JP2006249098A - Prolineamide derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は新規なプロリン誘導体に関し、更に詳しくは蛋白分解酵素阻害活性を有するプロリン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩及びそれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤に関する。 The present invention relates to a novel proline derivative, and more particularly to a proline derivative having proteolytic enzyme inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a proteolytic enzyme inhibitor containing them as an active ingredient.
生体内には種々の蛋白分解酵素が存在していることは周知のとおりであり、例えばトロンビン、Ｘａ因子、IXａ因子、 VIIａ因子、トリプシン、プラスミン、組織プラスミノーゲンアクチベーター、カリクレイン、補体中のＣ１酵素あるいはＣ３／Ｃ５コンベルターゼ、トリプターゼなどの一群のセリンプロテアーゼが知られている。さらにこれらの蛋白分解酵素が何らかの理由によって異常に活性化されると種々の疾患をひき起こす事も知られている。従ってこれらの蛋白分解酵素に対して阻害活性を示す物質は臨床治療薬として有用である。例えば、抗トロンビン剤、抗Ｘａ因子剤、抗 VIIａ因子剤は血栓症の治療に有用であり、抗トリプシン剤は膵炎の治療に有用であり、抗プラスミン剤は止血剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤として有用であり、抗カリクレイン剤は炎症、潰瘍の治療剤として有用であり、抗補体剤は腎炎あるいはリウマチなどの治療剤として有用である。従来よりこのような作用を有する蛋白分解酵素阻害剤の開発が進められているが、蛋白分解酵素阻害活性、生体内での安定性などの点で医薬品として実用に供するには十分ではなかった。例えば、アルギニン誘導体を含むトリペプチド誘導体が蛋白分解酵素阻害剤として知られている。即ちＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アリギナールはトロンビン阻害剤として知られている（非特許文献１）が、生体内では比較的不安定である（非特許文献２）。さらに同じくアルギナール誘導体（特許文献１）あるいはアミジノフェニルアラニン誘導体（非特許文献３）が蛋白分解酵素阻害剤として報告されているが、その阻害活性は低い。 It is well known that various proteolytic enzymes exist in the living body, for example, thrombin, factor Xa, factor IXa, factor VIIa, trypsin, plasmin, tissue plasminogen activator, kallikrein, complement A group of serine proteases such as C1 enzyme, C3 / C5 convertase and tryptase are known. Furthermore, it is known that when these proteolytic enzymes are activated abnormally for some reason, various diseases are caused. Therefore, substances showing inhibitory activity against these proteolytic enzymes are useful as clinical therapeutic agents. For example, antithrombin, anti-factor Xa and anti-VIIa are useful for the treatment of thrombosis, antitrypsin is useful for the treatment of pancreatitis, antiplasmin is a hemostatic agent, antiallergic agent, anti-inflammatory It is useful as an agent, an anti-kallikrein agent is useful as a therapeutic agent for inflammation and ulcer, and an anti-complement agent is useful as a therapeutic agent for nephritis or rheumatism. Development of a protease inhibitor having such an action has been underway, but it has not been sufficient for practical use as a pharmaceutical in terms of protease inhibitory activity, in vivo stability, and the like. For example, tripeptide derivatives including arginine derivatives are known as protease inhibitors. That is, D-phenylalanyl-L-prolyl-L-arginal is known as a thrombin inhibitor (Non-Patent Document 1), but is relatively unstable in vivo (Non-Patent Document 2). Furthermore, although an arginal derivative (Patent Document 1) or an amidinophenylalanine derivative (Non-Patent Document 3) has been reported as a protease inhibitor, its inhibitory activity is low.
本発明は、実用上十分な酵素阻害活性および生体内安定性を有し、かつ構造的に新規な薬剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a structurally novel drug having practically sufficient enzyme inhibitory activity and in vivo stability.
本発明者らは上記の実情に鑑み、実用上十分な酵素阻害活性および生体内安定性を有し、かつ構造的に新規な薬剤につき探索を重ねてきた結果、特定のプロリンアミド誘導体が所望の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。 In view of the above circumstances, the present inventors have conducted a search for drugs that have practically sufficient enzyme inhibitory activity and in vivo stability and are structurally novel. As a result, a specific proline amide derivative is desired. The inventors have found that the object can be achieved and have completed the present invention.
本発明のプロリンアミド誘導体またはその塩は、トロンビン、トリプシン等の蛋白分解酵素に対し強い阻害活性を有する。また経口吸収性にも優れることから、本発明の化合物は経口の抗トロンビン剤すなわち経口抗凝固剤、もしくは経口抗トリプシン剤すなわち膵炎等の膵疾患に対する治療薬等として有効である。 The proline amide derivative of the present invention or a salt thereof has a strong inhibitory activity against proteolytic enzymes such as thrombin and trypsin. In addition, since the compound is excellent in oral absorption, the compound of the present invention is effective as an oral antithrombin agent, that is, an oral anticoagulant, or an oral antitrypsin agent, that is, a therapeutic agent for pancreatic diseases such as pancreatitis.
すなわち本発明の要旨は下記に関する。
（１）下記一般式（Ｉ）
That is, the gist of the present invention relates to the following.
(1) The following general formula (I)
〔上記式中で、Ａは炭素原子または窒素原子を表し、ｎは０〜２の整数を表し、破線は存在しないかまたは単結合を表す。
Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、−ＯＲ6 （Ｒ6 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ7〜Ｃ12のアラルキル基を表す）、−ＳＲ7 （Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基を表す）、−ＳＯＲ8 （Ｒ8 は置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基または置換基を有していてもよいＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表す）、−ＳＯ2 Ｒ9 （Ｒ9 は置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基または置換基を有していてもよいＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表す）、−ＣＯＲ10（Ｒ10はヒドロキシル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基または置換基を有していてもよいＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基を表す）、−ＮＨＲ11（Ｒ11はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3〜Ｃ8 のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基を表す）、−ＮＨＣＯＲ12（Ｒ12はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基または置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ12のアラルキルオキシ基を表す）、−ＮＨＳＯ2 Ｒ13（Ｒ13はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員環の複素環残基を表す）、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい５〜１０員環の複素環残基または−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立してＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す）を表す。 R 4 is a C 1 -C 6 alkyl group, —OR 6 (R 6 is a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl group, an optionally substituted C 6 -C 10 aryl group, substituted A C 3 -C 8 cycloalkyl group which may have a group or a C 7 -C 12 aralkyl group which may have a substituent, -SR 7 (R 7 is C 1 -C 6 alkyl groups, optionally substituted C 6 to C 10 aryl groups, optionally substituted C 3 to C 8 cycloalkyl groups or optionally substituted an aralkyl group optionally C 7 ~C 12), - SOR 8 (R 8 is optionally C 3 may have an aryl group or substituent of the C 6 -C 10 which may have a substituent group; C 8 represents a cycloalkyl group), —SO 2 R 9 (R 9 may have a substituent, a C 6 to C 10 aryl group or a substituent. C 3 -C 8 cycloalkyl group), —COR 10 (R 10 is a hydroxyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, C 6 -C 10 aryl group optionally having substituent (s)) Or an optionally substituted C 3 to C 8 cycloalkyl group), —NHR 11 (R 11 is a C 1 to C 6 alkyl group, optionally substituted C 6; -C aryl group having 10, a cycloalkyl group or an optionally substituted C 7 aralkyl group -C 12 good C 3 -C 8 may have a substituent), - NHCOR 12 (R 12 is an alkoxy group of C 1 -C 6, an aryl group optionally C 6 -C 10 which may have a substituent, a cycloalkyl group optionally C 3 -C 8 may have a substituent or substituted aralkyl oxy group which may C 7 ~C 12), - NHSO 2 R 13 (R 13 is C 1 ~ 6 alkyl group, an aryl group optionally C 6 -C 10 which may have a substituent, a cycloalkyl group optionally C 3 -C 8 may have a substituent, it may have a substituent A C 7 -C 12 aralkyl group or a 5- to 10-membered heterocyclic residue optionally having substituent (s), and a C 6 -C 10 aryl group optionally having substituent (s) , A C 3 -C 8 cycloalkyl group which may have a substituent, a 5- to 10-membered heterocyclic residue which may have a substituent, or —SiR 14 R 15 R 16 (R 14 , R 15 and R 16 each independently represents a C 1 to C 6 alkyl group).
Ｒ5 は−ＯＲ17（Ｒ17は水素原子、−ＳｉＲ22Ｒ23Ｒ24（Ｒ22、Ｒ23およびＲ24は、それぞれ独立してＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す）、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基または置換基を有していてもよい５〜１０員環の複素環残基を表す）、−ＯＣＯＲ18（Ｒ18は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、アミノ基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ12のジアルキルアミノ基またはＣ2 〜Ｃ7 のアルケニルアミノ基を表す）、−ＮＨＲ19（Ｒ19は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基または置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基を表す）、−ＮＨＣＯＲ20（Ｒ20は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のハロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリールオキシ基、Ｃ3〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ12のジアルキルアミノ基または置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ12のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ2 Ｒ21（Ｒ21はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のハロアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基、置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基、Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルキル基または置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基を表す）を表す。 R 5 is -OR 17 (R 17 is a hydrogen atom, -SiR 22 R 23 R 24 ( R 22, R 23 and R 24 each independently represent an alkyl group of C 1 ~C 6), C 1 ~ represents an alkyl group or heterocyclic residue also may 5-10 membered ring optionally having substituent C 6), - OCOR 18 ( R 18 is a hydrogen atom, an alkyl group of C 1 ~C 6, C 1 alkoxy group -C 6, amino group, a C 1 -C alkylamino group 6, C 2 -C 12 dialkylamino group or alkenyl amino group of C 2 -C 7 of), - NHR 19 (R 19 is represents a hydrogen atom, C 1 -C 6 alkyl group or an optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl group of), - NHCOR 20 (R 20 is a hydrogen atom, an alkyl of C 1 -C 6 group, shea of C 1 -C haloalkyl group 6, C 1 -C alkoxy group 6, which may have a substituent C 3 -C 8 Roarukiru group, carboxyalkyl group of C 2 -C 7, an alkenyloxy group C 2 -C 7, an aryl group optionally C 6 -C 10 which may have a substituent, may have a substituent Good C 6 -C 10 aryloxy group, C 3 -C 9 alkoxycarbonylalkoxy group, C 2 -C 12 dialkylamino group or C 7 -C 12 aralkyloxy group optionally having substituent (s) Or —NHSO 2 R 21 (R 21 may have a C 1 to C 6 alkyl group, a C 1 to C 6 haloalkyl group, a C 2 to C 7 carboxyalkyl group, or a substituent. A C 6 -C 10 aryl group, a C 3 -C 9 alkoxycarbonylalkyl group or an optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl group).
ｍは０または１を表す。｝を表し、Ｒ2 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、Ｒ3 は−Ｃ（＝ＮＲ25）ＮＨ2 （Ｒ25は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシルオキシ基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシル基またはＣ2 〜Ｃ7 のヒドロキシアルキルカルボニルオキシ基を表す）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ25）ＮＨ2 （Ｒ25は前記定義に同じ）または−ＮＨＲ26（Ｒ26は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基または５−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イルメチル基を表す）を表す。但し、Ａが窒素原子を表すとき、Ｒ3 は−Ｃ（＝ＮＲ25）ＮＨ2 （Ｒ25は前記定義に同じ。）を表すものとする〕で表されるプロリンアミド誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物。 m represents 0 or 1; R 2 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, R 3 represents —C (═NR 25 ) NH 2 (R 25 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, C acyl groups of 2 ~C 7, C 2 ~C 7 acyloxy group, an alkoxy group of C 1 ~C 6, C 2 ~C 7 alkoxycarbonyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyloxy group, a hydroxyl group or a hydroxyalkyl alkylcarbonyloxy group C 2 ~C 7), - NH -C (= NR 25) NH 2 (R 25 is defined in the same) or -NHR 26 (R 26 is a hydrogen atom, C 1 -C 6 represents an alkyl group, a C 2 -C 7 acyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group or a 5-C 1 -C 3 alkyl-1,3-dioxol-2-one-4-ylmethyl group) Represents. Provided that when A represents a nitrogen atom, R 3 represents —C (═NR 25 ) NH 2 (R 25 is the same as defined above), or a prolinamide derivative thereof or a salt thereof Hydrate.
（２） ５〜１０員環の複素環残基が酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０のものである上記（１）に記載の化合物。 (2) A 5- to 10-membered heterocyclic residue has 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and the total number of atoms constituting the ring is 5 to 10 The compound according to (1) above.
（３） 置換基がＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のハロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ8 〜Ｃ13のアラルキルオキシカルボニル基、Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびハロゲン原子の中から選ばれる基である上記（１）または（２）に記載の化合物。 (3) The substituent is C 1 ~ C 6 alkyl group, C 1 -C 6 Haloalkyl group, an alkoxy group of C 1 -C 6 of a hydroxyl group, a carboxyl group, C 2 -C 7 carboxyalkyl group, C 2 -C 7 carboxyalkyl group, an acyl group of C 2 -C 7, C 2 -C 7 acyloxy group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyloxy group, an aralkyloxycarbonyl group of C 8 -C 13, alkoxycarbonylalkoxy groups of C 3 -C 9 And the compound according to (1) or (2) above, which is a group selected from halogen atoms.
（４） Ａが炭素原子である、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。 (4) The compound according to any one of (1) to (3), wherein A is a carbon atom.
（５） ｎが１または２であり、
（６） ｎが１であり、
（７） ｎが１であり、
（８） Ａが炭素原子であり、ｎが１であり、
（９） ｎが１であり、
（１０） トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル］プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシムもしくはその塩またはそられの水和物。 (10) trans-4-[(S) -N-[(R) -2-Ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime or a salt thereof or a hydrate thereof .
（１１） 上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物。 (11) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (10) above and a pharmaceutically acceptable carrier.
（１２） 上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤。 (12) A protease inhibitor comprising the compound according to any one of (1) to (10) as an active ingredient.
以下、本発明につき詳細に説明する。本発明のプロリンアミド誘導体は、前記（Ｉ）式にて表される。前記定義における分枝していてもよいＣ1 〜Ｃ6 のアルキレン基としては、−ＣＨ2 −、−（ＣＨ2 ）2 −、−（ＣＨ2 ）3 −、−（ＣＨ2 ）4 −、−（ＨＣ2 ）5 −、−（ＣＨ2 ）6 −、−ＣＨ（ＣＨ3 ）−、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 −、−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ2 −、−ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）−、−Ｃ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 −、−ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）2 −、−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＨ（ＣＨ3 ）−等が挙げられる。また、Ｃ1〜Ｃ3 のアルキレン基としては、上記に例示したものの中で炭素数が３以下のものが挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。またＣ1 〜Ｃ3アルキル基としては、上記に例示したものの中で炭素数が３以下のものが挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。Ｃ6 〜Ｃ10のアリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。Ｃ7 〜Ｃ12のアラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。Ｃ6 〜Ｃ10のアリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。Ｃ7 〜Ｃ12のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。複素環残基としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０のものであり、具体的にはフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ベンゾフラン環、クロマン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、インドール環、ベンゾイミダゾール環、プリン環、キノリン環、フタラジン環、キナゾリン環、シンノリン環、オキソザール環、チアゾール環、モルホリン環の各残基等が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ6 のハロアルキル基としては、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、３−クロロプロピル基、４−クロロブチル基、５−クロロペンチル基、６−クロロヘキシル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基としては、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシプロピル基、４−カルボキシブチル基、５−カルボキシペンチル基、６−カルボキシヘキシル基等が挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキルオキシ基としては、カルボキシメトキシ基、２−カルボキシエトキシ基、３−カルボキシプロポキシ基、４−カルボキシブチルオキシ基、５−カルボキシペンチルオキシ基、６−カルボキシヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ7 のアルケニルオキシ基としては、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、４−ペンテニルオキシ基、５−ヘキセニルオキシ基等が挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ7 のアルケニルアミノ基としては、ビニルアミノ基、アリルアミノ基、２−プロペニルアミノ基、イソプロペニルアミノ基、３−ブテニルアミノ基、４−ペンテニルアミノ基、５−ヘキセニルアミノ基等が挙げられる。Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基等が挙げられる。Ｃ2〜Ｃ12のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等が挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ7 のアシルオキシ基としては、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ヘプタノイルオキシ基等が挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基としては、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。Ｃ2 〜Ｃ7 のヒドロキシアルキルカルボニルオキシ基としては、ヒドロキシメチルカルボニルオキシ基、２−ヒドロキシエチルカルボニルオキシ基、３−ヒドロキシプロピルカルボニルオキシ基、４−ヒドロキシブチルカルボニルオキシ基、５−ヒドロキシペンチルカルボニルオキシ基、６−ヒドロキシヘキシルカルボニルオキシ基等が挙げられる。Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基としてはメトキシカルボニルメトキシ基、エトキシカルボニルメトキシ基、プロポキシカルボニルメトキシ基、メトキシカルボニルエトキシ基、エトキシカルボニルエトキシ基、プロポキシカルボニルエトキシ基等が挙げられる。Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルキル基としてはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルエチル基等が挙げられる。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. The proline amide derivative of the present invention is represented by the formula (I). Examples of the optionally branched C 1 -C 6 alkylene group in the above definition include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, - (HC 2) 5 -, - (CH 2) 6 -, - CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -, - CH (CH 3) CH 2 -, - CH 2 CH (CH 3 ) -, - C (CH 3 ) 2 CH 2 -, - CH 2 C (CH 3) 2 -, - CH (CH 3) CH (CH 3) - , and the like. Further, the alkylene group of C 1 -C 3, include those having a carbon number of 3 or less among those illustrated above. The alkyl group of C 1 -C 6, a methyl group, an ethyl group, n- propyl group, i- propyl, n- butyl, s- butyl, i- butyl, t- butyl group, n- pentyl Group, n-hexyl group and the like. As the C 1 -C 3 alkyl group, the number of carbon atoms among those exemplified above can be mentioned those of 3 or less. The alkoxy group of C 1 -C 6, a methoxy group, an ethoxy group, n- propoxy group, i- propoxy, n- butyloxy group, s- butyloxy group, i- butyloxy group, t-butyloxy group, n- pentyl An oxy group, n-hexyloxy group, etc. are mentioned. The alkoxycarbonyl group of C 2 -C 7, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, n- propoxycarbonyl group, i- propoxycarbonyl group, n- butyl oxycarbonyl group, t- butyl oxycarbonyl group, n- pentyloxy Examples thereof include a carbonyl group and an n-hexyloxycarbonyl group. Examples of the C 3 to C 8 cycloalkyl group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group. Examples of the C 6 to C 10 aryl group include a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group. Examples of the C 7 to C 12 aralkyl group include a benzyl group, a phenylethyl group, a phenylpropyl group, and a naphthylmethyl group. Examples of the aryloxy group C 6 -C 10, phenyl group, naphthyloxy group and the like. Examples of the C 7 to C 12 aralkyloxy group include a benzyloxy group, a phenylethyloxy group, a phenylpropyloxy group, and a naphthylmethyloxy group. The heterocyclic residue has 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and the total number of atoms constituting the ring is 5 to 10, specifically a furan ring , Tetrahydrofuran ring, pyran ring, benzofuran ring, chroman ring, thiophene ring, benzothiophene ring, pyrrole ring, imidazole ring, pyrazole ring, triazole ring, pyridine ring, piperidine ring, pyrazine ring, piperazine ring, pyrimidine ring, indole ring, Examples thereof include benzimidazole ring, purine ring, quinoline ring, phthalazine ring, quinazoline ring, cinnoline ring, oxozal ring, thiazole ring, and morpholine ring. Examples of the C 1 -C 6 haloalkyl group include a chloromethyl group, a bromomethyl group, a dichloromethyl group, a 1-chloroethyl group, a 2-chloroethyl group, a 3-chloropropyl group, a 4-chlorobutyl group, a 5-chloropentyl group, 6 -A chlorohexyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, etc. are mentioned. The carboxyalkyl groups of C 2 -C 7, carboxymethyl group, 2-carboxyethyl group, 3-carboxypropyl group, 4-carboxybutyl group, 5-carboxypentyl group, 6-carboxy-hexyl group and the like. The carboxyalkyl group of C 2 -C 7, carboxymethoxy group, 2-carboxyethoxy group, 3-carboxy propoxy group, 4-carboxybutyl group, 5-carboxypentyl group, 6-carboxy-hexyl group and the like Is mentioned. The alkenyloxy group C 2 -C 7, vinyloxy group, allyloxy group, 2-propenyloxy group, isopropenyloxy group, 3-butenyloxy group, 4-pentenyl group, 5-hexenyl group, and the like. The alkenyl amino group of C 2 -C 7, a vinyl amino group, an arylamino group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 3-Buteniruamino group, 4-pentenyl group, and 5-hexenyl amino group . The alkylamino group of C 1 -C 6, methylamino group, ethylamino group, n- propylamino group, etc. n- butylamino group. Examples of the C 2 to C 12 dialkylamino group include a dimethylamino group, a methylethylamino group, a diethylamino group, and a di-n-propylamino group. The acyl group of C 2 -C 7, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanoyl group and the like. The acyloxy group of C 2 -C 7, acetyloxy group, propionyloxy group, butyryloxy group, isobutyryloxy group, valeryloxy group, isovaleryloxy group, pivaloyloxy group, hexanoyloxy group, heptanoyl group and the like Is mentioned. The alkoxycarbonyl group of C 2 -C 7, methoxycarbonyloxy group, ethoxycarbonyloxy group, n- propoxycarbonyl group, n- butyloxycarbonyl group, n- pentyloxycarbonyl group, n- hexyloxy Examples thereof include a carbonyloxy group. The hydroxyalkyl alkylcarbonyloxy group C 2 -C 7, hydroxymethyl carbonyloxy group, 2-hydroxyethyl carbonyloxy group, 3-hydroxypropyl carbonyloxy group, 4-hydroxybutyl carbonyl group, 5-hydroxypentyl carbonyloxy Group, 6-hydroxyhexylcarbonyloxy group and the like. The alkoxycarbonylalkoxy group C 3 -C 9 methoxycarbonylmethoxy group, ethoxycarbonylmethoxy group, propoxycarbonyl methoxy group, a methoxycarbonyl ethoxy group, ethoxycarbonyl ethoxy group, etc. propoxycarbonyl ethoxy group. The alkoxycarbonyl group of C 3 -C 9 methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl group, methoxycarbonylethyl group, methoxycarbonylmethyl group, etc. propoxycarbonyl ethyl group.
なお、前記一般式の置換基の定義において『置換基を有していてもよい』とある置換基としては、前述したＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；前述したＣ1 〜Ｃ6 のハロアルキル基；前述したＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基；ヒドロキシル基；カルボキシル基；前述したＣ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基；前述したＣ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキルオキシ基；前述したＣ2 〜Ｃ7 のアシル基；前述したＣ2 〜Ｃ7 のアシルオキシ基；前述したＣ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基；前述したＣ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基；ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基等のＣ8 〜Ｃ13のアラルキルオキシカルボニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子等が挙げられる。 In the definition of the substituent of the general formula, the substituent “may have a substituent” includes the aforementioned C 1 -C 6 alkyl group; the aforementioned C 1 -C 6 haloalkyl group. ; alkoxy C 1 -C 6 described above; a hydroxyl group; a carboxyl group; a carboxyalkyl group C 2 -C 7 described above; carboxyalkyl group of C 2 -C 7 described above; C 2 -C 7 described above an alkoxycarbonyl group having C 2 -C 7 described above; alkoxycarbonyloxy group C 2 -C 7 described above; acyloxy group C 2 -C 7 described above; benzyloxycarbonyl group, phenylethyl oxycarbonyl group acyl group , phenylpropyloxy group, aralkyloxycarbonyl group C 8 -C 13 such as naphthylmethyl oxycarbonyl group; fluorine atom, chlorine atom, odor Halogen atoms such as atoms.
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、５〜１０員環の複素環残基としては酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０のものが好ましく、また各基の置換基としてはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のハロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7のアシルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ8 〜Ｃ13のアラルキルオキシカルボニル基、Ｃ3〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびハロゲン原子の中から選ばれる基が好ましい。前記一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物において、Ａとしては炭素原子が好ましい。本発明の好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ａが炭素原子を表し、ｎが１または２を表し、 In the compound represented by the general formula (I), the 5- to 10-membered heterocyclic residue has 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom, and constitutes a ring. preferably has a total number of atoms is 5 to 10, the alkyl group of C 1 -C 6 as substituents of each group, a haloalkyl group of C 1 -C 6, alkoxy group of C 1 -C 6, a hydroxyl group, carboxyl group, carboxyalkyl group C 2 ~C 7, C 2 ~C 7 carboxyalkyl group, C 2 -C 7 acyl group, an acyloxy group of C 2 -C 7, alkoxycarbonyl C 2 -C 7 A group selected from a group, a C 2 to C 7 alkoxycarbonyloxy group, a C 8 to C 13 aralkyloxycarbonyl group, a C 3 to C 9 alkoxycarbonylalkoxy group and a halogen atom is preferable. In the compound of the present invention represented by the general formula (I), A is preferably a carbon atom. As a preferable compound of the present invention, in the general formula (I), A represents a carbon atom, n represents 1 or 2,
Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基：−ＯＲ6 （Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基：Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基；またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基を表す）、−ＳＲ7 （Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基；またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基を表す）：−ＣＯＯＨ：Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基：Ｃ3 〜Ｃ8 のシクロアルキル基：または−ＳｉＲ14Ｒ15Ｒ16（Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、それぞれ独立してＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す）を表す。 R 4 is a C 1 -C 6 alkyl group: —OR 6 (R 6 is a C 1 -C 6 alkyl group: C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, halogen atom, hydroxyl group group, carboxyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, C 2 -C 7 carboxyalkyl group, an acyl group of C 2 -C 7, an acyloxy group of C 2 -C 7, alkoxy of C 2 -C 7 aryl carbonyl group, C 3 -C 9 alkoxycarbonyl alkoxy groups and one or more may have a substituent group C 6 -C 10 selected from the group consisting of benzyloxycarbonyl group; or C 1 ~ C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, halogen atom, hydroxyl group, carboxyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, C 2 -C 7 carboxyalkyl group, C 2 -C 7 Acyl group, C It has one or more substituents selected from the group consisting of 2 to C 7 acyloxy groups, C 2 to C 7 alkoxycarbonyloxy groups, C 3 to C 9 alkoxycarbonylalkoxy groups, and benzyloxycarbonyl groups. C 7 -C 12 represents an aralkyl group), -SR 7 (R 7 is a C 1 -C 6 alkyl group; C 1 -C 6 alkyl group, C 1 -C 6 alkoxy group, halogen atom , hydroxyl group, carboxyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, C 2 -C 7 carboxyalkyl group, C 2 -C 7 acyl group, an acyloxy group of C 2 ~C 7, C 2 ~C 7 alkoxycarbonyloxy group, a of C 3 -C 9 alkoxycarbonyl alkoxy groups and one or more may have a substituent group C 6 -C 10 selected from the group consisting of benzyloxycarbonyl group Lumpur group; or an alkyl group of C 1 -C 6, alkoxy group of C 1 -C 6, halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having C 2 -C 7, carboxyalkyl of C 2 -C 7 group, an acyl group of C 2 -C 7, an acyloxy group of C 2 -C 7, an alkoxycarbonyloxy group of C 2 -C 7, from the group consisting of alkoxycarbonyl alkoxy group and benzyloxycarbonyl group C 3 -C 9 represents one or more optionally substituted C 7 -C 12 aralkyl group selected): - COOH: alkyl C 1 -C 6, alkoxy group of C 1 -C 6, halogen atom, hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having C 2 -C 7, carboxyalkyl group C 2 ~C 7, C 2 ~C 7 acyl group, an acyloxy group of C 2 -C 7, the C 2 -C 7 Alkoxycarbonyloxy group, C 3 -C 9 alkoxycarbonyl alkoxy groups and one or more may have a substituent group C 6 -C 10 aryl group selected from the group consisting of benzyloxycarbonyl groups: C 3 ~ C 8 cycloalkyl group: or —SiR 14 R 15 R 16 (R 14 , R 15 and R 16 each independently represents a C 1 to C 6 alkyl group).
Ｒ5 は−ＯＨ、−ＯＣＯＲ18（Ｒ18はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基またはＣ2 〜Ｃ7 のアルケニルアミノ基を表す）、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＯＲ20（Ｒ20はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基、Ｃ6 〜Ｃ10のアリールオキシ基、Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ12のジアルキルアミノ基またはＣ7 〜Ｃ12のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ2 Ｒ21（Ｒ21はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基、Ｃ6 〜Ｃ10のアリール基、Ｃ3 〜Ｃ9 のアルコキシカルボニルアルキル基またはＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基を表す）を表す。 R 5 represents —OH, —OCOR 18 (R 18 represents a C 1 to C 6 alkoxy group or C 2 to C 7 alkenylamino group), —NH 2 , —NHCOR 20 (R 20 represents C 1 to C 6 6 represents an alkoxy group, a C 6 -C 10 aryloxy group, a C 3 -C 9 alkoxycarbonylalkoxy group, a C 2 -C 12 dialkylamino group, or a C 7 -C 12 aralkyloxy group) or- NHSO 2 R 21 (R 21 is an alkyl group of C 1 ~C 6, C 2 ~C 7 carboxyalkyl group, an aryl group of C 6 ~C 10, C 3 alkoxycarbonyl group or a C 7 of -C 9 ~ Represents a C 12 aralkyl group).
ｍは０または１を表す。｝を表し、Ｒ2 が水素原子を表し、Ｒ3 が−Ｃ（＝ＮＲ25）ＮＨ2 （Ｒ25は水素原子、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基またはヒドロキシル基を表す）、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ25）ＮＨ2 （Ｒ25は前記定義に同じ）または−ＮＨＲ26（Ｒ26は水素原子、Ｃ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基または５−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イルメチル基を表す）を表す化合物が挙げられる。 m represents 0 or 1; }, R 2 represents a hydrogen atom, R 3 represents —C (═NR 25 ) NH 2 (R 25 represents a hydrogen atom, a C 2 to C 7 alkoxycarbonyl group or a hydroxyl group), —NH— C (= NR 25 ) NH 2 (R 25 is as defined above) or —NHR 26 (R 26 is a hydrogen atom, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group or 5-C 1 -C 3 alkyl-1,3 -Representing -dioxol-2-one-4-ylmethyl group).
本発明のより好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）においてＡが炭素原子を表し、ｎが１を表し、 As a more preferred compound of the present invention, in the general formula (I), A represents a carbon atom, n represents 1,
Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；−ＯＲ6 （Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基またはＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基を表す）；−ＳＲ7 （Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す）；Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基；またはＣ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基を表す。 R 4 is a C 1 to C 6 alkyl group; —OR 6 (R 6 is a C 1 to C 6 alkyl group, a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 to C 7 carboxyalkyl group and a benzyloxycarbonyl group. one or more may have a substituent group C 6 -C 10 selected from the group an aralkyl group an aryl group or a C 7 ~C 12); - SR 7 (R 7 is a C 1 -C 6 represents an alkyl group); an alkyl group of C 1 -C 6, halogen atom, carboxyl group, optionally have one or more substituents selected from the group consisting of carboxyalkyl group and benzyloxycarbonyl group C 2 -C 7 An optionally substituted C 6 -C 10 aryl group; or a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
Ｒ5 は−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＯＲ20（Ｒ20はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基またはＣ7 〜Ｃ12のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ2 Ｒ21（Ｒ21はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基を表す）を表す。ｍは１を表す。｝を表し、Ｒ2 が水素原子を表し、Ｒ3 が−Ｃ（＝ＮＲ25）ＮＨ2 （Ｒ25は水素原子またはヒドロキシル基を表す）または−ＮＨ2 を表す化合物が挙げられる。本発明のさらに好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ａが炭素原子を表し、ｎが１を表し、 R 5 represents —OH, —NH 2 , —NHCOR 20 (R 20 represents a C 1 to C 6 alkoxy group or C 7 to C 12 aralkyloxy group) or —NHSO 2 R 21 (R 21 represents C 1 It represents an aryl group an alkyl group or a C 6 -C 10 in -C 6). m represents 1. }, R 2 represents a hydrogen atom, and R 3 represents —C (═NR 25 ) NH 2 (R 25 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) or —NH 2 . As a more preferred compound of the present invention, in the general formula (I), A represents a carbon atom, n represents 1,
｛Ｄは単結合を表し、Ｅは単結合またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキレン基を表す。Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基；−ＯＲ6 （Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基またはＣ7 〜Ｃ12のアラルキル基を表す）；−ＳＲ7 （Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す）；Ｃ1 〜Ｃ6 のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のカルボキシアルキル基およびベンジルオキシカルボニル基からなる群から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ10のアリール基；またはＣ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基を表す。Ｒ5 は−ＮＨ2 、−ＮＨＣＯＲ20（Ｒ20はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基またはＣ7 〜Ｃ12のアラルキルオキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ2 Ｒ21（Ｒ21はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基またはＣ6 〜Ｃ10のアリール基を表す）を表す。ｍは１を表す。｝であり、Ｒ2 が水素原子であり、Ｒ3 が−Ｃ（＝ＮＲ25）ＮＨ2 （Ｒ25は水素原子またはヒドロキシル基を表す）または−ＮＨ2 を表す化合物が挙げられる。本発明のよりさらに好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）においてＡが炭素原子を表し、ｎが１を表し、 {D represents a single bond, E is a single bond or an alkylene group of C 1 -C 6. R 4 is a C 1 to C 6 alkyl group; —OR 6 (R 6 is a C 1 to C 6 alkyl group, a halogen atom, a carboxyl group, a C 2 to C 7 carboxyalkyl group and a benzyloxycarbonyl group. one or more may have a substituent group C 6 -C 10 selected from the group an aralkyl group an aryl group or a C 7 ~C 12); - SR 7 (R 7 is a C 1 -C 6 represents an alkyl group); an alkyl group of C 1 -C 6, halogen atom, carboxyl group, optionally have one or more substituents selected from the group consisting of carboxyalkyl group and benzyloxycarbonyl group C 2 -C 7 An optionally substituted C 6 -C 10 aryl group; or a C 3 -C 6 cycloalkyl group. R 5 represents —NH 2 , —NHCOR 20 (R 20 represents a C 1 to C 6 alkoxy group or C 7 to C 12 aralkyloxy group) or —NHSO 2 R 21 (R 21 represents C 1 to C 6 An alkyl group or a C 6 to C 10 aryl group). m represents 1. }, R 2 is a hydrogen atom, and R 3 is —C (═NR 25 ) NH 2 (R 25 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) or —NH 2 . As a still more preferable compound of the present invention, in the general formula (I), A represents a carbon atom, n represents 1,
｛Ｄは単結合を表し、Ｅは単結合またはＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を表し、Ｒ4はＣ3 〜Ｃ6 のアルキル基、−ＯＲ6 （Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表す）、フェニル基またはＣ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル基を表し、Ｒ5 は−ＯＨ、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＯＲ20（Ｒ20はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基を表す）または−ＮＨＳＯ2 Ｒ21（Ｒ21はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基を表す）を表し、ｍは１を表す｝を表し、Ｒ2 が水素原子を表し、Ｒ3 が−Ｃ（＝ＮＲ25）ＮＨ2 （Ｒ25は水素原子またはヒドロキシル基を表す）または−ＮＨ2 を表す化合物が挙げられる。本発明の特に好ましい化合物としては、前記一般式（Ｉ）において、Ａが炭素原子を表し、ｎが１を表し、 {D represents a single bond, E is an alkylene group of a single bond or a C 1 ~C 3, R 4 is an alkyl group of C 3 -C 6, alkyl of -OR 6 (R 6 is C 1 -C 6 Represents a phenyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group, R 5 represents —OH, —NH 2 , —NHCOR 20 (R 20 represents a C 1 to C 6 alkoxy group) or — NHSO 2 R 21 (R 21 represents a C 1 -C 3 alkyl group), m represents 1}, R 2 represents a hydrogen atom, and R 3 represents —C (═NR 25 ) NH. 2 (R 25 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) or a compound representing —NH 2 . As a particularly preferred compound of the present invention, in the general formula (I), A represents a carbon atom, n represents 1,
｛Ｄは単結合を表し、Ｅは単結合またはＣ1 〜Ｃ6 のアルキレン基を表す。Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基を表し、Ｒ5 は−ＮＨＣＯＲ20（Ｒ20はＣ1 〜Ｃ6 のアルコキシ基を表し、ｍは１を表す）を表す｝を表し、Ｒ2 が水素原子を表し、Ｒ3 が−Ｃ（＝ＮＲ25）ＮＨ2 （Ｒ25は水素原子またはヒドロキシル基を表す）を表す化合物が挙げられる。 {D represents a single bond, E is a single bond or an alkylene group of C 1 -C 6. R 4 represents a C 1 to C 6 alkyl group, R 5 represents —NHCOR 20 (R 20 represents a C 1 to C 6 alkoxy group, m represents 1), and R 2 represents Examples thereof include a compound that represents a hydrogen atom, and R 3 represents —C (═NR 25 ) NH 2 (R 25 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group).
本発明の最も好ましい化合物としては、トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル］プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（実施例３３、表１中化合物Ｎｏ．４６１）が挙げられる。 The most preferred compound of the present invention is trans-4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Example 33). And compound No. 461) in Table 1.
上記一般式（Ｉ）で表されるプロリンアミド誘導体は、各種の立体構造をとることができる。例えば不斉炭素原子を中心に考えた場合、その絶対配置は（Ｄ）体、（Ｌ）体、（ＤＬ）体のいずれでもよく、本発明の化合物にはそれらすべてが包含される。 The proline amide derivative represented by the general formula (I) can take various steric structures. For example, when an asymmetric carbon atom is mainly considered, the absolute configuration thereof may be any of (D), (L), and (DL), and all of them are included in the compound of the present invention.
前記一般式（Ｉ）の本発明化合物が形成し得る塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、グリコール酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等をあげることができる。また遊離のカルボキシル基を有する前記一般式（Ｉ）のプロリンアミド誘導体は薬学的に許容される塩基とも塩を形成することができる。そのような塩としては例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウムあるいはアルキルアンモニウム塩等をあげることができる。また、前記一般式（Ｉ）で表されるプロリンアミド誘導体およびその塩は水和物を形成することもできる。以下に本発明化合物の具体例を示す。 Examples of the salt that can be formed by the compound of the general formula (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate, and succinic acid. Organic salts such as salt, oxalate, fumarate, maleate, lactate, tartrate, citrate, acetate, glycolate, methanesulfonate, toluenesulfonate, etc. it can. The proline amide derivative of the general formula (I) having a free carboxyl group can form a salt with a pharmaceutically acceptable base. Examples of such salts include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium or alkylammonium salts. The proline amide derivative represented by the general formula (I) and a salt thereof can also form a hydrate. Specific examples of the compound of the present invention are shown below.
次に本発明の化合物の製造方法につき説明する。本発明の化合物は、目的とする化合物に適した反応の組合せにより製造することができる。以下に代表的な反応スキームを例示するが、以下に記載の方法のみに限定されるものではない。 Next, a method for producing the compound of the present invention will be described. The compound of the present invention can be produced by a combination of reactions suitable for the target compound. Typical reaction schemes are illustrated below, but are not limited to the methods described below.
（上記反応スキーム中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ25、ｎおよび破線は前記定義に同じであり、Ｑはベンジルオキシカルボニル基、第三ブチルオキシカルボニル基等のアミノ基の保護基を表し、Ｚはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、アセトキシ（アセチルオキシ）基等の脱離基を表す。Ｒ27、Ｒ28およびＲ29はＲ25およびＲ26に含まれる特定の置換基を表し、Ｒ27はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基またはＣ2 〜Ｃ7 のアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ28はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7のアルコキシカルボニル基またはＣ2 〜Ｃ7 のヒドロキシアルキルカルボニル基を表し、Ｒ29はＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、Ｃ2 〜Ｃ7 のアシル基、Ｃ2 〜Ｃ7のアルコキシカルボニル基または５−Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル−１，３−ジオキソール−２−オン−４−イルメチル基を表す。） (In the above reaction scheme, R 1 , R 2 , R 25 , n and the broken line are the same as defined above; Represents a leaving group such as a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethylsulfonyloxy group, an acetoxy (acetyloxy) group, etc. R 27 , R 28, and R 29 are R 25 and R 26 R 27 represents a C 1 to C 6 alkyl group, a C 2 to C 7 acyl group, or a C 2 to C 7 alkoxycarbonyl group, and R 28 represents C 1 to C 6. An alkyl group, a C 2 -C 7 acyl group, a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group or a C 2 -C 7 hydroxyalkylcarbonyl group, R 29 is a C 1 -C 6 alkyl group, C 2 ~C 7 of Sill group, an alkoxycarbonyl group, or a 5-C 1 ~C 3 alkyl-1,3-dioxol-2-one-4-ylmethyl group C 2 ~C 7.)
上記反応スキーム中化合物（IV）、（VI）、（XII）、（XIV）、（XIX）、および（XXI）の合成においては公知のアミド合成法が用いられる。通常使用できる方法としてはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いる方法、アジド法、酸ハライド法、酸無水物法、活性エステル法などがあげられる（例えば「日本化学会編、第４版実験化学講座、２２，有機合成IV、ｐ２５９〜（１９９２）、丸善株式会社」参照）。反応は常法に従い、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンなどを用い冷却下あるいは室温ないし加温して行なわれる。また上記のスキームにおいて、化合物（Ｖ）、（XIII）、（XV）および（XX）はペプチド化学において公知の方法（例えば泉屋信夫ら著「ペプチド合成の基礎と実験」丸善参照）により脱保護反応を行なうことにより合成される。 In the above reaction scheme, known amide synthesis methods are used in the synthesis of compounds (IV), (VI), (XII), (XIV), (XIX), and (XXI). Usable methods include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) carbodiimide, carbonyldiimidazole and other dehydrating condensing agents, azide method, acid halide method, acid anhydride method, active ester method, etc. (See, for example, “The Chemical Society of Japan, 4th edition, Experimental Chemistry Course, 22, Organic Synthesis IV, p259- (1992), Maruzen Co., Ltd.”). The reaction is carried out according to a conventional method using an inert solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dichloromethane, etc. under cooling or at room temperature to warming. In the above scheme, the compounds (V), (XIII), (XV), and (XX) are deprotected by a known method in peptide chemistry (see, for example, Nobuo Izumiya “Basics and Experiments of Peptide Synthesis” Maruzen). Is synthesized.
また化合物（VII）は（VI）に対してアルコールおよび塩酸などの無機酸を反応させて得られるイミデートに対してアンモニアあるいはアンモニウム塩を反応させることにより、あるいは（VI）にトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基存在下に硫化水素を作用させて得られるチオアミド化合物にヨウ化メチルなどの低級アルキルハロゲン化合物を反応させ、得られたチオイミデート化合物にさらにアンモニアあるいはアンモニウム塩を反応させることにより合成される。また化合物（IX）は（VI）に対し、水、アルコール、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中ヒドロキシアミンあるいはその酸付加物を室温ないし加温して反応させることにより合成される。 Compound (VII) can be prepared by reacting (VI) with an imidate obtained by reacting an alcohol and an inorganic acid such as hydrochloric acid with ammonia or an ammonium salt, or (VI) with an organic compound such as triethylamine or pyridine. It is synthesized by reacting a thioamide compound obtained by the action of hydrogen sulfide in the presence of a base with a lower alkyl halogen compound such as methyl iodide, and further reacting the resulting thioimidate compound with ammonia or an ammonium salt. Compound (IX) is synthesized by reacting (VI) with hydroxyamine or an acid adduct thereof in a suitable solvent such as water, alcohol, tetrahydrofuran, or the like at room temperature or warming.
さらに化合物（VIII）、（Ｘ）および（XVII）は化合物（VII）、（IX）および（XV）に対して不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタンなどの中で有機または無機の塩基の存在下Ｒ27−Ｚ、Ｒ28−ＺまたはＲ29−Ｚを冷却下あるいは室温ないし加温して反応させることにより合成される。さらに化合物（XVI）は化合物（XV）に対して水、アルコール、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中２−アルキルイソチオウレア誘導体あるいはその酸付加物などのグアニジド化試剤を室温ないし加温して反応させることにより合成される。 Further, the compounds (VIII), (X) and (XVII) can be used in the presence of an organic or inorganic base in an inert solvent such as tetrahydrofuran, ether, dichloromethane or the like with respect to the compounds (VII), (IX) and (XV). R 27 -Z, is synthesized by reacting with the R 28 -Z or R 29 -Z raised under cooling or at room temperature or elevated. Further, compound (XVI) reacts with compound (XV) by heating a guanidation reagent such as a 2-alkylisothiourea derivative or an acid adduct thereof in an appropriate solvent such as water, alcohol or tetrahydrofuran at room temperature. Is synthesized.
以上のようにして得られる各化合物は抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの通常の化学操作により単離精製される。かかる本発明化合物を臨床に応用するに際し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重量％から９０重量％の間で変動されうる。例えば本発明化合物は顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、坐剤として用いることもできる。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよい。経口、経腸、非経口に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体の担体若しくは希釈剤を本発明薬剤を調製するために用いることができる。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。非経口投与の製剤、即ち、注射剤、坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾール等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよい。 Each compound obtained as described above is isolated and purified by ordinary chemical operations such as extraction, crystallization, recrystallization, and various chromatography. In clinical application of such a compound of the present invention, the ratio of the therapeutically effective component to the carrier component can vary between 1% and 90% by weight. For example, the compound of the present invention may be administered orally in the form of granules, fine granules, powders, tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids, or injections. It may be administered intravenously, intramuscularly or subcutaneously. It can also be used as a suppository. Alternatively, it may be prepared as a powder for injection and used. Pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carriers or diluents suitable for oral, enteral and parenteral use can be used to prepare the agents of the present invention. Examples of excipients used in producing a solid preparation include lactose, sucrose, starch, talc, cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate and the like. Liquid preparations for oral administration, i.e. emulsions, syrups, suspensions, solutions, etc., contain generally used inert diluents such as water or vegetable oils. In addition to the inert diluent, the preparation may contain adjuvants such as wetting agents, suspending aids, sweeteners, fragrances, coloring agents or preservatives. Liquid preparations may be included in capsules of absorbable substances such as gelatin. Examples of the solvent or suspending agent used in the preparation of parenteral preparations, that is, injections, suppositories and the like include water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin and the like. Examples of bases used for suppositories include cocoa butter, emulsified cocoa butter, laurin butter, witepsol and the like. The preparation method of a formulation may be a conventional method.
臨床投与量は、経口投与により用いられる場合には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１日量０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜１０００ｍｇであるが、年令、病態、症状により適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の本発明薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２若しくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。 When used by oral administration, the clinical dose is generally 0.01 to 1000 mg, preferably 10 to 1000 mg per day as a compound of the present invention for adults. It is more preferable to increase or decrease appropriately. The daily dose of the drug of the present invention may be administered once a day, divided into 2 or 3 times a day at an appropriate interval, or may be administered intermittently.
また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明の化合物として、１回量０．００１〜１００ｍｇを連続投与又は間欠投与することが望ましい。
以下、実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限定されるものではない。
When used as an injection, it is desirable to administer a continuous dose or intermittent dose of 0.001 to 100 mg as a compound of the present invention to an adult.
EXAMPLES Hereinafter, although an Example etc. demonstrate this invention, this invention is not limited at all by these Examples.
以下に本発明を実施例を挙げて詳細に説明するが、その要旨を越えない限り以下に限定されるものではない。なお、以下の実施例においては次に示すような慣用略号を用いるものとする。
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン，ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド，ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール，ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド，Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル，Ｂｏｃ＝第三ブチルオキシカルボニルまた物性値におけるＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルを意味し、数字は通常化学シフトを表示するのに用いられるδ（デルタ）値であり単位はｐｐｍである。内部標準としてはＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。なお、δ値の次に表示したカッコ内の数字は水素原子の数であり、それに続く表示はｓが単一線、ｄが二重線、ｔが三重線、ｑが四重線、ｍが多重線、ｂｒが巾広い吸収ピークを意味する。
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the present invention is not limited to the examples as long as the gist thereof is not exceeded. In the following examples, the following conventional abbreviations are used.
THF = tetrahydrofuran, DMF = N, N-dimethylformamide DMSO = dimethyl sulfoxide, CDI = carbonyldiimidazole, DPPA = diphenylphosphoryl azide, Z = benzyloxycarbonyl, Boc = tertiary butyloxycarbonyl Represents a resonance spectrum, and the numbers are the δ (delta) values usually used to display chemical shifts and are in ppm. TMS (tetramethylsilane) was used as an internal standard. The number in parentheses displayed next to the δ value is the number of hydrogen atoms, and the subsequent display is s for a single line, d for a double line, t for a triple line, q for a quadruple line, and m for multiple lines. Lines and br mean broad absorption peaks.
ＩＲは赤外吸収スペクトルを意味し、特記しない限り臭化カリウム錠剤として測定した。数字は波数を示し、単位はｃｍ-1である。吸収ピークは主なもののみを示した。ｍｐは融点を意味し、単位は℃であり未補正値を示した。 IR means infrared absorption spectrum, and measured as a potassium bromide tablet unless otherwise specified. The numbers indicate wave numbers, and the unit is cm −1 . Only the main absorption peak was shown. mp means melting point, and the unit is ° C., indicating an uncorrected value.
実施例１
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０５）塩酸塩の合成ａ）Ｎ−４−シアノベンジルフタルイミドフタルイミドカリウム塩（７６ｇ、４１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、４−シアノベンジルブロミド（７３ｇ、３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を加え、５０℃にて３時間かくはんする。
Example 1
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 105 in Table 1) Synthesis of hydrochloride a) N-4-cyano To a solution of benzylphthalimide phthalimide potassium salt (76 g, 410 mmol) in DMF (250 ml) is added 4-cyanobenzyl bromide (73 g, 373 mmol) in THF (250 ml), and the mixture is stirred at 50 ° C. for 3 hours.
混合物に水（５００ｍｌ）を加えて、析出する結晶をロ取し、水洗、乾燥することにより、表題化合物９６ｇ（９９％）を得る。ｍｐ１８９−１９１℃ｂ）４−シアノ−〔（Ｓ）−プロリル〕アミノメチルベンゼン塩酸塩ａ）で得られた化合物（３９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に対し、ヒドラジン−水和物（９ｍｌ）を加え６時間加熱還流する。溶媒を留去した後に４０％水酸化ナトリウム水溶液３００ｍｌを加えかくはんする。 Water (500 ml) is added to the mixture, and the precipitated crystals are collected, washed with water and dried to give 96 g (99%) of the title compound. mp 189-191 ° C. b) 4-Hydrazine-hydrate (9 ml) to a solution of the compound (39 g, 150 mmol) obtained in 4-cyano-[(S) -prolyl] aminomethylbenzene hydrochloride a) in methanol (250 ml) ) And heated to reflux for 6 hours. After the solvent is distilled off, 300 ml of 40% aqueous sodium hydroxide solution is added and stirred.
反応混合物をトルエンにて抽出し、有機層を水で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し得られる粗生成物１５ｇ（７３％）をそのままで用いる。（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（２３．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に０℃で、ＣＤＩ（１７．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加える。 The reaction mixture is extracted with toluene, and the organic layer is washed once with water and once with saturated brine, and then dried over sodium sulfate. 15 g (73%) of the crude product obtained by distilling off the solvent is used as it is. To a solution of (S) -N-Boc-proline (23.7 g, 110 mmol) in THF (250 ml) at 0 ° C. is added CDI (17.8 g, 110 mmol).
反応液を２時間かくはんした後、前記の反応で得た粗生成物のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を加える。６時間かくはん後に、溶媒を留去し反応混合物に水（３００ｍｌ）を加える。これをクロロホルムにて抽出し、有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製する。 After stirring the reaction solution for 2 hours, a solution of the crude product obtained in the above reaction in THF (150 ml) is added. After stirring for 6 hours, the solvent is distilled off and water (300 ml) is added to the reaction mixture. This is extracted with chloroform, and the organic layer is washed three times with water and once with saturated brine. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate).
得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、４規定塩化水素酢酸エチル溶液（６９ｍｌ）を加え、０℃にて３時間かくはんする。生成してくる白色固体をロ取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥する事により表題化合物２５．９ｇ（８９％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
１．８０−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ，２Ｈ），４．２６（ｂｒ，１Ｈ），４．４４（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），８．５９（ｂｒ，１Ｈ），９．３９（ｔ，１Ｈ），１０．０７（ｂｒ，１Ｈ）
The obtained oil is dissolved in ethyl acetate (100 ml), 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (69 ml) is added, and the mixture is stirred at 0 ° C. for 3 hr. The resulting white solid is collected, washed with ethyl acetate, and dried under reduced pressure to give 25.9 g (89%) of the title compound.
NMR (DMSO-d 6)
1.80-1.96 (m, 3H), 2.30-2.40 (m, 1H), 3.21 (br, 2H), 4.26 (br, 1H), 4.44 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.59 (br, 1H), 9.39 (t, 1H), 10.07 (br, 1H)
ｃ）４−シアノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルベンゼンｂ）で得られた生成物２１ｇ（７９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルシクロヘキシルグリシン２０．４ｇ（７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン２２ｍｌ（１５９ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ２２ｇ（７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を加える。室温まで昇温した後１２時間かくはんする。反応混合物に水（４００ｍｌ）を加え、トルエン−酢酸エチル（１：２）で抽出する。有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより表題化合物２６．７ｇ（７２％）を得る。 c) 21 g (79 mmol) and (R) of the product obtained with 4-cyano-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylbenzene b) To a solution of 20.4 g (79 mmol) of Nt-butoxycarbonylcyclohexylglycine in DMF (200 ml) at 0 ° C. is added a solution of 22 ml (159 mmol) of triethylamine and 22 g (79 mmol) of DPPA (50 ml) in DMF. Stir for 12 hours after warming to room temperature. Water (400 ml) is added to the reaction mixture and extracted with toluene-ethyl acetate (1: 2). The organic layer is washed 3 times with water and once with saturated brine, and then dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, the residue is purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to obtain 26.7 g (72%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
１．０１−１．４３（ｍ，１５Ｈ），１．６５−２．３８（ｍ，９Ｈ），３．５７（ｑ，１Ｈ），３．９６−４．０６（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｑ，２Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｔ，１Ｈ）
NMR (CDCl 3 )
1.01-1.43 (m, 15H), 1.65-2.38 (m, 9H), 3.57 (q, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4. 47 (dq, 2H), 4.69 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.73 (t, 1H) )
ｄ）４−シアノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕−プロリル］アミノメチルベンゼンｃ）で得た化合物（２６．７ｇ、５７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、０℃で４規定塩酸酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）を加える。３時間かくはんした後に、溶媒を留去する。得られた残渣をジクロロメタン（２５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン１９ｍｌを加える。０℃にてメタンスルホニルクロリド（７．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を加え、３時間かくはんする。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液１回、水１回、飽和食塩水１回で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物１８．６ｇ（７３％）を得る。 d) 4-cyano-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-cyclohexylacetyl] -prolyl] aminomethylbenzene c) compound (26.7 g, 57 mmol) in chloroform (50 ml) ) To the solution is added 4N hydrochloric acid ethyl acetate solution (30 ml) at 0 ° C. After stirring for 3 hours, the solvent is distilled off. The resulting residue is dissolved in dichloromethane (250 ml) and 19 ml of triethylamine is added. Add a solution of methanesulfonyl chloride (7.9 g, 68 mmol) in dichloromethane (50 ml) at 0 ° C. and stir for 3 hours. The organic layer is washed once with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, once with water and once with saturated brine, and then dried over sodium sulfate. The obtained residue is purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 18.6 g (73%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
０．９−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．０−２．４（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ）
NMR (CDCl 3 )
0.9-1.29 (m, 5H), 1.60-1.85 (m, 5H), 2.0-2.4 (m, 5H), 2.89 (s, 3H), 3. 55 (q, 1H), 3.80-3.88 (m, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.61 (d, 2H), 5.60 (d, 2H), 7.31 (T, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.60 (d, 2H)
ｅ）４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルベンゼン塩酸塩ｄ）で得られた化合物１８．６ｇ（４２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、０℃で３７％塩酸エタノール溶液（１００ｍｌ）を加える。０℃にて４８時間放置した後に溶媒を減圧留去する。得られる残渣をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、０℃にて炭酸アンモニウム１６ｇ（１６６ｍｍｏｌ）を加える。６時間かくはんした後に溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、表題化合物１５．２ｇ（７３％）を得る。 e) 4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylbenzene hydrochloride d) 18.6 g (42 mmol) of chloroform ( 100 ml) solution is added 37% hydrochloric acid ethanol solution (100 ml) at 0 ° C. After leaving to stand at 0 ° C. for 48 hours, the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is dissolved in methanol (100 ml) and 16 g (166 mmol) of ammonium carbonate is added at 0 ° C. After stirring for 6 hours, the solvent is distilled off, and the resulting residue is purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to give 15.2 g (73%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３９（ｂｒ，４Ｈ），８．６６（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．１４（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ：３３６６，２９３０，２８５５，１６３６，１５４１，１４８９，１４５１，１１５２
同様の方法により、以下の実施例２〜１４に示す化合物を合成した。
NMR (DMSO-d 6)
9.39 (br, 4H), 8.66 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 4.47-4 .14 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.88 (m, 3H), 1.69-1.53 (m, 5H), 1.14 (m, 6H)
IR: 3366, 2930, 2855, 1636, 1541, 1489, 1451, 1152
The compounds shown in Examples 2 to 14 below were synthesized by the same method.
実施例２
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０４）メタンスルホン酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３１（ｂｒ，２Ｈ），９．１１（ｂｒ，２Ｈ），８．６０（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），４．５０−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，２Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３２７４，２９５７，１６４０，１２０８，１１５０，１０４９
Example 2
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 104 in Table 1) Methanesulfonate NMR ( DMSO-d 6)
9.31 (br, 2H), 9.11 (br, 2H), 8.60 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (d , 2H), 4.50-4.06 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.48 (d, 2H), 0.98 (s, 9H)
IR: 3274, 2957, 1640, 1208, 1150, 1049
実施例３
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３−シクロヘキシルプロピオニル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．４１（ｂｒ，２Ｈ），９．２０（ｂｒ，２Ｈ），８．６８（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），４．４９−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３６６，２９２４，１６４０，１５４３，１４８９，１４４９，１４２２
Example 3
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-3-cyclohexylpropionyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 106 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.41 (br, 2H), 9.20 (br, 2H), 8.68 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (d , 2H), 4.49-4.23 (m, 3H), 4.13 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 5H), 1.40 (m, 2H), 1. 19 (m, 4H), 0.94 (m, 2H)
IR: 3366, 2924, 1640, 1543, 1489, 1449, 1422
実施例４
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０８）メタンスルホン酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３１（ｂｒ，２Ｈ），９．０８（ｂｒ，２Ｈ），８．５７（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），４．５２−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３７５，１６６３，１６３０，１４５４，１３２７，１２２５，１１５４，１０４６
Example 4
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N′-methylsulfonylphenylalanyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 108 in Table 1) Methanesulfonate NMR (DMSO-d 6 )
9.31 (br, 2H), 9.08 (br, 2H), 8.57 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (d , 2H), 7.29 (m, 5H), 4.52-4.21 (m, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.88 (m, 2H)
IR: 3375, 1663, 1630, 1454, 1327, 1225, 1154, 1046
実施例５
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルメチオニル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１１０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．４５（ｂｒ，２Ｈ），９．２６（ｂｒ，２Ｈ），８．６８（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．４４−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．６３（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３６８，１６３８，１５４３，１４８９，１４２６，１３１４，１１５０
Example 5
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N′-methylsulfonylmethionyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 110 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.45 (br, 2H), 9.26 (br, 2H), 8.68 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.48 (d , 2H), 4.44-4.17 (m, 4H), 3.70 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.56 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.97-1.63 (m, 4H)
IR: 3368, 1638, 1543, 1489, 1426, 1314, 1150
実施例６
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ホルミルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．５６（ｂｒ，２Ｈ），９．３６（ｂｒ，２Ｈ），８．９７（ｔ，１Ｈ），８．７０−８．６０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３７−７．１７（ｍ，５Ｈ），４．３６−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．４０−１．２０（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３７０，１６４７，１５４１，１４８９，１４５４，１４０４，７０４
Example 6
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N'-formylphenylalanyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 94 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.56 (br, 2H), 9.36 (br, 2H), 8.97 (t, 1H), 8.70-8.60 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7 .83 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.37-7.17 (m, 5H), 4.36-4.16 (m, 4H), 3.60-2.70 (M, 4H), 2.40-1.20 (m, 4H)
IR: 3370, 1647, 1541, 1489, 1454, 1404, 704
実施例７
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０９）メタンスルホン酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３２（ｂｒ，２Ｈ），９．１１（ｂｒ，２Ｈ），８．５８（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），４．４７−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２０−０．７９（ｍ，１３Ｈ）
ＩＲ：３２７２，１６３８，１５４３，１４２４，１３１６，１２０６，１１５５，１０４７
Example 7
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-hexanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 109 in Table 1) Methanesulfonate NMR (DMSO-d 6 )
9.32 (br, 2H), 9.11 (br, 2H), 8.58 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d , 1H), 4.47-4.23 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 3H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.80-3.66. (M, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.20-0.79 (m, 13H)
IR: 3272, 1638, 1543, 1424, 1316, 1206, 1155, 1047
実施例８
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−４−（４′−メトキシカルボニルフェニル）ブタノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１２７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３５−９．２３（ｍ，４Ｈ），８．５９（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），４．４４−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ）ＩＲ：３３７０，１６３８，１５４１，１４８９，１４３７，１２８７，１１５０
Example 8
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-4- (4'-methoxycarbonylphenyl) butanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 127 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6)
9.35-9.23 (m, 4H), 8.59 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7 .47 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 4.44-4.21 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3. 48 (m, 2H), 2.92-2.63 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.84 (m, 4H) IR: 3370, 1638, 1541, 1489, 1437, 1287, 1150
実施例９
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３−（３′−カルボキシフェノキシ）プロパノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１３０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３５（ｂｒ，４Ｈ），８．６４（ｔ，１Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３８５６，１６４４，１５４３，１４８９，１４４９，１３１６，１２５６，１１５４
Example 9
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-3- (3'-carboxyphenoxy) propanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 130 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6)
9.35 (br, 4H), 8.64 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.58-7.40 (m, 5H), 7 .20 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.36 (m, 3H), 4.22 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.94 (m, 3H)
IR: 3856, 1644, 1543, 1489, 1449, 1316, 1256, 1154
実施例１０
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３−（２′−ベンジルオキシカルボニルフェノキシ）プロパノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１２３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．２４（ｂｒ，４Ｈ），８．６０（ｔ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，８Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３６６，１６４２，１４９１，１４５１，１３１４，１２４８，１０８２
Example 10
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-3- (2'-benzyloxycarbonylphenoxy) propanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 123 in Table 1) hydrochloric acid salt NMR (DMSO-d 6)
9.24 (br, 4H), 8.60 (t, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.49-7 .35 (m, 8H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 4.37 (m, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1. 88 (m, 3H)
IR: 3366, 1642, 1491, 1451, 1314, 1248, 1082
実施例１１
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−３−メチルチオブタノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．８９（ｂｒ，２Ｈ），８．６６（ｂｒ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．７２（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｂｒ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３２３，２９２６，１６３５，１５３５，１４３９，１２４２，１０５５
Example 11
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-3-methyl-3-methylthiobutanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 98 in Table 1) hydrochloride NMR ( DMSO-d 6)
8.89 (br, 2H), 8.66 (br, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.27 (d, 1H), 4.65 (m , 1H), 4.46 (d, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.97-3.72 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 2.15 (br, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.05 (t, 3H)
IR: 3323, 2926, 1635, 1535, 1439, 1242, 1055
実施例１２
４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−カルボキシメチルスルホニルアミノヘプタノイル〕プロリル］アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１５２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．８０（ｂｒ，２Ｈ），９．２３（ｂｒ，２Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），４．５１−４．１７（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｍ，Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．２８（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）ＩＲ：３３６６，２９５７，１６３６，１５４３，１４８９，１４１６，１３１８，１１３６
Example 12
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-carboxymethylsulfonylaminoheptanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 152 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.80 (br, 2H), 9.23 (br, 2H), 8.80 (t, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.23 (d , 1H), 4.51-4.17 (m, 5H), 3.70 (m, H), 2.11 (m, 1H), 1.92 (m, 3H), 1.57-1. 28 (m, 8H), 0.87 (m, 3H) IR: 3366, 2957, 1636, 1543, 1489, 1416, 1318, 1136
実施例１３
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−（４−フェニルブタノイル）プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３９（ｂｒ，２Ｈ），９．２２（ｂｒ，２Ｈ），８．５５（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．１３（ｍ，５Ｈ），４．３７−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．３４−１．７５（ｍ，８Ｈ）
ＩＲ：３２６４，１６１８，１５４１，１４９１，１４５１，７０２
Example 13
4-Amidino-[(S) -N- (4-phenylbutanoyl) prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 3 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.39 (br, 2H), 9.22 (br, 2H), 8.55 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.31-7 .13 (m, 5H), 4.37-4.30 (m, 3H), 3.60-3.30 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.34-1.75 (M, 8H)
IR: 3264, 1618, 1541, 1491, 1451, 702
実施例１４
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−（２−ベンジルオキシアセチル）プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．５５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．４１（ｂｒ，２Ｈ），９．２３（ｂｒ，２Ｈ），８．６６（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．６１−４．０８（ｍ，７Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．７８（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３２６２，１６４５，１５３９，１４８９，１４５４，７４０
Example 14
4-Amidino-[(S) -N- (2-benzyloxyacetyl) prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 55 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.41 (br, 2H), 9.23 (br, 2H), 8.66 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.42-7 .27 (m, 5H), 4.61-4.08 (m, 7H), 3.56-3.40 (m, 2H), 2.20-1.78 (m, 4H)
IR: 3262, 1645, 1539, 1489, 1454, 740
実施例１５
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６３）塩酸塩の合成
ａ）トランス−４−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−シクロヘキシルニトリル
Example 15
Synthesis of trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 263 in Table 1) hydrochloride a) trans-4-N-benzyloxycarbonylaminomethyl-cyclohexylnitrile
トランス−４−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸２５ｇ（１５９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム２０ｇ（１９１ｍｍｏｌ）の水（３００ｍｌ）溶液に対して、０℃にてベンジルオキシカルボニルクロリド２７ｍｌ（１９０ｍｍｏｌ）を加える。６時間かくはんした後に、１規定塩酸をｐＨ２となるまで加え、析出した白色固体をロ取し、水洗、乾燥する。得られた白色固体をＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解し、０℃にてＣＤＩ２１ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を加える。３時間かくはんした後に、反応混合物を０℃にて、濃アンモニア水（５０ｍｌ）とＴＨＦ（１５０ｍｌ）の混合液に滴下する。５時間かくはんした後溶媒を留去し水（５００ｍｌ）を加え、析出した白色固体をロ取し水洗、乾燥する。 To a solution of 25 g (159 mmol) of trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid and 20 g (191 mmol) of sodium carbonate in water (300 ml), 27 ml (190 mmol) of benzyloxycarbonyl chloride is added at 0 ° C. After stirring for 6 hours, 1N hydrochloric acid is added until the pH reaches 2, and the precipitated white solid is collected, washed with water and dried. The obtained white solid is dissolved in THF (300 ml), and 21 g (130 mmol) of CDI is added at 0 ° C. After stirring for 3 hours, the reaction mixture is added dropwise at 0 ° C. to a mixture of concentrated aqueous ammonia (50 ml) and THF (150 ml). After stirring for 5 hours, the solvent is distilled off, water (500 ml) is added, and the precipitated white solid is collected, washed with water and dried.
得られた化合物の１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）溶液に対して、塩化チオニル１９ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を加え、内温７０℃まで加熱する。５時間かくはん後反応混合物を氷水に注ぎ、１規定水酸化ナトリウム水溶液で中和する。クロロホルム抽出を行ない、有機層を水２回、飽和食塩水１回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、得られた粗生成物を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）して表題化合物２２．８ｇ（５３％）を得る。ｍｐ９０−９２℃ｂ）トランス−４−（Ｓ）−プロリルアミノメチル−シクロヘキシルニトリルａ）で得られた化合物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（１ｇ）の存在下常温常圧で接触還元を行なう。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。 To a 1,2-dichloroethane (500 ml) solution of the obtained compound, 19 ml (260 mmol) of thionyl chloride is added and heated to an internal temperature of 70 ° C. After stirring for 5 hours, the reaction mixture is poured into ice water and neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution. Chloroform extraction is performed, and the organic layer is washed twice with water and once with saturated brine, and dried over sodium sulfate. After distilling off the solvent, the resulting crude product is recrystallized (hexane-ethyl acetate) to give 22.8 g (53%) of the title compound. mp90-92 ° C. b) Trans-4- (S) -prolylaminomethyl-cyclohexyl nitrile a) is dissolved in ethanol (250 ml) and contacted at normal temperature and pressure in the presence of palladium black (1 g). Perform reduction. After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and the solvent is distilled off.
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリン２０．７ｇ（８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に０℃でＣＤＩ１３．５ｇ（８３ｍｍｏｌ）を加える。３時間かくはん後、０℃で上記還元反応で得られた化合物のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を加える。１２時間かくはんした後溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム（４００ｍｌ）を加える。有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製する。 To a solution of (S) -N-benzyloxycarbonylproline 20.7 g (83 mmol) in THF (150 ml) is added CDI 13.5 g (83 mmol) at 0 ° C. After stirring for 3 hours, a THF (200 ml) solution of the compound obtained by the above reduction reaction is added at 0 ° C. After stirring for 12 hours, the solvent is distilled off, and chloroform (400 ml) is added to the resulting residue. The organic layer is washed 3 times with water and once with saturated brine, and then dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the resulting residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol).
得られた化合物をエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（１ｇ）の存在下常温常圧で接触還元を行なう。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去することにより表題化合物１８．８ｇ（９５％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
０．８８−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．６８−２．０３（ｍ，７Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．２０（ｍ，４Ｈ），４．０３−４．１０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），８．６５−８．７０（ｍ，１Ｈ）
The obtained compound is dissolved in ethanol (250 ml), and catalytic reduction is carried out at normal temperature and pressure in the presence of palladium black (1 g). After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and the solvent is distilled off to obtain 18.8 g (95%) of the title compound.
NMR (DMSO-d 6)
0.88-1.06 (m, 2H), 1.38-1.52 (m, 3H), 1.68-2.03 (m, 7H), 2.20-2.40 (m, 1H) ), 2.52-2.67 (m, 1H), 2.80-3.20 (m, 4H), 4.03-4.10 (m, 1H), 7.53 (br, 1H), 8.65-8.70 (m, 1H)
ｃ）トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン塩酸塩
実施例１のｃ）〜ｅ）と同様の方法により、ｂ）で得られた化合物と（Ｒ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタン酸から表題化合物が合成される。
c) trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane hydrochloride Example 1 c) -e) The title compound is synthesized from the compound obtained in b) and (R) -2-t-butyloxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoic acid by the same method as above.
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．９５（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．６０（ｂｒ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．５９（ｍ，１２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．８９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１４，２９５４，１６８６，１６３９，１５４３，１４４９，１２５０，１０５９
同様の方法により、以下の実施例１６〜２３に示す化合物を合成した。
NMR (DMSO-d 6)
8.95 (br, 2H), 8.69 (br, 2H), 7.60 (br, 1H), 6.32 (br, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.39 (m , 1H), 4.18 (q, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2 .69 (m, 1H), 2.14-1.59 (m, 12H), 1.26 (t, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.98-0.89 (m, 2H) )
IR: 3314, 2954, 1686, 1639, 1543, 1449, 1250, 1059
The compounds shown in Examples 16 to 23 below were synthesized by the same method.
実施例１６
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２２７）塩酸塩の合成
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．９３（ｂｒ，２Ｈ），８．８１（ｂｒ，２Ｈ），７．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｂｒ，１Ｈ），２．００−０．６８（ｍ，２９Ｈ）
ＩＲ：３２９７，２９２６，２８５３，１６８４，１５４３，１４４９，１２６２，１０５３
Example 16
Synthesis NMR of trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 227 in Table 1) hydrochloride ( DMSO-d 6)
8.93 (br, 2H), 8.81 (br, 2H), 7.53 (br, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.40-4.15 (m, 1H), 4 .10-3.90 (m, 2H), 3.73-3.17 (m, 2H), 3.05-2.80 (m, 3H), 2.39 (br, 1H), 2.00 -0.68 (m, 29H)
IR: 3297, 2926, 2853, 1684, 1543, 1449, 1262, 1053
実施例１７
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．９１（ｂｒ，２Ｈ），８．７８（ｂｒ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５０−１．３７（ｍ，１４Ｈ），１．１８−１．００（ｍ，６Ｈ），１．０−０．８１（ｍ，１Ｈ）
ＩＲ：３２８５，２９５３，２８７０，１６８４，１５４１，１４４９，１２５０，１１１１
Example 17
Trans-4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-isopropoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 265 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6)
8.91 (br, 2H), 8.78 (br, 2H), 7.55 (br, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4 .30-3.92 (m, 1H), 3.80-3.20 (m, 3H), 3.0-2.75 (m, 2H), 2.50-1.37 (m, 14H) 1.18-1.00 (m, 6H), 1.0-0.81 (m, 1H)
IR: 3285, 2953, 2870, 1684, 1541, 1449, 1250, 1111
実施例１８
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２５０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，１Ｈ），１．９０−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．０８−０．８７（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３７５，２９３０，１６３７，１４５２，１３０９，１１４９，１０９７，９８３
Example 18
Trans-4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N′-methylsulfonylphenylalanyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 250 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
8.88 (br, 2H), 8.75 (br, 2H), 7.85 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.16 (m , 1H), 3.51-3.41 (m, 4H), 2.99-2.70 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.38 (t, 1H), 1. 90-1.40 (m, 9H), 1.08-0.87 (m, 2H)
IR: 3375, 2930, 1637, 1452, 1309, 1149, 1097, 983
実施例１９
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルロイシル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．８９（ｂｒ，２Ｈ），８．８５（ｂｒ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３，４７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．８０（ｍ，１０Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，１Ｈ），０．９８−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）
ＩＲ：３２６１，２９３２，１６３９，１４５０，１３１３，１１４３，１０８７，９８５
Example 19
Trans-4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N′-methylsulfonylleucyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 269 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
8.89 (br, 2H), 8.85 (br, 2H), 6.56 (d, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.86 (m , 1H), 3, 47 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.13-1.80 (m, 10H), 1.63-1. 54 (m, 4H), 1.33 (m, 1H), 0.98-0.87 (m, 2H), 0.97 (d, 6H)
IR: 3261, 9322, 1639, 1450, 1313, 1143, 1087, 985
実施例２０
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２３０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．９５（ｂｒ，２Ｈ），８．５３（ｂｒ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｔ，１Ｈ），２．１２−０．９２（ｍ，２４Ｈ）
ＩＲ：３２６５，２９２６，１６３９，１５４５，１４４８，１３１５，１１４３，９８５
Example 20
Trans-4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-3-cyclohexylpropanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 230 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO- d 6)
8.95 (br, 2H), 8.53 (br, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.19 (m , 1H), 3.83 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2 .95 (s, 3H), 2.46 (t, 1H), 2.12-0.92 (m, 24H)
IR: 3265, 2926, 1639, 1545, 1448, 1315, 1143, 985
実施例２１
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２２８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．９１（ｂｒ，２Ｈ），８．６９（ｂｒ，２Ｈ），７．３６（ｂｒ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），４．８４−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ，２Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０−０．９７（ｍ，３０Ｈ）
ＩＲ：３２９７，２９８０，２９３０，２８５５，１６８４，１５３９，１４５１，１２５８
Example 21
Trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -2-isopropoxycarbonylamino-2-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 228 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO- d 6)
8.91 (br, 2H), 8.69 (br, 2H), 7.36 (br, 1H), 5.99 (d, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4 .58 (br, 2H), 4.53-4.50 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 2.50 -0.97 (m, 30H)
IR: 3297, 2980, 2930, 2855, 1684, 1539, 1451, 1258
実施例２２
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．９１（ｂｒ，２Ｈ），８．７０（ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．１９（ｍ，１８Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３２７９，２９６２，１６８５，１６３９，１５４１，１４４８，１２５７，１０５９，７５２
Example 22
Trans-4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4-ethyl-hexanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 264 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO- d 6)
8.91 (br, 2H), 8.70 (br, 2H), 7.54 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.38 (m , 1H), 4.11 (m, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2 .30-1.19 (m, 18H), 1.26 (t, 3H), 0.96 (m, 2H), 0.86 (t, 6H)
IR: 3279, 2962, 1685, 1639, 1541, 1448, 1257, 1059, 752
実施例２３
トランス−４−アミジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２６６）グリコール酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．５４（ｂｒ，２Ｈ），８．７２（ｂｒ，２Ｈ），７．５４（ｂｒ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），４．６０−４．００（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｂｒ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，２４Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３１６，２９５３，１６８６，１５４３，１４４９，１３６８，１１６７
Example 23
Trans-4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 266 in Table 1) glycolic acid salt NMR (DMSO-d 6)
9.54 (br, 2H), 8.72 (br, 2H), 7.54 (br, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.60-4.00 (m, 4H), 3 .40 (m, 2H), 3.10-2.75 (m, 3H), 2.35 (br, 1H), 2.00-1.20 (m, 24H), 0.91 (s, 9H) )
IR: 3316, 2953, 1686, 1543, 1449, 1368, 1167
実施例２４
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９６）の合成
実施例１のｃ）で得られた化合物０．９４ｇ（２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）に対して、炭酸ナトリウム０．１７ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の水（３ｍｌ）溶液および塩酸ヒドロキシアミン０．２２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を８時間加熱還流後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより表題化合物０．８４ｇ（８４％）を得る。
Example 24
Synthesis of 4-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethyl-benzamide oxime (Compound No. 396 in Table 1) c) of Example 1 A solution of 0.94 g (2 mmol) of the obtained compound in ethanol (15 ml) is added with a solution of sodium carbonate 0.17 g (1.6 mmol) in water (3 ml) and 0.22 g (3.2 mmol) of hydroxyamine hydrochloride. The reaction mixture is heated to reflux for 8 hours, and then the solvent is distilled off. The obtained residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 0.84 g (84%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
１．０−１．４９（ｍ，１４Ｈ），１．５−２．４（ｍ，１０Ｈ），３．５６（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ，１Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｄｑ，２Ｈ），４．６７（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ，２Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ，１Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２９７８，２９３０，２８５５，１６４０，１５２８，１４４９，１１６７
同様の方法により、以下の実施例２５〜４７に示す化合物を合成した。
NMR (CDCl 3 )
1.0-1.49 (m, 14H), 1.5-2.4 (m, 10H), 3.56 (br, 1H), 3.97 (br, 1H), 4.09 (t, 1H), 4.41 (dq, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.94 (br, 2H), 5.41 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7. 23-7.27 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.75 (br, 1H)
IR: 3345, 2978, 2930, 2855, 1640, 1528, 1449, 1167
The compounds shown in Examples 25 to 47 below were synthesized by the same method.
実施例２５
４−〔（Ｓ）−Ｎ−フェニルアセチルプロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３７４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
８．１１（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．０１（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３１５，２９６８，１６３７，１５４３，１２４４，１１５５，９２７，７０９
Example 25
4-[(S) -N-phenylacetylprolyl] aminomethyl-benzamide oxime (Compound No. 374 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
8.11 (t, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.28-7.23 (m, 5H), 7.08 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4 .68 (d, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2. 40-2.01 (m, 4H)
IR: 3315, 2968, 1637, 1543, 1244, 1155, 927, 709
実施例２６
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３８７）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，７Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，２Ｈ），４．６５−４．４２（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ，１Ｈ），１．９５−１．５０（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３９，１６４１，１５３９，１４５１，１２６０，７５２，７０２
Example 26
4-[(S) -N-[(R) -N′-ethoxycarbonylphenylalanyl] prolyl] aminomethyl-benzamide oxime (Compound No. 387 in Table 1) NMR (CDCl 3 )
7.54 (d, 2H), 7.27-7.19 (m, 7H), 6.31 (d, 1H), 5.05 (br, 2H), 4.65-4.42 (m, 3H), 4.24-4.10 (m, 1H), 3.80-3.40 (m, 3H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.60-2.50 ( m, 1H), 2.14 (br, 1H), 1.95-1.50 (m, 3H), 0.99 (t, 3H)
IR: 3339, 1641, 1539, 1451, 1260, 752, 702
実施例２７
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ，２Ｈ），４．６４（ｂｒ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．０−０．８０（ｍ，２６Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９７８，２９２４，２８５１，１６４２，１５３６，１４４９，１１６７
Example 27
4-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropanoyl] prolyl] aminomethyl-benzamide oxime (Compound No. 397 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.75 (br, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 4.94 (br, 2H), 4.64 (br , 1H), 4.40-4.25 (m, 3H), 3.95 (br, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.0-0.80 (m, 26H) )
IR: 3337, 2978, 2924, 2851, 1642, 1536, 1449, 1167
実施例２８
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−３−メチルチオブタノイル〕プロピル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４１９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．６６（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ），４．５８−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３９，２９７８，１６４１，１５３５，１４３９，１２４９，１０５７，９２９，７５４
Example 28
4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-3-methyl-3-methylthiobutanoyl] propyl] aminomethyl-benzamide oxime (Compound No. 419 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.66 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.64 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.68 (d , 1H), 4.58-4.30 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.87-3.76 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2. 37 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.09 (T, 3H)
IR: 3339, 2978, 1641, 1535, 1439, 1249, 1057, 929, 754
実施例２９
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−フェニルアラニル〕プロリル］アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９０）二塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
１１．２４（ｂｒ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ，２Ｈ），８．９１（ｔ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ，３Ｈ），７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．１６（ｍ，４Ｈ），３．５７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３０５９，１６４９，１５３９，１４９１，１４５４
Example 29
4-[(S) -N-[(R) -phenylalanyl] prolyl] aminomethyl-benzamide oxime (Compound No. 390 in Table 1) dihydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
11.24 (br, 1H), 9.02 (br, 2H), 8.91 (t, 1H), 8.80 (br, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.44 (d , 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 4.30-4.16 (m, 4H), 3.57-2.95 (m, 3H), 2.45-2.30. (M, 1H), 1.90-1.20 (m, 4H)
IR: 3059, 1649, 1539, 1491, 1454
実施例３０
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１４（ｂｒ，１Ｈ），５．７０（ｄ，１Ｈ），４．８５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ，１Ｈ），３．５４（ｑ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９−０．８８（ｍ，３０Ｈ）
ＩＲ：３３４２，２９７８，２９２８，２８５５，１６５３，１４４９，１２５６，１１１１
Example 30
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-isopropoxycarbonylamino-2-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 430 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.14 (br, 1H), 5.70 (d, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.70-4.50 (m, 3H), 4.17-4. 08 (m, 2H), 3.96 (br, 1H), 3.54 (q, 1H), 3.05 (t, 2H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.09 -0.88 (m, 30H)
IR: 3342, 2978, 2928, 2855, 1653, 1449, 1256, 1111
実施例３１
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１４（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．３３（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｂｒ，１Ｈ），３．４３（ｑ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０−０．８４（ｍ，３５Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９２６，２８５３，１６４９，１５３７，１４４８，１１６７
Example 31
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 435 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.14 (br, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.60-4.33 (m, 5H), 3.88 (br, 1H), 3.43 (q, 1H), 3 20-3.11 (m, 1H), 3.0-2.96 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.0-0.84 (m, 35H)
IR: 3356, 2926, 2853, 1649, 1537, 1448, 1167
実施例３２
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１５（ｂｒ，１Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ，４Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ，１Ｈ），３．５３（ｑ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．１０−０．９１（ｍ，３３Ｈ）
ＩＲ：３３４７，２９３０，２８５５，１６４９，１５４１，１４５１，１１６９
Example 32
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-2-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 433 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.15 (br, 1H), 5.28 (d, 1H), 4.58 (br, 4H), 4.09 (t, 1H), 3.92 (br, 1H), 3.53 (q , 1H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.40 (br, 1H), 2.10-0.91 (m, 33H)
IR: 3347, 2930, 2855, 1649, 1541, 1451, 1169
実施例３３
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０６（ｔ，１Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），４．５７−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７８（ｍ，１０Ｈ），１．５７（ｄ，２Ｈ），１．５６−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９９−０．８９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９３４，１６４９，１５４１，１４４６，１２４９，１０５９，９２７
Example 33
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 461 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.06 (t, 1H), 5.56 (d, 1H), 4.57-4.39 (m, 4H), 4.11 (q, 2H), 3.98 (m, 1H), 3 .47 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.04-1.78 (m, 10H), 1.57 (d, 2H), 1. 56-1.12 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.99-0.89 (m, 2H)
IR: 3356, 2934, 1649, 1541, 1446, 1249, 1059, 927
実施例３４
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４５８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０４（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．７７（ｍ，８Ｈ），１．５７（ｄ，２Ｈ），１．５５−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４４，２９４９，１７１２，１６４９，１５４８，１４４８，１２４９，１０５９
Example 34
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-methoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 458 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.04 (t, 1H), 5.53 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.98 (m , 1H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.19-1.77 (m, 8H), 1.57 (d, 2H), 1.55-1.25 (m, 4H), 0.99 (s, 9H), 0.93 (m, 2H)
IR: 3344, 2949, 1712, 1649, 1548, 1448, 1249, 1059
実施例３５
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１２（ｔ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７９（ｍ，８Ｈ），１．５３（ｄ，２Ｈ），１．５２−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．００−０．８９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５８，２９３０，１６４９，１５３５，１４４８，１３６７，１２４９，１１６８
Example 35
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 467 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.12 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.92 (m , 1H), 3.45 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.06-1.79 (m, 8H), 1.53 (d, 2H), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 1.00-0.89 (M, 2H)
IR: 3358, 2930, 1649, 1535, 1448, 1367, 1249, 1168
実施例３６
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．３６−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），５．６３（ｄ，１Ｈ），５．１６−５．００（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７２（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｄ，２Ｈ），１．５０−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），０．９８−０．８８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９２８，１６４９，１５４１，１４４８，１２４９，１０５３，９２９
Example 36
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-benzyloxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 469 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.36-7.27 (m, 5H), 7.04 (t, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.16-5.00 (m, 2H), 4.58-4. 46 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.43-2.38 (m, 1H) 2.01-1.72 (m, 8H), 1.58 (d, 2H), 1.50-1.23 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.98-0 .88 (m, 2H)
IR: 3356, 2928, 1649, 1541, 1448, 1249, 1053, 929
実施例３７
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１１（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，２Ｈ），１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４３，１６４９，１５４１，１４４９，１２７５
Example 37
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-isopropoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 464 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.11 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.56 (m, 3H), 4.42 (dd, 1H), 3.98 (m , 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 1 .80 (m, 3H), 1.57 (d, 2H), 1.39 (m, 4H), 1.21 (m, 6H), 0.99 (s, 9H), 0.94 (m, 2H)
IR: 3343, 1649, 1541, 1449, 1275
実施例３８
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−シクロペンチルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４２９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１４（ｔ，１Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．３０（ｍ，２０Ｈ），１．２３（ｄｄ，６Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４４，２９３４，１６４９，１５４１，１４４８，１２７５，１１１１，７５４
Example 38
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-isopropoxycarbonylamino-2-cyclopentylacetyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 429 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.14 (t, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.13 (m , 1H), 3.98 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 2 .10-1.30 (m, 20H), 1.23 (dd, 6H), 1.01-0.93 (m, 2H)
IR: 3344, 2934, 1649, 1541, 1448, 1275, 1111, 754
実施例３９
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロペンチルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１６（ｔ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．３９（ｍ，２１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１７−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５０，２９３２，１６４９，１５４１，１４４８，１３６７，１２５１，１１６７，９２９
Example 39
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-2-cyclopentylacetyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 432 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.16 (t, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.14 (t, 1H), 3.94 (m , 1H), 3.52 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.23-1.39 (m, 21H), 1.43 (s, 9H), 1.17-0.90 (m, 2H)
IR: 3350, 2932, 1649, 1541, 1448, 1367, 1251, 1167, 929
実施例４０
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４２８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．８０−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．１０−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），３．０６（ｔ，３Ｈ），２．１５−０．９０（ｍ，２９Ｈ）
ＩＲ：３３４３，２９２６，２８５３，１６４９，１５４１，１４４９，１２６０，１０５３
Example 40
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 428 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.08 (br, 1H), 5.53 (d, 1H), 4.80-4.40 (m, 4H), 4.10-3.85 (m, 4H), 3.44 (q, 1H), 3.06 (t, 3H), 2.15-0.90 (m, 29H)
IR: 3343, 2926, 2853, 1649, 1541, 1449, 1260, 1053
実施例４１
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４３１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１２（ｂｒ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．８５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｑ，１Ｈ），３．１０−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５−０．８０（ｍ，３２Ｈ）
ＩＲ：３３４７，２９７８，２９２６，２８５３，１６４９，１５３９，１４４９，１２６１，１１１１
Example 41
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-isopropoxycarbonylamino-3-cyclohexylpropanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 431 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.12 (br, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.85-4.70 (m, 1H), 4.60-4.30 (m, 4H), 4.0-3. 85 (m, 1H), 3.44 (q, 1H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.05-0.80 ( m, 32H)
IR: 3347, 2978, 2926, 2853, 1649, 1539, 1449, 1261, 1111
実施例４２
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４−エチル−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１１（ｔ，１Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．２０（ｍ，２０Ｈ），１．２２（ｄｄ，６Ｈ），１．０２−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９６２，２９３０，１６５３，１５４１，１４４８，１２７１，１１１３
Example 42
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-isopropoxycarbonylamino-4-ethyl-hexanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 463 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.11 (t, 1H), 5.41 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.56 (m, 3H), 4.39 (m, 1H), 3.94 (m , 1H), 3.46 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.10-1.20 (m, 20H), 1.22 (dd, 6H), 1.02-0.84 (m, 2H), 0.86 (t, 6H)
IR: 3346, 2962, 2930, 1653, 1541, 1448, 1271, 1113
実施例４３
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１９（ｔ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．１９（ｍ，２０Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９６４，２９３０，１６４９，１５４１，１４４８，１３６７，１２８０，１２５１，１１６８，９２９
Example 43
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-4-ethyl-hexanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 466 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.19 (t, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.89 (m , 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.10-1.19 (m, 20H), 1.43 (s, 9H), 1.04-0.89 (m, 2H), 0.86 (t, 6H)
IR: 3346, 2964, 2930, 1649, 1541, 1448, 1367, 1280, 1251, 1168, 929
実施例４４
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４５９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０８（ｔ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．３２（ｍ，２０Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９２８，１６４９，１５４１，１４４８，１２５５，１０５５，９２７
Example 44
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-Ethoxycarbonylamino-heptanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 459 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.08 (t, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.58 (m, 3H), 4.35 (m, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.92 (m , 1H), 3.48 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.04-1.32 (m, 20H), 1.24 (t, 3H), 0.89 (t, 3H), 0.98 (m, 2H)
IR: 3346, 2928, 1649, 1541, 1448, 1255, 1055, 927
実施例４５
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−メチオニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．２９（ｍ，１４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９２８，１６４７，１５４１，１４４８，１３６７，１２５１，１１６７
Example 45
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-t-butoxycarbonyl-methionyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 468 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.07 (m, 1H), 5.31 (d, 1H), 4.55 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.57 (t , 2H), 2.37 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-1.29 (m, 14H), 1.43 (s, 9H), 1.00 (m, 2H)
IR: 3354, 2928, 1647, 1541, 1448, 1367, 1251, 1167
実施例４６
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−ペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４５４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１９（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｔ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１６−１．７９（ｍ，９Ｈ），１．４４（ｄ，２Ｈ），１．４３−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．００−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９４４，１６５３，１６２０，１５６６，１４４８，１３８６，１２４８，１０８７
Example 46
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-4,4-dimethyl-pentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 454 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.19 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.36 (t, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.39 (m , 1H), 3.06 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.16-1.79 (m, 9H), 1.44 (d, 2H), 1.43-1. 25 (m, 3H), 1.00-0.95 (m, 2H), 1.02 (s, 9H)
IR: 3337, 2944, 1653, 1620, 1566, 1448, 1386, 1248, 1087
実施例４７
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４−エチル−ヘキサノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４６０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０７（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．７７（ｍ，１０Ｈ），１．６１−１．２１（ｍ，８Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．０２−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４２，２９６２，２９３０，１６４９，１５４１，１４４８，１３７９，１２６９，１０５９，９２９
Example 47
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-Ethoxycarbonylamino-4-ethyl-hexanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 460 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.07 (t, 1H), 5.53 (d, 1H), 4.56 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.96 (m , 1H), 3.45 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.09-1.77 (m, 10H), 1.61-1. 21 (m, 8H), 1.24 (t, 3H), 1.02-0.83 (m, 2H), 0.86 (t, 6H)
IR: 3342, 2962, 2930, 1649, 1541, 1448, 1379, 1269, 1059, 929
実施例４８
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５３１）の合成
実施例３３で得られた化合物４．２ｇ（８．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９ｍｌ（１３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、０℃でクロル炭酸メチル１．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加える。４時間かくはんした後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１回、水１回、飽和食塩水１回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール）で精製して表題化合物２．９ｇ（６２％）を得る。
Example 48
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide O-methoxycarbonyloxime (Compound No. 531 in Table 1) To a solution of 4.2 g (8.9 mmol) of the compound obtained in Synthesis Example 33 and 1.9 ml (13.3 mmol) of triethylamine in dichloromethane (100 ml) at 0 ° C., 1.0 g (10 mmol) of methyl chlorocarbonate in dichloromethane Add (10 ml) solution. After stirring for 4 hours, the organic layer is washed once with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, once with water and once with saturated brine. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-methanol) to give 2.9 g (62%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
０．８９−１．０７（ｍ，１１Ｈ），１．２１−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．７９−２．４０（ｍ，９Ｈ），３．０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．８４−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｂｒ，２Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２９５３，１７６３，１６９９，１６４５，１５４１，１４４３，１２５６
同様の方法により以下の実施例４９〜５１に示す化合物を合成した。
NMR (CDCl 3 )
0.89-1.07 (m, 11H), 1.21-1.60 (m, 8H), 1.79-2.40 (m, 9H), 3.0-3.10 (m, 2H) ), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.84-4.20 (m, 3H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.81 (br, 2H), 5.19 (d, 1H), 7.12 (t, 1H)
IR: 3345, 2953, 1763, 1699, 1645, 1541, 1443, 1256
The compounds shown in Examples 49 to 51 below were synthesized in the same manner.
実施例４９
４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルベンズアミド Ｏ−エトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５４３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．５６（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｔ．１Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．１７（ｍ，１５Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３６８，２９２８，１７７２，１６２８，１５５４，１４５２，１４０４，１２２８，１０８７，８５６
Example 49
4-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-2-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylbenzamide O-ethoxycarbonyloxime (Compound No. 543 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.56 (d, 2H), 7.47 (t. 1H), 7.22 (d, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.37 (d , 2H), 4.30 (q, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2 .35-1.17 (m, 15H), 1.35 (t, 3H)
IR: 3368, 2928, 1772, 1628, 1554, 1452, 1404, 1228, 1087, 856
実施例５０
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５３４）
ＮＭＲ（ＤＣＤｌ3 ）
７．０７（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｔ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．１２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．３７（ｍ，１３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．０９−０．９５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９５３，１７６３，１６４３，１４４２，１２５７，１０８９，８７９
Example 50
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide O-methoxycarbonyloxime (Compound No. 534 in Table 1)
NMR (DCDl 3 )
7.07 (t, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (t , 1H), 3.37 (m, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.12-3.05 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1. 97-1.37 (m, 13H), 1.03 (s, 9H), 1.09-0.95 (m, 2H)
IR: 3346,2953,1763,1643,1442,1257,1089,879
実施例５１
トランス−４−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド Ｏ−エトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５５６）
ＮＭＲ（ＤＣＤｌ3 ）
７．０５（ｔ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．３４（ｔ，１Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．３０（ｍ，１３Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ），１．０７−０．９２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３７３，２９５３，１７５９，１６４１，１４５０，１３６９，１２４８，１０９３
Example 51
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide O-ethoxycarbonyloxime (Compound No. 556 in Table 1)
NMR (DCDl 3 )
7.05 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.34 (t, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.58 (m , 1H), 3.45 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 2.30-1.30 (m, 13H), 1.32 (t, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.07-0.92 (m, 2H)
IR: 3373, 2953, 1759, 1641, 1450, 1369, 1248, 1093
実施例５２
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７７６）Ｌ−酒石酸塩の合成
ａ）トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサン
Example 52
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -N'-methanesulfonylphenylalanyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 776 in Table 1) Synthesis of L-tartrate a) Trans -4-t-butoxycarbonylamino-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexane
トランス−アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸１５．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム４．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液に、０℃でベンジルオキシカルボニルクロリド１５．６ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム４．４ｇ（１１０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を同時にゆっくり滴下する。４時間かくはんした後エーテルで１回抽出し、水層に１規定塩酸をｐＨ２となるまで加える。析出した白色固体をロ取、乾燥する。 To a solution of 15.7 g (100 mmol) of trans-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid and 4.0 g (100 mmol) of sodium hydroxide in water (30 ml), 15.6 ml (110 mmol) of benzyloxycarbonyl chloride and sodium hydroxide 4. A solution of 4 g (110 mmol) in water (30 ml) is slowly added dropwise at the same time. After stirring for 4 hours, the mixture is extracted once with ether, and 1N hydrochloric acid is added to the aqueous layer until the pH is 2. The precipitated white solid is collected and dried.
上記で得られた化合物１２．８ｇ（５０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（１５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン８．３ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ１３．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流する。溶媒を留去した後に水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を５％炭酸ナトリウム水溶液１回、５％硫酸水素カリウム水溶液１回、水２回、飽和食塩水１回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製して、表題化合物８．６ｇ（４７％）を得る。 To a solution of 12.8 g (50 mmol) of the compound obtained above in t-butanol (150 ml), add 8.3 ml (60 mmol) of triethylamine and 13.7 g (50 mmol) of DPPA, and heat to reflux for 8 hours. After distilling off the solvent, water is added and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed once with 5% aqueous sodium carbonate solution, once with 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, twice with water and once with saturated saline. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to give 8.6 g (47%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
０．８５−１．３７（ｍ，１４Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｔ，１Ｈ），３．１２（ｂｒ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ）
ｂ）トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリル〕アミノメチルシクロヘキサン
ａ）で得た化合物４．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（０．４ｇ）存在下常温常圧で接触還元する。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。
NMR (CDCl 3 )
0.85-1.37 (m, 14H), 1.60-1.85 (m, 4H), 2.84 (t, 1H), 3.12 (br, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.62 (d, 1H), 7.23-7.39 (m, 6H)
b) Trans-4-t-butoxycarbonylamino-[(S) -N-benzyloxycarbonylprolyl] aminomethylcyclohexane a) 4.4 g (12 mmol) obtained in methanol (200 ml) was dissolved in palladium. Catalytic reduction at normal temperature and pressure in the presence of black (0.4 g). After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and the solvent is distilled off.
（Ｓ）−Ｚ−プロリン３．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に０℃でＣＤＩ２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加える。３時間かくはんした後に上で得た化合物のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を０℃にて加える。６時間かくはんした後溶媒を留去し、水（５０ｍｌ）を加える。クロロホルムで抽出し、有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することで表題化合物４．２ｇ（７７％）を得る。 To a solution of 3.0 g (12 mmol) of (S) -Z-proline in THF (30 ml), 2.0 g (12 mmol) of CDI is added at 0 ° C. After stirring for 3 hours, a THF (150 ml) solution of the compound obtained above is added at 0 ° C. After stirring for 6 hours, the solvent is distilled off and water (50 ml) is added. The mixture is extracted with chloroform, and the organic layer is washed 3 times with water and once with saturated brine. After drying with sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol) to give 4.2 g (77%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
０．８５−１．０６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０−２．３５（ｍ，９Ｈ），２．９４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，５Ｈ）
ｃ）トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン
ｂ）で得た化合物３．６ｇ（７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒（０．３ｇ）存在下常温常圧で接触還元する。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。
NMR (CDCl 3 )
0.85-1.06 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.60-2.35 (m, 9H), 2.94-3.20 (m, 2H), 3. 20-3.55 (m, 3H), 4.31 (br, 1H), 4.47 (br, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.90 (br, 1H), 7.15 -7.40 (m, 5H)
c) 3.6 g of the compound obtained from trans-4-t-butoxycarbonylamino-[(S) -N-[(R) -N′-benzyloxycarbonylphenylalanyl] prolyl] aminomethylcyclohexane b) .9 mmol) is dissolved in methanol (50 ml) and subjected to catalytic reduction at normal temperature and pressure in the presence of palladium black (0.3 g). After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and the solvent is distilled off.
（Ｒ）−Ｚ−フェニルアラニン２．４ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、０℃にてＣＤＩ１．３ｇ（７．９ｍｍｏｌ）を加える。４時間かくはんの後に、上で得た化合物のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を加える。８時間かくはんした後に溶媒を留去し、反応混合物に水を加えクロロホルムで抽出する。有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製することにより、表題化合物４．２ｇ（８９％）を得る。 To a solution of (R) -Z-phenylalanine 2.4 g (7.9 mmol) in THF (30 ml), CDI 1.3 g (7.9 mmol) is added at 0 ° C. After stirring for 4 hours, a solution of the compound obtained above in THF (60 ml) is added. After stirring for 8 hours, the solvent is distilled off, water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The organic layer is washed 3 times with water and once with saturated brine and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off and the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 4.2 g (89%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
０．８５−１．０６（ｍ，５Ｈ），１．３３−２．０（ｍ，１５Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．５７（ｔ，１Ｈ），４．３２−４．５９（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄ，２Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，１０Ｈ）
NMR (CDCl 3 )
0.85-1.06 (m, 5H), 1.33-2.0 (m, 15H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H) ), 2.94-3.01 (m, 5H), 3.30 (br, 1H), 3.57 (t, 1H), 4.32-4.59 (m, 3H), 5.08 ( d, 2H), 5.69 (d, 1H), 7.02 (br, 1H), 7.18-7.37 (m, 10H)
ｄ）トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロニル］アミノメチルシクロヘキサンＬ−酒石酸塩
ｃ）で得られた化合物２．４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、パラジウム黒０．２ｇの存在下常温常圧で接触還元する。反応終了後触媒をロ別し、溶媒を留去する。得られた化合物のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン０．６５ｍｌ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃でメタンスルホニルクロリド０．４７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を加える。３時間かくはんした後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水１回、飽和食塩水１回で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製する。
d) 2.4 g of the compound obtained with trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -N′-methanesulfonylphenylalanyl] pronyl] aminomethylcyclohexane L-tartrate c) 0.9 mmol) is dissolved in methanol (40 ml) and catalytically reduced at room temperature and normal pressure in the presence of 0.2 g of palladium black. After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and the solvent is distilled off. To a solution of the obtained compound in dichloromethane (40 ml), 0.65 ml (4.7 mmol) of triethylamine is added, and further at 0 ° C., a solution of 0.47 g (4.1 mmol) of methanesulfonyl chloride in dichloromethane (10 ml) is added. After stirring for 3 hours, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the organic layer is washed once with water and once with saturated brine. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol).
得られた化合物をクロロホルム（１０ｍｌ）に溶解し、０℃で４規定塩酸ジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加える。２時間かくはんした後溶媒を留去し、残渣にクロロホルム（１０ｍｌ）と１規定水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加え１０分かくはんする。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、Ｌ−酒石酸０．３４ｇ（２．２６ｍｎ）のメタノール（５ｍｌ）溶液を加える。 The obtained compound is dissolved in chloroform (10 ml), and 4N hydrochloric acid dioxane solution (10 ml) is added at 0 ° C. After stirring for 2 hours, the solvent is distilled off, and chloroform (10 ml) and 1N sodium hydroxide solution (10 ml) are added to the residue, followed by stirring for 10 minutes. The organic layer is dried over sodium sulfate, and a solution of 0.34 g (2.26 mn) of L-tartaric acid in methanol (5 ml) is added.
溶媒を留去し、エーテル（２０ｍｌ）を加え、析出した白色固体をロ取、乾燥することにより表題化合物１．３６ｇ（５８％）を得る。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
７．７７（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，８Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，９Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２４，２９３４，１７３４，１６３８，１５４５，１４５３，１３０８，１１４８
同様の方法により、以下の実施例５３〜６４に示す化合物を合成した。
The solvent is distilled off, ether (20 ml) is added, and the precipitated white solid is collected and dried to give 1.36 g (58%) of the title compound.
NMR (DMSO-d 6)
7.77 (m, 4H), 7.28 (m, 5H), 4.28 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 8H), 2 .73 (s, 3H), 1.91-1.75 (m, 9H), 1.54 (m, 1H), 1.25 (m, 4H), 0.93 (m, 2H)
IR: 3324, 2934, 1734, 1638, 1545, 1453, 1308, 1148
The compounds shown in Examples 53 to 64 below were synthesized by the same method.
実施例５３
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７５９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．０９（ｂｒ，３Ｈ），７．８０（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，１Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．１０−０．８０（ｍ，２４Ｈ）
ＩＲ：３３８２，２９３０，２８５７，１６３８，１５４３，１４５１，１１５４
Example 53
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-2-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 759 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
8.09 (br, 3H), 7.80 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.87 (t, 1H), 3 .80-3.45 (m, 2H), 3.0-2.80 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.10-0.80 (m, 24H)
IR: 3382, 2930, 2857, 1638, 1543, 1451, 1154
実施例５４
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−Ｎ′−ベンゼンスルホニル−α−グルタミル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７９２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．０４（ｂｒ，３Ｈ），７．７５−７．５０（ｍ，５Ｈ），４．０５（ｑ，１Ｈ），３．７７−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．０−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．０−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．３１−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０−０．８５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４００，２９３７，１６３７，１４４９，１１６１
Example 54
Trans-4-amino-[(S) -N-[(S) -N'-benzenesulfonyl-α-glutamyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 792 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
8.04 (br, 3H), 7.75-7.50 (m, 5H), 4.05 (q, 1H), 3.77-3.30 (m, 5H), 3.0-2. 70 (m, 3H), 2.28 (t, 2H), 2.0-1.52 (m, 10H), 1.31-1.11 (m, 3H), 1.0-0.85 ( m, 2H)
IR: 3400, 2937, 1637, 1449, 1161
実施例５５
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（ＲＳ）−３−メチルスルホニルアミノ−３−フェニルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７７７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．０８（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．００−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４０９，２９３６，１６３８，１４５３，１３１４，１１４８
Example 55
Trans-4-amino-[(S) -N-[(RS) -3-methylsulfonylamino-3-phenylpropanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 777 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO- d 6)
8.08 (m, 3H), 7.34 (m, 5H), 4.78 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.36 (m , 2H), 2.86 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.00-1.69 (m, 6H), 1.27 (m, 4H), 0.92 (m, 2H)
IR: 3409, 2936, 1638, 1453, 1314, 1148
実施例５６
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７９７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．００−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｄ，２Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，６Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２６，２９４９，１６４０，１５４１，１４４９，１２４８
Example 56
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -2-isopropoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 797 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.19 (m, 1H), 5.32 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.48 (m , 1H), 3.03-2.16 (m, 6H), 2.00-1.81 (m, 6H), 1.57 (d, 2H), 1.49 (m, 4H),. 24 (m, 6H), 1.00 (s, 9H), 0.95 (m, 2H)
IR: 3326, 2949, 1640, 1541, 1449, 1248
実施例５７
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７８０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
７．９８（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，５Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，７Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４９，２９３６，１６４２，１５３７，１４５１，１２５８
Example 57
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonyl-phenylalanyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 780 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
7.98 (m, 3H), 7.37 (t, 1H), 7.26 (m, 5H), 4.37 (dd, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m , 2H), 3.88 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.86 (m, 5H), 1.93-1.75 (m, 7H), 1.28 (m, 4H), 1.15 (t, 3H), 0.92 (m, 2H)
IR: 3349, 2936, 1642, 1537, 1451, 1258
実施例５８
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−フェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７７９）二塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．６９（ｂｒ，３Ｈ），８．０９（ｂｒ，４Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．０−０．８５（ｍ，１５Ｈ）
ＩＲ：３４２６，２９３６，１６４９，１５３９，１４９７，１４５４
Example 58
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -phenylalanyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 779 in Table 1) dihydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
8.69 (br, 3H), 8.09 (br, 4H), 7.37-7.20 (m, 5H), 4.19 (br, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H), 3.20-2.82 (m, 5H), 2.0-0.85 (m, 15H)
IR: 3426, 2936, 1649, 1539, 1497, 1454
実施例５９
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルオキシ−３−フェニルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７８５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｔ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．８８（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，７Ｈ），１．２０−０．９４（ｍ，９Ｈ）
ＩＲ：３３９７，２９３８，１７４０，１６５５，１４５３，１２６９
Example 59
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonyloxy-3-phenylpropanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 785 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO- d 6)
7.78 (m, 3H), 7.30 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (m , 3H), 3.64 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 5H), 1.92-1.72 (m, 7H), 1.20-0.94 (m, 9H) )
IR: 3397, 2938, 1740, 1655, 1453, 1269
実施例６０
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−アリルカルバモイルオキシ−３−フェニルプロパノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７８７）臭化水素酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
７．９０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，５Ｈ），１．８７−１．７０（ｍ，７Ｈ），１．２３（ｍ，７Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３６４，２９３６，１７０７，１６４５，１５４３，１４５４，１２５６
Example 60
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -2-allylcarbamoyloxy-3-phenylpropanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 787 in Table 1) hydrobromide NMR (DMSO-d 6)
7.90 (m, 3H), 7.30 (m, 5H), 7.14 (m, 1H), 5.72 (m, 2H), 5.06 (m, 2H), 4.76 (m , 1H), 4.17 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 5H), 1.87-1.70 (m, 7H), 1. 23 (m, 7H), 0.90 (m, 2H)
IR: 3364, 2936, 1707, 1645, 1543, 1454, 1256
実施例６１
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７６８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．２１（ｂｒ，３Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．５５（ｍ，２２Ｈ），１．３０−１．０３（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４２２，２９２８，２８５４，１６３７，１４５０，１３８８，１２４０，１１１４，１０４５
Example 61
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-2-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 768 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
8.21 (br, 3H), 7.95 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.07 (m , 3H), 2.18-1.55 (m, 22H), 1.30-1.03 (m, 2H)
IR: 3422, 2928, 2854, 1637, 1450, 1388, 1240, 1114, 1045
実施例６２
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７８３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
７．９８（ｂｒ，３Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．４８（ｂｒ，１Ｈ），５．２３（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），３．７０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．０−１．６０（ｍ，８Ｈ），１．４０−０．９０（ｍ，５Ｈ）
ＩＲ：３３２９，２９３５，１６６７，１６２６，１５５２，１４４８
Example 62
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-2-phenylacetyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 783 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
7.98 (br, 3H), 7.37-7.28 (m, 5H), 5.48 (br, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3 .70-3.35 (m, 2H), 3.0-2.80 (m, 4H), 2.0-1.60 (m, 8H), 1.40-0.90 (m, 5H)
IR: 3329, 2935, 1667, 1626, 1552, 1448
実施例６３
トランス−４−アミノ−［（ＲＳ）−１−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニルフェニルアラニル〕−２−ピペリジンカルボキシル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．８３４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．０７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，７Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），１．９１−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３３−０．９２（ｍ，１０Ｈ）
ＩＲ：３３８５，２９３６，１６３８，１５３５，１４５３，１３１４，１１５０
Example 63
Trans-4-amino-[(RS) -1-[(R) -N'-methylsulfonylphenylalanyl] -2-piperidinecarboxyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 834 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO -d 6)
8.07 (m, 3H), 7.28 (m, 5H), 4.64 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (m , 1H), 2.87 (m, 7H), 2.84 (s, 3H), 1.91-1.68 (m, 5H), 1.33-0.92 (m, 10H)
IR: 3385, 2936, 1638, 1535, 1453, 1314, 1150
実施例６４
トランス−４−アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７９４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．３０−１．８１（ｍ，８Ｈ），１．５８（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２９，２９４９，１６４２，１５４１，１４４７，１２４８，１０５９
Example 64
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 794 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.16 (m, 1H), 5.68 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.01 (m , 1H), 3.46-3.07 (m, 4H), 2.30-1.81 (m, 8H), 1.58 (m, 5H), 1.26 (t, 3H), 1. 00 (s, 9H), 0.95 (m, 2H)
IR: 3329, 2949, 1642, 1541, 1447, 1248, 1059
実施例６５
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９６８）の合成
実施例６４で得た化合物５．４ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液に炭酸ナトリウム３．２ｇ（２３．４ｍｍｏｌ）を加え、さらに０℃において４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン４．０ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加える。４８時間かくはんした後溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水３回、飽和食塩水１回で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製して表題化合物２．８ｇ（４４％）を得る。
Example 65
Trans-4- (5-Methyl-1,3-dioxo-2-one-4-ylmethyl) amino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl ] Prolyl] Synthesis of aminomethylcyclohexane (Compound No. 968 in Table 1) 3.2 g (23.4 mmol) of sodium carbonate was added to a DMF (40 ml) solution of 5.4 g (11.7 mmol) of the compound obtained in Example 64. In addition, a solution of 4.0 g (17.6 mmol) of 4-bromomethyl-5-methyl-1,3-dioxo-2-one in DMF (5 ml) is further added at 0 ° C. After stirring for 48 hours, the solvent is distilled off, water is added to the residue and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed 3 times with water and once with saturated brine, and then dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 2.8 g (44%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２９，２９３４，２８７０，１８２３，１６４９，１５３９，１４４５，１２２３
同様の方法により、以下の実施例６６に示す化合物を合成した。
NMR (CDCl 3 )
7.07 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.00 (m , 2H), 3.48 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.04 (t, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2 .11 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.73-1.43 (m, 4H), 1.28 (t, 3H), 1. 26 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.96 (m, 2H)
IR: 3329, 2934, 2870, 1823, 1649, 1539, 1445, 1223
In the same manner, the compound shown in Example 66 below was synthesized.
実施例６６
トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９５５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．７４（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３７６，２９３２，１６５５，１５２６，１４５３，１３２２
Example 66
Trans-4-t-butoxycarbonylamino-[(S) -N-[(R) -N'-methanesulfonylphenylalanyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 955 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.29 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 6.67 (t, 1H), 5.61 (d, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.29 (dd , 1H), 3.58 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.99 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 2.69 (m, 1H), 2 .18-1.74 (m, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.02 (m, 4H)
IR: 3376, 2932, 1655, 1526, 1453, 1322
実施例６７
トランス−４−グアニジノ−［（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メタンスルホニルフェニルアラニル〕プロリル］アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．６４６）硫酸塩の合成
実施例５２で得た化合物０．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に２−メチルイソチオウレア硫酸塩０．１４ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、６時間加熱還流する。溶媒を留去し、エーテル（２０ｍｌ）を加え析出した白色固体をロ取し、エーテルで洗浄減圧乾燥することで表題化合物０．４４ｇ（８１％）を得る。
Example 67
Trans-4-guanidino-[(S) -N-[(R) -N′-methanesulfonylphenylalanyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 646 in Table 1) Sulfate Synthesis Example 52 To a solution of 0.45 g (1 mmol) of the above compound in ethanol (15 ml) is added a solution of 0.14 g (0.5 mmol) of 2-methylisothiourea sulfate in water (5 ml) and heated to reflux for 6 hours. The solvent was distilled off, ether (20 ml) was added and the precipitated white solid was collected, washed with ether and dried under reduced pressure to give 0.44 g (81%) of the title compound.
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．０４−２．０（ｍ，１３Ｈ），２．６０−３．９６（ｍ，７Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ，４Ｈ）
ＩＲ：３３２２，２９３２，２１９３，２１５３，１６４４，１５４５，１４５１，１３１９，１１５０
NMR (DMSO-d 6)
8.04-2.0 (m, 13H), 2.60-3.96 (m, 7H), 2.77 (s, 3H), 4.14-4.28 (m, 2H), 5. 47 (br, 1H), 6.75 (br, 1H), 7.20-7.36 (m, 5H), 7.83 (br, 1H), 8.40 (br, 4H)
IR: 3322, 2932, 2193, 2153, 1644, 1545, 1451, 1319, 1150
実施例１と同様の方法により以下の実施例６８〜７８の化合物を合成した。
実施例６８
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．８２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．２９（ｂｒ，２Ｈ），８．９３（ｂｒ，２Ｈ），８．５１（ｔ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．２０−１．０（ｍ，１４Ｈ）
ＩＲ：３２２７，２９２２，１６５７，１６０７，１５３９，１４８５，１４５８，１３２３，１２４６，１０３２
The following compounds of Examples 68 to 78 were synthesized by the same method as in Example 1.
Example 68
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 82 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.29 (br, 2H), 8.93 (br, 2H), 8.51 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 4.37 (m , 3H), 3.96 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.20-1.0 (m, 14H)
IR: 3227, 2922, 1657, 1607, 1539, 1485, 1458, 1323, 1246, 1032
実施例６９
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−３，３−ジメチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１１４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．４１（ｂｒ，２Ｈ），９．２４（ｂｒ，２Ｈ），８．６３（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３２７３，２９７０，２３６５，１６３０，１５４１，１４８３，１４１２，１３０４，１１５３，７１５
Example 69
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-3,3-dimethylbutanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 114 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO- d 6)
9.41 (br, 2H), 9.24 (br, 2H), 8.63 (t, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.20 (d , 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.96 (d, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 4H), 0.97 (s, 9H)
IR: 3273, 2970, 2365, 1630, 1541, 1483, 1412, 1304, 1153, 715
実施例７０
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−６−エトキシカルボニル−ヘキサノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１１７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３５（ｂｒ，４Ｈ），８．６６（ｔ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｑ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，７Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３８２，１６４４，１５４７，１４２７，１３７５，１３１４，１１５０，１１１１
Example 70
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-6-ethoxycarbonyl-hexanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 117 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.35 (br, 4H), 8.66 (t, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 4.35 (m, 3H), 4.65 (q , 2H), 3.69 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.29 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1 .94 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.52 (m, 7H), 1.18 (t, 3H)
IR: 3382, 1644, 1547, 1427, 1375, 1314, 1150, 1111
実施例７１
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−４−（３′−カルボキシ）−フェニル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１１９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．４５（ｓ，２Ｈ），９．３８（ｓ，２Ｈ），８．６２（ｔ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，３Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ：３３６６，１６３８，１５４３，１４８９，１４４９，１３１１，１１５０，７５４，５２７
Example 71
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-4- (3'-carboxy) -phenyl-butanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 119 in Table 1) Hydrochloric acid salt NMR (DMSO-d 6)
9.45 (s, 2H), 9.38 (s, 2H), 8.62 (t, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.64 (d , 1H), 7.47 (d, 2H), 7.42 (m, 2H), 4.33 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.57-3.37 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 6H) )
IR: 3366, 1638, 1543, 1489, 1449, 1311, 1150, 754, 527
実施例７２
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−（４′−カルボキシフェニル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３１（ｓ，２Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．５９（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８０（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３７６，１６４７，１６０７，１４２４，１３１８，１２５２，１１５４，１１１９，７７４，６３３，５２５
Example 72
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N'-methylsulfonyl-O- (4'-carboxyphenyl) -seryl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 970 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6)
9.31 (s, 2H), 9.00 (s, 2H), 8.59 (t, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.75 (d , 2H), 7.48 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 4.35 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H), 3 .72 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 4H)
IR: 3376, 1647, 1607, 1424, 1318, 1252, 1154, 1119, 774, 633, 525
実施例７３
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−エトキシカルボニルメチル−チロシル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．４１（ｂｒ，２Ｈ），９．２０（ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，２Ｈ），４．７５（ｑ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｑ，２Ｈ），３．１８（ｔ，１Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｄｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３７０，２３６５，１７４２，１６３６，１５４１，１５１２，１４４５，１３０８
Example 73
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N'-methylsulfonyl-O-ethoxycarbonylmethyl-tyrosyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 971 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO- d 6)
9.41 (br, 2H), 9.20 (br, 2H), 8.56 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.48 (d , 2H), 7.18 (dd, 2H), 6.84 (dd, 2H), 4.75 (q, 1H), 4.30 (dd, 1H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.70-3.42 (m, 3H), 3.47 (q, 2H), 3.18 (t, 1H), 2.83 (d, 2H), 2.72 (s, 3H) ), 1.89-1.60 (m, 4H), 1.14 (dt, 3H)
IR: 3370, 2365, 1742, 1636, 1541, 1512, 1445, 1308
実施例７４
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニルフェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン塩酸塩（表１の化合物Ｎｏ．９７２）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．４０（ｂｒ，２Ｈ），９．２４（ｂｒ，２Ｈ），８．１４（ｔ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．５０−４．２６（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．０−２．７（ｍ，３Ｈ），１．９−１．６（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．０（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３２７９，２３６４，１６３７，１５３９，１４９１，１４５０，１２５５，７０４
Example 74
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonylphenylalanyl] prolyl] aminomethylbenzene hydrochloride (Compound No. 972 in Table 1)
NMR (DMSO-d 6)
9.40 (br, 2H), 9.24 (br, 2H), 8.14 (t, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.45 (d , 2H), 7.31-7.15 (m, 5H), 4.50-4.26 (m, 4H), 3.90-3.57 (m, 3H), 3.0-2.7. (M, 3H), 1.9-1.6 (m, 4H), 1.10-1.0 (m, 3H)
IR: 3279, 2364, 1637, 1539, 1491, 1450, 1255, 704
実施例７５
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３７（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．２２（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３６６，２９５７，１６３８，１５４３，１４８９，１４２６，１３１４，１１５４，７１８，５２７
Example 75
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylaminoheptanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 973 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.37 (s, 2H), 9.16 (s, 2H), 8.60 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (d , 1H), 4.50-4.23 (m, 3H), 4.08 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.09-1.84 (m, 3H), 1.61-1.22 (m, 8H), 0.87 (m, 3H)
IR: 3366, 2957, 1638, 1543, 1489, 1426, 1314, 1154, 718, 527
実施例７６
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−（３′−カルボキシメチル−フェニル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７４）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．４６（ｓ，２Ｈ），９．３１（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３８２，１７２４，１６４０，１５４３，１４８９，１４４７，１３１６，１２６２，１１５４，７６８，５２７
Example 76
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N'-methylsulfonyl-O- (3'-carboxymethyl-phenyl) -seryl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 974 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.46 (s, 2H), 9.31 (s, 2H), 8.70 (t, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.19 (m , 2H), 6.89 (d, 2H), 4.58 (dd, 1H), 4.37 (m, 4H), 4.14 (d, 2H), 3.70 (m, 1H), 3 .60 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H)
IR: 3382, 1724, 1640, 1543, 1489, 1447, 1316, 1262, 1154, 768, 527
実施例７７
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−（４′−カルボキシメチル−フェニル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７５）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．４５（ｓ，２Ｈ），９．２９（ｓ，２Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），４．５９（ｄｄ，１Ｈ），４．３７（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８２（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３８３，１６４０，１５４５，１５１４，１４３７，１３１２，１２４２，１１５２，８２４，５２３
Example 77
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N'-methylsulfonyl-O- (4'-carboxymethyl-phenyl) -seryl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 975 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.45 (s, 2H), 9.29 (s, 2H), 8.70 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.48 (d , 2H), 7.24 (d, 1H), 6.82 (d, 2H), 4.59 (dd, 1H), 4.37 (m, 4H), 4.14 (d, 2H), 3 .70 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H)
IR: 3383, 1640, 1545, 1514, 1437, 1312, 1242, 1152, 824, 523
実施例７８
４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルメチルスルホニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．９７６）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．３６（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｔ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．１８（ｍ，８Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３２７４，２９５７，２８７２，１８２１，１７３８，１６４７，１５４１，１４２２，１３１９，１１５９，１０２２，７２３，６２８，５２７
実施例１５と同様の方法により、以下の実施例７９〜８６の化合物を合成した。
Example 78
4-Amidino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylmethylsulfonylamino-heptanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 976 in Table 1) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
9.36 (s, 2H), 9.15 (s, 2H), 8.49 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.47 (d , 2H), 4.35 (m, 3H), 4.21 (d, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.93 (d, 1H), 3 .73 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 1.67-1.18 (m, 8H), 1. 14 (t, 3H), 0.89 (m, 3H)
IR: 3274, 2957, 2872, 1821, 1738, 1647, 1541, 1422, 1319, 1159, 1022, 723, 628, 527
In the same manner as in Example 15, the following compounds of Examples 79 to 86 were synthesized.
実施例７９
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブトキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．２４０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．８８（ｂｒ，２Ｈ），８．７１（ｂｒ，２Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７９−０．８８（ｍ，１５Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３２７１，２９７６，１６８５，１６４７，１５４１，１４４８，１２５７，１１９２，１０９５，１０５５
Example 79
Trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonyl-Ot-butoxy-seryl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 240 in Table 1) hydrochloride NMR ( DMSO-d 6)
8.88 (br, 2H), 8.71 (br, 2H), 7.72 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.52 (m , 1H), 4.11 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.79-0. 88 (m, 15H), 1.24 (t, 3H), 1.15 (s, 9H)
IR: 3271, 2976, 1685, 1647, 1541, 1448, 1257, 1192, 1095, 1055
実施例８０
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′，１′−ジメチルプロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９７７）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．７４（ｂｒ，４Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５−０．９（ｍ，１６Ｈ），１．２４（ｄｄ，６Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３１４，２９７８，１６９３，１６４１，１５４３，１４５０，１３７５，１２６１，１１１１，１０５９
Example 80
Trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-O- (1 ', 1'-dimethylpropyl) -seryl] prolyl] aminomethylcyclohexane (compounds in Table 1 No. 977) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
8.74 (br, 4H), 7.68 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.74 (m , 2H), 3.50 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.5-0.9 (m, 16H), 1.24 (dd, 6H), 1.09 (s, 6H), 0.81 (t, 3H)
IR: 3314, 2978, 1693, 1641, 1543, 1450, 1375, 1261, 1111, 1059
実施例８１
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−（１′，１′−ジメチルプロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９７８）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．７５（ｂｒ，４Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．２０（ｍ，１４Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ），６．８１（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２９２，２９７４，１６８９，１６４５，１５４３，１４４８，１２５９，１０９５，１０５５
Example 81
Trans-4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonyl-O- (1 ', 1'-dimethylpropyl) -seryl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. in Table 1) .978) hydrochloride NMR (DMSO-d 6)
8.75 (br, 4H), 7.55 (m, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.88-3 .70 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 2.87-2.70 (m, 1H), 2.20-1.20 (m, 14H) ), 1.27 (t, 3H), 1.09 (s, 6H), 6.81 (t, 3H), 1.10-0.90 (m, 2H)
IR: 3292, 2974, 1689, 1645, 1543, 1448, 1259, 1095, 1055
実施例８２
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′−エチル−１′−メチル−プロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９７９）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．７８（ｓ，２Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｂｒ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．２０−０．９０（ｍ，１６Ｈ），１．６４（ｑ，４Ｈ），１．２３（ｔ，６Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３１５，２９７６，２９３４，１６８５，１６４１，１５４３，１４５０，１３７５，１２６１，１１１１
Example 82
Trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-O- (1'-ethyl-1'-methyl-propyl) -seryl] prolyl] aminomethylcyclohexane (table 1 Compound No. 979) Hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
8.78 (s, 2H), 8.69 (s, 2H), 7.55 (br, 1H), 5.99 (br, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.54 (m , 2H), 3.71 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.20-0.90 (m, 16H), 1.64 (q, 4H), 1.23 (t, 6H), 1.03 (s, 3H), 0.78 (t, 6H)
IR: 3315, 2976, 2934, 1685, 1641, 1543, 1450, 1375, 1261, 1111
実施例８３
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｓ−ｔ−ブチル−システィニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９８０）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．８２（ｂｒ，２Ｈ），８．７４（ｂｒ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．３１（ｍ，１２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３２９８，２９３２，１６９３，１６４１，１５４１，１４４８，１３０４，１２５７，１１６１，１０４７
Example 83
Trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -N′-ethoxycarbonyl-St-butyl-cystinyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 980 in Table 1) hydrochloride NMR ( DMSO-d 6)
8.82 (br, 2H), 8.74 (br, 2H), 7.47 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4 20-4.21 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2. 65 (m, 1H), 2.18-1.31 (m, 12H), 1.31 (s, 9H), 1.27 (t, 3H), 1.10-0.90 (m, 2H)
IR: 3298, 2932, 1693, 1641, 1541, 1448, 1304, 1257, 1161, 1047
実施例８４
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′−メチルシクロペンチル）−セリル〕プロピル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９８１）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．７９（ｂｒ，４Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１５−１．２０（ｍ，２２Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，９Ｈ），１．１３−０．９５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３２９，２９３４，１６８４，１６３９，１５４１，１４５０，１２６１，１１８２，１１１１，１０６０，９１８
Example 84
Trans-4-Amidino-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-O- (1'-methylcyclopentyl) -seryl] propyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 981 in Table 1) ) hydrochloride NMR (DMSO-d 6)
8.79 (br, 4H), 7.64 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.55 (m, 2H), 3.76 (m , 2H), 3.52 (m, 2H), 3.15-1.20 (m, 22H), 1.27-1.13 (m, 9H), 1.13-0.95 (m, 2H) )
IR: 3329,2934,1684,1639,1541,1450,1261,1182,1111,1060,918
実施例８５
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−トレオニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９８２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．７４（ｂｒ，４Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，１５Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３３１，２９７８，１６９７，１６３９，１５４３，１４５０，１３７５，１２６５，１１８２，１１１１
Example 85
Trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-Ot-butyl-threonyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 982 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6)
8.74 (br, 4H), 7.80 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.29 (m , 1H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.50-1.20 (m, 11H), 1. 27-1.22 (m, 15H), 1.15 (d, 3H), 1.10-0.90 (m, 2H)
IR: 3331, 2978, 1697, 1639, 1543, 1450, 1375, 1265, 1182, 1111
実施例８６
トランス−４−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９８３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．１３（ｂｒ，２Ｈ），８．４６（ｂｒ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０５−０．８５（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３４２０，２９７４，１６３５，１５５６，１５２１，１４４８，１３８５，１２９８，１２５９，１０６０
実施例２４と同様の方法により以下の実施例８７〜１１３の化合物を合成した。
Example 86
Trans-4-amidino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-3-isopropylthio-3-methyl-butanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 983 in Table 1) hydrochloric acid salt NMR (DMSO-d 6)
9.13 (br, 2H), 8.46 (br, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.30 (m , 1H), 4.15-3.85 (m, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.00-1. 20 (m, 13H), 1.48 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30-1.20 (m, 9H), 1.05-0.85 (m, 2H)
IR: 3420, 2974, 1635, 1556, 1521, 1448, 1385, 1298, 1259, 1060
The following compounds of Examples 87 to 113 were synthesized in the same manner as in Example 24.
実施例８７
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．５５（ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），５．７３（ｂｒ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．０５−０．８０（ｍ，１５Ｈ）
ＩＲ：３３７５，２９２６，２８５３，１６３８，１５６１，１４５１，１３８５，１２４４
Example 87
4-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-2-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 391 in Table 1)
NMR (DMSO-d 6)
9.55 (br, 1H), 8.31 (t, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 5.73 (br, 2H), 4.57 (m , 1H), 4.26-4.32 (m, 3H), 3.91 (br, 1H), 3.40-3.60 (m, 2H), 2.05-0.80 (m, 15H) )
IR: 3375, 2926, 2853, 1638, 1561, 1451, 1385, 1244
実施例８８
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．３９５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，８Ｈ），５．８９（ｄ，２Ｈ），５．０１（ｂｒ，２Ｈ），４．５８−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ，１Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｑ，１Ｈ），２．１７（ｂｒ，１Ｈ），１．９０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄ，４Ｈ），０．９６（ｄ，２Ｈ）
ＩＲ：３３３１，２９８０，２８８０，２３６５，１６３９，１５３９，１４５２，１２６１
Example 88
4-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-phenylalanyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 395 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.65 (br, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.29-7.19 (m, 8H), 5.89 (d, 2H), 5.01 (br, 2H), 4 .58-4.45 (m, 4H), 4.27 (dd, 1H), 3.65 (br, 1H), 3.10-2.93 (m, 2H), 2.58 (q, 1H) ), 2.17 (br, 1H), 1.90-1.50 (m, 2H), 1.11 (d, 4H), 0.96 (d, 2H)
IR: 3331, 2980, 2880, 2365, 1639, 1539, 1452, 1261
実施例８９
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４０３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４０−７．１４（ｍ，８Ｈ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．４３（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ，２Ｈ），４．７０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３９，２９８０，２３６５，１６４１，１５２４，１４３７，１３８５，１０５７
Example 89
4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-2-phenylacetyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 403 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.80 (br, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.40-7.14 (m, 8H), 6.11 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 4 .98 (br, 2H), 4.70-4.54 (m, 2H), 4.50-4.20 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 4.00 -3.80 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.30-1.80 (m, 4H), 1.16 (dt, 3H)
IR: 3339, 2980, 2365, 1641, 1524, 1437, 1385, 1057
実施例９０
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−バリル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４０７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，２Ｈ），４．６８−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ，１Ｈ），２．２０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｄ，１Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９７１，２８７８，２３６３，１６４０，１５３９，１４４５，１２７７，１２３８
Example 90
4-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonyl-valyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 407 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.57 (br, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.98 (d, 1H), 4.97 (br, 2H), 4.68-4 .59 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 4.07 (t, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H) ), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.31 (br, 1H), 2.20-1.95 (m, 4H), 1.88 (d, 1H), 1.01 ( t, 3H), 0.97 (d, 6H)
IR: 3337, 2971, 2878, 2363, 1640, 1539, 1445, 1277, 1238
実施例９１
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチルブタノイル〕プロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４０９）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．０１（ｂｒ，１Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｂｒ，２Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，４Ｈ），４．００−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，５Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２８６６，２３６４，１６４７，１５３５，１４４３，１２４０
Example 91
4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-3,3-dimethylbutanoyl] prolyl] aminomethyl-benzamide oxime (Compound No. 409 in Table 1)
NMR (DMSO-d 6)
8.01 (br, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.73 (br, 2H), 4 .36-4.24 (m, 4H), 4.00-3.60 (m, 4H), 2.10-1.80 (m, 5H), 1.06 (t, 3H), 0.96 (S, 9H)
IR: 3345, 2866, 2364, 1647, 1535, 1443, 1240
実施例９２
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４１１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｂｒ，１Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｂｒ，１Ｈ），２．０７−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ），１．０１−０．８４（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４７，２９６１，２３６３，２３４２，１６４１，１５４１，１４４７，１２６３，１０４９
Example 92
4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-heptanoyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 411 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.63 (m, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.85 (d, 2H), 4.99 (br, 1H), 4.67-4 .58 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.99 (br, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.58-3.50 (M, 2H), 2.31 (br, 1H), 2.07-1.90 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 2H), 1.40-1.10 (m , 5H), 1.03 (t, 3H), 1.01-0.84 (m, 3H)
IR: 3347, 2961, 2363, 2342, 1641, 1541, 1447, 1263, 1049
実施例９３
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４１２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ，２Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．４８−４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｂｒ，１Ｈ），３．５０（ｑ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２１（ｍ，１３Ｈ），０．９２−０．８０（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９６１，２９３４，２３６３，１６４１，１５３５，１４４９，１３６８，１１６５
Example 93
4-[(S) -N-[(R) -2-t-butyloxycarbonylamino-heptanoyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 412 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.74-7.70 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.20 (d, 2H), 5.43 (d, 1H), 4 .93 (br, 2H), 4.65 (d, 1H), 4.48-4.25 (m, 3H), 3.93 (br, 1H), 3.50 (q, 1H), 2. 40-2.30 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.42-1.21 (m, 13H), 0.92-0.80 (m, 3H)
IR: 3337,2961,934,2363,1641,1535,1449,1368,1165
実施例９４
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４１８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．５８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），５．８７（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ，２Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６１（ｄ，２Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３２４，２９５７，２２６３，２３４２，１６４２，１５４１，１４４５，１２４８，１０５９
Example 94
4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 418 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.58-7.51 (m, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.87 (d, 1H), 5.01 (br, 2H), 4 .64-4.56 (m, 2H), 4.40 (q, 1H), 4.26 (dd, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.84-3.78 (M, 1H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.32 (br, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.61 (d, 2H), 1.00 (t, 3H), 0.97 (s, 9H)
IR: 3324, 2957, 2263, 2342, 1642, 1541, 1445, 1248, 1059
実施例９５
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニルメチルオキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．５４（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，８Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ，２Ｈ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｑ，２Ｈ），３．６２（ｂｒ，１Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｂｒ，１Ｈ），２．００−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３５６，３０６３，２９８０，２３６４，１７１７，１６４１，１５３９，１４５１，１２１３，７０２
Example 95
4-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonylmethyloxycarbonyl-phenylalanyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 984 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.54 (d, 2H), 7.41 (br, 1H), 7.28-7.20 (m, 8H), 6.70 (d, 1H), 5.09 (br, 2H), 4 .66 (dd, 1H), 4.60-4.55 (m, 2H), 4.22-4.00 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.62 (br, 1H) ), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.14 (br, 1H), 2.00-1.50 (m, 3H), 1.22 (t, 3H)
IR: 3356, 3063, 2980, 2364, 1717, 1641, 1539, 1451, 1213, 702
実施例９６
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．５２（ｄ，２Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．０３（ｂｒ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ，２Ｈ），４．６８（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ，１Ｈ），２．０５−１．６０（ｍ，９Ｈ），１．２８−０．９７（ｍ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４３，２９２８，２８５３，２３６５，１６３９，１５４１，１４４９，１２６０
Example 96
4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-2-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 985 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.52 (d, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.03 (br, 1H), 4.97 (br, 2H), 4 .68 (q, 2H), 4.22 (dd, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 1H), 3.20 (s, 3H) ), 2.32 (br, 1H), 2.05-1.60 (m, 9H), 1.28-0.97 (m, 6H)
IR: 3343, 2928, 2853, 2365, 1639, 1541, 1449, 1260
実施例９７
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−２′−チエニルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．８０−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ），７．４０−６．９５（ｍ，５Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ，２Ｈ），４．７５−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３３７，２９７８，２３６４，１６４１，１５２４，１４４３，１２４０，１０５７，７１０
Example 97
4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-2'-thienylacetyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 986 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.80-7.60 (m, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.40-6.95 (m, 5H), 6.13 (dd, 1H), 5.71 (dd, 1H), 4.99 (br, 2H), 4.75-4.20 (m, 3H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.70-3.50 (m, 1H) 3.40-3.30 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 4H), 1.16 (dt, 3H)
IR: 3337, 2978, 2364, 1641, 1524, 1443, 1240, 1057, 710
実施例９８
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４′−フルオロフェニルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．８０（ｔ，１Ｈ），７．４６−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１９−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．１９−６．１５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ，２Ｈ），４．７０−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｄｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４５，３０７３，２９８０，２３６３，２３４４，１６４１，１５１０，１１４３
Example 98
4-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4'-fluorophenylacetyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 987 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.80 (t, 1H), 7.46-7.27 (m, 4H), 7.19-6.92 (m, 4H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5. 50 (dd, 1H), 5.02 (br, 2H), 4.70-4.20 (m, 3H), 4.10-3.70 (m, 4H), 3.22-3.15 ( m, 1H), 2.25-1.80 (m, 4H), 1.16 (dt, 3H)
IR: 3345, 3073, 2980, 2363, 2344, 1641, 1510, 1143
実施例９９
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，１２Ｈ），６．４０−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．４５（ｍ，３Ｈ）
Example 99
4-[(S) -N-[(R) -N'-benzyloxycarbonyl-phenylalanyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 988 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.50 (d, 2H), 7.49-7.30 (m, 1H), 7.26-7.12 (m, 12H), 6.40-6.10 (m, 1H), 4. 85 (br, 2H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 4H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.70- 3.60 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.00-1.45 (m, 3H)
実施例１００
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９８９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．６７（ｔ，１Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ，２Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｑ，１Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３４５，２９５９，２３６７，１６４１，１５３５，１４４６，１３６７，１１６７
Example 100
4-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethyl-benzamide oxime (Compound No. 989 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.67 (t, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 5.34 (d, 1H), 4.91 (br, 2H), 4.65 (d , 1H), 4.42-4.34 (m, 3H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.48 (q, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H) ), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 0.98 (s, 9H)
IR: 3345, 2959, 2367, 1641, 1535, 1446, 1367, 1167
実施例１０１
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−ジメチルカルバモイル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９０）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
９．５６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ，２Ｈ），４．４０−４．０５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，２Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，６Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３０６，２９３２，２８８０，２３６３，２３４１，１６３４，１５４１，１４５３
Example 101
4-[(S) -N-[(R) -N'-dimethylcarbamoyl-phenylalanyl] prolyl] aminomethylbenzamide oxime (Compound No. 990 in Table 1)
NMR (DMSO-d 6)
9.56 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29-7.16 (m, 5H), 6 .70 (d, 1H), 5.74 (br, 2H), 4.40-4.05 (m, 4H), 2.94 (d, 2H), 2.93-2.70 (m, 2H) ), 2.60 (s, 6H), 1.90-1.60 (m, 4H)
IR: 3306, 2932, 2880, 2363, 2341, 1634, 1541, 1453
実施例１０２
４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−Ｎ′−ベンジルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパルチル〕プロリル〕アミノメチル−ベンズアミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ，２Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｄ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３６４，３０６３，２９７８，２３６３，２３４３，１７１７，１６４１，１５３９，１４５０，１３６９，１２５３，１１５７
Example 102
4-[(S) -N-[(S) -N′-benzyloxycarbonyl-β-t-butylaspartyl] prolyl] aminomethyl-benzamide oxime (Compound No. 991 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.63 (br, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.33-7.26 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.07 (d, 1H), 5 .08 (dd, 2H), 4.92 (br, 2H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.40 (d, 2H), 3. 90-3.80 (m, 2H), 3.0-2.90 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.08- 1.90 (m, 3H), 1.25 (s, 9H)
IR: 3364, 3063, 2978, 2363, 2343, 1717, 1641, 1539, 1450, 1369, 1253, 1157
実施例１０３
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブトキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４８５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５２，２９３０，１７０１，１６５１，１５４１，１４４８，１２５９，１０５３，７５４
Example 103
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonyl-Ot-butoxy-seryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 485 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.16 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.76 (br, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.07 (br, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.04-1.20 (M, 12H), 1.27 (t, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.03-0.94 (m, 2H)
IR: 3352, 2930, 1701, 1651, 1541, 1448, 1259, 1053, 754
実施例１０４
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルセリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４８６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１９（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．２１（ｄｄ，６Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９７６，１６９７，１６４９，１５４１，１４４８，１２６１，１１９０，１１０９，１０２２
Example 104
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-Ot-butylseryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 486 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.19 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.47 (br, 2H), 3 .75 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.40 (m, 1H), 2.20-1.20 (m, 12H) ), 1.21 (dd, 6H), 1.19 (s, 9H), 1.10-0.90 (m, 2H)
IR: 3356,2976,1697,1649,1541,1448,1261,1190,1109,1022
実施例１０５
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−（１′，１′−ジメチルプロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４８７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−０．９０（ｍ，１６Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９７６，２９３０，１６４９，１５４３，１４４８，１２６１，１１７６，１０９５，１０５５
Example 105
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N′-ethoxycarbonyl-O- (1 ′, 1′-dimethylpropyl) -seryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. in Table 1) .487)
NMR (CDCl 3 )
7.14 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.48 (br, 2H), 4.09 (m, 2H), 3 .78 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.20-0.90 (m, 16H) ), 1.24 (t, 3H), 1.10 (s, 6H), 0.82 (t, 3H)
IR: 3346, 2976, 2930, 1649, 1543, 1448, 1261, 1176, 1095, 1055
実施例１０６
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′，１′−ジメチルプロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４８８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１８（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０−０．９０（ｍ，１６Ｈ），１．２３（ｄｄ，６Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９７６，１７０３，１６５１，１５４１，１４４８，１２６３，１１７８，１１０９，１０３０
Example 106
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-O- (1 ', 1'-dimethylpropyl) -seryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (compounds in Table 1 No. 488)
NMR (CDCl 3 )
7.18 (m, 1H), 5.38 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.47 (br, 2H), 3 .77 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.20-0.90 (m, 16H) ), 1.23 (dd, 6H), 1.10 (s, 6H), 0.82 (t, 3H)
IR: 3346, 2976, 1703, 1651, 1541, 1448, 1263, 1178, 1109, 1030
実施例１０７
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′−エチル−１′−メチル−プロピル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４９０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１７（ｂｒ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．３７−１．２０（ｍ，１７Ｈ），１．２３（ｔ，６Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０６−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７９（ｔ，６Ｈ）
ＩＲ：３３５０，２９７６，２９３２，１６５１，１５４１，１４５０，１３７５，１２６３，１１０９，１０２６
Example 107
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-O- (1'-ethyl-1'-methyl-propyl) -seryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (table 1 Compound No. 490)
NMR (CDCl 3 )
7.17 (br, 1H), 5.35 (br, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 2H), 4.47 (br, 2H), 3 .78 (m, 2H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.37-1.20 (m, 17H), 1.23 (t, 6H) ), 1.06 (s, 3H), 1.06-0.82 (m, 2H), 0.79 (t, 6H)
IR: 3350, 2976, 2932, 1651, 1541, 1450, 1375, 1263, 1109, 1026
実施例１０８
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｓ−ｔ−ブチル−システィニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４９２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．２７（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｂｒ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９３０，１６９９，１６４９，１５４１，１４４８，１２５７，１１６３，１０５１，９２９
Example 108
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N′-ethoxycarbonyl-St-butyl-cystinyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 492 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.27 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.88 (br, 2H), 4.11 (m, 2H), 3 .87 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 2. 10-1.20 (m, 12H), 1.32 (s, 9H), 1.25 (t, 3H), 1.10-0.90 (m, 2H)
IR: 3346, 2930, 1699, 1649, 1541, 1448, 1257, 1163, 1051, 929
実施例１０９
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−イソプロピルチオ−３−メチル−ブタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．４９７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，９Ｈ），１．００−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９２８，１６５３，１５４１，１４４６，１３６７，１３０２，１２５１，１１５５，１０５５
Example 109
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-Ethoxycarbonylamino-3-isopropylthio-3-methyl-butanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 497 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.16 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.47 (br, 2H), 4.35 (d, 1H), 4.12 (m , 2H), 3.96 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2 .00-1.20 (m, 12H), 1.47 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.33-1.25 (m, 9H), 1.00-0.90 (M, 2H)
IR: 3354, 2928, 1653, 1541, 1446, 1367, 1302, 1251, 1155, 1055
実施例１１０
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｓ）−Ｎ′−ｔ−ブトキシカルボニル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９２）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．７６（ｂｒ，１Ｈ），６．１０（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ，４Ｈ），３．９６（ｂｒ，４Ｈ），３．１６−１．２１（ｍ，１５Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｂｒ，２Ｈ）
ＩＲ：３３１４，２９７８，１６９１，１６３９，１５４１，１４５０，１３６７，１１６５，１０４９
Example 110
Trans-4-[(S) -N-[(S) -N'-t-butoxycarbonyl-seryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 992 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.76 (br, 1H), 6.10 (br, 1H), 5.40 (br, 1H), 4.60 (br, 4H), 3.96 (br, 4H), 3.16-1 .21 (m, 15H), 1.40 (s, 9H), 0.99 (br, 2H)
IR: 3314, 2978, 1691, 1639, 1541, 1450, 1367, 1165, 1049
実施例１１１
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−トレオニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．２４（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，２Ｈ），４．２３（ｔ，１Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｄｄ，６Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９７８，１６９９，１６４９，１５４３，１４４８，１３７３，１２５７，１１９２，１１１１，１０３２
Example 111
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-Ot-butyl-threonyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 993 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.24 (m, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.47 (br, 2H), 4.23 (t , 1H), 3.92 (t, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.00-1. 20 (m, 12H), 1.23 (s, 9H), 1.23 (dd, 6H), 1.15 (d, 3H), 1.10-0.90 (m, 2H)
IR: 3354, 2978, 1699, 1649, 1543, 1448, 1373, 1257, 1192, 1111, 1032
実施例１１２
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−アセトキシ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
６．８０（ｂｒ，１Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ），４．４９（ｂｒ，２Ｈ），３．９０−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０６−０．８０（ｍ，２５Ｈ）
ＩＲ：３４８４，３３８９，２９２８，２８５５，１７２５，１６４９，１４５１，１２５０
Example 112
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-acetoxy-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 994 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
6.80 (br, 1H), 4.61 (t, 2H), 4.49 (br, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 2H), 2.38 (br, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-0.80 (m, 25H)
IR: 3484, 3389, 2928, 2855, 1725, 1649, 1451, 1250
実施例１１３
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−（１′−メチルシクロペンチル）−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミドオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１８（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．２０（ｍ，２１Ｈ），１．２７−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．０３−０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３５６，２９３２，１６９５，１６５３，１５４１，１４４８，１２６３，１１１１，１０３０，９１８
実施例４８と同様の方法により、以下の実施例１１４〜１２２の化合物を合成した。
Example 113
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-O- (1'-methylcyclopentyl) -seryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide oxime (Compound No. 995 in Table 1) )
NMR (CDCl 3 )
7.18 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.85 (m, 2H), 4.60-4.49 (m, 4H), 3.73 (m, 2H), 3 57-3.42 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.04-1.20 (m, 21H), 1.27-1.20. (M, 9H), 1.03-0.94 (m, 2H)
IR: 3356, 2932, 1695, 1653, 1541, 1448, 1263, 1111, 1030, 918
In the same manner as in Example 48, the following compounds of Examples 114 to 122 were synthesized.
実施例１１４
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５３３）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１４（ｂｒ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ，１Ｈ），２．２６（ｔ，１Ｈ），２．００−１．７３（ｍ，１１Ｈ），１．５４−１．２６（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３４７，２９５５，２８７０，１７６５，１６４５，１５３９，１４４３，１２５４，１１６９，８７９
Example 114
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-t-butoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide-O-methoxycarbonyloxime (Compound No. in Table 1) .533)
NMR (CDCl 3 )
7.14 (br, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.74 (br, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4 .00-3.85 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.46 (q, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.95-2.88 (M, 1H), 2.42 (br, 1H), 2.26 (t, 1H), 2.00-1.73 (m, 11H), 1.54-1.26 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.00 (s, 9H)
IR: 3347, 2955, 2870, 1765, 1645, 1539, 1443, 1254, 1169, 879
実施例１１５
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−ロイシル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．５４０）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１１（ｂｒ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．９０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ，２Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑ，１Ｈ），３．２０−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．２０（ｍ，１３Ｈ），１．２３（ｄｄ，６Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，８Ｈ）
ＩＲ：３３５４，２９５７，２９３２，２８７２，２３６３，２３４１，１７６３，１６４３，１５４１，１４４３，１２６０
Example 115
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-leucyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide-O-methoxycarbonyloxime (Compound No. 540 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.11 (br, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.77 (br, 2H), 4.56 (t, 1H), 4 .40-4.30 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.46 (q, 1H), 3.20-2.95 (M, 2H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.10 (m, 1H), 2.00-1.20 (m, 13H), 1.23 (dd , 6H), 1.04-0.89 (m, 8H)
IR: 3354, 2957, 2932, 2872, 2363, 2341, 1763, 1643, 1541, 1443, 1260
実施例１１６
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４１−１．２０（ｍ，１３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４８，２９７６，１７６８，１７０３，１６４５，１５４１，１４４２，１２５５，１０５３，８７９，７５２
Example 116
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonyl-Ot-butyl-seryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide-O-methoxycarbonyloxime (Compound No. 996 in Table 1) )
NMR (CDCl 3 )
7.20 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.12-4 .06 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 (m, 2H), 3.60-3.39 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2. 41-1.20 (m, 13H), 1.25 (t, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.08-0.94 (m, 2H)
IR: 3348, 2976, 1768, 1703, 1645, 1541, 1442, 1255, 1053, 879, 752
実施例１１７
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−エトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ，２Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３０−０．９０（ｍ，１５Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｄｄ，６Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９３２，１７５９，１６４１，１４５０，１３６９，１２５１，１０７８，９２０，８４６
Example 117
Trans-4-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-4-methyl-pentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide-O-ethoxycarbonyloxime (Compound No. 997 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.07 (m, 1H), 4.73 (br, 2H), 4.52 (d, 1H), 4.23 (m, 4H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m , 1H), 3.13 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.30-0.90 (m, 15H), 1.33 (t, 3H), 0.97 (dd, 6H)
IR: 3346, 2932, 1759, 1641, 1450, 1369, 1251, 1078, 920, 846
実施例１１８
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−アセチルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９８）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．２０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４０−１．００（ｍ，１３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．１４−０．９４（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４６，２９７６，１６４１，１５４１，１４４８，１２３４，１０５３，７５４
Example 118
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonyl-Ot-butyl-seryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide-O-acetyloxime (Compound No. 998 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.20 (m, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.17-4 .07 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.40 -1.00 (m, 13H), 2.15 (s, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.16 (s, 9H), 1.14 to 0.94 (m, 2H)
IR: 3346,2976,1641,1541,1448,1234,1053,754
実施例１１９
トランス−４−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−イソプロポキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチル−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサンカルボキサミド−Ｏ−メトキシカルボニルオキシム（表１の化合物Ｎｏ．９９９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．２３（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｔ，３Ｈ），２．１０−１．２０（ｍ，１１Ｈ），１．２１（ｄｄ，６Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．９０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３４８，２９７８，１７６８，１７０３，１６４９，１５４１，１４４４，１２５９，１１９２，１１０９
Example 119
Trans-4-[(S) -N-[(R) -N'-isopropoxycarbonyl-Ot-butyl-seryl] prolyl] aminomethylcyclohexanecarboxamide-O-methoxycarbonyloxime (compound no. 999)
NMR (CDCl 3 )
7.23 (t, 1H), 5.26 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 4.49 (m , 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.26 (t, 3H), 2.10-1.20 (m, 11H), 1.21 (dd, 6H), 1.16 (s, 9H), 1.10-0.90 (M, 2H)
IR: 3348, 2978, 1768, 1703, 1649, 1541, 1444, 1259, 1192, 1109
実施例１２０
４−Ｎ−エトキシカルボニル−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１０００）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．２９（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｂｒ，１Ｈ），４．５２−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｂｒ，２Ｈ），１．６０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３７８，２９５７，２８７６，２３６４，２２３０，１６２８，１２６７，１１４７
Example 120
4-N-ethoxycarbonyl-amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 1000 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.29 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 5.53 (br, 1H), 4.52-4.37 (m, 2H), 4 .24-4.17 (m, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.77 (S, 3H), 2.28-2.20 (m, 4H), 1.84 (br, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H), 1.34 (t, 3H), 1.02 (s, 9H)
IR: 3378, 2957, 2876, 2364, 2230, 1628, 1267, 1147
実施例１２１
４−Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルベンゼン（表１の化合物Ｎｏ．１００１）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．７８（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．４２（ｄｑ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．６０（ｍ，１２Ｈ），１．２０−０．９５（ｍ，５Ｈ）
ＩＲ：３３７６，２９３０，２８５５，２３６５，１６２６，１５２８，１５０１，１４３９，１２７１，１１４４
Example 121
4-N-methoxycarbonyl-amidino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethylbenzene (Compound No. 1001 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.78 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.42 (dq , 2H), 3.77 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2. 28-1.60 (m, 12H), 1.20-0.95 (m, 5H)
IR: 3376, 2930, 2855, 2365, 1626, 1528, 1501, 1439, 1271, 1144
実施例１２２
トランス−４−Ｎ−メトキシカルボニル−アミジノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチルペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．５９９）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｄ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．３０（ｍ，１５Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），１．１０−０．８９（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３６６，２９５３，２３６５，１７８０，１６９７，１６４０，１５３３，１４４１，１２７１，１０５５
実施例５２と同様の方法により以下の実施例１２３〜１２５の化合物を合成した。
Example 122
Trans-4-N-methoxycarbonyl-amidino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-4,4-dimethylpentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 599 in Table 1) )
NMR (CDCl 3 )
7.08 (br, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.20-3.80 (m, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.47 (q, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.20 -1.30 (m, 15H), 1.24 (t, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.10-0.89 (m, 2H)
IR: 3366, 2953, 2365, 1780, 1697, 1640, 1533, 1441, 1271, 1055
The following compounds of Examples 123 to 125 were synthesized in the same manner as in Example 52.
実施例１２３
トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−カルボキシメチルスルホニルアミノ−ヘプタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．７９１）塩酸塩ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，５Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．１３（ｍ，１２Ｈ），１．００−０．８４（ｍ，５Ｈ）
ＩＲ：３３８７，２９３４，１７２６，１６３７，１５５３，１４５２，１３２５，１１５９，１０９０，１０４６，６０４
Example 123
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -2-carboxymethylsulfonylamino-heptanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 791 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
7.97 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.68 (m , 1H), 3.50 (m, 1H), 2.88 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.73 (m, 4H), 1 .58-1.13 (m, 12H), 1.00-0.84 (m, 5H)
IR: 3387, 2934, 1726, 1637, 1553, 1452, 1325, 1159, 1090, 1046, 604
実施例１２４
トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−Ｏ−メチルチロシル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００２）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．１０（ｂｒ，３Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７１（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８０（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３８５，２９３６，２３６３，１６３９，１５１４，１４５０，１３０４，１２４８，１１４９
Example 124
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -N'-methylsulfonyl-O-methyltyrosyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 1002 in Table 1) hydrochloride NMR (DMSO-d 6 )
8.10 (br, 3H), 7.77 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.25-4 .16 (m, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.40 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 5H) ), 2.77 (s, 3H), 2.00-1.71 (m, 8H), 1.40-1.20 (m, 3H), 1.00-0.80 (m, 2H)
IR: 3385, 2936, 2363, 1639, 1514, 1450, 1304, 1248, 1149
実施例１２５
トランス−４−アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−エトキシカルボニル−Ｏ−ｔ−ブチルオキシ−セリル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００３）塩酸塩
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）
８．２９（ｓ，３Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄ，１Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３２−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３５８，２９７４，１６４５，１５４１，１４４８，１２５７，１１９２，１０５３
実施例６７と同様の方法によって以下の実施例１２６〜１３０の化合物を合成した。
Example 125
Trans-4-amino-[(S) -N-[(R) -N'-ethoxycarbonyl-Ot-butyloxy-seryl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 1003 in Table 1) hydrochloride NMR ( DMSO-d 6)
8.29 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 5.69 (d, 1H), 4.58-4.47 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 3 .82 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.32-0.86 (m, 1H), 1.27 (t, 3H) ), 1.16 (s, 9H)
IR: 3358, 2974, 1645, 1541, 1448, 1257, 1192, 1053
The following compounds of Examples 126 to 130 were synthesized in the same manner as in Example 67.
実施例１２６
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９６６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．０８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４１−０．９４（ｍ，１０Ｈ）
ＩＲ：３３８７，２９２８，２８５５，１８２１，１７３６，１６３８，１５４３，１４５１，１３８７，１２２３，１１０７，９９９，７１２
Example 126
Trans-4- (5-Methyl-1,3-dioxo-2-one-4-ylmethyl) amino-[(S) -N-[(R) -2-hydroxy-2-cyclohexylacetyl] prolyl] aminomethyl Cyclohexane (Compound No. 966 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.08 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.46 (m , 1H), 3.07 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 10H), 1.58 (m, 3H), 1.41-0.94 (m, 10H)
IR: 3387, 2928, 2855, 1821, 1736, 1638, 1543, 1451, 1387, 1223, 1107, 999, 712
実施例１２７
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−Ｎ′−メチルスルホニル−フェニルアラニル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．９６７）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．５６（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ）
ＩＲ：３３８７，２９３０，１８１９，１７３６，１６４９，１５４１，１４９９，１４５１，１３１８，１２２３，１１５２，９９９
Example 127
Trans-4- (5-Methyl-1,3-dioxo-2-one-4-ylmethyl) amino-[(S) -N-[(R) -N'-methylsulfonyl-phenylalanyl] prolyl] amino Methylcyclohexane (Compound No. 967 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.35-7.20 (m, 5H), 6.71 (t, 1H), 5.48 (d, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3 .60 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.96 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.88-1.56 (m, 8H), 1.42 (m, 1H) ), 1.24 (m, 2H), 0.96 (m, 2H)
IR: 3387, 2930, 1819, 1736, 1649, 1541, 1499, 1451, 1318, 1223, 1152, 999
実施例１２８
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００４）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１１（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．６２（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｑ，３Ｈ），１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｍ，４Ｈ）
ＩＲ：３３５３，２９３０，２８５５，１８２３，１６５３，１５３７，１４４９，１２２３，１０４０，９９９，７７２，６２７
Example 128
Trans-4- (5-Methyl-1,3-dioxo-2-one-4-ylmethyl) amino-[(S) -N-[(R) -2-ethoxycarbonylamino-2-cyclohexylacetyl] prolyl] Aminomethylcyclohexane (Compound No. 1004 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.11 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.94 (m , 1H), 3.56 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.52 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2 .12 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.92-1.62 (m, 10H), 1.43 (m, 2H), 1.25 (q, 3H), 1. 22 (m, 4H), 1.06 (m, 4H)
IR: 3353, 2930, 2855, 1823, 1653, 1537, 1449, 1223, 1040, 999, 772, 627
実施例１２９
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−イソプロポキシカルボニルアミノ−４，４−ジメチル−ペンタノイル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００５）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
７．１０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６９（ｍ，５Ｈ），１．５７−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．２２（ｄ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）
ＩＲ：３３４９，２９３４，２８７２，１８２３，１６５３，１５３７，１４４５，１２２５，１０４７，９９９，７１２，６２７
Example 129
Trans-4- (5-Methyl-1,3-dioxo-2-one-4-ylmethyl) amino-[(S) -N-[(R) -2-isopropoxycarbonylamino-4,4-dimethyl- Pentanoyl] prolyl] aminomethylcyclohexane (Compound No. 1005 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
7.10 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.96 (m , 1H), 3.48 (s, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2 .11 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.83 (m, 3H), 1.69 (m, 5H), 1.57-1.42 (m, 3H), 1. 25 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.00 (s, 9H)
IR: 3349, 2934, 2872, 1823, 1653, 1537, 1445, 1225, 1047, 999, 712, 627
実施例１３０
トランス−４−（５−メチル−１，３−ジオキソ−２−オン−４−イルメチル）アミノ−〔（Ｓ）−Ｎ−〔（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−２−シクロヘキシルアセチル〕プロリル〕アミノメチルシクロヘキサン（表１の化合物Ｎｏ．１００６）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）
６．６９（ｔ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｍ，９Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）
ＩＲ：３３７６，２９３０，２８５５，１６４２，１５３６，１４５１，１３５２，１１５４，９８４，７６０，６１９，５１７
Example 130
Trans-4- (5-Methyl-1,3-dioxo-2-one-4-ylmethyl) amino-[(S) -N-[(R) -2-methylsulfonylamino-2-cyclohexylacetyl] prolyl] Aminomethylcyclohexane (Compound No. 1006 in Table 1)
NMR (CDCl 3 )
6.69 (t, 1H), 5.26 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.13 (m , 1H), 3.00 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.51 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2 .02 (m, 4H), 1.80 (m, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.20 (m, 5H), 0.97 (m, 3H)
IR: 3376,2930,2855,1642,1536,1451,1352,1154,984,760,619,517
試験例１ 抗トロンビン活性の測定
ｉ）合成基質（Ｓ−２２３８）の加水分解抑制の測定法
Ｓ−２２３８（ｋａｂｉ社）をトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．３）にて溶解し、濃度８０μＭのＳ−２２３８ ０．４Ｍトリス塩酸溶液を調整する。その１７５μｌに対して本発明化合物の水溶液５１５μｌを加え、３７℃で１分間インキュベートした後に牛トロンビン（持田社）４．４ユニット／ｍｌ溶液を１０μｌ添加する。３７℃において４０５ｎｍの吸光度変化を測定することにより基質の加水分解反応速度を求める。
Test Example 1 Measurement of antithrombin activity i) Measurement method of inhibition of hydrolysis of synthetic substrate (S-2238) S-2238 (kabi) was dissolved in Tris-HCl buffer (pH 8.3) and S having a concentration of 80 μM. -2238 Prepare 0.4 M Tris-HCl solution. To this 175 μl, 515 μl of an aqueous solution of the compound of the present invention is added, and after incubation at 37 ° C. for 1 minute, 10 μl of 4.4 units / ml of bovine thrombin (Mochida) is added. The substrate hydrolysis rate is determined by measuring the change in absorbance at 405 nm at 37 ° C.
阻害剤（本発明化合物）を入れない場合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度をＩ50（μＭ）として求めた。
ii）ラット血漿の凝固抑制の測定法
本発明化合物を水または生理食塩水に溶かし全体を０．１ｍｌとし、これにラット血漿０．１ｍｌを加えて３７℃で３０秒間インキュベートする。これに牛トロンビン（持田社）８ユニット／ｍｌ溶液０．１ｍｌを加えて、３７℃で凝固時間を測定する。阻害剤（本発明化合物）を入れない場合の凝固時間を２倍に延長する阻害剤の濃度をＩ50（μＭ）として求めた。
The inhibitor concentration showing an absorbance of 1/2 when the inhibitor (the compound of the present invention) was not added was determined as I 50 (μM).
ii) Measurement method of inhibition of coagulation of rat plasma The compound of the present invention is dissolved in water or physiological saline to make a total of 0.1 ml, and 0.1 ml of rat plasma is added thereto and incubated at 37 ° C. for 30 seconds. 0.1 ml of bovine thrombin (Mochida) 8 unit / ml solution is added thereto, and the coagulation time is measured at 37 ° C. The concentration of the inhibitor that doubles the coagulation time when no inhibitor (the compound of the present invention) was added was determined as I 50 (μM).
iii)ラット経口投与時の血漿中抗トロンビン活性の測定法
一晩絶食させたラットに対し、本発明化合物３０ｍｇ／ｋｇを水溶液または懸濁液で経口ゾンデを用いて経口投与する。１時間後に腹部大静脈より血液２ｍｌを採取し、その血漿中の抗トロンビン活性を前記ii）の方法を用いて測定する。阻害剤（本発明化合物）を投与しないラット血液と比較し、凝固時間の延長効果をコントロールを１とした数値でトロンビン時間延長率として表した。
iii) Method for measuring plasma antithrombin activity at the time of oral administration to rats To rats fasted overnight, 30 mg / kg of the compound of the present invention is orally administered in an aqueous solution or suspension using an oral sonde. One hour later, 2 ml of blood is collected from the abdominal vena cava, and the antithrombin activity in the plasma is measured using the method ii). Compared with rat blood to which the inhibitor (the compound of the present invention) was not administered, the effect of extending the clotting time was expressed as a thrombin time extension rate with a value of 1 as a control.
試験例２ 抗トリプシン活性の測定
ｉ）合成基質（Ｓ−２２２２）の加水分解抑制の測定法
Ｓ−２２２２（ｋａｂｉ社）をトリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．３）にて溶解し、濃度４００μＭのＳ−２２２２ ０．４Ｍトリス塩酸溶液を調整する。その１７５μｌに対して本発明化合物の水溶液５１５μｌを加え、３７℃で１分間インキュベートした後に牛トリプシン（Ｓｉｇｍａ社）１ないし２ｍｇ／ｍｌ溶液を１０μｌ添加する。３７℃において４０５ｎｍの吸光度変化を測定することにより基質の加水分解反応速度を求める。
Test Example 2 Measurement of antitrypsin activity i) Method for measuring hydrolysis inhibition of synthetic substrate (S-2222) S-2222 (kabi) was dissolved in Tris-HCl buffer (pH 8.3) and S having a concentration of 400 μM. -2222 Prepare 0.4 M Tris-HCl solution. To this 175 μl, 515 μl of an aqueous solution of the compound of the present invention is added, and after incubation at 37 ° C. for 1 minute, 10 μl of a bovine trypsin (Sigma) 1-2 mg / ml solution is added. The substrate hydrolysis rate is determined by measuring the change in absorbance at 405 nm at 37 ° C.
阻害剤（本発明化合物）を加えない場合の１／２の吸光度を示す阻害剤濃度をＩ50（μＭ）として求めた。以上の結果をまとめて表２に示す。 The inhibitor concentration showing 1/2 the absorbance when no inhibitor (the compound of the present invention) was added was determined as I 50 (μM). The above results are summarized in Table 2.
ラット急性毒性試験試験例３ 急性毒性試験ラットを用いた経口急性毒性試験を行い、近似致死量を求めた。結果を表３に示す。 Rat Acute Toxicity Test Example 3 Acute Toxicity Test An oral acute toxicity test was conducted using rats to determine the approximate lethal dose. The results are shown in Table 3.
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