JP2006232684A - Eye drop for treatment of dry eye - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an eye drop for treatment of dry eye replacing artificial tear. <P>SOLUTION: A substance obtained by dissolving amiloride which is an inhibitor for an epithelial sodium channel (ENaC) or its derivative into a saline is used as the eye drop for treatment. The amiloride derivative may preferably be selected from a group consisting of phenamil methane sulfonate, benzamyl hydrochloride, triamterene and diuteren. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、ドライアイの予防・治療・改善用点眼剤に関する。   The present invention relates to an eye drop for preventing, treating and improving dry eye.

ドライアイ（眼乾燥症）は涙液の質的及び量的な異常により、眼の表面、すなわち角結膜に障害が起こる疾患である。また、シェーグレン症候群のような自己免疫異常、乾性角結膜炎、スティーブンージョンソン症候群、眼瞼縁炎症等の各種のドライアイ疾患、白内障術後やアレルギー性結膜炎に伴うドライアイのほか、近年のＯＡ化に伴うＶＤＴ作業（ビデオ画面端末作業）の急増や、冷暖房等による部屋の乾燥により、全身的に異常のない涙液減少疾患が増加している。ドライアイの患者は、潜在患者も含め、我が国では８００万人と言われ、ドライアイは社会現象にもなっている。   Dry eye (dry eye disease) is a disease in which the surface of the eye, that is, the keratoconjunctiva, is damaged due to qualitative and quantitative abnormalities of tears. In addition to various dry eye diseases such as autoimmune abnormalities such as Sjogren's syndrome, dry keratoconjunctivitis, Steven-Johnson syndrome, eyelid margin inflammation, dry eye associated with cataract surgery and allergic conjunctivitis, Due to the rapid increase in the accompanying VDT work (video screen terminal work) and the drying of the room by air conditioning or the like, there is an increase in tear reduction diseases that are not abnormal in the whole body. It is said that there are 8 million dry eye patients, including potential patients, in Japan, and dry eye is a social phenomenon.

眼球の表面を覆う涙液は、油層、水層、ムチン層の３つの層からなり、乾燥防止、殺菌、洗浄、酸素供給、栄養供給など多くの役割を担っている。また、涙液はＥＧＦ（ｅｐｉｔｈｒｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、上皮成長因子）、ＴＧＦ−β（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、トランスフォーミング成長因子）やビタミンＡのような成分を含んでいる。これらの涙液に含まれる成分は、角膜上皮の増殖分化に重要であることが知られている。ドライアイによりこれらの成分が欠乏すると、角膜上皮の増殖および分化に障害が生じることがある。このような状態では、角膜上皮に傷がついても治りにくく、細菌感染も起こしやすい。   The tear film covering the surface of the eyeball is composed of three layers, an oil layer, an aqueous layer, and a mucin layer, and plays many roles such as drying prevention, sterilization, washing, oxygen supply, and nutrient supply. In addition, tear fluid contains components such as EGF (epidermal growth factor), TGF-β (transforming growth factor) and vitamin A. It is known that the components contained in these tears are important for the proliferation and differentiation of the corneal epithelium. If these components are deficient by dry eye, the proliferation and differentiation of the corneal epithelium may be impaired. In such a state, even if the corneal epithelium is damaged, it is difficult to heal and bacterial infection is likely to occur.

現在までにドライアイの患者のための人工涙液が各種開発されている。例えば、特許文献１には、加水分解コラーゲンペプチド、キトサン加水分解成分等の生体適合性、保水性、親水性の高い成分を含む、ドライアイによる涙液不足を補うための眼科用人工涙液が記載されている。特許文献２には、人工涙液に微量の油を添加して、油分の補給を行い、涙液の蒸発を防ぐための人工涙液について記載されている。また、特許文献３には、生体金属イオン及びアルカリ土類金属イオンを含み、浸透圧が２００〜２９５ＯｓｍｋｇＨ₂Ｏであって、ｐＨ６〜８の眼科用人工涙液が記載されている。さらに、特許文献４には、ナトリウム利尿ペプチドを有効成分とした点眼剤により涙液分泌が促進され角結膜障害治療に有効であることが記載されている。 Various artificial tears for dry eye patients have been developed so far. For example, Patent Document 1 discloses an ophthalmic artificial tear for supplementing tear deficiency caused by dry eye, which includes components having high biocompatibility, water retention, and hydrophilicity, such as hydrolyzed collagen peptides and chitosan hydrolyzed components. Are listed. Patent Document 2 describes an artificial tear for adding a small amount of oil to an artificial tear to replenish the oil and preventing the tear from evaporating. Patent Document 3 describes an ophthalmic artificial tear that contains biometallic ions and alkaline earth metal ions, has an osmotic pressure of 200 to 295 OsmkgH ₂ O, and has a pH of 6 to 8. Furthermore, Patent Document 4 describes that eye drops containing natriuretic peptide as an active ingredient promotes tear secretion and is effective in treating keratoconjunctival disorders.

しかし、これらの人工的な涙液には、涙液に微量に含まれる成長因子のような成分のすべてが含まれていないため、あくまで涙液の代替にすぎず、ドライアイにより障害を受けた上皮細胞の増殖を涙液と同程度にまで補うことができない。   However, since these artificial tears do not contain all the components such as growth factors contained in trace amounts in tears, they are only a substitute for tears and were damaged by dry eye The proliferation of epithelial cells cannot be compensated to the same extent as tears.

上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）は腎尿細管の上皮など多くの上皮細胞に存在し、上皮細胞へのナトリウムや水の再吸収に関与する。ＥＮａＣは腎臓においてアミロライドにより遮断され、水の再吸収が抑制されるため、アミロライドは利尿薬として広く用いられている。したがって、アミロライドを点眼投与することにより結膜組織に存在するＥＮａＣから涙液の再吸収が抑制され結膜表面に涙液が保持され、ドライアイを治療、さらに予防できるのではないかと考えられる。   The epithelial sodium channel (ENaC) is present in many epithelial cells such as the epithelium of renal tubules and is involved in the reabsorption of sodium and water into the epithelial cells. Since ENaC is blocked by amiloride in the kidney and reabsorption of water is suppressed, amiloride is widely used as a diuretic. Therefore, it is considered that by administering amiloride in drops, reabsorption of tears from ENaC present in the conjunctival tissue is suppressed, and tears are retained on the conjunctival surface, and dry eye can be treated and further prevented.

眼科分野において、アミロライドは新血管新生の予防に有効であることが報告されている。例えば、特許文献５には、ピリジン誘導体類の化合物であるアミロライドを経口投与、静脈内投与、もしくは点眼投与することにより投与年齢依存性斑状変性および糖尿病性網膜症において生じる新血管新生を予防できることが記載されている。しかしその他の作用についてはほとんど研究されておらず、アミロライドの点眼投与によるドライアイへの効果についての報告はない。
特開平７−２２３９６６号公報 特開平１０−２１８７６０号公報 特開２０００−１５９６５９号公報 特開２０００−１６９３８７号公報 特開平７−８９８５９号公報 In the ophthalmic field, amiloride has been reported to be effective in preventing neovascularization. For example, in Patent Document 5, amiloride, a compound of pyridine derivatives, can be prevented by oral administration, intravenous administration, or ophthalmic administration to prevent neovascularization that occurs in administration age-dependent macular degeneration and diabetic retinopathy. Are listed. However, there has been little research on other effects, and there is no report on the effect on the dry eye of ophthalmic administration of amiloride.
JP-A-7-223966 JP-A-10-218760 JP 2000-159659 A JP 2000-169387 A JP-A-7-89859

本発明は、結膜表面に涙液が留まるよう促すドライアイ治療用点眼剤を提供する。   The present invention provides an eye drop for treating dry eye that encourages tears to stay on the conjunctival surface.

本発明は、アミロライドがドライアイの治療に有効であるとの発見に基づく。すなわち、本発明は、有効成分として上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）の阻害剤であるアミロライド、もしくはその誘導体を含むドライアイの予防・治療・改善のための点眼剤に関する。   The present invention is based on the discovery that amiloride is effective in the treatment of dry eye. That is, the present invention relates to an eye drop for preventing, treating, and improving dry eye containing amiloride, which is an inhibitor of epithelial sodium channel (ENaC), or a derivative thereof as an active ingredient.

本発明において、有効成分として含まれるアミロライド誘導体は、フェナミルメタンスルホネート、ベンザミルハイドロクロライド、トリアムテレン、ジウテレンからなる群から選択されるものでもよく、さらに、アミロライド、およびその誘導体が０．１％以下の濃度であることを特徴とする。   In the present invention, the amiloride derivative contained as an active ingredient may be selected from the group consisting of phenamyl methanesulfonate, benzamyl hydrochloride, triamterene, diuterene, and amiloride and its derivatives are 0.1% or less. It is the density | concentration of.

本発明によるドライアイ治療用点眼剤は、生理食塩水を溶媒とした懸濁液として利用することができる。本発明の点眼剤は特定の機序に限定されるものではないが、この点眼薬により、結膜組織のＥＮａＣからの涙液の再吸収が抑制されて、結膜表面に涙液を留めておくことができ、眼の乾燥を防ぐことができるものと考えられる。   The eye drop for treating dry eye according to the present invention can be used as a suspension using physiological saline as a solvent. Although the eye drop of the present invention is not limited to a specific mechanism, the eye drop suppresses tear reabsorption from ENaC of the conjunctival tissue and keeps the tear on the conjunctival surface. It is thought that it can prevent dryness of the eyes.

本発明のアミロライド点眼剤は、涙腺から涙液の分泌を促進する機序とは別の、結膜上皮細胞のナトリウムチャンネルを遮断するものであると考えられる。このようなナトリウムチャンネルの遮断により、涙液の吸収が阻害されることにより結膜表面に涙液を留まらせて眼を乾燥から守るものであると考えられる。体内から分泌される涙液をそのまま活かせるという点で非常に優れたドライアイの治療および予防の効果を示すものである。   The amiloride eye drop of the present invention is considered to block sodium channels of conjunctival epithelial cells, which is different from the mechanism that promotes secretion of tears from the lacrimal gland. It is considered that the block of the sodium channel inhibits tear absorption, thereby retaining the tear on the conjunctival surface and protecting the eye from drying. It is very effective in the treatment and prevention of dry eye in that the lacrimal fluid secreted from the body can be utilized as it is.

本発明の点眼剤により治療可能なドライアイは、シンプルドライアイ（涙液減少症）、眼乾燥症、乏涙症、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎、スティーブン−ジョンソン症候群、眼類天疱胞、眼瞼縁症、白内障術後やアレルギー性結膜炎に伴うドライアイ、コンタクトレンズ装着に伴うドライアイ等である。ドライアイの治療以外にも、いわゆる疲れ眼やかゆみ眼といわれる症状の緩和や術後の眼の保護などにも広く使用可能である。   The dry eye that can be treated with the eye drops of the present invention includes simple dry eye (tears reduction), dry eye, hypoxia, Sjogren's syndrome, dry keratoconjunctivitis, Steven-Johnson syndrome, ocular pemphigoid, eyelid These include dry eye after surgery, cataract surgery and allergic conjunctivitis, and dry eye associated with contact lenses. In addition to the treatment of dry eye, it can be widely used to relieve symptoms called so-called tired eyes and itchy eyes and protect the eyes after surgery.

本発明のドライアイ治療用アミロライド点眼剤の用法、用量は、患者の症状、年齢などにより適宜変えるものであるが、通常は、１日に２〜８回、眼に数滴点眼することにより、ドライアイの治療を行う。さらに、本発明の治療剤は、ドライアイの治療目的だけでなく、ドライアイの予防、ドライアイの症状改善目的に用いることができる。   The usage and dosage of the amiloride eye drop for the treatment of dry eye of the present invention is appropriately changed according to the patient's symptoms, age, etc., but usually by instilling several drops into the eye 2 to 8 times a day, Treat dry eyes. Furthermore, the therapeutic agent of the present invention can be used not only for the purpose of treating dry eye, but also for the purpose of preventing dry eye and improving symptoms of dry eye.

本発明の点眼剤に使用される生理食塩水は滅菌済み局方品を使用することができる。   As the physiological saline used in the eye drop of the present invention, a sterilized pharmacopoeia product can be used.

本発明のアミロライドおよびその誘導体を有効成分として含有する点眼剤は、通常の眼科用点眼剤として使用し得る各種の成分、例えば安定化剤、防腐剤、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤等を適宜使用して調製できる。   The eye drop containing the amiloride and derivative thereof of the present invention as an active ingredient includes various components that can be used as a normal ophthalmic eye drop, such as stabilizers, preservatives, buffers, isotonic agents, and surfactants. Etc. can be used as appropriate.

上記安定化剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどを用いることができる。   Examples of the stabilizer include sodium citrate and sodium edetate.

上記防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどを用いることができる。   As the preservative, for example, benzalkonium chloride, paraben and the like can be used.

上記緩衝剤としては、例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどを用いることができる。   As said buffering agent, sodium phosphate, sodium acetate, etc. can be used, for example.

上記等張化剤としては、例えば、グリセリン、塩化ナトリウムを用いることができる。   As the isotonic agent, for example, glycerin and sodium chloride can be used.

上記界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０などを用いることができる。   Examples of the surfactant include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, and polyoxyl 40 stearate.

本発明のドライアイ治療用点眼剤には、添加物として、各種の因子、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ヒアルロン酸、アルブミン、ラクトフェリン等を含んでもよい。   The eye drop for treating dry eye of the present invention may contain various factors, vitamin A, vitamin C, hyaluronic acid, albumin, lactoferrin and the like as additives.

本発明の点眼剤のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内であればよいが、４〜８の範囲が好ましい。   The pH of the eye drop of the present invention may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably in the range of 4-8.

以下に実験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、これらにより本発明を制限するものではない。   Although an experimental example is given to the following and this invention is demonstrated in more detail, this invention is not restrict | limited by these.

実験例１
日本白色種（ＪＰ：Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｗｈｉｔｅ）家兎６羽６眼に本発明のアミロライド点眼剤を点眼した。点眼剤としてはＥＮａＣの阻害剤であるアミロライドを用い、生理食塩水を溶媒として０．１％に希釈することにより生成して被験点眼剤とした。コントロール用点眼剤として、生理食塩水を用いた。１回点眼量はマイクロピペットで計測して２０μｌとした。涙液分泌を調べるため、シルマー試験紙を用いた。実験動物にベノキシール（登録商標）０．４％、１０μｌにて点眼麻酔した後シルマーテストＩ法変法を施行したあと、被験点眼剤としてアミロライドを６羽（Ａ〜Ｆ）の右目に各２０μｌずつ点眼し、コントロール用点眼剤を６羽の左目に点眼した。点眼後５分後、１５分後、３０分後、６０分後においてシルマーテストＩ法変法を施行し、１５分後、３０分後、６０分後の際にはシルマーテストの２分前にベノキシール（登録商標）０．４％、１０μｌにて点眼麻酔を施行した。結果を表１および表２に示す。結果は、ｍｍの単位で表示する。なお、シルマーテストＩ法変法とは、涙液分泌量を定量化するために１ｍｍ幅の目盛りがついた試験紙を下眼瞼に５分間はさみ、涙液が試験紙に染み込んだ長さを計測する事で単位時間当たりの涙液分泌量を計測する試験法がシルマーテストであるが、この際に点眼麻酔を用いる方法が変法である。 Experimental example 1
The amiloride ophthalmic solution of the present invention was instilled into 6 Japanese eyes of 6 Japanese white species (JP: Japan White). As the eye drop, amiloride which is an inhibitor of ENaC was used, and the eye drop was produced by diluting to 0.1% using physiological saline as a solvent. Saline was used as a control eye drop. The amount of eye drops once was measured with a micropipette to 20 μl. Schirmer test paper was used to examine lacrimation. Test animals were anesthetized with 0.4% 10% Benoxeal (registered trademark) and then subjected to the modified Schirmer test I method, and then 20 μl each of amiloride as test eye drops in the right eye of 6 birds (A to F). It was instilled and a control eye drop was instilled into the left eyes of six birds. 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes after the instillation, the Schirmer Test I method was enforced, and 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes later, 2 minutes before the Schirmer test. Eye drop anesthesia was performed with Benoxeal (registered trademark) 0.4%, 10 μl. The results are shown in Tables 1 and 2. Results are displayed in mm. The modified Schirmer test I method is a method of measuring the length of time the tears penetrated into the test paper with a test paper with a scale of 1 mm width sandwiched in the lower eyelid for quantification of the amount of lacrimal secretion. The Schirmer test is a test method for measuring the amount of lacrimal secretion per unit time, and a method using eye drop anesthesia is a modified method.

表１、２に示した結果から明らかなように、０．１％アミロライド点眼群は生理食塩水点眼群と比較してシルマーテストの値が各経過時間において高く、本発明のアミロライド点眼剤は結膜表面での涙液の保持を促進させることが判った。   As is clear from the results shown in Tables 1 and 2, the 0.1% amiloride ophthalmic group had a higher Schirmer test value at each elapsed time as compared with the physiological saline ophthalmic group, and the amiloride ophthalmic solution of the present invention was a conjunctiva. It has been found to promote tear retention on the surface.

実験例２
日本白色種（ＪＰ：Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｗｈｉｔｅ）家兎２羽２眼に本発明のアミロライド誘導体点眼剤を点眼した。ＥＮａＣの阻害剤であるアミロライド誘導体のフェナミルメタンスルホネートおよびベンザミルハイドロクロライドを用いて、生理食塩水を溶媒として０．１％に希釈することにより生成して被験点眼剤とした。コントロール用点眼剤として、生理食塩水を用いた。１回点眼量はマイクロピペットで計測して２０μｌとした。涙液分泌を調べるため、シルマー試験紙を用いた。手順としては、実験動物にベノキシール（登録商標）０．４％、１０μｌにて点眼麻酔した後シルマーテストＩ法変法を施行したあと、被験点眼剤としてフェナミルメタンスルホネートを１羽の右目、ベンザミルハイドロクロライドを１羽の右目、生理食塩水をこれら２羽の左目２眼（ＧおよびＨ）に各２０μｌずつ点眼した。点眼後５分後、１５分後、３０分後、６０分後においてシルマーテストＩ法変法を施行し、１５分後、３０分後、６０分後の際にはシルマーテストの２分前にベノキシール（登録商標）０．４％、１０μｌにて点眼麻酔を施行した。結果を表３に示す。 Experimental example 2
The amiloride derivative ophthalmic solution of the present invention was instilled into two Japanese white species (JP: Japanese White) rabbits. It was produced by diluting physiological saline to 0.1% using phenamyl methanesulfonate and benzamyl hydrochloride, which are amiloride derivatives, which are inhibitors of ENaC, and used as test eye drops. Saline was used as a control eye drop. The amount of eye drops once was measured with a micropipette to 20 μl. Schirmer test paper was used to examine lacrimation. The procedure was as follows: an experimental animal was anesthetized with 0.4%, 10 μl of Benokiseal (registered trademark) and then subjected to a modified Schirmer test I method. Then, phenamyl methanesulfonate was used as a test eye drop for one right eye, 20 μl of each of the left eye (G and H) of milhydrochloride was applied to one right eye and physiological saline was applied to each of the two left eyes (G and H). 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes after the instillation, the Schirmer test I method was implemented, and 15 minutes, 30 minutes, and 60 minutes later, 2 minutes before the Schirmer test. Eye drop anesthesia was performed with Benoxeal (registered trademark) 0.4%, 10 μl. The results are shown in Table 3.

表３の結果によりアミロライド誘導体であるフェナミルメタンスルホネート、ベンザミルハイドロクロライドにおいても生理食塩水点眼群より高い値を示していることが判った。また、図１は、生理食塩水点眼（８羽８眼）、アミロライド点眼（６羽６眼）、フェナミルメタンスルホネート（１羽１眼）、およびベンザミルハイドロクロライド（１羽１眼）のシルマーテストによる涙液量の各群の値もしくは平均値の時間経過に伴う変化を示すグラフである。生理食塩水点眼群の平均値については、アミロライド点眼群と比較した生理食塩水点眼群（Ａ〜Ｆ）の６眼の値と、アミロライド誘導体点眼群と比較した生理食塩水点眼群（ＧおよびＨ）の２眼の値を足した合計８眼から算出したものである。   From the results of Table 3, it was found that phenamyl methanesulfonate and benzamyl hydrochloride, which are amiloride derivatives, also showed higher values than the saline eye drop group. In addition, FIG. 1 shows saline instillation (eight birds and eight eyes), amiloride eye drops (six birds and six eyes), phenamyl methanesulfonate (one bird and one eye), and benzamyl hydrochloride (one bird and one eye) Schirmer. It is a graph which shows the change with time progress of the value of each group of tear amount by a test, or an average value. As for the average value of the saline instillation group, the values of the 6 eyes in the saline instillation group (A to F) compared with the amiloride ophthalmic group and the saline instillation group (G and H) compared with the amiloride derivative ophthalmic group ) Calculated from a total of 8 eyes obtained by adding the values of 2 eyes.

以上の結果から、アミロライド点眼剤およびアミロライド誘導体点眼剤の点眼により、点眼前と比較して涙液がより良く保持されていることが判った。従って、本発明のアミロライド点眼剤が、ドライアイの治療および予防に有効であることが明らかになった。   From the above results, it was found that the lacrimal fluid was better retained by instillation of amiloride eyedrops and amiloride derivative eyedrops than before eyedrops. Therefore, it was revealed that the amiloride eye drop of the present invention is effective for the treatment and prevention of dry eye.

生理食塩水点眼（８羽８眼）、アミロライド点眼（６羽６眼）、フェナミルメタンスルホネート点眼（１羽１眼）、およびベンザミルハイドロクロライド点眼（１羽１眼）のシルマーテストによる涙液量の各群の値もしくは平均値の時間経過に伴う変化を示すグラフである。Tear fluid by Schirmer test of saline instillation (8 birds 8 eyes), amiloride eye drops (6 birds 6 eyes), phenamyl methanesulfonate eye drops (1 eye 1 eye), and benzamyl hydrochloride eye drops (1 eye 1 eye) It is a graph which shows the change with time progress of the value or average value of each group of quantity.

Claims (3)

アミロライドもしくはその誘導体を有効成分として含むドライアイの予防・治療・改善用点眼剤。 An eye drop for preventing, treating or improving dry eye containing amiloride or a derivative thereof as an active ingredient. 前記誘導体がフェナミルメタンスルホネート、ベンザミルハイドロクロライド、トリアムテレン、ジウテレンからなる群から選択される請求項１に記載のドライアイの予防・治療・改善用点眼剤。 The ophthalmic solution for preventing, treating, and improving dry eye according to claim 1, wherein the derivative is selected from the group consisting of phenamyl methanesulfonate, benzamyl hydrochloride, triamterene, and diuterene. 前記アミロライド、およびその誘導体が０．１％以下の濃度であることを特徴とする請求項１に記載のドライアイの予防・治療・改善用点眼剤。 The eye drop for prevention / treatment / improvement of dry eye according to claim 1, wherein the concentration of amiloride and its derivative is 0.1% or less.

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