JP2006169160A - Plaster for external use and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は薬物として揮発性あるいは熱分解性薬物を含有する外用貼付剤およびその製造方法に関し、さらに詳しくは、製造工程中における揮発性あるいは熱分解性薬物の蒸気発生、分解、引火、さらにはそれに伴う火災などの危険がなく、該薬物の経皮吸収速度をコントロールすることにより治療に有効な薬物吸収量を長時間維持させることが可能な外用貼付剤およびその製造方法に関する。 The present invention relates to an external patch containing a volatile or thermally decomposable drug as a drug and a method for producing the same, and more particularly, to vapor generation, decomposition, ignition of a volatile or thermally degradable drug during the production process, and The present invention relates to an external patch capable of maintaining a drug absorption amount effective for treatment for a long period of time by controlling the percutaneous absorption rate of the drug, and a method for producing the same, without the danger of fire.
外用貼付剤は、経口剤を服用した場合に問題となる薬物の副作用の発現や、生物学的利用率の低下等がなく、かつ薬物を持続的に投与できる点で、非常に優れた投与形態の一つである。例えば、薬物としてインドメタシンなどの消炎鎮痛薬、ニトログリセリンなどの狭心症／心不全治療薬、エストラジオールなどの更年期障害／骨粗鬆症治療薬、ツロブテロールなどの気管支拡張作用薬を含有した外用貼付剤が開発され、市販されている。 An external patch is an excellent dosage form in that it does not cause side effects of drugs that cause problems when taking oral preparations, does not decrease bioavailability, etc., and can be administered continuously. one of. For example, anti-inflammatory analgesics such as indomethacin, angina / heart failure drugs such as nitroglycerin, menopausal / osteoporosis drugs such as estradiol, and bronchodilators such as tulobuterol have been developed, It is commercially available.
外用貼付剤は、その構成として、必要な薬物を貯蔵するための薬物含有手段と、該薬物含有層を皮膚上に固定するための固定手段とを含む必要がある。代表的な貼付剤として、薬物を含有する薬物貯蔵層と皮膚に固定するための粘着剤層の２層からなるリザバー型貼付剤、また、該２層が一体であり、薬物と粘着剤とを含む薬物含有粘着剤層からなるマトリックス型貼付剤が挙げられる。 The external patch needs to include, as its structure, a drug-containing means for storing a necessary drug and a fixing means for fixing the drug-containing layer on the skin. As a typical patch, a reservoir type patch comprising two layers of a drug storage layer containing a drug and an adhesive layer for fixing to the skin, and the two layers are integrated, and the drug and the adhesive are combined. And a matrix-type patch comprising a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer.
薬物の中には、沸点が比較的低い揮発性あるいは熱分解性の高い薬物が存在する。例えば、揮発性液状薬物であるニコチンの場合、揮発による損失があり、また加熱すると蒸気が発生し、蒸気は空気と爆発性の混合気体を生成することもある。また、熱分解性および爆発性のあるニトログリセリンにおいても、揮発による損失や、加熱による分解、爆発の危険が生じる。そのため、製造時に薬物含有層に熱処理を施すような製造方法は避ける必要がある。 Among drugs, there are volatile or highly thermally decomposable drugs having a relatively low boiling point. For example, in the case of nicotine, which is a volatile liquid drug, there is a loss due to volatilization, and when heated, vapor is generated, and the vapor may generate an explosive gas mixture with air. In addition, nitroglycerin, which is thermally decomposable and explosive, has a risk of loss due to volatilization, decomposition due to heating, and explosion. Therefore, it is necessary to avoid a production method in which the drug-containing layer is subjected to heat treatment during production.
また、ニコチンやニトログリセリンは、経皮吸収性が非常に高い薬物であるため、徐放により吸収速度を一定に維持することが難しいという問題もあった。例えば、裏当て層と、ニコチンを含有する高分子物質層からなる製剤が知られているが（特許文献１、特許文献２）、該製剤は貼付初期のニコチン吸収量が多く、急激なニコチン吸収による副作用発現や、治療に有効なニコチン吸収量を長時間持続することができないなどの問題がある。 In addition, nicotine and nitroglycerin are drugs having very high transdermal absorbability, and thus there is a problem that it is difficult to maintain a constant absorption rate by sustained release. For example, a preparation composed of a backing layer and a polymer substance layer containing nicotine is known (Patent Document 1, Patent Document 2), but the preparation has a large amount of nicotine absorbed at the initial stage of application and abrupt nicotine absorption. There are problems such as the occurrence of side effects due to the inability to sustain nicotine absorption effective for treatment for a long time.
一方、裏当て層、固定接着層、（薬物）吸着性主体層および皮膚接触接着層からなる皮膚透過性投与具等のリザバー型貼付剤に関する発明も知られており（特許文献３〜６）、該発明は薬物吸着性の主体層と皮膚接触接着層を使用することにより、急激な薬物吸収を抑制し、その吸収を長時間持続させることを特徴としている。しかしながら、主体層と皮膚接触接着層を使用することにより製剤設計が複雑となり、高価な材料を使用する場合にはコストも上昇するという問題があり、また、貼付剤が破損した場合に高濃度の薬物が流出し、皮膚刺激などの副作用が問題となることも考えられる。 On the other hand, inventions relating to reservoir-type patches such as a skin-permeable administration device comprising a backing layer, a fixed adhesive layer, a (drug) adsorptive main layer and a skin contact adhesive layer are also known (patent documents 3 to 6) The invention is characterized in that rapid drug absorption is suppressed and the absorption is continued for a long time by using a drug-adsorbing main layer and a skin contact adhesive layer. However, the formulation design is complicated by using the main layer and the skin contact adhesive layer, and there is a problem that the cost increases when an expensive material is used. It is also possible that drug spills out and side effects such as skin irritation become a problem.
更に、裏当て層、ニコチン補給層および薬物コントロール手段（制御層など）からなる皮膚透過性ニコチン膏薬に関する発明も公知であり（特許文献７）、この発明はマトリックス型貼付剤とリザバー型貼付剤の両方の形態を含み、薬物コントロール手段によりニコチンを持続的に投与することが特徴である。しかしながら、前記のリザバー型貼付剤と同様に、薬物コントロール手段を使用することにより製剤設計が複雑となり、高価な材料を使用する場合にはコストも上昇するなどの問題がある。 Furthermore, an invention relating to a skin-permeable nicotine plaster comprising a backing layer, a nicotine replenishment layer and a drug control means (such as a control layer) is also known (Patent Document 7). Including both forms, it is characterized by continuous administration of nicotine by means of drug control. However, like the above-mentioned reservoir-type patch, there is a problem that the use of drug control means complicates the formulation design, and the cost increases when expensive materials are used.
更にまた、裏当て層、デポ剤（薬物含有）、放出制御用マトリックスおよび感圧接着構造体からなる皮膚透過性ニコチン膏薬に関するリザバー型貼付剤も知られている（特許文献８）。この貼付剤は、マトリックス内部にデポ剤を配置するリザバーマトリックスの薬物補給層を有することが特徴であり、液状の薬物含有層等が使用可能で、薬物吸収量をコントロールし、かつ貼付剤が破損した場合の薬物流出を防ぐことができる。しかしながら、前記のリザバー型貼付剤と同様に、リザバーマトリックスを使用することにより製剤設計が複雑となり、高価な材料を使用する場合にはコストも上昇するなどの問題がある。 Furthermore, a reservoir-type patch relating to a skin-permeable nicotine plaster comprising a backing layer, a depot (containing a drug), a release-controlling matrix and a pressure-sensitive adhesive structure is also known (Patent Document 8). This patch is characterized by having a reservoir matrix drug replenishment layer with a depot placed inside the matrix, a liquid drug-containing layer can be used, the amount of drug absorbed is controlled, and the patch is damaged This can prevent drug spills. However, similar to the above-mentioned reservoir-type patch, the use of a reservoir matrix complicates the formulation design, and there is a problem that the cost increases when expensive materials are used.
上記の通り、公知のニコチンを含有する貼付剤の多くはリザバー型貼付剤であるが、リザバー型貼付剤は構造が複雑であるため、その製造方法が煩雑であり、特殊な製造装置が必要になるという欠点がある。これに対し、マトリックス型貼付剤であれば製造方法は比較的容易であり、工業的には好ましいが、揮発性のニコチンを含有するマトリックス型貼付剤を得るためには、加熱しない製造方法と、治療に有効なニコチン吸収量を長時間持続的に投与させるための製剤設計が必要とされている。 As described above, most of the known nicotine-containing patches are reservoir-type patches, but the structure of the reservoir-type patches is complicated, so that the production method is complicated and a special production apparatus is required. There is a drawback of becoming. On the other hand, if it is a matrix type patch, the production method is relatively easy and industrially preferable, but in order to obtain a matrix type patch containing volatile nicotine, There is a need for a formulation design that allows long-lasting administration of therapeutically effective nicotine absorption.
ところで、外用貼付剤の製造方法の代表的な方法として、例えば、薬物及びその他の膏体層成分を酢酸エチル、ヘキサン、トルエン等の有機溶媒に溶解させ、この溶解物を剥離ライナー上に展延し、該溶解物中の溶媒を留去させ膏体層を形成した後、支持体を貼り合わせる方法（以下、溶剤法とする）や、薬物及びその他の膏体層成分を加熱溶融させ、この溶融物を剥離ライナー上に展延し、膏体層を形成した後、支持体を貼り合わせることによって得る方法（以下、ホットメルト法とする）が挙げられる。なお、上記溶剤法には、溶解物を支持体上に展延し、溶媒を留去させ膏体を形成した後、剥離ライナーを貼り合わせる方法を含み、また、上記ホットメルト法には、溶融物を支持体上に展延し、膏体を形成した後、剥離ライナーを貼り合わせる方法を含む。 By the way, as a typical method for producing an external patch, for example, a drug and other plaster layer components are dissolved in an organic solvent such as ethyl acetate, hexane, and toluene, and this dissolved product is spread on a release liner. Then, after the solvent in the dissolved product is distilled off to form a paste layer, a method of laminating a support (hereinafter referred to as a solvent method), a drug and other paste layer components are heated and melted. Examples include a method (hereinafter referred to as a hot melt method) obtained by spreading a melt on a release liner to form a paste layer and then bonding a support. The solvent method includes a method in which a melt is spread on a support, the solvent is distilled off to form a paste, and then a release liner is pasted, and the hot melt method includes a melt. The method includes spreading a product on a support to form a paste and then attaching a release liner.
ホットメルト法は、薬物および膏体層成分を融解する際に加熱するため、揮発性あるいは熱分解性の高い薬物の場合、揮発、蒸気発生による薬物含量の低下、さらには分解、引火などの危険が伴うものであり、低温ホットメルト法によるニコチン貼付剤の製造方法も報告されているが、該製造方法の製造時の加工温度は４０〜８０℃であり、やはり薬物の揮発または分解の可能性は避けられない（特許文献９）。これに対し、溶剤法では溶媒により薬物および膏体成分を溶解し、剥離ライナーまたは支持体上に展延後、ほぼ室温にて溶媒を留去できるため、薬物の揮発または分解等の問題はない。仮に生産効率を向上させるため加熱する場合でも短時間で溶媒の留去が可能であり、薬物の揮発または分解は極めて少ない。ただし、膏体層の厚さが２００μｍを超えた場合、膏体層中から溶媒を完全に留去させることは困難な場合が多い。 In the hot melt method, the drug and paste layer components are heated when they are melted, so in the case of a highly volatile or thermally decomposable drug, there is a risk of volatilization, a decrease in the drug content due to vapor generation, as well as decomposition and ignition. Although a method for producing a nicotine patch by a low temperature hot melt method has also been reported, the processing temperature during the production of the production method is 40 to 80 ° C., and the possibility of volatilization or decomposition of the drug is also observed. Is inevitable (Patent Document 9). In contrast, the solvent method dissolves the drug and plaster components with a solvent, and after spreading on a release liner or support, the solvent can be distilled off at about room temperature, so there is no problem such as volatilization or decomposition of the drug. . Even in the case of heating to improve production efficiency, the solvent can be distilled off in a short time, and drug volatilization or decomposition is extremely small. However, when the thickness of the paste layer exceeds 200 μm, it is often difficult to completely remove the solvent from the paste layer.
一方、ニコチンを含有するマトリックス型貼付剤から治療に有効なニコチン吸収量を長時間持続的に投与させるための製剤設計の一つの方法として、膏体層を比較的厚くすることにより薬物の経皮吸収速度をコントロールする方法が挙げられる。具体的には、膏体層の成分量を増量して単純に厚さを増やす方法、２層以上の膏体層を積層して厚さを増やす方法が挙げられる。前者の場合、膏体層の厚さが厚くなると、溶剤法による製造では、膏体層から溶剤（溶媒）を留去する際に膏体中に溶媒が残留する問題が発生する。一方、後者の場合、例えば、裏当て層、高分子物質層、薬物含有担体および感圧性接着剤層からなる複合医薬製剤の製造方法が開示されている（特許文献１０）。該発明は、組成の異なる３層を積層させるため、加温熟成により薬物を拡散させる必要があり、また、製造工程が煩雑になるなどの問題がある。 On the other hand, as a method of formulation design for long-term sustained administration of therapeutically effective nicotine absorption from a matrix-type patch containing nicotine, the skin of the drug can be transdermally made by making the plaster layer relatively thick. A method for controlling the absorption rate is mentioned. Specifically, a method of simply increasing the thickness by increasing the amount of components of the paste layer and a method of increasing the thickness by stacking two or more paste layers. In the former case, when the thickness of the paste layer is increased, in the production by the solvent method, there is a problem that the solvent remains in the paste when the solvent (solvent) is distilled off from the paste layer. On the other hand, in the latter case, for example, a method for producing a composite pharmaceutical preparation comprising a backing layer, a polymer substance layer, a drug-containing carrier and a pressure-sensitive adhesive layer is disclosed (Patent Document 10). In the invention, since three layers having different compositions are laminated, it is necessary to diffuse the drug by heating and aging, and there is a problem that the manufacturing process becomes complicated.
本発明は、上記した各問題点を解決するものであり、膏体層中に含有する揮発性あるいは熱分解性薬物を長時間にわたり安定に放出することができ、かつ、製造工程中における該薬物の蒸気発生、分解、引火、さらにはそれに伴う火災などの危険がないマトリックス型外用貼付剤およびその製造方法を提供するものである。 The present invention solves each of the above-mentioned problems, and can stably release a volatile or thermally decomposable drug contained in the plaster layer over a long period of time, and the drug in the production process The present invention provides a matrix-type external patch and a method for producing the same, which are free from the dangers of steam generation, decomposition, ignition, and fire associated therewith.
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、第１の膏体層と、第２の膏体層の２層からなる膏体層中に揮発性あるいは熱分解性薬物を含有させ、第１の膏体層と第２の膏体層の厚さの合計を３００μｍ以上とし、かつ、第１の膏体層と第２の膏体層の厚さの比を０.０３〜０.６７とすることにより、上記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a volatile or thermally decomposable drug is contained in a plaster layer composed of two layers, a first plaster layer and a second plaster layer. The total thickness of the first paste layer and the second paste layer is 300 μm or more, and the ratio of the thickness of the first paste layer and the second paste layer is 0. It was found that the above-mentioned problems can be solved by setting the value to 03 to 0.67, and the present invention has been completed.
すなわち本発明は、薬物不透過性の支持体と、膏体基剤中に粘着剤を含有し、第１の膏体層と第２の膏体層との２層からなる膏体層と、剥離ライナーとより構成される外用貼付剤であって、第１および／または第２の膏体層が揮発性あるいは熱分解性薬物を含有するものであり、さらに、第１の膏体層と第２の膏体層の厚さの合計が３００μｍ以上であり、かつ、第１の膏体層と第２の膏体層の厚さの比が０.０３〜０.６７であることを特徴とする外用貼付剤である。 That is, the present invention comprises a drug-impermeable support, a paste layer containing a pressure-sensitive adhesive in a paste base, and comprising two layers, a first paste layer and a second paste layer, An external patch comprising a release liner, wherein the first and / or second plaster layer contains a volatile or thermally decomposable drug, and further, the first plaster layer and the first plaster layer The total thickness of the two paste layers is 300 μm or more, and the ratio of the thickness of the first paste layer to the second paste layer is 0.03 to 0.67. It is a patch for external use.
また本発明は、次の工程、
（１）薬物不透過性の支持体上に、溶剤法により、粘着性を有し、揮発性あるいは熱分解性薬物を含有する第１の膏体層を形成する工程
（２）剥離ライナー上に、ホットメルト法により、粘着性を有し、第１の膏体層中に含まれる揮発性あるいは熱分解性薬物が移行可能な第２の膏体層を形成する工程
（３）形成した第１および第２の膏体層を貼り合わせる工程
を含む外用貼付剤の製造方法である。
The present invention also includes the following steps:
(1) A step of forming a first plaster layer containing a volatile or thermally decomposable drug on a drug-impermeable support by a solvent method. (2) On a release liner The step of forming a second paste layer having adhesiveness and capable of transferring a volatile or thermally decomposable drug contained in the first paste layer by the hot melt method (3) formed first And a method for producing an external patch comprising a step of bonding the second plaster layer.
本発明によれば、揮発性あるいは熱分解性薬物の揮発、分解等がなく、薬物の経皮吸収速度をコントロールすることにより治療に有効な薬物吸収量を長時間維持させることが可能なマトリックス型外用貼付剤を提供することができる。従って、この外用貼付剤はニコチン、ニトログリセリンの他、多くの揮発性あるいは熱分解性薬物のための貼付剤として利用することが可能である。 According to the present invention, there is no volatilization or decomposition of a volatile or thermally decomposable drug, and a matrix type capable of maintaining a drug absorption amount effective for treatment for a long time by controlling the transdermal absorption rate of the drug. An external patch can be provided. Therefore, this external patch can be used as a patch for many volatile or thermally decomposable drugs in addition to nicotine and nitroglycerin.
本発明の貼付剤において使用される薬物は、揮発性あるいは熱分解性薬物である。本明細書における揮発性薬物とは、沸点が５０℃以上２５０℃未満の薬物であり、製造工程において加熱により揮発しやすい薬物を指す。また、本発明における熱分解性薬物とは、製造工程において加熱により分解しやすい薬物を指す。本発明における揮発性薬物あるいは熱分解性薬物の代表例としてはニコチンが挙げられるが、これに留まらず、他の薬物として、例えばニトログリセリン、硝酸イソソルビド、リドカイン、ツロブテロール、ベンゾカイン、メカミラミン、セレギリン、サリチル酸、メントールなども挙げられる。本発明の貼付剤では、それらを単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。 The drug used in the patch of the present invention is a volatile or thermally decomposable drug. The volatile drug in the present specification is a drug having a boiling point of 50 ° C. or higher and lower than 250 ° C., and refers to a drug that is easily volatilized by heating in the production process. In addition, the thermodegradable drug in the present invention refers to a drug that is easily decomposed by heating in the production process. Representative examples of the volatile drug or the thermally decomposable drug in the present invention include nicotine, but other drugs include, for example, nitroglycerin, isosorbide nitrate, lidocaine, tulobuterol, benzocaine, mecamylamine, selegiline, salicylic acid. And menthol. In the patch of the present invention, they can be used alone or in combination of two or more.
本発明の貼付剤において、揮発性あるいは熱分解性薬物は、第１の膏体層に配合することが好ましい。第２の膏体層中に配合、または一部を配合することもできるが、該薬物の蒸気発生、分解、引火、さらにはそれに伴う火災などの危険性や、また、これに伴う膏体層中の薬物含有量、および薬物の経皮吸収量の低下などの問題があり、あまり好ましくない。このときの揮発性あるいは熱分解性薬物は、第１の膏体層組成物全体に対して５〜５０質量％（以下単に「％」という）、好ましくは１０〜３０％の範囲の量で用いられる。５％未満では、十分な薬物の経皮吸収量が得られないことがあり、好ましくない。また、５０％を超える量では、薬物の影響により膏体層の凝集性が低下し、良好な膏体層が得られないことがある。 In the patch of the present invention, the volatile or thermally decomposable drug is preferably added to the first plaster layer. The second paste layer can be blended or partly blended, but the drug vapor generation, decomposition, ignition, and associated fire hazards, and the accompanying paste layer There are problems such as a decrease in the drug content and the percutaneous absorption of the drug, which is not preferable. The volatile or thermally decomposable drug at this time is used in an amount in the range of 5 to 50% by mass (hereinafter simply referred to as “%”), preferably 10 to 30%, based on the entire first plaster layer composition. It is done. If it is less than 5%, a sufficient amount of transdermal absorption of the drug may not be obtained, which is not preferable. On the other hand, when the amount exceeds 50%, the cohesiveness of the paste layer is lowered due to the influence of the drug, and a good paste layer may not be obtained.
本発明の貼付剤における、第１の膏体層の厚さは３０〜２００μｍ、好ましくは５０〜１５０μｍである。厚さが３０μｍ未満では、膏体層の厚さを精度良く調整することが困難であり、良好な膏体層が得られない。また、２００μｍを超えると、乾燥工程において膏体層中から溶媒を留去することが困難である。 The thickness of the first plaster layer in the patch of the present invention is 30 to 200 μm, preferably 50 to 150 μm. If the thickness is less than 30 μm, it is difficult to accurately adjust the thickness of the paste layer, and a good paste layer cannot be obtained. Moreover, when it exceeds 200 micrometers, it is difficult to distill off a solvent from the paste layer in a drying process.
一方、本発明の貼付剤における第２の膏体層の厚さは、３００〜１０００μｍ、好ましくは５００〜８００μｍである。該第２の膏体層の厚さを３００μｍ以上にすることにより、薬物の急激な皮膚吸収を抑制し、かつ、治療に有効な薬物吸収量を長時間維持することが可能となる。３００μｍ未満では、治療に有効な薬物吸収量を長時間持続することができない。また、１０００μｍを超えると薬物の経皮吸収性およびその利用率が低下するため好ましくない。 On the other hand, the thickness of the second plaster layer in the patch of the present invention is 300 to 1000 μm, preferably 500 to 800 μm. By setting the thickness of the second plaster layer to 300 μm or more, it is possible to suppress a rapid skin absorption of the drug and maintain a drug absorption amount effective for treatment for a long time. If it is less than 300 μm, the effective amount of drug absorption for treatment cannot be sustained for a long time. On the other hand, if the thickness exceeds 1000 μm, the transdermal absorbability of the drug and its utilization rate decrease, which is not preferable.
本発明の貼付剤における膏体層は、揮発性あるいは熱分解性薬物を長時間にわたり安定に放出するため、第１の膏体層と第２の膏体層の厚さの合計が３００μｍ以上であることが好ましい。合計の厚さが３００μｍ未満では、治療に有効な薬物吸収量を長時間維持することができない。 The plaster layer in the patch of the present invention stably releases a volatile or thermally decomposable drug over a long period of time. Therefore, the total thickness of the first plaster layer and the second plaster layer is 300 μm or more. Preferably there is. When the total thickness is less than 300 μm, it is not possible to maintain a drug absorption amount effective for treatment for a long time.
さらに、本発明の貼付剤における第１の膏体層と第２の膏体層の厚さの比は、０.０３〜０.６７であることが好ましい。第１の膏体層と第２の膏体層の厚さの比が０.０３未満では、第１の膏体層の厚さが薄くなり膏体層の厚さの調整が困難となる場合があり、また、第１の膏体層と第２の膏体層の厚さの比が０.６７を超えると、第１の膏体層の厚さが厚くなり、第１の膏体層を調製する際に、乾燥工程において膏体層から溶媒を留去することが困難となる場合がある。 Furthermore, the ratio of the thickness of the first plaster layer and the second plaster layer in the patch of the present invention is preferably 0.03 to 0.67. When the ratio of the thickness of the first paste layer to the second paste layer is less than 0.03, it is difficult to adjust the thickness of the paste layer because the thickness of the first paste layer is thin. When the ratio of the thickness of the first plaster layer to the second plaster layer exceeds 0.67, the thickness of the first plaster layer increases, and the first plaster layer When preparing the product, it may be difficult to distill off the solvent from the paste layer in the drying step.
本発明の第１および／または第２の膏体層の基剤中には粘着剤が含まれ、粘着性を有するものであり、この粘着性によって両膏体層の十分な強度での積層が可能となる。これらの膏体層中に含まれる粘着剤としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコン系粘着剤等が挙げられる。その中でもゴム系粘着剤が好ましく、該ゴム系粘着剤のエラストマーとして天然ゴム、ポリイソプレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよびポリイソブチレンから選ばれた１種を単独で使用する、あるいは２種以上を併用することが好ましい。 The base of the first and / or second plaster layer of the present invention contains an adhesive and has adhesiveness, and this adhesive allows the plaster layer to be laminated with sufficient strength. It becomes possible. Examples of the adhesive contained in these plaster layers include rubber adhesives, acrylic adhesives, and silicone adhesives. Among them, a rubber-based pressure-sensitive adhesive is preferable, and natural rubber, polyisoprene, styrene-isoprene-styrene block copolymer, styrene-butadiene-styrene block copolymer, butyl rubber, styrene-butadiene rubber, and the like as an elastomer of the rubber-based pressure-sensitive adhesive It is preferable to use one kind selected from polyisobutylene alone, or to use two or more kinds in combination.
本発明の第１および／または第２の膏体層の基剤中に含まれるゴム系粘着剤は、それぞれ適当なものを使用することができるが、第１および第２の膏体層中に共にゴム系粘着剤を使用し、さらにこれらが同じエラストマーである場合、第１の膏体層と第２の膏体層との相性が高まり、それら膏体層間における優れた接着性が得られるので好ましい。 As the rubber-based pressure-sensitive adhesive contained in the base of the first and / or second plaster layer of the present invention, an appropriate one can be used, respectively, but in the first and second plaster layers, If both rubber adhesives are used and these are the same elastomer, compatibility between the first plaster layer and the second plaster layer is enhanced, and excellent adhesiveness between the plaster layers can be obtained. preferable.
本発明の外用貼付剤の膏体層中には、上記に記載の成分に加え、公知の任意成分を加えることができる。該任意成分としては、例えば、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ロジン樹脂などの粘着付与剤、流動パラフィン、ひまし油、ラノリンなどの軟化剤、ペンタエリスリチル−テトラキス−［３−（３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート］、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤などが挙げられる。 In the plaster layer of the external patch of the present invention, known optional components can be added in addition to the components described above. Examples of the optional component include tackifiers such as alicyclic saturated hydrocarbon resins, terpene resins, and rosin resins, softeners such as liquid paraffin, castor oil, and lanolin, pentaerythrityl-tetrakis- [3- (3, 5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate], antioxidants such as dibutylhydroxytoluene and the like.
本発明の外用貼付剤において使用される、薬物不透過性で伸縮性または非伸縮性の支持体としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂フィルム又はシートあるいはこれらの積層体、多孔質体、発泡体、紙、及び不織布などが挙げられる。この支持体は、第１の膏体層と十分に接着できるものであることが好ましい。 Examples of the drug-impermeable, stretchable or non-stretchable support used in the external patch of the present invention include polyethylene, polypropylene, polybutadiene, ethylene vinyl acetate copolymer, polyvinyl chloride, polyester, and nylon. And a synthetic resin film or sheet such as polyurethane or a laminate thereof, a porous body, a foam, paper, and a nonwoven fabric. This support is preferably one that can sufficiently adhere to the first plaster layer.
また、本発明の外用貼付剤には、第２の膏体層上（皮膚に貼付する面）に、薬物不透過性の剥離ライナーを使用することが望ましい。このような剥離ライナーとしては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル等の高分子材料で作られたフィルムや、フィルムにアルミニウムを蒸着させたもの、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものなどが挙げられる。 In the external patch of the present invention, it is desirable to use a drug-impermeable release liner on the second plaster layer (surface to be applied to the skin). As such a release liner, for example, a film made of a polymer material such as polyethylene, polypropylene, or polyester, a film in which aluminum is vapor-deposited on a film, a film in which silicone oil or the like is coated on paper, etc. Can be mentioned.
本発明の貼付剤の製造は、薬物不透過性の支持体（以下、「支持体」ということがある）上に、粘着剤を含む基剤中に揮発性あるいは熱分解性薬物（以下、「薬物」ということがある）を含有させてなる第１の膏体層を溶剤法により形成し、一方で剥離ライナー上に、第１の膏体層中に含まれる揮発性あるいは熱分解性薬物が移行可能な第２の膏体層をホットメルト法により形成し、それら第１および第２の膏体層を貼り合わせることにより行われる。 Production of the patch of the present invention is carried out on a drug-impermeable support (hereinafter sometimes referred to as “support”) and a volatile or thermally decomposable drug (hereinafter referred to as “support”) in a base containing an adhesive. The first plaster layer containing the drug) may be formed by a solvent method, while the volatile or thermally decomposable drug contained in the first plaster layer is formed on the release liner. The transferable second paste layer is formed by a hot melt method, and the first and second paste layers are bonded together.
より具体的には、次の工程を経ることにより製造される。
（１）薬物不透過性の支持体上に、溶剤法により、粘着性を有し、揮発性あるいは熱分
解性薬物を含有する第１の膏体層を形成する工程
（２）剥離ライナー上に、粘着性を有し、第１の膏体層中に含まれる揮発性あるいは熱
分解性薬物が移行可能な第２の膏体層を形成する工程
（３）形成した第１および第２の膏体層を貼り合わせる工程
More specifically, it is manufactured through the following steps.
(1) A step of forming a first plaster layer containing an adhesive, volatile or heat decomposable drug on a drug-impermeable support by a solvent method (2) On a release liner (2) forming a second plaster layer having adhesiveness and capable of transferring a volatile or thermally decomposable drug contained in the first plaster layer (3) The process of pasting the plaster layer
上記工程のうち、工程（１）は、まず、薬物、粘着剤および他の膏体層成分をヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒に溶解させ、この溶解物を支持体上に展延し、該溶解物中の溶媒を留去させることにより行われ、第１の膏体層が得られる。なお、このとき、該溶解物をプラスチックフィルムなどのシート上に展延し、該溶解物中の溶媒を留去させた後に支持体を膏体層側に貼り合わせ、シートを取り除く方法などを用いてもよい。また、溶媒の留去に要する時間を短縮するため、乾燥工程にて、薬物の揮発または分解の影響が少ない範囲で、膏体層温度を室温よりもやや高い温度に維持させても良い。 Of the above steps, the step (1) first involves dissolving the drug, adhesive and other plaster layer components in an organic solvent such as hexane, toluene, ethyl acetate, and spreading the dissolved material on the support. The first paste layer is obtained by distilling off the solvent in the dissolved product. At this time, the melt is spread on a sheet such as a plastic film, and after the solvent in the melt is distilled off, the support is bonded to the plaster layer side and the sheet is removed. May be. In order to shorten the time required for distilling off the solvent, the paste layer temperature may be maintained at a temperature slightly higher than room temperature within the range where the influence of volatilization or decomposition of the drug is small in the drying step.
一方、工程（２）は、薬物を含まず、粘着剤を含む膏体層組成物を加熱溶融させ、この溶融物を剥離ライナー上に展延することにより行われ、第２の膏体層が得られる。なお、このとき、該溶融物をプラスチックフィルムなどのシート上に展延し、それから剥離ライナーを膏体層側に貼り合わせ、シートを取り除く方法により第２の膏体層を得る方法などを用いてもよい。 On the other hand, the step (2) is carried out by heating and melting a paste layer composition containing no adhesive and containing a pressure-sensitive adhesive, and spreading the melt on a release liner. can get. At this time, the melt is spread on a sheet such as a plastic film, and then a release liner is bonded to the plaster layer side, and the second plaster layer is obtained by removing the sheet. Also good.
工程（３）は、得られた第１の膏体層と第２の膏体層のそれぞれ膏体層側を貼り合わせ、ることにより行われる。そしてその後、第１の膏体層中に含まれる薬物を第２の膏体層へ十分に拡散させることにより、目的とする外用貼付剤を得ることができる。このように、溶剤法により得られる薬物を含む第１の膏体層と、ホットメルト法にて得られる薬物を含まない第２の膏体層を貼り合わせ、目的とする外用貼付剤を得ることができる。 A process (3) is performed by bonding each paste body layer side of the obtained 1 paste body layer and the 2nd paste body layer. Then, the target external patch can be obtained by sufficiently diffusing the drug contained in the first plaster layer into the second plaster layer. In this way, the first paste layer containing the drug obtained by the solvent method and the second paste layer not containing the drug obtained by the hot melt method are bonded together to obtain the intended external patch. Can do.
上記製造法において、第１の膏体層をホットメルト法で製造することは、揮発性あるいは熱分解性薬物および他の膏体層成分を加熱溶融させる際に該薬物の蒸気発生、分解などの問題があり、好ましくない。 In the above production method, producing the first plaster layer by the hot melt method means that when the volatile or thermally decomposable drug and other plaster layer components are heated and melted, vapor generation and decomposition of the drug are performed. There is a problem and it is not preferable.
また、上記製造法において、第２の膏体層を溶剤法で製造することは、膏体層の厚さが２００μｍを超えると該膏体層中に溶媒が残留するなどの問題があり、好ましくない。 Further, in the above production method, the production of the second paste layer by the solvent method has a problem that the solvent remains in the paste layer when the thickness of the paste layer exceeds 200 μm. Absent.
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらになんら制約されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
実 施 例 １
ニコチン含有外用貼付剤の調製（１）：
下記に示す組成、製法により、ニコチン含有外用貼付剤を調製した。
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＫＸ−４０１、シェルジャパン社製）
（３）ロジンエステル ４０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＫＸ−４０１、シェルジャパン社製）
（２）ロジンエステル ３０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 1
Preparation of topical nicotine patch (1):
A nicotine-containing external patch was prepared by the following composition and production method.
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 20 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton KX-401, manufactured by Shell Japan)
(3) 40 parts of rosin ester
(Product name: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton KX-401, manufactured by Shell Japan)
(2) 30 parts of rosin ester
(Product name: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびロジンエステルをトルエンに溶解させ、これを溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステルおよび流動パラフィンを加熱混合し、厚さが６００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品１）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and rosin ester are dissolved in toluene, and this is spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Distilled off to obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, rosin ester and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 600 μm. Got. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (Product 1 of the present invention).
実 施 例 ２
ニコチン含有外用貼付剤の調製（２）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＫＸ−４０１、シェルジャパン社製）
（３）水添テルペン樹脂 ４０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＫＸ−４０１、シェルジャパン社製）
（２）ポリイソブチレン ２０部
（商品名：エクソンブチル０６５、エクソン化学社製）
（３）水添テルペン樹脂 ３０部
（商品名：クリアロンＰ−１０５、ヤスハラケミカル社製）
（４）流動パラフィン ３０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 2
Preparation of topical nicotine patch (2):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 20 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton KX-401, manufactured by Shell Japan)
(3) Hydrogenated terpene resin 40 parts
(Product name: Clearon P-105, manufactured by Yasuhara Chemical)
B. Second plaster layer (1) 20 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton KX-401, manufactured by Shell Japan)
(2) 20 parts of polyisobutylene
(Product name: Exxon Butyl 065, manufactured by Exxon Chemical)
(3) Hydrogenated terpene resin 30 parts
(Product name: Clearon P-105, manufactured by Yasuhara Chemical)
(4) 30 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および水添テルペン樹脂をトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、水添テルペン樹脂および流動パラフィンを加熱混合し、厚さが６００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品２）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and hydrogenated terpene resin are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Distilled off to obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, hydrogenated terpene resin and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) to a thickness of 600 μm. Two plaster layers were obtained. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (Product 2 of the present invention).
実 施 例 ３
ニコチン含有外用貼付剤の調製（３）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ３０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）
（３）ロジンエステル ３０部
（商品名：エステルガムＨ、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）
（２）ロジンエステル ３０部
（商品名：エステルガムＨ、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−１７２、カネダ社製）
Example 3
Preparation of topical nicotine patch (3):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 30 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR)
(3) 30 parts of rosin ester
(Product name: Esther Gum H, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR)
(2) 30 parts of rosin ester
(Product name: Esther Gum H, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-172, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびロジンエステルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステルおよび流動パラフィンを加熱混合し、厚さが４００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品３）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and rosin ester are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. To obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, rosin ester and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 400 μm. Got. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (Product 3 of the present invention).
実 施 例 ４
ニコチン含有外用貼付剤の調製（４）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ４０部
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）＊２０部
（２）ポリイソブチレン ２０部
（商品名：エクソンブチル００７、エクソン化学社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０部
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学社製）
（４）流動パラフィン ３０部
（商品名：ハイコールＭ−１７２、カネダ社製）
Example 4
Preparation of topical nicotine patch (4):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 20 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR)
(3) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 40 parts
(Product name: Alcon P-90, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 20 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR) * 20 parts (2) 20 parts of polyisobutylene
(Product name: Exxon Butyl 007, manufactured by Exxon Chemical)
(3) 30 parts of alicyclic saturated hydrocarbon resin
(Product name: Alcon P-90, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(4) 30 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-172, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンを加熱混合し、厚さが４００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品４）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and alicyclic saturated hydrocarbon resin are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Toluene was distilled off to obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) to a thickness of 400 μm. Thus, a second plaster layer was obtained. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged, and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (
実 施 例 ５
ニコチン含有外用貼付剤の調製（５）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ４０部
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）
（２）ポリイソブチレン １０部
（商品名：エクソンブチル０６５、エクソン化学社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０部
（商品名：アルコンＰ−９０、荒川化学社製）
（４）流動パラフィン ３０部
（商品名：ハイコールＭ−１７２、カネダ社製）
Example 5
Preparation of topical nicotine patch (5):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 20 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR)
(3) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 40 parts
(Product name: Alcon P-90, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR)
(2) 10 parts of polyisobutylene
(Product name: Exxon Butyl 065, manufactured by Exxon Chemical)
(3) 30 parts of alicyclic saturated hydrocarbon resin
(Product name: Alcon P-90, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(4) 30 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-172, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンを加熱混合し、厚さが３００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品５）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and alicyclic saturated hydrocarbon resin are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Toluene was distilled off to obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) to a thickness of 300 μm. Thus, a second plaster layer was obtained. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (Product 5 of the present invention).
実 施 例 ６
ニコチン含有外用貼付剤の調製（６）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ３０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（３）ロジンエステル ３０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（２）ロジンエステル ３０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 6
Preparation of topical nicotine patch (6):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 30 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(3) 30 parts of rosin ester
(Product name: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(2) 30 parts of rosin ester
(Product name: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびロジンエステルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステルおよび流動パラフィンを加熱混合し、厚さが４００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品６）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and rosin ester are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. To obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, rosin ester and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 400 μm. Got. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged, and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (Product 6 of the present invention).
実 施 例 ７
ニコチン含有外用貼付剤の調製（７）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＤ−１１１２、シェルジャパン社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ４０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ２０部
（商品名：クレイトンＤ−１１１２、シェルジャパン社製）
（２）ポリイソブチレン ２０部
（商品名：エクソンブチル０６５、エクソン化学社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
（４）流動パラフィン ３０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 7
Preparation of topical nicotine patch (7):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 20 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1112, manufactured by Shell Japan)
(3) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 40 parts
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 20 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1112, manufactured by Shell Japan)
(2) 20 parts of polyisobutylene
(Product name: Exxon Butyl 065, manufactured by Exxon Chemical)
(3) 30 parts of alicyclic saturated hydrocarbon resin
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(4) 30 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンを加熱混合し、厚さが４００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品７）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and alicyclic saturated hydrocarbon resin are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Toluene was distilled off to obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) to a thickness of 400 μm. Thus, a second plaster layer was obtained. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (Product 7 of the present invention).
実 施 例 ８
ニコチン含有外用貼付剤の調製（８）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ４０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（２）ポリイソブチレン １０部
（商品名：エクソンブチル０６５、エクソン化学社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
（４）流動パラフィン ３０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 8
Preparation of topical nicotine patch (8):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 20 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(3) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 40 parts
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(2) 10 parts of polyisobutylene
(Product name: Exxon Butyl 065, manufactured by Exxon Chemical)
(3) 30 parts of alicyclic saturated hydrocarbon resin
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(4) 30 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンを加熱混合し、厚さが３００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品８）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and alicyclic saturated hydrocarbon resin are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Toluene was distilled off to obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, alicyclic saturated hydrocarbon resin and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) to a thickness of 300 μm. Thus, a second plaster layer was obtained. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (
実 施 例 ９
ニコチン含有外用貼付剤の調製（９）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ４０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（２）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 9
Preparation of topical nicotine patch (9):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 20 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(3) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 40 parts
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(2) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 30 parts
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンを加熱混合し、厚さが３００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品９）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and alicyclic saturated hydrocarbon resin are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Toluene was distilled off to obtain a first plaster layer. Next, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, an alicyclic saturated hydrocarbon resin, and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 300 μm. Two plaster layers were obtained. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (Product 9 of the present invention).
実 施 例 １０
ニコチン含有外用貼付剤の調製（１０）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ２０部
（２）アクリル系感圧接着剤 ８０部
（商品名：ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ８７−２５１６、
ナショナル・スターチ・アンド・ケミカル社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（２）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 10
Preparation of topical nicotine patch (10):
(Composition) Weight part A. First plaster layer (1)
(Product name: DURO-TAK 87-2516,
(National Starch and Chemical)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(2) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 30 parts
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチンをアクリル系感圧接着剤に溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、溶剤を留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンを加熱混合し、厚さが６００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（本発明品１０）を得た。
(Production method)
Nicotine is dissolved in an acrylic pressure-sensitive adhesive and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Got. Next, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, an alicyclic saturated hydrocarbon resin, and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 600 μm. Two plaster layers were obtained. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (Product 10 of the present invention).
実 施 例 １１
リドカイン含有外用貼付剤の調製（１）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）リドカイン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＫＸ−４０１、シェルジャパン社製）
（３）ロジンエステル ４０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＫＸ−４０１、シェルジャパン社製）
（２）ロジンエステル ３０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 11
Preparation of lidocaine-containing external patch (1):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1)
(Product name: Clayton KX-401, manufactured by Shell Japan)
(3) 40 parts of rosin ester
(Product name: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton KX-401, manufactured by Shell Japan)
(2) 30 parts of rosin ester
(Product name: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
リドカイン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびロジンエステルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステルおよび流動パラフィンを加熱混合し、厚さが４００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に７日間保存し、外用貼付剤（本発明品１１）を得た。
(Production method)
Lidocaine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and rosin ester are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. To obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, rosin ester and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 400 μm. Got. Then, after laminating the second paste layer on the first paste layer, it was cut and packaged, and stored for 7 days at 25 ° C. to obtain an external patch (Product 11 of the present invention).
実 施 例 １２
リドカイン含有外用貼付剤の調製（２）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）リドカイン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）
（３）ロジンエステル ４０部
（商品名：エステルガムＨ、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）
（２）ロジンエステル ３０部
（商品名：エステルガムＨ、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 12
Preparation of lidocaine-containing external patch (2):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1)
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR)
(3) 40 parts of rosin ester
(Product name: Esther Gum H, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR)
(2) 30 parts of rosin ester
(Product name: Esther Gum H, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
リドカイン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびロジンエステルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステルおよび流動パラフィンを加熱混合し、厚さが４００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に７日保存し、外用貼付剤（本発明品１２）を得た。
(Production method)
Lidocaine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and rosin ester are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. To obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, rosin ester and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 400 μm. Got. Then, after laminating the second paste layer on the first paste layer, it was cut and packaged, and stored for 7 days at 25 ° C. to obtain an external patch (
実 施 例 １３
ツロブテロール含有外用貼付剤の調製（１）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ツロブテロール １０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４５部
（商品名：クレイトンＫＸ−４０１、シェルジャパン社製）
（３）ロジンエステル ４５部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＫＸ−４０１、シェルジャパン社製）
（２）ロジンエステル ３０部
（商品名：ＫＥ−３１１、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Example 13
Preparation of tulobuterol-containing external patch (1):
(Composition) Weight part A. First plaster layer (1) Tulobuterol 10 parts (2) Styrene-isoprene-styrene block copolymer 45 parts
(Product name: Clayton KX-401, manufactured by Shell Japan)
(3) 45 parts of rosin ester
(Product name: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton KX-401, manufactured by Shell Japan)
(2) 30 parts of rosin ester
(Product name: KE-311, manufactured by Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ツロブテール、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびロジンエステルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステルおよび流動パラフィンを加熱混合し、厚さが３００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に７日間保存し、外用貼付剤（本発明品１３）を得た。
(Production method)
Tulbuttail, styrene-isoprene-styrene block copolymer and rosin ester are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. To obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, rosin ester and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 300 μm. Got. Then, after laminating the second paste layer on the first paste layer, it was cut and packaged, and stored for 7 days at 25 ° C. to obtain an external patch (Product 13 of the present invention).
実 施 例 １４
ツロブテロール含有外用貼付剤の調製（２）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ツロブテロール １０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４５部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）
（３）ロジンエステル ４５部
（商品名：エステルガムＨ、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：ＳＩＳ５００２、ＪＳＲ社製）
（２）ロジンエステル ３０部
（商品名：エステルガムＨ、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−１７２、カネダ社製）
Example 14
Preparation of tulobuterol-containing external patch (2):
(Composition) Weight parts A. First plaster layer (1) Tulobuterol 10 parts (2) Styrene-isoprene-styrene block copolymer 45 parts
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR)
(3) 45 parts of rosin ester
(Product name: Esther Gum H, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: SIS5002, manufactured by JSR)
(2) 30 parts of rosin ester
(Product name: Esther Gum H, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-172, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ツロブテロール、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体およびロジンエステルをトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ロジンエステルおよび流動パラフィンを加熱混合し、厚さが３００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に７日保存し、外用貼付剤（本発明１４）を得た。
(Production method)
Tulobuterol, styrene-isoprene-styrene block copolymer and rosin ester are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. To obtain a first plaster layer. Next, styrene-isoprene-styrene block copolymer, rosin ester and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 300 μm. Got. Then, after laminating the second paste layer on the first paste layer, it was cut and packaged, and stored for 7 days at 25 ° C. to obtain an external patch (present invention 14).
比 較 例 １
ニコチン含有比較外用貼付剤の調製（１）：
（ 組 成 ） 重量部
Ａ.第１の膏体層
（１）ニコチン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ４０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
Ｂ.第２の膏体層
（１）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ３０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（２）脂環族飽和炭化水素樹脂 ３０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
（３）流動パラフィン ４０部
（商品名：ハイコールＭ−３５２、カネダ社製）
Comparative Example 1
Preparation of comparative nicotine patch for external use (1):
(Composition) Part by weight A. First plaster layer (1) 20 parts of nicotine (2) 40 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(3) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 40 parts
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
B. Second plaster layer (1) 30 parts of styrene-isoprene-styrene block copolymer
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(2) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 30 parts
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
(3) 40 parts liquid paraffin
(Product name: High Call M-352, manufactured by Kaneda Corporation)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて第１の膏体層を得た。次に、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂および流動パラフィンを加熱混合し、厚さが１００μｍになるように剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延して第２の膏体層を得た。それから、第１の膏体層に第２の膏体層を積層させた後、裁断・包装し、２５℃条件下に２日保存し、外用貼付剤（比較品１）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and alicyclic saturated hydrocarbon resin are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Toluene was distilled off to obtain a first plaster layer. Next, a styrene-isoprene-styrene block copolymer, an alicyclic saturated hydrocarbon resin, and liquid paraffin are heated and mixed, and spread on a release liner (polyethylene terephthalate film) so as to have a thickness of 100 μm. Two plaster layers were obtained. Then, after laminating the second plaster layer on the first plaster layer, it was cut and packaged and stored at 25 ° C. for 2 days to obtain an external patch (Comparative product 1).
比 較 例 ２
ニコチン含有比較外用貼付剤の調製（２）：
（ 組 成 ） 重量部
（１）ニコチン ２０部
（２）スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 ４０部
（商品名：クレイトンＤ−１１０７、シェルジャパン社製）
（３）脂環族飽和炭化水素樹脂 ４０部
（商品名：アルコンＰ−１００、荒川化学社製）
Comparative Example 2
Preparation of topical nicotine patch (2):
(Composition) Weight part (1)
(Product name: Clayton D-1107, manufactured by Shell Japan)
(3) Alicyclic saturated hydrocarbon resin 40 parts
(Product name: Alcon P-100, Arakawa Chemical Co., Ltd.)
（ 製 法 ）
ニコチン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体および脂環族飽和炭化水素樹脂をトルエンに溶解させ、溶剤留去後の厚さが１００μｍになるように支持体（ポリエチレンテレフタレートフィルム）上に展延し、トルエンを留去させて膏体層を得た。それから、該膏体層の膏体側に剥離ライナー（ポリエチレンテレフタレートフィルム）を貼り合わせ、裁断・包装し、外用貼付剤（比較品２）を得た。
(Production method)
Nicotine, styrene-isoprene-styrene block copolymer and alicyclic saturated hydrocarbon resin are dissolved in toluene and spread on a support (polyethylene terephthalate film) so that the thickness after evaporation of the solvent is 100 μm. Toluene was distilled off to obtain a paste layer. Then, a release liner (polyethylene terephthalate film) was bonded to the plaster side of the plaster layer, cut and packaged to obtain an external patch (Comparative product 2).
試 験 例 １
皮膚透過試験：
膜透過セルを用い、上記処方及び製法で得られた本発明品１、比較品１および比較品２の外用貼付剤並びに市販のニコチン含有リザバー型貼付剤（比較品３）について、それらのニコチン皮膚透過性を検討した。試験は、膜透過セルにヘアレスマウス背部から摘出した皮膚を取り付け、この皮膚の角層側に本発明品または比較品の貼付剤を貼付した後、インビトロ膜透過試験器に装着し、レセプター液中へ移行したニコチンの量を測定することにより行った。なお、レセプター液としては、ｐＨ７.４リン酸緩衝液を使用し、ニコチンの定量はＨＰＬＣ法により行った。この結果を図１に示す。
Test example 1
Skin permeation test:
Using the membrane permeation cell, the external preparations of the present invention product 1, the comparative product 1 and the comparative product 2 obtained by the above formulation and production method, and the commercially available nicotine-containing reservoir-type patch (Comparative product 3), their nicotine skin Permeability was examined. In the test, the skin extracted from the back of the hairless mouse was attached to the membrane permeation cell, the patch of the present invention or comparative product was attached to the horny layer side of this skin, and then attached to the in vitro membrane permeation tester. The amount of nicotine transferred to was measured. As the receptor solution, a pH 7.4 phosphate buffer solution was used, and nicotine was quantified by HPLC. The result is shown in FIG.
図１から明らかなように、本発明品１および比較品３は試験開始時より徐々にニコチンが放出されて経時的にニコチン累積皮膚透過量が増大したのに対し、比較品１および比較品２は試験開始２時間後に高いニコチン累積皮膚透過量を示したものの、２時間後以降のニコチン累積皮膚透過量の増加は比較的に少なかった。すなわち、本発明品は、現在市販されているリザーバー型貼付剤と同様な、持続的なニコチンの経皮吸収が認められたのに対し、比較品１および２では、経時的にニコチンの皮膚透過速度が低下し、持続的なニコチン経皮吸収は認められなかった。 As is clear from FIG. 1, the product 1 of the present invention and the comparative product 3 gradually released nicotine from the beginning of the test and the cumulative amount of nicotine skin permeation increased with time, whereas the comparative product 1 and the comparative product 2 2 showed high nicotine cumulative skin permeation 2 hours after the start of the test, but the increase in nicotine cumulative skin permeation after 2 hours was relatively small. That is, in the products of the present invention, continuous nicotine transdermal absorption similar to that of the reservoir-type patches currently on the market was observed, whereas in comparison products 1 and 2, nicotine permeated through the skin over time. The rate decreased and no sustained nicotine transdermal absorption was observed.
本発明の外用貼付剤は、薬物の経皮吸収速度をコントロールすることができ、治療に有効な薬物を長時間徐放することが可能なマトリックス型貼付剤である。例えば、薬物としてニコチンを含有する場合、第１の膏体層における薬物含有量や第２の膏体層の厚さを調整することにより、市販のニコチン含有リザバー型貼付剤と同等以上の経皮吸収性および効果の持続性を示し、ニコチン置換療法（喫煙習慣がある喫煙者の禁煙を補助するため、喫煙者が喫煙を中止すると同時に、ニコチン製剤などの代替ニコチン源を投与する方法）のための禁煙補助剤として使用することができるものである。 The external patch of the present invention is a matrix-type patch that can control the percutaneous absorption rate of a drug and can release a therapeutically effective drug for a long time. For example, in the case of containing nicotine as a drug, by adjusting the drug content in the first plaster layer and the thickness of the second plaster layer, the transcutaneous equivalent to or better than the commercially available nicotine-containing reservoir patch For nicotine replacement therapy (how to help smokers with smoking habits and to administer alternative sources of nicotine, such as nicotine, at the same time they quit smoking) to demonstrate absorption and persistence of effects It can be used as a smoking cessation aid.
また、本発明の外用貼付剤の製造方法によれば、薬物として揮発性あるいは熱分解性を有するものであっても、薬物の蒸気発生、分解、引火、さらにはそれに伴う火災などの危険を防ぐことが可能である。更に、特殊な加工を必要とせず、従来の一般的な製造設備等を利用できるため、低コストで外用貼付剤を製造することが可能であり、経済性の高い方法である。 Further, according to the method for producing an external patch of the present invention, even if the drug is volatile or thermally decomposable, the risk of vapor generation, decomposition, ignition, and fire associated therewith is prevented. It is possible. Furthermore, since it does not require special processing and can use conventional general production equipment, it is possible to produce a patch for external use at a low cost, and it is a highly economical method.
Claims (19)
（１）薬物不透過性の支持体上に、溶剤法により、粘着性を有し、揮発性あるいは熱分解性薬物を含有する第１の膏体層を形成する工程
（２）剥離ライナー上に、ホットメルト法により、粘着性を有し、第１の膏体層中に含まれる揮発性あるいは熱分解性薬物が移行可能な第２の膏体層を形成する工程
（３）形成した第１および第２の膏体層を貼り合わせる工程
を含む外用貼付剤の製造方法。 Next step,
(1) A step of forming a first plaster layer containing a volatile or thermally decomposable drug on a drug-impermeable support by a solvent method. (2) On a release liner The step of forming a second paste layer having adhesiveness and capable of transferring a volatile or thermally decomposable drug contained in the first paste layer by the hot melt method (3) formed first And a method for producing an external patch, comprising a step of bonding the second plaster layer.
The external patch according to any one of claims 11 to 17, wherein the volatile or thermally decomposable drug is nicotine.
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