JP2006199713A

JP2006199713A - Anti-asthmatic combinations comprising surface active phospholipids

Info

Publication number: JP2006199713A
Application number: JP2006119722A
Authority: JP
Inventors: Brian Andrew Hills; ヒルズ，ブライアン・アンドリュー; Derek Alan Woodcock; ウッドコック，デレク・アラン; John Nicholas Staniforth; スタニフォース，ジョン・ニコラス
Original assignee: Britannia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Britannia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1998-11-26
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2006-08-03
Also published as: WO2000030654A1; JP2002530344A; EP1133301A1; GB0114529D0; GB2359749A; JP3840515B2; GB2359749B

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a combination product for use in treating asthma and other respiratory conditions. <P>SOLUTION: This combination product comprises (a) a medicine containing a surface active phospholipid composition in a finely divided form, wherein the surface active phospholipid contains an ingredient for enhancing the scattering of the medicine on a surface at temperature near to the body temperature of an ordinary mammal, and (b) an anti-asthma medicine, wherein the ingredients (a) and (b) are provided in a combined or separated administration form in a medication form. The product is administered into lungs with, for example, an inhalator. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、喘息の治療における使用のための製薬製品及びその製品を含むデリバリー装置に関するものである。 The present invention relates to a pharmaceutical product for use in the treatment of asthma and a delivery device comprising the product.

喘息は人口の４から１０パーセントがかかっていると見積もられ、患者と周りの者の両方に悩みや警戒を引き起こす。喘息の発病は、例えば運動や吸い込まれた空気中の汚染物質といった多くの要因によって多くの場合に促進されるようである。花粉や浮遊粉塵といった他の因子が気道を敏感にすることで喘息患者は発病しやすくなるようである。このことは、効果的な治療が、アレルゲンに対する喘息患者の敏感さを減じる薬またはアレルギー反応を中和する薬を含むできことを確信させるものである。 Asthma is estimated to be between 4 and 10 percent of the population and causes bothering and alertness for both patients and those around them. The onset of asthma appears to be often promoted by a number of factors, such as exercise and inhaled air pollutants. Other factors, such as pollen and airborne dust, make the respiratory tract sensitive and make it easier for asthmatics to get sick. This confirms that effective treatment can include drugs that reduce the sensitivity of asthma patients to allergens or drugs that neutralize allergic reactions.

喘息ではない肺や気道は、汚染物質や他の潜在的刺激物質が急性の発作を起こす受容体と反応することを防ぐ自然の防護壁を含んでいるようである。肺の表面組織に界面活性リン脂質（SAPL）が結合することによって、これにより有害な刺激物に曝されるレセプターの数が減り、気管支収縮の反射が減るために、喘息患者の肺において通常の肺における状況を模倣することができると、研究では示唆している Non-asthmatic lungs and airways appear to contain natural barriers that prevent pollutants and other potential irritants from reacting with receptors that cause acute attacks. The binding of surface active phospholipids (SAPL) to the surface tissue of the lungs reduces the number of receptors exposed to harmful stimuli and reduces the reflex of bronchoconstriction, which is normal in the lungs of asthmatic patients. Research suggests that it can mimic the situation in the lungs

Ｂａｎｇｈａｍｅｔａｌ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ＆Ｓｕｒｅｆａｃｅｓ，１０（１９８４），３３７〜３４１に見られるように、SALPは、臨床上、新生児における呼吸切迫症候群（ＲＤＳ）の治療として用いられている。この役割において、 SAPLは、肺胞内の空気−水界面に作用する高い界面張力を減少させ、これにより肺を広げるのに必要な圧力を減少させることによって、機能するものであるとみなされる。したがって、ＳＡＰＬの商業上可能な製剤は、急速に空気−水界面上に広がり、これにより水の極めて高い界面張力を減少させるように設計されている。 Bangham et al. , Colloids & Surefaces, 10 (1984), 337-341, SALP is clinically used as a treatment for respiratory urgency syndrome (RDS) in neonates. In this role, SAPL is considered to function by reducing the high interfacial tension acting on the air-water interface in the alveoli, thereby reducing the pressure required to expand the lungs. Accordingly, commercially available formulations of SAPL are designed to spread rapidly over the air-water interface, thereby reducing the extremely high interfacial tension of water.

ＫｕｒａｓｈｉｍａｅｔａｌＪａｐ．Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｏｌ１９９１；４０，１６０に見られるように、臨床上の研究は、限定されているが、喘息の課題における新生児のＲＤＳの治療として市販された商業用のＳＡＰＬの効果を決定するために行われてきている。この論文は、ウシの肺から抽出することによって得られたＳＡＰＬを用いて、喘息の成人における気管支収縮についてのいくつかの改善を報告した。ＯｅｔｏｍｏｅｔａｌＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｎａｌｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅ１５３；１９９６，１１４８ページに見られるように、子供についての別の研究においては、またもウシの肺から抽出したＳＡＰＬをもちいて、肺機能またはヒスタミン反応における重大な変化が認められなかった。 Kurashima et al Jap. J. et al. As seen in Allergor 1991; 40,160, clinical studies have been conducted to determine the effects of commercial SAPL, which is limited, but marketed as a treatment for neonatal RDS in asthma issues. It is coming. This paper reported some improvements in bronchoconstriction in asthmatic adults using SAPL obtained by extracting from bovine lungs. In another study on children, as seen in Oetomo et al American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 153; 1996, 1148, pulmonary function or histamine response was also obtained using SAPL extracted from bovine lung. No significant changes were observed in

ＥＰ０５２８０３４Ａには、抗喘息成分として肺の界面活性物質を、注射や患者の気道に噴霧するために液体または懸濁液の形態で使用することが記述されている。 EP 0 528 034A describes the use of pulmonary surfactant as an anti-asthma component in the form of a liquid or suspension for injection or spraying into the patient's respiratory tract.

本発明は、喘息の予防及び／または治療における使用のための治療用組合せ製品であって、
（ａ）薬剤が微細に割られた形状で界面活性リン脂質（ＳＡＰＬ）の組成物を含み、ほぼ通常の哺乳類の体温においてその薬剤が表面上に広がるのを促進させる成分をＳＡＰＬが含むものであり、及び
（ｂ）抗喘息薬
を含むものであり、
成分（ａ）と成分（ｂ）は、投薬の形態において一緒に又は分離して提供されるものである。
成分（ａ）の微細に割られた粉末は、好適には少なくとも第１と第２の成分を含むものであるが、２つの重要な効果を持つものと考えられる。 The present invention is a therapeutic combination product for use in the prevention and / or treatment of asthma comprising:
(A) A composition comprising a surface-active phospholipid (SAPL) in a finely divided shape, and SAPL contains a component that promotes the spread of the drug on the surface at almost normal mammalian body temperature. And (b) contains an anti-asthma drug,
Component (a) and component (b) are provided together or separately in dosage form.
The finely divided powder of component (a) preferably contains at least a first and a second component, but is considered to have two important effects.

第一番目としては、薬剤（ａ）は肺や気道の表面上において急速に広がることを可能にするという界面活性剤としての特質を有することである。薬剤（ａ）が粉末の形態であること、つまり固体の形態であることは、本発明における重要な特徴である。この“乾燥”界面活性剤は高い界面活性を有している。肺内の粘液との第１成分である薬剤（ａ）の接触において、第２成分の存在は、第１成分の融点を下げ、体温で薄い膜として液−気界面上に第１成分が急速に広がるのを促進する結果をもたらすと考えられる。例えば、第１成分として好ましいものであるジパルミトイルホスファチジルコリンの通常の融点は、約４０℃であり、つまり、通常の体温以上である。しかしながら、ホスファチジルグリセロールのような適当な第２成分と組み合わせて用いた場合には、ジパルミトイルホスファチジルコリンの融点を実質的に通常の体温以下に下げることができる。 First, the drug (a) has a surfactant property that allows it to spread rapidly on the surface of the lungs and airways. It is an important feature in the present invention that the drug (a) is in the form of a powder, that is, in the form of a solid. This “dry” surfactant has a high surface activity. In contact of the drug (a) which is the first component with the mucus in the lung, the presence of the second component lowers the melting point of the first component, and the first component rapidly forms on the liquid-air interface as a thin film at body temperature. It is thought to bring about a result that promotes the spread. For example, the normal melting point of dipalmitoylphosphatidylcholine, which is preferred as the first component, is about 40 ° C., that is, above normal body temperature. However, when used in combination with a suitable second component such as phosphatidylglycerol, the melting point of dipalmitoyl phosphatidylcholine can be lowered substantially below normal body temperature.

第二番目としては、界面活性薬剤がその場で肺と気道の表面をひとたび覆うとと、その組成物の成分は、粘液層を超えて移動して、薄い疎水性の内層又は被覆を組織表面上に吸着させると考えられる。したがって、上記の表面張力を減少させる特徴のなおその上で、本発明の薬剤は、吸着層のおかげで、防御効果を与えると考えられている。上皮との結合において、そのリン脂質は、気管支収縮反射を顕在化させる、すなわち気管支を狭くさせる刺激物受容体を遮蔽するのであろう。 Secondly, once the surface active agent covers the lungs and airway surfaces in situ, the components of the composition migrate beyond the mucus layer, leaving a thin hydrophobic inner layer or coating on the tissue surface. It is thought to adsorb on the top. Thus, on top of the above-described features that reduce surface tension, the agents of the present invention are believed to provide a protective effect, thanks to the adsorption layer. In binding to the epithelium, the phospholipids will mask the stimulant receptors that manifest the bronchoconstriction reflex, ie narrow the bronchi.

薬剤（ａ）は微細に割られた固体の形状をしているものである。その形状での薬剤（ａ）の高い界面活性の結果として、肺の水粘液層に接する表面張力の大きな低下は結果として生じる、この低下は成分の有効性を高め、投薬される喘息薬の肺表面への接近を改善すると考えられる。したがって、抗喘息薬との組合せによる薬剤（ａ）の使用は、抗喘息薬の有効性を拡張すると考えられる。 The drug (a) is in the form of a finely divided solid. As a result of the high surfactant activity of the drug (a) in its form, a large reduction in surface tension in contact with the lung mucus layer results, which increases the effectiveness of the ingredients and the lungs of the asthma drug being dosed It is thought to improve access to the surface. Therefore, the use of drug (a) in combination with anti-asthma drugs is thought to extend the effectiveness of anti-asthma drugs.

さらに、上記のように、肺表面に対するリン脂質成分の結合は、刺激物の受容体を遮蔽する性質を有する受容体−仲介活性が減少する結果として、気管支収縮を減少させると考えられる。その気管支収縮の減少は、抗喘息薬の抗気管支収縮活性とともに累積的に作用する。したがって、薬剤（ａ）のそれ自身の追加的な抗気管支収縮活性と同様に、抗喘息薬の有効性の向上における薬剤（ａ）の相乗効果の結果として、状況によっては、投与される患者に、投薬される抗喘息薬を減少させることもできると思われる。 Furthermore, as noted above, binding of the phospholipid component to the lung surface is believed to reduce bronchoconstriction as a result of a decrease in receptor-mediated activity that has the property of shielding the stimulant receptor. Its reduction in bronchoconstriction acts cumulatively with the anti-bronchial contractile activity of anti-asthma drugs. Thus, as a result of the synergistic effect of drug (a) in improving the effectiveness of anti-asthma drugs, as well as the drug's own additional anti-bronchial contractile activity, depending on the situation, It may also be possible to reduce the dose of anti-asthma medication.

ここで、「微細に割られた」とは、少なくとも粒子の重量割合の多くが患者の気道に入り、吸い込んだときに恐らく肺に深く入るぐらい十分に小さいような粒度分布を有する物質をいう。実際、第１成分及び第２成分は、互いに、粒度分布がこれらの成分が組み合わせられた粒子が９０重量％以上であることが好ましく、粒子径が１０μｍ以下であり、特に５μｍ以下であることが好ましい。有利には、第１の成分と第２の成分とが組み合わされたもののメジアン粒子径は、より好ましくは第１の成分と第２の成分のそれぞれのメジアン粒子径が、１０μｍ以下であり、より好ましくは５μｍ以下である。メジアン粒子径は３μ未満、例えば約１．２μｍであっても良い。状況によっては、粒子は少なくとも０．５μｍのメジアン粒子径を持つことが好ましい。粒子径は、レーザー回折により算出することができ、また、粒子の空力的な平均値を決定できる他の方法でも算出することができる。ここで、メジアン平均粒子径は、重量メジアン空力的粒子径（MMAD）を意味する。MMADは如何なる適切な方法、例えば、ＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（補遺１９９９）２．９．１８．（微粒子の空力的評価）に記載された方法に従って多段階液体インピージャーによって決定することができる。代わりとして、粒度分布は、体積平均粒径（ＶＭＤ）によって特徴付けることができる。有利には、ＶＭＤは１０μｍ以下であり、例えば５μｍ以下であり、好ましくは３μｍ未満である。ヒュームド粒子として言われるこの種の微細に割られた乾燥粒子は、肺組織の表面に吸着されることができ、使用において、上皮に到達するようになると考えられる。 As used herein, “finely divided” refers to a substance having a particle size distribution such that at least a large percentage of the weight of the particles enters the patient's respiratory tract and is probably small enough to enter deeply into the lungs when inhaled. In fact, the first component and the second component preferably have a particle size distribution of 90% by weight or more, and a particle size of 10 μm or less, particularly 5 μm or less. preferable. Advantageously, the median particle size of the combination of the first component and the second component is more preferably the median particle size of each of the first component and the second component is 10 μm or less, more Preferably it is 5 micrometers or less. The median particle size may be less than 3 microns, for example about 1.2 microns. In some circumstances it is preferred that the particles have a median particle size of at least 0.5 μm. The particle diameter can be calculated by laser diffraction, and can also be calculated by other methods that can determine the aerodynamic average value of the particles. Here, the median average particle diameter means a weight median aerodynamic particle diameter (MMAD). MMAD can be obtained in any suitable manner, for example, European Pharmacopoeia (Appendix 1999) 2.9.18. It can be determined by a multi-stage liquid impedance according to the method described in (Aerodynamic Evaluation of Fine Particles). Alternatively, the particle size distribution can be characterized by a volume average particle size (VMD). Advantageously, the VMD is 10 μm or less, for example 5 μm or less, preferably less than 3 μm. It is believed that this type of finely divided dry particles, referred to as fumed particles, can be adsorbed to the surface of lung tissue and in use will reach the epithelium.

薬剤（ａ）の上記の第１成分と第２成分との微細に割られた固体混合物は、好ましくは混合する前に、より大きい粒子の径を小さくすることにより、径を小さくするのに適した方法であれば如何なる方法によっても得られる。好ましくは、薬剤（ａ）の第１成分は、ジアシルホスファチジルコリン類からなる群から選ばれた１種またはそれ以上の化合物を含むものである。適当なジアシルフォスファチジルコリン類（ＤＡＰCｓ）の例としては、ジオレイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアリルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）及びジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）である。これらの化合物のそれぞれは、肺の表面に薄い膜を形成し、または肺の表面を被覆することがわかっている。最も好ましくは、第１成分はDPPCである。第２の成分はホスファチジルグリセロール（PG）、ホスファチジルセリン（PS）、ホスファチジルイノシトール（PI）及びクロレスチルパルミテート（CP）からなる群から１種またはそれ以上選ばれた化合物からなることが好ましい。 The finely divided solid mixture of the first component and the second component of the drug (a) is preferably suitable for reducing the diameter by reducing the size of the larger particles before mixing. Any method can be used. Preferably, the first component of the drug (a) contains one or more compounds selected from the group consisting of diacylphosphatidylcholines. Examples of suitable diacylphosphatidylcholines (DAPCs) are dioleyl phosphatidylcholine (DOPC), distearyl phosphatidylcholine (DSPC) and dipalmitoylphosphatidylcholine (DOPC). Each of these compounds is known to form a thin film on or cover the lung surface. Most preferably, the first component is DPPC. The second component is preferably composed of one or more compounds selected from the group consisting of phosphatidylglycerol (PG), phosphatidylserine (PS), phosphatidylinositol (PI) and chlorestyl palmitate (CP).

ホスファチジルグリセロール（PG）は、肺組織と結合することができ、第１成分との結合を強化することが可能であると考えられ、それゆえ好ましい第２成分である。PGは、非常に微細に割られた乾燥粒子の空気中での分散体を第１の成分と共に形成する能力を有することにより、好ましい第２の成分でもある。 Phosphatidylglycerol (PG) is thought to be able to bind to lung tissue and enhance binding with the first component and is therefore a preferred second component. PG is also a preferred second component by having the ability to form a dispersion of very finely divided dry particles in air with the first component.

薬剤は、ジアシルホスファチジルコリンとホスファチジルグリセロールを含むことが有利である。ホスファチジルグリセロールはジアシルホスファチジルグリセロールであることが有利である。同じものであっても異なるものであっても、ホスファチジルグリセロールのアシル基は、それぞれ、炭素原子を１４〜２２個をもつ脂肪酸アシル基であることが有利である。実際に、ホスファチジルグリセロール成分は、異なるアシル基を含むホスファチジルグリセロールの混合物であってもよい。ホスファチジルグリセロールは、便宜的には精製したレシチンから合成により得ることができ、アシル置換基の構成成分は原料物質として使われるレシチンの供給源による。ホスファチジルグリセロールの脂肪酸アシル基の少なくとも１部は、例えば、モノもしくはジ不飽和のC18又はC２０の脂肪酸残渣といった不飽和脂肪酸残渣であることが好ましい。ホスファチジルグリセロール成分における好ましいアシル置換基は、パルミトエオイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、アラキドノイル基である。薬剤は、卵レシチンのホスファチジル部分から有利に得ることができるホスファチジルグリセロールのホスファチジル部分を持つように、ジパルニトイルフホスファチジルコリンとホスファチジルグリセロールとを含むことが好ましい。 Advantageously, the drug comprises diacyl phosphatidylcholine and phosphatidylglycerol. Advantageously, the phosphatidylglycerol is a diacylphosphatidylglycerol. The acyl group of phosphatidylglycerol, whether the same or different, is advantageously a fatty acid acyl group having 14 to 22 carbon atoms, respectively. Indeed, the phosphatidylglycerol component may be a mixture of phosphatidylglycerols containing different acyl groups. Phosphatidylglycerol can be conveniently obtained by synthesis from purified lecithin, and the constituents of the acyl substituent depend on the source of lecithin used as the raw material. At least a portion of the fatty acid acyl group of the phosphatidylglycerol is preferably an unsaturated fatty acid residue, such as a mono- or diunsaturated C18 or C20 fatty acid residue. Preferred acyl substituents in the phosphatidylglycerol component are palmitoeoyl, oleoyl, linoleoyl, linolenoyl, arachidonoyl groups. Preferably, the medicament comprises dipalnitoyl phosphatidylcholine and phosphatidylglycerol so as to have a phosphatidyl moiety of phosphatidylglycerol which can be advantageously obtained from the phosphatidyl part of egg lecithin.

薬剤（ａ）の第１の成分と第２の成分は、１：９：から９：１の重量比で存在してもよい。第１の成分の重量での割合が第２の成分よりも多いことが有利である。上記第１成分と上記第２成分が６：４から８：２までの重量比で存在するのが好ましい。約７：３の重量比において、混合物は３５℃またはそれ以上の温度において急速に拡散する。
ＤＰＰＣは、Ｃａｎ．Ｊ．ＯｆＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ１９５９，３７，第９５３ページのBaer＆Bachreaの方法を用いて、グリセリルホスホリルクロライドのアシル化により合成的に得ることができ、シグマ社（ロンドン）で市販されている。PGは、Ｃｏｍｆｕｒｉｏｎｓｅｔａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ＢｏｐｈｙｓＡｃｔａ１９７７，４８８第３６ページから４２ページとDawson、Biochem J．１９６７，１０２，第２０５ページから２１０ページに記載の方法により卵ホスファチジルコリンから得ることができる。クロロホルムのような一般的な溶媒からDPPCとともに共沈させたときは、PGは、DPPCと共に、気道と肺の表面を覆って急速に拡散する微粒子を形成する。本発明の組成物は、DPPCと、卵ホスファチジルグリコリンから得られ、C１６、C１８（飽和と不飽和）及びC２０（不飽和）のアシル基の混合物を持っているホスファチジルグリセロールとを含むことが最も好ましい。この組成物の一つの形態はＢｒｉｔａｎｎｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＬｔｄ．，４１−５１ｂｒｉｇｈｔｏｎＲｏａｄ、Ｒｅｄｈｉｌｌ、Ｓｕｒｒｅｙから商標「ＡＬＥＣ」として得ることができる。しかしながら、本発明の装置における使用のためには、混合物の粒子径は現在市販されている形態の「ＡＬＥＣ」よりも小さいことが好ましい。本発明の装置における使用のために適切な粒子径である混合物を得るためには、リン脂質成分は、例えばエタノールのような適当な溶媒に溶かし、その溶液をろ過して真空乾燥し、さらに所望の径の粒子を得るために固体生成物の粒径を小さくする。粒径を小さくする間は、混合物を水分、酸素、直接加熱、静電気、微生物的な混入から防ぐことに注意を払わなければならない。ここで、「抗喘息薬」は喘息に対する生物学的な活性を有する如何なる薬を含むものとして使用される。ここで使用されているように、「抗喘息薬」は組成物の薬剤の成分（ａ）を含まないものとして理解されるとありがたい。抗喘息薬は、β２作用薬、ステロイド、クロモン、抗ムスカリン薬及びロイコトリン受容体拮抗薬からなる群より選ばれた薬を含み、これらに限定されるものではない呼吸器系薬の1種またはそれ以上のものを含むものであってもよい。組合せ製品は、１種またはそれ以上の上記抗喘息薬を、上記薬剤（ａ）の上記第１成分と第2成分の組合せの１００重量部に対して10重量部を上限とする量で、特に１００重量部に対して１重量部を上限として含むことができる。呼吸器系薬または複数の呼吸器系薬は、装置により送達される各服用量が呼吸器系薬または複数の呼吸器系薬の有効量を含むような量で提供されることが望ましい。 The first component and the second component of drug (a) may be present in a weight ratio of 1: 9: to 9: 1. Advantageously, the proportion by weight of the first component is greater than that of the second component. Preferably, the first component and the second component are present in a weight ratio of 6: 4 to 8: 2. At a weight ratio of about 7: 3, the mixture diffuses rapidly at a temperature of 35 ° C. or higher.
DPPC is available from Can. J. et al. Of Biochem. Physiol 1959, 37, page 953, Baer & Bachrea, can be obtained synthetically by acylation of glyceryl phosphoryl chloride and is commercially available from Sigma (London). PG is described in Comfurions et al, Biochem. Bophys Acta 1977, 488 pages 36-42 and Dawson, Biochem J. Biol. 1967, 102, from page 205 to page 210 and can be obtained from egg phosphatidylcholine. When coprecipitated with DPPC from a common solvent such as chloroform, PG forms fine particles that rapidly diffuse with the DPPC over the airway and lung surfaces. Most preferably, the composition of the present invention comprises DPPC and phosphatidylglycerol obtained from egg phosphatidylglycoline and having a mixture of C16, C18 (saturated and unsaturated) and C20 (unsaturated) acyl groups. preferable. One form of this composition is Britannia Pharmaceuticals Ltd. , 41-51 brightton Road, Redhill, Surrey, under the trademark “ALEC”. However, for use in the apparatus of the present invention, it is preferred that the particle size of the mixture be smaller than the currently marketed form of “ALEC”. In order to obtain a mixture having a particle size suitable for use in the apparatus of the present invention, the phospholipid component is dissolved in a suitable solvent such as ethanol, the solution is filtered and vacuum dried, and further desired. The particle size of the solid product is reduced in order to obtain particles with a diameter of. Care must be taken during particle size reduction to prevent the mixture from moisture, oxygen, direct heating, static electricity, and microbial contamination. Here, the “anti-asthma drug” is used to include any drug having biological activity against asthma. As used herein, an “anti-asthma drug” would be understood to be free of the drug component (a) of the composition. The anti-asthma drug includes one selected from the group consisting of β2-agonists, steroids, chromones, antimuscarinic drugs, and leucotrin receptor antagonists, and is one or more of respiratory drugs The above may be included. A combination product comprises one or more anti-asthma drugs in an amount up to 10 parts by weight per 100 parts by weight of the combination of the first and second components of the drug (a), especially One part by weight can be included as an upper limit with respect to 100 parts by weight. Desirably, the respiratory drug or plurality of respiratory drugs are provided in an amount such that each dose delivered by the device comprises an effective amount of the respiratory drug or the plurality of respiratory drugs.

組合せ製品はβ２作用薬を含んでもよく、β２作用薬はテルブタリン、例えば、硫酸テルブタリンといったテルブタリン塩若しくはこれらの組合せ、またはサルブタモル、サルブタモル塩、若しくはこれらの組合せであってもよい。サルブタモル及びその塩は、呼吸器系疾患の治療において広く用いられている。活性粒子は、サルブタモル硫酸塩の粒子であっても良い。長期活性なβ２アドレナリン受容体作用薬は、例えばホルモテロール、サルメテロール、又はこれらの塩で存在しても良い。 The combination product may include a β2 agonist, which may be a terbutaline, eg, a terbutaline salt such as terbutaline sulfate or a combination thereof, or salbutamol, salbutamol salt, or a combination thereof. Salbutamol and its salts are widely used in the treatment of respiratory diseases. The active particles may be salbutamol sulfate particles. Long-acting β2 adrenergic receptor agonists may be present, for example, with formoterol, salmeterol, or salts thereof.

組合せ製品は、例えば臭化イパトロピウムといった抗ムスカリン薬を含んでも良い。
組合せ製品は、ステロイドを含んでもよく、このステロイドは例えばジプロピオン酸べクロメタゾン、ブデソニド、トリアムシノロンアセトニドでもよく、フルチカソンであっても良い。薬剤は、他の予防薬を含むものであってもよく、この他の予防薬は例えばクロモグリク酸ナトリウムやネドクロミルといったクロモン類を含むものである。この薬剤はロイコトリン受容体作用薬を含むものであってもよい。 The combination product may include an antimuscarinic agent such as ipatropium bromide.
The combination product may include a steroid, which may be, for example, beclomethasone dipropionate, budesonide, triamcinolone acetonide, or fluticasone. The drug may include other preventive drugs, and the other preventive drugs include chromones such as sodium cromoglycate and nedocromil. This drug may include a leucotrin receptor agonist.

有利には、少なくとも成分（ａ）は一人の個人が吸引可能な服用の形態で患者に送達されるために配され、その一人の個人又は各個人の服用は成分(a)の上記第１成分及び第２成分を少なくとも１０ｍｇの組合せ量で含むものである。リン脂質はデリバリー装置の特定の形態において補助薬として既に開示したが、これらの既に開示した装置による服用において投薬されるリン脂質の量は、本発明に従うことにより予見された量に比べて非常に少なかった。実際、本発明に従って、各個人の服用量は少なくとも２５ｍｇであることが好ましく、より特に少なくとも４０ｍｇの上記第１成分及び第２成分を含むことが好ましい。第１成分及び第２成分は実質的に無毒であり、成分（ａ）の投薬量の上限は、それゆえ一般には、例えば患者の安楽及び／または装置の設計パラメータといったことを考慮に入れた利便性を勘案して選択される。しかしながら、一般には、その装置は１０００ｍｇを上限として、より有利には５００ｍｇを上限として、好ましくは２００ｍｇを上限として、より好ましくは１００ｍｇを上限として服用を送達できるものである。少なくとも成分（ａ）は服用可能な投薬の複数の逐次的な送達のために配されるのが好ましい。 Advantageously, at least component (a) is arranged for delivery to a patient in the form of a single person inhalable dose, the single individual or each individual's dose being said first component of component (a) And the second component in a combined amount of at least 10 mg. Although phospholipids have already been disclosed as adjuncts in certain forms of delivery devices, the amount of phospholipids to be administered in doses with these already disclosed devices is much higher than that predicted by following the present invention. There were few. Indeed, according to the present invention, each individual dose is preferably at least 25 mg, more preferably at least 40 mg of the first and second components. The first component and the second component are substantially non-toxic, and the upper dosage limit of component (a) is therefore generally convenient, taking into account, for example, patient comfort and / or device design parameters. It is selected in consideration of sex. In general, however, the device is capable of delivering doses up to 1000 mg, more advantageously up to 500 mg, preferably up to 200 mg, more preferably up to 100 mg. Preferably at least component (a) is arranged for multiple sequential delivery of the doses that can be taken.

本発明の製品は、薬剤（ａ）の第１及び第２成分が合成に由来するものであってもよいという更なる優位性を持つ。喘息患者を動物由来の蛋白質に曝すと、患者に過敏となり得るので、好ましくないことがわかっており、ゆえに、合成物質の使用は、動物性蛋白質を含むと思われる動物由来の界面活性物質に対して非常に有利である。 The product of the present invention has the further advantage that the first and second components of drug (a) may be derived from synthesis. Exposure of asthma patients to animal-derived proteins has been found to be unfavorable because they can be hypersensitive to patients, and therefore the use of synthetic substances is not recommended for animal-derived surfactants that may contain animal protein. Is very advantageous.

本発明においては肺表面における薬剤（ａ）の比較的長い期間に吸収を達成することが望ましいので、薬剤（または如何なる活性成分）が肺の環境を破壊しないことが非常に望まれる。内層または被覆の寿命を減じる要因の一つは、DPPC及び／又はＰＧを消化できるホスホリパーゼAといった酵素の存在である。このような酵素は左旋性（Ｌ）体のみ攻撃し、この左旋性（Ｌ）体は自然に得られた形態を構成するものである。それゆえ、薬剤は、右旋性（Ｄ）体を含むもの又は少なくともラセミ体からなるものであり、右旋性（Ｄ）体が合成経路により得られたものであることが好ましい。 In the present invention, it is highly desirable that the drug (or any active ingredient) does not disrupt the lung environment, since it is desirable to achieve absorption over a relatively long period of the drug (a) on the lung surface. One factor that reduces the lifetime of the inner layer or coating is the presence of an enzyme such as phospholipase A that can digest DPPC and / or PG. Such an enzyme attacks only the levorotatory (L) body, and this levorotatory (L) body constitutes a naturally obtained form. Therefore, the drug includes a dextrorotatory (D) isomer or at least a racemic isomer, and the dextrorotatory (D) isomer is preferably obtained by a synthetic route.

適切な分散装置は、ガス気流を形成するためのハロカーボンのような噴射剤を使用してもよく、先が細くなった排出ノズルを通して粒子を加速し、大きすぎる粒子を取り除くため排出ノズルバッフル、ベンチュリーを具備しても良い。適切なハロカーボンには、低沸点を有するヒドロフルオロカーボン、ヒドロフルオロクロロカーボン、フルオロクロロカーボンが含まれ、例えば、これらは商標「フレオン」として市販されている。薬剤は吸入器内の加圧されたエアロゾル容器に噴射剤と共に封入されても良い。例えば、米国特許番号５，５７７，４９７に見られるように、他の吸入器としては、粉体を空気流に混合する推進物を備え、粉体を含んだ空気を患者の気道に送達するものである。 A suitable dispersing device may use a propellant such as a halocarbon to form a gas stream, accelerate the particles through a tapered discharge nozzle, and discharge nozzle baffles to remove particles that are too large, A venturi may be provided. Suitable halocarbons include low-boiling hydrofluorocarbons, hydrofluorochlorocarbons, fluorochlorocarbons, for example, these are marketed under the trademark “Freon”. The drug may be enclosed with a propellant in a pressurized aerosol container in the inhaler. For example, as seen in US Pat. No. 5,577,497, other inhalers include a propellant that mixes powder into an air stream and delivers the powdered air to the patient's respiratory tract. It is.

薬剤（ａ）を投薬するために好ましい方法と装置には、粉末化された薬剤を噴射剤ガス気流中に分散するものを含むまれる。例えば、液化ガスの加圧されたろ過装置箱は、薬剤を具備するバイアルに接続されるのが好ましい。調節された量のガスをろ過装置箱からそのバイアルに放出することにより、薬剤の増加分は粉体の雲としてバイアルから排出され、使用者に吸入されるものである。併せて投与される抗喘息薬の特徴とが適合する場合には、その薬を、ガス気流中に導入し、薬剤（ａ）と共に混合して投与することができる。使用に際し、薬剤（ａ）の１種または２種の吸入可能な服用量は、各々５０ｍｇを含むものであるが、１日に３回まで服用されてもよい。 Preferred methods and devices for dispensing drug (a) include those that disperse the powdered drug in a propellant gas stream. For example, a pressurized liquefied gas filter box is preferably connected to a vial containing a drug. By releasing a regulated amount of gas from the filter box into the vial, the drug increment is expelled from the vial as a cloud of powder and is inhaled by the user. If the characteristics of the anti-asthma drug administered together are compatible, the drug can be introduced into a gas stream and mixed with the drug (a) for administration. In use, one or two inhalable doses of drug (a) each contain 50 mg, but may be taken up to 3 times a day.

患者の要求に応じて、抗喘息薬が分離して逐次的に薬剤（ａ）と共に投与される場合があり得る。従って、その投薬のタイミングは、薬剤（ａ）のタイミングに依存しない。 Depending on the patient's requirements, anti-asthma drugs may be separated and administered sequentially with drug (a). Therefore, the timing of the medication does not depend on the timing of the drug (a).

本発明は、喘息の予防又は治療のための薬剤を吸引により患者に対して投与するためのデリバリー装置を提供するものであり、このデリバリー装置は微細に割られた形態の界面活性リン脂質（ＳＡＰＬ）組成物を具備し、このＳＡＰＬは薬剤の拡散を高める成分を含むものであり、且つそのデリバリー装置は少なくとも１０ｍｇの量で少なくとも一人の個人に送達をすることができるものである。 The present invention provides a delivery device for administering a drug for prevention or treatment of asthma to a patient by inhalation, and this delivery device is a finely divided form of a surface active phospholipid (SAPL). And) the SAPL comprises a component that enhances drug diffusion and the delivery device is capable of delivering to at least one individual in an amount of at least 10 mg.

本発明は、喘息の予防または治療のための薬剤を吸入により患者に対して投与するためのデリバリー装置をも提供するものであり、そのデリバリー装置は薬剤を含み、その薬剤は微細に割られた粉末の形態であって、１種またはそれ以上のホスファチジルコリンを含む第１成分とホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びパルミチン酸クロレスチルからなる群より選ばれた１種またはそれ以上の成分を含む第２成分とを含むものであり、そのデリバリー装置は少なくとも一人の個人が吸引可能な投薬量の送達のために配され、その一人の投薬または各個人の投薬は上記第１のリン脂質成分と上記第２の成分を少なくとも１０ｍｇの組み合わせた量で含むものである。 The present invention also provides a delivery device for administering a drug for prevention or treatment of asthma to a patient by inhalation, the delivery device containing the drug, and the drug is finely divided One or more ingredients selected from the group consisting of a first ingredient comprising one or more phosphatidylcholines and phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol and chlorestil palmitate, in powder form A second component comprising: a delivery device, wherein the delivery device is arranged for delivery of a dose that can be aspirated by at least one individual, wherein the single dose or each individual dose is the first phospholipid; Including the component and the second component in a combined amount of at least 10 mg That.

さらに、本発明は、喘息を調節するための薬剤の製造における（ｂ）抗喘息薬と結合した微細に割られた形態である（ａ）界面活性リン脂質（ＳＡＰＬ）成分の使用を提供するものである Furthermore, the present invention provides the use of (b) a surfactant phospholipid (SAPL) component that is in a finely divided form combined with an anti-asthma drug in the manufacture of a medicament for regulating asthma Is

さて、本発明による分配器の一つの形態は、付随の図を参照して、図示によって詳細に説明される。その図は：
図１はデリバリー装置の横立体図であり、
図２は同様の図であるが、その内部を示したものであり、そして
図３は、本発明によるデリバリー装置の別の態様の概念図である。 Now, one form of distributor according to the present invention will be described in detail by way of illustration with reference to the accompanying drawings. The figure is:
FIG. 1 is a horizontal three-dimensional view of the delivery device,
FIG. 2 is a similar view but showing its interior, and FIG. 3 is a conceptual diagram of another embodiment of a delivery device according to the present invention.

図面において、ケーシング１は、加圧ろ過装置箱４とバイアル５のための容器を形作るために互いに噛合う二つのプラスチック製金型２及び３により形成されたものである。加圧ろ過装置箱４は、低沸点液体を、好ましくはHFA−１３４ａまたはＨＦＣ−２２７等のヒドロフルオロカーボンを、通常の室温において噴射剤を液体として維持するために十分な圧力下において含むものである。バイアル５は、「ＡＬＥＣ」のような粉末薬剤（ａ）を含むものである。ろ過装置４は、逆末端８にかかる指の圧が管９へ噴射剤を放出するように、凹所７で受けるリリースバルブ６を備えたものである。管９は、典型的には、例えばＰＶＣまたはポリプロピレンである硬質プラスチック製であり、外径が約２〜３ｍｍで内径が約０．５〜２ｍｍの管である。管９は、取付け部品１０によりバルブ６と繋がれ、そこからバイアル５の中に伸びた管またはニードル１１まで繋がっている。バイアル５は、管またはニードル１１が突き抜けるものであって、その管またはニードルの周囲を自己密閉するものであるゴム製密封材により閉じられていても良い。第２のニードルまたは管１２は、バイアルの首部のゴム製密封材を貫通してバイアルの中の途中まで伸び、且つ取付け部品１３と接続されている。取付け部品１３は、使用者にとって口内に置くのが安楽な形状をしたマウスピース１４内に排出する。患者が薬剤を必要とするときには、患者は口内にマウスピース１４を置き、呼吸をし、同時にろ過装置箱４を減圧する。これにより、薬剤の雲が患者の気道に投薬されるのである。取付け部品１０と１３とは、弁体であっても良い。弁体１０は計量された量の噴射剤がバイアル内に入るのを許容するために設置されたものである。同様に、弁体１３は、バイアル内の圧力が予め決められた水準に至ったとき放出するために設置されたものである。この吸入器は、従来の噴霧器と類似の方法で、片手で使用するのが望ましい。 In the drawing, the casing 1 is formed by two plastic molds 2 and 3 that mesh with each other to form a container for the pressure filtration device box 4 and the vial 5. The pressure filtration unit box 4 contains a low boiling point liquid, preferably a hydrofluorocarbon such as HFA-134a or HFC-227, under sufficient pressure to maintain the propellant as a liquid at normal room temperature. The vial 5 contains a powder drug (a) such as “ALEC”. The filtration device 4 is provided with a release valve 6 that is received in the recess 7 so that the finger pressure applied to the reverse end 8 releases the propellant to the tube 9. The tube 9 is typically made of hard plastic, such as PVC or polypropylene, and is a tube having an outer diameter of about 2-3 mm and an inner diameter of about 0.5-2 mm. The tube 9 is connected to the valve 6 by a fitting 10 and from there to a tube or needle 11 extending into the vial 5. The vial 5 may be closed by a rubber sealing material through which the tube or needle 11 penetrates and self-sealing around the tube or needle. A second needle or tube 12 extends through the rubber seal at the neck of the vial and extends partway through the vial and is connected to the fitting 13. The mounting part 13 is discharged into a mouthpiece 14 that is shaped to be easy for the user to place in the mouth. When the patient needs the drug, the patient places the mouthpiece 14 in the mouth, breathes, and simultaneously depressurizes the filter device box 4. This causes a cloud of medication to be dispensed into the patient's respiratory tract. The attachment parts 10 and 13 may be valve bodies. The valve body 10 is installed to allow a metered amount of propellant to enter the vial. Similarly, the valve body 13 is installed for releasing when the pressure in the vial reaches a predetermined level. This inhaler is preferably used with one hand in a manner similar to conventional nebulizers.

抗喘息薬は、分離装置から、薬剤（ａ）の投薬の直前または直後のどちらにおいても、分離して投与されても良く、患者の要求により分離して投与しても良い。抗喘息薬は、たとえば乾燥粉末吸入器や加圧式投薬吸入機のような、どのような適当な型の吸引装置から投薬されても良い。抗喘息薬を具備するそのような装置は、よく知られ、広く商業的に入手可能であり、更なる説明は要求されない。 The anti-asthma drug may be administered separately from the separation apparatus either immediately before or after the administration of the drug (a), or may be administered separately according to the patient's request. The anti-asthma drug may be dispensed from any suitable type of suction device, such as, for example, a dry powder inhaler or a pressurized medication inhaler. Such devices with anti-asthma drugs are well known and widely commercially available and do not require further explanation.

代わりに、粉末リン脂質組成物に加えて、バイアル５は、サルブタモル、ベクロメタゾン、コルチコステロイドまたは他の喘息薬のような、公知の他の肺または呼吸器系薬と一体化しても良い。しかし、従来の喘息薬を噴射剤ろ過装置箱に、または噴射剤容器とリン脂質組成物を含んだバイアルとの間に挟まれたカプセルに封入するのが好ましい。この方法において、肺と気道は、リン脂質組成物の雲と従来薬のエアロゾルを逐次的に又は同時に受ける。この組合せ治療は、肺組織上にリン脂質の薄層が広がるにつれて、苦痛を急速に除去し、保護を持続する。多目的バイアルにリン脂質組成物を封入する代わりに噴射剤ろ過装置からの排出口とマウスピースの間の一回の使用量用のカプセルに含めてもよい。
デリバリー装置の別の形態は、図３に図示されている。 Alternatively, in addition to the powdered phospholipid composition, vial 5 may be integrated with other known lung or respiratory drugs, such as salbutamol, beclomethasone, corticosteroids or other asthma drugs. However, it is preferred to enclose conventional asthma drugs in a propellant filtration device box or in a capsule sandwiched between a propellant container and a vial containing a phospholipid composition. In this method, the lungs and airways receive a cloud of phospholipid composition and conventional aerosols, either sequentially or simultaneously. This combination therapy rapidly removes pain and continues protection as a thin layer of phospholipid spreads over lung tissue. Instead of encapsulating the phospholipid composition in a multipurpose vial, it may be included in a single-use capsule between the outlet from the propellant filtration device and the mouthpiece.
Another form of delivery device is illustrated in FIG.

概念的には、図３に示された装置１０１は、エアロゾル化可能にされた固体のSAPL組成物で満たされた数リットルの容量を有し、随意に抗喘息薬をも含む容器１０２を提供するものであり、そしてさらに、容器から導かれている管１０４へと接続された呼吸管１２０を介して患者によって吸引される。容器１０２は最初に真空ポンプ１１５を用いて排気される。粉末SAPL組成物である固体の一定量は、管１０６内の網目状ホルダー１０５に含まれ、そして、SAPL粉末を容器１０２内でエアロゾル化可能にされた雲に形成させるために空気が管１０６を通って導入される。容器１０２がほぼ大気圧に至ったら、呼吸管１０２はほぼ大気圧に至り、呼吸管１２０は、患者がそのSAPL組成物を吸引することを可能にするために開かれる。 Conceptually, the device 101 shown in FIG. 3 provides a container 102 having a volume of several liters filled with an aerosolizable solid SAPL composition and optionally also containing an anti-asthma drug. And is aspirated by the patient via a breathing tube 120 connected to a tube 104 leading from the container. The container 102 is first evacuated using a vacuum pump 115. A certain amount of solid, which is a powder SAPL composition, is contained in a mesh holder 105 in the tube 106 and air is used to form a cloud that has been made aerosolizable in the container 102 by air. Introduced through. When the container 102 reaches approximately atmospheric pressure, the respiratory tube 102 reaches approximately atmospheric pressure, and the respiratory tube 120 is opened to allow the patient to aspirate its SAPL composition.

装置１０１は、垂直に伸びている管１０４が接続された開口部１０３を上端部に備えた容量約４リットルのステンレス鋼容器１０２を具備するものである。装置が患者に見えないように、管１０４は、横向きである管１０９とスクリーン１２１を通って伸びている呼吸管１２０とに接続されている。呼吸管１２０は、遠終端にプラグとはめ合わされてもよく、そのプラグは使用の前に取り外される。網目状ホルダー１０５は、空気ライン１０６と容器との間に接続された部品として容器１０２の頂部に設置される。網目状ホルダーは一定量の粉末薬剤をデリバリー装置に導入するために取り外すこともできる。空気ライン１０６の末端の一つは、メッシュホルダーを介し、部品１０３を介して容器１０２に接続される。空気ライン１０６の他の末端は、調整装置１０７を介して、例えば空気のような圧搾された噴射剤の調整原料１０８へと接続されている。必要であれば、圧搾された噴射剤の供給源は、喘息の治療のために生物学的に活性を有する成分を含むこともできる。管１０４は、水平に伸びた管１０９と交わるように容器から上方へ伸び、大気へと伸びている管１１０の１つの末端から伸びている。ハンドル１１２により開閉可能である弁体１１１は、水平方向に伸びた管１０９において提供され、弁体１１１が開かれたときを除いて容器１０２から管１１０を閉じるものである The apparatus 101 includes a stainless steel container 102 having a capacity of about 4 liters and having an opening 103 connected to a vertically extending pipe 104 at the upper end. The tube 104 is connected to a sideways tube 109 and a breathing tube 120 extending through the screen 121 so that the device is not visible to the patient. The breathing tube 120 may be mated with a plug at the far end, and the plug is removed prior to use. The mesh holder 105 is installed on the top of the container 102 as a part connected between the air line 106 and the container. The mesh holder can also be removed to introduce a quantity of powdered drug into the delivery device. One end of the air line 106 is connected to the container 102 via a part 103 via a mesh holder. The other end of the air line 106 is connected via a regulating device 107 to a regulated propellant 108 of compressed propellant such as air. If necessary, the source of the compressed propellant can also include biologically active ingredients for the treatment of asthma. Tube 104 extends upward from the container to intersect horizontally extending tube 109 and extends from one end of tube 110 extending to the atmosphere. A valve body 111 that can be opened and closed by a handle 112 is provided in a horizontally extending pipe 109 and closes the pipe 110 from the container 102 except when the valve body 111 is opened.

水平管１０９の他の末端において、圧力計１１３が用意されている。その末端において、水平管１０９は空気ライン１１４に接続されおり、空気ライン１１４は調整装置１０７を介して真空ポンプ１１５まで伸びており、真空ポンプ１１５は調整装置１０７から独立して調節可能である。弁体１１６は、ハンドル１１７により操作可能であり、容器１０２と空気ライン１１４との間の管の開閉のために用意されている。
安全圧開放弁体１１８は、装置と一体化され、大気圧より０．０３４バール高いときに開くように配されている。 At the other end of the horizontal tube 109, a pressure gauge 113 is prepared. At its end, the horizontal tube 109 is connected to an air line 114 that extends to the vacuum pump 115 via the regulator 107, which can be adjusted independently of the regulator 107. The valve body 116 can be operated by a handle 117 and is prepared for opening and closing a pipe between the container 102 and the air line 114.
The safety pressure relief valve body 118 is integrated with the device and is arranged to open when it is 0.034 bar above atmospheric pressure.

使用において微小化したSAPL組成物（随意に抗喘息薬と一緒になっている）は、網目状ホルダー装置１０５に導入されても良く、網目状ホルダー装置１０５は容器１０２に続く口部１０３に挿入されている。網目状ホルダー装置の挿入において、容器は封じられて、弁体１１１と１１６との両方は閉じられている。そして、容器１０２の内側の圧は、弁体１１６を開くこと及び空気ライン１１４を通って容器１０２の空気を排出することによって、減じられる。 A SAPL composition that is micronized in use (optionally with an anti-asthma drug) may be introduced into the mesh holder device 105, which is inserted into the mouth 103 following the container 102. Has been. Upon insertion of the mesh holder device, the container is sealed and both valve bodies 111 and 116 are closed. The pressure inside the container 102 is then reduced by opening the valve body 116 and exhausting the air in the container 102 through the air line 114.

調整ユニット１０７は、容器１０２から空気を排気する割合を調整するためのニードル弁（調整できるものである）を具備していても良い。容器内の圧があまりに急激に下がる場合には、網目状ホルダー装置内の粉末薬剤を早期に容器内に引き込んでもよい。
その後に、弁体１１６は閉じられる。容器１０２が内圧が減じられた状態で封じられている一方、調整された圧搾空気供給源１０８は、空気を網目状ホルダー装置１０５を通って容器１０２に注入するために一時的に動かされる。結果として、網目状ホルダー装置１０５におけるその粉末は、エアロゾル化され、容器１０２へと入る。圧力は圧力計１１３を用いて計測され、この段階では大気圧か大気圧よりわずかに低い圧でなければならない。 The adjustment unit 107 may include a needle valve (which can be adjusted) for adjusting the rate of exhausting air from the container 102. When the pressure in the container drops too rapidly, the powder medicine in the mesh holder device may be drawn into the container at an early stage.
Thereafter, the valve body 116 is closed. While the container 102 is sealed with reduced internal pressure, the regulated compressed air supply 108 is temporarily moved to inject air through the mesh holder device 105 into the container 102. As a result, the powder in the mesh holder device 105 is aerosolized and enters the container 102. The pressure is measured using a pressure gauge 113, and at this stage it must be at or slightly lower than atmospheric pressure.

そして、プラグは呼吸管のマウスピースから離され、そして患者は呼吸管のマウスピースの先端に口をつけて吸い込むことにより容器の内容物を吸引することができる。 The plug is then removed from the mouthpiece of the respiratory tract, and the patient can aspirate the contents of the container by placing a mouth on the tip of the mouthpiece of the respiratory tract and inhaling.

吸引段階のあと、バルブ１１は閉じてよく、この循環が再び開始される。 After the suction phase, the valve 11 may be closed and this circulation is started again.

必要ならば、良好にエアロゾル化された粉末の量は、使用前に網目と粉の量の重さを量ること（網目の重さは事前に測定されている）と、装置の使用後に網目と残りの粉末との重さを量ることにより測定することができる。 If necessary, the amount of well aerosolized powder should be weighed before use (mesh is pre-measured) and after use of the device. And the remaining powder can be measured by weighing.

上記に示したように、抗喘息薬は、圧搾された噴射剤の供給源中に存在させても、また、SALPと共に網目ホルダー装置に置かれるものであっても良い。 As indicated above, the anti-asthma drug may be present in the source of compressed propellant or may be placed in a mesh holder device with SALP.

界面活性リン脂質との組合せ治療により投薬されることが抗喘息薬の特性のために好ましい、または必要な場合には、抗喘息薬は、例えば乾燥粉末吸入器または加圧式投薬吸入器のうち抗喘息薬の投薬に使用可能な広く知られたものといった他の装置より、分離して投与しても良い。 Where it is preferred or necessary for anti-asthmatic properties to be dosed by combination therapy with surface active phospholipids, anti-asthma medications are anti-aseptic, eg, dry powder inhalers or pressurized medication inhalers. It may be administered separately from other devices such as those well known for use in asthma medications.

リン脂質組成物の微粒子分級物の測定
既に述べたように、本発明の製品に使用される微細に割られたＡＬＥＣは、その成分を溶解し、ろ過し、そして真空乾燥することにより得られ、また、そのようにして得られた固体製品の径を小さくすることによっても得ることができる。径を小さくされた物質の送達は、EuropeanPharmacopoeia（補遺１９９９）２．９．１８．（微粒子の空力的評価）に記載された方法に従って多段階インピージャーにより測定される。
物質を入れたバイアルは５段階のMLSIに装填され、物質の送達は多くの操作状況下で試験される。４１の通された空気の各容量は、一人の患者の吸入量と等しいものとみなされる。表１において、比較的大きい呼吸に適した粒子が発生したことがその結果に示されている。吸引可能な（又は微粒子の）分級物は、MSLIの３、４、５段階に到達した粒子を示し、その粒子の粒径は５．３μｍ未満を示す。このような粒子は、典型的な患者の肺の奥まで入り込むような粒子であるとみなされる。 Measurement of Fine Particle Classification of Phospholipid Composition As already mentioned, the finely divided ALEC used in the product of the present invention is obtained by dissolving its ingredients, filtering and vacuum drying, It can also be obtained by reducing the diameter of the solid product thus obtained. Delivery of reduced-size substances is described in European Pharmacopoeia (Appendix 1999) 2.9.18. According to the method described in (Aerodynamic Evaluation of Fine Particles), it is measured by a multistage impedance.
The vial with the substance is loaded into a five stage MLSI and the delivery of the substance is tested under many operating conditions. Each volume of 41 passed air is considered equal to the inhalation volume of one patient. In Table 1, the results show that relatively large respirable particles have been generated. The aspirable (or particulate) classifier shows particles that have reached MSLI 3, 4, and 5 stages, and the particle size of the particles is less than 5.3 μm. Such particles are considered to be those that penetrate deep into the typical patient's lungs.

リン脂質組成物の界面活性度の測定
２ｃｍ×２ｃｍの白金灰色浸漬板をブンゼンバーナーの炎または同様の炎を用いてチェリーレッドになるまで加熱する。その板を５００ｍｇまで計量できる電子天秤から吊るす。 Measurement of Surfactant Activity of Phospholipid Composition A 2 cm × 2 cm platinum gray dip plate is heated to a cherry red using a Bunsen burner flame or similar flame. The plate is hung from an electronic balance capable of weighing up to 500 mg.

その装置を検定するために、小さいテフロン（登録商標）の皿を、約２０℃（室温）の蒸留水で満たし、浸漬板の真下の実験用ジャッキの上に置く。そして、その皿を、浸漬板が水の表面を底端に沿って均一に丁度接するように持ち上げる。浸漬した場所で引き上げられているメニスカスにより電子天秤を、ペンレコーダーの表示を読むと約７３ｍNm^−１（２０℃における水の空気／水表面張力）となるように設定する。テフロン（登録商標）の皿を下に降ろし、中を空にし、洗い、乾燥し、そして試薬級のメタノールで満たす。浸漬板は、上記のようにして洗浄される。そしてその皿を、浸漬板がメタノールの表面を底端に沿って均一に丁度接するように持ち上げる。浸漬した場所で引き上げられているメニスカスは、ペンレコーダーの表示を読むと約２２ｍNm^−１（２０℃におけるメタノールの空気／メタノール表面張力）である。テフロン（登録商標）の皿を下に降ろし、浸漬板を上記の様に洗浄する。洗浄された板が単独の状態（即ち空気中で吊り下げられて）でゼロになければならない。 To calibrate the apparatus, a small Teflon dish is filled with distilled water at about 20 ° C. (room temperature) and placed on a laboratory jack just below the dip plate. The dish is then lifted so that the dip plate just touches the surface of the water evenly along the bottom edge. The electronic balance is set so as to be about 73 mNm ⁻¹ (water air / water surface tension at 20 ° C.) by reading the indication on the pen recorder by the meniscus pulled up at the soaked place. The Teflon dish is lowered, emptied, washed, dried and filled with reagent grade methanol. The immersion plate is cleaned as described above. The dish is then lifted so that the dip plate just touches the methanol surface evenly along the bottom edge. The meniscus pulled up at the place of immersion is about 22 mNm ⁻¹ (air of methanol / methanol surface tension at 20 ° C.) as read on the pen recorder. The Teflon dish is lowered and the dip plate is washed as above. The cleaned plate must be zero in a single state (ie suspended in air).

物質の界面活性度の量の測定値を得るために、テフロン（登録商標）の皿は約３７℃まで暖められ、３７℃以下の水で満たされ、洗浄された板の真下の実験用ジャッキの上に置かれる。そして、その皿を浸漬板が水の表面を底端に沿って均一に丁度接するように持ち上げる。浸漬した場所で引き上げられているメニスカスの測定値は約７０ｍNm^−１（温水のおおよその空気／水表面張力）である。物質は小さな薬さじを用いて水の表面の上に広げられる。広げられた量は、過剰分（小さい自由浮遊粒子として）を観測できるように、水の表面上に完全な単一層が形成されることを確認できる十分な量であるべきである。表面張力は直ちに低下し、その低下はペンレコーダーによって記録される。平衡表面張力は約１分後に測定される。測定直後のテフロン（登録商標）の皿中の水の温度は、３５℃以上であるであるべきである。 To obtain a measure of the amount of surface activity of the material, the Teflon dish is warmed to about 37 ° C., filled with water below 37 ° C., and a laboratory jack just below the washed plate. Placed on top. Then, the dish is lifted so that the immersion plate touches the surface of the water evenly along the bottom edge. The measured value of the meniscus pulled up in the immersed area is about 70 mNm ⁻¹ (approximate air / water surface tension of hot water). The substance is spread over the surface of the water using a small spoon. The spread amount should be sufficient to ensure that a complete monolayer is formed on the surface of the water so that an excess (as small free suspended particles) can be observed. The surface tension drops immediately and the drop is recorded by a pen recorder. The equilibrium surface tension is measured after about 1 minute. The temperature of the water in the Teflon dish immediately after the measurement should be above 35 ° C.

ここで用いられる「高界面活性度」の用語は、本発明に従い用いられるすべての組成物に関して、平衡表面張力が、上記の方法での測定により、水表面に組成物が広げられる前の表面張力より少なくとも１０％低いことを意味するものである。実際、薬剤（ａ）の説明において上述した様な、あるリン脂質組成物を使用することよる表面張力の減少は、５０％を超えるかもしれない。 As used herein, the term “high surface activity” refers to the equilibrium surface tension for all compositions used in accordance with the present invention, the surface tension before the composition is spread on the water surface as measured by the method described above. Means at least 10% lower. Indeed, the reduction in surface tension by using certain phospholipid compositions, as described above in the description of drug (a), may exceed 50%.

他の物質を混合した状態で含まれる成分は、もし、混合物を用い、分離して他の物質を単独で用いて、表面張力の測定として上記の方法を実行した際において、平衡界面張力に至るまでにかかる時間が、混合物として物質単独と比較してより短くなる場合には、他の物質が拡散するのを高めることが理解されるべきである。 Ingredients contained in a mixture of other substances will reach an equilibrium interfacial tension when the above method is performed as a measurement of surface tension using the mixture, separating and using the other substance alone. It should be understood that if the time it takes to become shorter as a mixture compared to the substance alone, it increases the diffusion of other substances.

上記の方法は、３７℃での表面張力の測定を記述したものである。ここで、ほぼ通常の哺乳類の体温における拡散の高まりを参照したい場合には、通常の体温が約３７℃でない場合は、当該哺乳類のほぼ通常の体温においてその方法が実施されるべきである。 The above method describes the measurement of surface tension at 37 ° C. Here, if it is desired to refer to the increase in diffusion at approximately normal mammalian body temperature, if the normal body temperature is not about 37 ° C., the method should be carried out at approximately normal body temperature of the mammal.

下記の実施例は、上皮に対する好ましいリン脂質の結合を説明したものである。
実施例
試薬
Ｌ−α−ホスファチジルコリン、１，２−ジ[１−^１４Ｃ]パルミトイルトルエン中：エタノール（１：１Ｖ／Ｖ）、１１４ｍＣｉ／mmol、２ｍＬ中５０μＣｉ（ＣＦＡ６０４Ｂ３６、Ａｍｅｒｃｈａｍ）
Ｌ−α−ホスファチジルコリン、ジパルミトイル（Ｃ１６：０）（Ｐ−６２６７、シグマ）
ＤＬ−α−ホスファチジル−ＤＬ−グリセロール、ジパルミトイル（Ｃ１６：０）（Ｐ−５６５０、シグマ）
卵ホスファチジルグリセロール（Ｂａｔｃｈ２４７５６、ＭａｃｆａｒｌｅｎＳｍｉｔｈ、Ｌｔｄ）
塩化ナトリウム０．９％Ｂ．Ｐ．（バクスターヘルスケア）
塩化カルシウム（Ｃ−４９０１、シグマ）
トルエン（Ｔ−４４２８、シグマ）
エタノールＡｎａｌａＲ（１０１０７．７Ｙ、ＢＤＨ）
ＮＣＳ−ＩＩ組織可溶化剤、０．５Ｎ溶液（ＮＮＣＳ−５０２、Ａｍｅｒｓｈａｍ）
ＯＣＳ有機計算用シンチレーション剤（ＮＯＣＳ１０４、Ａｍｅｒｓｈａｍ）
培養された上皮の分散体の調製において、リン脂質組成物の貯蔵溶液は実施１の最初の日に調製された。これらの液は下記の通りである。 The following examples illustrate preferred phospholipid binding to the epithelium.
Examples Reagent L-α-phosphatidylcholine, 1,2-di [1- ¹⁴ C] palmitoyl in toluene: ethanol (1: 1 V / V), 114 mCi / mmol, 50 μCi in 2 mL (CFA604B36, Amercham)
L-α-phosphatidylcholine, dipalmitoyl (C16: 0) (P-6267, Sigma)
DL-α-phosphatidyl-DL-glycerol, dipalmitoyl (C16: 0) (P-5650, Sigma)
Egg phosphatidylglycerol (Batch 24756, Macfarlen Smith, Ltd)
Sodium chloride 0.9% P. (Baxter Healthcare)
Calcium chloride (C-4901, Sigma)
Toluene (T-4428, Sigma)
Ethanol AnalaR (10107.7Y, BDH)
NCS-II tissue solubilizer, 0.5N solution (NNCS-502, Amersham)
OCS scintillation agent for organic calculation (NOCS104, Amersham)
In preparing the cultured epithelial dispersion, a stock solution of the phospholipid composition was prepared on the first day of Example 1. These liquids are as follows.

Ｌ−α−ＤＰＰＣ、２．４ｍｇｍＬ^−１トルエン中：エタノール、１：１
ＤＬ−α−ＤＰＰＧ、３．０ｍｇｍＬ^−１トルエン中：エタノール、１：１
卵ＰＧ、３．０ｍｇｍＬ^−１トルエン中：エタノール、１：１ L-α-DPPC, 2.4 mg mL- ^{1 in} toluene: ethanol, 1: 1
DL-α-DPPG, 3.0 mg mL- ^{1 in} toluene: ethanol, 1: 1
Egg PG, 3.0 mg mL- ^{1 in} toluene: ethanol, 1: 1

上記の溶液全ては、ガラスバイアル中に４℃で保存され、そのねじ部は溶媒の蒸発を最小限にするためにテフロン（登録商標）のテープで封じられている。そして、各ガラスバイアルは硬く蓋をした第２のガラスバイアルの内側に置かれた。これらの液は、試験における５つの実施のそれぞれに用いられ、０．９％生理食塩水中に塩化カルシウムが２００ｍｇＬ^−１の溶液は、実施２の初日に調製され、実施２から５のそれぞれにおいて用いられた All of the above solutions are stored at 4 ° C. in glass vials and the threads are sealed with Teflon tape to minimize solvent evaporation. Each glass vial was then placed inside a second hard-capped glass vial. These solutions were used for each of the five runs in the study, and a solution of 200 mg L- ¹ calcium chloride in 0.9% saline was prepared on the first day of run 2 and used in each of runs 2-5. Was

装置
特製超音波洗浄機、型Ｇｌ１２ＳＰｌＧ（ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｕｐｐｌｉｅｓＣｏ．Ｉｎｃ、Ｈｉｃｋｓｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｙ．、ＵＳＡ）
ＶＦ２ボルテックス（ＩＫＡ−Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ）
撹拌水浴、型ＴＳＢ２−２０１−Ａ（Thermoline Scientific Equipment、Smithfield、オーストラリア）
Conthermシリーズ５、ファンオーブン（Contherm Scientific Ltd. Lower Hutt、ニュージーランド） TＲＩ−ＣＡＲＢ２７００ＴＲ液体シンチレーション分析器（Packard Instrument Co.、Meriden、CT、Ｕ．Ｓ．Ａ）
超音波洗浄機，型ＦＸＰＩ２（Unisonics Ｐｔｙ．Ｌｔｄ．シドニー、オーストラリア） Equipment special ultrasonic cleaner, type Gl12 SPlG (Laboratory Supplements Co. Inc, Hicksville, NY, USA)
VF2 Vortex (IKA-Labortechnik)
Stir bath, type TSB2-201-A (Thermoline Scientific Equipment, Smithfield, Australia)
Contherm Series 5, Fan Oven (Contherm Scientific Ltd. Lower Hutt, New Zealand) TRI-CARB 2700TR Liquid Scintillation Analyzer (Packard Instrument Co., Meriden, CT, USA)
Ultrasonic cleaner, type FXPI2 (Unisonics Pty. Ltd. Sydney, Australia)

気管支の上皮
気管支上皮の提供源を与えるため、ブタの肺を死後２４時間以内に屠殺場から得た。その肺は死後４℃で保存されていたものである。第２の気管支は右及び／または左の肺から切り離された。気管支の表面の外側は全ての肺組織から削られ、その気管支を、前もって測定された気管支上皮の表面積（約０．５ｃｍ×０．５ｃｍ）を持つ切片に切断した。ただし、気管支と軟骨には手をつけずに残した。上皮の表面は粘液を取り除くために０．９％の生理食塩水ですすがれた。必要な場合には、気管支上皮の切片は使用のため必要となるまで０．９％生理食塩水で−２０℃で３から７日保存された。切片は各実施例の初日の使用前に解凍した。 Bronchial epithelium To provide a source of bronchial epithelium, pig lungs were obtained from a slaughterhouse within 24 hours of death. The lungs were stored at 4 ° C after death. The second bronchus was dissected from the right and / or left lung. The outside of the bronchial surface was shaved from all lung tissue and the bronchi were cut into sections with the previously measured bronchial epithelial surface area (approximately 0.5 cm x 0.5 cm). However, the bronchi and cartilage were left untouched. The surface of the epithelium was rinsed with 0.9% saline to remove mucus. If necessary, bronchial epithelial sections were stored in 0.9% saline at −20 ° C. for 3-7 days until needed for use. Sections were thawed before use on the first day of each example.

気管支の上皮として、合計で５つの実施が行われた。各実施は、下記のように、３つのグループからなるものであった。
１．ＤＰＰＣのみ
２．ＤＰＰＣ＋ＤＰＰＧ
３．ＤＰＰＣ＋卵ＰＧ A total of 5 runs were performed as bronchial epithelium. Each implementation consisted of three groups as described below.
1. 1. DPPC only DPPC + DPPG
3. DPPC + egg PG

４種の分散体は各実施における初日に調製された。全てのグループには、貯蔵溶液から^１４Ｃ−Ｌ−α−ＤＰＰＣの２０．５μＬ（３．３μｇ）と標識されていないＬ−α−ＤＰＰＣの５．５μＬ（１３．２μｇ）の両方を割り当てた。加えて、５．５μＬ（１６．５μｇ）のＤＬ−α−ＤＰＰＧがグループ２に割り当てられ、一方同量の卵ＰＧがグループ３に加えられた。グループ２と３において、ＰＧに対するＤＰＰＣ全量の比率は１：１であった。リン脂質成分に、グループ１、２及び３に対して、６．６ｍｌの０．９％生理食塩水を混合した。各処置グループにおいて２つの上皮切片がある時までに、上記全容量が使用された。切片の数が増加すると全成分量は上記と同じ比率を保持したままで増加率に応じて増加した。表２は培養混合物への付加物をまとめたものである。 Four dispersions were prepared on the first day of each run. All groups were assigned both 20.5 μL (3.3 μg) of ¹⁴ C-L-α-DPPC and 5.5 μL (13.2 μg) of unlabeled L-α-DPPC from the stock solution. . In addition, 5.5 μL (16.5 μg) of DL-α-DPPG was assigned to group 2, while the same amount of egg PG was added to group 3. In groups 2 and 3, the ratio of total DPPC to PG was 1: 1. The phospholipid component was mixed with 6.6 ml of 0.9% saline for groups 1, 2 and 3. By the time there were two epithelial sections in each treatment group, the full volume was used. As the number of sections increased, the total component amount increased according to the increase rate while maintaining the same ratio as above. Table 2 summarizes the additions to the culture mixture.

リン脂質成分を水系媒体に溶解するために、４つの培養分散体のそれぞれは、４５分間音波処理され、混合するために１分間撹拌した。 In order to dissolve the phospholipid component in the aqueous medium, each of the four culture dispersions was sonicated for 45 minutes and stirred for 1 minute to mix.

各分散体から、２ロットの２．８ｍＬを２つのガラスバイアルに移した。気管支上皮の２つの切片の４つのグループとなるように、上皮の１つの切片をこれらの各分散体中で培養した。気管支の上皮は、培養が行われた所与の日の全てにおいて、単一のブタから得られたものであった。培養は、撹拌水浴中で３７℃で２４時間行われた。 From each dispersion, two lots of 2.8 mL were transferred to two glass vials. One section of the epithelium was cultured in each of these dispersions to be four groups of two sections of bronchial epithelium. The bronchial epithelium was obtained from a single pig on all days of culture. Incubation was performed in a stirred water bath at 37 ° C. for 24 hours.

グループ１の分散体の一部分は、ガラスシンチレーションバイアルに移され、オーブン中３７℃で２４時間培養された。これらの一部分は、検量線のための標準として用いられた。取られた他のグループの分散体からの一部分とこれらからのβ−カウントとを適合させることは、同量のＤＰＰＣを含むことの確認のために、グループ１の分散体からのこれらと比較された。 A portion of the Group 1 dispersion was transferred to a glass scintillation vial and incubated in an oven at 37 ° C. for 24 hours. Some of these were used as standards for the calibration curve. Matching fractions from other group dispersions taken with β-counts from these were compared to those from group 1 dispersions to ensure that they contained the same amount of DPPC. It was.

各実施の２日目において、上皮の切片は、培養分散体から取り除かれ、０．９％生理食塩水で２０回すすがれ、ゆるく付着しているリン脂質を取り除くために水浴中で３７℃まで加温された。上皮の粘液表面を機械的に破らぬように注意が払われた。そして、気管支上皮の各切片は、付属のカートリッジから取り除かれた。上皮の切片は、さらに、シンチレーションバイアル中の上皮に１．５ｍLの容量で加えられる可溶化剤による組織の消化を助けるために、より小さい断片に切断された。同容量の可溶化剤を標準の部分にそれぞれ加え、ブランクに加えた。全てのバイアルは内容物を混合するためにゆっくりかき混ぜ、５５℃までファン撹拌型対流オーブンで一晩（１８〜２０℃）加温した。 On the second day of each run, epithelial sections are removed from the culture dispersion and rinsed 20 times with 0.9% saline and heated to 37 ° C in a water bath to remove loosely attached phospholipids. Warmed. Care was taken not to mechanically break the mucus surface of the epithelium. Each section of bronchial epithelium was then removed from the attached cartridge. The epithelial sections were further cut into smaller pieces to aid in digestion of the tissue with a solubilizer added to the epithelium in a scintillation vial in a volume of 1.5 mL. The same volume of solubilizer was added to each standard part and added to the blank. All vials were gently agitated to mix the contents and warmed to 55 ° C. in a fan-stirred convection oven overnight (18-20 ° C.).

各実施の三日目において、１０ｍLの有機計測シンチレーション剤は、各シンチレーションバイアルに加えられ、混合するために３０秒間撹拌した。 On the third day of each run, 10 mL of organic counting scintillation agent was added to each scintillation vial and stirred for 30 seconds to mix.

各サンプルのβ−カウントと標準は、液体シンチレーション分析器を用いて測定された。二回目の計測は、最初の計測から７時間以内に行われた。もし、２つの計測値が近い場合には、最初の測定のみが検量線を作成し、試料を定量するのに用いられた。 The β-count and standard of each sample was measured using a liquid scintillation analyzer. The second measurement was performed within 7 hours from the first measurement. If the two measurements were close, only the first measurement was used to create a calibration curve and quantify the sample.

検量線より、上皮の各切片に吸収された^１４Ｃ−ＤＰＰＣの質量は、計算された。各切片に吸収された合計ＤＰＰＣの質量を算定するために、各分散体における^１４Ｃ−ＤＰＰＣの量はＤＰＰＣの合計量の５分の１であることから、^１４Ｃ−ＤＰＰＣの質量は５倍された。結果を、上皮の平方センチあたりの吸収されたDPPCの合計量として表２に示した。 From the calibration curve, the mass of ¹⁴ C-DPPC absorbed in each section of the epithelium was calculated. To calculate the mass of total DPPC absorbed in each section, the amount of ¹⁴ C-DPPC in each dispersion is one fifth of the total amount of DPPC, so the mass of ¹⁴ C-DPPC is 5 times It was done. The results are shown in Table 2 as the total amount of DPPC absorbed per square centimeter of epithelium.

表３において、結果は、ＤＰＰＣの存在下において気管支の上皮に対するＤＰＰＣの結合の増加が観測されたが、結合の程度はＤＰＰＧではなく卵ＰＧを用いた範囲に比べて更に改善されたことを示している。 In Table 3, the results show that increased binding of DPPC to bronchial epithelium was observed in the presence of DPPC, but the degree of binding was further improved compared to the range using egg PG rather than DPPG. ing.

本発明は喘息に対する人間の患者の治療に関し特に述べてきたが、本発明を例えば鼻炎といった他の肺疾病の治療に適用することもできる。 Although the present invention has been specifically described with respect to treating human patients for asthma, the present invention can also be applied to the treatment of other pulmonary diseases such as rhinitis.

本発明の組合せ製品は、人間以外の哺乳類の肺の状態を治療するのに使用することができる。例としては、馬の反応性気道疾病が挙げられる。 The combination product of the present invention can be used to treat lung conditions in non-human mammals. Examples include reactive airway disease in horses.

デリバリー装置の横立体図。The horizontal three-dimensional view of a delivery apparatus. 図１と同様の図で、その内部を示したもの。The same figure as FIG. 1, showing the inside. 本発明によるデリバリー装置の別の態様の概念図。The conceptual diagram of another aspect of the delivery apparatus by this invention.

Claims

喘息の予防及び／又は治療において用いられる治療のための(therapeutic)組合せ製品であって、（ａ）微細に割られた形態（finely
divided form）で界面活性リン脂質（ＳＡＰＬ）組成物を含む薬剤(medicament)で、その界面活性リン脂質（ＳＡＰＬ）が通常の哺乳類の体温付近において表面上での薬剤の拡散を高める成分を含むもの、及び（ｂ）抗喘息薬(an antiasthma drug)を含み、成分（ａ）及び（ｂ）は投薬としての形態において一緒の又は分離した投与の形態で提供される組合せ製品。 A therapeutic combination product used in the prevention and / or treatment of asthma, comprising: (a) a finely divided form (finely
a drug containing a surface active phospholipid (SAPL) composition in a divided form, where the surface active phospholipid (SAPL) contains a component that enhances the diffusion of the drug on the surface near normal mammalian body temperature And (b) a combination product comprising an anti-asthma drug and wherein components (a) and (b) are provided in the form of dosages together or in separate dosage forms.

成分（ａ）が１種又はそれ以上のホスファチジルコリン類を含む第１の成分及びホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルイノシトール類、及びパルミチン酸クロレスチル類からなる群より選ばれた１種又はそれ以上の化合物を含む第２の成分からなる請求項１に記載に組合せ製品。 A component (a) selected from the group consisting of a first component comprising one or more phosphatidylcholines and phosphatidylglycerols, phosphatidylethanolamines, phosphatidylserines, phosphatidylinositols, and chlorestyl palmitates 2. A combination product according to claim 1 comprising a second component comprising a seed or more compounds.

薬剤（ａ）が上記第１の成分と上記第２の成分が１：９から９：１の重量比で含まれる請求項２に記載の組合せ製品。 The combination product according to claim 2, wherein the drug (a) comprises the first component and the second component in a weight ratio of 1: 9 to 9: 1.

上記第１の成分の重量割合が上記第２の成分の割合を上回る請求項３に記載の組合せ製品。 The combination product according to claim 3, wherein the weight ratio of the first component exceeds the ratio of the second component.

上記第１の成分と上記第２の成分とが６：４から８：２の重量比で存在する請求項４に記載の組合せ製品。 The combination product of claim 4, wherein the first component and the second component are present in a weight ratio of 6: 4 to 8: 2.

薬剤（ａ）がホスファチジルグリセロールを含む請求項１〜５のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination product according to any one of claims 1 to 5, wherein the drug (a) comprises phosphatidylglycerol.

ホオスファチジルグリセロールが１種またはそれ以上のジアシルホスファチジルグリセロール類を含み、少なくともアシル基の１つが不飽和である請求項６に記載の組合せ製品。 7. A combination product according to claim 6, wherein the phosphatidylglycerol comprises one or more diacylphosphatidylglycerols and at least one of the acyl groups is unsaturated.

薬剤（ａ）がジアシルホスファチジルコリン類からなる群より選ばれた１種又はそれ以上の化合物を含む請求項１〜７のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination product according to any one of claims 1 to 7, wherein the drug (a) contains one or more compounds selected from the group consisting of diacylphosphatidylcholines.

薬剤（ａ）がジパルメトイルフォスファチジルコリンを含む請求項８に記載の組合せ製品。 9. A combination product according to claim 8, wherein the drug (a) comprises dipalmethoylphosphatidylcholine.

薬剤（ａ）が微小化された形状のものである請求項１〜９のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination product according to any one of claims 1 to 9, wherein the drug (a) has a miniaturized shape.

上記薬剤（ａ）が１０μｍを超えないメジアン粒子径を有する請求項２〜１０のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination product according to any one of claims 2 to 10, wherein the drug (a) has a median particle size not exceeding 10 µm.

上記薬剤（ａ）が５μｍを超えないメジアン粒子径を有する請求項１１に記載の組合せ製品。 12. A combination product according to claim 11, wherein the drug (a) has a median particle size not exceeding 5 μm.

上記薬剤（ａ）が３μｍ未満のメジアン粒子径を有する請求項１２に記載の組合せ製品。 13. A combination product according to claim 12, wherein the drug (a) has a median particle size of less than 3 μm.

抗喘息薬がβ２作用薬、ステロイド、クロモン、抗ムスカリン薬及びロイコトリン受容体作用薬からなる群より選ばれた１種又はそれ以上の呼吸薬を含む請求項１〜１３のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination according to any one of claims 1 to 13, wherein the anti-asthma drug comprises one or more respiratory drugs selected from the group consisting of β2 agonists, steroids, chromones, antimuscarinic agents, and leucotrin receptor agonists. Product.

薬剤（ａ）の上記第１及び第２の構成要素の組合せにおける１００重量部当たり１０重量部までの量の１種又はそれ以上の上記抗喘息薬を含む請求項１〜１４のいずれかに記載の組合せ製品。 15. One or more of the anti-asthma drugs in an amount of up to 10 parts by weight per 100 parts by weight in the combination of the first and second components of drug (a). Combination product.

薬剤（ａ）の上記第１及び第２の構成要素の組合せにおける１００重量部当たり１重量部までの量の１種又はそれ以上の呼吸器系薬を含む請求項１５に記載のデリバリー装置。 16. The delivery device according to claim 15, comprising one or more respiratory drugs in an amount of up to 1 part by weight per 100 parts by weight of the combination of the first and second components of medicament (a).

成分（ｂ）がβ２作用薬を含む請求項１〜１６のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination product according to any one of claims 1 to 16, wherein the component (b) contains a β2 agonist.

成分（ｂ）がステロイドを含む請求項１〜１６のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination product according to any of claims 1 to 16, wherein component (b) comprises a steroid.

成分（ｂ）がクロモンを含む請求項１〜１６のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination product according to any one of claims 1 to 16, wherein the component (b) contains chromone.

成分（ｂ）がロイコトリン受容体作用薬を含む請求項１〜１６のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination product according to any one of claims 1 to 16, wherein the component (b) contains a leucotrin receptor agonist.

成分（ｂ）が抗ムスカリン薬を含む請求項１〜１６のいずれかに記載の組合せ製品。 The combination product according to any one of claims 1 to 16, wherein component (b) comprises an antimuscarinic drug.

少なくとも成分（ａ）が少なくとも１人の個人が吸入可能な服用の型で患者に対して送達するように配され、その個人または各個人の服用は少なくとも１０ｍｇの量の上記成分（ａ）を含む請求項１〜２１いずれかに記載の組合せ製品。 At least component (a) is arranged to be delivered to a patient in the form of an inhalable dose for at least one individual, the individual or each individual dose comprising said component (a) in an amount of at least 10 mg The combination product according to any one of claims 1 to 21.

その個人または各個人の服用は上記第1の成分及び第2の成分を合わせた量が少なくとも２５ｍｇとして含む請求項２２に記載の組合せ製品 23. A combination product according to claim 22 wherein the individual or each individual's dose comprises the combined amount of the first and second ingredients as at least 25 mg.

その個人または各個人の服用は上記第1の成分及び第2の成分を合わせた量が少なくとも４０ｍｇとして含む請求項２２に記載の組合せ製品 23. The combination product of claim 22, wherein the individual or each individual's dose includes the combined amount of the first and second ingredients as at least 40 mg.

少なくとも成分（ａ）が吸引可能な服用の多様な逐次送達のために配されている請求項２２〜２４のいずれかに記載の組合せ製品。 25. A combination product according to any of claims 22 to 24, wherein at least component (a) is arranged for a variety of sequential delivery of inhalable doses.

抗喘息薬が成分（ａ）とともに添加剤として送達のために配されている請求項１〜２５のいずれかに記載の組合せ製品。 26. A combination product according to any of claims 1 to 25, wherein the anti-asthma drug is arranged for delivery as an additive together with component (a).

抗喘息薬は成分（ａ）と分離して、且つ成分（ａ）と同時または逐次に送達するために配されている請求項１〜２６のいずれかに記載の組合せ製品。 27. A combination product according to any of claims 1 to 26, wherein the anti-asthma drug is arranged to be delivered separately from component (a) and simultaneously or sequentially with component (a).

パック（pack）が患者に成分（ａ）を送達するためのデリバリー装置を含み、さらに
抗喘息薬の分離した同時又は逐次的投薬を含む治療方法において上記デリバリー装置を用いるための取扱説明書を具備する請求項１から２７のいずれかに記載の組合せ組成物の一部として使用されるパック（pack）。 The pack includes a delivery device for delivering component (a) to a patient, and further includes instructions for using the delivery device in a therapeutic method that includes separate simultaneous or sequential dosing of an anti-asthma drug A pack for use as part of a combination composition according to any of claims 1 to 27.

請求項１から２７のいずれかで定義された組合せ製品の少なくとも１回の服用を患者に対して行うことを含む喘息の予防及び／または治療の方法。 28. A method for the prevention and / or treatment of asthma, comprising taking at least one dose of a combination product as defined in any of claims 1 to 27 to a patient.

デリバリー装置が界面活性リン脂質（ＳＡＰＬ）組成物を微細に割られた形状で含む薬剤を含み、ＳＡＰＬが薬剤の拡散を高める成分を含むものであり、デリバリー装置が少なくとも１０ｍｇでの１人の投薬の送達のために配されている喘息の予防及び／または治療のための薬剤を吸入することによる患者に対する投薬のためのデリバリー装置。 A delivery device comprising a drug comprising a surfactant phospholipid (SAPL) composition in finely divided form, wherein the SAPL comprises a component that enhances drug diffusion, and the delivery device is at least 10 mg per person A delivery device for medication to a patient by inhaling a medicament for the prevention and / or treatment of asthma arranged for delivery of the patient.

デリバリー装置が１種またはそれ以上のホスファチジルコリン類からなる第１成分と１種またはそれ以上のホスファチジルグリセロール類、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルイノシトール類及びパルミチン酸クロレスチルからなる群より選ばれた１種またはそれ以上の成分からなる第２の成分とを含む薬剤を含み、デリバリー装置が少なくとも一人の吸入投薬量の送達のために配され、一人または各人の投薬量が上記第１成分と上記第２成分を組み合わせた量で少なくとも１０ｍｇ含む喘息の予防及び／または治療のための薬剤を吸入することによる患者に対する投薬のためのデリバリー装置。 The delivery device is selected from the group consisting of a first component comprising one or more phosphatidylcholines and one or more phosphatidylglycerols, phosphatidylethanolamines, phosphatidylserines, phosphatidylinositols and chlorestil palmitate A medicament comprising a second component consisting of one or more components, wherein a delivery device is arranged for delivery of at least one inhalation dose, wherein the dose of one or each person is A delivery device for administration to a patient by inhaling a drug for the prevention and / or treatment of asthma containing at least 10 mg in a combined amount of the second component.

薬剤が請求項２〜１３のいずれかで定められた請求項３０または請求項３１に記載のデリバリー装置。 32. The delivery device according to claim 30 or claim 31, wherein the medicine is defined in any one of claims 2 to 13.

さらに抗喘息薬を拡散するための手段を含む請求項３０から３２のいずれかのデリバリー装置。 33. The delivery device of any of claims 30 to 32, further comprising means for diffusing the anti-asthma drug.

喘息の制御のための薬剤の製造において（ｂ）抗喘息薬と結合して微細に分割された形状の（ａ）界面活性リン脂質（ＳＡＰＬ）の使用 (B) Use of finely divided form (a) surfactant phospholipid (SAPL) in combination with anti-asthma drugs in the manufacture of a drug for the control of asthma

（ａ）肺組織と結合することができる第１のリン脂質成分と３７℃での水媒体上の上記第１成分の拡散を高めることができる第２の成分とを含む薬剤；と
（ｂ）抗喘息薬
とを含み；薬剤（ａ）と（ｂ）が組み合わせてまたは分離して、同時にまたは逐次的に投薬されるために配された喘息の予防または治療用組合せ製品。
(A) a medicament comprising a first phospholipid component capable of binding to lung tissue and a second component capable of enhancing diffusion of said first component on an aqueous medium at 37 ° C; and (b) A combined product for the prevention or treatment of asthma, which is arranged for the drugs (a) and (b) to be combined or separated and administered simultaneously or sequentially.