JP2006263477A - Aerosol preparation enclosing aerosol composition containing macrolide compound in sealed container - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物が封入容器に封入されたエアゾール製剤に関する。 The present invention relates to an aerosol preparation in which an aerosol composition containing a macrolide compound is sealed in a sealed container.
従来、ラパマイシン、タクロリムス、アスコマイシン等のＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の微生物が産出するマクロライド系化合物やその類似体、およびそれらの誘導体が知られている。マクロライド系化合物とは大環状ラクトンであり、環の員数が１２またはそれ以上の化合物の総称である。マクロライド系化合物の好ましい一つの例としては、トリシクロ化合物およびその医薬として許容される塩が挙げられる。
このようなトリシクロ化合物並びにラパマイシンおよびその誘導体は、類似の基本骨格、すなわちトリシクロマクロライド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的特性（例えば、免疫抑制作用）を有する。
Conventionally, macrolide compounds produced by microorganisms belonging to the genus Streptomyces such as rapamycin, tacrolimus, and ascomycin, analogs thereof, and derivatives thereof are known. A macrolide compound is a macrocyclic lactone and is a general term for compounds having 12 or more ring members. One preferred example of the macrolide compound is a tricyclo compound and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Such tricyclo compounds as well as rapamycin and its derivatives have a similar basic skeleton, ie a tricyclomacrolide skeleton, and at least one similar biological property (eg immunosuppressive action).
また、医療用のエアゾール製剤（本明細書におけるエアゾール製剤は、エアゾール組成物と、該エアゾール組成物を封入する封入容器とを合わせたものとする）は、例えば、気管支喘息発作の処置のために受容者の気道の中へ微細化した形態の医薬活性化合物を吸気とともに送達するために適合した薬物送達システム、いわゆる吸入用製剤として医薬の分野で広く用いられている。 Further, a medical aerosol formulation (the aerosol formulation in the present specification is a combination of an aerosol composition and an enclosing container enclosing the aerosol composition) is used for, for example, treatment of bronchial asthma attacks. It is widely used in the pharmaceutical field as a drug delivery system, so-called inhalation formulation, adapted to deliver a pharmaceutically active compound in micronized form into the recipient's respiratory tract with inhalation.
そして、上記医療用のエアゾール製剤に用いられる、マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物の一例として、タクロリムスを主薬として含有し、その他必要に応じて中鎖脂肪酸トリグリセライド（飽和脂肪酸〔ＣＨ3 （ＣＨ2 ）ｎＣＯＯＨ；ｎ＝４〜１０〕のトリグリセライド）からなる潤滑剤や、液化ヒドロフルオロアルカン（例えば、ＨＦＡ−１３４ａ）からなる噴射剤等を含有するエアゾール組成物の技術は公知となっている。例えば、国際公開第９７／０１０８０６号パンフレットに記載の如くである。 And as an example of the aerosol composition containing a macrolide type compound used for the above-mentioned medical aerosol formulation, it contains tacrolimus as a main agent, and other medium-chain fatty acid triglycerides (saturated fatty acids [CH 3 (CH 2 ) Techniques for aerosol compositions containing a lubricant composed of nCOOH; triglyceride of n = 4 to 10] and a propellant composed of a liquefied hydrofluoroalkane (for example, HFA-134a) are known. For example, as described in International Publication No. 97/010806 pamphlet.
このようなエアゾール組成物を封入するための封入容器の具体例としては、定量噴霧式吸入器（Ｍｅｔｅｒｅｄ Ｄｏｓｅ Ｉｎｈａｌｅｒ；ＭＤＩ）等が挙げられる。該定量噴霧式吸入器は主に、容器部と、蓋部と、バルブ部と、で構成され、該バルブ部は、蓋部と容器部との接触部位や蓋部とバルブ部との接触部位においてエアゾール組成物が外部に漏れるのを防止するガスケット（パッキン）としての機能（この機能を達成するためのバルブ部の構造部分を「ガスケット」と称する。請求の範囲の記載においても同じ。）と、使用時に該エアゾール組成物を封入容器外に定量噴霧する機能とを兼ねている。例えば、国際公開第９９／０４３５７５号パンフレットに記載の如くである。
上記定量噴霧式吸入器のバルブ部の「ガスケット」を構成する材料としては、通常、樹脂材料がよく使用されるが、前記タクロリムスを包含するマクロライド系化合物を主薬として含有するエアゾール組成物を、定量噴霧式吸入器に封入することにより、エアゾール製剤を調製すると、該マクロライド系化合物がバルブ部の「ガスケット」を構成する樹脂材料に一部吸着（収着の場合を含む）される場合があることが明らかとなった。このことは、上記エアゾール組成物を定量噴霧式吸入器に封入した状態で保管する場合に、該定量噴霧式吸入器内でエアゾール組成物の組成が経時変化し、エアゾール組成物に占める主薬の割合が小さくなる可能性があることを示唆するものである。特に、初期状態（封入容器に封入された時点）での主薬の濃度が小さい（濃度が低い）エアゾール組成物の場合においては、主薬がバルブ部の「ガスケット」に吸着されることによる主薬の含有量の低下（濃度低下）が大きな問題となる。 As a material constituting the “gasket” of the valve portion of the above metered dose inhaler, usually a resin material is often used, but an aerosol composition containing a macrolide compound including the tacrolimus as a main drug, When an aerosol preparation is prepared by enclosing in a metered dose inhaler, the macrolide compound may be partially adsorbed (including sorption) to the resin material constituting the “gasket” of the valve part. It became clear that there was. This means that when the aerosol composition is stored in a state where it is sealed in a metered dose inhaler, the composition of the aerosol composition changes with time in the metered dose inhaler, and the proportion of the active ingredient in the aerosol composition It is suggested that there is a possibility that becomes smaller. In particular, in the case of an aerosol composition in which the concentration of the active ingredient is small (low concentration) in the initial state (when it is enclosed in a sealed container), the active ingredient is contained by adsorbing the active ingredient on the “gasket” of the valve part The reduction of the amount (concentration reduction) becomes a big problem.
本発明は以上の如き状況に鑑み、マクロライド系化合物（例えば、タクロリムス）を含有するエアゾール組成物を、その組成を経時変化させることなく長期間保管可能とするエアゾール製剤を提供するものである。 In view of the circumstances as described above, the present invention provides an aerosol preparation that enables an aerosol composition containing a macrolide compound (for example, tacrolimus) to be stored for a long period of time without changing its composition over time.
本発明の解決しようとする課題は以上の如くであり、次にこの課題を解決するための手段を説明する。
上記課題を解決するためには、「ガスケット」を構成する材料の選択が肝要である。
まず、マクロライド系化合物（例えば、タクロリムス）を吸着することがない（より厳密には、マクロライド系化合物の吸着量が非常に小さい）材料を選択することが必要である。
また、「ガスケット」がバルブ部において果たす役割の面から、一定の強度と、一定の柔軟性とを兼ね備える材料を選択することも必要である。要請される「強度」と「柔軟性」とのバランスは、バルブ部の構造上「ガスケット」が占める部分によっても、適宜調整する必要がある。
The problem to be solved by the present invention is as described above. Next, means for solving the problem will be described.
In order to solve the above problems, it is important to select a material constituting the “gasket”.
First, it is necessary to select a material that does not adsorb macrolide compounds (for example, tacrolimus) (strictly speaking, the amount of adsorption of macrolide compounds is very small).
It is also necessary to select a material having both a certain strength and a certain flexibility in terms of the role that the “gasket” plays in the valve portion. The balance between the required “strength” and “flexibility” needs to be adjusted appropriately depending on the portion occupied by the “gasket” in the structure of the valve portion.
このような観点から、マクロライド系化合物（例えば、タクロリムス）を主薬として含有するエアゾール組成物を封入容器に封入することにより調製されるエアゾール製剤に最適な「ガスケット」構成材料を探索し、以下の構成を有するエアゾール製剤が、上記課題を解決できることを見出した。
「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物が封入容器に封入されたエアゾール製剤において、
該封入容器のバルブ部の「ガスケット」を構成する材料として、
ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、もしくは、熱可塑性エラストマー、
から一種類または複数種類の樹脂材料を選択したものである、エアゾール製剤。」
From this point of view, we searched for the most suitable “gasket” constituent material for aerosol preparations prepared by enclosing an aerosol composition containing a macrolide compound (for example, tacrolimus) as an active ingredient in an enclosing container. It has been found that an aerosol preparation having a configuration can solve the above-mentioned problems.
"In an aerosol formulation in which an aerosol composition containing a macrolide compound is sealed in a sealed container,
As a material constituting the “gasket” of the valve portion of the enclosure,
Butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene, or thermoplastic elastomer,
An aerosol formulation that is selected from one or more types of resin materials. "
マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物が封入容器に封入されたエアゾール製剤において、該封入容器のバルブ部の「ガスケット」を構成する材料として、試験においてマクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物中に樹脂材料を浸漬し、所定の環境下に所定期間保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料を一種類または複数種類選択したものである。
前記試験においてマクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物の含有量は０．０２５ｗｔ％であり、前記試験においてマクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物の液量は１０ｍｌであり、前記試験において封入容器のバルブ部の「ガスケット」を構成する樹脂材料の表面積は３９ｍｍ2 であり、前記試験において所定の環境下は相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下であり、前記試験において所定期間は１ヶ月であること。
In an aerosol formulation in which an aerosol composition containing a macrolide compound is enclosed in a sealed container, as a material constituting the “gasket” of the valve portion of the sealed container, in the aerosol composition containing the macrolide compound in the test Resin in which the residual amount of the macrolide compound in the aerosol composition is 80% or more of the macrolide compound content before the start of immersion when the resin material is immersed in and kept in a predetermined environment for a predetermined period of time One or more materials are selected.
In the test, the content of the aerosol composition containing the macrolide compound is 0.025 wt%, and in the test, the amount of the aerosol composition containing the macrolide compound is 10 ml. The surface area of the resin material constituting the “gasket” of the valve part is 39 mm 2 , the predetermined environment in the test is an environment having a relative humidity of 75% and a holding temperature of 40 ° C., and the predetermined period is 1 in the test. Be months.
前記封入容器のバルブ部の「ガスケット」を構成する材料として、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、もしくは、熱可塑性エラストマー、から一種類または複数種類の樹脂材料を選択したものである。
前記マクロライド系化合物が、タクロリムスまたはその水和物であること。
前記タクロリムスまたはその水和物の前記エアゾール組成物における含有量が０．１５ｗｔ％以下であること。
前記エアゾール組成物が、液化ヒドロフルオロアルカンを含有すること。
前記液化ヒドロフルオロアルカンが、ＨＦＡ−１３４ａ、もしくは、ＨＦＡ−２２７、または、それらの混合物であること。
前記エアゾール組成物が、中鎖脂肪酸トリグリセライドを含有すること。
The material constituting the “gasket” of the valve portion of the enclosed container is one of butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene, or thermoplastic elastomer. A type or a plurality of types of resin materials are selected.
The macrolide compound is tacrolimus or a hydrate thereof.
Content of the tacrolimus or a hydrate thereof in the aerosol composition is 0.15 wt% or less.
The aerosol composition contains a liquefied hydrofluoroalkane.
The liquefied hydrofluoroalkane is HFA-134a, HFA-227, or a mixture thereof.
The aerosol composition contains a medium chain fatty acid triglyceride.
前記封入容器が、定量噴霧式吸入器であること。
前記「ガスケット」を構成する材料が、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、もしくは、熱可塑性エラストマーから選択された一種類または複数種類の樹脂材料であること。
前記「ガスケット」を構成する材料の少なくとも１つが熱可塑性エラストマーであり、該熱可塑性エラストマーが、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、もしくはクロロプレンゴムからなるゴム群から選択された一種類または複数種類のゴムと、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類のプラスチックとの混合物であること。
前記熱可塑性エラストマーが、ブチルゴムとポリエチレンとの混合物であること。
The enclosure is a metered dose inhaler.
The material constituting the “gasket” is one or more types of resin materials selected from butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, or thermoplastic elastomer.
At least one of the materials constituting the “gasket” is a thermoplastic elastomer, and the thermoplastic elastomer is one or more kinds of rubbers selected from a rubber group consisting of butyl rubber, ethylene propylene rubber, or chloroprene rubber; It is a mixture with one or more kinds of plastics selected from the plastic group consisting of polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, or polypropylene.
The thermoplastic elastomer is a mixture of butyl rubber and polyethylene.
前記「ガスケット」が、封入容器の気密性を確保するためのネックガスケット部分を具備し、該ネックガスケット部分を構成する材料として、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、もしくは、熱可塑性エラストマー、から一種類または複数種類の樹脂材料を選択したものであること。
前記ネックガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴムあるいは熱可塑性エラストマーであること。
前記ネックガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、もしくはクロロプレンゴムからなるゴム群から選択された一種類または複数種類のゴムと、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類のプラスチックとの混合物である熱可塑性エラストマーであること。 前記ネックガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴムとポリエチレンとの混合物である熱可塑性エラストマーであること。
The “gasket” includes a neck gasket portion for ensuring the hermeticity of the sealed container, and as a material constituting the neck gasket portion, butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, One or more types of resin materials selected from polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene, or thermoplastic elastomer.
The material constituting the neck gasket portion is butyl rubber or a thermoplastic elastomer.
The material constituting the neck gasket part is one or a plurality of rubbers selected from a rubber group consisting of butyl rubber, ethylene propylene rubber, or chloroprene rubber, and polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene. Or a thermoplastic elastomer that is a mixture of one or more plastics selected from the group of plastics made of polypropylene. The material constituting the neck gasket portion is a thermoplastic elastomer that is a mixture of butyl rubber and polyethylene.
前記バルブ部が、封入容器内のエアゾール組成物を所定量取り出すための定量室と、封入容器の内部に退避する方向に摺動して封入容器の内部と定量室とを連通し、封入容器の外部に突出する方向に摺動して封入容器の外部と定量室とを連通して所定量のエアゾール組成物を外部に噴出する摺動部材と、を具備するものであり、前記バルブ部の「ガスケット」が、封入容器の気密性を確保するためのネックガスケット部分と、摺動部材に当接して封入容器の内部と定量室とを気密的に区画する第一ガスケット部分と、摺動部材に当接して定量室と封入容器の外部とを気密的に区画する第二ガスケット部分とを具備し、該ネックガスケット部分、第一ガスケット部分、並びに第二ガスケット部分を構成する材料として、各々ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、もしくは、熱可塑性エラストマーから一種類または複数種類の樹脂材料を選択したものであること。 The valve portion is slid in the direction of retraction into the inside of the enclosing container and the inside of the enclosing container communicates with the inside of the enclosing container, A sliding member that slides in a direction projecting to the outside and communicates the outside of the enclosing container with the metering chamber and ejects a predetermined amount of the aerosol composition to the outside. The gasket ”includes a neck gasket portion for ensuring the hermeticity of the enclosing container, a first gasket portion that abuts the sliding member and hermetically separates the inside of the enclosing container and the metering chamber, and the sliding member A second gasket portion that abuts and quantitatively separates the outside of the metering chamber and the enclosed container, and the neck gasket portion, the first gasket portion, and the material constituting the second gasket portion are each butyl rubber, Echile Propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene or it is obtained by selecting one kind or more kinds of resin material of a thermoplastic elastomer.
前記ネックガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、もしくはクロロプレンゴムからなるゴム群から選択された一種類または複数種類のゴムと、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類のプラスチックとの混合物である熱可塑性エラストマーであり、
第一ガスケット部分および第二ガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴムまたはクロロプレンゴムであること。
前記ネックガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴムとポリエチレンとの混合物である熱可塑性エラストマーであり、第一ガスケット部分および第二ガスケット部分を構成する材料が、クロロプレンゴムであること。
The material constituting the neck gasket part is one or a plurality of rubbers selected from a rubber group consisting of butyl rubber, ethylene propylene rubber, or chloroprene rubber, and polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene. Or a thermoplastic elastomer that is a mixture of one or more plastics selected from the group of plastics consisting of polypropylene,
The material constituting the first gasket portion and the second gasket portion is butyl rubber, ethylene propylene rubber or chloroprene rubber.
The material constituting the neck gasket portion is a thermoplastic elastomer which is a mixture of butyl rubber and polyethylene, and the material constituting the first gasket portion and the second gasket portion is chloroprene rubber.
前記バルブ部が、定量チャンバー部材、摺動部材およびハウジングを具備するものであり、該定量チャンバー部材、摺動部材およびハウジングを構成する材料の少なくとも一つが樹脂材料である場合に、該樹脂材料として、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類の樹脂材料を選択したものであること。
前記定量チャンバー部材、摺動部材およびハウジングを構成する材料の少なくとも一つが樹脂材料である場合に、該樹脂材料として、ポリブチレンテレフタレートを選択したものであること。
前記定量チャンバー部材、摺動部材およびハウジングを構成する材料の少なくとも一つが樹脂材料である場合に、該樹脂材料として、試験においてマクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料を一種類または複数種類選択したものであること。
When the valve section includes a quantitative chamber member, a sliding member and a housing, and at least one of the materials constituting the quantitative chamber member, the sliding member and the housing is a resin material, One or more types of resin materials selected from the plastic group consisting of polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, or polypropylene.
When at least one of the materials constituting the quantitative chamber member, the sliding member, and the housing is a resin material, polybutylene terephthalate is selected as the resin material.
When at least one of the materials constituting the quantitative chamber member, the sliding member and the housing is a resin material, an aerosol composition containing a macrolide compound in the test as the resin material (content 0.025 wt%; When a resin material (surface area: 39 mm 2 ) is immersed in a liquid volume of 10 ml) and kept for 1 month in an environment with a relative humidity of 75% and a holding temperature of 40 ° C., the remaining macrolide compound in the aerosol composition One or a plurality of types of resin materials whose amount is 80% or more of the macrolide compound content before the start of immersion are selected.
前記バルブ部が、プロテクションリングを具備するものであり、該プロテクションリングを構成する樹脂材料が、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンであること。
前記プロテクションリングを構成する樹脂材料が、ポリエチレンまたはポリアミドであること。
前記プロテクションリングを構成する樹脂材料として、試験においてマクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料を一種類または複数種類選択したものであること。
The valve portion is provided with a protection ring, and the resin material constituting the protection ring is polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, or polypropylene.
The resin material constituting the protection ring is polyethylene or polyamide.
As a resin material constituting the protection ring, a resin material (surface area: 39 mm 2 ) was immersed in an aerosol composition (content 0.025 wt%;
本発明の「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物が封入容器に封入されたエアゾール製剤」は、エアゾール製剤中のエアゾール組成物の組成が実質的に経時変化することがなく、医薬品としての品質を長期間保持することができるとの効果を奏する。 The “aerosol formulation in which an aerosol composition containing a macrolide compound is enclosed in an encapsulating container” of the present invention has a quality as a pharmaceutical product, with the composition of the aerosol composition in the aerosol formulation being substantially unchanged over time. The effect is that it can be held for a long time.
以下、本発明のエアゾール製剤について詳述する。
上記「ガスケット」を構成する各樹脂材料について、好適なものを具体例として挙げると以下の通りである。なお、本出願における「樹脂材料」とは、ゴム、プラスチックおよび熱可塑性エラストマーを包含する高分子材料を意味するものとする。また、後述する樹脂材料の具体例に、劣化防止、物性改良、等のために高分子材料分野で通常用いられる添加剤（例えば、加工安定化剤（具体例には、Ｉｒｇａｆｏｓ（商標；チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレイテッド社製） １６８、Ｉｒｇａｆｏｓ Ｐ−ＥＰＱ、等）、紫外線吸収剤（具体例には、Ｃｈｉｍａｓｓｏｒｂ（商標；チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレイテッド社製） ８１、Ｔｉｎｕｖｉｎ（商標；チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレイテッド社製） ２１３、Ｓｕｍｉｓｏｒｂ（商標；住友化学工業製） ４００、等）、酸化防止剤（具体例には、Ｓｕｍｉｌｉｚｅｒ（商標；住友化学工業製） ＧＡ８０、Ｉｒｇａｎｏｘ（商標；チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレイテッド社製） ２４５、Ｉｒｇａｎｏｘ Ｂ２１５、等）、等）を添加したものも、本発明の範囲のものである。
「ブチルゴム」： 不飽和度（イソプレン量）が０．６〜２．５モル％のブチルゴム、例えば、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号５４０、等
「エチレンプロピレンゴム」： プロピレン含量が１５〜５０モル％のエチレンプロピレンゴム；または、エチレンプロピレンゴムに、少量の第三成分として、５−エチリデン−２−ノルボルネン、１，４−ヘキサジエン、ジシクロペンタジエン、等を重合したエチレンプロピレンジエンゴム、例えば、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号８０８、等
「クロロプレンゴム」： 硫黄変性タイプ、非硫黄変性タイプまたは高結晶化タイプのクロロプレンゴム、例えば、ネオプレン（商標；Ｄｕ Ｐｏｎｔ社製）、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号２１０Ｂ、等
「ポリエチレン」：低密度、中密度または高密度ポリエチレン、例えば、Ｈｏｓｔａ
ｌｅｎ（商標；Ｂａｓｓｅｌ Ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎｅ社製）、等
「ポリブチレンテレフタレート」： テトラメチレングリコール（１，４ブタンジオール）とテレフタル酸またはテレフタル酸ジメチルとの重縮合で合成されたポリブチレンテレフタレート、例えば、Ｖａｌｏｘ（商標；Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｐｌａｓｔｉｃｓ社製）、等
「ポリアセタール」： ホモポリマータイプ（ポリオキシメチレン）またはコポリマータイプのポリアセタール、例えば、Ｄｅｌｒｉｎ（商標；Ｄｕ Ｐｏｎｔ社製）、Ｋｅｍａｔａｌ（商標；Ｔｉｃｏｎａ社製）、等
「ポリアミド」： ナイロン６、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン６１０、ナイロン６１２、ナイロン６６、等のポリアミド、例えば、Ｚｙｔｅｌ（商標；Ｄｕ Ｐｏｎｔ社製）
「ポリテトラフルオロエチレン」： 日晃商会コード番号８０７０、等
「ポリプロピレン」： ＥｘｘｏｎＭｏｂｉｌ社製ＰＰ１０１３Ｈ１、等
「熱可塑性エラストマー」：ソフトセグメントとして、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴムからなるゴム群から選択された一種類または複数種類のゴムと、ハードセグメントとして、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類のプラスチック、との混合物である熱可塑性エラストマー、例えば、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号Ｓ８５０１、等
Hereinafter, the aerosol formulation of this invention is explained in full detail.
Specific examples of the resin materials constituting the “gasket” are as follows. The “resin material” in the present application means a polymer material including rubber, plastic, and thermoplastic elastomer. Further, specific examples of resin materials to be described later include additives commonly used in the field of polymer materials for preventing deterioration, improving physical properties, etc. (for example, processing stabilizers (specific examples include Irgafos (trademark; Ciba Specialty)). Chemicals Holding, Inc.) 168, Irgafos P-EPQ, etc., UV absorbers (specific examples include Chimassorb (trademark; Ciba Specialty Chemicals Holdings, Inc.) 81, Tinuvin (trademark; Ciba Specialty Chemicals Holdings, Inc.) 213, Sumisorb (trademark; manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.) 400, etc.), antioxidants (for example, Sumilizer (trademark; manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.) GA80, Irganox (trademark; Ciba Speci) The addition of 245, Irganox B215, etc.) manufactured by Jalty Chemicals Holdings Inc. is also within the scope of the present invention.
“Butyl rubber”: butyl rubber having an unsaturation degree (isoprene amount) of 0.6 to 2.5 mol%, for example, Valois code number 540, etc. “Ethylene propylene rubber”: ethylene propylene having a propylene content of 15 to 50 mol% Rubber; or ethylene propylene rubber obtained by polymerizing 5-propylidene-2-norbornene, 1,4-hexadiene, dicyclopentadiene, etc. as a small amount of a third component to ethylene propylene rubber, for example, Valois code number 808 “Chloroprene rubber”: Sulfur-modified, non-sulfur-modified or highly crystallized chloroprene rubber, for example, neoprene (trademark; manufactured by Du Pont), Valois code number 210B, etc. “Polyethylene”: low density, Medium density or high density polyethylene, eg , Hosta
len (trademark; manufactured by Bassel Polyolefin), etc. “Polybutylene terephthalate”: Polybutylene terephthalate synthesized by polycondensation of tetramethylene glycol (1,4 butanediol) and terephthalic acid or dimethyl terephthalate, such as Valox ( Trademark; General Electric Plastics), etc. "Polyacetal": homopolymer type (polyoxymethylene) or copolymer type polyacetal, for example, Delrin (trademark; Du Pont), Kemalal (trademark; manufactured by Ticona), etc. “Polyamide”: Polyamide such as
“Polytetrafluoroethylene”: Nippon Steel Corporation Code No. 8070, etc. “Polypropylene”: PP1013H1, manufactured by ExxonMobil, etc. “Thermoplastic Elastomer”: selected from the rubber group consisting of butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber as the soft segment A mixture of one or more types of rubber and one or more types of plastics selected from the group consisting of polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, and polypropylene as hard segments. Certain thermoplastic elastomers, such as Valois code number S8501, etc.
上記「ガスケット」を構成する樹脂材料中、より好ましいものは以下の通りである。
１）ブチルゴム
２）エチレンプロピレンゴム
３）クロロプレンゴム
４）ソフトセグメントとしてのブチルゴム、エチレンプロピレンゴムまたはクロロプレンゴムと、ハードセグメントとしてのポリエチレンまたはポリプロピレンとの混合物であるポリオレフィン系の熱可塑性エラストマー（特に好ましくは、ブチルゴムとポリエチレンとの混合比（重量比）が約２：３から約３：２の範囲の混合物であるポリオレフィン系の熱可塑性エラストマー）
Among the resin materials constituting the “gasket”, more preferable ones are as follows.
1) Butyl rubber 2) Ethylene propylene rubber 3) Chloroprene rubber 4) Polyolefin thermoplastic elastomer (particularly preferably) which is a mixture of butyl rubber, ethylene propylene rubber or chloroprene rubber as a soft segment and polyethylene or polypropylene as a hard segment , Polyolefin-based thermoplastic elastomer having a mixture ratio (weight ratio) of butyl rubber and polyethylene in the range of about 2: 3 to about 3: 2.
上記熱可塑性エラストマー以外でも、ポリスチレン系の熱可塑性エラストマー（ポリスチレンとポリブタジエンとの混合物、ポリスチレンとポリイソプレンとの混合物等）、１，２ポリブタジエン系の熱可塑性エラストマー（シンジオ−１，２ポリブタジエンと無定形１，２ポリブタジエンとの混合物等）、ポリオレフィン系の熱可塑性エラストマー（ポリエチレンまたはポリプロピレンとエチレン・ブテンゴムとの混合物等）、ポリウレタン系の熱可塑性エラストマー（ポリウレタンとポリエステルとの混合物、ポリウレタンとポリエーテルとの混合物等）、ポリエステル系の熱可塑性エラストマー（ポリエステルとポリエーテルとの混合物等）、ポリアミド系の熱可塑性エラストマー（ポリアミドとポリエステルとの混合物、ポリアミドとポリエーテルとの混合物等）、塩素化ポリエチレン系の熱可塑性エラストマー（ブロック型塩素化ポリエチレンとランダム塩素化ポリエチレンとの混合物等）、ポリ塩化ビニル系の熱可塑性エラストマー（ポリ塩化ビニルと非晶質ポリ塩化ビニルとの混合物等）、ポリフルオロカーボン系の熱可塑性エラストマー（フッ素樹脂とフッ素ゴムとの混合物等）において、マクロライド系化合物を吸着することがない（より厳密には、マクロライド系化合物の吸着量が非常に小さい）樹脂材料については、「ガスケット」を構成する材料として使用することが可能である。 Other than the above thermoplastic elastomers, polystyrene-based thermoplastic elastomers (a mixture of polystyrene and polybutadiene, a mixture of polystyrene and polyisoprene, etc.), 1,2 polybutadiene-based thermoplastic elastomers (Syndio-1,2 polybutadiene and amorphous) 1,2 polybutadiene, etc.), polyolefin-based thermoplastic elastomers (such as polyethylene or a mixture of polypropylene and ethylene butene rubber), polyurethane-based thermoplastic elastomers (a mixture of polyurethane and polyester, polyurethane and polyether) Mixtures), polyester-based thermoplastic elastomers (mixture of polyester and polyether, etc.), polyamide-based thermoplastic elastomers (mixture of polyamide and polyester, polyamide) Mixtures with polyethers), chlorinated polyethylene-based thermoplastic elastomers (such as mixtures of block chlorinated polyethylene and random chlorinated polyethylene), polyvinyl chloride-based thermoplastic elastomers (polyvinyl chloride and amorphous poly) (Mixture with vinyl chloride, etc.) and polyfluorocarbon-based thermoplastic elastomers (mixture of fluororesin and fluororubber, etc.) do not adsorb macrolide compounds (more strictly, adsorption of macrolide compounds) Resin materials (which are very small in quantity) can be used as the material constituting the “gasket”.
「ガスケット」を構成する材料の選択においては、前述した通り一定の強度と一定の柔軟性とのバランスをとる必要がある。この観点から、バルブ部の構造上どの部分を占める「ガスケット」を構成する材料であるかも加味して、材料を選択しなければならない。
一般にバルブ部を構成する「ガスケット」は、以下の３つの部分からなる（但し、この構成には限定されない）。
（１）封入容器の気密性（容器部と蓋部との気密性）を確保するためのガスケット部分、すなわちネックガスケット部分
（２）摺動部材に当接して封入容器の内部と定量室とを気密的に区画するガスケット部分、すなわち第一ガスケット部分
（３）摺動部材に当接して定量室と封入容器の外部とを気密的に区画するガスケット部分、すなわち第二ガスケット部分
ここで、定量室とは、封入容器内のエアゾール組成物を所定量取り出すためのバルブ部の構成部分をいう。また、摺動部材とは、封入容器の内部に退避する方向に摺動して封入容器の内部と定量室とを連通し、封入容器の外部に突出する方向に摺動して封入容器の外部と定量室とを連通して所定量のエアゾール組成物を外部に噴出するためのバルブ部の構成部分をいう。
In selecting a material constituting the “gasket”, it is necessary to balance a certain strength and a certain flexibility as described above. From this point of view, it is necessary to select the material in consideration of the material constituting the “gasket” occupying which part of the structure of the valve portion.
In general, the “gasket” constituting the valve part is composed of the following three parts (however, the structure is not limited to this).
(1) Gasket part for ensuring the airtightness of the enclosure (the airtightness between the container part and the lid part), that is, the neck gasket part (2) The inside of the enclosure container and the quantitative chamber are brought into contact with the sliding member Gasket portion that is hermetically partitioned, that is, first gasket portion (3) Gasket portion that abuts against the sliding member and hermetically separates the metering chamber and the outside of the enclosure, ie, second gasket portion Here, the metering chamber The term “component part of the valve part for taking out a predetermined amount of the aerosol composition in the enclosed container” means. In addition, the sliding member is slid in the direction of retracting into the inside of the enclosed container so as to communicate the inside of the enclosed container with the metering chamber, and is slid in the direction protruding to the outside of the enclosed container. And a component part of a valve unit for communicating a predetermined amount of the aerosol composition to the outside by communicating with the metering chamber.
本出願において、上記三つのガスケット部分をそれぞれネックガスケット部分、第一ガスケット部分、第二ガスケット部分と称する。
ネックガスケット部分は、封入容器の内部空間である封入室の気密性を確保するための部材である。そのため、ネックガスケット部分には、ある程度の柔軟性（塑性変形または弾性変形し得ること）を有し、容器部や蓋部、あるいはバルブ部を構成する他の部材と密着可能であることが要求される。
また、ネックガスケット部分は、封入容器の内部空間たる封入室に充填されたエアゾール組成物との接触面積が大きいことから、マクロライド系化合物の吸着が特に少ないことが要求される。
In the present application, the three gasket portions are referred to as a neck gasket portion, a first gasket portion, and a second gasket portion, respectively.
A neck gasket part is a member for ensuring the airtightness of the enclosure chamber which is an internal space of an enclosure. For this reason, the neck gasket portion is required to have a certain degree of flexibility (can be plastically deformed or elastically deformed) and to be in close contact with the container member, the lid portion, or other members constituting the valve portion. The
In addition, the neck gasket portion is required to have particularly little adsorption of the macrolide compound because it has a large contact area with the aerosol composition filled in the enclosing chamber which is the internal space of the enclosing container.
第一ガスケット部分および第二ガスケット部分は、摺動部材に気密的に摺接する部材である。また、充填量にもよるが、摺動部材は、封入容器に充填されるエアゾール組成物を完全に（最後まで）使用するまでに数百回程度の往復摺動をする。
そのため、第一ガスケット部分および第二ガスケット部分には前記ネックガスケット部分よりも更に高い柔軟性が要求される。
また、第一ガスケット部分および第二ガスケット部分にもマクロライド系化合物の吸着量が小さいことが要求されることは言うまでもないが、第一ガスケット部分および第二ガスケット部分は、ネックガスケット部分と比較すると小さい部材であり、封入容器に充填されるエアゾール組成物との接触面積も小さい。ここで、マクロライド系化合物のバルブ部を構成する部材への吸着は、該マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物と接触する該部材の表面で起こると考えられるので、表面積の小さい第一ガスケット部分および第二ガスケット部分を構成する材料については、表面積の大きいネックガスケット部分を構成する材料ほど高いマクロライド系化合物の非吸着性（単位面積当たりのマクロライド系化合物の吸着が少ないこと）は要求されない。
よって、第一ガスケット部分および第二ガスケット部分を構成する材料は高い柔軟性をより重視して選択することができる。
The first gasket portion and the second gasket portion are members that are in airtight contact with the sliding member. Further, although depending on the filling amount, the sliding member slides back and forth about several hundred times before completely using the aerosol composition filled in the enclosure (until the end).
Therefore, the first gasket portion and the second gasket portion are required to have higher flexibility than the neck gasket portion.
Needless to say, the first gasket portion and the second gasket portion are also required to have a small amount of adsorption of the macrolide compound, but the first gasket portion and the second gasket portion are compared with the neck gasket portion. It is a small member, and the contact area with the aerosol composition filled in the enclosure is also small. Here, since the adsorption of the macrolide compound to the member constituting the valve portion is considered to occur on the surface of the member in contact with the aerosol composition containing the macrolide compound, the first gasket having a small surface area is used. As for the material constituting the part and the second gasket part, the higher the non-adsorption property of the macrolide compound (the less the adsorption of the macrolide compound per unit area) is required for the material constituting the neck gasket part having a larger surface area. Not.
Therefore, the material which comprises a 1st gasket part and a 2nd gasket part can be selected giving more importance to high flexibility.
以上の種々の条件を考慮して、各ガスケット部分の特に好ましい構成材料としての樹脂材料を挙げると、以下の通りである。
ネックガスケット部分： ブチルゴム（具体的には、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号５４０、等が挙げられる）； または、熱可塑性エラストマー、より好ましくは、ブチルゴムとポリエチレンとの混合物である熱可塑性エラストマー、さらに好ましくは、ブチルゴムとポリエチレンとの混合比（重量比）が約２：３から約３：２の範囲の混合物である熱可塑性エラストマー（具体的には、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号Ｓ８５０１、等が挙げられる） 第一ガスケット部分および第二ガスケット部分： ブチルゴム（具体的には、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号５４０、等が挙げられる）、エチレンプロピレンゴム（具体的には、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号８０８、等が挙げられる）、または、クロロプレンゴム（具体的には、ネオプレン（商標；Ｄｕ Ｐｏｎｔ社製）、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号２１０Ｂ、等が挙げられる）；より好ましくは、クロロプレンゴム（具体的には、Ｖａｌｏｉｓ社コード番号２１０Ｂ、等が挙げられる）
Taking the above various conditions into consideration, the resin materials as particularly preferable constituent materials of the gasket portions are as follows.
Neck gasket portion: butyl rubber (specifically, Valois code number 540, etc.); or a thermoplastic elastomer, more preferably a thermoplastic elastomer that is a mixture of butyl rubber and polyethylene, more preferably butyl rubber A thermoplastic elastomer that is a mixture having a mixing ratio (weight ratio) of polyethylene and polyethylene in the range of about 2: 3 to about 3: 2 (specifically, Valois code number S8501, etc.) First gasket portion And second gasket portion: butyl rubber (specifically, Valois code number 540, etc.), ethylene propylene rubber (specifically, Valois code number 808, etc.), or chloroprene rubber (Specifically, neoprene (trademark; Du Po t Inc.), Valois, Inc. Code No. 210B, etc. are) mentioned; more preferably, the chloroprene rubber (specifically, Valois, Inc. Code No. 210B, and the like)
なお、該樹脂材料へのマクロライド系化合物（例えば、タクロリムス）の吸着を望ましい範囲内に留めるとの観点からは、上記「ガスケット」を構成する樹脂材料として、
「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料」を選択することが取り分け好ましい。
「マクロライド系化合物」とは、大環状ラクトンであり、環の員数が１２またはそれ以上の化合物の総称であり、本発明を実施する上で特に好ましいものとしては、タクロリムス、その水和物またはその塩類が挙げられる。
From the viewpoint of keeping the adsorption of the macrolide compound (for example, tacrolimus) to the resin material within a desirable range, as the resin material constituting the “gasket”,
“A resin material (surface area: 39 mm 2 ) is immersed in an aerosol composition containing a macrolide compound (content: 0.025 wt%; liquid volume: 10 ml) in an environment with a relative humidity of 75% and a holding temperature of 40 ° C. It is particularly preferable to select “a resin material in which the residual amount of the macrolide compound in the aerosol composition is 80% or more of the macrolide compound content before the start of immersion” when the aerosol composition is held for one month.
The “macrolide-based compound” is a macrocyclic lactone and is a general term for compounds having 12 or more ring members, and particularly preferred in the practice of the present invention is tacrolimus, its hydrate or Their salts are mentioned.
「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物」としては、主薬としてマクロライド系化合物（好ましくは、タクロリムス）、噴射剤として液化ヒドロフルオロアルカン、を含有するエアゾール組成物が挙げられる。適宜、中鎖脂肪酸トリグリセライド等の潤滑剤を含有させることができる。中鎖脂肪酸トリグリセライドの具体例としては、ミグリオール（商標；サソール社製）、パナセート（商標；日本油脂製）、ココナード（商標；花王製）、ミリトール（商標；ヘンケル−白水製）ＧＭ、ＯＤＯ（商標；日清製油製）等の市販品が挙げられる。 Examples of the “aerosol composition containing a macrolide compound” include an aerosol composition containing a macrolide compound (preferably tacrolimus) as a main agent and a liquefied hydrofluoroalkane as a propellant. A lubricant such as a medium-chain fatty acid triglyceride can be appropriately contained. Specific examples of medium-chain fatty acid triglycerides include miglyol (trademark; manufactured by Sasol), panacet (trademark; manufactured by Nippon Oil & Fats), cocoonade (trademark; manufactured by Kao), myrritol (trademark; manufactured by Henkel-Hakusui) GM, ODO (trademark) Commercially available products such as Nissin Oil).
「液化ヒドロフルオロアルカン」としては、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７等が挙げられる。これらは、各々単独で、または、混合して使用することができる。該液化ヒドロフルオロアルカンを用いてエアゾール組成物を調製する場合、該液化ヒドロフルオロアルカンに溶解し得るタクロリムスの含有量は、最大で０．１５ｗｔ％程度である。
「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物」は、当分野での常法により調製することができる。
「バルブ部」は、当分野で通常使用されるものを用いることができるが、定量噴霧式吸入器のためのものであることが好ましい。
なお、「バルブ部」は、前記の「ガスケット」および摺動部材、後記の定量チャンバー部材、ハウジングおよびプロテクションリング、を構成部材として含むことが好ましい。 本発明の「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物が封入容器に封入されたエアゾール製剤」のその他の構成部分については、当業者は当分野の技術常識に基づいて適宜調製することができる。
Examples of the “liquefied hydrofluoroalkane” include HFA-134a and HFA-227. These can be used alone or in combination. When preparing an aerosol composition using the liquefied hydrofluoroalkane, the content of tacrolimus that can be dissolved in the liquefied hydrofluoroalkane is about 0.15 wt% at the maximum.
The “aerosol composition containing a macrolide compound” can be prepared by a conventional method in this field.
As the “valve portion”, those normally used in the art can be used, but it is preferably for a metered dose inhaler.
The “valve portion” preferably includes the “gasket” and the sliding member, a quantitative chamber member, a housing and a protection ring, which will be described later, as constituent members. Those skilled in the art can appropriately prepare other components of the “aerosol preparation in which an aerosol composition containing a macrolide compound is sealed in a sealed container” according to the present invention based on the common general technical knowledge in the field.
本発明の好ましい実施態様を以下に例示する。但し、本発明の実施態様がこれらに限定されるものではない。
本発明に係るマクロライド系化合物が、タクロリムスまたはその水和物であることが好ましい。
特に、該タクロリムスまたはその水和物のエアゾール組成物における含有量が０．１５ｗｔ％以下であることが好ましい。
本発明に係るエアゾール組成物が、液化ヒドロフルオロアルカンを含有することが好ましい。
特に、該液化ヒドロフルオロアルカンが、ＨＦＡ−１３４ａ、もしくは、ＨＦＡ−２２７、または、それらの混合物である、ことが好ましい。
本発明に係るエアゾール組成物が、中鎖脂肪酸トリグリセライドを含有することが好ましい。
本発明に係る封入容器が、定量噴霧式吸入器であることが好ましい。
本発明に係る「ガスケット」を構成する材料が、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、もしくは、熱可塑性エラストマーから選択された一種類または複数種類の樹脂材料であることが好ましい。
Preferred embodiments of the present invention are exemplified below. However, embodiments of the present invention are not limited to these.
The macrolide compound according to the present invention is preferably tacrolimus or a hydrate thereof.
In particular, the content of the tacrolimus or its hydrate in the aerosol composition is preferably 0.15 wt% or less.
The aerosol composition according to the present invention preferably contains a liquefied hydrofluoroalkane.
In particular, the liquefied hydrofluoroalkane is preferably HFA-134a, HFA-227, or a mixture thereof.
The aerosol composition according to the present invention preferably contains a medium-chain fatty acid triglyceride.
The sealed container according to the present invention is preferably a metered dose inhaler.
The material constituting the “gasket” according to the present invention is preferably one or more kinds of resin materials selected from butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, or thermoplastic elastomer.
本発明に係る「ガスケット」を構成する材料の少なくとも１つが熱可塑性エラストマーであり、
該熱可塑性エラストマーが、
ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、もしくはクロロプレンゴムからなるゴム群から選択された一種類または複数種類のゴムと、
ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類のプラスチックとの混合物であることが好ましい。
特に、該熱可塑性エラストマーが、ブチルゴムとポリエチレンとの混合物であることが好ましい。
At least one of the materials constituting the “gasket” according to the present invention is a thermoplastic elastomer,
The thermoplastic elastomer is
One or more kinds of rubbers selected from a rubber group consisting of butyl rubber, ethylene propylene rubber, or chloroprene rubber; and
It is preferably a mixture with one or more types of plastics selected from the group of plastics consisting of polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, or polypropylene.
In particular, the thermoplastic elastomer is preferably a mixture of butyl rubber and polyethylene.
本発明に係る「ガスケット」を構成する少なくとも１つの材料として、
マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料を一種類または複数種類選択したものであることが好ましい。
As at least one material constituting the “gasket” according to the present invention,
A resin material (surface area: 39 mm 2 ) is immersed in an aerosol composition containing a macrolide compound (content: 0.025 wt%; liquid volume: 10 ml), and 1 in an environment with a relative humidity of 75% and a holding temperature of 40 ° C. One or a plurality of types of resin materials in which the residual amount of the macrolide compound in the aerosol composition is 80% or more of the macrolide compound content before the start of immersion when held for months Is preferred.
本発明に係る「ガスケット」が、
封入容器の気密性を確保するためのネックガスケット部分を具備し、
該ネックガスケット部分を構成する材料として、
ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、もしくは、熱可塑性エラストマー、から一種類または複数種類の樹脂材料を選択したものであることが好ましい。
特に、該ネックガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴムあるいは熱可塑性エラストマーであることが好ましい。
本発明に係るネックガスケット部分を構成する材料が、
ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、もしくはクロロプレンゴムからなるゴム群から選択された一種類または複数種類のゴムと、
ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類のプラスチックとの混合物である熱可塑性エラストマーであることが好ましい。
特に、該ネックガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴムとポリエチレンとの混合物である熱可塑性エラストマーであることが好ましい。
本発明に係るネックガスケット部分を構成する少なくとも１つの材料として、
マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料を一種類または複数種類選択したものであることが好ましい。
The “gasket” according to the present invention is
It has a neck gasket part to ensure the hermeticity of the enclosure,
As a material constituting the neck gasket portion,
One or more types of resin materials are preferably selected from butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene, or thermoplastic elastomer. .
In particular, the material constituting the neck gasket portion is preferably butyl rubber or a thermoplastic elastomer.
The material constituting the neck gasket portion according to the present invention,
One or more kinds of rubbers selected from a rubber group consisting of butyl rubber, ethylene propylene rubber, or chloroprene rubber; and
A thermoplastic elastomer that is a mixture of one or more kinds of plastics selected from the plastic group consisting of polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, or polypropylene is preferable.
In particular, the material constituting the neck gasket portion is preferably a thermoplastic elastomer that is a mixture of butyl rubber and polyethylene.
As at least one material constituting the neck gasket portion according to the present invention,
A resin material (surface area: 39 mm 2 ) is immersed in an aerosol composition containing a macrolide compound (content: 0.025 wt%; liquid volume: 10 ml). One or a plurality of types of resin materials in which the residual amount of the macrolide compound in the aerosol composition is 80% or more of the macrolide compound content before the start of immersion when held for months Is preferred.
本発明に係るバルブ部が、
封入容器内のエアゾール組成物を所定量取り出すための定量室と、
封入容器の内部に退避する方向に摺動して封入容器の内部と定量室とを連通し、封入容器の外部に突出する方向に摺動して封入容器の外部と定量室とを連通して所定量のエアゾール組成物を外部に噴出する摺動部材と、を具備するものであり、
前記バルブ部の「ガスケット」が、
封入容器の気密性を確保するためのネックガスケット部分と、
摺動部材に当接して封入容器の内部と定量室とを気密的に区画する第一ガスケット部分と、
摺動部材に当接して定量室と封入容器の外部とを気密的に区画する第二ガスケット部分とを具備し、
該ネックガスケット部分、第一ガスケット部分、並びに第二ガスケット部分を構成する材料として、各々ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、もしくは、熱可塑性エラストマーから一種類または複数種類の樹脂材料を選択したものであることが好ましい。
The valve portion according to the present invention is
A quantification chamber for taking out a predetermined amount of the aerosol composition in the enclosed container;
Sliding in the direction of retraction inside the enclosure and communicating the inside of the enclosure with the metering chamber, sliding in the direction protruding to the outside of the enclosure and communicating between the outside of the enclosure and the metering chamber A sliding member that ejects a predetermined amount of the aerosol composition to the outside, and
The “gasket” of the valve part is
Neck gasket part to ensure the airtightness of the enclosure,
A first gasket portion that abuts the sliding member and hermetically partitions the inside of the enclosed container and the metering chamber;
A second gasket part that abuts the sliding member and hermetically separates the metering chamber and the outside of the enclosure;
As materials constituting the neck gasket portion, the first gasket portion, and the second gasket portion, butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene, or It is preferable that one or more kinds of resin materials are selected from the thermoplastic elastomer.
本発明に係るネックガスケット部分を構成する材料が、
ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、もしくはクロロプレンゴムからなるゴム群から選択された一種類または複数種類のゴムと、
ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類のプラスチックとの混合物である熱可塑性エラストマーであり、
第一ガスケット部分および第二ガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴムまたはクロロプレンゴムであることが好ましい。
本発明に係るネックガスケット部分を構成する材料が、ブチルゴムとポリエチレンとの混合物である熱可塑性エラストマーであり、
第一ガスケット部分および第二ガスケット部分を構成する材料が、クロロプレンゴムであることが好ましい。
本発明に係るネックガスケット部分、第一ガスケット部分、並びに、第二ガスケット部分を構成する少なくとも１つの材料として、
マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料を一種類または複数種類選択したものであることが好ましい。
The material constituting the neck gasket portion according to the present invention,
One or more kinds of rubbers selected from a rubber group consisting of butyl rubber, ethylene propylene rubber, or chloroprene rubber; and
A thermoplastic elastomer that is a mixture of one or more plastics selected from the group of plastics consisting of polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, or polypropylene;
The material constituting the first gasket portion and the second gasket portion is preferably butyl rubber, ethylene propylene rubber or chloroprene rubber.
The material constituting the neck gasket portion according to the present invention is a thermoplastic elastomer that is a mixture of butyl rubber and polyethylene,
The material constituting the first gasket portion and the second gasket portion is preferably chloroprene rubber.
As at least one material constituting the neck gasket portion, the first gasket portion, and the second gasket portion according to the present invention,
A resin material (surface area: 39 mm 2 ) is immersed in an aerosol composition containing a macrolide compound (content: 0.025 wt%; liquid volume: 10 ml), and 1 in an environment with a relative humidity of 75% and a holding temperature of 40 ° C. One or a plurality of types of resin materials in which the residual amount of the macrolide compound in the aerosol composition is 80% or more of the macrolide compound content before the start of immersion when held for months Is preferred.
本発明に係るバルブ部が、定量チャンバー部材、摺動部材およびハウジングを具備するものであり、該定量チャンバー部材、摺動部材およびハウジングを構成する材料の少なくとも一つが樹脂材料である場合に、
該樹脂材料として、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類の樹脂材料を選択したものであることが好ましい。
特に、該樹脂材料として、ポリブチレンテレフタレートを選択したものであることが好ましい。
さらに、該樹脂材料として、
マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料を一種類または複数種類選択したものであることが好ましい。
When the valve portion according to the present invention comprises a quantitative chamber member, a sliding member and a housing, and at least one of the materials constituting the quantitative chamber member, the sliding member and the housing is a resin material,
As the resin material, one or more types of resin materials selected from the plastic group consisting of polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, or polypropylene are preferably selected.
In particular, it is preferable that polybutylene terephthalate is selected as the resin material.
Furthermore, as the resin material,
A resin material (surface area: 39 mm 2 ) is immersed in an aerosol composition containing a macrolide compound (content: 0.025 wt%; liquid volume: 10 ml), and 1 in an environment with a relative humidity of 75% and a holding temperature of 40 ° C. One or a plurality of types of resin materials in which the residual amount of the macrolide compound in the aerosol composition is 80% or more of the macrolide compound content before the start of immersion when held for months Is preferred.
本発明に係るバルブ部が、プロテクションリングを具備するものであり、該プロテクションリングを構成する樹脂材料が、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンであることが好ましい。
特に、該樹脂材料が、ポリエチレンまたはポリアミドであることが好ましい。
さらに、該樹脂材料として、
マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料を一種類または複数種類選択したものであることが好ましい。
The valve portion according to the present invention includes a protection ring, and the resin material constituting the protection ring is preferably polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, or polypropylene.
In particular, the resin material is preferably polyethylene or polyamide.
Furthermore, as the resin material,
A resin material (surface area: 39 mm 2 ) is immersed in an aerosol composition containing a macrolide compound (content: 0.025 wt%; liquid volume: 10 ml), and 1 in an environment with a relative humidity of 75% and a holding temperature of 40 ° C. One or a plurality of types of resin materials in which the residual amount of the macrolide compound in the aerosol composition is 80% or more of the macrolide compound content before the start of immersion when held for months Is preferred.
本発明の「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物が封入容器に封入されたエアゾール製剤」は、エアゾール製剤中のエアゾール組成物の組成が実質的に経時変化することがなく、医薬品としての品質を長期間保持することができるとの効果を奏する。
バルブ部の「ガスケット」の構成材料を適宜選択したことにより上記の効果が生じることを示すため、具体的な実験データを後述の実施例において詳述する。
The “aerosol formulation in which an aerosol composition containing a macrolide compound is enclosed in an encapsulating container” of the present invention has a quality as a pharmaceutical product, with the composition of the aerosol composition in the aerosol formulation being substantially unchanged over time. The effect is that it can be held for a long time.
In order to show that the above-mentioned effect is produced by appropriately selecting the constituent material of the “gasket” of the valve portion, specific experimental data will be described in detail in the following examples.
「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物が封入容器に封入されたエアゾール製剤の具体例」
以下では図１および図２を用いて、本発明の「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物が封入容器に封入されたエアゾール製剤」のうち、特に吸入用製剤の調製に好適な封入容器である定量噴霧式吸入器１の詳細な構成を、本発明の実施の一形態として説明する。
なお、本発明のエアゾール製剤は、以下の実施例に示す吸入用製剤に限定されず、他の用途の製剤（例えば、外用塗布剤、空間噴霧剤、内服剤、等）としても適用可能である。 なお、以下の説明においては、便宜上図１中の矢印Ａの方向を「上」とする。
図１に示す如く、定量噴霧式吸入器１は主に、容器部２、蓋部３、バルブ部４で構成される。
“Specific examples of aerosol preparations in which an aerosol composition containing a macrolide compound is enclosed in an enclosure”
Hereinafter, with reference to FIG. 1 and FIG. 2, among the “aerosol preparations in which an aerosol composition containing a macrolide compound is sealed in a sealed container” according to the present invention, a sealed container particularly suitable for the preparation of a preparation for inhalation. A detailed configuration of a certain
The aerosol preparation of the present invention is not limited to the inhalation preparations shown in the following examples, but can be applied as preparations for other uses (for example, external application agents, space sprays, internal preparations, etc.). . In the following description, the direction of the arrow A in FIG.
As shown in FIG. 1, the metered
容器部２はエアゾール組成物を封入するための定量噴霧式吸入器１の胴体を構成する部材であり、下面が開口し、上面が閉塞された略円筒形状を呈している。本実施例においては、容器部２はアルミニウム合金で構成されている。
蓋部３は、エアゾール組成物を容器部２内に充填後、密封するための蓋としての機能と、定量噴霧式吸入器１にバルブ部４を固定するための固定部材としての機能とを備える。 本実施例においては、蓋部３は容器部２と同じくアルミニウム合金で構成され、その形状は上面が開口し、下面が閉塞された略円筒形状である。また、蓋部３の下面中央部は下方に膨出し、膨出部３ａが形成される。蓋部３の内側にはバルブ部４が配置され、膨出部３ａを側方からカシメ変形させることにより、バルブ部４が蓋部３に固定される。
該膨出部３ａの略中央には孔が穿設され、バルブ部４を構成する部材の一つである摺動部材８が該孔より下方に突出する。容器部２と、蓋部３と、バルブ部４とで囲まれる空間である封入室１３には、例えば、タクロリムスを主薬として含有するエアゾール組成物が封入される。
The
The
A hole is formed in the approximate center of the bulging
バルブ部４は、蓋部３と容器部２との接触部位および蓋部３とバルブ部４との接触部位においてエアゾール組成物が外部に漏れるのを防止するガスケット（パッキン）としての機能と、使用時に該エアゾール組成物を定量噴霧式吸入器１の外部に定量噴霧する機能とを兼ねている。
本実施例におけるバルブ部４は主にハウジング５、プロテクションリング６、ネックガスケット７、摺動部材８、バネ９、定量チャンバー部材１０、第一ガスケット１１、第二ガスケット１２等で構成される。
The valve part 4 functions as a gasket (packing) that prevents the aerosol composition from leaking to the outside at the contact part between the
The valve portion 4 in this embodiment is mainly composed of a
ハウジング５は直径の異なる二つの円筒を積層した形状であり、ハウジング５の上半部の直径が小さく、ハウジング５の下半部の直径が大きく形成される。また、ハウジング５の最上面は閉塞されるとともに最下面は開口されている。ハウジング５の上半部の内部はバネ室１４となっており、該バネ室１４にはバネ９が配置される。
ハウジング５の上半部の外周面にはスリット５ａ・５ａ・５ａが穿設され、該スリット５ａ・５ａ・５ａにより、バネ室１４と、エアゾール組成物が封入されている空間である封入室１３とが連通される。
The
プロテクションリング６は蓋部３を容器部２に外嵌し、塑性変形させてエアゾール組成物を密封する際に、容器部２が容器部２の内部に向かって塑性変形しないように保護（支持）するための部材である。本実施例におけるプロテクションリング６は略リング形状の部材であり、ネックガスケット７とともにハウジング５の上半部に外嵌される。
ネックガスケット７は定量噴霧式吸入器１の気密性を確保するための部材であり、本実施例においては略中央に孔が穿設された略円盤形状に形成される。
蓋部３の上縁部を、容器部２の側面に周方向に設けられた凹みである凹み部２ａに沿って内側に変形させると、容器部２の下縁部が下方に押し下げられ、ネックガスケット７の下面と蓋部３の下面内壁とが密着するとともに、容器部２の下縁部がネックガスケット７の上面に当接する。
The
The
When the upper edge portion of the
そして、ネックガスケット７が弾性変形（または塑性変形）して、ネックガスケット７に穿設された孔の端面とハウジング５の下半部の外周面とが密着する。従って、定量噴霧式吸入器１の内部空間である封入室１３の気密性が確保される。
摺動部材８は略円柱形状の部材であり、ハウジング５に上下方向（すなわち、定量噴霧式吸入器１の内部に退避する方向および定量噴霧式吸入器１の外部に突出する方向）に摺動可能に収容される。
摺動部材８の側面中途部には周方向に突出した二箇所の係止部８ａ・８ｂが形成される。
このとき、バネ９はハウジング５上半部の内部空間であるバネ室１４に収容され、摺動部材８の側面上部に形成された係止部８ａに係合して摺動部材８を下方（すなわち、定量噴霧式吸入器１の外部に突出する方向）に付勢している。
ハウジング５の下半部には、上方から下方に向けて順に、第一ガスケット１１、定量チャンバー部材１０および第二ガスケット１２が収容され、ハウジング５に収容された摺動部材８は、ハウジング５の下半部を上下に貫通している。そして、第一ガスケット１１、第二ガスケット１２、定量チャンバー部材１０、ハウジング５の下半部、および摺動部材８の外周面で囲まれた空間である定量室１５は、定量噴霧式吸入器１の封入室１３に充填されたエアゾール組成物を所定量取り出すための空間である。
Then, the
The sliding
Two locking
At this time, the
In the lower half of the
本実施例における第一ガスケット１１および第二ガスケット１２は、中央部に孔が形成された略円盤形状の部材であり、該孔に摺動部材８が摺動可能に貫装される。このとき、第一ガスケット１１および第二ガスケット１２は摺動部材８の外周面と気密的に摺接（摺動可能に当接）する。
摺動部材８の側面中途部に形成された係止部８ｂは、係止部８ａより下方、かつ定量室１５内となる位置に形成されている。
バネ９により下方に付勢された摺動部材８は、図１に示す不使用時においては、係止部８ｂが第二ガスケット１２の上面（定量室１５に対向する面）に当接した位置で静止している。
摺動部材８には連通経路１６および噴霧経路１７が穿設されるとともに、摺動部材８の下部は蓋部３の膨出部３ａに穿設された孔から下方（すなわち、定量噴霧式吸入器１の外部）に突出している。
連通経路１６の上端側の開口部は、摺動部材８の外周面において図１に示す不使用時（係止部８ｂが第二ガスケット１２の上面に当接し、摺動部材８が最も下方に摺動しているとき）および図２に示す使用時（摺動部材８が上方に摺動しているとき）のいずれの時にもバネ室１４に対向している部分（または摺動部材８の上端面）に設けられている。
連通経路１６の下端側の開口部は、摺動部材８の外周面において図１に示す不使用時にはバネ室１４に対向し、かつ、図２に示す使用時には定量室１５に対向する部分に設けられている。
噴霧経路１７の上端側の開口部は、摺動部材８の外周面において図１に示す不使用時には定量噴霧式吸入器１の外部に突出し、かつ、図２に示す使用時には定量室１５に対向する部分に設けられている。
噴霧経路１７の下端側の開口部は、摺動部材８の下端面に設けられており、噴霧口１７ａを形成している。
また、定量室１５の容積は、定量噴霧式吸入器１から噴霧される一回分のエアゾール組成物の量と略同じに構成されている。
The
The locking
When the sliding
The sliding
The opening on the upper end side of the
The opening on the lower end side of the
The opening on the upper end side of the
The opening on the lower end side of the
The volume of the
このように構成することにより、摺動部材８が下方に摺動し、図１に示す不使用時の状態になると、定量室１５は、定量噴霧式吸入器１の外部と気密的に区画されるが、連通経路１６により定量噴霧式吸入器１の内部空間たる封入室１３と連通している。すなわち、不使用時には、定量室１５に一回分の噴霧量となるエアゾール組成物が収容されている。
With this configuration, when the sliding
次に、摺動部材８が上方に摺動し、図２に示す使用時の状態になると、定量室１５は、封入室１３と気密的に区画されるが、噴霧経路１７により定量噴霧式吸入器１の外部と連通している。
このとき、定量室１５内のエアゾール組成物の圧力は封入室１３内のエアゾール組成物の圧力と略同じであり、大気圧よりも高く設定されているため、定量室１５に収容されていた一回分の噴霧量となるエアゾール組成物が噴霧口１７ａより定量噴霧式吸入器１の外部に噴出される。
ハウジング５および摺動部材８は、バルブ部４の構造体たる部材であり、バネ９により付勢される。また、定量チャンバー部材１０は、第一ガスケット１１および第二ガスケット１２が摺動部材８の摺動に伴って動かないように支持する部材である。そのため、定量チャンバー部材１０、ハウジング５および摺動部材８には高い強度が要求される。
また、タクロリムスを包含するマクロライド系化合物の吸着はエアゾール組成物が接触する部材の表面において起こると考えられるが、取り分け、ハウジング５、摺動部材８およびプロテクションリング６は定量噴霧式吸入器１の内部空間たる封入室１３に充填されたエアゾール組成物との接触面積が大きいことから、マクロライド系化合物の吸着が特に少ないことが要求される。
Next, when the sliding
At this time, the pressure of the aerosol composition in the fixed
The
Adsorption of the macrolide compound including tacrolimus is considered to occur on the surface of the member in contact with the aerosol composition. In particular, the
従って、定量チャンバー部材１０、ハウジング５、摺動部材８およびプロテクションリング６を構成する材料として、金属材料、樹脂材料、等を使用することができるが、樹脂材料を使用する場合には、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、もしくはポリプロピレンからなるプラスチック群から選択することが好ましく、ポリブチレンテレフタレートを選択することがより好ましい。
例えば、「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料」を選択することができる。
Therefore, a metal material, a resin material, or the like can be used as a material constituting the
For example, “an environment in which a resin material (surface area: 39 mm 2 ) is immersed in an aerosol composition containing a macrolide compound (content 0.025 wt%;
本実施例の定量噴霧式吸入器１においては、バルブ部４の「ガスケット」（すなわち、ネックガスケット７、第一ガスケット１１、第二ガスケット１２）を、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、熱可塑性エラストマー、のいずれか、で構成し、バルブ部４のハウジング５、摺動部材８および定量チャンバー部材１０、並びにプロテクションリング６を各々ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンのいずれかで構成し、バネ９を鉄材料（ステンレススチール）で構成し、残りの部材（容器部２および蓋部３）は金属材料（アルミニウム合金）で構成した。
なお、前記定量チャンバー部材１０、ハウジング５、摺動部材８およびプロテクションリング６に限らず、バルブ部４の「ガスケット」を構成する樹脂材料としても、「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物（含有量０．０２５ｗｔ％；液量１０ｍｌ）中に樹脂材料（表面積：３９ｍｍ2 ）を浸漬し、相対湿度７５％かつ保持温度４０℃の環境下に１ヶ月保持した場合に、該エアゾール組成物中のマクロライド系化合物の残存量が浸漬開始前のマクロライド系化合物含有量の８０％以上である樹脂材料」を選択することができる。
In the metered
The resin material constituting the “gasket” of the valve portion 4 is not limited to the
以下では、図３および図４を用いて、本発明に係るエアゾール組成物の主薬であるマクロライド系化合物の一例であるタクロリムスを用いた吸着性確認試験の結果について説明する。
「バルブ部を構成する樹脂材料へのタクロリムスの吸着性」
図３は、タクロリムスを主薬として含有するエアゾール組成物に種々の樹脂材料を浸漬した場合における当該樹脂材料への主薬の吸着性を示す図である。
図３中の縦軸は試験開始時におけるエアゾール組成物中の主薬の量を１００％とした場合におけるエアゾール組成物中の主薬量（すなわち、主薬の残存量）を示している。
図３に示す試験においては、主薬の含有量が０．０２５ｗｔ％のエアゾール組成物（主薬であるタクロリムス２．５ｍｇ、噴射剤である液化ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ−１３４ａ）１０ｍｌ、および定量噴霧吸入に供されるエアゾール組成物に通常用いられる少量の潤滑剤からなる溶液）を使用した。
Below, the result of the adsorptivity confirmation test using tacrolimus which is an example of the macrolide compound which is the main ingredient of the aerosol composition according to the present invention will be described using FIG. 3 and FIG. 4.
“Adsorption of tacrolimus to the resin material constituting the valve”
FIG. 3 is a diagram showing the adsorptivity of the main agent to the resin material when various resin materials are immersed in an aerosol composition containing tacrolimus as the main agent.
The vertical axis in FIG. 3 indicates the amount of the active ingredient in the aerosol composition (ie, the remaining amount of the active ingredient) when the amount of the active ingredient in the aerosol composition at the start of the test is 100%.
In the test shown in FIG. 3, an aerosol composition containing 0.025 wt% of the main drug (2.5 mg of tacrolimus as the main drug, 10 ml of liquefied hydrofluoroalkane (HFA-134a) as the propellant, and quantitative spray inhalation. A solution consisting of a small amount of lubricant usually used in the aerosol composition provided) was used.
図３に示す試験においては、検体の樹脂材料を、それぞれ第一ガスケット１１の形状に近い直径５ｍｍの円形（表面積：３９ｍｍ2 ）に形成し、それぞれ前記エアゾール組成物中に浸漬し、相対湿度（ＲＨ）７５％、温度４０℃の環境下で１ヶ月間静置した。
浸漬した検体の樹脂材料は、ＢＲ（ブチルゴム）、ＥＰＤＭ（エチレンプロピレンゴムの一種のエチレンプロピレンジエンゴム）、ＣＲ（クロロプレンゴム）、ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）、ＴＰＥ（熱可塑性エラストマー、本実験ではＰＥとＢＲの混合物）、ＰＢＴ（ポリブチレンテレフタレート）、ＰＯＭ（ポリアセタールの一つであるポリオキシメチレン）、ＰＡ（ポリアミド）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＰＰ（ポリプロピレン）、ＮＢＲ（ニトリルゴム）である。
In the test shown in FIG. 3, the resin material of the specimen is formed into a circular shape (surface area: 39 mm 2 ) having a diameter of 5 mm, which is close to the shape of the
The resin material of the immersed specimen is BR (butyl rubber), EPDM (a kind of ethylene propylene rubber, ethylene propylene diene rubber), CR (chloroprene rubber), HDPE (high density polyethylene), TPE (thermoplastic elastomer, PE in this experiment) And BR), PBT (polybutylene terephthalate), POM (polyoxymethylene which is one of the polyacetals), PA (polyamide), PTFE (polytetrafluoroethylene), PP (polypropylene), NBR (nitrile rubber) is there.
各検体の樹脂材料としての市販品は以下のとおりである。
（１）ＢＲ：Ｖａｌｏｉｓ社コード番号５４０
（２）ＥＰＤＭ：Ｖａｌｏｉｓ社コード番号８０８
（３）ＣＲ：Ｖａｌｏｉｓ社コード番号２１０Ｂ
（４）ＨＤＰＥ：Ｈｏｓｔａｌｅｎ（商標；Ｂａｓｓｅｌ Ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎｅ社製）ＧＣ７２６０
（５）ＴＰＥ：Ｖａｌｏｉｓ社コード番号Ｓ８５０１
（６）ＰＢＴ：Ｖａｌｏｘ（商標；Ｇｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｐｌａｓｔｉｃｓ社製）３１２Ｃ−１００１
（７）ＰＯＭ：Ｋｅｍａｔａｌ（商標；Ｔｉｃｏｎａ社製）Ｍ２７０．１４
（８）ＰＡ（Ｎｙｌｏｎ６６）：Ｚｙｔｅｌ（商標；Ｄｕ Ｐｏｎｔ社製）Ｅ１０１ＬＮＣ １０Ｇ
（９）ＰＴＦＥ：日晃商会コード番号８０７０
（１０）ＰＰ：ＥｘｘｏｎＭｏｂｉｌ社製ＰＰ１０１３Ｈ１
（１１）ＮＢＲ：Ｖａｌｏｉｓ社コード番号４０３
なお、主薬の残存量は各樹脂材料を浸漬した３つのサンプルの平均値により求めた（ｎ＝３）。
Commercial products as resin materials for each specimen are as follows.
(1) BR: Valois code number 540
(2) EPDM: Valois code number 808
(3) CR: Valois code number 210B
(4) HDPE: Hostalen (trademark; manufactured by Bassel Polyolefin) GC7260
(5) TPE: Valois code number S8501
(6) PBT: Valox (trademark; manufactured by General Electric Plastics) 312C-1001
(7) POM: Kemalal (trademark; manufactured by Ticona) M270.14
(8) PA (Nylon 66): Zytel (trademark; manufactured by Du Pont) E101LNC 10G
(9) PTFE: Nippon Steel Corporation code number 8070
(10) PP: PP1013H1 manufactured by ExxonMobil
(11) NBR: Valois code number 403
In addition, the residual amount of the main ingredient was calculated | required by the average value of three samples which immersed each resin material (n = 3).
図３に示す如く、ニトリルゴムをエアゾール組成物に浸漬した場合、エアゾール組成物中の主薬の含有量が大きく減少する。
すなわち、エアゾール組成物に浸漬されたニトリルゴムに主薬であるタクロリムスが比較的多く吸着されることを示している。
一方、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレンとブチルゴムの混合物からなる熱可塑性エラストマー、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンをエアゾール組成物に浸漬した場合、エアゾール組成物中の主薬の含有量はほとんど減少しない。
すなわち、エアゾール組成物に浸漬されたブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレンとブチルゴムの混合物からなる熱可塑性エラストマー、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンに主薬であるタクロリムスはほとんど吸着されないことを示している。
As shown in FIG. 3, when nitrile rubber is immersed in an aerosol composition, the content of the active ingredient in the aerosol composition is greatly reduced.
That is, it shows that a relatively large amount of tacrolimus as the main agent is adsorbed to the nitrile rubber immersed in the aerosol composition.
On the other hand, when butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, thermoplastic elastomer composed of a mixture of polyethylene and butyl rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, and polypropylene are immersed in the aerosol composition, the aerosol composition The content of the main drug is hardly reduced.
That is, Tacrolimus, which is the main agent in butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, thermoplastic elastomer made of a mixture of polyethylene and butyl rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, and polypropylene immersed in an aerosol composition Indicates almost no adsorption.
従って、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、熱可塑性エラストマー（特に、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴムからなるゴム群から選択された一種類または複数種類のゴムと、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類のプラスチックと、の混合物からなる熱可塑性エラストマー）、は定量噴霧式吸入器１のバルブ部４を構成する材料として好ましい。
Therefore, butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene, thermoplastic elastomer (especially selected from the rubber group consisting of butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber) A thermoplastic elastomer comprising a mixture of one or more types of rubber and one or more types of plastic selected from the group of plastics consisting of polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, and polypropylene) Is preferable as a material constituting the valve portion 4 of the metered
特に、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、熱可塑性エラストマー（特に、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴムからなるゴム群から選択された一種類または複数種類のゴムと、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンからなるプラスチック群から選択された一種類または複数種類のプラスチックと、の混合物からなる熱可塑性エラストマー）は、一定の強度と、一定の柔軟性とを兼ね備えることが要求される「ガスケット」を構成する材料として好ましい。
また、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレンは、高い強度が要求されるバルブ部の定量チャンバー部材、ハウジング、摺動部材およびプロテクションリングを構成する材料として好ましい。
In particular, butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, thermoplastic elastomer (especially one or more kinds of rubbers selected from the group consisting of butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, A thermoplastic elastomer made of a mixture of one or more plastics selected from the group consisting of polyamide, polytetrafluoroethylene, and polypropylene is required to have a certain strength and a certain flexibility. It is preferable as a material constituting the “gasket”.
Polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, and polypropylene are preferable as materials constituting the metering chamber member, the housing, the sliding member, and the protection ring of the valve portion that requires high strength.
「エアゾール製剤中でのタクロリムスの濃度変化」
図４はバルブ部の「ガスケット」を構成する材料をクロロプレンゴムまたは熱可塑性エラストマーとした場合におけるエアゾール組成物中の主薬の残存率の経時変化を示す図である。より詳細には、図４中の縦軸は試験開始時におけるエアゾール組成物中の主薬の量を１００％としたときのエアゾール組成物中の主薬量（すなわち、主薬の残存率）を示し、横軸は経過時間を示す。
図４に示す試験においては、主薬の含有量が０．０２５ｗｔ％のエアゾール組成物（上記「バルブ部を構成する樹脂材料へのタクロリムスの吸着性」におけるものと同じ）が封入容器に封入されたエアゾール製剤（図１に示す吸入用製剤）を用いた。
"Changes in tacrolimus concentration in aerosol formulations"
FIG. 4 is a graph showing the change over time in the residual ratio of the main agent in the aerosol composition when the material constituting the “gasket” of the valve portion is chloroprene rubber or thermoplastic elastomer. More specifically, the vertical axis in FIG. 4 indicates the amount of active ingredient in the aerosol composition (ie, the residual ratio of the active ingredient) when the amount of active ingredient in the aerosol composition at the start of the test is 100%. The axis shows the elapsed time.
In the test shown in FIG. 4, an aerosol composition (the same as that in the above “adsorption of tacrolimus to the resin material constituting the valve portion”) having an active ingredient content of 0.025 wt% was enclosed in an enclosure. An aerosol formulation (inhalation formulation shown in FIG. 1) was used.
図４に示す試験においては、定量噴霧式吸入器１のハウジング５、摺動部材８、および定量チャンバー部材１０はポリブチレンテレフタレート（Ｖａｌｏｘ ３１２Ｃ−１００１）で、第一ガスケット１１および第二ガスケット１２はクロロプレンゴム（Ｖａｌｏｉｓ社コード番号２１０Ｂ）で、ネックガスケット７はポリエチレンとブチルゴムとの混合物からなる熱可塑性エラストマー（Ｖａｌｏｉｓ社コード番号Ｓ８５０１）で、プロテクションリング６はポリアミド（Ｚｙｔｅｌ Ｅ １０１ ＬＮＣ １０Ｇ）で、それぞれ、図１に示すそれぞれの形状に形成されたものを用いて、図１に示すように組み立てられた定量噴霧式吸入器１に前記エアゾール組成物が封入された吸入用製剤を、相対湿度（ＲＨ）６０％の環境下に静置した。吸入用製剤の保持温度を２５℃とし、吸入用製剤が室温で放置される場合に略相当する条件としている。
なお、主薬の残存率は各時間経過後の３つのサンプルの平均値により求めた（ｎ＝３）。
In the test shown in FIG. 4, the
In addition, the residual rate of the main drug was calculated | required by the average value of three samples after progress of each time (n = 3).
図４に示す如く、バルブ部の「ガスケット」を構成する材料をクロロプレンゴムまたは熱可塑性エラストマーとした場合には、エアゾール組成物中の主薬の残存率は、２４ヶ月（２年）経過時点で９０％を大きく上回っている。
すなわち、クロロプレンゴムまたは熱可塑性エラストマーを、バルブ部４の「ガスケット」を構成する材料として使用した場合には、タクロリムスを含有するエアゾール組成物を、その組成を実質的に経時変化させることなく長期間保管することが可能である。
As shown in FIG. 4, when the material constituting the “gasket” of the valve portion is chloroprene rubber or thermoplastic elastomer, the residual rate of the main agent in the aerosol composition is 90 when 24 months (2 years) have passed. % Is greatly exceeded.
That is, when chloroprene rubber or thermoplastic elastomer is used as a material constituting the “gasket” of the valve portion 4, an aerosol composition containing tacrolimus can be used for a long time without substantially changing the composition over time. It can be stored.
ここで図３の試験結果を参照すると、保持温度４０℃で相対湿度が７５％の環境下では、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、熱可塑性エラストマー（ポリエチレンとブチルゴムとの混合物）、のうち、クロロプレンゴムがこれらの樹脂材料の中では最もタクロリムスの吸着性が高い。
従って、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、熱可塑性エラストマー（取り分け、ポリエチレンとブチルゴムとの混合物）を「ガスケット」構成材料として選択して、図４での試験と同様の条件下に吸入用製剤を保持しても、「ガスケット」構成材料としてクロロプレンゴムを選択した場合と同様に、エアゾール組成物中の主薬の残存率は２４ヶ月目（２年）経過時点で９０％を大きく上回るものと考えられる。
すなわち、ブチルゴム、エチレンプロピレンゴム、ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリアセタール、ポリアミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリプロピレン、熱可塑性エラストマー（取り分け、ポリエチレンとブチルゴムとの混合物）を、バルブ部４の「ガスケット」を構成する材料として使用した場合にも、タクロリムスを含有するエアゾール組成物を、その組成を実質的に経時変化させることなく長期間保管することが可能である。
Referring now to the test results of FIG. 3, in an environment where the holding temperature is 40 ° C. and the relative humidity is 75%, butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, Of polypropylene and thermoplastic elastomer (a mixture of polyethylene and butyl rubber), chloroprene rubber has the highest adsorptivity of tacrolimus among these resin materials.
Therefore, butyl rubber, ethylene propylene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene, and thermoplastic elastomer (particularly, a mixture of polyethylene and butyl rubber) are selected as “gasket” constituent materials, Even if the preparation for inhalation is maintained under the same conditions as in the test in No. 4, the residual rate of the active ingredient in the aerosol composition is 24 months (2 as in the case where chloroprene rubber is selected as the “gasket” component) It is thought that it will greatly exceed 90% at the time.
That is, butyl rubber, ethylene propylene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene, and thermoplastic elastomer (particularly, a mixture of polyethylene and butyl rubber) constitute a “gasket” of the valve portion 4. Even when used as a material, an aerosol composition containing tacrolimus can be stored for a long period of time without substantially changing its composition over time.
本発明の「マクロライド系化合物を含有するエアゾール組成物が封入容器に封入されたエアゾール製剤」は、例えば、医薬品産業の分野で有用である。 The “aerosol preparation in which an aerosol composition containing a macrolide compound is sealed in a sealed container” of the present invention is useful, for example, in the field of pharmaceutical industry.
Claims (26)
請求項１から請求項１０までのいずれか一項に記載のエアゾール製剤。 The “gasket” includes a neck gasket portion for ensuring the hermeticity of the sealed container, and as a material constituting the neck gasket portion, butyl rubber, ethylene propylene rubber, chloroprene rubber, polyethylene, polybutylene terephthalate, polyacetal, One or more types of resin materials are selected from polyamide, polytetrafluoroethylene, polypropylene, or thermoplastic elastomer.
The aerosol formulation according to any one of claims 1 to 10.
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| JP2008254751A (en) * | 2007-04-02 | 2008-10-23 | Daizo:Kk | Fixed amount spray type inversion aerosol valve, aerosol product using the same, and spray for inversion aerosol product |
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- 2006-04-28 JP JP2006126518A patent/JP2006263477A/en active Pending
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| US10638793B2 (en) | 2014-12-15 | 2020-05-05 | Philip Morris Products S.A. | Aerosol-generating system comprising moveable cartridge |
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