラーミルがあり、高速回転衝撃ミルにはカッターミル（ナイフミル）、ハンマーミル（アトマイザー）、ピンミル、スクリーンミル等回転衝撃に加え、剪断力によっても粉砕を行うものが例示される。ジェットミルは主に衝撃にて粉砕を行うものが多いが、その種類としては最もオーソドックスな粒子・粒子衝突型、粒子・衝突板衝突型、ノズル吸い込み型（吹き出し）型が例示される。
It is effective to further refine the emulsification / dissolution of the preparation by further pulverizing the composition of the present invention. The average particle size of the fine powder preparation used in the present invention is 500 μm or less, preferably 100 μm or less, more preferably 50 μm or less.
The pulverization method is not particularly limited, and a pulverization method commonly used by those skilled in the art can be appropriately used. Which method is to be used can be appropriately determined depending on the types of drugs and excipients, the desired particle size, and the like. In the present invention, general dry pulverization can be used for pulverizing the preparation, but it is particularly preferable to use an aerodynamic pulverizer.
Specifically, as a general dry pulverizer, an apparatus for efficiently pulverizing a small amount such as a mortar or a ball mill is frequently used for a laboratory. As the ball mill, a rolling ball mill, a centrifugal ball mill, a vibration ball mill, and a planetary ball mill can be used, and these are pulverized on the principle of grinding, rotation, vibration and impact. For industrial use, there are apparatuses intended to efficiently pulverize a large amount of raw materials such as a medium stirring mill, a high-speed rotary milling / impact mill, and a jet mill. High-speed rotary grinding mills include disk mills and roller mills. High-speed rotary impact mills include cutter mills (knife mills), hammer mills (atomizers), pin mills, screen mills, etc. in addition to rotational impacts, and grinding is also performed by shearing force. What to do is illustrated. Most of the jet mills are mainly pulverized by impact. Examples of the type include the most orthodox particle / particle collision type, particle / collision plate collision type, and nozzle suction type (blowing) type.
本発明においては、製剤の薬学的な安定化、流動性の向上、さらには自己凝集能を低減させるためにキャリアーを用いる。キャリアーとしては、水易性のものが好ましいが、著しく吸湿するものは本製剤の特質上好ましくなく、先述の賦形剤と同様のものが利用できるが、この限りではない。
本発明で用いられるキャリアーは、２０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、さらに好ましくは１００μｍ以下である。
本発明の粉末製剤とキャリアーの混合は、一般的に知られている混合機を用いることが出来る。混合機のタイプとしては主に回分式と連続式があり、回分式にはさらに回転型と固定型の二種が存在する。回転型には水平円筒型混合機、V 型混合機、二重円錐型混合機、立方体型混合機があり、固定型にはスクリュー型（垂直、水平）混合機、旋回スクリュー型混合機、リボン型（垂直、水平）混合機が存在する。連続式もやはり回転型と固定型の二種に分かれ、回転型は水平円筒型混合機、水平円錐型混合機、そして固定型にはスクリュー型（垂直、水平）混合機、リボン型（垂直、水平）混合機、回転円盤型混合機が挙げられる。この他に、媒体撹拌型ミル、高速回転摩砕・衝撃ミル、ジェットミル等の空気力学的粉砕器を利用した混合方法や、ナイロン性あるいはそれに準ずる性質からなる袋を利用し、撹拌することにより均一な混合製剤を作ることが可能である。
In the present invention, a carrier is used in order to stabilize the pharmaceutical preparation, improve the fluidity, and reduce the self-aggregation ability. As the carrier, those that are easily water-soluble are preferred, but those that absorb moisture significantly are not preferred due to the characteristics of the present preparation, and the same excipients as those described above can be used, but this is not restrictive.
The carrier used in the present invention is 2000 μm or less, preferably 500 μm or less, more preferably 100 μm or less.
For mixing the powder preparation of the present invention and the carrier, a generally known mixer can be used. There are two types of mixers: batch type and continuous type. There are two types of batch type: rotary type and fixed type. Rotary type includes horizontal cylindrical mixer, V type mixer, double cone type mixer, and cubic type mixer. Fixed type is screw type (vertical and horizontal) mixer, swivel screw type mixer, ribbon There are type (vertical, horizontal) mixers. The continuous type is also divided into a rotary type and a fixed type. The rotary type is a horizontal cylindrical mixer, a horizontal cone type mixer, and the fixed type is a screw type (vertical, horizontal) mixer, ribbon type (vertical, Horizontal) mixer, rotary disk type mixer. In addition to this, by using a mixing method using an aerodynamic pulverizer such as a medium stirring mill, a high-speed rotary milling / impact mill, a jet mill, or a bag made of nylon or similar properties, and stirring. It is possible to make a uniform mixed preparation.
本発明の医薬組成物は、必要に応じて製剤の粒度分布や粒径をそろえるために造粒を行うことができる。
造粒とは薬剤の粒度分布や粒径をそろえる方法であり、押出し造粒、流動層造粒、転動造粒、噴霧乾燥造粒、粉砕造粒、攪拌混合造粒などが挙げられる。押出し造粒とは、湿式造粒法であり、練合した原料湿塊をスクリーンから押し出して、柱状粒子とする方法である。流動層造粒とは製剤粒子の流動層に対し、結合剤（水、エタノール、カルボキシメチルセルロース等のバインダー液）を含む液体を噴霧して粒子同士を結合させつつ、空気で乾燥して粒子を成長させる方法である。転動造粒とは粉体に結合剤を含む液体を回転容器または振動容器内で転がして粒子を凝集させる方法である。噴霧乾燥造粒とは原料粉末をスラリー状（泥状液）か溶液状として、乾燥室内にノズルから噴霧したり、回転円盤により分散させる方法である。粉砕造粒とは、粉体を加圧し乾燥状態のままシート状あるいはスラッグとし、ナイフカッターで粉砕し、スクリーンを通して分級する方法である。攪拌混合造粒とは、攪拌されている１次粒子に結合剤を含む溶液を添加し、種々の形状の羽根の回転により粒子と粒子の架橋形成が進行し微小粒の生成、結合と破砕が繰り返されるなかで粒子の成長がおこり造粒粒子が形成されていく方法である。
本発明の微粉製剤を造粒することによって粒度分布や粒径を一定にすることは、製剤の流動性を向上させるために効果的である。本発明で用いられる造粒された微粉製剤の平均粒径は、２５００μm以下、好ましくは１０００μm以下、さらに好ましくは５００μm以下である。
本発明において利用される造粒方法は特に限定されるものではなく、当業者が通常使用する造粒方法および造粒装置を適宜使用することができる。
The pharmaceutical composition of the present invention can be granulated as necessary to adjust the particle size distribution and particle size of the preparation.
Granulation is a method of aligning the particle size distribution and particle size of the drug, and examples thereof include extrusion granulation, fluidized bed granulation, rolling granulation, spray drying granulation, pulverization granulation, and stirring and mixing granulation. Extrusion granulation is a wet granulation method in which a kneaded raw material wet mass is extruded from a screen to form columnar particles. Fluidized bed granulation is a method for spraying a fluid containing a binder (water, ethanol, carboxymethylcellulose, etc.) to a fluidized bed of pharmaceutical particles to bond the particles together and drying them with air to grow the particles. It is a method to make it. Rolling granulation is a method of aggregating particles by rolling a liquid containing a binder in powder in a rotating container or a vibrating container. Spray drying granulation is a method in which a raw material powder is made into a slurry (mud liquid) or solution and sprayed from a nozzle into a drying chamber or dispersed by a rotating disk. The pulverization granulation is a method in which a powder is pressed into a sheet or slug in a dry state, pulverized with a knife cutter, and classified through a screen. Agitation-mix granulation is the addition of a solution containing a binder to the primary particles being stirred, and the formation of fine particles, bonding and crushing by the formation of cross-links between the particles by the rotation of blades of various shapes. This is a method in which the particles grow while being repeated to form granulated particles.
Making the particle size distribution and particle size constant by granulating the fine powder preparation of the present invention is effective for improving the fluidity of the preparation. The average particle size of the granulated fine powder preparation used in the present invention is 2500 μm or less, preferably 1000 μm or less, and more preferably 500 μm or less.
The granulation method utilized in the present invention is not particularly limited, and a granulation method and a granulation apparatus that are usually used by those skilled in the art can be appropriately used.
以下に実施例及び比較例に記載の組成物の製造に使用した化合物の製品名及び化学名を示す。 The product name and chemical name of the compound used for manufacture of the composition as described in an Example and a comparative example are shown below.
以下、実施例及び比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example and a comparative example demonstrate this invention further in detail, this invention is not limited to the following Example.
以下に実施例に関して、製剤の組成を表３に示す。
〔実施例１〜１１〕
The composition of the formulation is shown in Table 3 for the examples below.
[Examples 1 to 11]
実施例１の組成物は成分（ａ）〜（ｃ）の全量に対し、その約５倍量のエタノールを加え、約５０℃で加温しながら攪拌、完全に溶解させ、減圧乾固することにより得られる固形物を粗粉砕することにより製造される。実施例２〜１１の組成物も同様の方法で製造される。ただし、（ａ）〜（ｃ）成分を溶解するための溶媒は、エタノールに限らず、（ａ）〜（ｃ）成分全てを溶解可能な揮発性有機溶媒を用いてもよい。 In the composition of Example 1, about 5 times the amount of ethanol is added to the total amount of components (a) to (c), and the mixture is stirred and completely dissolved while heating at about 50 ° C., and then dried under reduced pressure. Is produced by coarsely pulverizing the solid obtained. The compositions of Examples 2 to 11 are produced in the same manner. However, the solvent for dissolving the components (a) to (c) is not limited to ethanol, and a volatile organic solvent capable of dissolving all the components (a) to (c) may be used.
以下に比較例に関して、製剤の組成を表４に示す。
〔比較例１〜９〕
The composition of the formulation is shown in Table 4 below for the comparative examples.
[Comparative Examples 1-9]
比較例１の組成物は成分（ａ）〜（ｃ）の全量に対し、その約５倍量のエタノールを加え、約５０℃で加温しながら攪拌、完全に溶解させ、減圧乾固することにより得られる固形物を粗粉砕することにより製造される。比較例２〜４の組成物も同様の方法で製造される。比較例５の組成物は成分（ａ）〜（ｃ）の全量に対し、その約５倍量のエタノールを加え、約５０℃で加温しながら攪拌、完全に溶解させ、減圧乾固することにより得られる組成物にエタノールを加えて重量補正し、均一に混合することにより製造される。比較例６の組成物はシクロスポリンＡにプロピレングリコールを加えて約５０℃水浴中で攪拌しながら完全に溶解させ、その溶解液にユニオックスＨＣ−４０、パナセート８７５、サンソフト Ｏ−３０Ｖを加え、十分混合して均一にすることにより製造される。比較例７の組成物はシクロスポリンＡにトランスクトールＰを加えて攪拌し、完全に溶解させ、その溶解液にユニオックスＨＣ−４０とラブラフィルＭ１９４４ＣＳを加え、十分混合し、最後にコリドン３０を加えて十分混合することにより製造される。比較例８の組成物はシクロスポリンＡにポリソルベート８０を加えて約５０℃水浴中で攪拌しながら完全に溶解させ、その溶解液にユニオックスＨＣ−４０、ラブラフィルＭ１９４４ＣＳを加え、十分混合して均一にすることにより製造される。比較例９の組成物はシクロスポリンにパナセート８７５を加えて約５０℃水浴中で攪拌しながら完全に溶解させ、その溶解液にサンソフト Ｏ−３０Ｖ、クレモフォーＥＬを加え、十分混合して均一にすることにより製造される。 The composition of Comparative Example 1 is obtained by adding about 5 times the amount of ethanol to the total amount of components (a) to (c), stirring and completely dissolving while heating at about 50 ° C., and drying under reduced pressure. Is produced by coarsely pulverizing the solid obtained. The compositions of Comparative Examples 2 to 4 are produced in the same manner. In the composition of Comparative Example 5, about 5 times the amount of ethanol is added to the total amount of the components (a) to (c), stirred while heating at about 50 ° C., completely dissolved, and dried under reduced pressure. It is manufactured by adding ethanol to the composition obtained by the above, correcting the weight, and mixing uniformly. In the composition of Comparative Example 6, propylene glycol was added to cyclosporin A and completely dissolved with stirring in a water bath at about 50 ° C., and UNIOX HC-40, Panacet 875, and Sunsoft O-30V were added to the solution. Manufactured by thoroughly mixing and homogenizing. In the composition of Comparative Example 7, Transcutol P was added to Cyclosporin A and stirred to completely dissolve, and UNIOX HC-40 and Labrafil M1944CS were added to the solution, mixed well, and finally Kollidon 30 was added. Produced by thorough mixing. The composition of Comparative Example 8 was prepared by adding polysorbate 80 to cyclosporin A and completely dissolving it with stirring in a water bath at about 50 ° C., and adding Uniox HC-40 and Labrafil M1944CS to the solution, mixing well and mixing uniformly. It is manufactured by doing. The composition of Comparative Example 9 was prepared by adding panacet 875 to cyclosporine and completely dissolving it with stirring in a water bath at about 50 ° C., adding Sunsoft O-30V and Cremophor EL to the solution, and mixing well to make uniform. It is manufactured by.
実施例１〜１１の組成物に関して、製剤の性状（固形状か液状か）、保存安定性、水と接触した際の分散性ならびに自己乳化速度、の点から性能を評価した結果を表５に示す。 Table 5 shows the results of evaluating the performance of the compositions of Examples 1 to 11 in terms of formulation properties (solid or liquid), storage stability, dispersibility when contacted with water, and self-emulsification rate. Show.
＜評価方法＞
・ 保存安定性及び自己乳化性の評価
○：良好、△：微析出、×：析出
・ 自己乳化速度の評価
シクロスポリン２．５ｍｇ／ｍＬとなるように製剤をイオン交換水に加え、手振とう（上下転倒２回／秒）を行い、完全に均一になるのに要した時間で評価した。
Ｓ：３０秒以内、Ａ：３０秒〜１分、Ｂ：１〜３分、Ｃ：３〜５分、Ｄ：５〜１０分、Ｅ：１０分以上
<Evaluation method>
・ Evaluation of storage stability and self-emulsification ○: Good, Δ: Fine precipitation, ×: Precipitation ・ Evaluation of self-emulsification rate Add the preparation to ion-exchanged water so that cyclosporine 2.5 mg / mL, and shake ( Evaluation was made based on the time required for complete uniformity.
S: Within 30 seconds, A: 30 seconds to 1 minute, B: 1 to 3 minutes, C: 3 to 5 minutes, D: 5 to 10 minutes, E: 10 minutes or more
比較例１〜９の組成物に関して、実施例と同様に性能の評価を行った。結果を表６に示す。 For the compositions of Comparative Examples 1 to 9, performance was evaluated in the same manner as in the Examples. The results are shown in Table 6.
[シクロスポリン Ａ 含有固形製剤の粉砕]
実施例 1 にて示したシクロスポリン Ａ含有固形製剤をジェットミルにて以下の通り粉砕し、シクロスポリンＡ含有微粉製剤（実施例 12、13）を得た。
（粉砕条件）
使用機器： A-O-Jet Mill（セイシン企業）
原料供給方法： オートフィーダー
原料供給速度： 0.24 g/min、 1.4 g/min
供給エアー圧力： 6.0 kg/cm2G
粉砕エアー圧力： 6.5 kg/cm2G
集塵方法： アウトレットバグ（ポリエチレン）
[Crushing of cyclosporin A-containing solid preparation]
The cyclosporin A-containing solid preparation shown in Example 1 was pulverized in a jet mill as follows to obtain cyclosporin A-containing fine powder preparations (Examples 12 and 13).
(Crushing conditions)
Equipment used: AO-Jet Mill (Seishin company)
Raw material supply method: Auto-feeder raw material supply rate: 0.24 g / min, 1.4 g / min
Supply air pressure: 6.0 kg / cm 2 G
Grinding air pressure: 6.5 kg / cm 2 G
Dust collection method: Outlet bug (polyethylene)
粉砕時の収率は 85% であった。フィーダー速度の変更によって得られる粒子の大きさが異なっており、これらの粒度分布についてレーザー回折／散乱式粒径分布測定装置（セイシン企業）を用いて精査した。0.24 g/min で処理したものは、平均粒径が 22.2 μm の微粉（実施例 12）であり、1.4 g/min と比較的荒い粉砕を行ったものは211 μm のやや大きな粒径の粉体（実施例 13）となった。
また、同様の粉砕はアトマイザー乾式微粉砕機（東京アトマイザー）を用いることによっても可能であった。
The yield during grinding was 85%. The size of particles obtained by changing the feeder speed was different, and these particle size distributions were examined using a laser diffraction / scattering particle size distribution measuring device (Seishin Enterprise). The one processed at 0.24 g / min is a fine powder with an average particle size of 22.2 μm (Example 12), and the one with a relatively coarse grinding at 1.4 g / min is a powder with a slightly larger particle size of 211 μm. Example 13 was obtained.
Moreover, the same grinding | pulverization was also possible by using an atomizer dry-type fine grinding machine (Tokyo atomizer).
[シクロスポリン製剤含有微粉体の溶解性]
シクロスポリン原薬をジェットミルにて処理して得たシクロスポリン微粉体、シクロスポリンＡ含有微粉製剤（実施例 12）、そして実施例 1 にて示したシクロスポリン Ａ含有固形製剤（平均粒径360 μｍ）をそれぞれ日局 2 号ゼラチンカプセル（シオノギクオリカプス）に約 100 mg 充填し、以下の条件で崩壊試験を行った。
（試験条件）
溶出試験機： 溶出試験機 TMB-8（富山産業株式会社）
溶出液： 脱イオン水
溶出液温度： 37℃
試験方法： 日本薬局方に従う
[Solubility of fine powder containing cyclosporine preparation]
The cyclosporin fine powder obtained by treating the cyclosporine drug substance with a jet mill, the cyclosporin A-containing fine powder formulation (Example 12), and the cyclosporin A-containing solid formulation shown in Example 1 (average particle size 360 μm) About 100 mg of JP 2 gelatin capsule (Shionogi qualicaps) was filled, and the disintegration test was conducted under the following conditions.
(Test conditions)
Dissolution tester: Dissolution tester TMB-8 (Toyama Sangyo Co., Ltd.)
Eluent: Deionized water Eluent temperature: 37 ° C
Test method: Follow Japanese Pharmacopoeia
その結果、いずれの製剤も試験開始後速やかにカプセルが崩壊したが、カプセル崩壊後の固形物完全溶解までに大きな差を示した。すなわち、実施例 1 の固形物は試験開始後 12 分で完全に溶解し懸濁液となったが、シクロスポリンＡ含有微粉製剤（実施例 12）は約 7 分で完全に溶解した。一方、シクロスポリン原薬は 60 分以上経過しても溶解することはなかった。このことによって、微細化によりシクロスポリン製剤の溶解性が向上することが示された。 As a result, the capsules disintegrated immediately after the start of the test in any preparation, but showed a large difference until the solids completely dissolved after the capsule disintegration. That is, the solid material of Example 1 was completely dissolved and became a suspension 12 minutes after the start of the test, but the cyclosporin A-containing fine powder formulation (Example 12) was completely dissolved in about 7 minutes. On the other hand, cyclosporine drug substance did not dissolve even after 60 minutes. This indicates that the solubility of the cyclosporine preparation is improved by miniaturization.
[流動性向上を目的とした粉体の取り扱い (1)]
ジェットミル処理粉体の流動性向上のため、キャリアーによる安定化を検討した。シクロスポリンＡ含有微粉製剤（実施例 12）に乳糖キャリアー（Pharmatose 325M、 DMV 社）、エリスリトールキャリアー（エリスリトール 50 M、日研化成）を加え（キャリアー：微粉製剤＝3：1）、よく混合してシクロスポリン製剤（実施例 14：乳糖キャリアー利用製剤；実施例 15：エリスリトールキャリアー利用製剤）を得た。これら実施例 12、14、15 の製剤について安息角を測定したところ、それぞれ 46°、35°、38°と算出され、キャリアー利用による明らかな流動性向上を確認した。溶解性については実施例12、14、15の間で明瞭な違いを認めず、いずれも良好な溶解性・分散性を示した。
[Handling of powder to improve fluidity (1)]
In order to improve the flowability of jet mill-treated powder, stabilization with a carrier was investigated. Add lactose carrier (Pharmatose 325M, DMV) and erythritol carrier (erythritol 50M, Nikken Kasei) to cyclosporin A-containing fine powder formulation (Example 12) (carrier: fine powder formulation = 3: 1), mix well and cyclosporine A preparation (Example 14: preparation using lactose carrier; Example 15: preparation using erythritol carrier) was obtained. When the repose angles of the preparations of Examples 12, 14, and 15 were measured, they were calculated to be 46 °, 35 °, and 38 °, respectively, and it was confirmed that the fluidity was clearly improved by using the carrier. Regarding the solubility, no clear difference was found between Examples 12, 14, and 15, and all showed good solubility and dispersibility.
[流動性向上を目的とした粉体の取り扱い (2)]
前記のようにキャリアーを利用したジェットミル処理粉体の流動性向上を確認したが、同時にかさ高くなる欠点がある。そこで、他の流動性向上処理方法として、実施例 8 のシクロスポリンＡ含有製剤を乳鉢にて粉砕し、以下の条件で造粒を検討した。
（造粒条件）
造粒機： ニューグラマシーン SEG-100（セイシン企業）
回転数： 1200 rpm
バインダー： 70% エタノール
5% カルボキシメチルセルロース水溶液
[Handling of powder to improve fluidity (2)]
As described above, the improvement in the fluidity of the jet mill-treated powder using a carrier was confirmed, but at the same time, there is a drawback that it becomes bulky. Therefore, as another fluidity improving treatment method, the cyclosporin A-containing preparation of Example 8 was pulverized in a mortar, and granulation was examined under the following conditions.
(Granulation conditions)
Granulator: New Gram Machine SEG-100 (Seishin company)
Rotation speed: 1200 rpm
Binder: 70% ethanol
5% carboxymethylcellulose aqueous solution
得られた顆粒（実施例 16）について、流動性確認のために安息角を測定したところ 31°と算出され、大幅な流動性向上を認めた。日局 2 号ゼラチンカプセルに実施例 16 の製剤を 100 mg 充填し、崩壊試験機にて溶解性を評価したところ、試験開始後約 8 分で完全な溶解を示した。 With respect to the obtained granules (Example 16), the angle of repose was measured to confirm fluidity. As a result, it was calculated to be 31 °, and a significant improvement in fluidity was observed. JP-A No. 2 gelatin capsule was filled with 100 mg of the preparation of Example 16, and its dissolution was evaluated using a disintegration tester. Complete dissolution was observed about 8 minutes after the start of the test.
Claims (14)
（２） 減圧下で蒸発乾固する工程、
を包含する、請求項１に記載の固形状医薬組成物を製造する方法。 (1) (a) a hardly water-soluble compound, (b) a lipophilic surfactant, (c) a step of dissolving a water-soluble polymer that is solid at room temperature in a volatile organic solvent,
(2) Evaporating to dryness under reduced pressure,
A method for producing a solid pharmaceutical composition according to claim 1 comprising:
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