JP2006290827A - Preventing or treating agent of glaucoma - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩を含有する緑内障予防又は治療剤に関する。 The present invention relates to a glaucoma preventive or therapeutic agent containing (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof.
通常、眼球中では眼房水が絶えず循環し、一定の眼圧を維持している。しかし、房水の出口である線維柱帯における流量が徐々に減少したり、隅角が狭くなり房水の流れが妨げられると眼球中の眼圧が上昇し、その結果、視神経が圧迫され視野異常を来たす緑内障や、視野異常を伴わないが長期的に緑内障に発展する可能性が高い高眼圧症等が発症する。この緑内障や高眼圧症の治療には、上昇した眼圧を低下させる必要があり、実際の医療現場では、エピネフリン等の交感神経興奮薬、塩酸ピロカルピン等の副交感神経興奮薬、チモロール等のβ遮断薬、イソプロピルウノプロストン等のプロスタグランジン薬、ドルゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤等が使用されているが、いずれの治療薬も眼圧低下作用は十分であるとは言えない。 Usually, the aqueous humor constantly circulates in the eyeball to maintain a constant intraocular pressure. However, if the flow rate in the trabecular meshwork, which is the exit of the aqueous humor, gradually decreases, or if the corner is narrowed and the flow of the aqueous humor is obstructed, the intraocular pressure in the eyeball increases, and as a result, the optic nerve is compressed and the visual field is compressed. Abnormal glaucoma, ocular hypertension, etc. that do not involve visual field abnormalities but are likely to develop into glaucoma in the long term develop. To treat glaucoma and ocular hypertension, it is necessary to lower the elevated intraocular pressure. In actual medical practice, sympathomimetic drugs such as epinephrine, parasympathomimetic drugs such as pilocarpine hydrochloride, and beta-blocking such as timolol. Drugs, prostaglandin drugs such as isopropyl unoprostone, and carbonic anhydrase inhibitors such as dorzolamide are used, but it cannot be said that any of the therapeutic drugs is sufficient in reducing intraocular pressure.
また近年、眼圧低下作用を増強させる目的で、β遮断薬、プロスタグランジン薬、炭酸脱水酵素阻害剤を組み合わせた治療や（非特許文献１参照）、β遮断薬にアルギン酸を組み合せて眼圧低下作用を持続させる方法（特許文献１参照）も報告されている。さらに最近では、Ｒｈｏキナーゼ阻害活性を有する化合物が緑内障の予防・治療効果に優れており、強い眼圧低下作用を有しているとの報告がある（特許文献２参照）。 In recent years, for the purpose of enhancing the intraocular pressure-reducing effect, treatment combining a β-blocker, a prostaglandin drug, and a carbonic anhydrase inhibitor (see Non-Patent Document 1), or combining an alginic acid with a β-blocker in intraocular pressure A method for maintaining the lowering action (see Patent Document 1) has also been reported. More recently, it has been reported that a compound having Rho kinase inhibitory activity is excellent in glaucoma prevention and treatment effects and has a strong intraocular pressure lowering effect (see Patent Document 2).
また、緑内障の中には眼圧の上昇を伴わずに緑内障（正常眼圧緑内障）を発症する患者も多数存在し、その治療には正常である眼圧を更に低下させなければならない。しかし、正常眼圧を低下させることは、上昇した眼圧を低下させるより困難であって、上記の既存薬やそれらの組み合わせでは正常眼圧緑内障の治療には限界があり、医療現場からはさらなる眼圧低下作用の増強が求められている。
本発明は、眼圧低下作用が強力で、正常な眼圧からでも十分な眼圧低下作用を有する緑内障予防又は治療剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a glaucoma preventive or therapeutic agent having a strong intraocular pressure reducing action and having a sufficient intraocular pressure reducing action even from normal intraocular pressure.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、サブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ４拮抗作用及びＲｈｏキナーゼ阻害作用を有し、喘息の予防又は治療剤として知られている（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩と、ホウ酸又はその塩とを組み合せて使用した場合に、強力な眼圧低下作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have substance P antagonism, leukotriene D4 antagonism and Rho kinase inhibitory action, and are known as preventive or therapeutic agents for asthma (S )-(-)-1- (4-Fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof and boric acid or a salt thereof in combination, has a strong intraocular pressure lowering effect. As a result, the present invention has been completed.
すなわち、本発明は（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びホウ酸又はその塩を含有する緑内障予防又は治療剤を提供するものである。 That is, the present invention provides a preventive or therapeutic agent for glaucoma containing (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof and boric acid or a salt thereof. To do.
また、本発明は（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びホウ酸又はその塩を含有する高眼圧症予防又は治療剤を提供するものである。 The present invention also provides an ocular hypertension preventive or therapeutic agent comprising (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof and boric acid or a salt thereof. Is to provide.
また、本発明は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩及びホウ酸又はその塩を含有する点眼剤を提供するものである。 The present invention also provides an eye drop containing (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof and boric acid or a salt thereof. It is.
本発明の緑内障予防又は治療剤等は、強力な眼圧低下作用を有し、正常な眼圧からでも十分な効果を発揮する。従って、これを用いれば、少ない投与回数で緑内障や高眼圧症に対して高い予防・治療効果が得られる。 The glaucoma preventive or therapeutic agent of the present invention has a strong intraocular pressure lowering action and exhibits a sufficient effect even from normal intraocular pressure. Therefore, if this is used, a high prevention / treatment effect can be obtained for glaucoma and ocular hypertension with a small number of administrations.
本発明の緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤及び点眼剤は、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩と、ホウ酸又はその塩を含有してなるものである。 The preventive or therapeutic agent for glaucoma, the preventive or therapeutic agent for ocular hypertension and the eye drop of the present invention are (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof. And boric acid or a salt thereof.
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジンは、サブスタンスＰ拮抗作用、ロイコトリエンＤ４拮抗作用及びＲｈｏキナーゼ阻害作用を有する公知の化合物であり（特開平１１−３４９４８２号公報）、公知の方法、例えば、国際特許公開第９９／２０６２０号パンフレットに記載の方法により製造することができる。 (S)-(−)-1- (4-Fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine is a known compound having substance P antagonistic activity, leukotriene D4 antagonistic activity and Rho kinase inhibitory activity ( JP-A-11-349482), a known method, for example, a method described in International Patent Publication No. 99/20620 pamphlet.
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジンの塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、又は酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸の塩等が挙げられ、特に塩酸塩が好ましい。 Examples of the salt of (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid. Salts of inorganic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc. The salt of the organic acid of these is mentioned, Especially hydrochloride is preferable.
また、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができ、本発明においては、全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。 Further, (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof is not only an unsolvated type, but also as a hydrate or a solvate. In the present invention, all crystal forms and hydrates or solvates are included.
ホウ酸又はその塩としては、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等が挙げられ、特にホウ酸、ホウ砂が好ましい。 Examples of boric acid or a salt thereof include boric acid, ammonium borate, and borax, and boric acid and borax are particularly preferable.
本発明の緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤及び点眼剤において、（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩は、当該医薬組成物の全重量に対して０．１〜５重量％含有するのが好ましく、より好ましくは０．２５〜３重量％であり、特に好ましくは０．５〜２重量％である。また、ホウ酸又はその塩は、医薬組成物全重量に対して０．１〜２重量％含有するのが好ましく、より好ましくは０．５〜１．５重量％である。 In the preventive or therapeutic agent for glaucoma, the preventive or therapeutic agent for ocular hypertension and the eye drop of the present invention, (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof Is preferably contained in an amount of 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.25 to 3% by weight, particularly preferably 0.5 to 2% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. . Moreover, it is preferable to contain boric acid or its salt 0.1 to 2 weight% with respect to the pharmaceutical composition total weight, More preferably, it is 0.5 to 1.5 weight%.
（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩と、ホウ酸又はその塩を組み合わせて用いた場合、後記試験例に示すように、正常眼圧からでも優れた眼圧低下作用を有する。従って、これらを含有する医薬は、緑内障の予防又は治療剤、高眼圧症の予防又は治療剤として有用である。ここで、緑内障としては、例えば原発性開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、高眼圧症、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、ｐｌａｔｅａｕ ｉｒｉｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、混合型緑内障、ステロイド緑内障、水晶体の嚢性緑内障、色素緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障等が挙げられる。 When (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof and boric acid or a salt thereof are used in combination, as shown in Test Examples described later It has an excellent intraocular pressure lowering effect even from normal intraocular pressure. Therefore, the medicine containing these is useful as a preventive or therapeutic agent for glaucoma and a preventive or therapeutic agent for ocular hypertension. Here, as glaucoma, for example, primary open angle glaucoma, normal pressure glaucoma, aqueous humor production hyperglaucoma, ocular hypertension, acute closed angle glaucoma, chronic closed angle glaucoma, plateau iris syndrome, mixed glaucoma, Examples include steroid glaucoma, capsular glaucoma, pigment glaucoma, amyloid glaucoma, neovascular glaucoma, and malignant glaucoma.
本発明の緑内障或いは高眼圧症の予防又は治療剤は、眼科用製剤、特に点眼剤として用いるのが好ましく、斯かる点眼剤は、水性点眼剤、非水性点眼剤、懸濁性点眼剤、乳濁性点眼剤、眼軟膏等のいずれでもよい。 The preventive or therapeutic agent for glaucoma or ocular hypertension of the present invention is preferably used as an ophthalmic preparation, particularly as an eye drop. Such an eye drop is an aqueous eye drop, non-aqueous eye drop, suspension eye drop, milk. Any of turbid eye drops, eye ointments and the like may be used.
本発明の点眼剤のｐＨ及び浸透圧は、特に限定されないが、ｐＨは通常５〜９、好ましくは５〜８、特に好ましくは５〜７であるのが好ましく、浸透圧は、通常２００〜７００ｍＯｓｍ／Ｋｇ、好ましくは２００〜６００ｍＯｓｍ／Ｋｇであり、生理食塩水に対する浸透圧比が、０．６〜３、特に０．６〜２であるのが好ましい。ｐＨ及び浸透圧をこの範囲内とすることにより、適用時に目に刺激を与えない製剤とすることができる。 The pH and osmotic pressure of the eye drop of the present invention are not particularly limited, but the pH is usually 5 to 9, preferably 5 to 8, particularly preferably 5 to 7, and the osmotic pressure is usually 200 to 700 mOsm. / Kg, preferably 200 to 600 mOsm / Kg, and the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline is preferably 0.6 to 3, particularly preferably 0.6 to 2. By setting the pH and osmotic pressure within these ranges, a preparation that does not irritate the eyes during application can be obtained.
本発明の点眼剤には、必須成分である（Ｓ）−（−）−１−（４−フルオロ−５−イソキノリンスルフォニル）−２−メチルホモピペラジン又はその塩、及びホウ酸又はその塩の他に、必要に応じて等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤、他の薬効成分等を配合することができる。 The eye drop of the present invention includes (S)-(−)-1- (4-fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine or a salt thereof, and boric acid or a salt thereof, which are essential components. If necessary, an isotonic agent, a chelating agent, a stabilizer, a pH adjuster, an antiseptic, an antioxidant, a solubilizing agent, a thickening agent, other medicinal ingredients, and the like can be blended.
等張化剤としては、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜５重量％が好ましい。 Isotonic agents include glucose, trehalose, lactose, fructose, mannitol, xylitol, sorbitol and other sugars, glycerin, polyethylene glycol, propylene glycol and other polyhydric alcohols, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride and other inorganic salts The blending amount is preferably 0 to 5% by weight with respect to the total amount of the composition.
キレート剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０．２重量％が好ましい。 Examples of chelating agents include edetates such as disodium edetate, disodium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate, and calcium edetate, ethylenediaminetetraacetate, nitrilotriacetic acid or its salts, sodium hexametaphosphate Citric acid and the like, and the blending amount is preferably 0 to 0.2% by weight based on the total amount of the composition.
安定化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜１重量％が好ましい。 Examples of the stabilizer include sodium bisulfite and the like, and the blending amount is preferably 0 to 1% by weight with respect to the total amount of the composition.
ｐＨ調節剤としては、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウムなどのアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜２０重量％が好ましい。 Examples of the pH adjuster include acids such as hydrochloric acid, carbonic acid, acetic acid and citric acid, and further alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates or hydrogen carbonates such as sodium carbonate, Examples include alkali metal acetates such as sodium acetate, alkali metal citrates such as sodium citrate, bases such as trometamol, and the like, and the blending amount is preferably 0 to 20% by weight based on the total amount of the composition.
防腐剤としては、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０．２重量％が好ましい。 As preservatives, sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoate propyl, paraoxybenzoate butyl ester, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, Examples include quaternary ammonium salts such as cetylpyridinium chloride, alkylpolyaminoethylglycine, chlorobutanol, polyquad, polyhexamethylene biguanide, chlorhexidine, and the blending amount is 0 to 0.2% by weight based on the total amount of the composition. Is preferred.
抗酸化剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜０．４重量％が好ましい。 Examples of the antioxidant include sodium hydrogen sulfite, dry sodium sulfite, sodium pyrosulfite, concentrated mixed tocopherol and the like, and the blending amount is preferably 0 to 0.4% by weight with respect to the total amount of the composition.
溶解補助剤としては、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ−マンニトール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜３重量％が好ましい。 Examples of solubilizers include sodium benzoate, glycerin, D-sorbitol, glucose, propylene glycol, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, macrogol, D-mannitol, and the blending amount thereof is based on the total amount of the composition. 0 to 3% by weight is preferred.
粘稠化剤としては、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して０〜７０重量％が望ましい。 Examples of the thickening agent include polyethylene glycol, methyl cellulose, ethyl cellulose, carmellose sodium, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, and the like. 0 to 70% by weight is desirable based on the total amount of the composition.
他の薬効成分としては、例えば、受容体非選択***感神経興奮薬、α２受容体選択***感神経興奮薬等の交感神経興奮薬、非選択的β受容体遮断薬、β１受容体遮断薬、αβ受容体遮断薬、α１受容体遮断薬等の交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン薬、炭酸脱水素酵素阻害薬、高張浸透圧薬、ムスカリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、グルタメート拮抗薬等が挙げられる。 As other medicinal ingredients, for example, receptor non-selective sympathomimetic drugs, sympathomimetic drugs such as α2 receptor selective sympathomimetic drugs, non-selective β receptor blockers, β1 receptor blockers, αβ receptor blockers, α1 receptor blockers and other sympathetic blockers, parasympathomimetics, prostaglandins, carbonic anhydrase inhibitors, hypertonic osmotic agents, muscarinic agonists, cholinesterase inhibitors, glutamate antagonists Examples include drugs.
本発明の点眼剤の調製は、例えば、所望な上記成分を滅菌精製水、生理食塩水等の水性溶剤、又は綿実油、大豆油、ゴマ油、落花生油等の植物油等の非水性溶剤に溶解又は懸濁させ、所定の浸透圧に調整し、濾過滅菌等の滅菌処理を施すことにより行うことができる。尚、眼軟膏剤を調製する場合は、前記各種の成分の他に、軟膏基剤を含むことができる。前記軟膏基剤としては、特に限定されないが、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン等の油性基剤；油相と水相とを界面活性剤等により乳化させた乳剤性基剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等からなる水溶性基剤等が好ましく挙げられる。 The eye drop of the present invention can be prepared, for example, by dissolving or suspending the desired components in an aqueous solvent such as sterile purified water or physiological saline, or a non-aqueous solvent such as vegetable oil such as cottonseed oil, soybean oil, sesame oil, or peanut oil. It can be performed by turbidity, adjusting to a predetermined osmotic pressure, and performing sterilization treatment such as filtration sterilization. In addition, when preparing an eye ointment, an ointment base can be included in addition to the various components described above. The ointment base is not particularly limited, but is an oily base such as petrolatum, liquid paraffin, or polyethylene; an emulsion base obtained by emulsifying an oil phase and an aqueous phase with a surfactant; hydroxypropyl methylcellulose, carboxymethylcellulose A water-soluble base composed of polyethylene glycol or the like is preferred.
本発明の緑内障予防又は治療剤、高眼圧症予防又は治療剤を投与する場合、その用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整されるが、通常は、成人に対しての有効成分量として、１日あたり、０．１〜１０ｍｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇであり、１日１回又は２〜数回に分割して投与すればよく、液体点眼剤の場合は、１回に１〜数滴点眼すればよい。 When the agent for preventing or treating glaucoma or the agent for preventing or treating ocular hypertension of the present invention is administered, the dosage is adjusted in consideration of the patient's condition such as age and weight, administration route, nature and degree of disease, etc. However, it is usually 0.1 to 10 mg, preferably 0.5 to 5 mg per day as an active ingredient amount for an adult, and is administered once a day or divided into 2 to several times a day. In the case of liquid eye drops, one drop or a few drops may be applied at a time.
以下、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail, but the present invention is not limited thereto.
実施例１
(Ｓ)-(-)-１-(４-フルオロ-５-イソキノリンスルフォニル)-２-メチルホモピペラジン・塩酸塩０．８２５ｇ、ホウ酸（関東化学製）１．１９ｇ、塩化カリウム０．３２ｇに精製水を５０ｇ加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解したホウ砂（日興製薬製）を添加してｐＨを６．７とし、更に精製水を加えて全量を１００ｇとした。なお、浸透圧は３４０ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。
Example 1
(S)-(−)-1- (4-Fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine hydrochloride 0.825 g, boric acid (manufactured by Kanto Chemical) 1.19 g, potassium chloride 0.32 g 50 g of purified water was added and stirred to completely dissolve, and borax (manufactured by Nikko Pharmaceutical) dissolved in purified water was added to adjust the pH to 6.7, and further purified water was added to make the total amount 100 g. The osmotic pressure was 340 mOsm / Kg.
比較例１
(Ｓ)-(-)-１-(４-フルオロ-５-イソキノリンスルフォニル)-２-メチルホモピペラジン・塩酸塩０．８２５ｇ、塩化カリウム１ｇに精製水を５０ｇ加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７とし、更に精製水を加えて全量を１００ｇとした。なお、浸透圧は３６６ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。
Comparative Example 1
(S)-(−)-1- (4-Fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine hydrochloride (0.825 g) and potassium chloride (1 g) were added with 50 g of purified water and stirred until completely dissolved. Sodium hydroxide dissolved in purified water was added to adjust the pH to 6.7, and purified water was added to make the total amount 100 g. The osmotic pressure was 366 mOsm / Kg.
比較例２
(Ｓ)-(-)-１-(４-フルオロ-５-イソキノリンスルフォニル)-２-メチルホモピペラジン・塩酸塩０．８２５ｇ、塩化カリウム０．９ｇ、アルギン酸（ダックアシッドＡ・紀文フードケミファ（株）製）０．１ｇに精製水５０ｇ加え攪拌し、完全に溶解させ、精製水に溶解した水酸化ナトリウムを添加してｐＨを６．７とし、更に精製水を加えて全量を１００ｇとした。なお、浸透圧は３５３ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。
Comparative Example 2
(S)-(-)-1- (4-Fluoro-5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylhomopiperazine hydrochloride 0.825 g, potassium chloride 0.9 g, alginic acid (Duck Acid A. Kibun Food Chemifa Corporation )) 50 g of purified water was added to 0.1 g and stirred to dissolve completely, sodium hydroxide dissolved in purified water was added to adjust the pH to 6.7, and purified water was added to make the total amount 100 g. The osmotic pressure was 353 mOsm / Kg.
比較例３
０．５％のマレイン酸チモロール点眼液（商品名：チモプトール（登録商標）０．５％、製造元：万有製薬、販売元：参天製薬：製造番号：９ＡＣ１９Ｐ）を使用した。なお、ｐＨは６．９、浸透圧は２７０ｍＯｓｍ／Ｋｇであった。
Comparative Example 3
A 0.5% timolol maleate ophthalmic solution (trade name: Timoptol (registered trademark) 0.5%, manufacturer: Manyu Pharmaceutical, distributor: Santen Pharmaceutical: serial number: 9AC19P) was used. The pH was 6.9, and the osmotic pressure was 270 mOsm / Kg.
試験例１
正常眼圧の雄性日本白色家兎（２．０−２．５Ｋｇ）を無麻酔で家兎固定器に固定し、ベノキシール（参天製薬）１滴点眼による眼局所麻酔を両眼に行った。その後、空圧圧平式眼圧計（Alcon Applanation PneumatonographTM，日本アルコン）で両眼の眼圧を測定し０時間値とした。０時間値測定後速やかに実施例１及び比較例１〜３の点眼剤を家兎の左眼に５０μｌ投与し、点眼１時間後、２時間後、３時間後及び４時間後に両眼の眼圧を測定した。その結果を表１に示す。
Test example 1
Male Japanese white rabbits (2.0-2.5 Kg) with normal intraocular pressure were fixed to a rabbit fixator without anesthesia, and local ocular anesthesia with 1 drop of Benokiseal (Santen Pharmaceutical) was performed on both eyes. Thereafter, the intraocular pressure of both eyes was measured with a pneumatic applanation tonometer (Alcon Applanation PneumatonographTM, Nippon Alcon), and the value was set to 0 hour. Immediately after measurement of the 0 hour value, 50 μl of the eye drops of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 were administered to the left eye of the rabbit, and after 1 hour, 2 hours, 3 hours, and 4 hours after the instillation, both eyes The pressure was measured. The results are shown in Table 1.
表１から本願発明の製剤（実施例１）は、ホウ酸を配合しない製剤（比較例１）、ホウ酸のかわりにアルギン酸を配合した製剤（比較例２）、市販薬として汎用されているチモロール点眼剤（比較例３）と比べて、正常眼圧からでも優れた眼圧低下作用を有することがわかる。 From Table 1, the preparation of the present invention (Example 1) is a preparation containing no boric acid (Comparative Example 1), a preparation containing alginic acid instead of boric acid (Comparative Example 2), and timolol which is widely used as a commercially available drug. Compared with eye drops (Comparative Example 3), it can be seen that they have an excellent intraocular pressure lowering effect even from normal intraocular pressure.
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