JP2006167046A - Cancer treatment state evaluation method and device and cancer treatment method and apparatus - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、光線力学的療法に拠る当該癌治療の進行状況を評価する方法および装置、ならびに、光線力学的療法に拠り癌治療を行う方法および装置に関するものである。 The present invention relates to a method and apparatus for evaluating the progress of the cancer treatment based on photodynamic therapy, and a method and apparatus for performing cancer treatment based on photodynamic therapy.
光線力学的療法（photodynamic therapy、以下「ＰＤＴ」という場合がある。）は、光増感剤が投与された癌病巣部に所定波長の治療光を照射し、この照射により発生する一重項酸素の細胞傷害性を利用して癌治療を行うものである。ＰＤＴは、外科療法、化学療法および放射線療法と比べると、正常組織への傷害が少なくて安全性が高い点、機能温存を図ることができる点、および、高い治療効果を得ることができる点、等の利点を有していることから、普及しつつある。 Photodynamic therapy (hereinafter sometimes referred to as “PDT”) irradiates a cancer lesion site to which a photosensitizer is administered with a treatment light of a predetermined wavelength, and the singlet oxygen generated by this irradiation. Cancer treatment is performed by utilizing cytotoxicity. Compared with surgery, chemotherapy and radiation therapy, PDT has less damage to normal tissues and is highly safe, can preserve functions, and can have high therapeutic effects. It is becoming popular because of its advantages.
しかしながら、ＰＤＴは、低エネルギーの治療光を照射するため、治療光照射中の癌病巣の変化が乏しく、熟練した医師でないと治療が順調に進行しているのか否かを治療の場で判別することが難しいことが欠点となっている。そこで、ＰＤＴによる治療効果の判別は、治療光照射の数日後に得られる組織の壊死反応を確認して行われている。したがって、治療光照射不足がある場合には治癒が得られないが、これは治療中には判別できず、数日後になって初めて判明することになる。また、これはＰＤＴの信頼性を損なうものである。 However, since PDT irradiates treatment light with low energy, changes in cancer lesions during treatment light irradiation are scarce, and it is discriminated at the treatment site whether treatment is proceeding smoothly unless it is a skilled doctor. The difficulty is that it is a drawback. Therefore, the discrimination of the therapeutic effect by PDT is performed by confirming the necrosis reaction of the tissue obtained several days after the treatment light irradiation. Therefore, when there is insufficient treatment light irradiation, no cure can be obtained, but this cannot be determined during the treatment, and will be revealed only after a few days. This also impairs the reliability of PDT.
このような問題点を解決すべく、ＰＤＴによる治療の過程で治療状況を評価する方法が非特許文献１に記載されている。この文献に記載された方法では、光増感剤としてＮｐｅ６（明治製菓(株)製）を癌病巣部に投与して、この癌病巣部および周辺の正常組織に波長４０５ｎｍの励起光を照射して、自家蛍光（トリプトファン、コラーゲン、エラスティン、フラビン等の生体物質から発生する蛍光）である緑色蛍光を検出するとともに、光増感剤から発生する赤色蛍光を検出する。生体物質から発生する自家蛍光の緑色蛍光は、正常組織では強く、癌組織では弱い。一方、光増感剤から発生する赤色蛍光は、正常組織では弱く、癌組織では強い。この文献に記載された方法では、このことを利用して、赤色蛍光と緑色蛍光との強度比についての画像を求めて、この画像から肺癌の診断を行っている。
しかしながら、非特許文献１に記載された方法では、その文献にも記載されているとおり、自家蛍光の検出が不均一であることから、癌診断の信頼性が低い。
However, in the method described in
本発明は、上記問題点を解消する為になされたものであり、光線力学的療法（ＰＤＴ）による治療の過程で治療状況を評価することが可能で信頼性が高い癌治療状況評価方法および装置ならびに癌治療方法および装置を提供することを目的とする。 The present invention has been made to solve the above-described problems, and is a highly reliable cancer treatment status evaluation method and apparatus capable of evaluating the treatment status in the course of treatment by photodynamic therapy (PDT). An object of the present invention is to provide a cancer treatment method and apparatus.
本発明に係る癌治療状況評価方法は、光増感剤が投与された癌病巣部（ヒトを除く。）に所定波長の治療光を照射し一重項酸素を発生させて癌治療を行う光線力学的療法に拠る当該癌治療の進行状況を評価する方法であって、癌治療の過程において、光増感剤を励起し得る波長の励起光を癌病巣部に照射し、励起光照射に伴い癌病巣部から発生する赤色蛍光および緑色蛍光を検出して、これら赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況を評価することを特徴とする。 The cancer treatment status evaluation method according to the present invention is a photodynamic that performs cancer treatment by irradiating a cancer lesion site (excluding humans) to which a photosensitizer has been administered with therapeutic light of a predetermined wavelength to generate singlet oxygen. Is a method for evaluating the progress of the cancer treatment based on physical therapy, in the course of cancer treatment, irradiating the cancer lesion with excitation light having a wavelength capable of exciting the photosensitizer, The present invention is characterized in that red fluorescence and green fluorescence generated from a lesion are detected, and the progress of cancer treatment is evaluated based on changes over time in the intensity of each of the red fluorescence and green fluorescence.
また、本発明に係る癌治療状況評価装置は、光増感剤が投与された癌病巣部に所定波長の治療光を照射し一重項酸素を発生させて癌治療を行う光線力学的療法に拠る当該癌治療の進行状況を評価する装置であって、(1) 光増感剤を励起し得る波長の励起光を癌病巣部に照射する励起光照射手段と、(2) 励起光照射手段による励起光照射に伴い癌病巣部から発生する赤色蛍光および緑色蛍光を検出する検出部と、(3) 検出部により検出された赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況を評価する評価部と、を備えることを特徴とする。 The cancer treatment status evaluation apparatus according to the present invention is based on photodynamic therapy that irradiates a cancer lesion site to which a photosensitizer is administered with a predetermined wavelength of treatment light to generate singlet oxygen to perform cancer treatment. An apparatus for evaluating the progress of the cancer treatment, comprising: (1) an excitation light irradiation means for irradiating a cancer lesion with excitation light having a wavelength capable of exciting the photosensitizer; and (2) an excitation light irradiation means. Detection unit that detects red fluorescence and green fluorescence generated from the cancer lesion with excitation light irradiation, and (3) Progress of cancer treatment based on changes over time in the intensity of red fluorescence and green fluorescence detected by the detection unit And an evaluation unit for evaluating the situation.
これら本発明に係る癌治療状況評価方法と本発明に係る癌治療状況評価装置とは共通の技術的思想に基づくものである。この発明は、光増感剤が投与された癌病巣部に所定波長の治療光を照射し一重項酸素を発生させて癌治療を行う光線力学的療法（ＰＤＴ）に拠る当該癌治療の進行状況を評価するものである。このＰＤＴに拠る癌治療の過程において、光増感剤を励起し得る波長の励起光が癌病巣部に照射され、励起光照射に伴い癌病巣部から発生する赤色蛍光および緑色蛍光が検出されて、これら赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況が評価される。癌病巣部への治療光の照射の初期段階では、光増感剤由来の赤色蛍光が発生し、やがて、その赤色蛍光の減衰が進むとともに緑色蛍光が現れて増大し、治療光照射が更に進行すると赤色蛍光および緑色蛍光の双方が減光し消滅する。このような赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度の経時変化を測定することにより、ＰＤＴに拠る癌治療の進行状況を評価することができる。 The cancer treatment status evaluation method according to the present invention and the cancer treatment status evaluation device according to the present invention are based on a common technical idea. The present invention relates to the progress of cancer treatment based on photodynamic therapy (PDT) in which a cancer lesion site to which a photosensitizer is administered is irradiated with therapeutic light of a predetermined wavelength to generate singlet oxygen to treat the cancer. Is to evaluate. In the process of cancer treatment based on this PDT, excitation light having a wavelength capable of exciting the photosensitizer is irradiated to the cancer lesion, and red fluorescence and green fluorescence generated from the cancer lesion accompanying the excitation light irradiation are detected. The progress of cancer treatment is evaluated based on the changes over time in the intensity of each of the red fluorescence and the green fluorescence. In the initial stage of irradiation of treatment light to the cancer lesion, red fluorescence derived from the photosensitizer is generated, and eventually the red fluorescence decays and green fluorescence appears and increases, and treatment light irradiation further proceeds. Then, both red fluorescence and green fluorescence are dimmed and extinguished. The progress of cancer treatment based on PDT can be evaluated by measuring the changes over time in the intensity of each of such red fluorescence and green fluorescence.
本発明に係る癌治療状況評価方法は、癌治療の過程において、赤色蛍光および緑色蛍光に加えて一重項酸素が基底状態の三重項酸素に失活する際に発生する光をも検出して、これら赤色蛍光，緑色蛍光および一重項酸素が基底状態の三重項酸素に失活する際に発生する光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況を評価するのが好適である。また、本発明に係る癌治療状況評価装置では、検出部は、赤色蛍光および緑色蛍光に加えて一重項酸素が基底状態の三重項酸素に失活する際に発生する光をも検出し、評価部は、検出部により検出された赤色蛍光，緑色蛍光および一重項酸素が基底状態の三重項酸素に失活する際に発生する光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況を評価するのが好適である。ＰＤＴにおいて、光増感剤が投与された癌病巣部に治療光が照射されることにより一重項酸素が発生し、この一重項酸素の酸化作用により癌細胞や癌組織が壊死に至ることで癌治療が行われ、また、この一重項酸素が緩和して元の三重項酸素に戻るときに波長１２７０ｎｍの近赤外光が放出される。そこで、この近赤外光を検出して測定すれば、一重項酸素の発生量の推移（すなわち、癌治療の進行状況）を評価することができる。 The cancer treatment status evaluation method according to the present invention detects light generated when singlet oxygen is deactivated to ground-state triplet oxygen in addition to red fluorescence and green fluorescence in the course of cancer treatment, It is preferable to evaluate the progress of cancer treatment based on the temporal change in the intensity of each light generated when the red fluorescence, green fluorescence and singlet oxygen are deactivated to the ground state triplet oxygen. In the cancer treatment status evaluation apparatus according to the present invention, the detection unit also detects and evaluates light generated when singlet oxygen is deactivated to ground-state triplet oxygen in addition to red fluorescence and green fluorescence. Evaluates the progress of cancer treatment based on the time-dependent changes in the intensity of light generated when red fluorescence, green fluorescence, and singlet oxygen detected by the detector are deactivated to ground-state triplet oxygen It is preferable to do this. In PDT, singlet oxygen is generated by irradiating treatment light to a cancer lesion site to which a photosensitizer is administered, and cancer cells and cancer tissues are necrotized by the oxidizing action of this singlet oxygen. Treatment is performed, and near-infrared light having a wavelength of 1270 nm is emitted when the singlet oxygen relaxes and returns to the original triplet oxygen. Therefore, if this near-infrared light is detected and measured, the transition of the generation amount of singlet oxygen (that is, the progress of cancer treatment) can be evaluated.
光増感剤は、フォトフリン、５-ＡＬＡ、ｍＴＨＰＣ、Ｎｐｅ６、ＡＴＸ-Ｓ１０Ｎａ(II)、ＢＰＤ-ＭＡ のうちの何れかであるのが好適である。これらの場合、治療光波長は約６３０ｎｍ〜６９０ｎｍであり、励起光波長は約４０５ｎｍであり、検出すべき緑色蛍光の波長は約５００ｎｍであり、また、検出すべき赤色蛍光の波長は約６３０ｎｍ〜約６９０ｎｍである。 The photosensitizer is preferably any one of photofurin, 5-ALA, mTHPC, Npe6, ATX-S10Na (II), and BPD-MA. In these cases, the therapeutic light wavelength is about 630 nm to 690 nm, the excitation light wavelength is about 405 nm, the wavelength of green fluorescence to be detected is about 500 nm, and the wavelength of red fluorescence to be detected is about 630 nm to About 690 nm.
本発明に係る癌治療状況評価装置は、癌病巣部を照明するための白色光を癌病巣部に照射する白色光照射手段を更に備えるのが好適である。この場合には、白色光照射手段により白色光が癌病巣部に照射されることで、その癌病巣部を観測することができる。なお、白色光が照射された癌病巣部を撮像する撮像部を更に備えるのもの好適である。 The cancer treatment status evaluation apparatus according to the present invention preferably further includes white light irradiation means for irradiating the cancer lesion part with white light for illuminating the cancer lesion part. In this case, the cancer lesion can be observed by irradiating the cancer lesion with white light by the white light irradiation means. In addition, it is preferable to further include an imaging unit that images a cancer lesion portion irradiated with white light.
本発明に係る癌治療状況評価装置では、検出部は、癌病巣部から到達した光を分光する分光器と、この分光器による分光像を撮像する撮像部と、を有するのが好適である。この場合には、癌病巣部から到達した光が分光器により分光され、この分光器による分光像が撮像部により撮像される。この撮像により得られた分光スペクトルから赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度を検出することができる。 In the cancer treatment status evaluation apparatus according to the present invention, it is preferable that the detection unit includes a spectroscope that splits light that has arrived from the cancer lesion, and an imaging unit that captures a spectral image by the spectroscope. In this case, the light reaching from the cancer lesion is dispersed by the spectroscope, and a spectral image by the spectroscope is captured by the imaging unit. It is possible to detect the intensities of the red fluorescence and the green fluorescence from the spectrum obtained by this imaging.
本発明に係る癌治療状況評価装置では、検出部は、癌病巣部から到達した光を分岐して第１および第２の光を出力する分岐器と、分岐器から出力された第１の光のうち赤色蛍光を選択的に透過させる第１光フィルタと、第１光フィルタを選択的に透過した赤色蛍光を検出する第１検出器と、分岐器から出力された第２の光のうち緑色蛍光を選択的に透過させる第２光フィルタと、第２光フィルタを選択的に透過した緑色蛍光を検出する第２検出器と、を有するのも好適である。この場合には、癌病巣部から到達した光は分岐器により分岐されて第１および第２の光とされる。分岐器から出力された第１の光のうち赤色蛍光は、第１光フィルタを選択的に透過して、第１検出器により強度が検出される。また、分岐器から出力された第２の光のうち緑色蛍光は、第２光フィルタを選択的に透過して、第２検出器により強度が検出される。 In the cancer treatment status evaluation apparatus according to the present invention, the detection unit branches the light reaching from the cancer lesion and outputs the first and second lights, and the first light output from the branch A first optical filter that selectively transmits red fluorescence, a first detector that detects red fluorescence selectively transmitted through the first optical filter, and green among the second light output from the branching device. It is also preferable to have a second optical filter that selectively transmits fluorescence and a second detector that detects green fluorescence selectively transmitted through the second optical filter. In this case, the light reaching from the cancer lesion is branched by the branching device to be the first and second lights. Of the first light output from the splitter, the red fluorescence is selectively transmitted through the first optical filter, and the intensity is detected by the first detector. In addition, green fluorescence of the second light output from the branching device is selectively transmitted through the second optical filter, and the intensity is detected by the second detector.
本発明に係る癌治療状況評価装置では、励起光照射手段は、励起光を導光して一端から外部へ該励起光を出射する励起用導光部を有し、検出部は、外部から一端に光を入射して導光する検出用導光部を有するのが好適である。ここで、励起用導光部および検出用導光部が一端側において束ねられているのが好適である。また、励起用導光部および検出用導光部それぞれの一端に入出射する光を散乱させる散乱部が設けられているのが好適である。さらに、癌治療用の治療光を導光する治療用導光部も、励起用導光部および検出用導光部とともに一端側において束ねられているのが好適であり、また、その一端から出射する治療光を散乱させる散乱部が設けられているのが好適である。 In the cancer treatment status evaluation apparatus according to the present invention, the excitation light irradiation means has an excitation light guide unit that guides excitation light and emits the excitation light from one end to the outside, and the detection unit has one end from the outside. It is preferable to have a light guide for detection that guides light by entering the light. Here, it is preferable that the excitation light guide unit and the detection light guide unit are bundled on one end side. In addition, it is preferable that a scattering unit that scatters light incident / exited at one end of each of the excitation light guide unit and the detection light guide unit is provided. Further, the treatment light guide for guiding the treatment light for cancer treatment is also preferably bundled at one end together with the excitation light guide and the detection light guide, and emitted from one end thereof. It is preferable that a scattering portion for scattering the treatment light is provided.
本発明に係る癌治療方法は、光増感剤が投与された癌病巣部（ヒトを除く。）に所定波長の治療光を照射し一重項酸素を発生させて光線力学的療法に拠り癌治療を行うとともに、この癌治療の過程において上記の本発明に係る癌治療状況評価方法により癌治療の進行状況を評価することを特徴とする。 The cancer treatment method according to the present invention is a cancer treatment based on photodynamic therapy by irradiating a cancer lesion (excluding humans) to which a photosensitizer has been administered with therapeutic light of a predetermined wavelength to generate singlet oxygen. And the progress of cancer treatment is evaluated by the above-described cancer treatment status evaluation method according to the present invention in the course of cancer treatment.
また、本発明に係る癌治療装置は、(1) 光増感剤が投与された癌病巣部において一重項酸素を発生させ得る波長の治療光を癌病巣部に照射する治療光照射手段と、(2) この癌治療の過程において癌治療の進行状況を評価する上記の本発明に係る癌治療状況評価装置と、を備えることを特徴とする。 Further, the cancer treatment apparatus according to the present invention is (1) a treatment light irradiation means for irradiating a cancer lesion portion with a treatment light having a wavelength capable of generating singlet oxygen in the cancer lesion portion to which the photosensitizer is administered; (2) The cancer treatment status evaluation apparatus according to the present invention for evaluating the progress of cancer treatment in the course of cancer treatment.
これら本発明に係る癌治療方法と本発明に係る癌治療装置とは共通の技術的思想に基づくものである。この発明では、光増感剤が投与された癌病巣部に所定波長の治療光が照射されることで一重項酸素が発生して、光線力学的療法に拠り癌治療が行われる。この治療の過程において、上記の本発明に係る癌治療状況評価方法または癌治療状況評価装置により、癌治療の進行状況が評価される。 The cancer treatment method according to the present invention and the cancer treatment apparatus according to the present invention are based on a common technical idea. In the present invention, singlet oxygen is generated by irradiating a cancer lesion site to which a photosensitizer is administered with a predetermined wavelength of therapeutic light, and cancer treatment is performed based on photodynamic therapy. In the course of this treatment, the progress of cancer treatment is evaluated by the cancer treatment status evaluation method or the cancer treatment status evaluation apparatus according to the present invention.
本発明に係る癌治療方法は、癌治療状況評価方法による評価の際に赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度が所定値以下となったときに癌病巣部への治療光の照射を終了させるのが好適である。また、本発明に係る癌治療装置は、癌治療状況評価装置による評価の際に赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度が所定値以下となったときに治療光照射手段による癌病巣部への治療光の照射を終了させる制御部を更に備えるのが好適である。前述したように、癌病巣部への治療光の照射の初期段階では、光増感剤由来の赤色蛍光が発生し、やがて、その赤色蛍光の減衰が進むとともに緑色蛍光が現れて増大し、治療光照射が更に進行すると赤色蛍光および緑色蛍光の双方が減光し消滅する。赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度が所定値以下となったときに、その旨の表示が為されるのみでもよいが、癌病巣部への治療光の照射を自動的に終了させることにより、治療光の過度な照射を防止することができる。 In the cancer treatment method according to the present invention, when the intensity of each of the red fluorescence and the green fluorescence is equal to or lower than a predetermined value in the evaluation by the cancer treatment status evaluation method, the irradiation of the treatment light to the cancer lesion is terminated. Is preferred. Further, the cancer treatment apparatus according to the present invention provides a treatment light to the cancer lesion by the treatment light irradiation means when the intensity of each of the red fluorescence and the green fluorescence becomes equal to or less than a predetermined value in the evaluation by the cancer treatment status assessment apparatus. It is preferable to further include a control unit for terminating the irradiation. As described above, in the initial stage of irradiation of the treatment light to the cancer lesion, red fluorescence derived from the photosensitizer is generated, and eventually, as the red fluorescence decays, green fluorescence appears and increases. As the light irradiation further proceeds, both the red fluorescence and the green fluorescence fade and disappear. When the intensity of each of the red fluorescence and the green fluorescence falls below a predetermined value, it may only be displayed to that effect, but treatment is automatically terminated by terminating the irradiation of the treatment light to the cancer lesion. Excessive light irradiation can be prevented.
本発明に係る癌治療方法は、治療光を癌病巣部に断続的に照射し、治療光が癌病巣部に照射されていない期間に赤色蛍光および緑色蛍光を検出するのが好適である。また、本発明に係る癌治療装置では、治療光照射手段は、治療光を癌病巣部に断続的に照射し、検出部は、治療光が癌病巣部に照射されていない期間に赤色蛍光および緑色蛍光を検出するのが好適である。 In the cancer treatment method according to the present invention, it is preferable that the treatment light is intermittently irradiated to the cancer lesion portion, and the red fluorescence and the green fluorescence are detected during a period when the treatment light is not irradiated to the cancer lesion portion. Further, in the cancer treatment apparatus according to the present invention, the treatment light irradiation means irradiates the treatment light intermittently to the cancer lesion part, and the detection part emits red fluorescence and light during a period when the treatment light is not irradiated to the cancer lesion part. It is preferred to detect green fluorescence.
或いは、本発明に係る癌治療方法は、治療光を癌病巣部に連続的に照射し、励起光が癌病巣部に照射されていない期間に光を検出するとともに、励起光が癌病巣部に照射されている期間に光を検出して、これら検出した光の強度の差に基づいて赤色蛍光および緑色蛍光を検出するのが好適である。また、本発明に係る癌治療装置では、治療光照射手段は、治療光を癌病巣部に連続的に照射し、検出部は、励起光が癌病巣部に照射されていない期間に光を検出するとともに、励起光が癌病巣部に照射されている期間に光を検出して、これら検出した光の強度の差に基づいて赤色蛍光および緑色蛍光を検出するのも好適である。 Alternatively, the cancer treatment method according to the present invention continuously irradiates the cancer lesion with treatment light, detects light during a period when the excitation light is not irradiated on the cancer lesion, and the excitation light is applied to the cancer lesion. It is preferable to detect light during the irradiation period and detect red fluorescence and green fluorescence based on the difference in intensity of the detected light. Moreover, in the cancer treatment apparatus according to the present invention, the treatment light irradiation means continuously irradiates the treatment light to the cancer lesion part, and the detection unit detects light during a period when the excitation light is not irradiated to the cancer lesion part. In addition, it is also preferable to detect light during a period in which the excitation light is applied to the cancer lesion and detect red fluorescence and green fluorescence based on the difference in the intensity of the detected light.
本発明に係る局注器は、(1) 各々の先端が斜めにカットされた複数の細径管と、(2) 複数の細径管それぞれの他端を互いに固定する固定締め部と、(3) 複数の細径管を内部に収納するチューブと、(4) 複数の細径管をチューブの軸方向に移動させて、複数の細径管それぞれの先端をチューブから外部へ繰り出す繰り出し手段と、を備えることを特徴とする。ここで、複数の細径管それぞれの先端部分がチューブから外部へ繰り出されたときに拡がるように剛性が付与されているのが好適であり、チューブがフッ素樹脂からなるのが好適であり、また、繰り出し手段がラックピニオン機構を有するのが好適である。また、本発明に係る注射針は、金属パイプの先端が斜めにカットされ、その金属パイプの側面に１以上の貫通孔が設けられていることを特徴とする。 The local injection device according to the present invention includes: (1) a plurality of small diameter tubes each of which is obliquely cut; and (2) a fixing fastening portion for fixing the other ends of the plurality of small diameter tubes to each other; 3) a tube that houses a plurality of small-diameter tubes therein, and (4) a feeding means that moves the plurality of small-diameter tubes in the axial direction of the tubes and feeds the tips of the plurality of small-diameter tubes from the tube to the outside. It is characterized by providing. Here, it is preferable that rigidity is imparted so that the tip portion of each of the plurality of small-diameter pipes is extended from the tube to the outside, and the tube is preferably made of a fluororesin, and The feeding means preferably has a rack and pinion mechanism. Further, the injection needle according to the present invention is characterized in that the tip of the metal pipe is cut obliquely, and one or more through holes are provided on the side surface of the metal pipe.
このような局注器または注射針を用いることにより、通常の１本の注射器による注入に比べて、病巣内の広い範囲の複数箇所で光増感剤を注入することができるため、光増感剤の注入均一化が可能であり、また、病巣の大きさに合わせてラックピニオン（繰り出し機構）の回転を操作することで病巣内の注入位置を調整することも可能である。また、この局注器または注射針を用いて光増感剤を局注することにより、光増感剤が癌組織のみに投与されるため、投与量が少なくて済む等の効果を奏することができる。 By using such a local injection device or injection needle, it is possible to inject a photosensitizer at a plurality of sites in a wide range within a lesion as compared with normal injection by a single syringe. The injection of the agent can be made uniform, and the injection position in the lesion can be adjusted by operating the rotation of the rack and pinion (feeding mechanism) in accordance with the size of the lesion. In addition, by locally injecting a photosensitizer using this local injection device or injection needle, the photosensitizer is administered only to the cancer tissue, so that the effect of reducing the dose can be achieved. it can.
本発明によれば、光線力学的療法（ＰＤＴ）による治療の過程で治療状況を高い信頼性で評価することができる。 According to the present invention, the treatment status can be evaluated with high reliability in the course of treatment by photodynamic therapy (PDT).
以下、添付図面を参照して、本発明を実施するための最良の形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。 The best mode for carrying out the present invention will be described below in detail with reference to the accompanying drawings. In the description of the drawings, the same elements are denoted by the same reference numerals, and redundant description is omitted.
初めに、本発明を想到するに到った経緯について説明する。本発明者は、高感度な共焦点蛍光顕微鏡システムを用いてＰＤＴによる細胞死を観察しているときに、細胞から得られる新しい蛍光の推移を見つけた。すなわち、現在において癌患者の治療に一般的に使用されている光増感剤であるフォトフリン（Axcan Scandipharm社供給）をＨｅＬａ腫瘍細胞に投与し、このＨｅＬａ腫瘍細胞に光を照射すると、最初はフォトフリン由来の赤色蛍光が発生し、やがて赤色蛍光の減衰が進むとともに緑色蛍光が現れて増大し、光照射が更に進行すると赤色蛍光および緑色蛍光の双方が減光し消滅する現象を見つけた。また、この緑色蛍光は、カルシウムイオンが関与して現れると考えられ、細胞死に応じてミトコンドリア及び細胞膜に強く得られることを見いだした。 First, the background to the idea of the present invention will be described. The present inventor found a new fluorescence transition obtained from cells when observing cell death by PDT using a highly sensitive confocal fluorescence microscope system. That is, when Photofrin (supplied by Axcan Scandipharm), a photosensitizer currently commonly used in the treatment of cancer patients, is administered to HeLa tumor cells, and the HeLa tumor cells are irradiated with light, We found a phenomenon in which red fluorescence derived from photofrin was generated, and eventually the red fluorescence decayed and green fluorescence appeared and increased, and when the light irradiation further progressed, both the red fluorescence and the green fluorescence dimmed and disappeared. In addition, it was considered that this green fluorescence appears due to the involvement of calcium ions, and was strongly obtained in mitochondria and cell membranes in response to cell death.
さらに、フォトフリンを投与したＨｅＬａ担癌マウスを用いたＰＤＴの実験でも同様の現象を確認した。すなわち、光照射の初期にはフォトフリン由来の赤色蛍光が発生し、やがて緑色蛍光が出現し、光照射が更に進行すると赤色蛍光および緑色蛍光の双方が減光し消滅する現象を見つけた。本発明者は、この現象に関する知見に基づいて、患者のＰＤＴ治療の推移を実時間的に把握して、治療効果の向上に寄与できるＰＤＴ評価方法を発明した。 Furthermore, the same phenomenon was confirmed in a PDT experiment using a HeLa-bearing mouse administered with photofrin. That is, a phenomenon was found in which red fluorescence derived from photofurin was generated at the initial stage of light irradiation, green fluorescence appeared before long, and both red fluorescence and green fluorescence were dimmed and disappeared as the light irradiation further progressed. The present inventor has invented a PDT evaluation method capable of contributing to improvement of the therapeutic effect by grasping the transition of the PDT treatment of the patient in real time based on the knowledge about this phenomenon.
従来から、生体を光照射するときに得られるものとして自家蛍光が知られている。自家蛍光は、トリプトファン、コラーゲン、エラスティンおよびフラビン等の生体物質が光照射されるときに発生するもので、本発明に関係する細胞死に関係する緑色蛍光とは異なる。これについて図１および図２を用いて以下に説明する。 Conventionally, autofluorescence has been known as one obtained when light is irradiated on a living body. Autofluorescence is generated when a biological substance such as tryptophan, collagen, elastin, and flavin is irradiated with light, and is different from green fluorescence related to cell death related to the present invention. This will be described below with reference to FIGS.
図１は、フォトフリンが投与されていないヌードマウスのＨｅＬａ腫瘍に励起光を照射したときの自家蛍光スペクトルを示す図である。図２は、図１の自家蛍光スペクトルにおいて蛍光強度が略最大となる波長５００ｎｍでの蛍光強度の経時変化を示す図である。ここでは、ヌードマウスにＨｅＬａ腫瘍を作成し、これにフォトフリンを投与しないで、治療光として波長６３０ｎｍのパルスレーザー光（照射パワー：７５ｍＷ／ｃｍ２）を腫瘍に照射するとともに、励起光として波長４０５ｎｍのレーザー光（照射パワー：２０ｍＷ／ｃｍ２）を腫瘍に照射した。また、治療光照射エネルギー密度が１０Ｊ／ｃｍ２の整数倍を経過する度に、治療光の照射を一時的に停止して、励起光照射時の自家蛍光スペクトルを測定した。図１（ａ）は、治療光照射エネルギー密度が０，１０，２０，３０，４０，５０Ｊ／ｃｍ２それぞれの場合の自家蛍光スペクトルを示す。また、図１（ｂ）は、治療光照射エネルギー密度が６０，７０，８０，９０，１００Ｊ／ｃｍ２それぞれの場合の自家蛍光スペクトルを示す。 FIG. 1 is a diagram showing an autofluorescence spectrum when an excitation light is irradiated to a HeLa tumor of a nude mouse to which photofrin has not been administered. FIG. 2 is a diagram showing a temporal change in fluorescence intensity at a wavelength of 500 nm at which the fluorescence intensity is substantially maximum in the autofluorescence spectrum of FIG. Here, a HeLa tumor is created in a nude mouse, and photofurin is not administered to the mouse, and a pulse laser beam having a wavelength of 630 nm (irradiation power: 75 mW / cm 2 ) is irradiated to the tumor as a treatment light, and a wavelength is used as an excitation light. The tumor was irradiated with 405 nm laser light (irradiation power: 20 mW / cm 2 ). Moreover, every time the treatment light irradiation energy density passed an integer multiple of 10 J / cm 2 , the treatment light irradiation was temporarily stopped, and the autofluorescence spectrum at the time of the excitation light irradiation was measured. FIG. 1 (a) shows autofluorescence spectra when the treatment light irradiation energy density is 0, 10, 20, 30, 40, and 50 J / cm 2, respectively. Moreover, FIG.1 (b) shows the autofluorescence spectrum in case each treatment light irradiation energy density is 60,70,80,90,100J / cm < 2 >.
この自家蛍光は、波長４５０ｎｍから長波長側に延びる大きな帯域で出現し、波長５００ｎｍ付近に最大強度を有していて、治療光照射に対して長時間に亘って一定の強度を示し安定であった。また、治療光照射エネルギー密度が０，１０，２０，３０，４０，５０，６０，７０，８０，９０，１００Ｊ／ｃｍ２と経過しても、蛍光スペクトルの形状および強度は共に略一定であった（図１）。また、蛍光強度が略最大となる波長５００ｎｍでの蛍光強度変化は、０〜１００Ｊ／ｃｍ２の治療光照射範囲では、±６％の揺らぎの範囲で略一定であった（図２）。 This autofluorescence appears in a large band extending from a wavelength of 450 nm to the long wavelength side, has a maximum intensity around a wavelength of 500 nm, and exhibits a constant intensity for a long time with respect to treatment light irradiation and is stable. It was. Further, even when the treatment light irradiation energy density is 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 J / cm 2 , both the shape and intensity of the fluorescence spectrum are substantially constant. (FIG. 1). In addition, the change in fluorescence intensity at a wavelength of 500 nm at which the fluorescence intensity is substantially maximum was substantially constant in the range of ± 6% fluctuation in the treatment light irradiation range of 0 to 100 J / cm 2 (FIG. 2).
これに対して、図３は、フォトフリンが投与されたヌードマウスのＨｅＬａ腫瘍に励起光を照射したときの蛍光スペクトルを示す図である。ここでは、ＨｅＬａ担癌ヌードマウスにフォトフリン２５ｍｇ／ｋｇを投与して、治療光として波長６３０ｎｍのパルスレーザー光（照射パワー：７５ｍＷ／ｃｍ２）を腫瘍に照射するとともに、励起光として波長４０５ｎｍのレーザー光（照射パワー：２０ｍＷ／ｃｍ２）を腫瘍に照射した。また、治療光照射エネルギー密度が１０Ｊ／ｃｍ２の整数倍を経過する度に、治療光の照射を一時的に停止して、励起光照射時の蛍光スペクトルを測定した。図３は、治療光照射エネルギー密度が０，１０，３０，５０，７０，９０，１００Ｊ／ｃｍ２それぞれの場合の自家蛍光スペクトルを示す。 On the other hand, FIG. 3 is a figure which shows a fluorescence spectrum when irradiating excitation light to the HeLa tumor of the nude mouse to which photofurin was administered. Here, 25 mg / kg of photofurin is administered to a HeLa cancer-bearing nude mouse, a pulse laser beam having a wavelength of 630 nm (irradiation power: 75 mW / cm 2 ) is irradiated as a treatment light, and a wavelength of 405 nm is used as an excitation light. The tumor was irradiated with laser light (irradiation power: 20 mW / cm 2 ). Moreover, every time the therapeutic light irradiation energy density passed an integer multiple of 10 J / cm 2 , the irradiation of the therapeutic light was temporarily stopped, and the fluorescence spectrum at the time of the excitation light irradiation was measured. FIG. 3 shows autofluorescence spectra when the treatment light irradiation energy density is 0, 10, 30, 50, 70, 90, and 100 J / cm 2, respectively.
フォトフリンが投与された腫瘍に励起光を照射すると、波長６３０ｎｍ付近および波長６９０ｎｍ付近それぞれにピークを有するフォトフリンの赤色蛍光と、波長５００ｎｍ付近にピークを有する緑色蛍光との、２種類の蛍光が得られた。また、図１の場合と同様に、一定エネルギーの治療光を腫瘍に照射する度に蛍光スペクトルを測定すると、図３に示されるような蛍光強度の経時変化が得られた。 When excitation light is irradiated to a tumor to which photofrin has been administered, two types of fluorescence are produced: red fluorescence of photofrin having peaks at wavelengths near 630 nm and 690 nm, and green fluorescence having a peak near wavelengths of 500 nm. Obtained. Similarly to the case of FIG. 1, when the fluorescence spectrum was measured every time the tumor was irradiated with the treatment light having a constant energy, a change in fluorescence intensity with time as shown in FIG. 3 was obtained.
すなわち、治療光照射エネルギー密度が０Ｊ／ｃｍ２であるときにはフォトフリンの赤色蛍光が強く現れるが、治療光照射につれて赤色蛍光は単調に減衰した。これに対して、波長５００ｎｍ付近にピークを有する緑色蛍光は、治療光照射エネルギー密度が０Ｊ／ｃｍ２から３０Ｊ／ｃｍ２となるまでは増加し、その後は減少する結果となった。 That is, when the treatment light irradiation energy density is 0 J / cm 2 , the red fluorescence of photofrin appears strongly, but the red fluorescence attenuated monotonously with the treatment light irradiation. In contrast, the green fluorescence having a peak near a wavelength of 500nm, the therapeutic irradiation energy density increases from 0 J / cm 2 until the 30 J / cm 2, then resulted in decreases.
このように、フォトフリンの投与がないときに発生する自家蛍光は光照射を続けても殆ど変化しない蛍光強度であり、これに対して、フォトフリンを投与したときに得られる同波長帯に現れる蛍光強度は光照射を続けたとき初め増加した後に減少した。この蛍光強度の経時変化は培養細胞での緑色蛍光変化を反映しているものと理解できる。この緑色蛍光は、ＰＤＴ死を含む腫瘍細胞や腫瘍組織から発するもので、フォトフリンが励起されて活性酸素（一重項酸素）が発生することが原因で変化したものと理解される。 Thus, autofluorescence generated when photofrin is not administered is a fluorescence intensity that hardly changes even when light irradiation is continued, whereas it appears in the same wavelength band obtained when photofrin is administered. The fluorescence intensity increased after initially increasing when the light irradiation was continued, and then decreased. It can be understood that this change in fluorescence intensity with time reflects a change in green fluorescence in cultured cells. This green fluorescence is emitted from tumor cells and tumor tissues including PDT death, and is understood to have changed due to the excitation of photofrin to generate active oxygen (singlet oxygen).
上記の如く、赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度の経時変化を測定することで、ＰＤＴによる細胞死や組織死をＰＤＴ施行時に把握することができる。本発明は、このような発明者の知見に基づくものである。 As described above, cell death and tissue death due to PDT can be grasped at the time of performing PDT by measuring changes over time in the intensity of red fluorescence and green fluorescence. The present invention is based on such inventor's knowledge.
次に、本発明に係る癌治療装置および癌治療状況評価装置の実施形態について説明する。図４は、本実施形態に係る癌治療装置１の外観図である。図５は、本実施形態に係る癌治療装置１の構成図である。癌治療装置１は、光増感剤が投与された癌病巣部９に所定波長の治療光を照射し一重項酸素を発生させてＰＤＴに拠り癌治療を行うものであって、当該癌治療の進行状況を評価する癌治療状況評価装置２を含み、図４に示されるように、治療光源部１０、評価装置本体２０、表示部２６，２７、導光部３１〜３５および内視鏡４０を備える。
Next, an embodiment of a cancer treatment device and a cancer treatment status evaluation device according to the present invention will be described. FIG. 4 is an external view of the
導光部３１〜３４は、評価装置本体２０と内視鏡４０との間で光（白色光、励起光、蛍光）を導光するものである。導光部３５は、治療光源部１０から出力された治療光を内視鏡４０へ導光するものである。評価装置本体２０は、白色光を発生して該白色光を導光部３１に導入し、導光部３２により導光されてきた光を入力して撮像し、励起光を発生して該励起光を導光部３３に導入し、また、導光部３４により導光されてきた蛍光を入力して強度を検出する。
The light guides 31 to 34 guide light (white light, excitation light, fluorescence) between the evaluation apparatus
表示部２６は、導光部３２により導光されてきて評価装置本体２０により撮像されて得られた画像を表示する。また、表示部２７は、導光部３４により導光されてきて評価装置本体２０により検出された蛍光のスペクトルを表示する。なお、２つの表示部２６，２７が設けられるのではなく、１つの表示部が設けられてもよく、後者の場合には、撮像で得られた画像と蛍光スペクトルとが分割表示される。
The
内視鏡４０は、導光部３１〜３５が連結される操作部４０ａと、操作部４０ａから延設され生体内に挿入される案内管４０ｂとを有している。案内管４０ｂ中には、導光部３１〜３５それぞれと光学的に接続された複数の光ガイドが挿入されていて、その先端部において光（治療光、白色光、励起光、蛍光）を入射することができる。なお、導光部３１〜３５は例えば光ファイバケーブルからなるのが好適であり、案内管４０ｂ内の各光ガイドは例えば光ファイバからなるのが好適である。
The
より具体的な構成として、図５に示されるように、癌治療状況評価装置２は、評価装置本体２０内に設けられた白色光源部２１、撮像部２２、励起光源部２３、検出部２４および評価部２５を備え、更に、表示部２６，２７および導光部３１〜３４を備える。また、癌治療装置１は、この癌治療状況評価装置２に加えて、治療光源部１０、導光部３５および制御部５０を備える。
As a more specific configuration, as shown in FIG. 5, the cancer treatment status evaluation apparatus 2 includes a white
白色光源部２１は、白色光Ｌ１を発生し、その白色光Ｌ１を導光部３１の一端に入射させる。導光部３１は、この入射した白色光Ｌ１を導光し、その白色光Ｌ１を先端から外部へ出射して癌病巣部９に照射する。導光部３２は、導光部３１の先端から出射されて癌病巣部９へ照射された白色光Ｌ１の反射光または散乱光を先端に入射し、その光Ｌ２を導光する。撮像部２２は、導光部３２により導光されてきた光Ｌ２を入力して撮像するものであって、カラー画像を得ることができるものが好適であり、また、ＣＣＤカメラであるのが好適である。そして、表示部２６は、撮像部２２により撮像されて得られた画像を表示するものであって、カラー画像を表示することができるものが好適である。
The white
これら白色光源部２１、撮像部２２、導光部３１、導光部３２および表示部２６は、癌病巣部９を観察するためのものである。白色光源部２１による白色光出力は、連続的に行われてもよいが、他の光源（治療光源部１０、励起光源部２３）のパルス発光タイミングと同期して断続的に行われるのが好適であり、後者の場合には、制御部５０から出力されるトリガー制御信号Triggerに基づいて動作するチョッパが設けられるのが好適である。
The white
励起光源部２３は、癌病巣部９に投与された光増感剤を励起し得る波長λ３の励起光Ｌ３を発生し、その励起光Ｌ３を導光部３３の一端に入射させる。励起光源部２３はレーザ光源を含むのが好適である。導光部３３は、この入射した励起光Ｌ３を導光し、その励起光Ｌ３を先端から外部へ出射して癌病巣部９に照射する。導光部３４は、導光部３３の先端から出射された励起光Ｌ３が癌病巣部９へ照射されたことに伴って癌病巣部９で発生した光Ｌ４を先端に入射し、その光Ｌ４を導光する。検出部２４は、導光部３４により導光されてきた光Ｌ４を入力して、そのうちの赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度を検出する。評価部２５は、検出部２４により検出された赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況を評価する。また、表示部２７は、この蛍光スペクトルを表示する。
The excitation
励起光源部２３による励起光出力および検出部２４による蛍光検出は、連続的に行われてもよいが、断続的に行われるのが好適であり、後者の場合には制御部５０から出力される制御信号に基づいて動作する。また、導光部３３および導光部３４は、各々の先端（癌病巣部９の側の端部）において束ねられているのが好適である。また、検出部２４は、上記の赤色蛍光および緑色蛍光に加えて、一重項酸素が基底状態の三重項酸素に失活する際に発生する例えば波長１２７０ｎｍを中心とする光をも検出するとともに、評価部２５は、検出部２４により検出された赤色蛍光，緑色蛍光および波長１２７０ｎｍ光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況を評価するのも好適である。
The excitation light output by the excitation
治療光源部１０は、光増感剤が投与された癌病巣部９において一重項酸素を発生させ得る波長λ５の治療光Ｌ５を発生し、その治療光Ｌ５を導光部３５の一端に入射させる。治療光源部１０はレーザ光源を含むのが好適である。導光部３５は、この入射した治療光Ｌ５を導光し、その治療光Ｌ５を先端から外部へ出射して癌病巣部９に照射する。治療光源部１０による治療光出力は、連続的に行われてもよいが、断続的に行われるのが好適であり、後者の場合には制御部５０から出力される制御信号に基づいて動作する。
Treatment
制御部５０は、治療光源部１０、白色光源部２１および励起光源部２３それぞれにおける光出力タイミングを制御し、検出部２４における蛍光検出タイミングを制御し、評価部２５による評価結果を入力する。また、制御部５０または評価部２５は、赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度の経時変化測定結果に基づいて、各々の強度が所定値以下となったときに治療光源部１０からの治療光Ｌ５の出力を終了させる。なお、このような治療光出力を自動終了させる機能が設けられなくてもよく、赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度が所定値以下となったときに、その旨の表示が為されるようにして、その表示を受けた医師または装置操作者が治療光源部１０の出力を終了させるようにしてもよい。
The
図６は、本実施形態に係る癌治療状況評価装置２に含まれる検出部２４の構成の一例を示す図である。この図に示される検出部２４は、癌病巣部９から導光部３４を経て到達した光を分光する分光器２４１と、この分光器２４１による分光像を撮像する撮像部２４２と、を有する。撮像部２４２はＣＣＤカメラであるのが好適である。このように構成される検出部２４では、この撮像部２４２による撮像により得られたスペクトルに基づいて、赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度が検出される。
FIG. 6 is a diagram illustrating an example of the configuration of the
図７は、本実施形態に係る癌治療状況評価装置２に含まれる検出部２４の構成の他の一例を示す図である。この図に示される検出部２４は、癌病巣部９から導光部３４を経て到達した光を分岐して第１および第２の光を出力する分岐器２４３と、分岐器２４３から出力された第１の光のうち赤色蛍光を選択的に透過させる第１光フィルタ２４４と、第１光フィルタ２４４を選択的に透過した赤色蛍光を検出する第１検出器２４５と、分岐器２４３から出力された第２の光のうち緑色蛍光を選択的に透過させる第２光フィルタ２４６と、第２光フィルタ２４６を選択的に透過した緑色蛍光を検出する第２検出器２４７と、を有する。このように構成される検出部２４では、第１検出器２４５による検出に基づいて赤色蛍光の強度が検出され、また、第２検出器２４７による検出に基づいて緑色蛍光の強度が検出される。分岐器２４３としては、特に限定されないが、ハーフミラー、ダイクロイックミラー、ダイクロイックプリズムなどを適用してもよい。
FIG. 7 is a diagram illustrating another example of the configuration of the
ＰＤＴ治療のために癌病巣部９に投与される光増感剤として、フォトフリン、５-ＡＬＡ、ｍＴＨＰＣ、Ｎｐｅ６、ＡＴＸ-Ｓ１０Ｎａ(II)、ＢＰＤ-ＭＡ のうちの何れかが用いられる。 As a photosensitizer administered to the cancer lesion 9 for PDT treatment, any one of photofrin, 5-ALA, mTHPC, Npe6, ATX-S10Na (II), and BPD-MA is used.
光増感剤としてフォトフリン（Axcan Scandipharm社）を使用する場合には、治療光Ｌ５の波長λ５は約６３０ｎｍであり、励起光Ｌ３の波長λ３は約４０５ｎｍであり、検出されるべき緑色蛍光の波長λＧは約５００ｎｍであり、検出されるべき赤色蛍光の波長λＲは約６３０ｎｍである。 When using Photofrin (Axcan Scandipharm Co.) as a photosensitizer the wavelength lambda 5 of therapeutic light and L 5 is about 630 nm, the wavelength lambda 3 of the excitation light L 3 is approximately 405 nm, it is detected The wavelength λ G of power green fluorescence is about 500 nm, and the wavelength λ R of red fluorescence to be detected is about 630 nm.
光増感剤として５-ＡＬＡ（コスモ・バイオ株式会社）を使用する場合には、治療光Ｌ５の波長λ５は約６３０ｎｍであり、励起光Ｌ３の波長λ３は約４０５ｎｍであり、検出されるべき緑色蛍光の波長λＧは約５００ｎｍであり、検出されるべき赤色蛍光の波長λＲは約６３０ｎｍである。 When using 5-ALA (Cosmo Bio Co., Ltd.) as a photosensitizer the wavelength lambda 5 of therapeutic light and L 5 is about 630 nm, the wavelength lambda 3 of the excitation light L 3 is about 405 nm, The wavelength λ G of green fluorescence to be detected is about 500 nm, and the wavelength λ R of red fluorescence to be detected is about 630 nm.
光増感剤としてｍＴＨＰＣ（Scotia Pharmaceuticals, UK）を使用する場合には、治療光Ｌ５の波長λ５は約６５２ｎｍであり、励起光Ｌ３の波長λ３は約４０５ｎｍであり、検出されるべき緑色蛍光の波長λＧは約５００ｎｍであり、検出されるべき赤色蛍光の波長λＲは約６５０ｎｍである。 When using mTHPC (Scotia Pharmaceuticals, UK) as photosensitizer, the wavelength lambda 5 treatment light and L 5 is about 652 nm, the wavelength lambda 3 of the excitation light L 3 is approximately 405 nm, it is detected The wavelength λ G of power green fluorescence is about 500 nm, and the wavelength λ R of red fluorescence to be detected is about 650 nm.
光増感剤としてＮｐｅ６（明治製菓株式会社）を使用する場合には、治療光Ｌ５の波長λ５は約６６４ｎｍであり、励起光Ｌ３の波長λ３は約４０５ｎｍであり、検出されるべき緑色蛍光の波長λＧは約５００ｎｍであり、検出されるべき赤色蛍光の波長λＲは約６６５ｎｍである。 When using NPe6 (Meiji Seika) as photosensitizer, the wavelength lambda 5 of therapeutic light and L 5 is about 664 nm, the wavelength lambda 3 of the excitation light L 3 is approximately 405 nm, it is detected The wavelength λ G of power green fluorescence is about 500 nm, and the wavelength λ R of red fluorescence to be detected is about 665 nm.
光増感剤としてＡＴＸ-Ｓ１０Ｎａ(II)（株式会社光ケミカル研究所）を使用する場合には、治療光Ｌ５の波長λ５は約６７０ｎｍであり、励起光Ｌ３の波長λ３は約４０５ｎｍであり、検出されるべき緑色蛍光の波長λＧは約５００ｎｍであり、検出されるべき赤色蛍光の波長λＲは約６７０ｎｍである。 When using ATX-S10Na (II) (LTD light Chemical Laboratories) as photosensitizer, the wavelength lambda 5 of therapeutic light L 5 is about 670 nm, the wavelength lambda 3 of the excitation light L 3 is about The wavelength λ G of the green fluorescence to be detected is about 500 nm and the wavelength λ R of the red fluorescence to be detected is about 670 nm.
光増感剤としてＢＰＤ-ＭＡ（QLT INC., Canada）を使用する場合には、治療光Ｌ５の波長λ５は約６９０ｎｍであり、励起光Ｌ３の波長λ３は約４０５ｎｍであり、検出されるべき緑色蛍光の波長λＧは約５００ｎｍであり、検出されるべき赤色蛍光の波長λＲは約６９０ｎｍである。 BPD-MA as a photosensitizer (QLT INC., Canada) when using the wavelength lambda 5 of therapeutic light and L 5 is about 690 nm, the wavelength lambda 3 of the excitation light L 3 is about 405 nm, The wavelength λ G of green fluorescence to be detected is about 500 nm, and the wavelength λ R of red fluorescence to be detected is about 690 nm.
これらの光増感剤は、癌細胞に取り込まれ、それぞれの波長λ５の治療光Ｌ５が照射されると活性酸素（一重項酸素）を生成し、この活性酸素によりミトコンドリアや細胞膜が直接的あるいは間接的に傷害されることにより細胞が死滅する。したがって、光増感剤を投与した癌病巣部９に励起光Ｌ３を照射すると、照射に従い光増感剤の蛍光（赤色蛍光）および緑色蛍光が出現し、それらの強度の経時変化は、前述したフォトフリンのときと同様な過程をたどる。よって、励起光照射時に得られる赤色蛍光強度および緑色蛍光強度それぞれの経時変化を測定することにより、ＰＤＴのモニタリングが可能となる。 These photosensitizers are taken up by cancer cells and generate active oxygen (singlet oxygen) when irradiated with therapeutic light L 5 of each wavelength λ 5 , and the mitochondria and cell membranes are directly formed by this active oxygen. Alternatively, cells are killed by being indirectly damaged. Therefore, when the cancer lesion 9 to which the photosensitizer is administered is irradiated with the excitation light L 3 , fluorescence (red fluorescence) and green fluorescence of the photosensitizer appear according to the irradiation, and the change with time of the intensity is described above Follow the same process as for Photofrin. Therefore, PDT can be monitored by measuring changes over time in the red fluorescence intensity and the green fluorescence intensity obtained at the time of excitation light irradiation.
次に、図８および図９を用いて、本実施形態に係る癌治療装置１および癌治療状況評価装置２の動作について説明するとともに、本実施形態に係る癌治療方法および癌治療状況評価方法についても説明する。図８は、治療光源部１０から治療光Ｌ５が断続的に出力される場合の癌治療装置１の動作を説明するタイミングチャートである。図９は、治療光源部１０から治療光Ｌ５が連続的に出力される場合の癌治療装置１の動作を説明するタイミングチャートである。
Next, the operations of the
図８に示されるように、治療光源部１０から治療光Ｌ５が断続的に出力される場合の癌治療装置１の動作は以下のとおりである。治療光源部１０は、制御部５０から出力される一定周期Ｔであってパルス幅Ｔｔのトリガー制御信号を入力し、トリガー制御信号の立ち上がり時刻からパルス幅Ｔ１０の治療光Ｌ５を出力する。白色光源部２１は、トリガー制御信号の立ち上がり時刻から一定期間Ｔ２１だけ白色光Ｌ１を出力する。励起光源部２３および検出部２４は、トリガー制御信号の立ち上がりから一定時間Ｔ２４１だけ経過した時刻から一定期間Ｔ２４２だけ動作する。励起光源部２３および検出部２４の動作期間Ｔ２４２は、治療光源部１０の出力期間Ｔ１０と重ならず、白色光源部２１の出力期間Ｔ２１とも重ならない。
As shown in FIG. 8, the operation of the
例えば、トリガー制御信号のパルス周期Ｔは２５ｍsecであり、トリガー制御信号のパルス幅Ｔｔは１０μsecであり、治療光源部１０から出力される治療光Ｌ５のパルス幅Ｔ１０は５ｎsecであり、白色光源部２１の出力期間Ｔ２１は１０ｍsecであり、トリガー制御信号の立ち上がり時刻から検出部２４動作開始時刻までの時間Ｔ２４１は１５ｍsecであり、励起光源部２３および検出部２４の動作期間Ｔ２４２は５ｍsecである。
For example, the pulse period T of the trigger control signal is 25 msec, the pulse width T t of the trigger control signal is 10 μsec, the pulse width T 10 of the treatment light L 5 output from the treatment light source unit 10 is 5 nsec, white output period T 21 of the
トリガー制御信号の立ち上がり時刻から始まる各周期Ｔにおいて、その周期開始時刻からパルス幅Ｔ１０の治療光Ｌ５が治療光源部１０から出力され、その治療光Ｌ５は導光部３５により導光されて癌病巣部９に照射される。癌病巣部９に投与された光増感剤に治療光Ｌ５が照射されることで癌治療が行われる。
In each period T starting from the rise time of the trigger control signal, the treatment light L 5 having the pulse width T 10 is output from the treatment
また、各周期Ｔにおいて、その周期開始時刻から始まる一定期間Ｔ２１の間、白色光Ｌ１が白色光源部２１から出力され、その白色光Ｌ１は導光部３１により導光されて癌病巣部９に照射され、また、この照射により生じた反射光または散乱光は導光部３２により導光されて撮像部２２により撮像される。そして、撮像部２２による撮像により得られた画像は表示部２６により表示される。なお、白色光Ｌ１が白色光源部２１から出力されている期間Ｔ２１の間、励起光源部２３から励起光Ｌ３は出力されず、また、検出部２４による光検出は行われない。
Further, in each period T, white light L 1 is output from the white
また、各周期Ｔにおいて、その周期開始時刻から一定時間Ｔ２４１だけ経過した時刻から一定期間Ｔ２４２の間、励起光Ｌ３が励起光源部２３から出力され、その励起光Ｌ３は導光部３３により導光されて癌病巣部９に照射され、また、この照射により生じた蛍光Ｌ４は導光部３４により導光されて検出部２４により強度が検出される。なお、励起光Ｌ３が励起光源部２３から出力されている期間Ｔ２４２の間、治療光源部１０から治療光Ｌ５は出力されず、また、白色光源部２１から白色光Ｌ１は出力されない。
In each period T, for a period of time T 242 from the time that has elapsed by a predetermined time T 241 from the cycle starting time, the excitation light L 3 outputted from the pumping
以上のような周期Ｔ毎の動作が繰り返されることで、ＰＤＴにより癌病巣部９の治療が行われ、また、その癌治療の進行に応じて赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度が経時変化する。すなわち、癌治療を始めた当初は、光増感剤由来の赤色蛍光が発生し、やがて赤色蛍光の減衰が進むとともに緑色蛍光が現れて増大し、治療が更に進行すると赤色蛍光および緑色蛍光の双方が減光し消滅する。このようにして、評価部２５において、検出部２４により検出された蛍光強度の経時変化に基づいて、癌病巣部９における治療の進行状況が評価される。そして、赤色蛍光および緑色蛍光の双方の強度が所定値以下となったときに、治療光源部１０からの治療光Ｌ５の出力が停止され、また、励起光源部２３からの治療光Ｌ３の出力も停止される。
By repeating the operation for each cycle T as described above, treatment of the cancer lesion 9 is performed by PDT, and the intensity of each of red fluorescence and green fluorescence changes with time as the cancer treatment progresses. That is, at the beginning of the cancer treatment, red fluorescence derived from the photosensitizer is generated, and eventually the red fluorescence decays and the green fluorescence appears and increases. As the treatment further progresses, both the red fluorescence and the green fluorescence are produced. Fades and disappears. In this way, the
一方、図９に示されるように、治療光源部１０から治療光Ｌ５が連続的に出力される場合の癌治療装置１の動作は以下のとおりである。白色光源部２１は、制御部５０から出力される一定周期ＴＡ（＝ＴＢ）であってパルス幅Ｔｔのトリガー制御信号を入力し、トリガー制御信号の立ち上がり時刻から一定期間Ｔ２１だけ白色光Ｌ１を出力する。励起光源部２３および検出部２４は、周期ＴＡ（＝ＴＢ）毎ではなく、２周期(ＴＡ＋ＴＢ)に１回の割合で、トリガー制御信号の立ち上がりから一定時間Ｔ２４１だけ経過した時刻から一定期間Ｔ２４２だけ動作する。励起光源部２３および検出部２４の動作期間Ｔ２４２は、白色光源部２１の出力期間Ｔ２１と重ならない。
On the other hand, as shown in FIG. 9, the operation of the
例えば、トリガー制御信号のパルス周期ＴＡ（＝ＴＢ）は２５ｍsecであり、トリガー制御信号のパルス幅Ｔｔは１０μsecであり、白色光源部２１の出力期間Ｔ２１は１０ｍsecであり、トリガー制御信号の立ち上がり時刻から検出部２４動作開始時刻までの時間Ｔ２４１は１５ｍsecであり、励起光源部２３および検出部２４の動作期間Ｔ２４２は５ｍsecである。
For example, the pulse period T A (= T B ) of the trigger control signal is 25 msec, the pulse width T t of the trigger control signal is 10 μsec, the output period T 21 of the white light source unit 21 is 10 msec, and the trigger control signal The time T 241 from the rise time to the
治療光Ｌ５は、治療光源部１０から連続的に出力され、導光部３５により導光されて癌病巣部９に照射される。癌病巣部９に投与された光増感剤に治療光Ｌ５が照射されることで癌治療が行われる。
The treatment light L 5 is continuously output from the treatment
また、各周期ＴＡ（＝ＴＢ）において、その周期開始時刻から始まる一定期間Ｔ２１の間、白色光Ｌ１が白色光源部２１から出力され、その白色光Ｌ１は導光部３１により導光されて癌病巣部１０に照射され、また、この照射により生じた反射光または散乱光は導光部３２により導光されて撮像部２２により撮像される。そして、撮像部２２による撮像により得られた画像は表示部２６により表示される。なお、白色光Ｌ１が白色光源部２１から出力されている期間Ｔ２１の間、励起光源部２３から励起光Ｌ３は出力されず、また、検出部２４による光検出は行われない。
Further, in each period T A (= T B), for a period of time T 21 starting from the cycle starting time, the white light L 1 is output from the white
また、或る周期ＴＡにおいて、その周期開始時刻から一定時間Ｔ２４１だけ経過した時刻から一定期間Ｔ２４２の間、励起光Ｌ３が励起光源部２３から出力され、その励起光Ｌ３は導光部３３により導光されて癌病巣部９に照射され、また、この照射により生じた蛍光Ｌ４は導光部３４により導光されて検出部２４により強度が検出される。なお、励起光Ｌ３が励起光源部２３から出力されている期間Ｔ２４２の間、白色光源部２１から白色光Ｌ１は出力されない。
Further, in a certain period T A , the excitation light L 3 is output from the excitation
一方、励起光Ｌ３が励起光源部２３から出力された期間ＴＡに続く次の期間ＴＢにおいては、励起光源部２３から励起光Ｌ３が出力されることなく、検出部２４による光検出が行われる。このような周期ＴＡと周期ＴＢとが交互に行われる。そして、周期ＴＡにおける検出部２４による検出結果から、その周期ＴＡの前または後の周期ＴＢにおける検出部２４による検出結果が差し引かれることで、癌病巣部９への励起光Ｌ３の照射に伴って発生した蛍光の強度が得られる。
On the other hand, the excitation light L 3 followed by a period T A which is outputted from the pumping
以上のような２周期毎の動作が繰り返されることで、ＰＤＴにより癌病巣部９の治療が行われ、また、その癌治療の進行に応じて赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度が経時変化する。すなわち、癌治療を始めた当初は、光増感剤由来の赤色蛍光が発生し、やがて赤色蛍光の減衰が進むとともに緑色蛍光が現れて増大し、治療が更に進行すると赤色蛍光および緑色蛍光の双方が減光し消滅する。このようにして、評価部２５において、検出部２４により検出された蛍光強度の経時変化に基づいて、癌病巣部９における治療の進行状況が評価される。そして、赤色蛍光および緑色蛍光の双方の強度が所定値以下となったときに、治療光源部１０からの治療光Ｌ５の出力が停止され、また、励起光源部２３からの励起光Ｌ３の出力も停止される。
By repeating the operation every two cycles as described above, the cancer lesion 9 is treated by PDT, and the intensity of each of the red fluorescence and the green fluorescence changes with time as the cancer treatment progresses. That is, at the beginning of the cancer treatment, red fluorescence derived from the photosensitizer is generated, and eventually the red fluorescence decays and the green fluorescence appears and increases. As the treatment further progresses, both the red fluorescence and the green fluorescence are produced. Fades and disappears. In this way, the
ＰＤＴにおいて、光増感剤が投与された癌病巣部９に治療光Ｌ５が照射されることにより一重項酸素が発生する。この照射により光増感剤が光励起され、そのエネルギーが癌組織中に存在する酸素に伝達され、エネルギー伝達を受けた酸素は基底状態の三重項酸素から活性度の高い一重項酸素になる。一重項酸素の酸化作用により癌細胞や癌組織が壊死に至ることで癌治療が行われるものである。一重項酸素が緩和して元の三重項酸素に戻るときに波長１２７０ｎｍの近赤外光が放出されるので、ＰＤＴ施行中に、この近赤外光を検出して測定すれば、一重項酸素の発生量の推移を知ることが可能となる。 In PDT, singlet oxygen is generated by irradiating the treatment light L 5 to the cancer lesion 9 to which the photosensitizer is administered. By this irradiation, the photosensitizer is photoexcited and its energy is transferred to oxygen present in the cancer tissue, and the oxygen that has received the energy changes from triplet oxygen in the ground state to singlet oxygen having high activity. Cancer treatment is performed by causing cancer cells and cancer tissues to become necrotic due to the oxidizing action of singlet oxygen. When the singlet oxygen relaxes and returns to the original triplet oxygen, near-infrared light having a wavelength of 1270 nm is emitted. If this near-infrared light is detected and measured during the PDT operation, singlet oxygen is detected. It becomes possible to know the transition of the generation amount of.
ＰＤＴ施行中に前記した赤色蛍光および緑色蛍光の他に、一重項酸素が基底状態の三重項酸素に失活する際に発生する波長ピーク１２７０ｎｍ光の強度の時間推移をも観察することにより、より精度の高いＰＤＴモニタリングを実現することができる。この波長１２７０ｎｍ光強度の推移は特に癌組織中の酸素量のモニタリングに寄与できる。赤色蛍光が相当量得られているのに波長１２７０ｎｍ光の減衰が大きいときには、組織中に酸素量が少ないことが予想され、これはＰＤＴによる血管閉塞による酸素供給の低減が予想される。この場合、不完全な治療結果となるので、この対策として治療光照射を一旦停止し癌組織の酸素供給回復を待って治療光照射を再開すれば、治療効果の増加が期待できる。 By observing the time transition of the intensity of the wavelength peak 1270 nm light generated when singlet oxygen is deactivated to the ground state triplet oxygen in addition to the red fluorescence and green fluorescence described above during PDT operation, Highly accurate PDT monitoring can be realized. The transition of the light intensity at 1270 nm wavelength can contribute particularly to the monitoring of the amount of oxygen in the cancer tissue. When a considerable amount of red fluorescence is obtained but the attenuation of light at a wavelength of 1270 nm is large, it is expected that the amount of oxygen in the tissue is small, which is expected to reduce oxygen supply due to blood vessel occlusion due to PDT. In this case, since an incomplete treatment result is obtained, if the treatment light irradiation is temporarily stopped and the treatment light irradiation is resumed after waiting for the oxygen supply recovery of the cancer tissue as a countermeasure, an increase in the treatment effect can be expected.
図６に示された光検出部２４の構成において、波長１２７０ｎｍ光を検出するには、分光器２４１により波長１２７０ｎｍ光をも分光出力し、スペクトル表示あるいはその出力を数値表示すればよい。この場合、図８に示されたタイミングチャートにおいて、トリガー制御信号の立ち上がり時刻より遅れたゲート信号（一例として、トリガー制御信号より５μsec遅れて５０μsec間続く信号）の間だけで波長１２７０ｎｍ光を検出する。また、白色光Ｌ１の照射をこのゲート信号時間と重ならないようにするために、トリガー制御信号の開始から１ｍsec程度だけ遅らせることが必要である。
In the configuration of the
次に、本実施形態に係る癌治療装置および方法ならびに癌治療状況評価装置および方法において用いるのに好適な局注器、導光部および注射針それぞれについて説明する。 Next, a local injection device, a light guide unit, and an injection needle suitable for use in the cancer treatment device and method and the cancer treatment status evaluation device and method according to the present embodiment will be described.
通常、光増感剤の投与は静脈注射（静注）により行われるが、投与された光増感剤は、全身に回り、本来必要な癌組織以外の正常組織にも集積する。このために皮膚に集積した光増感剤により光線過敏症等の副作用が発生し、患者はこの対処のために長期の入院を強いられる。光増感剤は正常組織よりも癌組織に選択的に集積する特性を持つとはいっても、癌組織は体全体のわずかな部分にすぎず、投与された光増感剤は癌組織以外の組織にも存在することになり、投与の効率は悪い。この問題を解決するためには、光増感剤を癌組織に選択的に投与すればよい。 Usually, the photosensitizer is administered by intravenous injection (intravenous injection). However, the administered photosensitizer goes around the whole body and accumulates in normal tissues other than the originally necessary cancer tissue. For this reason, side effects such as photosensitivity occur due to the photosensitizer accumulated in the skin, and the patient is forced to be hospitalized for a long time to cope with this. Although photosensitizers have the property of preferentially accumulating in cancer tissues rather than normal tissues, cancer tissues are only a small part of the whole body, and the administered photosensitizers are other than cancer tissues. It will also be present in the tissue and the administration efficiency is poor. In order to solve this problem, a photosensitizer may be selectively administered to the cancer tissue.
図１０は、光増感剤を癌組織に選択的に投与するときに好適に用いられる本実施形態に係る局注器６０の断面図である。この局注器６０は、複数の細径管６１、固定締め部６２、チューブ６３、および、ラックピニオン６４を備える。複数の細径管６１は、各々の先端が斜めにカットされていて注射針の役目を果たすものであり、ステンレス鋼からなるのが好適である。固定締め部６２は、複数の細径管６１それぞれの他端を互いに固定していて、チューブ６３に固定された操作部６５に対してラックピニオン６４により結合されている。チューブ６３は、内視鏡４０の鉗子孔に挿入できるように外形２ｍｍであるのが好適であり、フッ素樹脂からなるのが好適であり、特に、テフロン（登録商標）からなるのが好適である。
FIG. 10 is a cross-sectional view of a
また、複数の細径管６１は、チューブ６３の内部に収納され、繰り出し手段としてのラックピニオン６４により、チューブ６３の軸方向に移動され、先端がチューブ６３から外部へ繰り出される。また、複数の細径管６１それぞれは、先端部分がチューブ６３から外部へ繰り出されたときに拡がるように剛性が付与されている。チューブ６３の先端には例えばステンレス鋼製の先端金属６６が設けられていて、細径管６１がスムーズに外側に曲がるようになっている。
The plurality of small-
ＰＤＴ施行の医師は、この局注器６０を内視鏡４０の鉗子孔に挿入し、ラックピニオン６４の回転により細径管６１を病巣部９へ向かって繰り出して刺入し、病巣部９へ光増感剤を注入する。このような局注器６０を用いることにより、通常の１本の注射器による注入に比べて、病巣内の広い範囲の複数箇所で光増感剤を注入することができるため、光増感剤の注入均一化が可能であり、また、病巣の大きさに合わせてラックピニオン６４の回転を操作することで病巣内の注入位置を調整することも可能である。
The doctor who performs PDT inserts this
光増感剤を癌組織内で局注すると、時間の経過につれて光増感剤は組織内に拡散浸透し、広い範囲に分布した状態をつくることができる。この時間に治療光Ｌ５を照射すれば広がりと大きさを持つ癌組織の治療が可能となる。 When a photosensitizer is locally administered in a cancer tissue, the photosensitizer diffuses and penetrates into the tissue as time passes, and a state in which the photosensitizer is distributed over a wide range can be created. By irradiating the treatment beam L 5 in this time it is possible to treat cancer tissue with spreading and size.
図１１は、深部の癌を治療するときに好適に用いられる本実施形態に係る注射針およびバンドル光ファイバの断面図である。深部の癌を治療するときには、超音波やＸ線による監視の下で、癌組織９に注射針７２を挿入して光増感剤を局注する。すなわち、樹脂製のカテーテル（留置針）７１に挿入された注射針７２を癌組織に刺入して、光増感剤を癌組織９に注入する（同図（ａ））。次いで、カテーテル７１を残して注射針７２を撤去し、治療光照射時にバンドル光ファイバー７３をカテーテル７１内に挿入する（同図（ｂ））。
FIG. 11 is a cross-sectional view of an injection needle and a bundle optical fiber according to the present embodiment that are preferably used when treating deep cancer. When treating deep cancer, an
バンドル光ファイバー７３は、前述の励起用導光部３３，治療用導光部３５および検出用導光部３４が先端部において束ねられたものであり、先端に設けられたディフューザー（散乱部）７４を介して、導光部３５により導光された治療光Ｌ５を癌組織９内に照射するとともに、導光部３３により導光された励起光Ｌ３をも癌組織９内に照射し、また、組織９から発せられる光Ｌ４を集めて導光部３４により検出部２４に送ることができる。
The bundle
図１２は、バンドル光ファイバー７３の先端部の構成を示す図である。同図（ａ）は横断面図を示し、同図（ｂ）は縦断面図を示す。バンドル光ファイバー７３は、治療用導光部としての太径石英ファイバー３５と、これを取り囲んで、励起用導光部としての複数（図では４本）の細径光ファイバー３３と、検出用導光部としての複数（図では４本）の細径光ファイバー３４とを含む。励起用導光部としての細径光ファイバー３３と、検出用導光部としての細径光ファイバー３４とは、治療用導光部としての太径石英ファイバー３５の周りに交互に配置されている。
FIG. 12 is a diagram showing the configuration of the tip of the bundle
光ファイバー３５は、石英ガラスの先端に散乱性のチューブ８１がかぶせられ、そのチューブ８１の先端に先端チップ８３が取り付けられている。また、複数の細径光ファイバー３３，３４それぞれは、石英ガラスの先端に散乱性のチューブ８２がかぶせられ、そのチューブ８２の先端に先端チップ８４が取り付けられている。チューブ８１，８２および先端チップ８３，８４は、図１１中のディフューザー７４を構成している。
In the
先端チップ８３，８４は光散乱性を有していて光を散乱させることができ、また、チューブ８１，８４も光を散乱させることができることから、結果として、石英ファイバー先端と先端チップとの間の空間が円柱状の散乱体となり、ここから光を周囲に散乱させて出射することができ、また、外部からの光を集めることができる。先端チップ８３，８４は乳白色の樹脂からなるのが好ましい。
Since the
このようにして深部の癌組織に光増感剤を局注し、その後に治療光を照射してＰＤＴを行い、その施行中に蛍光や波長１２７０ｎｍ光を含む近赤外光を検出して治療のモニタリングをすることができる。 In this way, a photosensitizer is locally injected into a deep cancer tissue, and then PDT is performed by irradiating treatment light, and near infrared light including fluorescence and wavelength of 1270 nm light is detected during the treatment. Can be monitored.
図１３は、注射針７２の構成を示す図である。同図（ａ），（ｂ）は、注射針７２の軸に垂直な２方向それぞれから見た図を示す。この図に示されるように、注射針７２は、金属パイプの先端が斜めにカットされていて、その金属パイプの側面に１以上の貫通孔７２ａが注射口として設けられている。通常の先端部に注射口を１つだけ持つ注射針に比べ、この注射針７２は、癌組織中に光増感剤を分散化できることができる点に特長がある。例えば、注射針７２の外径は１.５ｍｍであり、注射針７２の内径は１.０ｍｍであり、各貫通孔７２ａの直径は０.６ｍｍであり、軸方向に沿った貫通孔７２ａの配置の間隔は例えば５ｍｍである。貫通孔７２ａの直径、個数および配置間隔は、治療する癌組織の大きさにより適切に設定されることが望ましい。
FIG. 13 is a diagram showing the configuration of the
光増感剤を局注することにより、光増感剤が癌組織のみに投与されるため、投与量が少なくて済み、肝臓や腎臓等の代謝***系への負担が少なくなる。光線過敏症の発症も防ぐことができるために、早期の退院が可能となり、医療費の軽減につながり、医療経済上のメリットが大きい。 By locally injecting the photosensitizer, the photosensitizer is administered only to the cancer tissue, so that the dose is small and the burden on the metabolic excretion system such as the liver and kidney is reduced. Since the onset of photosensitivity can also be prevented, early hospital discharge is possible, leading to a reduction in medical costs and great medical economic benefits.
以上に詳細に説明したとおり、本実施形態では、病巣を光照射するときに病巣から得られる蛍光を利用する。治療光照射の初期には、発生する蛍光としては光増感剤の赤色蛍光が主であるが、治療光照射が進行するにつれ、活性酸素による細胞・組織傷害に応じた緑色蛍光が得られる。更に治療光照射が進むと赤色蛍光および緑色蛍光の双方は減衰し消滅する。 As described in detail above, in the present embodiment, fluorescence obtained from a lesion is used when the lesion is irradiated with light. In the early stage of therapeutic light irradiation, the red fluorescence of the photosensitizer is mainly generated. However, as the therapeutic light irradiation proceeds, green fluorescence corresponding to cell / tissue injury by active oxygen is obtained. As treatment light irradiation further proceeds, both red fluorescence and green fluorescence decay and disappear.
本発明者たちは、緑色蛍光の出現にはカルシウムイオンが関与していて、ＰＤＴによる細胞破壊に応じて緑色蛍光が得られることを、細胞実験や動物実験で得られる蛍光を精細に観察して確認した。赤色蛍光は、光増感剤が適切に光照射により励起されていることの現れであり、また、緑色蛍光は、治療光照射が更に進行して細胞が死滅し始めていることの現れであり、２つの蛍光が減衰し消滅することは、ＰＤＴにより治療が適切に行われたことを意味するものとして判断することができる。 The present inventors have closely observed the fluorescence obtained in cell experiments and animal experiments that calcium ions are involved in the appearance of green fluorescence, and that green fluorescence is obtained in response to cell destruction by PDT. confirmed. Red fluorescence is an indication that the photosensitizer is properly excited by light irradiation, and green fluorescence is an indication that the treatment light irradiation has further progressed and the cells are starting to die, The decay and extinction of the two fluorescences can be determined to mean that the treatment was properly performed by PDT.
赤色蛍光強度および緑色蛍光強度がある所定値（これは例えば実際の治療結果に対応させて決められる。）以下に低下する時点で、治療光照射を停止させれば、それ以上の治療光照射は治療効果に関係ないため、患者や医師の負担を軽減させることができる。また、赤色蛍光や緑色蛍光が得られないときには、警告を出すようにすれば、これにより治療者（医師）は、患部の状況（出血、汚れ等）や患者背景（前治療歴等）等のＰＤＴ治療を妨げる要因を検討することができる
更に、ＰＤＴ施行時に癌組織から発せられる一重項酸素由来の波長１２７０ｎｍ近赤外光を検出し、その強度をモニタすれば、更に精度の高いＰＤＴのモニタリングが可能となる。ＰＤＴは、光増感剤を光照射するときに発生する一重項酸素の酸化作用により治療が行われるものであり、一重項酸素の発生を直接的にモニタすることは、ＰＤＴによる治療結果を予測する上で重要である。本実施形態では、上記蛍光および一重項酸素が基底状態の三重項酸素に失活する際に発生する波長１２７０ｎｍ光の時間推移をモニタして、ＰＤＴ治療を完全にする上で有用であり、ＰＤＴの信頼性向上に寄与するものである。
If the red light intensity and the green light intensity drop below a certain value (this is determined according to the actual treatment result, for example), if the treatment light irradiation is stopped, the further treatment light irradiation is not performed. Since it is not related to the therapeutic effect, the burden on the patient and doctor can be reduced. In addition, if red fluorescence or green fluorescence is not obtained, if a warning is issued, the therapist (physician) can check the status of the affected area (bleeding, dirt, etc.), patient background (history of previous treatment, etc.), etc. Factors that interfere with PDT treatment can be examined. Furthermore, if near-infrared light having a wavelength of 1270 nm derived from singlet oxygen emitted from cancer tissue at the time of PDT is detected and its intensity is monitored, more accurate monitoring of PDT is possible. Is possible. PDT is treated by the oxidizing action of singlet oxygen generated when photosensitizers are irradiated with light, and directly monitoring the generation of singlet oxygen predicts the treatment result by PDT. It is important to do. In this embodiment, the fluorescence and singlet oxygen are useful for completing the PDT treatment by monitoring the temporal transition of light having a wavelength of 1270 nm generated when the singlet oxygen is deactivated to the ground state triplet oxygen. This contributes to the improvement of reliability.
光増感剤を静注しないで癌組織に局注すれば、光増感剤の正常組織に及ぼす副作用を軽減できる。本実施形態により、表在性癌や深部の癌に対して光増感剤局注が可能となり、しかも、励起光照射している癌組織で発する蛍光や一重項酸素由来１２７０ｎｍ光を検出することが可能であり、本実施形態の趣旨であるＰＤＴのモニタリングがこれらの癌で可能となる。 If the photosensitizer is administered locally to the cancer tissue without intravenous injection, the side effects of the photosensitizer on the normal tissue can be reduced. According to the present embodiment, local injection of photosensitizer for superficial cancer and deep cancer is possible, and fluorescence emitted from cancer tissue irradiated with excitation light or singlet oxygen-derived 1270 nm light is detected. It is possible to monitor PDT, which is the gist of the present embodiment, for these cancers.
１…癌治療装置、２…癌治療状況評価装置、９…癌病巣部、１０…治療光源部、２０…評価装置本体、２１…白色光源部、２２…撮像部、２３…励起光源部、２４…検出部、２５…評価部、２６，２７…表示部、３１〜３５…導光部、４０…内視鏡、５０…制御部、６０…局注器、７１…カテーテル、７２…注射針、７３…バンドル光ファイバ、７４…ディフューザー。
DESCRIPTION OF
Claims (24)
癌治療の過程において、前記光増感剤を励起し得る波長の励起光を癌病巣部に照射し、励起光照射に伴い癌病巣部から発生する赤色蛍光および緑色蛍光を検出して、これら赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況を評価する、
ことを特徴とする癌治療状況評価方法。 The progress of cancer treatment based on photodynamic therapy in which cancer lesions (excluding humans) to which photosensitizers have been administered are irradiated with therapeutic light of a predetermined wavelength to generate singlet oxygen to treat cancer A method of evaluating,
In the course of cancer treatment, the cancer lesion is irradiated with excitation light having a wavelength that can excite the photosensitizer, and red fluorescence and green fluorescence generated from the cancer lesion due to excitation light irradiation are detected. Evaluate the progress of cancer treatment based on changes in fluorescence and green fluorescence over time,
A method for evaluating the status of cancer treatment.
治療光が癌病巣部に照射されていない期間に赤色蛍光および緑色蛍光を検出する、
ことを特徴とする請求項４記載の癌治療方法。 The treatment light is intermittently irradiated to the cancer lesion,
Detecting red fluorescence and green fluorescence during a period when the treatment light is not irradiated to the cancer lesion,
The cancer treatment method according to claim 4.
励起光が癌病巣部に照射されていない期間に光を検出するとともに、励起光が癌病巣部に照射されている期間に光を検出して、これら検出した光の強度の差に基づいて赤色蛍光および緑色蛍光を検出する、
ことを特徴とする請求項４記載の癌治療方法。 Irradiate treatment light continuously to the cancer lesion,
Light is detected during the period when the excitation light is not applied to the cancer lesion, and light is detected during the period when the excitation light is applied to the cancer lesion, and red based on the difference in the intensity of the detected light. Detect fluorescence and green fluorescence,
The cancer treatment method according to claim 4.
前記光増感剤を励起し得る波長の励起光を癌病巣部に照射する励起光照射手段と、
前記励起光照射手段による励起光照射に伴い癌病巣部から発生する赤色蛍光および緑色蛍光を検出する検出部と、
前記検出部により検出された赤色蛍光および緑色蛍光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況を評価する評価部と、
を備えることを特徴とする癌治療状況評価装置。 An apparatus for evaluating the progress of cancer treatment based on photodynamic therapy for irradiating a cancer lesion site to which a photosensitizer is administered with a treatment light having a predetermined wavelength to generate singlet oxygen to treat the cancer. ,
Excitation light irradiation means for irradiating a cancer lesion with excitation light having a wavelength capable of exciting the photosensitizer,
A detection unit for detecting red fluorescence and green fluorescence generated from a cancer lesion portion with excitation light irradiation by the excitation light irradiation means;
An evaluation unit that evaluates the progress of cancer treatment based on changes over time in the intensity of each of the red fluorescence and green fluorescence detected by the detection unit;
A cancer treatment status evaluation apparatus comprising:
前記評価部が、前記検出部により検出された赤色蛍光，緑色蛍光および一重項酸素が基底状態の三重項酸素に失活する際に発生する光それぞれの強度の経時変化に基づいて癌治療の進行状況を評価する、
ことを特徴とする請求項８記載の癌治療状況評価装置。 The detection unit detects light generated when singlet oxygen is deactivated to ground state triplet oxygen in addition to red fluorescence and green fluorescence,
Progress of cancer treatment based on the time-dependent changes in the intensity of each of the light generated when the red fluorescence, green fluorescence and singlet oxygen detected by the detection unit are deactivated to the ground state triplet oxygen Assess the situation,
The cancer treatment status evaluation apparatus according to claim 8.
前記検出部が、外部から一端に光を入射して導光する検出用導光部を有する、
ことを特徴とする請求項８記載の癌治療状況評価装置。 The excitation light irradiation means has an excitation light guide that guides excitation light and emits the excitation light from one end to the outside.
The detection unit has a light guide unit for detection that guides light by entering light from the outside to one end.
The cancer treatment status evaluation apparatus according to claim 8.
この癌治療の過程において癌治療の進行状況を評価する請求項８〜１５の何れか１項に記載の癌治療状況評価装置と、
を備えることを特徴とする癌治療装置。 A therapeutic light irradiation means for irradiating a cancer lesion with a treatment light having a wavelength capable of generating singlet oxygen in the cancer lesion to which the photosensitizer is administered;
The cancer treatment status evaluation apparatus according to any one of claims 8 to 15, which evaluates the progress of cancer treatment in the course of this cancer treatment,
A cancer treatment apparatus comprising:
前記検出部が、治療光が癌病巣部に照射されていない期間に赤色蛍光および緑色蛍光を検出する、
ことを特徴とする請求項１６記載の癌治療装置。 The therapeutic light irradiation means intermittently irradiates the cancer lesion with therapeutic light,
The detection unit detects red fluorescence and green fluorescence during a period when the treatment light is not irradiated on the cancer lesion.
The cancer treatment apparatus according to claim 16.
前記検出部が、励起光が癌病巣部に照射されていない期間に光を検出するとともに、励起光が癌病巣部に照射されている期間に光を検出して、これら検出した光の強度の差に基づいて赤色蛍光および緑色蛍光を検出する、
ことを特徴とする請求項１６記載の癌治療装置。 The therapeutic light irradiation means continuously irradiates the cancer lesion with therapeutic light,
The detection unit detects light during a period when the excitation light is not irradiated on the cancer lesion part, detects light during a period when the excitation light is irradiated on the cancer lesion part, and detects the intensity of the detected light. Detecting red and green fluorescence based on the difference,
The cancer treatment apparatus according to claim 16.
前記複数の細径管それぞれの他端を互いに固定する固定締め部と、
前記複数の細径管を内部に収納するチューブと、
前記複数の細径管を前記チューブの軸方向に移動させて、前記複数の細径管それぞれの先端を前記チューブから外部へ繰り出す繰り出し手段と、
を備えることを特徴とする局注器。 A plurality of small-diameter tubes, each of which has an oblique cut,
A fastening portion for fixing the other ends of the plurality of small diameter tubes to each other;
A tube that houses the plurality of small diameter tubes therein;
A feeding means for moving the plurality of small-diameter tubes in the axial direction of the tube and feeding out the tips of the plurality of small-diameter tubes from the tube to the outside;
A local injection device characterized by comprising:
An injection needle, wherein a tip of a metal pipe is cut obliquely, and one or more through holes are provided on a side surface of the metal pipe.
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