JP2006232819A - Method for producing cyanodihydropyridine compound - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬品、農薬、食品、化粧品および化学品あるいはそれらの中間体として有用なシアノジヒドロピリジン化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing cyanodihydropyridine compounds useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals, foods, cosmetics and chemicals, or intermediates thereof.
３位にシアノ基を有するジヒドロピリジン化合物およびピリジン化合物（本明細書中、シアノジヒドロピリジン化合物およびシアノピリジン化合物と呼称する。）は医薬品、農薬、食品、化粧品および化学品あるいはそれらの中間体として有用である。 Dihydropyridine compounds and pyridine compounds having a cyano group at the 3-position (referred to herein as cyanodihydropyridine compounds and cyanopyridine compounds) are useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals, foods, cosmetics and chemicals, or intermediates thereof. .
例えば、特許文献１には脳虚血性疾患治療薬として有用なシアノピリジン化合物が、特許文献２にはカリウムチャンネルオープナーとして有用なシアノジヒドロピリジン化合物が、非特許文献１にはカルシウム拮抗剤として有用なシアノジヒドロピリジン化合物が、非特許文献２にはアロマターゼ阻害薬として有用なシアノジヒドロピリジン化合物が、各々開示されている。しかしながら、２位に嵩高い置換基（分枝状炭化水素基、環状基）を有する非対称のシアノジヒドロピリジン化合物およびシアノピリジン化合物については、下記式に示す、２位にフェニル基を有する化合物（Ａ）が特許文献１に開示されているのみで、特許文献２および非特許文献１〜２には具体的な開示は全くなされていない。 For example, Patent Document 1 discloses a cyanopyridine compound useful as a therapeutic agent for cerebral ischemic disease, Patent Document 2 discloses a cyanodihydropyridine compound useful as a potassium channel opener, and Non-Patent Document 1 uses a cyanopyridine compound useful as a calcium antagonist. Non-Patent Document 2 discloses cyanodihydropyridine compounds each useful as an aromatase inhibitor. However, for the asymmetric cyanodihydropyridine compound and cyanopyridine compound having a bulky substituent (branched hydrocarbon group, cyclic group) at the 2-position, the compound (A) having a phenyl group at the 2-position shown in the following formula Is only disclosed in Patent Document 1, and Patent Document 2 and Non-Patent Documents 1 and 2 are not disclosed at all.
また、特許文献３〜８および非特許文献３には、高脂血症治療薬として有用な、２位に嵩高い置換基としてイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、フェニル基等を有するピリジン化合物が開示されている。また、特許文献９には、糖尿病治療薬として有用な、２位に嵩高い置換基としてイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル基等を有するピリジン化合物が開示されている。上記特許文献３においては、下記反応式に示す、２位の嵩高い置換基としてフェニル基を有する、シアノジヒドロピリジン化合物（Ｂ）、シアノピリジン化合物（Ｃ）、ピリジンアルデヒド化合物（Ｄ）が合成中間体として開示されている。 Patent Documents 3 to 8 and Non-patent Document 3 disclose pyridine compounds having isopropyl, tert-butyl, cyclopentyl, phenyl group or the like as a bulky substituent at the 2-position, which is useful as a therapeutic drug for hyperlipidemia. Has been. Patent Document 9 discloses a pyridine compound having an isopropyl, tert-butyl, cyclopentyl group or the like as a bulky substituent at the 2-position, which is useful as a therapeutic agent for diabetes. In Patent Document 3, a cyanodihydropyridine compound (B), a cyanopyridine compound (C), and a pyridine aldehyde compound (D) having a phenyl group as a bulky substituent at the 2-position shown in the following reaction formula are synthetic intermediates. It is disclosed as.
しかしながら、特許文献３には、２位に他の嵩高い置換基（分枝状炭化水素基、脂環式炭化水素基）を有するシアノジヒドロピリジン化合物およびシアノピリジン化合物についての記載はなく、下記反応式に示すように、ピリジンアルデヒド化合物（Ｆ）を対応するエステル化合物（Ｅ）から２工程を経て合成している（下記反応式中、Ａは芳香族基、Ｂはシクロアルキルまたは置換されていてもよいアルキル基、Ｄ，Ｅは同一または異なってシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル基である。）。 However, Patent Document 3 does not describe a cyanodihydropyridine compound and a cyanopyridine compound having another bulky substituent (branched hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group) at the 2-position, and the following reaction formula As shown in FIG. 2, the pyridine aldehyde compound (F) is synthesized from the corresponding ester compound (E) through two steps (in the following reaction formula, A is an aromatic group, and B is cycloalkyl or substituted). Good alkyl groups, D and E are the same or different and are cycloalkyl and optionally substituted alkyl groups.).
さらに、上記特許文献４〜９および非特許文献３においては、シアノピリジン化合物についての開示はなく、対応するエステル基を有するピリジン化合物を中間体として、多段階にて目的化合物を製造している。例えば、非特許文献３では、下記反応式に示すように、対応するエステル化合物（Ｈ）から２工程を経てピリジンアルデヒド化合物（Ｊ）を製造している。 Furthermore, in the above Patent Documents 4 to 9 and Non-Patent Document 3, there is no disclosure about the cyanopyridine compound, and the target compound is produced in multiple stages using the corresponding pyridine compound having an ester group as an intermediate. For example, in Non-Patent Document 3, as shown in the following reaction formula, a pyridine aldehyde compound (J) is produced from the corresponding ester compound (H) through two steps.
また、例えば、特許文献５では、下記反応式に示すように、対応するエステル化合物（Ｋ）から、２工程を経てピリジンアルデヒド化合物（Ｍ）を、３工程経て中間体（Ｎ）をそれぞれ製造している。 For example, in Patent Document 5, as shown in the following reaction formula, a pyridine aldehyde compound (M) is produced from the corresponding ester compound (K) through two steps, and an intermediate (N) is produced through three steps. ing.
一方、２位に嵩高い置換基として芳香族基を有する非対称のシアノジヒドロピリジン化合物およびシアノピリジン化合物の製造方法としては、例えば、上記特許文献１、３および非特許文献４〜７に記載の方法がある。特許文献１では下記反応式のように、 On the other hand, examples of methods for producing asymmetric cyanodihydropyridine compounds and cyanopyridine compounds having an aromatic group as a bulky substituent at the 2-position include the methods described in Patent Documents 1 and 3 and Non-Patent Documents 4 to 7. is there. In patent document 1, like the following reaction formula,
特許文献３では下記反応式のように、 In patent document 3, like the following reaction formula,
非特許文献４では下記反応式のように、 In Non-Patent Document 4, as shown in the following reaction formula,
非特許文献５では下記反応式のように、 In Non-Patent Document 5, as shown in the following reaction formula,
非特許文献６では下記反応式のように、 In Non-Patent Document 6, as in the following reaction formula,
非特許文献７では下記反応式のように、 In Non-Patent Document 7, as shown in the following reaction formula,
それぞれシアノジヒドロピリジン化合物またはシアノピリジン化合物を合成しているが、いずれの方法もアルデヒド化合物から誘導される縮合体（例えば、化合物（Ｏ），（Ｐ），（Ｑ），（Ｒ），（Ｔ））もしくはエナミン化合物（例えば、化合物（Ｓ））を用いて製造しており、これらの調製工程を必要とする。更に、ピリジン環の２位の嵩高い置換基としては芳香族基のみであり、分枝状炭化水素基および脂環式炭化水素基についての記載はない。 A cyanodihydropyridine compound or a cyanopyridine compound is synthesized respectively, and any of these methods is a condensate derived from an aldehyde compound (for example, compounds (O), (P), (Q), (R), (T)). ) Or an enamine compound (for example, compound (S)), and these preparation steps are required. Further, the bulky substituent at the 2-position of the pyridine ring is only an aromatic group, and there is no description about a branched hydrocarbon group and an alicyclic hydrocarbon group.
また、前述の特許文献２および非特許文献１〜２では、ピリジン環の２位の置換基として、嵩高くないメチル基を有するシアノジヒドロピリジン化合物の合成法を開示している。特許文献２では下記反応式のように、 In addition, Patent Document 2 and Non-Patent Documents 1 and 2 described above disclose a method for synthesizing a cyanodihydropyridine compound having a non-bulky methyl group as a substituent at the 2-position of the pyridine ring. In patent document 2, like the following reaction formula,
非特許文献１では下記反応式のように、 In Non-Patent Document 1, as in the following reaction formula,
非特許文献２では下記反応式のように、 In Non-Patent Document 2, as shown in the following reaction formula,
それぞれシアノジヒドロピリジン化合物を製造している。 Cyanodihydropyridine compounds are produced respectively.
いずれも、ピリジン環の２位の置換基として、メチル基のみ具体的に開示されており、２位に嵩高い置換基を有する化合物を合成する場合には、化合物（Ｕ）に相当する中間体の製造工程を必要とすることを示唆する。また、非特許文献１においては、化合物（Ｕ）と（Ｖ）が反応した対称型シアノジヒドロピリジン化合物（Ｘ）が副生するため、目的化合物（Ｗ）との分離操作が必要であることが記載されている。
医薬品、農薬、食品、化粧品および化学品あるいはそれらの中間体として有用な、２位に炭素原子で結合する嵩高い置換基（分枝状炭化水素基および環状基、中でも分枝状炭化水素基および脂環式炭化水素基）を有する非対称シアノジヒドロピリジン化合物および非対称シアノピリジン化合物の簡便な製造方法が望まれている。また、この方法を利用した新規化合物の開発により、前述の有用化合物の効率的製造方法を構築するための新規中間体の提供が望まれている。 Useful as pharmaceuticals, agricultural chemicals, foods, cosmetics and chemicals, or intermediates thereof, and a bulky substituent (branched hydrocarbon group and cyclic group, especially a branched hydrocarbon group and A simple method for producing an asymmetric cyanodihydropyridine compound having an alicyclic hydrocarbon group) and an asymmetric cyanopyridine compound is desired. In addition, by developing new compounds using this method, it is desired to provide new intermediates for constructing an efficient production method for the above-mentioned useful compounds.
以上の状況下、本発明者らはジヒドロピリジン環の２位に炭素原子で結合する嵩高い置換基（分枝状炭化水素基、環状基）と、６，５，４位の置換基との関係に着目して、非対称シアノジヒドロピリジン化合物の合成検討を鋭意行った。その結果、後述するケトニトリル化合物（Ｉ）、ケトン化合物（ＩＩ）、アルデヒド化合物（ＩＩＩ）およびアンモニウム塩の４成分を、触媒の存在無しに、同時に反応させることにより、非対称シアノジヒドロピリジン化合物（ＩＶ）が予想外にも簡便に製造できることを見出した。本製造方法では、従来法のような、ケトニトリル化合物（Ｉ）とアルデヒド化合物（ＩＩＩ）との縮合体の製造工程や、ケトン化合物（ＩＩ）とアンモニアを反応させることによるエナミン化合物の製造工程等を必要としないので、短工程かつ廃棄物（溶媒や触媒）の少ない方法により、工業的に有利に非対称シアノジヒドロピリジン化合物（ＩＶ）を製造できる。 Under the above circumstances, the present inventors have a relationship between a bulky substituent (branched hydrocarbon group or cyclic group) bonded to the 2-position of the dihydropyridine ring with a carbon atom and a substituent at the 6,5,4-position. Focusing on the above, we have intensively studied the synthesis of asymmetric cyanodihydropyridine compounds. As a result, the asymmetric cyanodihydropyridine compound (IV) was reacted by simultaneously reacting four components of the ketonitrile compound (I), the ketone compound (II), the aldehyde compound (III) and the ammonium salt described later without the presence of a catalyst. It was found that it can be manufactured easily and unexpectedly. In this production method, the production process of a condensate of ketonitrile compound (I) and aldehyde compound (III), the production process of enamine compound by reacting ketone compound (II) and ammonia, etc. as in the conventional method, etc. Since it is not necessary, the asymmetric cyanodihydropyridine compound (IV) can be produced industrially advantageously by a method with a short process and less waste (solvent or catalyst).
また、本発明の製造方法により得られる非対称シアノジヒドロピリジン化合物（ＩＶ）のうち、化合物（ＩＶａ），（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）は新規化合物であり、そして、当該化合物が公知の高脂血症治療薬の効率的製造方法を構築するための中間体となることを見出し、本発明を完成するに至った。 Among the asymmetric cyanodihydropyridine compounds (IV) obtained by the production method of the present invention, compounds (IVa), (IVb) and (IVc) are novel compounds, and the compounds are known for treating hyperlipidemia. The present invention was completed by finding an intermediate for constructing an efficient method for producing a drug.
すなわち、本発明は
１） 式（Ｉ）:
That is, the present invention is 1) Formula (I):
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい分枝状炭化水素基または置換されていてもよい環状基を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（Ｉ）という）、式（ＩＩ）： [Wherein, R 1 represents a branched hydrocarbon group which may be substituted or a cyclic group which may be substituted. Or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as compound (I)), formula (II):
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ３は水素原子または炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）を示すか、あるいはＲ２とＲ３とはこれらが結合する炭素原子と共に置換されていてもよい非芳香環を形成する。］で表される化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（ＩＩ）という）、式（ＩＩＩ）：Ｒ４−ＣＨＯ［式中、Ｒ４は炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（ＩＩＩ）という）、およびアンモニウム塩を反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）： [Wherein R 2 represents an optionally substituted linear C 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group, R 3 represents a group bonded via a hydrogen atom or a carbon atom (a cyano group R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form a non-aromatic ring that may be substituted. Or a salt thereof (hereinafter collectively referred to as compound (II)), formula (III): R 4 —CHO [wherein R 4 is a group bonded through a carbon atom (cyano group) Is excluded). Or a salt thereof (hereinafter, these are collectively referred to as compound (III)) and an ammonium salt, and a compound represented by formula (IV):
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（ＩＶ）という）の製造方法；
２） Ｒ１が置換されていてもよい分枝状炭化水素基または置換されていてもよい脂環式炭化水素基である上記１）の製造方法；
３） Ｒ２が置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基である上記１）の製造方法；
４） アンモニウム塩が酢酸アンモニウムである上記１）の製造方法；
５） アンモニウム塩がギ酸アンモニウムである上記１）の製造方法；
６） 式（ＩＶａ）：
[The symbols in the formula are as defined above. Or a salt thereof (hereinafter, these are collectively referred to as compound (IV));
2) The production method of 1) above, wherein R 1 is an optionally substituted branched hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group;
3) The production method of the above 1), wherein R 2 is an optionally substituted linear C 1-6 alkyl group;
4) The production method of 1) above, wherein the ammonium salt is ammonium acetate;
5) The production method of 1) above, wherein the ammonium salt is ammonium formate;
6) Formula (IVa):
［式中、Ｒ１ａは置換されていてもよい分枝状炭化水素基または置換されていてもよい脂環式炭化水素基を、
Ｒ４ａは炭素原子を介して結合する芳香族基を示し、
Ｒ２ａとＲ３ａとはこれらが結合する炭素原子と共に置換されていてもよい５ないし８員非芳香環を形成する。］で表される化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（ＩＶａ）という）；
７） 式（ＩＶｂ）：
[Wherein, R 1a represents an optionally substituted branched hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group,
R 4a represents an aromatic group bonded via a carbon atom,
R 2a and R 3a together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 8-membered non-aromatic ring that may be substituted. Or a salt thereof (hereinafter these are collectively referred to as compound (IVa));
7) Formula (IVb):
［式中、Ｒ１ａおよびＲ４ａは上記６）と同意義を、Ｒ２ｂは置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ３ｂは炭素原子を介して
結合する芳香族基を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（ＩＶｂ）という）；
８） 式（ＩＶｃ）：
[Wherein, R 1a and R 4a are as defined above 6), R 2b is an optionally substituted linear C 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group, and R 3b is carbon An aromatic group bonded through an atom is shown. Or a salt thereof (hereinafter these are collectively referred to as compound (IVb));
8) Formula (IVc):
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記１）と同意義を、Ｒ４ｂは置換されていてもよい分枝状炭化水素基または置換されていてもよい脂環式炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩（以下、これらをまとめて化合物（ＩＶｃ）という）；
に関する。
[Wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same as defined in 1) above, and R 4b represents an optionally substituted branched hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group. Show. Or a salt thereof (hereinafter these are collectively referred to as compound (IVc));
About.
本発明の製造方法によれば、非対称シアノジヒドロピリジン化合物である化合物（ＩＶ）を簡便に製造でき、従来法のような、ケトニトリル化合物である化合物（Ｉ）とアルデヒド化合物である化合物（ＩＩＩ）との縮合体の製造工程や、ケトン化合物である化合物（ＩＩ）とアンモニアを反応させることによるエナミン化合物の製造工程等を必要としないので、短工程かつ廃棄物（溶媒や触媒）の少ない方法により、工業的に有利に化合物（ＩＶ）を製造できる。また、この方法を利用した新規化合物の開発により、公知の高脂血症治療薬の効率的製造方法を構築するための新規中間体が提供できる。 According to the production method of the present invention, compound (IV) which is an asymmetric cyanodihydropyridine compound can be easily produced, and compound (I) which is a ketonitrile compound and compound (III) which is an aldehyde compound as in the conventional method. Since there is no need for a condensate production process or an enamine compound production process by reacting ammonia with a compound (II), which is a ketone compound, a short process and less waste (solvent or catalyst) can be used for industrial purposes. In particular, compound (IV) can be produced advantageously. In addition, the development of a novel compound utilizing this method can provide a novel intermediate for constructing an efficient production method of a known therapeutic drug for hyperlipidemia.
以下、式中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい分枝状炭化水素基」における「分枝状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ3-10分枝状アルキル基、Ｃ3-10分枝状アルケニル基、Ｃ4-10分枝状アルキニル基等が挙げられる。
Hereinafter, the definition of each symbol in the formula will be described in detail.
Examples of the “branched hydrocarbon group” in the “optionally substituted branched hydrocarbon group” represented by R 1 include a C 3-10 branched alkyl group and a C 3-10 branched group. Examples thereof include an alkenyl group and a C 4-10 branched alkynyl group.
ここで、Ｃ3-10分枝状アルキル基としては、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、１−メチルペンチル等が挙げられる。 Here, examples of the C 3-10 branched alkyl group include isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl. 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1-methylpentyl and the like.
Ｃ3-10分枝状アルケニル基としては、例えば、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、３−メチル−２−ブテニル、４−メチル−３−ペンテニル等が挙げられる。 Examples of the C 3-10 branched alkenyl group include isopropenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methylallyl, 3-methyl-2-butenyl, 4-methyl-3-pentenyl and the like.
Ｃ4-10分枝状アルキニル基としては、例えば、１−メチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、３−メチル−１−ブチニル、３−エチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル等が挙げられる。 Examples of the C 4-10 branched alkynyl group include 1-methyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 3-methyl-1-butynyl, 3- Examples include ethyl-1-butynyl, 3,3-dimethyl-1-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 1,1-dimethyl-2-butynyl and the like.
Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基などの脂環式炭化水素基；Ｃ6-14アリール基；複素環基等が挙げられる。なかでも、脂環式炭化水素基が好ましい。 Examples of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 include a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, and a C 4-10 cycloalkadienyl group. And alicyclic hydrocarbon groups such as C 6-14 aryl groups; heterocyclic groups and the like. Of these, alicyclic hydrocarbon groups are preferred.
ここで、Ｃ3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル等が挙げられる。 Here, as the C 3-10 cycloalkyl group, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, Bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, etc. Is mentioned.
Ｃ3-10シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。 Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like.
Ｃ4-10シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。 Examples of the C 4-10 cycloalkadienyl group include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, and the like. .
Ｃ6-14アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が好ましい。 Examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Of these, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
また、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、フルオレニル等のように、上記の脂環式炭化水素基（Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基）の環および上記のＣ6-14アリール基の環から選ばれる同一または異なった２〜３個（好ましくは２種以上の環）からなる縮合環から誘導される二または三環式炭化水素基等も、当該脂環式炭化水素基（Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基）の例として挙げられる。 In addition, the above alicyclic hydrocarbon groups (C 3-10 cyclohexane) such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indenyl, indanyl, dihydrobenzocycloheptenyl, fluorenyl, etc. 2 or 3 (preferably 2 types) of the same or different selected from a ring of an alkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 4-10 cycloalkadienyl group) and a ring of the above C 6-14 aryl group The bicyclic or tricyclic hydrocarbon group derived from a condensed ring consisting of the above rings is also the alicyclic hydrocarbon group (C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4- 10 cycloalkadienyl group).
複素環基としては、例えば、環を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基等が挙げられる。 As the heterocyclic group, for example, at least one heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like (preferably 1 to 2 types) is selected as an atom (ring atom) constituting the ring. (Preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) include aromatic heterocyclic groups, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic groups, and the like.
芳香族複素環基としては、芳香族単環式複素環基および芳香族縮合複素環基が挙げられる。芳香族単環式複素環基としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の、５ないし６員の芳香族単環式複素環基が挙げられる。 Examples of the aromatic heterocyclic group include an aromatic monocyclic heterocyclic group and an aromatic condensed heterocyclic group. Examples of the aromatic monocyclic heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 , 4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl , Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group.
芳香族縮合複素環基としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等の、８〜１２員の芳香族縮合複素環基が挙げられ、好ましくは、上記の５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環とベンゼン環とが縮合した環から誘導される基、上記の５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２個が縮合した環から誘導される基であり、より好ましくは上記の５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環とベンゼン環とが縮合した環から誘導される基であり、特に好ましくはベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル等である。 Examples of the aromatic condensed heterocyclic group include benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl, benzoxazolyl, and 1,2-benzisoxazolyl. Benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, buteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-Carborinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthenyl, phenathidinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pi Dazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] Examples include 8- to 12-membered aromatic condensed heterocyclic groups such as pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl. Preferably, a group derived from a ring in which a heterocycle of the 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group and a benzene ring are condensed, or the 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle described above A group derived from a ring in which two heterocycles having the same or different groups are fused, and more preferably, the heterocycle of the 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle group and the benzene ring are fused. A group derived from a ring, particularly preferably Cycloalkenyl, benzopyranyl, benzo [b] thienyl.
非芳香族複素環基としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の、３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基等や、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル等のように、前記の芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環基の一部または全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。 Examples of the non-aromatic heterocyclic group include 3 to 8 members (preferably 5 to 6) such as oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and piperazinyl. Member) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group, 1,2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl, etc. And nonaromatic heterocyclic groups in which some or all of the double bonds of the aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group are saturated.
Ｒ１で示される「分枝状炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ3-10シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）Ｃ6-14アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）カルボキシル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；
（4）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジニル、ピペラジニル、オキソジオキソリル、オキソジオキソラニル、オキソ−2−ベンゾフラニル、オキソオキサジアゾリル）；
（5）Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）；
（7）アミジノ基；
（8）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
（9）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
（10）Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
（11）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（12）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（13）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（14）カルボキシル基；
（15）ヒドロキシ基；
（16）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
（17）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ2-6アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（18）Ｃ3-10シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）；
（19）Ｃ7-13アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（20）Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（21）Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、tert−ブチルカルボニルオキシ）；
（22）チオール基；
（23）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（24）Ｃ7-13アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（25）Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（26）スルホ基；
（27）シアノ基；
（28）アジド基；
（29）ニトロ基；
（30）ニトロソ基；
（31）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；
（32）Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（33）非芳香族複素環（例えば、モルホリノ）−カルボニル基；
（34）Ｃ6-14アリール−カルバモイル基；
（35）オキソ基；
（36）チオキソ基；
等が挙げられる。
The “branched hydrocarbon group” represented by R 1 may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
As such a substituent, for example,
(1) C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl);
(2) C 6-14 aryl group (eg, phenyl, naphthyl);
(3) substituted with 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group, a carbamoyl group, a thiocarbamoyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) Aromatic heterocyclic groups which may be substituted (eg, thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, quinolyl, indolyl);
(4) Non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, oxodioxolyl) optionally substituted by a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) , Oxodioxolanyl, oxo-2-benzofuranyl, oxooxadiazolyl);
(5) C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl), C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, isobutanoyl, isopentanoyl) and C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl) Amino group optionally mono- or di-substituted with a substituent selected from ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl);
(6) C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino);
(7) amidino group;
(8) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, isobutanoyl, isopentanoyl);
(9) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl);
(10) a C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl);
(11) 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) C 1-6 alkyl group optionally substituted with (e.g., methyl, ethyl) be mono- or disubstituted with A good carbamoyl group;
(12) Mono- or di-substituted by a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) which may be substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) A good thiocarbamoyl group;
(13) Mono or disubstituted with a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine) A good sulfamoyl group;
(14) carboxyl group;
(15) hydroxy group;
(16) C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
(17) a C 2-6 alkenyloxy group (eg, ethenyloxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
(18) C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy);
(19) C 7-13 aralkyloxy group (eg, benzyloxy);
(20) C 6-14 aryloxy group (eg, phenyloxy, naphthyloxy);
(21) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, tert-butylcarbonyloxy);
(22) a thiol group;
(23) a C 1-6 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
(24) C 7-13 aralkylthio group (e.g., benzylthio);
(25) C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio);
(26) a sulfo group;
(27) a cyano group;
(28) an azido group;
(29) a nitro group;
(30) Nitroso group;
(31) a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
(32) C 1-6 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl);
(33) a non-aromatic heterocyclic ring (eg, morpholino) -carbonyl group;
(34) a C 6-14 aryl-carbamoyl group;
(35) an oxo group;
(36) a thioxo group;
Etc.
また、Ｒ１で示される「環状基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。 The “cyclic group” represented by R 1 may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
このような置換基としては、例えば、
（1）前記した「分枝状炭化水素基」における置換基として例示した置換基；
（2）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（例、メチル、エチル）；
（3）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ2-6アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）Ｃ7-13アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。
As such a substituent, for example,
(1) the substituent exemplified as the substituent in the aforementioned “branched hydrocarbon group”;
(2) 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carboxyl groups, C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) and carbamoyl groups A C 1-6 alkyl group optionally substituted with (eg, methyl, ethyl);
(3) 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carboxyl groups, C 1-6 alkoxy-carbonyl groups (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) and carbamoyl groups A C 2-6 alkenyl group optionally substituted by (eg, ethenyl, 1-propenyl);
(4) C 7-13 aralkyl group (eg, benzyl);
Etc.
Ｒ1は、好ましくは、Ｃ3-10分枝状アルキル基（好ましくはイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル）、Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、Ｃ6-14アリール基（好ましくは、フェニル、ビフェニリル）、５ないし６員の芳香族単環式複素環基（好ましくはチエニル）であり、さらに好ましくは、Ｃ3-10分枝状アルキル基である。 R 1 is preferably a C 3-10 branched alkyl group (preferably isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl, 1-ethylpropyl), a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclopentyl, Cyclohexyl), a C 6-14 aryl group (preferably phenyl, biphenylyl), a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (preferably thienyl), and more preferably a C 3-10 branched group It is an alkyl group.
Ｒ2で示される「置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基」における「直鎖Ｃ1-6アルキル基」としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられる。「直鎖Ｃ1-6アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、Ｒ1で示される「置換されていてもよい分枝状炭化水素基」における「分枝状炭化水素基」の置換基として例示したものが挙げられる。 The “straight chain C 1-6 alkyl group” in the “optionally substituted straight chain C 1-6 alkyl group” represented by R 2 includes methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl. , N-hexyl and the like. The “straight chain C 1-6 alkyl group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include “substituted” represented by R 1. What was illustrated as a substituent of "branched hydrocarbon group" in "branched hydrocarbon group which may be" is mentioned.
Ｒ2で示される「置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基」の好適な例としては、ハロゲン原子（好ましくはフッ素）およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基が挙げられる。 Preferable examples of the “optionally substituted linear C 1-6 alkyl group” represented by R 2 include a halogen atom (preferably fluorine) and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl). And a linear C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
また、Ｒ2で示される「置換されていてもよいフェニル基」における「フェニル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。 In addition, the “phenyl group” in the “optionally substituted phenyl group” represented by R 2 may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples thereof include those exemplified as the substituent of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 .
Ｒ2で示される「置換されていてもよいフェニル基」の好適な例としては、(i)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、および(ii)ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基が挙げられる。 Preferable examples of the “optionally substituted phenyl group” represented by R 2 include (i) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine). (Preferably methyl, trifluoromethyl) and (ii) a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine).
Ｒ２は、好ましくは置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子（好ましくはフッ素）およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基である。 R 2 is preferably a linear C 1-6 alkyl group which may be substituted, more preferably from a halogen atom (preferably fluorine) and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl). A straight chain C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected.
Ｒ３およびＲ４で示される「炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）」としては、例えば、置換されていてもよい脂肪族鎖式炭化水素基、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環基およびアシル基等が挙げられる。 Examples of the “group bonded through a carbon atom (excluding a cyano group)” represented by R 3 and R 4 include, for example, an optionally substituted aliphatic chain hydrocarbon group, and optionally substituted fat. Examples thereof include a cyclic hydrocarbon group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted heterocyclic group, and an acyl group.
前記「置換されていてもよい脂肪族鎖式炭化水素基」における脂肪族鎖式炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。 Examples of the aliphatic chain hydrocarbon group in the “optionally substituted aliphatic chain hydrocarbon group” include linear or branched aliphatic groups such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. A hydrocarbon group is mentioned.
ここで、アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、１−メチルヘプチル、ノニル等のＣ1-10アルキル基（好ましくはＣ1-6アルキル等）等が挙げられる。 Here, examples of the alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, and n-hexyl. , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, 1-methylheptyl, 1-ethylhexyl, n- Examples thereof include C 1-10 alkyl groups (preferably C 1-6 alkyl etc.) such as octyl, 1-methylheptyl, nonyl and the like.
アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ2-10アルケニル基（好ましくはＣ2-6アルケニル等）等が挙げられる。 Examples of the alkenyl group include vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3- C 2-10 alkenyl groups (preferably C 2-6 alkenyl, etc.) such as hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like can be mentioned.
アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ2-10アルキニル基（好ましくはＣ2-6アルキニル等）等が挙げられる。 Examples of the alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2 C 2-10 alkynyl groups (preferably C 2-6 alkynyl etc.) such as -hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like can be mentioned.
前記「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」における脂環式炭化水素基としては、例えば、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基等が挙げられ、これらはそれぞれ、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示したものが挙げられる。 Examples of the alicyclic hydrocarbon group in the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” include a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, and a C 4-10 cycloalkadi group. Examples include an enyl group and the like, and examples thereof include those exemplified as the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 .
前記「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示したＣ6-14アリール基が挙げられ、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が好ましい。 Examples of the aryl group in the “optionally substituted aryl group” include the C 6-14 aryl group exemplified as the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 . Of these, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
前記「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示した複素環基のうち炭素原子を介して結合する基が挙げられる。 Examples of the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” include carbon atoms among the heterocyclic groups exemplified as the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1. And a group bonded thereto.
上記の脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリール基および複素環基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
ここで、脂肪族鎖式炭化水素基の置換基としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい分枝状炭化水素基」における「分枝状炭化水素基」の置換基として例示したものが、脂環式炭化水素基、アリール基および複素環基の置換基としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものがそれぞれ挙げられる。
The above aliphatic chain hydrocarbon group, alicyclic hydrocarbon group, aryl group and heterocyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
Here, the substituent of the aliphatic chain hydrocarbon group is exemplified as the substituent of the “branched hydrocarbon group” in the “optionally substituted branched hydrocarbon group” represented by R 1 . Examples of the substituent of the alicyclic hydrocarbon group, aryl group and heterocyclic group include those exemplified as the substituent of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1. Each is listed.
前記アシル基としては、例えば、式：−ＣＯＲ5、−ＣＯ−ＯＲ5、−ＣＯ−ＮＲ5aＲ6a、−ＣＳ−ＮＲ5aＲ6a[式中、Ｒ5は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。Ｒ5aおよびＲ6aは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ5aおよびＲ6aは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい]で表される基等が挙げられる。 Examples of the acyl group include the formulas: —COR 5 , —CO—OR 5 , —CO—NR 5a R 6a , —CS—NR 5a R 6a [wherein R 5 is a hydrogen atom, substituted Or an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group. R 5a and R 6a are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, or R 5a and R 6a together with an adjacent nitrogen atom , May optionally form a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted], and the like.
Ｒ5、Ｒ5aまたはＲ6aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-13アラルキル基、Ｃ8-13アリールアルケニル基、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基等が挙げられる。 Examples of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 , R 5a or R 6a include a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, C 2− 10 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group, C 6-14 aryl group, C 7-13 aralkyl group, C 8-13 arylalkenyl group Group, C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group and the like.
ここで、Ｃ1-10アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ2-10アルキニル基としては、Ｒ３およびＲ４で示される「炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）」の脂肪族鎖式炭化水素基として例示したものが挙げられる。 Here, as the C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 2-10 alkynyl group, “groups bonded via carbon atoms (excluding cyano group)” represented by R 3 and R 4 And those exemplified as the aliphatic chain hydrocarbon group.
Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基、Ｃ6-14アリール基としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における
「環状基」として例示したものが挙げられる。
Ｃ7-13アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ8-13アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
As the C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 4-10 cycloalkadienyl group, C 6-14 aryl group, “cyclic group which may be substituted” represented by R 1 Examples of the “cyclic group” in FIG.
Examples of the C 7-13 aralkyl group include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, biphenylylmethyl and the like.
Examples of the C 8-13 arylalkenyl group include styryl and the like.
Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基としては、例えば、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。 Examples of the C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group include cyclohexylmethyl and the like.
Ｒ5、Ｒ5aまたはＲ6aで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。 The “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 5 , R 5a or R 6a may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 .
Ｒ5、Ｒ5aまたはＲ6aで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示したものが挙げられる。 The “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 5 , R 5a or R 6a is the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1. "".
Ｒ5、Ｒ5aまたはＲ6aで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。 The “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 5 , R 5a or R 6a may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include those exemplified as the substituent of the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 .
Ｒ5aおよびＲ6aが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキソピペラジン等が挙げられる。 The “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R 5a and R 6a together with the adjacent nitrogen atom is, for example, at least one nitrogen other than a carbon atom as a ring-constituting atom. Examples thereof include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which contains an atom and may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom. Preferable examples of the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, oxopiperazine and the like.
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、
（1）ヒドロキシ基；
（2）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基；
（3）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ7-13アラルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチル）；
（4）１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されていてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル）；
（5）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）；
（6）カルボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ1-6アルキル基；
（7）カルボキシル基；
（8）カルバモイル基；
等が挙げられる。
The nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 3 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions. Such substituents include:
(1) hydroxy group;
(2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
(3) a C 7-13 aralkyl group (eg, benzyl, diphenylmethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
(4) a C 6-14 aryl group (eg, phenyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine);
(5) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl);
(6) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from a carboxyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group and a carbamoyl group;
(7) carboxyl group;
(8) carbamoyl group;
Etc.
アシル基としては、
(1)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイル）；
(2)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
(3)Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(4)Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
(5)Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）；
(6)カルバモイル基；
(7)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル）；
(8)モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）；
等が好ましい。
As an acyl group,
(1) C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, isobutanoyl, isopentanoyl);
(2) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl);
(3) C 3-10 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl);
(4) C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl);
(5) C 7-13 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl);
(6) a carbamoyl group;
(7) mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl);
(8) mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl);
Etc. are preferred.
Ｒ３で示される「炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）」は、好ましくは、
(1)カルボキシル基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル）；
(2)(i)ヒドロキシ基、
(ii)ニトロ基、
(iii)ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）、
(iv)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ）、
(vi)Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、
(viii)Ｃ1-6アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）、および
(ix)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ6-14アリール基（好ましくはフェニル）；
(3)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（好ましくはアセチル）；
(4)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ7-13アラルキルオキシ−カルボニル基（好ましくはベンジルオキシカルボニル）；
(6)カルバモイル基；
(7)モノ−またはジ−Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）；
である。
The “group bonded through a carbon atom (excluding a cyano group)” represented by R 3 is preferably,
(1) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with a substituent selected from a carboxyl group and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl);
(2) (i) a hydroxy group,
(ii) a nitro group,
(iii) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine, bromine),
(iv) a C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino),
(v) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino),
(vi) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
(vii) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine),
(viii) a C 1-6 alkylthio group (preferably methylthio), and
(ix) substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine) An optionally substituted C 6-14 aryl group (preferably phenyl);
(3) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (preferably acetyl);
(4) C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl);
(5) C 7-13 aralkyloxy-carbonyl group (preferably benzyloxycarbonyl);
(6) a carbamoyl group;
(7) mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl);
It is.
Ｒ４は、好ましくは
(1)Ｃ1-6アルキル基（好ましくはイソプロピル）；
(2)(i)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ）、および
(iii)ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル）、Ｃ6-14アリール基（好ましくはフェニル）、または炭素原子を介して結合する５ないし６員の芳香族単環式複素環基（好ましくは2−または3−フリル；2−または4−イミダゾリル；2−、3−または4−ピリジル）；である。
R 4 is preferably
(1) a C 1-6 alkyl group (preferably isopropyl);
(2) (i) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine),
(ii) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine), and
(iii) each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine),
A C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclohexyl), a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), or a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (preferably 2 -Or 3-furyl; 2- or 4-imidazolyl; 2-, 3- or 4-pyridyl).
Ｒ４は、さらに好ましくは
(i)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ）、および
(iii)ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ6-14アリール基（好ましくはフェニル）、または炭素原子を介して結合する５ないし６員の芳香族単環式複素環基（好ましくは2−または3−フリル；2−または4−イミダゾリル；2−、3−または4−ピリジル）である。
R 4 is more preferably
(i) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine),
(ii) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine), and
(iii) each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine),
A C 6-14 aryl group (preferably phenyl) or a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (preferably 2- or 3-furyl; 2- or 4-imidazolyl) bonded via a carbon atom; 2-, 3- or 4-pyridyl).
Ｒ２とＲ３とがこれらが結合する炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい非芳香環」における「非芳香環」としては、非芳香族炭化水素環、非芳香族複素環が挙げられる。 Examples of the “non-aromatic ring” in the “optionally substituted non-aromatic ring” formed by R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are bonded include non-aromatic hydrocarbon rings and non-aromatic heterocyclic rings. It is done.
非芳香族炭化水素環としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示したＣ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基、Ｃ4-10シクロアルカジエニル基に対応する環等が挙げられる。 Examples of the non-aromatic hydrocarbon ring include a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, and a C 4 group exemplified as the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1. And a ring corresponding to a -10 cycloalkadienyl group.
非芳香族複素環としては、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」として例示した非芳香族複素環基に対応する環等が挙げられる。 Examples of the non-aromatic heterocyclic ring include rings corresponding to the non-aromatic heterocyclic group exemplified as the “cyclic group” in the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 .
これらの「非芳香環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、Ｒ1で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」の置換基として例示したものが挙げられる。 These “non-aromatic rings” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, and examples of such substituents include “substituted” represented by R 1. What was illustrated as a substituent of "cyclic group" in "good cyclic group" is mentioned.
Ｒ２とＲ３とがこれらが結合する炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい非芳香環」は、好ましくは、
Ｃ1-6アルキル基（好ましくはメチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
(1)Ｃ3-10シクロアルカン（好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン、インダン）、
(2)５ないし６員の非芳香族単環式複素環（好ましくはピロリジン、テトラヒドロフラン）である。
The “optionally substituted non-aromatic ring” formed by R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached is preferably
Each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) and an oxo group,
(1) C 3-10 cycloalkane (preferably cyclopentane, cyclohexane, indane),
(2) 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic heterocycle (preferably pyrrolidine, tetrahydrofuran).
前記式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）中、Ｒ１ａで示される「置換されていてもよい分枝状炭化水素基または置換されていてもよい脂環式炭化水素基」としては、前述Ｒ１の定義中、環状基が脂環式炭化水素基であるものが挙げられる。 In the formulas (IVa) and (IVb), the “optionally substituted branched hydrocarbon group or the optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” represented by R 1a is the above-mentioned R 1 . In the definition, the cyclic group is an alicyclic hydrocarbon group.
Ｒ１ａは、好ましくは、Ｃ3-10分枝状アルキル基（好ましくはイソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル）、Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）であり、さらに好ましくは、Ｃ3-10分枝状アルキル基である。 R 1a is preferably a C 3-10 branched alkyl group (preferably isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl, 1-ethylpropyl), a C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl, cyclopentyl, Cyclohexyl), and more preferably a C 3-10 branched alkyl group.
前記式（ＩＶａ）中、Ｒ２ａとＲ３ａとがこれらが結合する炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい５ないし８員非芳香環」としては、Ｒ２とＲ３とがこれらが結合する炭素原子と共に形成する「置換されていてもよい非芳香環」のうち、非芳香環が５−８員のものが挙げられる。 In the formula (IVa), as the "5- optionally substituted 3- to 8-membered non-aromatic ring" and R 2a and R 3a is formed together with the carbon atoms to which they are attached, R 2 and R 3 are those Among the “optionally substituted non-aromatic rings” formed together with the carbon atoms to be bonded, those having a non-aromatic ring of 5-8 members can be mentioned.
「置換されていてもよい５ないし８員非芳香環」は、好ましくは、
Ｃ1-6アルキル基（好ましくはメチル）およびオキソ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ5-8シクロアルカン（好ましくはシクロペンタン、シクロヘキサン）、
５ないし６員の非芳香族単環式複素環（好ましくはピロリジン、テトラヒドロフラン）である。
The “optionally substituted 5- to 8-membered non-aromatic ring” is preferably
Each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) and an oxo group,
C 5-8 cycloalkane (preferably cyclopentane, cyclohexane),
5- to 6-membered non-aromatic monocyclic heterocycle (preferably pyrrolidine, tetrahydrofuran).
前記式（ＩＶａ）で表される化合物としては、例えば、それぞれ後述する式（ＩＶｄ）で表される化合物、式（ＩＶｅ）で表される化合物、式（ＩＶｆ）で表される化合物、式（ＩＶｇ）で表される化合物、式（ＩＶｈ）で表される化合物などが挙げられる。 Examples of the compound represented by the formula (IVa) include a compound represented by the formula (IVd), a compound represented by the formula (IVe), a compound represented by the formula (IVf), And a compound represented by formula (IVh).
前記式（ＩＶａ）中、Ｒ４ａで示される「炭素原子を介して結合する芳香族基」としては、Ｒ４で示される「炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）」のうち、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基が挙げられる。 In the formula (IVa), the “aromatic group bonded through a carbon atom” represented by R 4a includes the “group bonded through a carbon atom (excluding a cyano group)” represented by R 4. , An aryl group which may be substituted, and an aromatic heterocyclic group which may be substituted.
Ｒ４ａは、好ましくは
(i)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、
(ii)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ）、および
(iii)ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ6-14アリール基（好ましくはフェニル）、または炭素原子を介して結合する５ないし６員の芳香族単環式複素環基（好ましくは2−または3−フリル；2−または4−イミダゾリル；2−、3−または4−ピリジル）である。
R 4a is preferably
(i) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine),
(ii) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine), and
(iii) each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine),
A C 6-14 aryl group (preferably phenyl) or a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (preferably 2- or 3-furyl; 2- or 4-imidazolyl) bonded via a carbon atom; 2-, 3- or 4-pyridyl).
Ｒ４ａは、特に好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素、特に好ましくはフッ素）でそれぞれ置換されていてもよい、
Ｃ6-14アリール基（好ましくはフェニル）、または炭素原子を介して結合する６員の芳香族単環式複素環基（好ましくは2−、3−または4−ピリジル）である。
R 4a is particularly preferably optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine, particularly preferably fluorine).
A C 6-14 aryl group (preferably phenyl) or a 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (preferably 2-, 3- or 4-pyridyl) bonded via a carbon atom.
前記式（ＩＶｂ）中、Ｒ２ｂで示される「置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基」および「置換されていてもよいフェニル基」としては、前記Ｒ2として例示したものが挙げられる。 In the formula (IVb), examples of the “optionally substituted linear C 1-6 alkyl group” and the “optionally substituted phenyl group” represented by R 2b include those exemplified as the aforementioned R 2. Can be mentioned.
Ｒ２ｂで示される「置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基」の好適な例としては、ハロゲン原子（好ましくはフッ素）およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基（好ましくはメトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基が挙げられる。 Preferable examples of the “optionally substituted linear C 1-6 alkyl group” represented by R 2b include a halogen atom (preferably fluorine) and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl). And a linear C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from
Ｒ２ｂで示される「置換されていてもよいフェニル基」の好適な例としては、(i)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、および(ii)ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基が挙げられる。 Preferable examples of the “optionally substituted phenyl group” represented by R 2b include (i) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine). (Preferably methyl, trifluoromethyl) and (ii) a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine).
前記式（ＩＶｂ）中、Ｒ３ｂで示される「炭素原子を介して結合する芳香族基」としては、Ｒ３で示される「炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）」のうち、置換されていてもよいアリール基および置換されていてもよい芳香族複素環基が挙げられる。 In the formula (IVb), the “aromatic group bonded through a carbon atom” represented by R 3b is the “group bonded through a carbon atom (excluding a cyano group)” represented by R 3. , An aryl group which may be substituted, and an aromatic heterocyclic group which may be substituted.
Ｒ３ｂで示される「炭素原子を介して結合する芳香族基」は、好ましくは、
(i)ヒドロキシ基、
(ii)ニトロ基、
(iii)ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）、
(iv)Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ）、
(v)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、tert−ブトキシカルボニルアミノ）、
(vi)Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基、
(vii)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、
(viii)Ｃ1-6アルキルチオ基（好ましくはメチルチオ）、および
(ix)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ基（好ましくはメトキシ、トリフルオロメトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ6-14アリール基（好ましくはフェニル）である。
The “aromatic group bonded via a carbon atom” represented by R 3b is preferably
(i) a hydroxy group,
(ii) a nitro group,
(iii) a halogen atom (preferably fluorine, chlorine, bromine),
(iv) a C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino),
(v) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino),
(vi) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group,
(vii) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine),
(viii) a C 1-6 alkylthio group (preferably methylthio), and
(ix) substituted with 1 to 3 substituents selected from a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, trifluoromethoxy) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine) And a C 6-14 aryl group (preferably phenyl).
前記式（ＩＶｃ）中、Ｒ４ｂで示される「置換されていてもよい分枝状炭化水素基または置換されていてもよい脂環式炭化水素基」としては、Ｒ４で示される「炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）」のうち、置換されていてもよい脂肪族鎖式炭化水素基（ただし、該脂肪族鎖式炭化水素基が分枝鎖状のもの）および置換されていてもよい脂環式炭化水素基が挙げられる。 In the formula (IVc), the “optionally substituted branched hydrocarbon group or the optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” represented by R 4b is the “carbon atom” represented by R 4. Among the groups bonded to each other (excluding the cyano group), an optionally substituted aliphatic chain hydrocarbon group (wherein the aliphatic chain hydrocarbon group is branched) and substitution And an alicyclic hydrocarbon group which may be used.
Ｒ４ｂは、好ましくは
(1)Ｃ3-6分枝状アルキル基（好ましくはイソプロピル）；
(2)(i)１ないし３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基（好ましくはメチル、トリフルオロメチル）、および
(ii)ハロゲン原子（好ましくはフッ素、塩素、臭素）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、
Ｃ3-10シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル）；である。
R 4b is preferably
(1) a C 3-6 branched alkyl group (preferably isopropyl);
(2) (i) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl, trifluoromethyl) optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (preferably fluorine), and
(ii) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (preferably fluorine, chlorine, bromine),
A C 3-10 cycloalkyl group (preferably cyclohexyl);
本発明の製造方法において使用されるアンモニウム塩としては、種々の無機アンモニウム塩、有機アンモニウム塩を用いることができる。無機アンモニウム塩としては、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム等のハロゲン化水素とアンモニアの塩；硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム等の鉱酸とアンモニアとの塩；炭酸アンモニウムが挙げられる。有機アンモニウム塩としては、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等の有機酸とアンモニアの塩が挙げられる。アンモニウム塩としては、有機アンモニウム塩が好ましく、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムが特に好ましい。 As the ammonium salt used in the production method of the present invention, various inorganic ammonium salts and organic ammonium salts can be used. Examples of inorganic ammonium salts include salts of hydrogen halides such as ammonium chloride, ammonium bromide, and ammonium iodide and ammonia; salts of mineral acids such as ammonium sulfate and ammonium nitrate; and ammonia; ammonium carbonate. Examples of organic ammonium salts include salts of organic acids such as ammonium acetate and ammonium formate and ammonia. As the ammonium salt, an organic ammonium salt is preferable, and ammonium acetate and ammonium formate are particularly preferable.
本発明の製造方法は、無溶媒もしくは溶媒中で行うことができるが、使用される溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り、特に制限はない。例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール等のアルコール類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピペリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン、水等が挙げられ、中でも上記のアルコール類、エステル類、芳香族炭化水素類が好ましく、特にメタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、トルエンが好ましい。 The production method of the present invention can be carried out without solvent or in a solvent, but the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; diethyl ether, diisopropyl ether and t-butyl methyl ether Ethers such as tetrahydrofuran; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, ethane dichloride; methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol Alcohols such as N; N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpiperidone and the like; dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric amide, dimethylimidazolidinone, water, etc. Alcohol Esters, aromatic hydrocarbons are preferred, in particular methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, toluene preferable.
本発明の製造方法における溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）に対して、通常５〜５０倍重量、好ましくは５〜３０倍重量、特に好ましくは５〜２０倍重量である。 The usage-amount of the solvent in the manufacturing method of this invention is 5-50 times weight normally with respect to compound (I), Preferably it is 5-30 times weight, Most preferably, it is 5-20 times weight.
また、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）およびアンモニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、それぞれ、通常１〜５モル、好ましくは１〜１．２モル、特に好ましくは１〜１．０５モルである。 Moreover, the usage-amount of compound (II), compound (III), and ammonium salt is 1-5 mol normally with respect to 1 mol of compound (I), respectively, Preferably it is 1-1.2 mol, Most preferably, it is 1. -1.05 mol.
本発明の製造方法における反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは１０〜１００℃、特に好ましくは１０〜８０℃であり、反応時間は、通常１〜１００時間、好ましくは１〜５０時間、特に好ましくは１〜２５時間である。 The reaction temperature in the production method of the present invention is usually 0 to 150 ° C., preferably 10 to 100 ° C., particularly preferably 10 to 80 ° C., and the reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours, Especially preferably, it is 1 to 25 hours.
本発明の製造方法で得られる化合物（ＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。 Compound (IV) obtained by the production method of the present invention can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography, etc. .
化合物（ＩＶ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
また、本発明の製造方法において使用される化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）の塩としては、前記化合物（ＩＶ）の塩として例示したものが挙げられる。
The salt of compound (IV) is preferably a pharmacologically acceptable salt. Examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
Preferable examples of the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, And salts with dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , Salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
Examples of the salt of compound (I), compound (II) and compound (III) used in the production method of the present invention include those exemplified as the salt of compound (IV).
化合物（ＩＶ）に立体異性体が存在しうる場合、これら個々の異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体を個別に製造することもできる。 In the case where stereoisomers may exist in compound (IV), any of these individual isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention, and these isomers can be produced individually if desired. You can also.
また、化合物（ＩＶ）は水和物であってもよく、水和物および非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。 Compound (IV) may be a hydrate, and both hydrates and non-hydrates are included in the scope of the present invention.
化合物（ＩＶ）のうち、以下の化合物（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（ＩＶｃ）は新規化合物である。 Among the compounds (IV), the following compounds (IVa), (IVb) and (IVc) are novel compounds.
［各式中の各記号は前記と同意義である。］ [Each symbol in each formula is as defined above. ]
シアノジヒドロピリジン化合物である化合物（ＩＶ）は、自体公知の酸化反応、例えば、希硝酸や硝酸二アンモニウムセリウム等の酸化剤を使用し、１，２−ジメトキシエタンやアセトニトリル等の反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で反応させることによって、下式で示されるシアノピリジン化合物である化合物（Ｖ）に誘導される。従って、本発明の製造方法により得られる化合物（ＩＶ）を分離精製することなく酸化反応に付した後、化合物（Ｖ）として分離精製してもよい。また、化合物（ＩＶ）の種類によっては、空気中で容易に酸化される化合物もあるので、化合物（Ｖ）として分離精製してもよい。また、本発明の製造方法において、反応系中に酢酸銅(II)などの酸化剤あるいは活性炭などの空気酸化を促進させる物質を共存させることにより、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）として分離精製してもよい。 Compound (IV), which is a cyanodihydropyridine compound, has an adverse effect on reactions such as 1,2-dimethoxyethane and acetonitrile using an oxidation reaction known per se, for example, an oxidizing agent such as dilute nitric acid or diammonium cerium nitrate. By reacting in a non-solvent, compound (V) which is a cyanopyridine compound represented by the following formula is derived. Therefore, the compound (IV) obtained by the production method of the present invention may be subjected to an oxidation reaction without separation and purification, and then separated and purified as the compound (V). In addition, depending on the type of compound (IV), some compounds are easily oxidized in the air, and therefore may be separated and purified as compound (V). In the production method of the present invention, compound (IV) is separated and purified as compound (V) by coexisting an oxidizing agent such as copper acetate (II) or a substance that promotes air oxidation such as activated carbon in the reaction system. May be.
［式中の各記号は前記と同意義である。］ [Each symbol in the formula is as defined above. ]
また、本発明の製造方法で得られる化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）は、以下に示すような、種々の反応に付すことにより様々な化合物に変換することができる。 Moreover, the compound (IV) and the compound (V) obtained by the production method of the present invention can be converted into various compounds by being subjected to various reactions as shown below.
例えば、化合物（Ｖ）のシアノ基は、適当な還元剤（例えば、ギ酸水溶液とラネーニッケル触媒）で還元することによりホルミル基に、有機金属試薬（例えばアルキルマグネシウム試薬、アリールマグネシウム試薬、アリールリチウム試薬など）と反応させることによりケトン誘導体に、それぞれ変換することができる。 For example, the cyano group of compound (V) is reduced with a suitable reducing agent (for example, formic acid aqueous solution and Raney nickel catalyst) to formyl group to form an organometallic reagent (for example, alkylmagnesium reagent, arylmagnesium reagent, aryllithium reagent, etc.) ) Can be converted into ketone derivatives.
化合物（ＩＶ）または（Ｖ）のＲ２で示される置換基が直鎖Ｃ１−６アルキル基の場合、ピリジン環の隣のメチレン基またはメチル基を、公知文献の方法に準じて、ラクトン環の形成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８４年、６１７頁に記載）、アリールメルカプト基の導入反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９８８年、第５２巻、６８３５頁に記載）、ジメチルアミノメチリデン基の導入反応（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９９８年、第５３巻、２２３頁に記載）に付すことにより、他の有用な化合物に変換することもできる。 When the substituent represented by R 2 of the compound (IV) or (V) is a straight chain C 1-6 alkyl group, the methylene group or methyl group adjacent to the pyridine ring is converted to a lactone ring according to the methods of known literature. (Synthesis, 1984, described on page 617), arylmercapto group introduction reaction (Tetrahedron Letters, 1988, Vol. 52, page 6835), dimethylaminomethylidene group introduction reaction (Pharmacyzie, 1998) , Vol. 53, p. 223) can be converted into other useful compounds.
化合物（ＩＶ）または（Ｖ）のＲ３で示される置換基がアセチル基の場合、Ｋｉｎｄｌｅｒ−Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ反応または類似の反応（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７５年、３５８頁に記載）に付すことにより、チオアミド誘導体に変換することもできる。 When the substituent represented by R 3 of compound (IV) or (V) is an acetyl group, it is converted into a thioamide derivative by subjecting it to a Kindler-Willgerodt reaction or a similar reaction (described in Synthesis, 1975, page 358). You can also
化合物（ＩＶ）または（Ｖ）のＲ３で示される置換基がカルバモイル基の場合、Ｈｏｆｆｍａｎｎ転移反応または類似の反応に付すことにより、３−アミノピリジン化合物に変換することもできる。 When the substituent represented by R 3 of compound (IV) or (V) is a carbamoyl group, it can be converted to a 3-aminopyridine compound by subjecting it to a Hoffmann rearrangement reaction or a similar reaction.
化合物（ＩＶ）は、例えば、医薬品、農薬、食品、化粧品および化学品あるいはそれらの中間体として有用である。例えば、化合物（ＩＶ）中の新規化合物（ＩＶａ）が以下の式で示される場合、 Compound (IV) is useful as, for example, pharmaceuticals, agricultural chemicals, foods, cosmetics and chemicals, or intermediates thereof. For example, when the novel compound (IVa) in the compound (IV) is represented by the following formula:
［式中、Ｒ１ａおよびＲ４ａは前記と同意義、Ｘは酸素原子、ＮＲ７またはＣＲ７Ｒ８（Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、それぞれＣ１−５アルキル基を示す。）、ｎは１〜３の整数を示す。］
当該化合物は、カリウムチャンネル開口作用を有し、排尿障害、高血圧、心不全の治療薬として有用であり、また前記特許文献３に記載の高脂血症治療薬の新規中間体として有用である。
[Wherein, R 1a and R 4a are as defined above, X is an oxygen atom, NR 7 or CR 7 R 8 (R 7 and R 8 are the same or different and each represents a C 1-5 alkyl group.) , N represents an integer of 1 to 3. ]
The compound has a potassium channel opening action, is useful as a therapeutic drug for dysuria, hypertension, and heart failure, and is also useful as a novel intermediate for the therapeutic drug for hyperlipidemia described in Patent Document 3.
また、化合物（ＩＶ）中の新規化合物（ＩＶａ）が以下の式で示される場合、 Further, when the novel compound (IVa) in the compound (IV) is represented by the following formula:
［式中、Ｒ１ａおよびＲ４ａは前記と同意義、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ１−１０アルキル基またはＣ１−１０アルコキシ基、ｌは０から３までの整数、ｍは０または１の整数を示す。］
当該化合物は、例えば前記特許文献５および非特許文献３に記載の高脂血症治療薬の新規中間体として有用である。
[Wherein, R 1a and R 4a are as defined above, and R 9 and R 10 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a C 1-10 alkyl group, or a C 1-10 alkoxy group. Group, l represents an integer of 0 to 3, and m represents an integer of 0 or 1. ]
The compound is useful as a novel intermediate for the therapeutic drug for hyperlipidemia described in Patent Document 5 and Non-Patent Document 3, for example.
また、化合物（ＩＶ）中の新規化合物（ＩＶａ）が以下の式で示される場合、 Further, when the novel compound (IVa) in the compound (IV) is represented by the following formula:
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ４ａ、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義、ｙおよびｚは独立して０から４の整数を示す。但し、ｙ＝ｚ＝Oは除く］
当該化合物は、例えば前記特許文献７および非特許文献３に記載の高脂血症治療薬の新規中間体として有用である。
[Wherein, R 1a , R 4a , R 9 and R 10 are as defined above, and y and z independently represent an integer of 0 to 4. However, y = z = O is excluded]
The compound is useful as a novel intermediate for the therapeutic drug for hyperlipidemia described in Patent Document 7 and Non-Patent Document 3, for example.
また、化合物（ＩＶ）中の新規化合物（ＩＶａ）が以下の式で示される場合、 Further, when the novel compound (IVa) in the compound (IV) is represented by the following formula:
［式中の各記号は前記と同意義である］
当該化合物は、例えば前記特許文献８に記載の高脂血症治療薬の新規中間体として有用である。
[Each symbol in the formula is as defined above]
The compound is useful as, for example, a novel intermediate of the therapeutic drug for hyperlipidemia described in Patent Document 8.
また、化合物（ＩＶ）中の新規化合物（ＩＶａ）が以下の式で示される場合、 Further, when the novel compound (IVa) in the compound (IV) is represented by the following formula:
［式中、Ｒ１ａおよびＲ4aは前記と同意義、Ｒ２ａ’とＲ３ａ’は一緒になって炭素数が最高７の直鎖アルキレン鎖を形成する］
当該化合物は、例えば前記特許文献４に記載の高脂血症治療薬または前記特許文献９に記載の糖尿病治療薬の新規中間体として有用である。
[Wherein, R 1a and R 4a are as defined above, and R 2a ′ and R 3a ′ together form a linear alkylene chain having a maximum of 7 carbon atoms]
The compound is useful, for example, as a novel intermediate of the therapeutic drug for hyperlipidemia described in Patent Document 4 or the therapeutic drug for diabetes described in Patent Document 9.
化合物（ＩＶ）中の新規化合物（ＩＶｂ）の場合、例えば前記特許文献３に記載の高脂血症治療薬の新規中間体または前記特許文献９に記載の糖尿病治療薬の新規中間体として有用である。 In the case of the novel compound (IVb) in the compound (IV), for example, it is useful as a novel intermediate of the therapeutic drug for hyperlipidemia described in Patent Document 3 or a novel intermediate of the therapeutic drug for diabetes described in Patent Document 9. is there.
化合物（ＩＶ）の中の新規化合物（ＩＶｃ）が以下の式で示される場合、 When the novel compound (IVc) in the compound (IV) is represented by the following formula:
［式中の各記号は前記と同意義である。］
例えば前記特許文献３および非特許文献３に記載の高脂血症治療薬の新規中間体または前記特許文献９に記載の糖尿病治療薬の新規中間体として有用である。
[Each symbol in the formula is as defined above. ]
For example, it is useful as a novel intermediate of a therapeutic drug for hyperlipidemia described in Patent Document 3 and Non-patent Document 3 or a novel intermediate of a therapeutic drug for diabetes described in Patent Document 9.
化合物（ＩＶ）の中の新規化合物（ＩＶｃ）が以下の式で示される場合、 When the novel compound (IVc) in the compound (IV) is represented by the following formula:
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義、Ｒ１ｂおよびＲ４cは独立して炭素数１０以下
の分枝状炭化水素基または炭素数１０以下の脂環式炭化水素基を示す。］
当該化合物は、例えば前記特許文献３に記載の高脂血症治療薬の新規中間体として有用である。
[Wherein, R 2 and R 3 are as defined above, and R 1b and R 4c independently represent a branched hydrocarbon group having 10 or less carbon atoms or an alicyclic hydrocarbon group having 10 or less carbon atoms. ]
The compound is useful as, for example, a novel intermediate for the therapeutic drug for hyperlipidemia described in Patent Document 3.
上記、新規中間体（ＩＶｄ）、（ＩＶe）、（ＩＶf）、（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶi）および（ＩＶｊ）は、前述の方法に従い、酸化反応により一般式（Ｖ）で表されるピリジン化合物に誘導され、さらにシアノ基をアルデヒド基またはケトン基に変換させることにより、前記特許文献３〜８および非特許文献３に記載の高脂血症治療薬や特許文献９に記載の糖尿病治療薬の公知中間体に効率的に誘導される。
また、化合物（ＩＶ）は、WO2005／042488に記載の糖尿病治療薬の中間体としても有用である。
The above novel intermediates (IVd), (IVe), (IVf), (IVg), (IVh), (IVi) and (IVj) are represented by the general formula (V) by an oxidation reaction according to the above-mentioned method. In addition, the antihyperlipidemic agent described in Patent Documents 3 to 8 and Non-Patent Document 3 and the diabetes described in Patent Document 9 can be obtained by converting a cyano group into an aldehyde group or a ketone group. It is efficiently derivatized to known intermediates of therapeutic agents.
Compound (IV) is also useful as an intermediate of a therapeutic drug for diabetes described in WO2005 / 042488.
実施例１
(１)4-メチル-3-オキソペンタンニトリル
Example 1
(1) 4-Methyl-3-oxopentanenitrile
１リットル4頸コルベンに窒素気流中、メチルイソブチレート (200g,1.72mol)、アセトニトリル (108ml、2.06mmol)およびジメチルスルホキシド(300ml)を仕込み、室温下攪拌した。ナトリウムメトキシド(111g, 2.06mmol)、ジメチルスルホキシド(100ml)を加え、上記混合物（微黄色懸濁液）をオイルバスで加熱し、窒素気流中90℃付近で4時間反応させた。反応終了後、反応液を氷冷し、水(200ml)、続いて6規定塩酸(540ml)を加えた。分液ロートに移し、水(200ml)を添加後、トルエン(200ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、5％重曹水(400ml)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウム(100g)で15分間乾燥後、トルエン(150ml)で洗浄した。濾洗液を減圧濃縮し、さらに減圧乾燥して表題化合物(133g)を得た。(収率70%)
1H-NMR (300MHz , TMS ， CDCl3) δ(ppm) ：1.19(6H, d, J=6.9Hz) , 2.82(1H, sept, J=6.9Hz) , 3.53(2H, s)
Methyl isobutyrate (200 g, 1.72 mol), acetonitrile (108 ml, 2.06 mmol) and dimethyl sulfoxide (300 ml) were charged into a 1 liter 4 neck Kolben in a nitrogen stream and stirred at room temperature. Sodium methoxide (111 g, 2.06 mmol) and dimethyl sulfoxide (100 ml) were added, and the above mixture (slight yellow suspension) was heated in an oil bath and reacted at around 90 ° C. for 4 hours in a nitrogen stream. After completion of the reaction, the reaction mixture was ice-cooled, and water (200 ml) was added, followed by 6N hydrochloric acid (540 ml). After transferring to a separatory funnel, water (200 ml) was added, followed by extraction with toluene (200 ml) three times. The organic layers were combined, washed twice with 5% aqueous sodium bicarbonate (400 ml), dried over anhydrous sodium sulfate (100 g) for 15 minutes, and then washed with toluene (150 ml). The filtrate was concentrated under reduced pressure and further dried under reduced pressure to obtain the title compound (133 g). (Yield 70%)
1 H-NMR (300 MHz, TMS, CDCl 3 ) δ (ppm): 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.53 (2H, s)
（２）5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル (2) Methyl 5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100mlナス型コルベンに4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(2.22g,20mmol)、アセト酢酸メチル(2.15ml,20mmol)、酢酸アンモニウム(1.60g, 20.8mmol)、2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド(3.48g,20mmol)、メタノール(13.5ml)およびトルエン(13.5ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を約半分に減圧濃縮し、メタノール(13.5ml)を加えて同様に減圧濃縮した。この操作を2回繰り返し、濃縮物に水(1.35ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷含水メタノール(1:10,5ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(6.02g)を得た。(収率83%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.15(3H,d,J=7.0Hz), 1.19(3H,d,J=7.0Hz), 2.40(3H,s), 3.09(1H,sept,J=7.0Hz), 3.48(3H,s), 5.7(1H,br), 7.2-7.3(1H,m), 7.4-7.5(1H,m), 7.61(1H,d,J=7.9Hz)
4-methyl-3-oxopentanenitrile (2.22 g, 20 mmol), methyl acetoacetate (2.15 ml, 20 mmol), ammonium acetate (1.60 g, 20.8 mmol), 2-trifluoromethylbenzaldehyde (3.48 g) , 20 mmol), methanol (13.5 ml) and toluene (13.5 ml) were charged and heated to reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half, methanol (13.5 ml) was added, and the mixture was similarly concentrated under reduced pressure. This operation was repeated twice, and water (1.35 ml) was added to the concentrate, heated to reflux, allowed to cool and ice-cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold hydrous methanol (1:10, 5 ml) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (6.02 g). (Yield 83%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.15 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.40 (3H, s), 3.09 ( 1H, sept, J = 7.0Hz), 3.48 (3H, s), 5.7 (1H, br), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.61 (1H, d, J = (7.9Hz)
（３）2-イソプロピル-5-オキソ-4-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4,5,7-テトラヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル (3) 2-Isopropyl-5-oxo-4- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,4,5,7-tetrahydrofuro [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile
50mlナス型コルベンに5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-4-(2-トリフルオロメチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(1.82g,5mmol)、N-ブロモスクシイミド(979mg,5.5mmol)およびアセトニトリル(18.2ml)を仕込み、室温下1時間攪拌し、続いて5.5時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を放冷・氷冷して晶出した結晶を濾取し、50℃減圧乾燥して表題化合物(1.31g)を得た。（収率75%）
1H-NMR（DMSO-d6,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.19(6H,d,J=6.9Hz), 3.00(1H,sept,J=7.0Hz), 4.84(1H,s), 4.90(2H,dd,J=23 and 16Hz), 7.4-7.6(2H,m), 7.6-7.8(2H,m), 9.9(1H,br)
質量分析：349[M+H]+
50 ml eggplant type Kolben was added methyl 5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-4- (2-trifluoromethylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (1.82 g, 5 mmol), N-bromosk Siimide (979 mg, 5.5 mmol) and acetonitrile (18.2 ml) were charged, stirred at room temperature for 1 hour, and then heated to reflux for 5.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool and ice-cooled, and the crystallized crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (1.31 g). (Yield 75%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.00 (1 H, sept, J = 7.0 Hz), 4.84 (1H, s), 4.90 (2H, dd, J = 23 and 16Hz), 7.4-7.6 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 9.9 (1H, br)
Mass spectrometry: 349 [M + H] +
実施例２
(１)4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 2
(1) methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
2-トリフルオロメチルベンズアルデヒドの代わりに3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(4.06g,20mmol)を用いる以外は、実施例１-(２)と同様の方法により、表題化合物(5.91g)を得た。(収率75%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.19(3H,d,J=7.0Hz), 1.20(3H,d,J=7.0Hz), 2.39(3H,s), 3.06(1H,sept,J=7.0Hz), 3.61(3H,s), 4.58(1H,s), 5.7(1H,br), 7.04(1H,t,J=8.4Hz), 7.1-7.2(1H,m), 7.37(1H,dd,J=6.5 and 2.2Hz)
The title compound (5.91 g) was obtained in the same manner as in Example 1- (2) except that 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde (4.06 g, 20 mmol) was used instead of 2-trifluoromethylbenzaldehyde. . (Yield 75%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.39 (3H, s), 3.06 ( 1H, sept, J = 7.0Hz), 3.61 (3H, s), 4.58 (1H, s), 5.7 (1H, br), 7.04 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.1-7.2 (1H, m ), 7.37 (1H, dd, J = 6.5 and 2.2Hz)
（２）4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-5-オキソ-1,4,5,7-テトラヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル (2) 4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-isopropyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile
50mlナス型コルベンに4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(1.98g,5mmol)、N-ブロモスクシイミド(979mg,5.5mmol)およびアセトニトリル(18.2ml)を仕込み、室温下1時間攪拌し、続いて7時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を放冷・氷冷して晶出した結晶を濾取し、50℃減圧乾燥して表題化合物(1.48g)を得た。(収率78%)
1H-NMR（DMSO-d6,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.19(6H,d,J=6.9Hz), 3.00(1H,sept,J=6.9Hz), 4.64(1H,s), 4.90(2H,dd,J=29 and 16Hz), 7.2-7.4(2H,m), 7.58(1H,dd,J=6.6 and 2.0Hz), 9.9(1H,br)
50 ml eggplant colben with methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (1.98 g, 5 mmol), N- Bromosuccinimide (979 mg, 5.5 mmol) and acetonitrile (18.2 ml) were charged, stirred at room temperature for 1 hour, and then heated to reflux for 7 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool and ice-cooled, and the crystallized crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (1.48 g). (Yield 78%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.19 (6H, d, J = 6.9 Hz), 3.00 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.64 (1H, s), 4.90 (2H, dd, J = 29 and 16Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 6.6 and 2.0Hz), 9.9 (1H, br)
（３）4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-シアノ-2-[2-(ジメチルアミノ)エテニル]-6-イソプロピルニコチン酸メチル (3) methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-cyano-2- [2- (dimethylamino) ethenyl] -6-isopropylnicotinate
30mlナス型コルベンに4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(395mg,1mmol)およびトリスジメチルアミノメタン(725mg,5mmol)を仕込み、油浴温度70℃で8.5時間反応させた。反応終了後、反応液に水およびエタノールを加え、結晶を晶出させた。濾取した結晶を50℃で減圧乾燥して表題化合物(250mg)を得た。
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.33(6H,d,J=6.7Hz), 3.0(6H,br), 3.45(1H,sept,J=6.7Hz), 3.50(3H,s), 5.14(1H,d,J=12Hz), 7.18(1H,t,J=8.4Hz), 7.2-7.3(1H,m), 7.55(1H,dd,J=6.4 and 2.1Hz), 8.04(1H,d,J=12Hz)
質量分析：446[M+H]+
30 ml eggplant-shaped colben with methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (395 mg, 1 mmol) and trisdimethylamino Methane (725 mg, 5 mmol) was charged and reacted at an oil bath temperature of 70 ° C. for 8.5 hours. After completion of the reaction, water and ethanol were added to the reaction solution to crystallize crystals. The crystals collected by filtration were dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain the title compound (250 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.33 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.0 (6H, br), 3.45 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 3.50 ( 3H, s), 5.14 (1H, d, J = 12Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 6.4 and 2.1Hz) , 8.04 (1H, d, J = 12Hz)
Mass spectrometry: 446 [M + H] +
実施例３
（１）4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-tert-ブチル-5-シアノ-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 3
(1) methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-tert-butyl-5-cyano-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100mlナス型コルベンに4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(2.50g,20mmol)、アセト酢酸メチル(2.15ml,20mmol)、酢酸アンモニウム(1.60g,20.8mmol)、3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド(4.06g,20mmol)、メタノール(15.2ml)およびトルエン(15.2ml)を仕込み、11時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を約半分に減圧濃縮し、メタノール(15ml)を加えて同様に減圧濃縮した。この操作を2回繰り返し、濃縮物に水(1.5ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷含水メタノール(1:10,7.5ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(5.44g)を得た。(収率67%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.39(9H,s), 2.39(3H,s), 3.63(3H,s), 4.58(1H,s), 5.9(1H,br), 7.03(1H,t,J=8.4Hz), 7.1-7.2(1H,m), 7.37(1H,dd,J=6.5 and 2.2Hz)
100 ml eggplant colben with 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile (2.50 g, 20 mmol), methyl acetoacetate (2.15 ml, 20 mmol), ammonium acetate (1.60 g, 20.8 mmol), 3-bromo-4-fluoro Benzaldehyde (4.06 g, 20 mmol), methanol (15.2 ml) and toluene (15.2 ml) were charged and heated to reflux for 11 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half, methanol (15 ml) was added, and the mixture was similarly concentrated under reduced pressure. This operation was repeated twice, water (1.5 ml) was added to the concentrate, and the mixture was heated to reflux, allowed to cool and ice cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold hydrous methanol (1:10, 7.5 ml) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (5.44 g). (Yield 67%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.39 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.58 (1H, s), 5.9 (1H, br ), 7.03 (1H, t, J = 8.4Hz), 7.1-7.2 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 6.5 and 2.2Hz)
（２）4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-tert-ブチル-5-オキソ-1,4,5,7-テトラヒドロフロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル (2) 4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-tert-butyl-5-oxo-1,4,5,7-tetrahydrofuro [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile
50mlナス型コルベンに4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-tert-ブチル-5-シアノ-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(2.04g,5mmol)、N-ブロモスクシイミド(979mg,5.5mmol)およびアセトニトリル(20ml)を仕込み、室温下1時間攪拌し、続いて5.5時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を放冷・氷冷して晶出した結晶を濾取し、50℃減圧乾燥して表題化合物(1.46g)を得た。（収率74%）
1H-NMR（DMSO-d6,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.36(9H,s), 4.60(1H,s), 4.86(2H,dd,J=27 and 16Hz), 7.2-7.4(1H,m), 7.38(1H, t, J=8.6Hz), 7.56(1H,dd,J=6.6 and 2.1Hz), 9.36(1H,br)
To 50 ml eggplant type Kolben 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-tert-butyl-5-cyano-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (2.04 g, 5 mmol), N-bromosuccinimide (979 mg, 5.5 mmol) and acetonitrile (20 ml) were charged, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then heated to reflux for 5.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool and ice-cooled, and the crystallized crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (1.46 g). (Yield 74%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.36 (9H, s), 4.60 (1H, s), 4.86 (2H, dd, J = 27 and 16 Hz), 7.2-7.4 ( 1H, m), 7.38 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.56 (1H, dd, J = 6.6 and 2.1Hz), 9.36 (1H, br)
（３）4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-tert-ブチル-5-シアノ-2-[(ピリジン-4-イルチオ)メチル]-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル (3) methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-tert-butyl-5-cyano-2-[(pyridin-4-ylthio) methyl] -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
100mlナス型コルベンに4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-tert-ブチル-5-シアノ-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(2.04g,5mmol)、N-ブロモスクシイミド(979mg,5.5mmol)およびアセトニトリル(19.8ml)を仕込み、室温下1時間攪拌し、続いて4-メルカプトピリジン(556mg,5mmol)およびトリエチルアミン(0.77ml,5.5mmol)を加えて1時間反応させた。反応終了後、反応液に水(40ml)を加え、加熱後、放冷・氷冷し、晶出した結晶を濾取し、アセトニトリル(5ml)で洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(2.03g)を得た。（収率79%）
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.26(9H,s), 3.71(3H,s), 4.63(1H,s), 4.66(2H,s), 6.9-7.1(2H,m), 7.13(2H,dd,J=4.6 and 1.6Hz), 7.2-7.3(1H,m), 7.4(1H,br), 8.48(2H,dd,J=4.6 and 1.6Hz)
To 100 ml eggplant type Kolben 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-tert-butyl-5-cyano-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (2.04 g, 5 mmol), Charge N-bromosuccinimide (979 mg, 5.5 mmol) and acetonitrile (19.8 ml), stir at room temperature for 1 hour, then add 4-mercaptopyridine (556 mg, 5 mmol) and triethylamine (0.77 ml, 5.5 mmol). For 1 hour. After completion of the reaction, water (40 ml) was added to the reaction solution, and after heating, the mixture was allowed to cool and ice-cooled, the crystallized crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile (5 ml), dried at 50 ° C. under reduced pressure, and the title compound ( 2.03 g) was obtained. (Yield 79%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.26 (9H, s), 3.71 (3H, s), 4.63 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.9-7.1 (2H) , m), 7.13 (2H, dd, J = 4.6 and 1.6Hz), 7.2-7.3 (1H, m), 7.4 (1H, br), 8.48 (2H, dd, J = 4.6 and 1.6Hz)
（４）4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-2-tert-ブチル-6-メチル-5-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボニトリル (4) 4- (3-Bromo-4-fluorophenyl) -2-tert-butyl-6-methyl-5-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrrolo [3,4-b] Pyridine-3-carbonitrile
100mlナス型コルベンに4-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-tert-ブチル-5-シアノ-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(407mg,1mmol)、N-ブロモスクシイミド(196mg,1.1mmol)およびアセトニトリル(4.1ml)を仕込み、室温下1時間攪拌し、続いて40%メチルアミン・メタノール溶液(0.52ml)を加えて、5時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を氷冷し、晶出した結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(147mg)を得た。（収率36%）
1H-NMR（DMSO-d6,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.36(9H,s), 2.78(3H,s), 4.00(2H,dd,J=33 and 19Hz), 4.51(1H,s), 7.2-7.3(1H,m), 7.35(1H, t, J=8.6Hz), 7.50(1H,dd,J=6.7 and 2.0Hz), 8.99(1H,br)
100 ml eggplant colben with methyl 4- (3-bromo-4-fluorophenyl) -6-tert-butyl-5-cyano-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (407 mg, 1 mmol), N -Bromosuccinimide (196 mg, 1.1 mmol) and acetonitrile (4.1 ml) were charged and stirred at room temperature for 1 hour, followed by addition of 40% methylamine / methanol solution (0.52 ml) and heating to reflux for 5 hours. . After completion of the reaction, the reaction mixture was ice-cooled, and the crystallized crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (147 mg). (Yield 36%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.36 (9H, s), 2.78 (3H, s), 4.00 (2H, dd, J = 33 and 19 Hz), 4.51 (1H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 8.6Hz), 7.50 (1H, dd, J = 6.7 and 2.0Hz), 8.99 (1H, br)
実施例４
5-シアノ-4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 4
5-cyano-4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
50mlナス型コルベンに4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(2.22g, 20mmol)、アセト酢酸メチル(2.32g, 20mmol)、酢酸アンモニウム(1.60g, 20.8mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(2.48g, 20mmol)、メタノール(13.4ml)およびトルエン(13.4ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を約半分に減圧濃縮し、メタノール(13.4ml)を加えて同様に約半量まで減圧濃縮した。この操作をさらに2回繰り返し、濃縮物に水(1.34ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷水/メタノール(1/10, 5ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して、表題化合物(5.00g)を得た。(収率80%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.19 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.05 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.59 (3H, s), 4.59 (1H, s), 5.66 (1H, s), 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.15-7.25 (2H, m)
元素分析 (C18H19N2O2F)
理論値 C, 68.77; H, 6.09; N, 8.91
実測値 C, 68.68; H, 6.03; N, 8.95
質量分析 (C18H19N2O2F)
理論値 314.35
実測値 315 [M+H]+
50 ml eggplant type colben 4-methyl-3-oxopentanenitrile (2.22 g, 20 mmol), methyl acetoacetate (2.32 g, 20 mmol), ammonium acetate (1.60 g, 20.8 mmol), 4-fluorobenzaldehyde (2.48 g, 20 mmol) ), Methanol (13.4 ml) and toluene (13.4 ml) were charged and heated to reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half, methanol (13.4 ml) was added, and the mixture was similarly concentrated under reduced pressure to about half. This operation was repeated two more times, water (1.34 ml) was added to the concentrate, heated to reflux, allowed to cool and ice cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold water / methanol (1/10, 5 ml) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (5.00 g). (Yield 80%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.19 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.05 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.59 ( 3H, s), 4.59 (1H, s), 5.66 (1H, s), 6.97 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.15-7.25 (2H, m)
Elemental analysis (C 18 H 19 N 2 O 2 F)
Theoretical C, 68.77; H, 6.09; N, 8.91
Found C, 68.68; H, 6.03; N, 8.95
Mass spectrometry (C 18 H 19 N 2 O 2 F)
Theoretical value 314.35
Actual value 315 [M + H] +
実施例５
4-(3-クロロフェニル)-5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 5
4- (3-Chlorophenyl) -5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
3-クロロベンズアルデヒド(2.81g, 20mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(2.22g, 20mmol)、アセト酢酸メチル(2.32g, 20mmol)および酢酸アンモニウム(1.60g, 20.8mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(4.05g)を得た。母液を濃縮し、濃縮物をメタノールで再結晶して、第二結晶(536mg)を得た。(合計収率69%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J =7.0 Hz), 2.39 (3H, s), 3.06 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.60 (3H, s), 4.59 (1H, s),5.71 (1H, s), 7.1-7.3 (4H, m)
元素分析(C18H19N2O2Cl)
理論値 C, 65.35; H, 5.79; N, 8.47
実測値 C, 65.31; H, 5.75; N, 8.48
質量分析 (C18H19N2O2Cl)
理論値 330.81
実測値 331 [M+H]+
Examples from 3-chlorobenzaldehyde (2.81 g, 20 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (2.22 g, 20 mmol), methyl acetoacetate (2.32 g, 20 mmol) and ammonium acetate (1.60 g, 20.8 mmol) In the same manner as in 1- (2), the title compound (4.05 g) was obtained. The mother liquor was concentrated, and the concentrate was recrystallized from methanol to obtain second crystals (536 mg). (Total yield 69%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.39 (3H, s), 3.06 ( 1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.60 (3H, s), 4.59 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.1-7.3 (4H, m)
Elemental analysis (C 18 H 19 N 2 O 2 Cl)
Theoretical C, 65.35; H, 5.79; N, 8.47
Found C, 65.31; H, 5.75; N, 8.48
Mass spectrometry (C 18 H 19 N 2 O 2 Cl)
Theoretical 330.81
Actual value 331 [M + H] +
実施例６
5'-シアノ-6'-イソプロピル-2',6-ジメチル-1',4'-ジヒドロ-2,4'-ビピリジン-3'-カルボン酸メチル
Example 6
5'-Cyano-6'-isopropyl-2 ', 6-dimethyl-1', 4'-dihydro-2,4'-bipyridine-3'-carboxylate methyl
6-メチルピリジン-2-アルデヒド(1.21g, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)および酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(1.87g)を得た。(収率60%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.17 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J =7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 3.08 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.58 (3H, s), 4.74 (1H, s),5.69 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz)
元素分析 (C18H21N3O2)
理論値 C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49
実測値 C, 69.24; H, 6.73; N, 13.52
質量分析 (C18H21N3O2)
理論値 311.38
実測値 312 [M+H]+
6-methylpyridine-2-aldehyde (1.21 g, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol) and ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) Thus, the title compound (1.87 g) was obtained in the same manner as in Example 1- (2). (Yield 60%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.17 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 3.08 ( 1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.58 (3H, s), 4.74 (1H, s), 5.69 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz)
Elemental analysis (C 18 H 21 N 3 O 2 )
Theoretical value C, 69.43; H, 6.80; N, 13.49
Found C, 69.24; H, 6.73; N, 13.52
Mass spectrometry (C 18 H 21 N 3 O 2 )
Theoretical value 311.38
Actual value 312 [M + H] +
実施例７
5'-シアノ-6'-イソプロピル-2'-メチル-1',4'-ジヒドロ-3,4'-ビピリジン-3'-カルボン酸メチル
Example 7
5'-Cyano-6'-isopropyl-2'-methyl-1 ', 4'-dihydro-3,4'-bipyridine-3'-carboxylate methyl
ニコチンアルデヒド(1.07g, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)および酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(1.69g)を得た。(収率57%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J =7.0 Hz), 2.37 (3H, s), 3.06 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.60 (3H, s), 4.62 (1H, s),6.33 (1H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45-8.55 (2H, m)
元素分析 (C17H19N3O2)
理論値 C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13
実測値 C, 68.51; H, 6.58; N, 14.12
質量分析 (C17H19N3O2)
理論値 297.35
実測値 298 [M+H]+
From nicotinaldehyde (1.07 g, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol) and ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), Example 1- In the same manner as in (2), the title compound (1.69 g) was obtained. (Yield 57%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.37 (3H, s), 3.06 ( 1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.60 (3H, s), 4.62 (1H, s), 6.33 (1H, s), 7.2-7.3 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 8.45 -8.55 (2H, m)
Elemental analysis (C 17 H 19 N 3 O 2 )
Theoretical value C, 68.67; H, 6.44; N, 14.13
Found C, 68.51; H, 6.58; N, 14.12
Mass spectrometry (C 17 H 19 N 3 O 2 )
Theoretical value 297.35
Actual value 298 [M + H] +
実施例８
5-シアノ-4-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-イソプロピル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 8
Methyl 5-cyano-4- (1H-imidazol-4-yl) -6-isopropyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
4-ホルミルイミダゾール(0.96g, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、2.5時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.46g)を得た。(収率86%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.19 (3H, d, J =7.0 Hz), 2.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.17 (3H, s), 3.02 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.66 (3H, s), 4.72 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.56 (1H, d,J = 1.0 Hz)
質量分析 (C15H18N4O2)
理論値 286.33
実測値 287 [M+H]+
4-formylimidazole (0.96 g, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged and heated to reflux for 2.5 hours. The reaction solution was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (2.46 g). (Yield 86%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.19 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.02 (1H, d, J = 10.5 Hz), 2.17 (3H, s), 3.02 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.66 (3H, s), 4.72 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.0 Hz)
Mass spectrometry (C 15 H 18 N 4 O 2 )
Theoretical 286.33
Actual value 287 [M + H] +
実施例９
5-シアノ-6-イソプロピル-4-(5-メチルフラン-2-イル)-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 9
Methyl 5-cyano-6-isopropyl-4- (5-methylfuran-2-yl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
5-メチル-2-フルアルデヒド(1.10g, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)および酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(1.82g)を得た。母液を濃縮し、濃縮物をメタノールで再結晶して、第二結晶(230mg)を得た。(合計収率68%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.19 (6H, dd, J = 7.0, 1.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.10 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 4.70 (1H, s), 5.74 (1H, s), 5.83 (1H, dd, J = 3.0, 1.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = 3.0 Hz)
質量分析 (C17H20N2O3)
理論値 300.35
実測値 300 [M+]
5-methyl-2-furaldehyde (1.10 g, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol) and ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) Thus, the title compound (1.82 g) was obtained in the same manner as in Example 1- (2). The mother liquor was concentrated and the concentrate was recrystallized from methanol to obtain second crystals (230 mg). (Total yield 68%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.19 (6H, dd, J = 7.0, 1.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.10 (1H, sept , J = 7.0 Hz), 3.67 (3H, s), 4.70 (1H, s), 5.74 (1H, s), 5.83 (1H, dd, J = 3.0, 1.0 Hz), 5.90 (1H, d, J = (3.0 Hz)
Mass spectrometry (C 17 H 20 N 2 O 3 )
Theoretical value 300.35
Actual value 300 [M + ]
実施例１０
5-シアノ-4,6-ジイソプロピル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 10
5-Cyano-4,6-diisopropyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
イソブチルアルデヒド(0.72g, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、5時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.77g)を得た。(収率64%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.80 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, d, J =6.9 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65-1.80 (1H, m),2.31 (3H, s), 3.16 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.71 (3H, s), 5.65 (1H, s)
質量分析 (C15H22N2O2)
理論値 262.35
実測値 263 [M+H]+
Isobutyraldehyde (0.72 g, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) And toluene (6.7 ml) were charged, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated and purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (1.77 g). (Yield 64%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.80 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.17 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65-1.80 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.16 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.71 (3H, s), 5.65 (1H, s)
Mass spectrometry (C 15 H 22 N 2 O 2 )
Theoretical value 262.35
Actual value 263 [M + H] +
実施例１１
5-シアノ-6-(1-エチルプロピル)-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 11
5-cyano-6- (1-ethylpropyl) -2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate methyl
(１)2-エチル-n-酪酸エチル(20g, 139mmol)とアセトニトリル(8.7ml, 166mmol)から、実施例1-(1)と同様の方法により4-エチル-3-オキソヘキサンニトリル(13.5g)を得た。(収率70%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.96 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.5-1.7 (4H, m),2.55 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 3.48 (2H, s)
(1) 4-ethyl-3-oxohexanenitrile (13.5 g) from ethyl 2-ethyl-n-butyrate (20 g, 139 mmol) and acetonitrile (8.7 ml, 166 mmol) in the same manner as in Example 1- (1) ) (Yield 70%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.96 (6H, t, J = 7.4 Hz), 1.5-1.7 (4H, m), 2.55 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 3.48 (2H, s)
(２)4-エチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.39g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)およびp-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(1.98g)を得た。(収率58%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.93 (3H, t, J =7.4 Hz), 1.3-1.5 (2H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.57 (1H, sept, J = 5.0 Hz), 3.58 (3H, s), 4.57 (1H, s), 5.60 (1H, s), 7.0-7.2 (4H, m)
元素分析 (C21H26N2O2)
理論値 C, 74.52; H, 7.74; N, 8.28
実測値 C, 74.48; H, 7.61; N, 8.29
質量分析 (C21H26N2O2)
理論値 338.44
実測値 339 [M+H]+
(2) From 4-ethyl-3-oxohexanenitrile (1.39 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) and p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) The title compound (1.98 g) was obtained in the same manner as in Example 1- (2). (Yield 58%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.3-1.5 (2H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.57 (1H, sept, J = 5.0 Hz), 3.58 (3H, s), 4.57 (1H, s), 5.60 (1H, s), 7.0-7.2 (4H, m)
Elemental analysis (C 21 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 74.52; H, 7.74; N, 8.28
Found C, 74.48; H, 7.61; N, 8.29
Mass spectrometry (C 21 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical value 338.44
Actual value 339 [M + H] +
実施例１２
5-シアノ-6-tert-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 12
5-cyano-6-tert-butyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.25g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)および p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)から実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(2.06g)を得た。(収率64%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.37 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.56 (1H, s), 5.87 (1H, s), 7.05-7.15 (4H, m).
元素分析 (C20H24N2O2)
理論値 C, 74.04; H, 7.46; N, 8.64
実測値 C, 73.79; H, 7.32; N, 8.48
質量分析 (C20H24N2O2)
理論値 324.42
実測値 325 [M+H]+
Performed from 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile (1.25 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) and p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) In the same manner as in Example 1- (2), the title compound (2.06 g) was obtained. (Yield 64%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.37 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.56 (1H, s ), 5.87 (1H, s), 7.05-7.15 (4H, m).
Elemental analysis (C 20 H 24 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 74.04; H, 7.46; N, 8.64
Found C, 73.79; H, 7.32; N, 8.48
Mass spectrometry (C 20 H 24 N 2 O 2 )
Theoretical value 324.42
Actual value 325 [M + H] +
実施例１３
5-シアノ-6-シクロヘキシル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 13
Methyl 5-cyano-6-cyclohexyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
（１）シクロヘキサンカルボン酸メチル(10g, 70.3mmol)とアセトニトリル(4.4ml, 84.4mmol)から、実施例1-(1)と同様の方法により、3-シクロヘキシル-3-オキソプロパンニトリル(8.48g)を得た。(収率80%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.1-1.5 (5H, m), 1.6-2.0 (5H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 3.53 (2H, s)
(1) 3-cyclohexyl-3-oxopropanenitrile (8.48 g) from methyl cyclohexanecarboxylate (10 g, 70.3 mmol) and acetonitrile (4.4 ml, 84.4 mmol) by the same method as in Example 1- (1) Got. (Yield 80%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.1-1.5 (5H, m), 1.6-2.0 (5H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 3.53 (2H, s)
（２）3-シクロヘキシル-3-オキソプロパンニトリル(1.51g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)および p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(2.91g)を得た。(収率83%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.1-1.5 (5H, m), 1.7-1.9 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.65-2.80 (1H, m), 3.58 (3H, s), 4.55 (1H, s), 5.71 (1H, s),7.05-7.15 (4H, m)
元素分析 (C22H26N2O2)
理論値 C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99
実測値 C, 75.23; H, 7.65; N, 7.99
質量分析 (C22H26N2O2)
理論値 350.45
実測値 351 [M+H]+
(2) From 3-cyclohexyl-3-oxopropanenitrile (1.51 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) and p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) The title compound (2.91 g) was obtained in the same manner as in Example 1- (2). (Yield 83%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.1-1.5 (5H, m), 1.7-1.9 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.65 -2.80 (1H, m), 3.58 (3H, s), 4.55 (1H, s), 5.71 (1H, s), 7.05-7.15 (4H, m)
Elemental analysis (C 22 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99
Found C, 75.23; H, 7.65; N, 7.99
Mass spectrometry (C 22 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical 350.45
Actual value 351 [M + H] +
実施例１４
5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 14
5-cyano-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -6-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
ベンゾイルアセトニトリル(1.45g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)および p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(3.03g)を得た。(収率88%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 2.33 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.72 (1H, s), 6.01 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.3-7.6 (5H, m).
質量分析 (C22H20N2O2)
理論値 344.41
実測値 [M+H]+
Similar to Example 1- (2) from benzoylacetonitrile (1.45 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) and p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) By the method, the title compound (3.03 g) was obtained. (Yield 88%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 2.33 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.72 (1H, s), 6.01 (1H, s ), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.3-7.6 (5H, m).
Mass spectrometry (C 22 H 20 N 2 O 2 )
Theoretical value 344.41
Actual value [M + H] +
実施例１５
5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-(2-チエニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 15
5-cyano-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -6- (2-thienyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
2-テノイルアセトニトリル(1.51g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(20.8mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、9.5時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ-で精製し、含水メタノールで再結晶することにより、表題化合物(1.03g)を得た。(収率29%)
1H-NMR (DMSO-d6, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 2.25 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.48 (1H, m), 3.50 (3H, s), 4.51 (1H, s), 7.0-7.25 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J = 3.7, 1.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 5.0, 1.1 Hz), 9.34 (1H, s)
2-thenoylacetonitrile (1.51 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (20.8 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) ) And heated to reflux for 9.5 hours. The reaction mixture was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography and recrystallized from aqueous methanol to obtain the title compound (1.03 g). (Yield 29%)
1 H-NMR (DMSO-d 6 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 2.25 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.48 (1H, m), 3.50 (3H, s), 4.51 (1H , s), 7.0-7.25 (4H, m), 7.53 (1H, dd, J = 3.7, 1.1 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 5.0, 1.1 Hz), 9.34 (1H, s)
実施例１６
6-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 16
6- (1,1'-biphenyl-4-yl) -5-cyano-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
(１)4-ビフェニルカルボン酸メチル(10g, 47.1mmol)とアセトニトリル(2.95ml, 56.5mmol)から、実施例1-(1)と同様の方法により、3-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-3-オキソプロパンニトリル(3.39g)を得た。(収率33%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 4.10 (2H, s), 7.40-7.55 (3H, m), 7.63 (2H,dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.74 (2H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz)
(1) 3- (1,1′-biphenyl-4) was prepared from methyl 4-biphenylcarboxylate (10 g, 47.1 mmol) and acetonitrile (2.95 ml, 56.5 mmol) in the same manner as in Example 1- (1). -Yl) -3-oxopropanenitrile (3.39 g) was obtained. (Yield 33%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 4.10 (2H, s), 7.40-7.55 (3H, m), 7.63 (2H, dd, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.74 (2H , dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz)
(２)3-(1,1'-ビフェニル-4-イル)-3-オキソプロパンニトリル(2.21g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(20.8mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、メタノール(10ml)およびトルエン(10ml)を仕込み、9時間加熱還流させた。反応液を約半量まで減圧濃縮し、メタノール(10ml)を加えて再度約半量まで減圧濃縮した。この操作をさらに2回繰り返し、濃縮物に水(1.0ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶をろ取した。結晶を冷精製水/メタノール(1/10, 10ml)でふりかけ洗浄し、表題化合物(3.53g)を得た。(収率84%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.75 (1H, s), 6.00 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.35-7.55 (4H, m), 7.55-7.70 (7H, m)
質量分析 (C28H24N2O2)
理論値 420.50
実測値 420 [M+]
(2) 3- (1,1′-biphenyl-4-yl) -3-oxopropanenitrile (2.21 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (20.8 mmol), p-tolu Aldehyde (1.20 g, 10 mmol), methanol (10 ml) and toluene (10 ml) were charged and heated to reflux for 9 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half, methanol (10 ml) was added, and the mixture was again concentrated under reduced pressure to about half. This operation was repeated two more times. Water (1.0 ml) was added to the concentrate, heated to reflux, allowed to cool and ice cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold purified water / methanol (1/10, 10 ml) to obtain the title compound (3.53 g). (Yield 84%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 2.34 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.75 (1H, s), 6.00 (1H, s ), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.35-7.55 (4H, m), 7.55-7.70 (7H, m)
Mass spectrometry (C 28 H 24 N 2 O 2 )
Theoretical 420.50
Actual value 420 [M + ]
実施例１７
5-シアノ-6-シクロヘキシル-4-イソプロピル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 17
Methyl 5-cyano-6-cyclohexyl-4-isopropyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
3-シクロヘキシル-3-オキソプロパンニトリル(1.51g, 10mmol)、イソブチルアルデヒド(0.72g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、5時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を約半分に減圧濃縮し、メタノール(6.7ml)を加えて同様に減圧濃縮した。この操作をさらに2回繰り返し、濃縮物に水(1.34ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷水/メタノール(1/5, 2mlx2)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物を得た。(収率52%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.79 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.93 (3H, d, J =6.9 Hz), 1.1-1.5 (5H, m), 1.65-1.95 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 3.48 (1H, d, J = 4.0Hz), 3.70 (3H, s), 5.83 (1H, s)
3-cyclohexyl-3-oxopropanenitrile (1.51 g, 10 mmol), isobutyraldehyde (0.72 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) And toluene (6.7 ml) were charged, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half, methanol (6.7 ml) was added and the mixture was similarly concentrated under reduced pressure. This operation was repeated two more times, water (1.34 ml) was added to the concentrate, heated to reflux, allowed to cool and ice cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold water / methanol (1/5, 2 ml × 2) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound. (Yield 52%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.79 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.1-1.5 (5H, m), 1.65-1.95 (6H, m), 2.31 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 3.48 (1H, d, J = 4.0Hz), 3.70 (3H, s), 5.83 (1H, s)
実施例１８
5-シアノ-4,6-ジシクロヘキシル-2-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 18
Methyl 5-cyano-4,6-dicyclohexyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
3-シクロヘキシル-3-オキソプロパンニトリル(1.51g, 10mmol)、シクロヘキサンカルボアルデヒド(1.12g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、5時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、濃縮物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶して、表題化合物(1.58g)を得た。(収率46%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.8-1.0 (1H, m), 1.05-1.95 (20H, m), 2.30 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 3.47 (1H, d, J = 3.9Hz), 3.71 (3H, s), 5.68 (1H, s)
元素分析 (C21H30N2O2)
理論値 C, 73.65; H, 8.83; N, 8.18
実測値 C, 73.89; H, 8.66; N, 8.26
3-cyclohexyl-3-oxopropanenitrile (1.51 g, 10 mmol), cyclohexanecarbaldehyde (1.12 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) ) And toluene (6.7 ml) were added and heated to reflux for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was recrystallized from hexane / ethyl acetate to obtain the title compound (1.58 g). (Yield 46%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.8-1.0 (1H, m), 1.05-1.95 (20H, m), 2.30 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m) , 3.47 (1H, d, J = 3.9Hz), 3.71 (3H, s), 5.68 (1H, s)
Elemental analysis (C 21 H 30 N 2 O 2 )
Theoretical C, 73.65; H, 8.83; N, 8.18
Found C, 73.89; H, 8.66; N, 8.26
実施例１９
2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボニトリル
Example 19
2-Isopropyl-4- (4-methylphenyl) -5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3-carbonitrile
シクロヘキサノン(981mg, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を約半分に減圧濃縮し、メタノール(6.7ml)を加えて同様に約半量まで減圧濃縮した。この操作をさらに2回繰り返し、濃縮物に水(0.67ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶をろ取した。冷水/メタノール(1/10, 2mlx2)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して、白色結晶(1.78g)を得た(ジヒドロピリジン/ピリジン＝3.7/1 (1H NMRのプロトン比))。この結晶(1.5g)とアセトニトリル(90ml)を100mlナスフラスコに仕込み、室温で硝酸二アンモニウムセリウム(2.81g, 5.1mmol)を添加し、同温度で0.5時間攪拌した。水(20ml)を添加し、酢酸エチル(50ml＋10ml)で抽出した。有機層を10％チオ硫酸ナトリウム水溶液(20ml)および水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して表題化合物(1.48g)を得た。(通算収率61％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.52 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz)
質量分析 (C20H22N2)
理論値 290.40
実測値 291 [M+H]+
Cyclohexanone (981 mg, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) and Toluene (6.7 ml) was charged and heated to reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half, methanol (6.7 ml) was added, and the mixture was similarly concentrated under reduced pressure to about half. This operation was repeated two more times. Water (0.67 ml) was added to the concentrate, heated to reflux, allowed to cool and ice cooled, and the crystals were collected by filtration. The mixture was washed by spraying with cold water / methanol (1/10, 2 ml × 2) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain white crystals (1.78 g) (dihydropyridine / pyridine = 3.7 / 1 (proton ratio of 1 H NMR)). The crystals (1.5 g) and acetonitrile (90 ml) were charged into a 100 ml eggplant flask, diammonium cerium nitrate (2.81 g, 5.1 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hour. Water (20 ml) was added and extracted with ethyl acetate (50 ml + 10 ml). The organic layer was washed with 10% aqueous sodium thiosulfate solution (20 ml) and water (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (1.48 g). (Total yield 61%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.35 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.41 (3H , s), 2.46 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.52 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.0 Hz ), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz)
Mass spectrometry (C 20 H 22 N 2 )
Theoretical value 290.40
Actual value 291 [M + H] +
実施例２０
2-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル
Example 20
2-Isopropyl-4- (4-methylphenyl) -6,7-dihydro-5H-cyclopenta [b] pyridine-3-carbonitrile
シクロペンタノン(841mg, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応終了後、溶媒を留去し、濃縮物にアセトニトリル(60ml)を加え、室温で硝酸二アンモニウムセリウム(2.74g, 5mmol)を添加し、同温度で1時間攪拌した。反応溶液に、水(20ml)を添加し、酢酸エチル(30ml＋10ml)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.38g)を得た。(通算収率50％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.10 (2H, quint,J = 7.5 Hz), 2.42 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.62 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 7.30 (4H, s).
質量分析 (C19H20N2)
理論値 276.38
実測値 277 [M+H]+
Cyclopentanone (841 mg, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) ) And toluene (6.7 ml) were added and heated to reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off, acetonitrile (60 ml) was added to the concentrate, diammonium cerium nitrate (2.74 g, 5 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Water (20 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml + 10 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the concentrate was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (1.38 g). (Total yield 50%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.37 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.10 (2H, quint, J = 7.5 Hz), 2.42 (3H, s), 2.84 ( 2H, t, J = 7.4 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.62 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 7.30 (4H, s).
Mass spectrometry (C 19 H 20 N 2 )
Theoretical value 276.38
Actual value 277 [M + H] +
実施例２１
（１）4-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル
Example 21
(1) 4- (4-Fluorophenyl) -2-isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-indeno [1,2-b] pyridine-3-carbonitrile
100mlナス型コルベンに4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(2.22g,20mmol)、1,3-インダンジオン(2.92ｇ,20mmol)、酢酸アンモニウム(1.60g,20.8mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(2.48g,20mmol)、メタノール(13.5ml)およびトルエン(13.5ml)を仕込み、6時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残さにメタノール(13.5ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷メタノール(5ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(2.98g)を得た。(収率43%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.32(3H,d,J=6.9Hz), 1.33(3H,d,J=6.9Hz), 3.29(1H,sept,J=6.9Hz), 4.64(1H,s), 6.6(1H,br), 6.9-7.2(3H,m), 7.2-7.4(5H,m)
4-methyl-3-oxopentanenitrile (2.22 g, 20 mmol), 1,3-indandione (2.92 g, 20 mmol), ammonium acetate (1.60 g, 20.8 mmol), 4-fluorobenzaldehyde (2.48 g, 20 mmol), methanol (13.5 ml) and toluene (13.5 ml) were charged, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, methanol (13.5 ml) was added to the concentrated residue, the mixture was heated to reflux, allowed to cool and ice cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold methanol (5 ml) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (2.98 g). (Yield 43%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.32 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.33 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.29 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.64 (1H, s), 6.6 (1H, br), 6.9-7.2 (3H, m), 7.2-7.4 (5H, m)
（２）4-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-5-オキソ-5H-インデノ[1,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル (2) 4- (4-Fluorophenyl) -2-isopropyl-5-oxo-5H-indeno [1,2-b] pyridine-3-carbonitrile
100mlナス型コルベンに4-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-インデノ[1,2-b]ピリジン-3-カルボニトリル(2.95g,8.57mmol)およびアセトニトリル(29.5ml)を仕込み、硝酸二アンモニウムセリウム(4.70g,8.57mmol)を加えて、室温下10時間反応させた。反応終了後、反応液に水(60ml)を加え、酢酸エチル（60ml）で2回抽出した。有機層を合わせ、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液（4X100ml）および水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(2.04g)を得た。（収率70％）
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ (ppm)：1.45(6H,d,J=6.7Hz), 3.68(1H,sept,J=6.7Hz),7.21(2H,d,J=8.7Hz) 7.4-7.6(2H,m), 7.6-7.8(2H,m), 8.00(2H,d,J=7.4Hz)
100 ml eggplant type colben with 4- (4-fluorophenyl) -2-isopropyl-5-oxo-4,5-dihydro-1H-indeno [1,2-b] pyridine-3-carbonitrile (2.95 g, 8.57 mmol ) And acetonitrile (29.5 ml) were added, diammonium cerium nitrate (4.70 g, 8.57 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 10 hours. After completion of the reaction, water (60 ml) was added to the reaction solution and extracted twice with ethyl acetate (60 ml). The organic layers were combined, washed with 5% aqueous sodium thiosulfate solution (4 × 100 ml) and water (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.04 g). (Yield 70%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.45 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.68 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.7 Hz) 7.4-7.6 (2H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 8.00 (2H, d, J = 7.4Hz)
実施例２２
4-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-6-フェニルニコチノニトリル
Example 22
4- (4-Fluorophenyl) -2-isopropyl-6-phenylnicotinonitrile
100mlナス型コルベンに4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(2.22g,20mmol)、アセトフェノン(2.33ml,20mmol)、酢酸アンモニウム(1.60g,20.8mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(2.48g,20mmol)、メタノール(13.5ml)およびトルエン(13.5ml)を仕込み、16時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残さにメタノール(13.5ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷メタノール(5ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(1.86g)を得た（ジヒドロピリジン環が反応途中で酸化されてピリジン体として得られた）。結晶母液から第二結晶(0.47g)を取得した。(合計収率37%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ (ppm) ：1.46(6H,d,J=6.7Hz), 3.70(1H,sept,J=6.7Hz), 7.2-7.3(2H,m), 7.4-7.6(3H,m), 7.6-7.7(3H,m), 8.1-8.2(2H,m),
100 ml eggplant type Kolben 4-methyl-3-oxopentanenitrile (2.22 g, 20 mmol), acetophenone (2.33 ml, 20 mmol), ammonium acetate (1.60 g, 20.8 mmol), 4-fluorobenzaldehyde (2.48 g, 20 mmol), Methanol (13.5 ml) and toluene (13.5 ml) were charged, and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, methanol (13.5 ml) was added to the concentrated residue, the mixture was heated to reflux, allowed to cool and ice cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold methanol (5 ml) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain the title compound (1.86 g) (the dihydropyridine ring was oxidized during the reaction to obtain a pyridine compound). A second crystal (0.47 g) was obtained from the crystal mother liquor. (Total yield 37%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.46 (6H, d, J = 6.7 Hz), 3.70 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.6 (3H, m), 7.6-7.7 (3H, m), 8.1-8.2 (2H, m),
実施例２３
4-(4-フルオロフェニル)-2-イソプロピル-5,6-ジフェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 23
4- (4-Fluorophenyl) -2-isopropyl-5,6-diphenyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
100mlナス型コルベンに4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(2.22g,20mmol)、デオキシベンゾイン(3.92g,20mmol)、酢酸アンモニウム(1.60g,20.8mmol)、4-フルオロベンズアルデヒド(2.48g,20mmol)、メタノール(13.5ml)およびトルエン(13.5ml)を仕込み、16時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残さに酢酸エチル(15ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷酢酸エチル(3ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(2.86g)を得た。結晶母液から第二結晶(0.97g)を取得した。(合計収率53%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ (ppm) ：1.19(6H,d,J=7.0Hz), 1.28(6H,d,J=7.0Hz), 3.13(1H,sept,J=7.0Hz), 4.43(1H,s), 5.78(1H,br), 6.7-6.9(2H,m), 6.9-7.1(5H,m), 7.1-7.4(7H,m)
4-ml-3-oxopentanenitrile (2.22 g, 20 mmol), deoxybenzoin (3.92 g, 20 mmol), ammonium acetate (1.60 g, 20.8 mmol), 4-fluorobenzaldehyde (2.48 g, 20 mmol) , Methanol (13.5 ml) and toluene (13.5 ml) were charged, and the mixture was heated to reflux for 16 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (15 ml) was added to the concentrated residue, the mixture was heated to reflux, allowed to cool and ice cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed with cold ethyl acetate (3 ml) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (2.86 g). Second crystals (0.97 g) were obtained from the crystal mother liquor. (Total yield 53%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.19 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.28 (6H, d, J = 7.0 Hz), 3.13 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 4.43 (1H, s), 5.78 (1H, br), 6.7-6.9 (2H, m), 6.9-7.1 (5H, m), 7.1-7.4 (7H, m)
実施例２４
2-イソプロピル-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 24
2-Isopropyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
50mlナス型コルベンに3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応終了後、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(2.68g)を得た。(収率69%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.25 (3H, d, J =7.1 Hz), 1.84 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.10 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s),3.83 (3H, s), 4.24 (1H, s), 5.35 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.71 (3H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (4H, s)
元素分析 (C25H28N2O2)
理論値 C, 77.29; H, 7.26; N, 7.21
実測値 C, 77.09; H, 7.31; N, 7.15
50 ml eggplant type Kolben, 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94 g, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged and heated to reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the title compound (2.68 g) was obtained by the same method as in Example 1- (2). (Yield 69%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.22 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.84 (3H, s), 2.31 ( 3H, s), 3.10 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.68 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.24 (1H, s), 5.35 (1H, s), 6.40 (1H, s ), 6.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.71 (3H, d, J = 8.3 Hz), 7.07 (4H, s)
Elemental analysis (C 25 H 28 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 77.29; H, 7.26; N, 7.21
Found C, 77.09; H, 7.31; N, 7.15
実施例２５
2-tert-ブチル-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 25
2-tert-Butyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.25g, 10mmol)、3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)および酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(2.36g)を得た。(収率59%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.40 (9H, s), 1.86 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.20 (1H, s), 5.57 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (4H, s).
元素分析 (C26H30N2O2)
理論値 C, 77.58; H, 7.51; N, 6.96
実測値 C, 77.58; H, 7.39; N, 6.93
質量分析 (C26H30N2O2)
理論値 402.53
実測値 402 [M+]
4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile (1.25 g, 10 mmol), 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) and ammonium acetate (0.80 g, 10.4) mmol), and the title compound (2.36 g) was obtained in the same manner as in Example 1- (2). (Yield 59%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.40 (9H, s), 1.86 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.82 (3H, s ), 4.20 (1H, s), 5.57 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (4H, s).
Elemental analysis (C 26 H 30 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 77.58; H, 7.51; N, 6.96
Found C, 77.58; H, 7.39; N, 6.93
Mass spectrometry (C 26 H 30 N 2 O 2 )
Theoretical value 402.53
Actual value 402 [M + ]
実施例２６
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 26
5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -6-methyl-4- (4-methylphenyl) -2-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
ベンゾイルアセトニトリル(1.45g, 10mmol)、3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g,10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)および酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(2.67g)を得た。(収率63%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.90 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.36 (1H, s), 5.67 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.56 (1H, d,J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.4-7.5 (3H, m), 7.55-7.65 (2H, m)
元素分析 (C28H26N2O2)
理論値 C, 79.59; H, 6.20, N, 6.63
実測値 C, 79.82; H, 6.22; N, 6.61
質量分析 (C28H26N2O2)
理論値 422.52
実測値 422 [M+]
From benzoylacetonitrile (1.45 g, 10 mmol), 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) and ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), Example 1- ( In the same manner as in 2), the title compound (2.67 g) was obtained. (Yield 63%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.90 (3H, s), 2.32 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.36 (1H, s ), 5.67 (1H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d , J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.4-7.5 (3H, m), 7.55-7.65 (2H, m)
Elemental analysis (C 28 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 79.59; H, 6.20, N, 6.63
Found C, 79.82; H, 6.22; N, 6.61
Mass spectrometry (C 28 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical value 422.52
Actual value 422 [M + ]
実施例２７
2-(1-エチルプロピル)-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 27
2- (1-Ethylpropyl) -5- (3,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
4-エチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.39g, 10mmol)、3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)および酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)から、実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(2.48g)を得た。(収率60%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J =6.6 Hz), 1.80 (3H, s), 1.96 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.19 (1H, dd, J = 14.0, 7.3Hz), 2.29 (3H, s), 2.33 (1H, dd, J = 14.0, 7.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s),4.23 (1H, s), 5.53 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (4H, s)
元素分析 (C27H32N2O2)
理論値 C, 77.85; H, 7.74; N, 6.73
実測値 C, 77.92; H, 7.55; N, 6.76
4-ethyl-3-oxohexanenitrile (1.39 g, 10 mmol), 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) and ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) Thus, the title compound (2.48 g) was obtained in the same manner as in Example 1- (2). (Yield 60%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80 (3H, s), 1.96 ( 1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.19 (1H, dd, J = 14.0, 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.33 (1H, dd, J = 14.0, 7.8 Hz), 3.65 (3H, s ), 3.81 (3H, s), 4.23 (1H, s), 5.53 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (4H, s)
Elemental analysis (C 27 H 32 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 77.85; H, 7.74; N, 6.73
Found C, 77.92; H, 7.55; N, 6.76
実施例２８
2-シクロヘキシル-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 28
2-cyclohexyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
3-シクロヘキシル-3-オキソプロパンニトリル(1.39g, 10mmol)、3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、2時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、濃縮物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶して、表題化合物(3.04g)を得た。(収率71%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.1-1.5 (5H, m), 1.7-2.0 (5H, m), 1.81 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.65-2.80 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.22 (1H, s),5.38 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (4H, s)
元素分析 (C28H32N2O2)
理論値 C, 78.47; H, 7.53; N, 6.54
実測値 C, 78.52; H, 7.44; N, 6.48
3-cyclohexyl-3-oxopropanenitrile (1.39 g, 10 mmol), 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) , Methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the concentrate was recrystallized from hexane / ethyl acetate to obtain the title compound (3.04 g). (Yield 71%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.1-1.5 (5H, m), 1.7-2.0 (5H, m), 1.81 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.65 -2.80 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.22 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.49 ( 1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (4H, s)
Elemental analysis (C 28 H 32 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 78.47; H, 7.53; N, 6.54
Found C, 78.52; H, 7.44; N, 6.48
実施例２９
2-イソブチル-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 29
2-Isobutyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)、3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、2時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.78g)を得た。(収率69%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J =6.6 Hz), 1.80 (3H, s), 1.96 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.19 (1H, dd, J = 14.0, 7.3Hz), 2.29 (3H, s), 2.33 (1H, dd, J = 14.0, 7.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.81 (3H, s),4.23 (1H, s), 5.53 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (4H, s).
質量分析 (C26H30N2O2)
理論値 402.53
実測値 402 [M+]
5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) , Methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (2.78 g). (Yield 69%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80 (3H, s), 1.96 ( 1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.19 (1H, dd, J = 14.0, 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.33 (1H, dd, J = 14.0, 7.8 Hz), 3.65 (3H, s ), 3.81 (3H, s), 4.23 (1H, s), 5.53 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.07 (4H, s).
Mass spectrometry (C 26 H 30 N 2 O 2 )
Theoretical value 402.53
Actual value 402 [M + ]
実施例３０
5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-イソプロピル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル
Example 30
5- (4-Hydroxyphenyl) -2-isopropyl-6-methyl-4- (4-methylphenyl) nicotinonitrile
100mlナス型コルベンに4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(3.52g,31.7mmol)、 4-ヒドロキシフェニルアセトン(4.76g,31.7mmol)、酢酸アンモニウム(2.54g,33.0mmol)、 p-トルアルデヒド(3.81g,31.7mmol)、メタノール(21.4ml)およびトルエン(21.4ml)を仕込み、6時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残さにメタノール(10ml)および水(1ml)を加えて加熱還流させた。放冷・氷冷して結晶を濾取し、50℃減圧乾燥して、ジヒドロピリジン環が酸化された表題化合物(1.15g)を得た。
上記結晶母液を減圧濃縮し、残さを1,2-ジメトキシエタン(50ml)に溶解後、2規定硝酸(40ml)および硝酸二アンモニウムセリウム(17.5g)/アセトニトリル(15ml)と反応させた。反応終了後、反応液を4規定水酸化ナトリウム水溶液(25ml)で中和し、酢酸エチル(50mlX3)で抽出した。有機層を合わせ、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)および水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さを含水メタノールで洗浄、減圧乾燥して表題化合物(2.45g)を得た。結晶母液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン/酢酸エチル(1:2))で精製し、含水メタノールで洗浄、減圧乾燥して表題化合物(2.66g)を得た。（合計収率５７％）
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.40(6H,d,J=6.8Hz), 2.27(3H,s), 2.41(3H,s), 3.60(1H,sept,J=6.7Hz), 4.9(1H,br), 6.68(1H,d,J=8.6Hz), 6.83(1H,d,J=8.6Hz), 6.94(1H,d,J=8.0Hz), 7.03(1H,d,J=8.0Hz)
100 ml eggplant type colben with 4-methyl-3-oxopentanenitrile (3.52 g, 31.7 mmol), 4-hydroxyphenylacetone (4.76 g, 31.7 mmol), ammonium acetate (2.54 g, 33.0 mmol), p-tolualdehyde ( 3.81 g, 31.7 mmol), methanol (21.4 ml) and toluene (21.4 ml) were charged and heated to reflux for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, methanol (10 ml) and water (1 ml) were added to the concentrated residue, and the mixture was heated to reflux. The mixture was allowed to cool and ice-cooled, and the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (1.15 g) in which the dihydropyridine ring was oxidized.
The crystal mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 1,2-dimethoxyethane (50 ml), and then reacted with 2N nitric acid (40 ml) and diammonium cerium nitrate (17.5 g) / acetonitrile (15 ml). After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized with 4N aqueous sodium hydroxide solution (25 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). The organic layers were combined, washed with 5% aqueous sodium thiosulfate solution (50 ml) and water (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with aqueous methanol and dried under reduced pressure to obtain the title compound (2.45 g). The crystal mother liquor was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate (1: 2)), washed with aqueous methanol and dried under reduced pressure to obtain the title compound (2.66 g). (Total yield 57%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.40 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.60 (1H, sept, J = 6.7Hz), 4.9 (1H, br), 6.68 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.03 ( (1H, d, J = 8.0Hz)
実施例３１
2-tert-ブチル-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(無溶媒反応)
Example 31
2-tert-Butyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -4- (4-fluorophenyl) -6-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile (solvent-free reaction)
50mlナス型コルベンに4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.25g, 10mmol)、3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g, 10mmol)、p-フルオロベンズアルデヒド(1.24g, 10mmol)および酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)を仕込み、室温で約4時間攪拌した。反応懸濁液にメタノール(6.7ml)を添加すると、一旦結晶が溶解したが、すぐに再度結晶が晶出した。水(0.67ml)を添加して室温で1時間攪拌した後、氷冷下で1時間熟成させた後、結晶をろ取し、冷メタノール/水(10/1, 2mlx2)で洗浄し、50℃減圧乾燥して、表題化合物(2.32g)を得た。(収率57％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.41 (9H, s), 1.85 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.25 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.05-7.20 (2H, m)
50 ml eggplant colben with 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile (1.25 g, 10 mmol), 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94 g, 10 mmol), p-fluorobenzaldehyde (1.24 g, 10 mmol) and ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) was added and stirred at room temperature for about 4 hours. When methanol (6.7 ml) was added to the reaction suspension, crystals were once dissolved, but crystals were immediately recrystallized. After adding water (0.67 ml) and stirring at room temperature for 1 hour, after aging under ice cooling for 1 hour, the crystals were collected by filtration and washed with cold methanol / water (10/1, 2 ml × 2). The title compound (2.32 g) was obtained by drying under reduced pressure at ° C. (Yield 57%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.41 (9H, s), 1.85 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.25 (1H, s ), 5.60 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.95 (2H , t, J = 8.7 Hz), 7.05-7.20 (2H, m)
実施例３２
4-シクロヘキシル-5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-イソプロピル-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 32
4-cyclohexyl-5- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-isopropyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
50mlナス型コルベンに3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、シクロヘキサンカルボアルデヒド(1.12g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、含水メタノールで再結晶して、表題化合物(776mg)を得た。(収率20%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.80-1.15 (3H, m), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.75 (8H, m), 1.76 (3H, s), 3.17 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.22 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.68 (1H, s),6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz)
質量分析 (C24H32N2O2)
理論値 380.52
実測値 381 [M+H]+
50 ml eggplant type Kolben, 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94 g, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), cyclohexanecarbaldehyde (1.12 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g , 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged and heated to reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography and recrystallized from aqueous methanol to obtain the title compound (776 mg). (Yield 20%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.80-1.15 (3H, m), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.23 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30-1.75 (8H, m), 1.76 (3H, s), 3.17 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.22 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.23 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz)
Mass spectrometry (C 24 H 32 N 2 O 2 )
Theoretical value 380.52
Actual value 381 [M + H] +
実施例３３
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-2,4-ジイソプロピル-6-メチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 33
5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2,4-diisopropyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
50mlナス型コルベンに3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g, 10mmol)、4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(1.11g, 10mmol)、イソブチルアルデヒド(721mg, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、4.5時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(283mg)を得た。(収率8%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.78 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, d, J =6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65-1.85 (1H, m),1.77 (3H, s), 3.18 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.28 (1H, s), 3.88 (6H, s), 5.28 (1H, s), 6.6-6.7 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.2 Hz)
50 ml eggplant colben with 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94 g, 10 mmol), 4-methyl-3-oxopentanenitrile (1.11 g, 10 mmol), isobutyraldehyde (721 mg, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4) mmol), methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged and heated to reflux for 4.5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (283 mg). (Yield 8%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.78 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.65-1.85 (1H, m), 1.77 (3H, s), 3.18 (1H, sept, J = 7.0 Hz), 3.28 (1H, s), 3.88 (6H, s), 5.28 (1H, s), 6.6-6.7 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.2 Hz)
実施例３４
(１)5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 34
(1) Methyl 5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
１リットル4頸コルベンに4-メチル-3-オキソペンタンニトリル(44.5g,400mmol)、アセト酢酸メチル(46.4g,400mmol)、酢酸アンモニウム(30.8g,400mmol)、p-トルアルデヒド(48.1g,400mmol)、メタノール(271ml)およびトルエン(271ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を約半分に減圧濃縮し、メタノール(271ml)を加えて同様に減圧濃縮した。この操作を2回繰り返し、濃縮物に水(27ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷含水メタノール(1:105ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(107g)を得た。(収率86%) 4-liter-3-oxopentanenitrile (44.5 g, 400 mmol), methyl acetoacetate (46.4 g, 400 mmol), ammonium acetate (30.8 g, 400 mmol), p-tolualdehyde (48.1 g, 400 mmol) ), Methanol (271 ml) and toluene (271 ml) were charged and heated to reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half, methanol (271 ml) was added, and the mixture was similarly concentrated under reduced pressure. This operation was repeated twice, water (27 ml) was added to the concentrate, and the mixture was heated to reflux, allowed to cool and ice-cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold hydrous methanol (1: 105 ml) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (107 g). (Yield 86%)
(２)5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル (2) methyl 5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) nicotinate
１リットル4頸コルベンに5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(100g,322mmol)および1,2-ジメトキシエタン(700ml)を仕込み、内温70℃に加熱させた。同温度にて2規定硝酸(161ml)を１時間17分かけて滴下した(反応の進行に伴い、懸濁状態から溶液状態となる)。 同温度にて45分間反応後、放冷・氷冷し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(140ml)および水(400ml)を加えた。0-10℃で1時間熟成後、晶出した結晶を濾取し、冷含水1,2-ジメトキシエタン (1:1,100ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(91.5g)を得た。(収率93%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.36(6H,d,J=6.8Hz), 2.40(3H,s), 2.61(3H,s), 3.5-3.6(4H,m), 7.2-7.3(4H,m)
1 liter 4 neck colben with methyl 5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (100 g, 322 mmol) and 1,2-dimethoxyethane (700 ml) was charged and heated to an internal temperature of 70 ° C. 2N nitric acid (161 ml) was added dropwise at the same temperature over 1 hour and 17 minutes (from the suspended state to the solution state as the reaction progressed). After reacting at the same temperature for 45 minutes, the mixture was allowed to cool and ice-cooled, and 1N aqueous sodium hydroxide solution (140 ml) and water (400 ml) were added. After aging at 0-10 ° C for 1 hour, the crystallized crystals were collected by filtration, washed by spraying with cold water-containing 1,2-dimethoxyethane (1: 1, 100 ml), and dried under reduced pressure at 50 ° C to give the title compound (91.5 g) Got. (Yield 93%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.36 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.5-3.6 (4H, m ), 7.2-7.3 (4H, m)
（３）5-シアノ-2-[2-(ジメチルアミノ)エテニル]-6-イソプロピル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル (3) Methyl 5-cyano-2- [2- (dimethylamino) ethenyl] -6-isopropyl-4- (4-methylphenyl) nicotinate
300mlナス型コルベンに5-シアノ-6-イソプロピル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(20g,64.9mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(17.3ml,130mmol)、ピペリジン(0.64ml,6.5mmmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(30ml)を仕込み、内温90-100℃で40時間反応させた。反応終了後、反応液に水(30ml)およびメタノール(30ml)を加え、結晶を晶出させた。濾取した結晶を50℃で減圧乾燥して表題化合物(17.3g)を得た。（収率７３％）
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.33(6H,d,J=6.7Hz), 2.38(3H,s), 2.98(6H,s), 3.4-3.5(4H,m), 5.14(1H,d,J=12.3Hz), 7.2-7.3(4H,m), 8.01(1H,d,J=12.3Hz)
300 ml eggplant type Kolben, methyl 5-cyano-6-isopropyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) nicotinate (20 g, 64.9 mmol), N, N-dimethylformamide dimethyl acetal (17.3 ml, 130 mmol), Piperidine (0.64 ml, 6.5 mmol) and N, N-dimethylformamide (30 ml) were charged and reacted at an internal temperature of 90-100 ° C. for 40 hours. After completion of the reaction, water (30 ml) and methanol (30 ml) were added to the reaction solution to crystallize crystals. The crystals collected by filtration were dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain the title compound (17.3 g). (Yield 73%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.33 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.98 (6H, s), 3.4-3.5 (4H, m ), 5.14 (1H, d, J = 12.3Hz), 7.2-7.3 (4H, m), 8.01 (1H, d, J = 12.3Hz)
実施例３５
(１)5-シアノ-6-tert-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 35
(1) Methyl 5-cyano-6-tert-butyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(50.1g,400mmol)を用い、実施例３４-(1)と同様の方法により、表題化合物(81g)を得た。(収率62%) The title compound (81 g) was obtained in the same manner as in Example 34- (1) using 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile (50.1 g, 400 mmol). (Yield 62%)
(２)5-シアノ-6-tert-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル (2) methyl 5-cyano-6-tert-butyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) nicotinate
１リットル4頸コルベンに5-シアノ-6-tert-ブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(75.7g,220mmol)および1,2-ジメトキシエタン(379ml)を仕込み、内温70℃に加熱させた。同温度にて2規定硝酸(110ml)を１時間17分かけて滴下した。同温度にて１時間20分間反応後、放冷・氷冷し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(60ml)および水(209ml)を加えた。0-10℃で１時間熟成後、晶出した結晶を濾取し、冷含水1,2-ジメトキシエタン(1:1,100ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(61.1g)を得た。(収率86%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.57(9H,s), 2.40(3H,s), 2.61(3H,s), 3.57(3H,s), 7.2-7.3(4H,m)
1 liter 4 neck colben with methyl 5-cyano-6-tert-butyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (75.7 g, 220 mmol) and 1,2 -Dimethoxyethane (379 ml) was charged and heated to an internal temperature of 70 ° C. 2N nitric acid (110 ml) was added dropwise at the same temperature over 1 hour and 17 minutes. After reaction at the same temperature for 1 hour and 20 minutes, the mixture was allowed to cool and ice-cooled, and 1N aqueous sodium hydroxide solution (60 ml) and water (209 ml) were added. After aging at 0-10 ° C for 1 hour, the crystallized crystals were collected by filtration, washed with cold water-containing 1,2-dimethoxyethane (1: 1,100ml), dried at 50 ° C under reduced pressure, and the title compound (61.1g) Got. (Yield 86%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.57 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.57 (3H, s), 7.2-7.3 (4H , m)
実施例３６
（1）5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル
Example 36
(1) 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile
１リットル4頸コルベンに窒素気流下室温で、tert-ブチル酢酸エチル(120g, 0.832mol)、ジメチルスルホキシド(240ml)、ナトリウムメトキシド(67.4g, 1.25mol)、アセトニトリル(65.1ml, 1.25mol)およびアニソール(9.00g, 83.2mmol, 内部標準)を仕込み、内温90-95℃で3時間反応させた。反応終了後、氷冷下で反応液に水(120ml)を加え、さらに６規定塩酸(280ml、3.24mol)を加え、pH1-2とした。分液ロートに移し、トルエン(240mlx2)で抽出した。有機層を合わせ、5％炭酸水素ナトリウム水溶液(240mlx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(60g)で乾燥して、5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(96.7g)のトルエン溶液を得た。(収率83%、HPLC絶対検量線より算出) 1 liter 4 neck Kolben at room temperature under nitrogen flow, tert-butyl ethyl acetate (120 g, 0.832 mol), dimethyl sulfoxide (240 ml), sodium methoxide (67.4 g, 1.25 mol), acetonitrile (65.1 ml, 1.25 mol) and Anisole (9.00 g, 83.2 mmol, internal standard) was charged and reacted at an internal temperature of 90-95 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, water (120 ml) was added to the reaction solution under ice-cooling, and 6N hydrochloric acid (280 ml, 3.24 mol) was added to adjust the pH to 1-2. The mixture was transferred to a separatory funnel and extracted with toluene (240 ml × 2). The organic layers were combined, washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (240 ml × 2), and dried over anhydrous sodium sulfate (60 g) to obtain a toluene solution of 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile (96.7 g). . (Yield 83%, calculated from HPLC absolute calibration curve)
別途同様の方法にて合成した5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリルを蒸留にて単離し[93-95℃/3mmHg、1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm): 1.05 (9H, s), 2.49 (2H, s), 3.47 (2H, s)]、これを標品としてHPLC分析により上記トルエン溶液中の含量を測定した。
HPLC分析条件 カラム：YMC A-302 (4.6mm I.D. x 150mm)
移動相：0.05M KH2PO4/MeCN = 7/3
流速：1.0ml/min
検出：UV220nm
温度：25℃
Separately, 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile synthesized by the same method was isolated by distillation [93-95 ° C / 3mmHg, 1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300MHz) δ (ppm): 1.05 (9H, s), 2.49 (2H, s), 3.47 (2H, s)], and using this as a standard, the content in the toluene solution was measured by HPLC analysis.
HPLC analysis conditions Column: YMC A-302 (4.6mm ID x 150mm)
Mobile phase: 0.05M KH 2 PO 4 / MeCN = 7/3
Flow rate: 1.0ml / min
Detection: UV220nm
Temperature: 25 ° C
(2)5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル (2) methyl 5-cyano-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -6-neopentyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
2リットル4頸コルベンに5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(96.69g, 694mmol)のトルエン溶液、メタノール(347ml)、p-トルアルデヒド(83.46g, 694mmol)およびアセト酢酸メチル(80.66g, 694mmol)を仕込み、室温で酢酸アンモニウム(56.22g)を添加した。内温65-70℃で12時間反応させ、反応終了後、室温まで放冷した後、反応液に10%食塩水(483.5ml)を加えて分液した。水層をトルエン(290ml)で抽出し、有機層をあわせて5%重曹水(484ml)、10%食塩水(484ml)の順で洗浄した。有機層を435gに濃縮し、1,2-ジメトキエタン(676ml)を加えて580gに濃縮し、表題化合物の1,2-ジメトキエタン溶液を得た。 In 2-liter 4-neck colben, 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile (96.69 g, 694 mmol) in toluene, methanol (347 ml), p-tolualdehyde (83.46 g, 694 mmol) and methyl acetoacetate (80.66 g, 694 mmol) and ammonium acetate (56.22 g) was added at room temperature. The reaction was carried out at an internal temperature of 65-70 ° C. for 12 hours, and after the completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature, and 10% brine (483.5 ml) was added to the reaction solution for liquid separation. The aqueous layer was extracted with toluene (290 ml), and the organic layers were combined and washed with 5% sodium bicarbonate water (484 ml) and 10% brine (484 ml) in this order. The organic layer was concentrated to 435 g, 1,2-dimethoxyethane (676 ml) was added, and the mixture was concentrated to 580 g to obtain a 1,2-dimethoxyethane solution of the title compound.
(3)5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸メチル (3) methyl 5-cyano-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -6-neopentylnicotinate
2リットル4頸コルベンに上記5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルの1,2-ジメトキシエタン溶液を仕込み、内温65-68℃に加熱させた。同温度にて2規定硝酸(174ml)を1時間かけて滴下した。同温度にて30分間反応後、放冷し、40℃にてメタノール(774ml)を添加した。25-30℃にて2規定水酸化ナトリウム水溶液(30ml)を加えてpH=7-8に調整し、水(86ml)を加え、そのまま30分間攪拌した。0-10℃で1時間熟成後、晶出した結晶を濾取し、冷メタノール(145mlX2)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(134.5g)を得た。(5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリルからの収率58%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm): 1.08 (9H, s), 2.42 (3H, s), 2.64 (3H,s), 3.03(2H,s), 3.62 (3H, s), 7.25-7.31(4H,m)
A 2-liter 4-neck colben was charged with a 1,2-dimethoxyethane solution of methyl 5-cyano-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -6-neopentyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate, The internal temperature was heated to 65-68 ° C. 2N nitric acid (174 ml) was added dropwise at the same temperature over 1 hour. After reacting at the same temperature for 30 minutes, the mixture was allowed to cool, and methanol (774 ml) was added at 40 ° C. A 2N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) was added at 25-30 ° C. to adjust to pH = 7-8, water (86 ml) was added, and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. After aging at 0-10 ° C for 1 hour, the crystallized crystals were collected by filtration, washed by spraying with cold methanol (145mlX2), and dried under reduced pressure at 50 ° C to give the title compound (134.5g). (Yield 58% from 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.08 (9H, s), 2.42 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.62 (3H, s ), 7.25-7.31 (4H, m)
実施例３７
(1)5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 37
(1) methyl 5-cyano-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -6-neopentyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
１リットル4頸コルベンに5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(13.9g, 100mmol)のトルエン溶液(118g)、メタノール(120ml)、p-トルアルデヒド(12.0g, 100mmol)およびアセト酢酸メチル(11.6g, 100mmol)を仕込み、室温でギ酸アンモニウム(9.4g, 150mmol)を添加した。内温65-70℃で6時間反応させ、反応終了後、室温まで放冷し、反応液に水(85ml)およびトルエン(85ml)を加えて分液した。水層をトルエン(85ml)で抽出した。有機層をあわせて5%重曹水(85ml)、10%食塩水(85ml)の順で洗浄し、表題化合物のトルエン溶液を得た。 In 1 liter of 4 neck colben, toluene solution (118 g) of 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile (13.9 g, 100 mmol), methanol (120 ml), p-tolualdehyde (12.0 g, 100 mmol) and methyl acetoacetate ( 11.6 g, 100 mmol) was charged, and ammonium formate (9.4 g, 150 mmol) was added at room temperature. The reaction was carried out at an internal temperature of 65-70 ° C. for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was allowed to cool to room temperature, and water (85 ml) and toluene (85 ml) were added to the reaction solution for liquid separation. The aqueous layer was extracted with toluene (85 ml). The organic layers were combined and washed with 5% aqueous sodium bicarbonate (85 ml) and 10% brine (85 ml) in this order to obtain a toluene solution of the title compound.
(２)5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸メチル (2) methyl 5-cyano-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -6-neopentylnicotinate
１リットル4頸コルベンに上記5-シアノ-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルのトルエン溶液全量を仕込み、室温下攪拌しながら５０％硝酸第二アンモニウムセリウム(IV)水溶液(164g, 150mmol)を内温25〜40℃に保って滴下した。滴下終了後、同温度にて１時間反応させた。反応終了後、反応液に水(150ml)およびトルエン(150ml)を加えて分液した。有機層を水(150ml)、5%亜硫酸ナトリウム水溶液(150ml)、10%食塩水(150ml)の順で洗浄し、約半分量に減圧濃縮した。この濃縮液にメタノール(240ml)を加えて再度減圧濃縮し、この操作を２回繰り返してメタノール溶液(210g)を得た。前記メタノール溶液を加熱還流させ、水(12.6ml)を加えた後、室温下放冷した。0〜10℃で１時間攪拌後、結晶を濾取し、冷メタノール/水(97:3)(40ml)で２回洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(19.7g)を得た。(5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリルからの収率58%) Charge 1 liter 4 neck colben with the whole toluene solution of methyl 5-cyano-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -6-neopentyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate and stir at room temperature. A 50% aqueous solution of ceric ammonium nitrate (IV) (164 g, 150 mmol) was added dropwise while maintaining the internal temperature at 25 to 40 ° C. After completion of dropping, the reaction was carried out at the same temperature for 1 hour. After completion of the reaction, water (150 ml) and toluene (150 ml) were added to the reaction solution for liquid separation. The organic layer was washed with water (150 ml), 5% aqueous sodium sulfite solution (150 ml) and 10% brine (150 ml) in this order, and concentrated under reduced pressure to about half. Methanol (240 ml) was added to the concentrate and concentrated again under reduced pressure. This operation was repeated twice to obtain a methanol solution (210 g). The methanol solution was heated to reflux, water (12.6 ml) was added, and the mixture was allowed to cool at room temperature. After stirring at 0-10 ° C. for 1 hour, the crystals were collected by filtration, washed twice with cold methanol / water (97: 3) (40 ml), and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (19.7 g). (Yield 58% from 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile)
実施例３８
(1)5-シアノ-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 38
(1) methyl 5-cyano-2-ethyl-4- (4-methylphenyl) -6-neopentyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
２リットル4頸コルベンに5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(55.6g, 400mmol)のトルエン溶液(391g)、メタノール(390ml)、p-トルアルデヒド(48.0g, 400mmol)および3-ケト吉草酸メチル(52.0g, 400mmol)を仕込み、室温でギ酸アンモニウム(37.8g, 600mmol)を添加した。内温65-70℃で6時間反応させた後、室温まで放冷した。反応液を２分割し（5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(27.8g, 200mmol)に相当)、水(200ml)およびトルエン(200ml)を加えて分液した。水層をトルエン(200ml)で抽出し、有機層をあわせ、アセトン(260ml)を加え、5%重曹水(200ml)で２回、10%食塩水(200ml)の順で洗浄し、表題化合物のトルエン溶液を得た。 To 5-liter 4-neck colben, 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile (55.6 g, 400 mmol) in toluene (391 g), methanol (390 ml), p-tolualdehyde (48.0 g, 400 mmol) and 3-ketoyoshi Methyl valerate (52.0 g, 400 mmol) was charged and ammonium formate (37.8 g, 600 mmol) was added at room temperature. After reacting at an internal temperature of 65-70 ° C. for 6 hours, the mixture was allowed to cool to room temperature. The reaction solution was divided into two parts (corresponding to 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile (27.8 g, 200 mmol)), and water (200 ml) and toluene (200 ml) were added for liquid separation. Extract the aqueous layer with toluene (200 ml), combine the organic layers, add acetone (260 ml), wash twice with 5% aqueous sodium bicarbonate (200 ml) and 10% brine (200 ml) in this order. A toluene solution was obtained.
(２)5-シアノ-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチルニコチン酸メチル (2) methyl 5-cyano-2-ethyl-4- (4-methylphenyl) -6-neopentylnicotinate
１リットル4頸コルベンに上記5-シアノ-2-エチル-4-(4-メチルフェニル)-6-ネオペンチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチルのトルエン溶液の半分量（5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(27.8g, 100mmol)に相当）を仕込み、室温下攪拌しながら５０％硝酸第二アンモニウムセリウム(IV)水溶液(164g, 150mmol)を内温25〜40℃に保って滴下した。滴下終了後、同温度にて２時間反応させた。反応終了後、反応液に水(90ml)およびトルエン(180ml)を加えて分液した。有機層を5%亜硫酸ナトリウム水溶液(180ml)で２回、10%食塩水(180ml)の順で洗浄し、約半分量に減圧濃縮した。この濃縮液にメタノール(240ml)を加えて再度減圧濃縮し、この操作を２回繰り返してメタノール溶液(210g)を得た。前記メタノール溶液を加熱還流させ、水(12.6ml)を加えた後、室温下放冷した。0〜10℃で１時間攪拌後、結晶を濾取し、冷メタノール/水(97:3)(40ml)で２回洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(19.4g)を得た。(5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリルからの収率55%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm): 1.07 (9H, s), 1.33 (3H, t, J=7.5Hz), 2.41 (3H, s), 2.86 (3H,s), 3.03(2H,s), 3.59 (3H, s), 7.2-7.3(4H,m)
元素分析 (C22H26N2O2)
理論値 C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99
実測値 C, 75.43; H, 7.51; N, 8.04
Half of the toluene solution of methyl 5-cyano-2-ethyl-4- (4-methylphenyl) -6-neopentyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate in one liter of 4 neck colben (5,5- Dimethyl-3-oxohexanenitrile (corresponding to 27.8 g, 100 mmol) was added, and a 50% aqueous solution of ceric ammonium nitrate (IV) (164 g, 150 mmol) was maintained at an internal temperature of 25-40 ° C. while stirring at room temperature. It was dripped. After completion of the dropwise addition, the reaction was performed at the same temperature for 2 hours. After completion of the reaction, water (90 ml) and toluene (180 ml) were added to the reaction solution for liquid separation. The organic layer was washed twice with 5% aqueous sodium sulfite solution (180 ml) and 10% brine (180 ml) in this order, and concentrated under reduced pressure to about half. Methanol (240 ml) was added to the concentrate and concentrated again under reduced pressure. This operation was repeated twice to obtain a methanol solution (210 g). The methanol solution was heated to reflux, water (12.6 ml) was added, and the mixture was allowed to cool at room temperature. After stirring at 0-10 ° C. for 1 hour, the crystals were collected by filtration, washed twice with cold methanol / water (97: 3) (40 ml), and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (19.4 g). (Yield 55% from 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.07 (9H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.41 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.03 (2H, s), 3.59 (3H, s), 7.2-7.3 (4H, m)
Elemental analysis (C 22 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99
Found C, 75.43; H, 7.51; N, 8.04
実施例３９
(1)5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル
Example 39
(1) 5-methyl-3-oxohexanenitrile
2リットル4頸コルベンに窒素気流下室温で、イソ吉草酸メチル(200g, 1.72mol)、ジメチルスルホキシド(400ml)、ナトリウムメトキシド(111g, 2.06mol)、アセトニトリル(108ml, 2.06mol)およびアニソール(18.7ml, 172mmol, 内部標準)を仕込み、内温92℃で3時間反応させた。反応終了後、氷冷下で反応液に水(200ml)を加え、さらに6規定塩酸(540ml、3.24mol)を加え、pH1-2とした。分液ロートに移し、水(100ml)を加え、トルエン(200mlx3)で抽出した。有機層を合わせ、5％炭酸水素ナトリウム水溶液(400mlx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(100g)で乾燥して、5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(175.9g)のトルエン溶液(888.0g)を得た。(収率82%、HPLC絶対検量線より算出) 2 liters of 4 neck colben at room temperature under nitrogen flow, methyl isovalerate (200 g, 1.72 mol), dimethyl sulfoxide (400 ml), sodium methoxide (111 g, 2.06 mol), acetonitrile (108 ml, 2.06 mol) and anisole (18.7 ml, 172 mmol, internal standard) and reacted at an internal temperature of 92 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, water (200 ml) was added to the reaction solution under ice cooling, and 6N hydrochloric acid (540 ml, 3.24 mol) was further added to adjust the pH to 1-2. The mixture was transferred to a separatory funnel, water (100 ml) was added, and the mixture was extracted with toluene (200 ml × 3). The organic layers were combined, washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate (400 ml × 2), dried over anhydrous sodium sulfate (100 g), and a toluene solution (888.0 g) of 5-methyl-3-oxohexanenitrile (175.9 g) was added. Obtained. (Yield 82%, calculated from HPLC absolute calibration curve)
別途同様の方法にて合成した5-メチル-3-オキソヘキサンニトリルを蒸留にて単離し（77℃/5mmHg、1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm): 0.96 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.18 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.49 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, s))、これを標品としてHPLC分析によりトルエン溶液中の含量を測定した。
HPLC分析条件 カラム：YMC A-302 (4.6mm I.D. x 150mm)
移動相：0.05M KH2PO4/MeCN = 7/3
流速：1.0ml/min
検出：UV220nm
温度：25℃
Separately, 5-methyl-3-oxohexanenitrile synthesized by the same method was isolated by distillation (77 ° C / 5mmHg, 1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300MHz) δ (ppm): 0.96 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.18 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.49 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.44 (2H, s)). The content in was measured.
HPLC analysis conditions Column: YMC A-302 (4.6mm ID x 150mm)
Mobile phase: 0.05M KH 2 PO 4 / MeCN = 7/3
Flow rate: 1.0ml / min
Detection: UV220nm
Temperature: 25 ° C
(2)5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル (2) methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
（トルエン/メタノール混合溶媒反応）
2リットル4頸コルベンに5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(175.7g, 1.40mol)のトルエン溶液887.0g(トルエン822ml含有)、メタノール(822ml)、p-トルアルデヒド(168.2g, 1.40mol)およびアセト酢酸メチル(162.6g, 1.40mol)を仕込み、室温で酢酸アンモニウム(110.2g, 1.43mol)を添加した(〜26℃)。内温65℃で3.5時間反応させ、反応終了後、室温まで放冷した後、反応溶液中の溶媒を約半量まで減圧留去し、これにメタノール(822ml)を加え、再度約半分量に減圧濃縮した。この操作をさらに2回繰り返したのち、濃縮液に水(82ml)を加え、一旦加熱還流させてから、放冷させて結晶を晶出させ、氷冷下で1時間熟成させた。結晶をろ取し、冷メタノール/水＝9/1(200mlx2)でふりかけ洗浄し、50℃で減圧乾燥させ、表題化合物(374.3g)を得た。(収率82％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm): 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.90 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.2-2.3 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.57 (1H, s), 5.72 (1H, s), 7.05-7.20 (4H, m)
(Toluene / methanol mixed solvent reaction)
2-liter 4-neck colben with toluene solution of 5-methyl-3-oxohexanenitrile (175.7 g, 1.40 mol) in 887.0 g (containing 822 ml of toluene), methanol (822 ml), p-tolualdehyde (168.2 g, 1.40 mol) and Methyl acetoacetate (162.6 g, 1.40 mol) was charged and ammonium acetate (110.2 g, 1.43 mol) was added at room temperature (˜26 ° C.). After reacting at an internal temperature of 65 ° C. for 3.5 hours, after the completion of the reaction, the mixture was allowed to cool to room temperature, and then the solvent in the reaction solution was distilled off under reduced pressure to about half volume. Concentrated. After repeating this operation two more times, water (82 ml) was added to the concentrated liquid, and the mixture was heated to reflux once, then allowed to cool to crystallize crystals, and aged for 1 hour under ice cooling. The crystals were collected by filtration, washed by spraying with cold methanol / water = 9/1 (200 ml × 2), and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (374.3 g). (Yield 82%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.90 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.2-2.3 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.57 (1H, s), 5.72 (1H, s), 7.05-7.20 (4H, m)
(無溶媒反応)
50mlナス型コルベンに5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)、アセト酢酸メチル(1.16g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)およびp-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)を仕込み、室温で約40分攪拌した。徐々に結晶が晶出し、ついには内容物が一塊となった。メタノール(6.7ml)を加えて結晶をほぐし、水(0.67ml)を添加して室温でしばらく攪拌した後、氷冷下で熟成させた。結晶をろ取し、冷メタノール/水(1/1, 2mlx2)で洗浄し、50℃減圧乾燥して、表題化合物(1.93g)を得た。(HPLC面百値98.7％、Lot No. B19081-024-30)。さらに母液中に晶出した結晶を氷冷下で熟成し、第二結晶(425mg)を得た。 (合計収率73％)
(Solvent-free reaction)
50 ml eggplant type colben with 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), methyl acetoacetate (1.16 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) and p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) ) And stirred at room temperature for about 40 minutes. Crystals gradually formed, and the contents finally became a lump. Methanol (6.7 ml) was added to loosen the crystals, water (0.67 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for a while and then aged under ice cooling. The crystals were collected by filtration, washed with cold methanol / water (1/1, 2 ml × 2), and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (1.93 g). (HPLC area percentage 98.7%, Lot No. B19081-024-30). Further, the crystals crystallized in the mother liquor were aged under ice cooling to obtain second crystals (425 mg). (Total yield 73%)
(3)5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル (3) methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) nicotinate
3リットル4頸コルベンに5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル(290g, 894mmol)および1,2-ジメトキシエタン(1.45リットル)を仕込み、内温65℃まで加熱した。内温65℃で、滴下ロートより2規定硝酸(447ml, 894mmol)をゆっくり滴下した(内温65-68℃)。滴下終了後、放冷し内温20-30℃で2規定水酸化ナトリウム水溶液(225ml, 450mmol)を加え、pH7-8とした。反応液に水(775ml)を加えて結晶を晶出させ、氷冷下1時間熟成させた。結晶をろ取し、冷1,2-ジメトキシエタン/水(1/1、400mlx2)で洗浄し、50℃で減圧乾燥させ、表題化合物(273.0g)を得た(収率95%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm): 1.01 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.27 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.41 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 7.20-7.35 (4H, m)
3 liters 4 neck colben with methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (290 g, 894 mmol) and 1,2-dimethoxyethane (1.45 liters) was charged and heated to an internal temperature of 65 ° C. 2N nitric acid (447 ml, 894 mmol) was slowly dropped from the dropping funnel at an internal temperature of 65 ° C. (internal temperature of 65-68 ° C.). After completion of the dropwise addition, the mixture was allowed to cool and 2N aqueous sodium hydroxide solution (225 ml, 450 mmol) was added at an internal temperature of 20-30 ° C. to adjust the pH to 7-8. Water (775 ml) was added to the reaction solution to crystallize it and aged for 1 hour under ice cooling. The crystals were collected by filtration, washed with cold 1,2-dimethoxyethane / water (1/1, 400 ml × 2), and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain the title compound (273.0 g) (yield 95%).
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.01 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.27 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.41 (3H, s), 2.63 ( 3H, s), 2.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 7.20-7.35 (4H, m)
(4)5-ホルミル-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル (4) methyl 5-formyl-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) nicotinate
100ml3頸コルベンに窒素気流下、5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチン酸メチル(3.22g,10mmol)、ギ酸(36.2ml)、純水(12.1ml)および展開Ni(3.2ml)を仕込み、還流下3時間反応させた。反応終了後、反応液に水を加え、次いで水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.27g)を得た。(収率41%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm): 0.96 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.14 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.40 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.57 (3H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.80 (1H, s)
100ml3 Neck corben under nitrogen stream, methyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) nicotinate (3.22g, 10mmol), formic acid (36.2ml), pure water (12.1ml) And developed Ni (3.2 ml) was charged and reacted under reflux for 3 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, then neutralized with sodium hydroxide and extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (1.27 g). (Yield 41%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.96 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.14 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.40 (3H, s), 2.62 ( 3H, s), 3.06 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.57 (3H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.80 ( 1H, s)
実施例４０
5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
Example 40
Ethyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
50mlナス型コルベンに5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)、アセト酢酸エチル(1.30g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を約半分に減圧濃縮し、メタノール(6.7ml)を加えて同様に約半量まで減圧濃縮した。この操作をさらに2回繰り返し、濃縮物に水(1.34ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶をろ取した。結晶を冷水/メタノール(1/5, 4mlx2)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して、表題化合物(2.48)を得た。母液を氷冷下攪拌し、第二結晶(321mg)を得た。(合計収率83%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.91 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.15-2.4 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.57 (1H, s), 5.69 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz)
元素分析 (C21H26N2O2)
理論値 C, 74.52; H, 7.74; N, 8.28
実測値 C, 74.50; H, 7.64; N, 8.31
質量分析 (C21H26N2O2)
理論値 338.44
実測値 339 [M+H]+
50 ml eggplant type colben with 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), ethyl acetoacetate (1.30 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) ), Methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged and heated to reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half, methanol (6.7 ml) was added, and the mixture was similarly concentrated under reduced pressure to about half. This operation was repeated two more times. Water (1.34 ml) was added to the concentrate, heated to reflux, allowed to cool and ice cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold water / methanol (1/5, 4 ml × 2) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain the title compound (2.48). The mother liquor was stirred under ice-cooling to obtain second crystals (321 mg). (Total yield 83%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.91 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.15-2.4 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.57 (1H, s), 5.69 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz)
Elemental analysis (C 21 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 74.52; H, 7.74; N, 8.28
Found C, 74.50; H, 7.64; N, 8.31
Mass spectrometry (C 21 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical value 338.44
Actual value 339 [M + H] +
実施例４１
5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸tert-ブチル
Example 41
Tert-butyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
アセト酢酸tert-ブチル(3.95g, 25mmol)、5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 25mmol)、酢酸アンモニウム(1.93g, 26mmol)およびp-トルアルデヒド(3.00g, 25mmol)から実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(7.49g)を得た。(収率82%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (9H, s), 1.90 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.51 (1H, s), 5.65 (1H, s), 7.05-7.15 (4H, m)
元素分析 (C23H30N2O2)
理論値 C, 75.37; H, 8.25; N, 7.64
実測値 C, 75.55; H, 8.05; N, 7.71
Examples from tert-butyl acetoacetate (3.95 g, 25 mmol), 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 25 mmol), ammonium acetate (1.93 g, 26 mmol) and p-tolualdehyde (3.00 g, 25 mmol) In the same manner as in 1- (2), the title compound (7.49 g) was obtained. (Yield 82%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29 (9H, s), 1.90 ( 1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.31 (3H, s), 4.51 (1H, s), 5.65 (1H, s), 7.05-7.15 (4H, m)
Elemental analysis (C 23 H 30 N 2 O 2 )
Theoretical value C, 75.37; H, 8.25; N, 7.64
Found C, 75.55; H, 8.05; N, 7.71
実施例４２
5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ベンジル
Example 42
Benzyl 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
アセト酢酸ベンジル(1.92g, 10mmol)、5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)およびp-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)から実施例1-(2)と同様の方法により、表題化合物(3.13g)を得た。(収率78％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.92 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.89 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.59 (1H, s), 5.01 (2H, dd, J = 16.9, 12.7 Hz), 5.74 (1H, s), 7.08 (6H, s), 7.2-7.35 (3H, m)
元素分析 (C26H28N2O2)
理論値 C, 77.97; H, 7.05; N, 6.99
実測値 C, 77.95; H, 6.97; N, 7.04
Example 1 from benzyl acetoacetate (1.92 g, 10 mmol), 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol) and p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) -The title compound (3.13g) was obtained by the method similar to (2). (Yield 78%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.92 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.89 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.1-2.3 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.59 (1H, s), 5.01 (2H, dd, J = 16.9, 12.7 Hz), 5.74 (1H , s), 7.08 (6H, s), 7.2-7.35 (3H, m)
Elemental analysis (C 26 H 28 N 2 O 2 )
Theoretical C, 77.97; H, 7.05; N, 6.99
Found C, 77.95; H, 6.97; N, 7.04
実施例４３
5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-トリフルオロメチル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
Example 43
Ethyl 5-cyano-6-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -2-trifluoromethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(2.50g, 20mmol)、トリフルオロアセト酢酸エチル(3.68g, 20mmol)、p-トルアルデヒド(2.40g, 20mmol)、酢酸アンモニウム(1.60g, 20.8mmol)、メタノール(13.4ml)およびトルエン(13.4ml)を仕込み、6時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン/酢酸エチルで再結晶して、表題化合物(3.11g)を得た。(収率40%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.86 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.04 (6H, t, J = 6.0 Hz), 1.98 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.3-2.5 (2H, m), 2.93 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.8-4.0 (3H, m), 4.95 (1H, s), 5.37 (1H, s), 7.0-7.2 (4H, m)
5-Methyl-3-oxohexanenitrile (2.50 g, 20 mmol), ethyl trifluoroacetoacetate (3.68 g, 20 mmol), p-tolualdehyde (2.40 g, 20 mmol), ammonium acetate (1.60 g, 20.8 mmol), methanol (13.4 ml) and toluene (13.4 ml) were charged and heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography and recrystallized from hexane / ethyl acetate to obtain the title compound (3.11 g). (Yield 40%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.86 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.04 (6H, t, J = 6.0 Hz), 1.98 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.3-2.5 (2H, m), 2.93 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.8-4.0 (3H, m), 4.95 (1H, s), 5.37 (1H , s), 7.0-7.2 (4H, m)
実施例４４
5-シアノ-2-エチル-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸メチル
Example 44
Methyl 5-cyano-2-ethyl-6-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(6.26g, 50mmol)、3-オキソ-吉草酸メチル(6.51g, 50mmol)、p-トルアルデヒド(6.01g, 50mmol)、酢酸アンモニウム(4.01g, 52mmol)、メタノール(33.4ml)およびトルエン(33.4ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(13.0g)を得た。(収率77%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.91 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.15-2.30 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.70 (1H, q, J = 7.1 Hz), 2.80 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.58 (3H, s), 4.56 (1H, s), 5.79 (1H, s), 7.0-7.2 (4H, m).
5-methyl-3-oxohexanenitrile (6.26 g, 50 mmol), methyl 3-oxo-valerate (6.51 g, 50 mmol), p-tolualdehyde (6.01 g, 50 mmol), ammonium acetate (4.01 g, 52 mmol), Methanol (33.4 ml) and toluene (33.4 ml) were charged, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. The reaction solution was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (13.0 g). (Yield 77%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.94 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.91 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.15-2.30 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.70 (1H, q, J = 7.1 Hz), 2.80 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.58 (3H, s), 4.56 (1H, s), 5.79 (1H, s), 7.0-7.2 (4H, m).
実施例４５
5-シアノ-6-イソブチル-4-(4-メチルフェニル)-2-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
Example 45
Ethyl 5-cyano-6-isobutyl-4- (4-methylphenyl) -2-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate
5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)、ベンゾイル酢酸エチル(1.92g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、10時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.00g)を得た。(収率50%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.90 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.27 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.79 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.69 (1H, s), 5.81 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.2-7.5 (7H, m)
5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), ethyl benzoyl acetate (1.92 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged and heated to reflux for 10 hours. The reaction mixture was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (2.00 g). (Yield 50%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.82 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.90 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.27 (2H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 2.33 (3H, s), 3.79 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.69 ( 1H, s), 5.81 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.2-7.5 (7H, m)
実施例４６
5-アセチル−2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 46
5-acetyl-2-isobutyl-6-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
50mlナス型コルベンに5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g,10mmol)、2,4-ペンタンジオン(1.03ml,10mmol)、酢酸アンモニウム(802mg,10.4mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g,10mmol)、メタノール(7.6ml)およびトルエン(7.6ml)を仕込み、6時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮物にメタノール(6ml)および水(3ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷含水メタノール(1:2,3ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して粗結晶(2.61g)を得た。前記粗結晶(2.59g)をメタノール(5ml)および水(1ml)の混液で再結晶して、表題化合物(1.64g)を得た。(通算収率54%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：0.89(3H,d,J=6.6Hz), 0.97(3H,d,J=6.6Hz), 1.88(1H,sept,J=6.8Hz), 2.02(3H,s), 2.1-2.2(1H,m), 2.31(3H,s), 2.35(3H,s), 4.53(1H,s), 5.7(1H,br), 7.1-7.2(4H,m)
50 ml eggplant type Kolben 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), 2,4-pentanedione (1.03 ml, 10 mmol), ammonium acetate (802 mg, 10.4 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g) , 10 mmol), methanol (7.6 ml) and toluene (7.6 ml) were charged and heated to reflux for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, methanol (6 ml) and water (3 ml) were added to the concentrate, and the mixture was heated to reflux, allowed to cool and ice-cooled, and the crystals were collected by filtration. The crystals were washed by spraying with cold hydrous methanol (1: 2, 3 ml) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain crude crystals (2.61 g). The crude crystal (2.59 g) was recrystallized with a mixture of methanol (5 ml) and water (1 ml) to obtain the title compound (1.64 g). (Total yield 54%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.88 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.02 (3H, s), 2.1-2.2 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.53 (1H, s), 5.7 (1H, br), 7.1-7.2 (4H, m)
実施例４７
（１）5-シアノ−6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸アミド
Example 47
(1) 5-cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid amide
50mlナス型コルベンに5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g,10mmol)、アセト酢酸アミド(1.01g,10mmol)、酢酸アンモニウム(802mg,10.4mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g,10mmol)、メタノール(7.6ml)およびトルエン(7.6ml)を仕込み、6時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル(8ml)を加えて加熱還流後、放冷・氷冷して結晶を濾取した。結晶を冷酢酸エチル(5ml)でふりかけ洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(2.65g)を得た。(収率86%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：0.90(3H,d,J=6.6Hz), 0.97(3H,d,J=6.6Hz), 1.88(1H,sept,J=6.8Hz), 2.0-2.3(1H,m), 2.33(3H,s), 2.34(3H,s), 4.31(1H,s), 5.5(1H,br), 5.69(1H,br), 7.1-7.3(4H,m)
50 ml eggplant type Kolben 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), acetoacetamide (1.01 g, 10 mmol), ammonium acetate (802 mg, 10.4 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) , Methanol (7.6 ml) and toluene (7.6 ml) were charged, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (8 ml) was added to the concentrate. The crystals were washed by spraying with cold ethyl acetate (5 ml) and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (2.65 g). (Yield 86%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.88 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.0-2.3 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 4.31 (1H, s), 5.5 (1H, br), 5.69 (1H, br), 7.1-7.3 (4H, m)
（２）5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチンアミド (2) 5-Cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) nicotinamide
30mlナス型コルベンに上記ジヒドロピリジン体(928mg,3mmol)およびアセトニトリル(9.3ml)を仕込み、硝酸二アンモニウムセリウム(3mmol)を加えて、室温下10時間反応させた。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を合わせ、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液および水(100ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して表題化合物(818mg)を得た。（収率89％）
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz） δ(ppm) ：1.01(6H,d,J=6.7Hz), 2.29(1H,sept,J=6.8Hz), 2.42(3H,s), 2.70(3H,s), 2.92(2H, d,J=6.7Hz), 5.26(2H,br), 5.58(1H,br), 7.2-7.4(4H,m)
The above dihydropyridine compound (928 mg, 3 mmol) and acetonitrile (9.3 ml) were charged in 30 ml eggplant type Kolben, diammonium cerium nitrate (3 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 10 hours. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate three times. The organic layers were combined, washed with 5% aqueous sodium thiosulfate solution and water (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (818 mg). (Yield 89%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.01 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.29 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.70 ( 3H, s), 2.92 (2H, d, J = 6.7Hz), 5.26 (2H, br), 5.58 (1H, br), 7.2-7.4 (4H, m)
実施例４８
2-イソブチル-5,6-ジメチル-4-(4-メチルフェニル)ニコチノニトリル
Example 48
2-Isobutyl-5,6-dimethyl-4- (4-methylphenyl) nicotinonitrile
5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)とメチルエチルケトン(0.72g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、2時間加熱還流させた。反応液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表題化合物(0.95g)を得た（ジヒドロピリジン環が反応途中で酸化されてピリジン体として得られた）。(収率34%)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.24 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.43 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m)
5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol) and methyl ethyl ketone (0.72 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) And toluene (6.7 ml) was charged and heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (0.95 g) (the dihydropyridine ring was oxidized during the reaction to obtain a pyridine compound). (Yield 34%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.07 (3H, s), 2.24 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.43 ( 3H, s), 2.60 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.1-7.2 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m)
実施例４９
[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸
Example 49
[5-Cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) pyridin-3-yl] acetic acid
レブリン酸(1.16g, 10mmol)、5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、イソプロパノール(15.3ml)を仕込み、70℃で13時間加熱させた。反応終了後、減圧濃縮し、濃縮物をアセトニトリル(2.5ml)で再結晶して表題化合物を得た(744mg) （ジヒドロピリジン環が反応途中で酸化されてピリジン体として得られた）。(収率23％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.24 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz).
質量分析 (C20H22N2O2)
理論値 322.40
実測値 323 [M+H]+
Levulinic acid (1.16 g, 10 mmol), 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), isopropanol (15.3 ml) ) And heated at 70 ° C. for 13 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was recrystallized from acetonitrile (2.5 ml) to obtain the title compound (744 mg) (obtained as a pyridine form by oxidation of the dihydropyridine ring during the reaction). (Yield 23%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.00 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.24 (1H, sept, J = 6.7 Hz), 2.42 (3H, s), 2.61 ( 3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.56 (2H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz).
Mass spectrometry (C 20 H 22 N 2 O 2 )
Theoretical value 322.40
Actual value 323 [M + H] +
実施例５０
[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸エチル
Example 50
[5-Cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) pyridin-3-yl] ethyl acetate
レブリン酸エチル(1.44g, 10mmol)、5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、5時間加熱還流させた。反応終了後、減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(601mg, HPLC面百値79.7%, Lot No. B18838-084-26)を、ヘキサンで再結晶した(527mg) （ジヒドロピリジン環が反応途中で酸化されてピリジン体として得られた）。(合計収率32％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.01 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz)
質量分析 (C22H26N2O2)
理論値 350.45
実測値 351 [M+H]+
Ethyl levulinate (1.44 g, 10 mmol), 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol), ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged and heated to reflux for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the concentrate was purified by silica gel chromatography, and the title compound (601 mg, HPLC area percentage 79.7%, Lot No. B18838-084-26) was recrystallized from hexane (527 mg). (The dihydropyridine ring was oxidized during the reaction to obtain a pyridine form). (Total yield 32%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.01 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.26 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.58 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz)
Mass spectrometry (C 22 H 26 N 2 O 2 )
Theoretical 350.45
Actual value 351 [M + H] +
実施例５１
2-イソブチル-6-メチル-4-(4-メチルフェニル)-5-(2-モルホリノ-2-オキソエチル)ニコチノニトリル
Example 51
2-Isobutyl-6-methyl-4- (4-methylphenyl) -5- (2-morpholino-2-oxoethyl) nicotinonitrile
(1)100mlナス型コルベンにモルホリン(2.18ml, 25mmol)、トリエチルアミン(7.0ml, 50mmol)およびテトラヒドロフラン(20ml)を仕込み、室温でレブリン酸(3.02g, 26mmol)/テトラヒドロフラン(10ml)溶液を添加した。さらに室温でWSC(4.79g, 25mmol)を添加し、同温度で2時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(3ml)を添加し、さらに4.5時間攪拌した。WSC(2.40g, 12.5mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 3.83g, 25mmol)を添加して、終夜攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1-モルホリノペンタン-1,4-ジオン(3.46g)を得た。(収率75％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 2.22 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.51 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.6-3.75 (4H, m)
(1) 100 ml eggplant type colben was charged with morpholine (2.18 ml, 25 mmol), triethylamine (7.0 ml, 50 mmol) and tetrahydrofuran (20 ml), and a levulinic acid (3.02 g, 26 mmol) / tetrahydrofuran (10 ml) solution was added at room temperature. . Further, WSC (4.79 g, 25 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Dimethylformamide (3 ml) was added and stirred for an additional 4.5 hours. WSC (2.40 g, 12.5 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt, 3.83 g, 25 mmol) were added and stirred overnight. Insoluble matters were filtered off, the filtrate was concentrated, and the concentrate was purified by silica gel column chromatography to obtain 1-morpholinopentane-1,4-dione (3.46 g). (Yield 75%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 2.22 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.51 ( 2H, t, J = 4.6 Hz), 3.60 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.6-3.75 (4H, m)
(2)50mlナス型コルベンに1-モルホリノペンタン-1,4-ジオン(1.85g, 10mmol)、5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、4時間加熱還流させた。反応終了後、減圧濃縮し、濃縮物にアセトニトリル(13.4ml)を加え、室温で硝酸二アンモニウムセリウム(5.48g, 10mmol)を添加し、同温度で1.5時間攪拌した。反応溶液に水(20ml)を加え、酢酸エチル(30ml＋15mlx2)で抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(20ml)および水(20ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ヘキサン/酢酸エチル(4/1, 5ml)で再結晶して、表題化合物(1.17g)を得た。(収率30％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.24 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.57 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.26 (1H, br s), 3.44 (2H, s), 3.50 (2H, br s), 3.60 (2H, br s), 3.63 (2H, br s), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz).
質量分析 (C24H29N3O2)
理論値 391.51
実測値 392 [M+H]+
(2) 1-morpholinopentane-1,4-dione (1.85 g, 10 mmol), 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) in 50 ml eggplant type Kolben ), Ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were added and heated to reflux for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, acetonitrile (13.4 ml) was added to the concentrate, diammonium cerium nitrate (5.48 g, 10 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Water (20 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml + 15 ml × 2). The organic layer was washed with 10% sodium thiosulfate (20 ml) and water (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by silica gel chromatography and recrystallized from hexane / ethyl acetate (4/1, 5 ml) to give the title compound (1.17 g). (Yield 30%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.24 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.57 ( 3H, s), 2.90 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.26 (1H, br s), 3.44 (2H, s), 3.50 (2H, br s), 3.60 (2H, br s), 3.63 ( 2H, br s), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz).
Mass spectrometry (C 24 H 29 N 3 O 2 )
Theoretical 391.51
Actual value 392 [M + H] +
実施例５２
2-[5-シアノ-6-イソブチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]-N-フェニルアセトアミド
Example 52
2- [5-Cyano-6-isobutyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) pyridin-3-yl] -N-phenylacetamide
(1)100mlナス型コルベンにアニリン(2.28ml, 25mmol)、トリエチルアミン(7.0ml, 50mmol)およびテトラヒドロフラン(30ml)を仕込み、室温でレブリン酸(3.02g, 26mmol)およびテトラヒドロフラン(30ml)を添加し、同温度で0.5時間攪拌した。室温でWSC(4.79g, 25mmol)を添加し、同温度で2.5時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(6ml)およびWSC(2.40g、12.5mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt, 3.83g, 25mmol)、テトラヒドロフラン(30ml)を添加し、さらに計4.5時間攪拌した。酢酸エチル(250ml)を用いて分液ロートに移し、飽和重曹水(100ml)、1規定塩酸(50ml)、飽和重曹水(50ml)、水(50ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を濃縮して、4-オキソ-N-フェニルペンタンアミド(2.86g)を得た。(収率60％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 2.20 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.28 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, br s)
(1) A 100 ml eggplant type Kolben is charged with aniline (2.28 ml, 25 mmol), triethylamine (7.0 ml, 50 mmol) and tetrahydrofuran (30 ml), levulinic acid (3.02 g, 26 mmol) and tetrahydrofuran (30 ml) are added at room temperature, Stir at the same temperature for 0.5 hour. WSC (4.79 g, 25 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2.5 hours. Dimethylformamide (6 ml) and WSC (2.40 g, 12.5 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt, 3.83 g, 25 mmol) and tetrahydrofuran (30 ml) were added, and the mixture was further stirred for 4.5 hours. It was transferred to a separatory funnel using ethyl acetate (250 ml), washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (100 ml), 1N hydrochloric acid (50 ml), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (50 ml), water (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate. . The filtrate was concentrated to give 4-oxo-N-phenylpentanamide (2.86 g). (Yield 60%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 2.20 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.07 ( 1H, t, J = 7.3 Hz), 7.28 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.49 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.95 (1H, br s)
(2)50mlナス型コルベンに4-オキソ-N-フェニルペンタンアミド(1.85g, 10mmol)、5-メチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.25g, 10mmol)、p-トルアルデヒド(1.20g, 10mmol)、酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)、メタノール(6.7ml)およびトルエン(6.7ml)を仕込み、8時間加熱還流させた。反応終了後、減圧濃縮し、濃縮物にアセトニトリル(13.4ml)を加え、室温で硝酸二アンモニウムセリウム(5.48g, 10mmol)を添加し、同温度で2時間攪拌した。反応溶液に水(20ml)を加え、酢酸エチル(50ml＋15mlx2)で抽出した。有機層を10%チオ硫酸ナトリウム(50ml)および水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ヘキサン/酢酸エチル(4/2, 6ml)で再結晶して、表題化合物(765mg)を得た。(収率19％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 2.41 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.57 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.45 (6H, m)
(2) 4-Oxo-N-phenylpentanamide (1.85 g, 10 mmol), 5-methyl-3-oxohexanenitrile (1.25 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.20 g, 10 mmol) in 50 ml eggplant type Kolben , Ammonium acetate (0.80 g, 10.4 mmol), methanol (6.7 ml) and toluene (6.7 ml) were charged and heated to reflux for 8 hours. After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure, acetonitrile (13.4 ml) was added to the concentrate, diammonium cerium nitrate (5.48 g, 10 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hr. Water (20 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml + 15 ml × 2). The organic layer was washed with 10% sodium thiosulfate (50 ml) and water (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by silica gel chromatography and recrystallized from hexane / ethyl acetate (4/2, 6 ml) to give the title compound (765 mg). (Yield 19%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.01 (6H, d, J = 6.6 Hz), 2.27 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 2.41 (3H, s), 2.70 ( 3H, s), 2.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.57 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.45 (6H, m)
実施例５３
[5-シアノ-6-ネオペンチル-2-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-3-イル]酢酸
Example 53
[5-Cyano-6-neopentyl-2-methyl-4- (4-methylphenyl) pyridin-3-yl] acetic acid
50mlナス型コルベンに5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(1.39g,10mmol),レブリン酸(1.16g,10mmol), p-トルアルデヒド(1.18ml,10mmol),酢酸アンモニウム(802mg,10.4mmol), 2-プロパノール(15.3ml)を仕込み、還流下5時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマトに付し(溶離液：酢酸エチル)、さらに酢酸エチル(2.8ml)で再結晶した。氷冷下攪拌後結晶を濾取し、冷酢酸エチル洗浄し、50℃減圧乾燥して表題化合物(781mg)を得た。(（ジヒドロピリジン環が反応途中で酸化されてピリジン体として得られた）収率23%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz）：1.05(9H,s), 2.42(3H,s), 2.61(3H,s), 2.98(2H,s), 3.56(2H,s), 7.15(2H,d,J=8.0Hz), 7.29(2H,d,J=8.0Hz)
50 ml eggplant type colben with 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile (1.39 g, 10 mmol), levulinic acid (1.16 g, 10 mmol), p-tolualdehyde (1.18 ml, 10 mmol), ammonium acetate (802 mg, 10.4 mmol) ), 2-propanol (15.3 ml) was added and reacted under reflux for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) and recrystallized with ethyl acetate (2.8 ml). After stirring under ice cooling, the crystals were collected by filtration, washed with cold ethyl acetate, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (781 mg). (Yield 23% (dihydropyridine ring was oxidized in the middle of reaction to obtain pyridine))
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz): 1.05 (9H, s), 2.42 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.98 (2H, s), 3.56 (2H, s), 7.15 ( 2H, d, J = 8.0Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.0Hz)
実施例５４
[5-シアノ-6-ネオペンチル-3-メチル-4-(4-メチルフェニル)ピリジン-2-イル]プロピオン酸メチル
Example 54
[5-Cyano-6-neopentyl-3-methyl-4- (4-methylphenyl) pyridin-2-yl] methyl propionate
50mlナス型コルベンに5,5-ジメチル-3-オキソヘキサンニトリル(6.95mmol), 4-オキソヘキサン酸(904mg,6.95mmol), p-トルアルデヒド(0.819ml,6.95mmol),酢酸アンモニウム(557mg,7.23mmol), 2-プロパノール(10.6 ml)を仕込み、還流下5時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロマト(溶離液：ヘキサン/酢酸エチル(1:1))に付した。得られた精製物をメタノール(10ml)に溶解し、硫酸(3滴)を加えて３時間加熱還流させてメチルエステル化させた。反応液を減圧濃縮し、残さに飽和重曹水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマト精製(溶離液：ヘキサン/酢酸エチル(8:2))して表題化合物(551mg)を得た。(（ジヒドロピリジン環が反応途中で酸化されてピリジン体として得られた）収率22%)
1H-NMR（CDCl3,TMS, 300MHz）：1.02(9H,s), 2.10(3H,s), 2.42(3H,s), 2.90(2H,s), 2.92(2H,t, J=6.9Hz), 3.15(2H,t,J=6.8Hz), 3.69(3H,s), 7.12(2H,d,J=8.0Hz), 7.29(2H,d,J=7.9Hz)
50ml eggplant type colben with 5,5-dimethyl-3-oxohexanenitrile (6.95mmol), 4-oxohexanoic acid (904mg, 6.95mmol), p-tolualdehyde (0.819ml, 6.95mmol), ammonium acetate (557mg, 7.23 mmol) and 2-propanol (10.6 ml) were charged and reacted under reflux for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate (1: 1)). The purified product thus obtained was dissolved in methanol (10 ml), sulfuric acid (3 drops) was added, and the mixture was heated to reflux for 3 hours for methyl esterification. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate. The organic layers were combined and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate (8: 2)) to give the title compound (551 mg). (Yield: 22% (dihydropyridine ring was oxidized during reaction to obtain pyridine)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz): 1.02 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.90 (2H, s), 2.92 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.15 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.69 (3H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.9Hz)
実施例５５
5-(3,4-ジメトキシフェニル)-6-メチル-4-(4-フルオロフェニル)-2-フェニル-1,4-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Example 55
5- (3,4-Dimethoxyphenyl) -6-methyl-4- (4-fluorophenyl) -2-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonitrile
（無溶媒反応） (Solvent-free reaction)
50mlナス型コルベンにベンゾイルアセトニトリル(1.45g, 10mmol)、3,4-ジメトキシフェニルアセトン(1.94g, 10mmol)、p-フルオロベンズアルデヒド(1.24g, 10mmol)および酢酸アンモニウム(0.80g, 10.4mmol)を仕込み、室温で1時間攪拌した。反応懸濁液にメタノール(13.4ml)を添加すると、結晶が晶出した。メタノール(13.4ml)および水(2.68ml)を添加して室温で1時間攪拌した後、氷冷下で1時間熟成させた後、結晶をろ取し、冷メタノール/水(10/1, 4mlx2)で洗浄し、50℃減圧乾燥して、表題化合物(2.59g)を得た。(収率61％)
1H-NMR (CDCl3, TMS, 300MHz) δ(ppm) : 1.89 (9H, s), 3.71 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.41 (1H, s), 5.68 (1H, s), 6.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.50-6.55 (1H, m), 6.95-7.05 (2H,m), 7.25-7.30 (2H,m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (2H, m)
50ml eggplant type Kolben is charged with benzoylacetonitrile (1.45g, 10mmol), 3,4-dimethoxyphenylacetone (1.94g, 10mmol), p-fluorobenzaldehyde (1.24g, 10mmol) and ammonium acetate (0.80g, 10.4mmol) And stirred at room temperature for 1 hour. When methanol (13.4 ml) was added to the reaction suspension, crystals crystallized out. After adding methanol (13.4 ml) and water (2.68 ml) and stirring at room temperature for 1 hour, the mixture was aged for 1 hour under ice-cooling, and the crystals were collected by filtration and cooled with methanol / water (10/1, 4 ml × 2 ) And dried under reduced pressure at 50 ° C. to give the title compound (2.59 g). (Yield 61%)
1 H-NMR (CDCl 3 , TMS, 300 MHz) δ (ppm): 1.89 (9H, s), 3.71 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.41 (1H, s), 5.68 (1H, s ), 6.44 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.50-6.55 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m), 7.45-7.50 (3H, m), 7.55-7.65 (2H, m)
本発明の製造方法によれば、非対称シアノジヒドロピリジン化合物である化合物（ＩＶ）を簡便に製造でき、従来法のような、ケトニトリル化合物である化合物（Ｉ）とアルデヒド化合物である化合物（ＩＩＩ）との縮合体の製造工程や、ケトン化合物である化合物（ＩＩ）とアンモニアを反応させることによるエナミン化合物の製造工程等を必要としないので、短工程かつ廃棄物（溶媒や触媒）の少ない方法により、工業的に有利に化合物（ＩＶ）を製造できる。また、この方法を利用した新規化合物の開発により、公知の高脂血症治療薬の効率的製造方法を構築するための新規中間体が提供できる。 According to the production method of the present invention, compound (IV) which is an asymmetric cyanodihydropyridine compound can be easily produced, and compound (I) which is a ketonitrile compound and compound (III) which is an aldehyde compound as in the conventional method. Since there is no need for a condensate production process or an enamine compound production process by reacting ammonia with a compound (II), which is a ketone compound, a short process and less waste (solvent or catalyst) can be used for industrial purposes. In particular, compound (IV) can be produced advantageously. In addition, the development of a novel compound utilizing this method can provide a novel intermediate for constructing an efficient production method of a known therapeutic drug for hyperlipidemia.
Claims (8)
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい分枝状炭化水素基または置換されていてもよい環状基を示す。］で表される化合物またはその塩、式（ＩＩ）：
［式中、Ｒ２は置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ３は水素原子または炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）を示すか、あるいはＲ２とＲ３とはこれらが結合する炭素原子と共に置換されていてもよい非芳香環を形成する。］で表される化合物またはその塩、式（ＩＩＩ）：Ｒ４−ＣＨＯ［式中、Ｒ４は炭素原子を介して結合する基（シアノ基を除く）を示す。］で表される化合物またはその塩、およびアンモニウム塩を反応させることを特徴とする、式（ＩＶ）：
［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合物またはその塩の製造方法。 Formula (I):
[Wherein, R 1 represents a branched hydrocarbon group which may be substituted or a cyclic group which may be substituted. Or a salt thereof, formula (II):
[Wherein R 2 represents an optionally substituted linear C 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group, R 3 represents a group bonded via a hydrogen atom or a carbon atom (a cyano group R 2 and R 3 together with the carbon atom to which they are attached form a non-aromatic ring that may be substituted. Or a salt thereof, formula (III): R 4 —CHO [wherein R 4 represents a group bonded via a carbon atom (excluding a cyano group). Or a salt thereof, and an ammonium salt, which is reacted with a compound represented by formula (IV):
[The symbols in the formula are as defined above. Or a salt thereof.
［式中、Ｒ１ａは置換されていてもよい分枝状炭化水素基または置換されていてもよい脂環式炭化水素基を、
Ｒ４ａは炭素原子を介して結合する芳香族基を示し、
Ｒ２ａとＲ３ａとはこれらが結合する炭素原子と共に置換されていてもよい５ないし８員非芳香環を形成する。］で表される化合物またはその塩。 Formula (IVa):
[Wherein, R 1a represents an optionally substituted branched hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group,
R 4a represents an aromatic group bonded via a carbon atom,
R 2a and R 3a together with the carbon atom to which they are attached form a 5- to 8-membered non-aromatic ring that may be substituted. Or a salt thereof.
［式中、Ｒ１ａおよびＲ４ａは請求項６と同意義を、Ｒ２ｂは置換されていてもよい直鎖Ｃ1-6アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ３ｂは炭素原子を介して結合する芳香族基を示す。］で表される化合物またはその塩。 Formula (IVb):
[Wherein, R 1a and R 4a are as defined in claim 6, R 2b is an optionally substituted linear C 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group, and R 3b is carbon An aromatic group bonded through an atom is shown. Or a salt thereof.
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１と同意義を、Ｒ４ｂは置換されていてもよい分枝状炭化水素基または置換されていてもよい脂環式炭化水素基を示す。］で表される化合物またはその塩。 Formula (IVc):
[Wherein R 1 , R 2 and R 3 are as defined in claim 1, and R 4b is an optionally substituted branched hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group. Show. Or a salt thereof.
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