JP2006111636A - Sustained release pharmaceutical composition - Google Patents
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Description
本発明は、イオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関するものである。 The present invention relates to a sustained release pharmaceutical composition of an ionic pharmaceutically active substance. More specifically, the present invention relates to a sustained-release pharmaceutical composition of an ionic pharmaceutical active substance comprising an ionic compound having an opposite charge to the ionic pharmaceutical active substance and increasing the hydrophobicity of the substance. It is about.
医薬活性物質の投与には、経口投与が広く利用されている。しかし、医薬活性物質によっては、速効性または速効性と同時に持効性が求められるものもあり、経口投与と併せて非経口投与による治療が一般に行われている。非経口投与に用いられる製剤としては、静脈内、皮下、筋肉内への注射剤、または埋め込み剤、口腔、鼻腔、経肺、経膣、直腸、経皮等の経粘膜製剤などが挙げられるが、なかでも注射剤が一般的である。 Oral administration is widely used for administration of pharmaceutically active substances. However, some pharmaceutically active substances are required to have rapid action or immediate action and long-lasting effect, and treatment by parenteral administration is generally performed together with oral administration. Examples of the preparation used for parenteral administration include intravenous, subcutaneous, intramuscular injection or implant, transmucosal preparation such as oral cavity, nasal cavity, transpulmonary, vaginal, rectal, and transdermal. Of these, injections are common.
しかし、医薬活性物質の特性によっては、非経口投与用製剤において徐放化の困難なものもある。例えば、血中半減期の短い医薬活性物質や水溶性の高い医薬活性物質あるいは低分子の医薬活性物質などが挙げられるが、当該物質については、長時間の薬理効果を期待するため、医療の現場においては静脈内へ点滴注入したり、また皮下または筋肉内へ頻回に注入する等の治療が行われている。当該治療は、患者にとって肉体的にもまた精神的にも無視できるものではない。この問題を解決するため、血中半減期の長い医薬活性物質の創製、また医薬活性物質をポリエチレングリコール等の高分子と非可逆的な結合によりハイブリッド化するといった医薬活性物質そのものの血中半減期の延長化が研究されている。また、製剤担体から医薬活性物質の溶解性や溶出性を調節するため、医薬活性物質の水不溶化あるいは水難溶化による溶解遅延化、また生分解性高分子を用いたマイクロカプセル化による溶出抑制などの種々の方法が研究されている。 However, depending on the properties of the pharmaceutically active substance, it may be difficult to achieve sustained release in a preparation for parenteral administration. For example, pharmacologically active substances with a short half-life in blood, pharmaceutically active substances with high water solubility, or low molecular weight pharmacologically active substances can be mentioned. In Japan, treatments such as intravenous infusion or frequent infusion subcutaneously or intramuscularly are performed. The treatment is not physically or mentally negligible for the patient. In order to solve this problem, the half-life in the blood of the pharmaceutically active substance itself, such as creation of a pharmaceutically active substance with a long blood half-life, and hybridization of the pharmaceutically active substance with a polymer such as polyethylene glycol by irreversible binding The prolongation of is being studied. In addition, in order to adjust the solubility and dissolution of the pharmaceutically active substance from the formulation carrier, the dissolution of the pharmaceutically active substance is insolubilized by water insolubility or poorly water soluble, and the dissolution is suppressed by microencapsulation using biodegradable polymers Various methods have been studied.
例えば、特開平１−１６３１９９号公報には、インターロイキン−２などのサイトカインにアルギン酸ナトリウム等の分子量約５千以上の高分子有機酸類を等張以上の浸透圧になるように添加した上で振とうすることにより水不溶体を形成させ、該不溶体を徐放性注射用組成物とすることが開示されている。 For example, in JP-A-1-163199, a high molecular weight organic acid having a molecular weight of about 5,000 or more such as sodium alginate is added to a cytokine such as interleukin-2 so as to have an osmotic pressure of isotonic or higher. By doing so, it is disclosed that a water-insoluble material is formed, and the insoluble material is used as a sustained-release injectable composition.
また、特開平９−２０８４８５号公報には、ペプチド・蛋白質性薬物とＥＤＴＡとから形成される水難溶性組成物の持続性製剤が開示されている。 JP-A-9-208485 discloses a sustained-release preparation of a poorly water-soluble composition formed from a peptide / protein drug and EDTA.
さらに、特開平８−３０５５号公報や特開平８−２１７６９１号公報には、水溶性生理活性物質と水溶性多価金属塩とから形成される水不溶体をポリ乳酸グリコール酸共重合体などの生分解性高分子に分散させたマイクロカプセルなどからなる徐放性製剤が開示されている。 Further, JP-A-8-3055 and JP-A-8-276991 disclose a water-insoluble material formed from a water-soluble physiologically active substance and a water-soluble polyvalent metal salt, such as a polylactic acid glycolic acid copolymer. A sustained-release preparation comprising a microcapsule dispersed in a biodegradable polymer is disclosed.
一方、特開昭６２−１２９２２６号公報には、ヒアルロン酸またはそのナトリウム塩、ハイランを含むヒアルロン酸の溶液から、主としてその溶液の粘性により、溶解あるいは分散された医薬物質が持続的に放出されることが開示されている。さらに、カチオン基を含む薬剤では、カルボキシル基を有するヒアルロン酸巨大分子とこの薬剤との間でのイオン交換が起こり得、この交換が、システムからの薬剤の拡散を一層遅くすることが記載されている。なお、同様にヒアルロン酸の粘性を利用する方法として、特開平１−２８７０４１号公報には医薬活性物質及びヒアルロン酸またはその塩からなる皮下または筋肉内投与に適した徐放性製剤が、また特開平２−２１３号公報には生理活性ペプチド及びヒアルロン酸またはその塩からなる持続性製剤が、それぞれ開示されている。 On the other hand, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-129226 discloses that a dissolved or dispersed pharmaceutical substance is continuously released from a hyaluronic acid solution containing hyaluronic acid or a sodium salt thereof, hylan, mainly due to the viscosity of the solution. It is disclosed. In addition, drugs containing cationic groups have been described that ion exchange between the hyaluronic acid macromolecule having a carboxyl group and the drug can occur, and this exchange further slows the diffusion of the drug from the system. Yes. Similarly, as a method of utilizing the viscosity of hyaluronic acid, Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-287041 discloses a sustained-release preparation suitable for subcutaneous or intramuscular administration comprising a pharmaceutically active substance and hyaluronic acid or a salt thereof. Kaihei 2-213 discloses a sustained-release preparation comprising a physiologically active peptide and hyaluronic acid or a salt thereof.
しかしながら、ヒアルロン酸の粘性を利用した徐放性製剤は、その粘性物の中に取り込まれる医薬活性物質の粘性体からの拡散が速く、ヒアルロン酸の粘性に加えてさらにヒアルロン酸とカチオン性薬物とのイオン交換能を利用しても十分な溶出遅延効果を示さないと考えられる。したがって、カチオン性に限らずイオン性医薬活性物質の非経口徐放性製剤は、現在のところ臨床上満足すべきものが知られていない。特に、水溶性が高いイオン性医薬活性物質にあってはその溶解性の故に高分子の粘性を利用した拡散を抑制する技術では満足すべき徐放化を達成できないものであった。 However, the sustained-release preparation utilizing the viscosity of hyaluronic acid allows the diffusion of the pharmaceutically active substance incorporated into the viscous material from the viscous material to be fast, and in addition to the viscosity of hyaluronic acid, further hyaluronic acid and a cationic drug Even if the ion exchange ability is used, it is considered that sufficient elution delay effect is not exhibited. Accordingly, there is currently no known clinically satisfactory parenteral sustained release formulation of an ionic pharmaceutically active substance as well as a cationic one. In particular, in the case of an ionic pharmaceutical active substance having high water solubility, satisfactory release cannot be achieved by a technique that suppresses diffusion using the viscosity of a polymer because of its solubility.
なお、特開昭５３−１８７２３号公報には、インスリンと第４級アンモニウム塩の陽イオン性界面活性剤を混和させてなる直腸投与用組成物が開示され、また特開昭５９−８９６１９号公報には、カルシトニン、および塩化ベンザルコニウムを、鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に含ませてなる、鼻内投与用液体医薬組成物が開示されている。しかし、これら公報の技術は、いずれも薬物の直腸投与あるいは鼻粘膜投与における吸収改善を目的とするものであり、イオンコンプレックスの疎水性付与による徐放化については記載も示唆もされていない。 JP-A-53-18723 discloses a composition for rectal administration in which insulin and a quaternary ammonium salt cationic surfactant are mixed, and JP-A-59-89619. Discloses a liquid pharmaceutical composition for intranasal administration comprising calcitonin and benzalkonium chloride in a liquid diluent or carrier suitable for application to the nasal mucosa. However, the techniques of these publications are all aimed at improving the absorption of drugs by rectal administration or nasal mucosal administration, and there is no description or suggestion of sustained release by imparting hydrophobicity to ion complexes.
本発明は、医薬活性物質の水溶性のいかんに拘わらず、臨床上満足できるイオン性医薬活性物質の徐放性製剤を提供することを目的とする。 It is an object of the present invention to provide a sustained-release preparation of an ionic pharmaceutically active substance that is clinically satisfactory regardless of the water solubility of the pharmaceutically active substance.
かかる技術水準下、本発明者らは、非経口投与による徐放化が要請されているアニオン性医薬活性物質の徐放性製剤化を目的に、まず該アニオン性医薬活性物質に等モルのカチオン性化合物を添加し、それらのイオン的な相互作用によって水に難溶性のイオンコンプレックスを形成させることによる徐放化を試みた。しかし、得られたイオンコンプレックスをラットに皮下投与した結果、十分な徐放効果が得られず、水難溶化による溶解遅延を利用する方法はイオン性医薬活性物質の非経口徐放化には不十分であることが判明した。 Under such a technical level, the present inventors first made equimolar cations into an anionic pharmaceutically active substance for the purpose of preparing a sustained release formulation of an anionic pharmaceutically active substance for which sustained release by parenteral administration is required. An attempt was made to achieve sustained release by adding an ionic compound and forming an ion complex that is sparingly soluble in water by their ionic interaction. However, as a result of subcutaneous administration of the obtained ion complex to rats, a sufficient sustained release effect could not be obtained, and the method utilizing the delayed dissolution due to poor water solubility is insufficient for the parenteral sustained release of ionic pharmaceutically active substances It turned out to be.
そこで本発明者らは、イオンコンプレックス化に伴う医薬活性物質の疎水化度をさらに高めるため、当該指標としてオクタノール／水分配比を選択し検討した結果、カチオン性化合物の種類によってイオンコンプレックス化に伴うアニオン性医薬活性物質のオクタノール／水分配比に差のあることが認められ、当該分配比の大きいものほど徐放効果の高いことを見いだした。また本発明者らは、該カチオン性化合物の添加量を増加させ、アニオン性医薬活性物質の前記分配比をさらに高めたところ、それに伴い徐放効果はさらに高まることを知見した。更に本発明者らは、これらのイオンコンプレックスが、意外にも医薬活性物質の水に対する溶解状態を維持したまま、すなわち医薬活性物質が水溶性であれば水溶液状態を維持したまま優れた徐放効果を有することも見いだしたのである。 Therefore, the present inventors have selected and studied the octanol / water partition ratio as the index in order to further increase the degree of hydrophobicity of the pharmaceutically active substance accompanying ion complexation. It was found that there was a difference in the octanol / water partition ratio of the anionic pharmaceutically active substances, and the higher the partition ratio, the higher the sustained release effect. Further, the present inventors have found that when the amount of the cationic compound added is increased to further increase the distribution ratio of the anionic pharmaceutically active substance, the sustained release effect is further increased accordingly. Furthermore, the present inventors unexpectedly have excellent sustained release effects while maintaining the dissolved state of the pharmaceutically active substance in water, that is, if the pharmaceutically active substance is water-soluble, It was also found to have.
本発明者らは、イオン性医薬活性物質の疎水化度を高めることによる該医薬活性物質の徐放化が、アニオン性の他の医薬活性物質だけでなく、種々のカチオン性医薬物質でも同様に達成できる有効な手段であることを確認し、かつイオン性医薬活性物質の疎水化度を高めることによる徐放化が、従来知られておらず、非経口投与製剤は勿論、経口投与製剤にあっても有効に使える手段であることを知見して本発明に至ったものである。 The inventors of the present invention have demonstrated that sustained release of the pharmaceutically active substance by increasing the degree of hydrophobicity of the ionic pharmaceutically active substance can be applied not only to other anionic pharmaceutically active substances but also to various cationic pharmaceutical substances. The sustained release by confirming that it is an effective means that can be achieved and increasing the degree of hydrophobicity of the ionic pharmaceutically active substance has not been known so far. However, the present inventors have found out that it is a means that can be used effectively, and have reached the present invention.
すなわち、本発明は、（１）イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるイオン性医薬活性物質の徐放性医薬組成物に関する。また、本発明は、（２）イオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物が、分子中に疎水性基を有するものである（１）記載の徐放性医薬組成物に関するものである。また、本発明は、（３）前記イオン性化合物が、イオン性医薬活性物質の油／水分配比を高めるものである（１）または（２）記載の徐放性医薬組成物に関するものである。また、本発明は、（４）前記イオン性化合物の添加量が、電荷比として医薬活性物質に対して等モル以上である（１）〜（３）のいずれかに記載の徐放性医薬組成物に関するものである。 That is, the present invention provides (1) a sustained-release pharmaceutical composition of an ionic pharmaceutical active substance comprising an ionic compound having an opposite charge to the ionic pharmaceutical active substance and increasing the hydrophobicity of the substance. Related to things. The present invention also relates to (2) an ionic compound having an opposite charge to an ionic pharmaceutically active substance and increasing the hydrophobicity of the substance having a hydrophobic group in the molecule (1) It relates to the sustained-release pharmaceutical composition described. The present invention also relates to (3) the sustained-release pharmaceutical composition according to (1) or (2), wherein the ionic compound increases the oil / water partition ratio of the ionic pharmaceutically active substance. . Moreover, this invention is (4) The sustained release pharmaceutical composition in any one of (1)-(3) whose addition amount of the said ionic compound is equimolar or more with respect to pharmaceutically active substance as a charge ratio. It is about things.
本発明のイオン性医薬活性物質の徐放性薬組成物の特徴とするところは、ある種のカウンターイオンの添加によりイオン性医薬活性物質の油／水分配比を高め、疎水性を付与してなる注射剤などの徐放化にあり、従来イオン性医薬活性物質の徐放化で採用されている手段や、医薬活性物質自体を不溶化する手段、マイクロカプセル化により溶出を遅延させる手段とは全く異なる徐放化手段を採用するものであり、しかも、これら従来公知の徐放化手段では十分に満足すべき程度に達成することができなかった徐放化を達成できた点にある。 The ionic pharmaceutically active substance sustained release pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that the addition of a certain counter ion increases the oil / water partition ratio of the ionic pharmaceutically active substance and imparts hydrophobicity. Is a method for sustained release of injections and the like, which is conventionally used for sustained release of ionic pharmaceutically active substances, means for insolubilizing pharmaceutically active substances themselves, and means for delaying elution by microencapsulation. Different sustained release means are employed, and further, sustained release that could not be achieved to a sufficiently satisfactory level by these conventionally known sustained release means was achieved.
本発明の徐放性医薬組成物を詳しく説明する。
本発明に用いられるイオン性医薬活性物質としては、通常薬理学的に治療に供され、経口、非経口投与による徐放化が求められる物質であれば特に制限されない。アニオン性医薬活性物質としては、例えば、フルフェナム酸、メフェナム酸、サリチル酸、インドメタシン、アルクロフェナク、ジクロフェナク、アルミノプロフェン、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ケトプロフェン、ジフルニサル、スリンダク、チアプロフェン、トルメチン、ナプロキセン、フェノプロフェンカルシウム、プラノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、ロベンザリット二ニナトリウムなどの解熱鎮痛消炎剤、アモバルビタールナトリウムなどの催眠鎮静剤、ホパンテン酸などの局所麻酔剤、ダントロレンなどの骨格筋弛緩剤、バクロフェンなどの鎮けい薬、フロセミド、エタクリン酸、ピレタニドなどの利尿剤、カプトプリル、エナラプリル、メチルドパなどの血圧降下剤、プラバスタチンなどの高脂血症用剤、リオチロニン、レボチロキシン、リン酸ベタメタゾン、コハク酸プレドニゾロンなどのホルモン剤、ミノドロン酸などの骨代謝改善剤、カルバゾクロムスルホン酸、トロンビン、トラネキサム酸などの止血剤、プロベネシドなどの痛風治療剤、コンドロイチン硫酸、アデノシン三リン酸などの代謝性医薬品、クロモグリク酸、トラニラストなどのアレルギー用薬、アンピシリン、セファクロル、セファレキシン、セフピラミド、セフォテタンなどの抗生物質、パラアミノサリチル酸などの抗結核剤、ベラプロストナトリウムなどの抗血小板剤、血液・体液用薬、グルクロン酸などの肝臓疾患用剤、ビオチン、パントテン酸カルシウムなどのビタミン類等が挙げられる。またこれらのアニオン性医薬活性物質は製薬学的に許容される塩あるいは遊離酸であってもよい。
The sustained-release pharmaceutical composition of the present invention will be described in detail.
The ionic pharmaceutically active substance used in the present invention is not particularly limited as long as it is a substance that is usually used for pharmacological treatment and requires sustained release by oral or parenteral administration. Examples of the anionic pharmaceutically active substances include flufenamic acid, mefenamic acid, salicylic acid, indomethacin, alclofenac, diclofenac, aluminoprofen, ibuprofen, etodolac, oxaprozin, ketoprofen, diflunisal, sulindac, thiaprofen, tolmethine, naproxen, fenoprofen calcium Antipyretic analgesics such as pranoprofen, flurbiprofen, loxoprofen sodium, lobenzalit disindium, hypnotic sedatives such as amobarbital sodium, local anesthetics such as hopanthenic acid, skeletal muscle relaxants such as dantrolene, baclofen Antispasmodic drugs such as furosemide, ethacrynic acid, and piretanide, antihypertensive drugs such as captopril, enalapril, and methyldopa. Antihyperlipidemic agents such as vastatin, hormonal agents such as liothyronine, levothyroxine, betamethasone phosphate, prednisolone succinate, bone metabolism improving agents such as minodronic acid, hemostatic agents such as carbazochrome sulfonic acid, thrombin, tranexamic acid, probenecid Anti-tuberculosis drugs such as paraaminosalicylic acid such as anti-goutic agents such as gout treatments, metabolic drugs such as chondroitin sulfate, adenosine triphosphate, allergic drugs such as cromoglycic acid, tranilast, ampicillin, cefaclor, cephalexin, cefpyramide, cefotetan And antiplatelet agents such as beraprost sodium, drugs for blood and body fluids, agents for liver diseases such as glucuronic acid, and vitamins such as biotin and calcium pantothenate. These anionic pharmaceutically active substances may be pharmaceutically acceptable salts or free acids.
また、アニオン性医薬活性物質は蛋白質、ペプチド類の発現に関与する物質（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ等の核酸類あるいは低分子及び高分子の転写調節因子及びそれらの阻害剤）などであってもよい。 The anionic pharmaceutically active substance may be a substance involved in the expression of proteins and peptides (for example, nucleic acids such as DNA and RNA, or low and high molecular transcription regulators and inhibitors thereof).
カチオン性医薬活性物質としては、塩酸アマンタジン、塩酸ピペリデンなどの抗パーキンソン剤、塩酸クロルプロマジン、ペルフェナジン、マレイン酸ペルフェナジン、塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリンなどの精神神経用剤、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカインなどの局所麻酔剤、塩化スキサメトニウムなどの骨格筋弛緩剤、塩化アセチルコリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ジスチグミン、塩酸トラゾリンなどの自律神経剤、臭化水素酸スコポラミン、硫酸アトロピンなどの鎮けい剤、塩酸プロカインアミドなどの不整脈用剤、塩酸ヒドララジン、フマル酸ベンシクランなどの循環器用剤、塩酸アモスラロール、塩酸ニカルジピン、硫酸ベタニシンなどの血圧降下剤、塩酸ジルチアゼムなどの血管拡張剤、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンなどの鎮咳剤、ファモチジンなどの消化性潰瘍剤、塩酸タムスロシンなどの泌尿生殖器官用薬、塩酸ラモセトロンなどの制吐剤、塩酸チクロピジンなどの血液・体液用薬、シクロフォスファミドなどのアルキル化剤、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、塩酸タウンピシリンなどの抗生物質、塩酸ブレオマイシン、塩酸アクラルビシン、硫酸ビンブラスチンなどの抗腫瘍性抗生物質、硝酸チアミンなどのビタミン類等が挙げられる。またこれらのカチオン性医薬活性物質は製薬学的に許容される塩あるいは遊離塩基であってもよい。 Cationic pharmaceutical active substances include anti-parkinsonian agents such as amantadine hydrochloride and piperidene hydrochloride, psychro-neurologic agents such as chlorpromazine hydrochloride, perphenazine, perphenazine maleate, imipramine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride Local anesthetics such as skeletal muscle relaxants such as squismethonium chloride, autonomic nerve agents such as acetylcholine chloride, methylbenactidium bromide, distigmine bromide, and trazoline hydrochloride, antispasmodic agents such as scopolamine hydrobromide, atropine sulfate , Arrhythmic agents such as procainamide hydrochloride, circulatory agents such as hydralazine hydrochloride and benzcyclane fumarate, antihypertensive agents such as amosulalol hydrochloride, nicardipine hydrochloride, betanicine sulfate, vasodilators such as diltiazem hydrochloride, hydrochloric acid Antitussives such as fedrin, dl-methylephedrine hydrochloride, peptic ulcers such as famotidine, urogenital drugs such as tamsulosin hydrochloride, antiemetics such as ramosetron hydrochloride, blood and body fluids such as ticlopidine hydrochloride, cyclophosphamide Examples include alkylating agents such as diphenhydramine hydrochloride, antihistamines such as chlorpheniramine maleate, antibiotics such as townpicillin hydrochloride, antitumor antibiotics such as bleomycin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride and vinblastine sulfate, and vitamins such as thiamine nitrate. It is done. These cationic pharmaceutically active substances may be pharmaceutically acceptable salts or free bases.
また、医薬活性物質がペプチドまたは蛋白質などの場合は、製剤のｐＨによってアニオン性あるいはカチオン性いずれにもなりうることから、例えばペプチドまたは蛋白質の安定なｐＨ領域を考慮する等、必要に応じた反対荷電を有するイオン性化合物を選択することができる。該ペプチドまたはタンパク質としては、ネオカルチノスタチン、ジノスタチンスチラマー（ＳＭＡＮＣＳ）、インターフェロン（例えばα，β、γ）、インターロイキン（例えばＩＬ−１〜ＩＬ−１８）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、血小板増殖因子、幹細胞増殖因子（ＳＣＦ）、塩基性あるいは酸性の繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）あるいはこれらのファミリー、神経細胞増殖因子（ＮＧＦ）あるいはこれらのファミリー、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、骨形成因予（例えばＢＭＰ１〜ＢＭＰ１２）あるいは形質転換増殖因子（ＴＧＦ−β）のスーパーファミリー、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン、カルシトニン、グルカゴン、ヒト成長因子（ｈＧＨ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ（ＳＯＤ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）などが挙げられる。これらのペプチドまたは蛋白質は、天然に存在する配列構造のものであってもその改変体であってもよい。また、それらの修飾体（例えばポリエチレングリコールなどによる化学修飾体）であってもよい。またこれらは単量体として用いても、ホモまたはヘテロの多量体として用いてもよい。 In addition, when the pharmaceutically active substance is a peptide or protein, it can be either anionic or cationic depending on the pH of the preparation. For example, the stable pH range of the peptide or protein is taken into account. An ionic compound having a charge can be selected. Examples of the peptide or protein include neocalcinostatin, dinostatin styramer (SMANCS), interferon (eg, α, β, γ), interleukin (eg, IL-1 to IL-18), tumor necrosis factor (TNF), Erythropoietin (EPO), granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), thrombopoietin (TPO), platelet growth factor, stem cell growth factor (SCF), basic or acidic fibroblast growth factor (FGF) or a family thereof, nerve cell growth factor (NGF) or a family thereof, insulin-like growth factor (IGF), bone formation factor (for example, BMP1- BMP12) or transforming growth factors (TGF-β) superfamily, hepatocyte growth factor (HGF), platelet derived growth factor (PDGF), epidermal growth factor (EGF), insulin, calcitonin, glucagon, human growth factor (hGH), parathyroid hormone ( PTH), L-asparaginase, superoxide dismutase (SOD), tissue plasminogen activator (t-PA) and the like. These peptides or proteins may be of a naturally occurring sequence structure or a modified form thereof. Moreover, those modifications (for example, the chemical modification by polyethyleneglycol etc.) may be sufficient. These may be used as monomers or as homo or hetero multimers.
アニオン性医薬活性物質またはカチオン性医薬活性物質としては、好ましくは合成したイオン性医薬物質である。 The anionic pharmaceutically active substance or the cationic pharmaceutically active substance is preferably a synthesized ionic pharmaceutical substance.
イオン性医薬活性物質として、さらに好ましくはイオン性のプロスタン酸誘導体である。さらにイオン性のプロスタン酸誘導体として、好ましくはプロスタグランジンＩ２誘導体である。さらにイオン性のプロスタグランジンＩ２誘導体が、下記の一般式（Ｉ）
（式中、Ｒ１は、ＣＯＯＲ２を示す。
（ここでＲ２は、
１）水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、
２）−Ｚ−Ａｒ１
（ここでＺは原子価結合またはＣｔＨ２ｔで表される直鎖若しくは分岐アルキレンであり、ｔは１〜６の整数を示し、Ａｒ１は２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルを示す。）
３）−ＣｔＨ２ｔＣＯＯＲ３または（ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ３は水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンを示す。）
４）−ＣｔＨ２ｔＮ（Ｒ４）２（ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ４は水素、炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは、炭素数３〜１４の分岐アルキルを示す。）を示す。）
また、Ａは、
１）−（ＣＨ２）ｍ−（ここで、ｍは１から３の整数を示す。）
２）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−
３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
４）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−
５）−ＣＨ＝ＣＨ−
６）−Ｏ−ＣＨ２−または
７）−Ｏ≡Ｃ−を示す。
また、Ｙは、水素、炭素数１〜４のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロを示す。
また、Ｂは−Ｘ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）ＯＲ７を示す。
（ここで、Ｒ５は水素または炭素数１〜４のアルキルを示し、Ｒ７は水素、炭素数１〜１４のアシル、炭素数６〜１５のアロイル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチルまたはｔ−ブチルを示し、Ｘは、
１）−ＣＨ２−ＣＨ２−
２）−ＣＨ＝ＣＨ−または
３）−Ｃ≡Ｃ−を示し、
Ｒ６は、
１）炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキル、
２）−Ｚ−Ａｒ２
（ここでＺは前記定義に同じ、Ａｒ２はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、または少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニルを示す。）
３）−ＣｔＨ２ｔＯＲ８
（ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ８は炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の分岐アルキル、フェニル、少なくとも１個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルオロメチル、炭素数１〜４のアルキル、ニトロ、シアノ、メトキシ、フェニルもしくはフェノキシ置換したフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または、炭素数１〜４の直鎖アルキルの１〜４個で置換されたシクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す。）
４）−Ｚ−Ｒ９
（ここでＺは前記定義に同じ、または、Ｒ９は水素、炭素数３〜１２のシクロルキルまたは炭素数１〜５のアルキルの１〜３個で置換された炭素数３〜１２の置換シクロアルキルを示す。）、
５）−ＣｔＨ２ｔ−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１０）Ｒ１１または
（ここでＣｔＨ２ｔは前記定義に同じ、Ｒ１０、Ｒ１１は水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルを示す。）、
６）−ＣｕＨ２ｕ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ１２
（ここでｕは１〜７の整数であり、ＣｕＨ２ｕは直鎖または分岐アルキレンを表わし、Ｒ１２は炭素数１〜６の直鎖アルキルを示す。）を示す。）
また、Ｅは水素または−ＯＲ１３を示す。
（ここでＲ１３は水素、炭素数１〜１２のアシル、炭素数７〜１８のアロイル、炭素数１〜１２の直鎖アルキルまたは炭素数３〜１４の分岐アルキルを示す。））
で表わされる化合物、又はその塩類である。尚、上記一般式（Ｉ）で表される化合物には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場合があるが、本発明は、ｄ体、ｌ体及びｄｌ体のいずれをも包含する。さらにより好ましいイオン性のプロスタグランジンＩ２誘導体としては、安定性に優れているものが選択される。例えば、特開昭５８−１２４７７８号公報に記載されている方法により製造することができる化合物、またはその塩が挙げられる。さらに好ましくは、アニオン性プロスタグランジンＩ２誘導体として、（±）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３ａＳ＊，８ｂＳ＊）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（Ｅ）−（３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチル−１−オクテン−６−イニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸（一般名「ベラプロスト」）、またはその塩が挙げられる（該化合物のナトリウム塩が抗血小板作用剤、血流増加剤等として市販されており、その一般名はベラプロストナトリウムという。該ベラプロストナトリウムを以下単に「ＢＰＳ」と略記することもある）。
(In the formula, R 1 represents COOR 2 .
(Where R 2 is
1) hydrogen or a pharmacologically acceptable cation,
2) -Z-Ar 1
(Where Z is a linear or branched alkylene represented by a valence bond or C t H 2t , t represents an integer of 1 to 6, Ar 1 represents 2-pyridyl, 3-pyridyl or 4-pyridyl. Show.)
3) -C t H 2t COOR 3 or (where C t H 2t is the same as defined above, R 3 represents hydrogen or a pharmacologically acceptable cation)
4) —C t H 2t N (R 4 ) 2 (where C t H 2t is the same as defined above, R 4 is hydrogen, linear alkyl having 1 to 12 carbons, or branched alkyl having 3 to 14 carbons) Is shown.) )
A is
1) — (CH 2 ) m — (wherein m represents an integer of 1 to 3)
2) —CH═CH—CH 2 —
3) —CH 2 —CH═CH—
4) —CH 2 —O—CH 2 —
5) -CH = CH-
6) —O—CH 2 — or 7) —O≡C—.
Y represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, chlorine, bromine, fluorine, formyl, methoxy or nitro.
Further, B represents a -X-C (R 5) ( R 6) OR 7.
(Wherein R 5 represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R 7 represents hydrogen, acyl having 1 to 14 carbon atoms, aroyl having 6 to 15 carbon atoms, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, 1-ethoxy Represents ethyl or t-butyl, X is
1) —CH 2 —CH 2 —
2) —CH═CH— or 3) —C≡C—
R 6 is
1) straight chain alkyl having 1 to 12 carbons or branched alkyl having 3 to 14 carbons,
2) -Z-Ar 2
(Wherein Z is as defined above, Ar 2 is phenyl, α-naphthyl, β-naphthyl, or at least one chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, Indicates cyano, methoxy, phenyl or phenyl substituted with phenoxy.)
3) -C t H 2t OR 8
(Wherein C t H 2t is the same as defined above, R 8 is linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms, branched alkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl, at least one chlorine, bromine, fluorine, iodine, tri Fluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyano, methoxy, phenyl or phenoxy-substituted phenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, or cyclopentyl substituted with 1 to 4 linear alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or Represents cyclohexyl.)
4) -ZR 9
(Wherein Z is the same as defined above, or R 9 is a substituted cycloalkyl having 3 to 12 carbon atoms substituted with 1 to 3 of hydrogen, cycloalkyl having 3 to 12 carbon atoms or alkyl having 1 to 5 carbon atoms. ),
5) —C t H 2t —CH═C (R 10 ) R 11 or (where C t H 2t is the same as defined above, R 10 and R 11 represent hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or butyl. ),
6) -C u H 2u -C≡C- R 12
(Where u is an integer of 1 to 7, C u H 2u represents a linear or branched alkylene, and R 12 represents a linear alkyl having 1 to 6 carbon atoms). )
E represents hydrogen or —OR 13 .
(Here, R 13 represents hydrogen, acyl having 1 to 12 carbons, aroyl having 7 to 18 carbons, linear alkyl having 1 to 12 carbons or branched alkyl having 3 to 14 carbons.)
Or a salt thereof. The compound represented by the general formula (I) may have an optical isomer based on an asymmetric carbon atom, but the present invention includes any of d-form, l-form and dl-form. To do. As a more preferable ionic prostaglandin I 2 derivative, one having excellent stability is selected. For example, the compound which can be manufactured by the method described in Unexamined-Japanese-Patent No. 58-124778, or its salt is mentioned. More preferably, as the anionic prostaglandin I 2 derivative, (±)-(1R * , 2R * , 3aS * , 8bS * )-2,3,3a, 8b-tetrahydro-2-hydroxy-1-[(( E)-(3S * )-3-hydroxy-4-methyl-1-octene-6-ynyl] -1H-cyclopenta [b] benzofuran-5-butanoic acid (generic name “Beraprost”), or a salt thereof (The sodium salt of the compound is commercially available as an antiplatelet agent, blood flow enhancer, etc., and its general name is beraprost sodium. The beraprost sodium may be simply abbreviated as “BPS” hereinafter).
本発明に用いられるイオン性医薬活性成分の添加量は、通常薬理学的に治療効果を示す量であれば特に制限されないが、例えばＢＰＳの場合、０．１〜１０００μｇである。なお、本発明においてイオン性医薬活性物質は、水に易溶性の物質と同様に難溶性の物質であっても本発明の疎水性の付与による徐放化の恩恵を享受することができる。 The addition amount of the ionic pharmaceutically active ingredient used in the present invention is not particularly limited as long as it is usually an amount that exhibits a therapeutic effect pharmacologically. In addition, even if the ionic pharmaceutically active substance in the present invention is a substance that is hardly soluble as well as a substance that is easily soluble in water, it can enjoy the benefits of sustained release by imparting hydrophobicity of the present invention.
本発明に用いられるイオン性医薬活性物質に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物としては、通常生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、好ましくは疎水性の高い置換基を有するものである。疎水性の高い置換基を分子中に有することによりイオン性医薬活性物質の疎水性を高めることができる。当該指標としては、例えば医薬活性物質の油／水分配比（＝例えばオクタノールなどの油層中の医薬活性物質濃度／水層中の医薬活性物質の濃度）を測定することによって算出することができる。好ましくは、イオン性医薬活性物質の電荷と同等の電荷となるよう該化合物を添加するとき、無添加に比べて油／水分配比が高まるものである。さらに好ましくは、例えば２０倍等量の電荷となるよう反対荷電を有する化合物を過剰に添加するとき、等量添加に比べて分配比が更に高まるものである。なお、本発明のイオン性化合物における『イオン性』とは、分子内に１または２以上の電荷を有する基を有することを意味し、該基は分子内で親水基として働くが、これ以外に電荷に関与しない親水基を有していてもよい。イオン性としては、好ましくは分子内に１個の電荷を有する基を有するものである。医薬活性物質がアニオン性の場合、添加するカチオン性化合物としては、好ましくは、分子内にアンモニウム基、ピリジニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基を有するもの、またはその塩などが挙げられる。さらに好ましくは、前記官能基を有し、かつ炭素数６以上の疎水基を有するものが挙げられる。該化合物としては、例えば塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウムなどのトリアルキルベンジルアンモニウム塩、塩化オクチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ミリスチルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウムと塩化ミリスチルジメチルベンジルアンモニウムの混合物である塩化ベンザルコニウムなどのアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、塩化ベンゼトニウム、またはその誘導体、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化ベヘニルトリメチルアンモニウムなどのアルキルトリメチル塩、塩化ラウリルピリジニウム、塩化セチルピリジニウムなどのアルキルピリジニウム塩、オレイルアミノ酢酸、ステアリルアミノ酢酸などのアルキルアミン塩、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化トリセチル（４−ビニルベンジル）ホスホニウムなどのアルキルホスホニウム塩、またはその誘導体等が挙げられる。またカチオン性化合物としては、塩酸クロルプロマジン、フェノチアジン、ペルフェナジン、マレイン酸ペルフェナジン、レボメプロマシン、塩酸リドカイン、塩酸メプリルカイン、塩化アセチルコリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ジスチグミン、塩酸トラゾリン、塩酸イミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、メプリルカイン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、イプロヘプチンなどの界面活性医薬等が挙げられる。これらカチオン性化合物は製薬学的に許容される塩または遊離塩基であってもよい。好ましくは、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アルキルアミン塩、アルキルホスホニウム塩のものであり、さらに好ましくはアルキルジメチルベンジルアンモニウム塩のものであり、より好ましくは塩化ベンザルコニウムである。これらの化合物は一種または二種以上組み合わせて用いてもよい。 The ionic compound having an opposite charge to the ionic pharmaceutically active substance used in the present invention and increasing the hydrophobicity of the substance is not particularly limited as long as it is usually physiologically acceptable, but preferably Has a highly hydrophobic substituent. By having a highly hydrophobic substituent in the molecule, the hydrophobicity of the ionic pharmaceutically active substance can be increased. The index can be calculated, for example, by measuring the oil / water distribution ratio of the pharmaceutically active substance (= the concentration of the pharmaceutically active substance in the oil layer such as octanol / the concentration of the pharmaceutically active substance in the aqueous layer). Preferably, when the compound is added so as to have a charge equivalent to that of the ionic pharmaceutically active substance, the oil / water partition ratio is increased as compared with the case where no addition is made. More preferably, for example, when a compound having an opposite charge is added excessively so that the charge is 20 times equivalent, the distribution ratio is further increased as compared with the addition of the equivalent amount. In addition, “ionic” in the ionic compound of the present invention means having a group having one or more charges in the molecule, and the group functions as a hydrophilic group in the molecule. You may have a hydrophilic group which does not participate in an electric charge. The ionicity preferably has a group having one charge in the molecule. When the pharmaceutically active substance is anionic, the cationic compound to be added is preferably a compound having an ammonium group, pyridinium group, phosphonium group, sulfonium group in the molecule, or a salt thereof. More preferably, those having the functional group and having a hydrophobic group having 6 or more carbon atoms can be used. Examples of the compound include trialkylbenzylammonium salts such as triethylbenzylammonium chloride and tributylbenzylammonium chloride, octyldimethylbenzylammonium chloride, lauryldimethylbenzylammonium chloride, myristyldimethylbenzylammonium chloride, stearyldimethylbenzylammonium chloride, lauryldimethylchloride. Alkyldimethylbenzylammonium salts such as benzalkonium chloride, which is a mixture of benzylammonium and myristyldimethylbenzylammonium chloride, benzethonium chloride, or derivatives thereof, lauryltrimethylammonium chloride, cetyltrimethylammonium chloride, lauryltrimethylammonium chloride, behenyltrimethylammonium chloride Alkyl such as Methyl salts, alkylpyridinium salts such as laurylpyridinium chloride, cetylpyridinium chloride, alkylamine salts such as oleylaminoacetic acid, stearylaminoacetic acid, alkylphosphonium salts such as tetrabutylphosphonium chloride, tricetyl (4-vinylbenzyl) phosphonium chloride, or And derivatives thereof. Cationic compounds include chlorpromazine hydrochloride, phenothiazine, perphenazine, perphenazine maleate, levomepromachine, lidocaine hydrochloride, meprilucaine hydrochloride, acetylcholine chloride, methylbenactidium bromide, distigmine bromide, trazoline hydrochloride, imipramine hydrochloride, desipramine hydrochloride And surface active agents such as amitriptyline hydrochloride, procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, meprilucaine, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine maleate, iproheptin and the like. These cationic compounds may be pharmaceutically acceptable salts or free bases. Preferred are alkyl dimethyl benzyl ammonium salts, alkyl dimethyl benzyl ammonium salts, alkyl pyridinium salts, alkyl amine salts, and alkyl phosphonium salts, more preferred are alkyl dimethyl benzyl ammonium salts, and more preferred are benzalkco chlorides. Ni. These compounds may be used alone or in combination of two or more.
本発明に用いられるイオン性化合物において、医薬活性物質がカチオン性の場合、添加するアニオン性化合物としては、好ましくは、分子内にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基を有しているものなどが挙げられる。さらに好ましくは、前記官能基を有し、炭素数６以上の疎水基を有するものが挙げられる。該化合物としては、例えばカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸などの高級脂肪酸またはそれらの生理学的に許容される塩（例えばナトリウム、カリウムなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ（２）ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのアルキルエーテル硫酸塩、ラウリルスルホ酢酸ナトリウムなどのアルキルアリルスルホン酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、ラウロイルサルコシンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、ラウリルリン酸ナトリウムなどのアルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩またはその遊離酸、デオキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸類またはその塩、ジパルミトイルホスファチジン酸ナトリウムなどのジアルキルホスファチジン酸塩またはその遊離酸等が挙げられる。好ましくは、オレイン酸ナトリウム及び／またはラウリル硫酸ナトリウムである。これらの化合物は一種または二種以上組み合わせて用いてもよい。 In the ionic compound used in the present invention, when the pharmaceutically active substance is cationic, the anionic compound to be added preferably has a carboxyl group, sulfate group, sulfonate group, or phosphate group in the molecule. And the like. More preferably, those having the functional group and having a hydrophobic group having 6 or more carbon atoms are exemplified. Examples of the compound include higher fatty acids such as caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, and oleic acid, and physiologically acceptable salts thereof (for example, sodium and potassium). Alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate and sodium myristyl sulfate, alkyl ether sulfates such as POE (2) sodium lauryl ether sulfate, alkyl allyl sulfonates such as sodium lauryl sulfoacetate, alkyl sulfones such as sodium dodecylbenzene sulfonate Acid salts, sulfosuccinates, N-acyl amino acid salts such as sodium lauroyl sarcosine, alkyl phosphates such as sodium lauryl phosphate, alkyl ether phosphates or free acids thereof, deoxycholate sodium Bile acids or salts thereof, such as um, such as dialkyl lysophosphatidic acid salt or a free acid, such as dipalmitoyl phospha sodium lysophosphatidic acid. Preferably, it is sodium oleate and / or sodium lauryl sulfate. These compounds may be used alone or in combination of two or more.
また前記イオン性化合物の添加量は、通常イオン性医薬活性物質の電荷を中和し、かつ該医薬活性物質の疎水性を高める以上の量であれば特に制限されないが、好ましくは重量／重量％として０．０００１％以上５０％以下、さらに好ましくは０．００１％以上１０％以下、さらにより好ましくは０．０１％以上５％以下である。該化合物の添加量は、生理学的に許容される上限の量の範囲内で望まれる徐放パターンを示す量に選択することができる。なお、当該化合物の添加量は、通常イオン性医薬活性物質に対するモル比（電荷比）において決定することができるが、好ましくは１以上１０００以下である。 The amount of the ionic compound added is not particularly limited as long as it is an amount that usually neutralizes the charge of the ionic pharmaceutically active substance and increases the hydrophobicity of the pharmaceutically active substance, but is preferably weight / weight%. 0.0001% to 50%, more preferably 0.001% to 10%, and still more preferably 0.01% to 5%. The amount of the compound added can be selected to an amount that exhibits a desired sustained release pattern within a physiologically acceptable upper limit. In addition, although the addition amount of the said compound can be normally determined in the molar ratio (charge ratio) with respect to an ionic pharmaceutically active substance, Preferably it is 1 or more and 1000 or less.
本発明の徐放性医薬組成物のｐＨについては、通常生理学的に許容される範囲であれば特に制限されないが、好ましくは３〜８である。またｐＨについては、本発明に用いるイオン性医薬活性物質の安定性を考慮して任意に設定することができる。 The pH of the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited as long as it is usually within a physiologically acceptable range, but is preferably 3 to 8. The pH can be arbitrarily set in consideration of the stability of the ionic pharmaceutically active substance used in the present invention.
本発明の徐放性医薬組成物は、例えば水溶液製剤、油性製剤、脂肪乳剤、エマルジョン製剤、ゲル製剤など種々の剤形に製剤化し、筋肉内、皮下、臓器などへの注射剤、または埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮、膣、肺などへの経粘膜剤などとして投与することができる。また、経口剤（例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等）としても投与することができる。なかでも、注射剤が好ましい。注射剤とする場合、必要に応じて公知の保存剤、安定化剤、分散剤、ｐＨ調節剤、等張化剤等を添加してもよい。ここで保存剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、フェノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。また、安定化剤としては、例えばデキストラン、ゼラチン、酢酸トコフェロール、アルファチオグリセリン、などが挙げられる。また、分散剤としては、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ８０）、セスキオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ３０）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（プルロニックＦ６８）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などが挙げられる。また、ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。また、等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
The sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is formulated into various dosage forms such as an aqueous solution formulation, an oil formulation, a fat emulsion, an emulsion formulation, and a gel formulation, and injected or implanted into an intramuscular, subcutaneous, or organ. It can be administered as a transmucosal agent to the nasal cavity, rectum, uterus, vagina, lungs and the like. It can also be administered as an oral preparation (for example, solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders, liquids such as syrups, emulsions and suspensions). Of these, an injection is preferable. In the case of an injection, a known preservative, stabilizer, dispersant, pH adjuster, tonicity agent and the like may be added as necessary. Here, examples of the preservative include glycerin, propylene glycol, phenol, benzyl alcohol and the like. Examples of the stabilizer include dextran, gelatin, tocopherol acetate, and alpha thioglycerin. Examples of the dispersant include polyoxyethylene (20) sorbitan (Tween 80), sorbitan sesquioleate (Span 30), polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol (Pluronic F68), and polyoxy Ethylene hardened
また、本発明の徐放性医薬組成物は、それ自体徐放効果を示すので当該組成物をそのまま水溶液の状態で投与することもできるが、さらに徐放効果を高めるため、例えば大豆油、ゴマ油、コーン油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセイ油、ナタネ油などの植物油または中鎖脂肪酸トリグリセリド、オレイン酸エチルなどの脂肪酸エステル、ポリシロキサン誘導体などを配合するか、また、ヒアルロン酸またはその塩（重量平均分子量：約８万〜２００万）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（重量平均分子量：２万〜４０万）、ヒドロキシプロピルセルロース（２％水溶液の粘度：３〜４０００ｃｐｓ）、アテロコラーゲン（重量平均分子量：約３０万）、ポリエチレングリコール（重量平均分子量：約４００〜２万）、ポリエチレンオキサイド（重量平均分子量：１０万〜９００万）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１％水溶液の粘度：４〜１０万ｃＳｔ）、メチルセルロース（２％水溶液の粘度：１５〜８０００ｃＳｔ）、ポリビニルアルコール（粘度：２〜１００ｃＳｔ）、ポリビニルピロリドン（重量平均分子量：２．５万〜１２０万）などの水溶性高分子を配合して投与することもできる。 In addition, since the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention itself exhibits a sustained-release effect, the composition can be administered as it is in the form of an aqueous solution, but in order to further enhance the sustained-release effect, for example, soybean oil, sesame oil , Corn oil, camellia oil, castor oil, peanut oil, rapeseed oil, etc. or medium chain fatty acid triglycerides, fatty acid esters such as ethyl oleate, polysiloxane derivatives, etc., or hyaluronic acid or its salts (by weight Average molecular weight: about 80,000 to 2,000,000), sodium carboxymethylcellulose (weight average molecular weight: 20,000 to 400,000), hydroxypropylcellulose (viscosity of 2% aqueous solution: 3 to 4000 cps), atelocollagen (weight average molecular weight: about 300,000) ), Polyethylene glycol (weight average molecular weight: about 400 to 20,000), polyethylene glycol Side (weight average molecular weight: 100,000 to 9 million), hydroxypropyl methylcellulose (viscosity of 1% aqueous solution: 40 to 100,000 cSt), methylcellulose (viscosity of 2% aqueous solution: 15 to 8000 cSt), polyvinyl alcohol (viscosity: 2 to 2) 100 cSt), polyvinyl pyrrolidone (weight average molecular weight: 25,000 to 1,200,000), and the like, and can also be administered.
本発明の徐放性医薬組成物において、イオン性医薬活性物質については溶解状態が維持されるものが好ましいが、製剤の外観について特に制限するものではなく、懸濁状態であってもよい。 In the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention, the ionic pharmaceutical active substance is preferably maintained in a dissolved state, but the appearance of the preparation is not particularly limited, and may be in a suspended state.
また、本発明の徐放性医薬組成物の投与量としては、通常かかる組成物あるいは医薬組成物に含有される医薬活性物質の含有量と適用しようとする疾患の種類、患者の年齢・体重、投与回数などによって適宜使用することができるが、例えばＢＰＳを用いた場合には、０．１μｇ〜１０ｇ、好ましくは１０μｇ〜１ｇである。 The dosage of the sustained-release pharmaceutical composition of the present invention is usually such a composition or the content of a pharmaceutically active substance contained in the pharmaceutical composition, the type of disease to be applied, the age / weight of the patient, Although it can be suitably used depending on the number of administrations, for example, when BPS is used, it is 0.1 μg to 10 g, preferably 10 μg to 1 g.
本発明をさらに下記の実験例、実施例、比較例によって詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。 The present invention is further described in detail by the following experimental examples, examples and comparative examples, but the present invention is not limited thereto.
（実験例１）
（ＢＰＳのオクタノール／リン酸塩緩衝液分配比（ＰＣ）における塩化ベンザルコニウムの添加比並びにｐＨとの関係）
（方法）
ｐＨ５〜８のリン酸緩衝液に２４０μｇ／ｍｌとなるようにＢＰＳを溶解し、このＢＰＳの電荷と等量の電荷、５倍等量及び２０倍等量の電荷となるように各種カチオンを添加した。水層と同量のオクタノールを加え３７℃で１時間振とうした。遠心分離後の水層中の医薬活性物質の濃度を測定し、分配比を算出した。
（分配比＝オクタノール層中の医薬活性物質濃度／水層中の医薬活性物質濃度）
(Experimental example 1)
(Relationship between benzalkonium chloride addition ratio and pH in BPS octanol / phosphate buffer partition ratio (PC))
(Method)
Dissolve BPS in a phosphate buffer of pH 5-8 to 240 μg / ml, and add various cations so that the charge is equal to the charge of this BPS, 5 times equivalent and 20 times equivalent did. The same amount of octanol as the aqueous layer was added and shaken at 37 ° C. for 1 hour. The concentration of the pharmaceutically active substance in the aqueous layer after centrifugation was measured, and the distribution ratio was calculated.
(Distribution ratio = the concentration of pharmaceutically active substance in the octanol layer / the concentration of pharmaceutically active substance in the aqueous layer)
（結果及び考察）
ＢＰＳのオクタノール／リン酸緩衝液分配比（ＰＣ）におけるカチオン性化合物の添加比並びにｐＨとの関係を図１に示す。その結果、ｐＨ７において、ＰＣが塩化ベンザルコニウムの添加量とともに増大した。これはイオンコンプレックス化により疎水性が増大した薬物はオクタノール層に分配し、水層中でおこるイオンコンプレックス形成反応の平衡は塩化ベンザルコニウム濃度が高いほど形成の側にずれるためと考えられる。また、ｐＨについては、酸性薬物であるＢＰＳはｐＨの増加に伴い分配比は低下するが塩化ベンザルコニウムの添加により分配比の低下は抑制された。即ちｐＨが高いほど塩化ベンザルコニウムのＢＰＳ分配比に及ぼす効果は大きかった。また２０倍等量の塩化ベンザルコニウムに合わせて等張となるように塩化ナトリウムを添加した場合、ＢＰＳの分配比は低下した。これは塩化ナトリウムの添加によりイオンコンプレックス形成反応が阻害されたためと考えられ、塩化ベンザルコニウム添加によるＢＰＳ分配比の増加効果はイオンコンプレックス形成が関与していることが裏付けられた。
(Results and discussion)
The relationship between the addition ratio of the cationic compound and the pH in the octanol / phosphate buffer partition ratio (PC) of BPS is shown in FIG. As a result, at
（実験例２）
（分配比実験によるカチオン性化合物の評価）
ＢＰＳ、ジクロフェナクナトリウム（以下単に「ＤＩＣ」と略記することもある）のオクタノール／リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）の分配比に及ぼす各種カチオンの効果を検討した。
（方法）
水層に濃度が２４０μｇ／ｍｌとなるように医薬活性物質を溶解し、この医薬活性物質の電荷と等量の電荷及び２０倍等量の電荷となるように各種カチオンを添加した。以下、実験例１と同様に処理して分配比を算出した。
(Experimental example 2)
(Evaluation of cationic compounds by distribution ratio experiments)
The effect of various cations on the partition ratio of octanol / phosphate buffer (pH 7) of BPS and diclofenac sodium (hereinafter sometimes simply referred to as “DIC”) was examined.
(Method)
The pharmaceutically active substance was dissolved in the aqueous layer so as to have a concentration of 240 μg / ml, and various cations were added so that the charge was equal to the charge of the pharmaceutically active substance and 20 times the charge. Thereafter, the distribution ratio was calculated in the same manner as in Experimental Example 1.
（結果及び考察）
各種カチオンが医薬活性物質の分配比に及ぼす影響について代表例を表１に示す。塩化トリエチルベンジルアンモニウムなどのアルキルベンジルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウムなどのアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルピリジニウムなどのアルキルピリジニウム塩、ホスホニウム塩、塩酸リドカイン、塩酸メプリルカインについて、アニオン性医薬活性物質の分配比の増加が認められた。しかし、表には記載していないが、比較例の非イオン性化合物であるセスキオレイン酸ソルビタン（スパン３０）もしくはアニオン性化合物であるラウリル硫酸ナトリウムでは無添加の分配比と変わらず、効果が認められなかった。また、無機塩（塩化マグネシウム）または疎水性が小さい化合物（塩酸アルギニン）では複合体を形成しても薬物の疎水性を高めないため、分配比の増加は認められなかった。更にカチオン性ヒドロキシエチルセルロース（ジェルナー）、硫酸プロタミンではカチオン基に代表されるような親水基が多く、分子内に存在する他の疎水基とのバランスで親水性が強いため複合体を形成しても医薬活性物質の疎水性が十分に高まらなかったためと考えられる。
(Results and discussion)
Table 1 shows representative examples of the effect of various cations on the distribution ratio of the pharmaceutically active substance. Alkylbenzylammonium salts such as triethylbenzylammonium chloride, alkyltrimethylammonium salts such as lauryltrimethylammonium chloride, alkylpyridinium salts such as laurylpyridinium chloride, phosphonium salts, lidocaine hydrochloride, meprilucaine hydrochloride An increase was observed. However, although not shown in the table, sorbitan sesquioleate (span 30), which is a nonionic compound of a comparative example, or sodium lauryl sulfate, which is an anionic compound, has the same effect as the distribution ratio without addition. I couldn't. In addition, an inorganic salt (magnesium chloride) or a compound having a low hydrophobicity (arginine hydrochloride) did not increase the hydrophobicity of the drug even when a complex was formed, and thus an increase in the distribution ratio was not observed. In addition, cationic hydroxyethyl cellulose (Gerner) and protamine sulfate have many hydrophilic groups as typified by cationic groups, and because of their strong hydrophilicity in balance with other hydrophobic groups present in the molecule, a complex can be formed. This is probably because the hydrophobicity of the pharmaceutically active substance was not sufficiently increased.
すなわち、医薬活性物質がアニオン性である場合、４級アンモニウム基やホスホニウム基などの反対電荷を有し、かつ疎水性の高い置換基（例えば炭素数６以上の疎水基等）を有する化合物が、アニオン性医薬活性物質の疎水性を高める効果を有することが明らかとなった。 That is, when the pharmaceutically active substance is anionic, a compound having an opposite charge such as a quaternary ammonium group or a phosphonium group and having a highly hydrophobic substituent (for example, a hydrophobic group having 6 or more carbon atoms), It became clear that it has the effect of increasing the hydrophobicity of an anionic pharmaceutically active substance.
（実験例３）
（分配比実験によるアニオン性化合物の評価）
塩酸タムスロシンのオクタノール／リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）分配比に及ぼす各種アニオンの効果を検討した。
（方法）
水層に濃度が１００μｇ／ｍｌとなるように塩酸タムスロシンを溶解し、この電荷と等量の電荷及び２０倍等量の電荷となるように各種アニオンを添加した。以下、実験例１と同様に処理して分配比を算出した。
(Experimental example 3)
(Evaluation of anionic compounds by partition ratio experiments)
The effect of various anions on the octanol / phosphate buffer (pH 7) distribution ratio of tamsulosin hydrochloride was examined.
(Method)
Tamsulosin hydrochloride was dissolved in the aqueous layer so as to have a concentration of 100 μg / ml, and various anions were added so as to have the same amount of charge as this charge and 20 times the amount of charge. Thereafter, the distribution ratio was calculated in the same manner as in Experimental Example 1.
（結果及び考察）
各種アニオンが塩酸タムスロシンの分配比に及ぼす影響について代表例を表２に示す。脂肪酸もしくはその塩（実験例ではナトリウム塩）において、その添加量（無添加、等量、２０倍等量）に相関して分配比は高まった。特にアルキルスルホン酸塩であるラウリル硫酸ナトリウムが分配比を最も高めた。しかし、表には記載していないが、比較例の非イオン性化合物であるスパン３０もしくはカチオン性化合物である塩化ベンザルコニウムは無添加の分配比と同等もしくはそれ以下であり、また、酒石酸、スベリン酸、セバシン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、ヒアルロン酸ナトリウム、オイドラギッドＬでは分配比の増加は認められなかった。これは親水基と疎水基のバランスで親水性が強いため複合体を形成しても医薬活性物質の疎水性が十分に高まらなかったためと考えられる。
(Results and discussion)
Table 2 shows representative examples of the influence of various anions on the distribution ratio of tamsulosin hydrochloride. In fatty acids or salts thereof (sodium salts in the experimental examples), the distribution ratio increased in relation to the amount added (no addition, equivalent, 20 times equivalent). In particular, sodium lauryl sulfate, which is an alkyl sulfonate, has the highest distribution ratio. However, although not shown in the table, the nonionic compound span 30 of the comparative example or the cationic compound benzalkonium chloride is equal to or less than the distribution ratio of no addition, and tartaric acid, In suberic acid, sebacic acid, sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na), sodium hyaluronate, and Eudragit L, no increase in the distribution ratio was observed. This is considered to be because the hydrophilicity of the pharmacologically active substance was not sufficiently increased even when the complex was formed because the hydrophilicity was strong due to the balance between the hydrophilic group and the hydrophobic group.
すなわち、カルボキシル基や硫酸基などの反対電荷を有し、かつ疎水性の高い置換基（例えば炭素数６以上の疎水基等）を有する化合物が、カチオン性医薬活性物質の疎水性を高める効果を有することが明らかとなった。 That is, a compound having an opposite charge such as a carboxyl group or a sulfate group and having a highly hydrophobic substituent (for example, a hydrophobic group having 6 or more carbon atoms) has the effect of increasing the hydrophobicity of the cationic pharmaceutically active substance. It became clear to have.
（実施例１）
（ゲル製剤）
ＢＰＳ ０．０２４重量部（以下「部」と略記）と塩化カプリルジメチルベンジルアンモニウム０．２９部（塩化ベンザルコニウム０．３６部に相当するモル数に調節した）を水８９．６８６部に溶解し、これにヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ−Ｍ）１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した。
Example 1
(Gel formulation)
0.024 parts by weight of BPS (hereinafter abbreviated as “parts”) and 0.29 parts of capryldimethylbenzylammonium chloride (adjusted to the number of moles corresponding to 0.36 parts of benzalkonium chloride) were dissolved in 89.686 parts of water. Then, 10 parts of hydroxypropylcellulose (trade name HPC-M) was added thereto, stirred and completely swollen to prepare a gel preparation.
（実施例２〜９）
（ゲル製剤）
実施例１の塩化カプリルジメチルベンジルアンモニウムを表３に示すように他のカチオン性化合物に換え、各成分の重量部は実施例１と同一のゲル製剤を調製した。
(Examples 2-9)
(Gel formulation)
As shown in Table 3, the capryldimethylbenzylammonium chloride of Example 1 was replaced with another cationic compound, and the same gel formulation as in Example 1 was prepared with the weight parts of each component.
（比較例１〜３）
ＢＰＳ ０．０２４部を水に溶解し、これにＨＰＣ−Ｍ １０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤としたもの、またこれらに塩酸アルギニン、硫酸マグネシウムを添加したゲル製剤を比較例として調製した（表４）。
(Comparative Examples 1-3)
Compare 0.024 parts of BPS in water, add 10 parts of HPC-M to this, stir, completely swell to form a gel preparation, and compare the gel preparation with arginine hydrochloride and magnesium sulfate added to these. Prepared as an example (Table 4).
（実験例４）
（各種カチオンを用いたゲル製剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験）
実施例１〜９及び比較例１〜３のゲル製剤について、３７℃の等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施した。
その結果、先の分配比実験（実験例２）において、疎水性を高める効果の認められた第４級アンモニウム塩で放出の遅延が確認された。一方同実験例において、分配比がほとんど高まらなかった塩化マグネシウムと同種の２価無機金属塩である硫酸マグネシウム、塩酸アルギニンでは放出の遅延は認められなかった。
したがって、分配比の増強効果と放出の遅延効果については相関性のあることが示唆された。
(Experimental example 4)
(In vitro release test of gel preparation using various cations)
For the gel preparations of Examples 1 to 9 and Comparative Examples 1 to 3, release experiments were performed in 10 ml of an isotonic phosphate buffer (pH 7.4) at 37 ° C.
As a result, in the previous distribution ratio experiment (Experimental Example 2), the release delay was confirmed with a quaternary ammonium salt that was confirmed to have an effect of increasing hydrophobicity. On the other hand, in the same experimental example, no delay in release was observed with magnesium sulfate and arginine hydrochloride, which are the same divalent inorganic metal salts as magnesium chloride, whose distribution ratio hardly increased.
Therefore, it was suggested that there is a correlation between the effect of increasing the distribution ratio and the effect of delaying release.
（実施例１０）
（ゲル製剤）
ＢＰＳ ０．０２４部と塩化ベンザルコニウム０．０２部を水８９．９５６部に溶解し、これにＨＰＣ−Ｍ １０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した。
(Example 10)
(Gel formulation)
0.024 parts of BPS and 0.02 part of benzalkonium chloride were dissolved in 89.956 parts of water, and 10 parts of HPC-M was added thereto and stirred to completely swell to prepare a gel preparation.
（実施例１１〜１７）
（ゲル製剤）
表５に示すＢＰＳ、塩化ベンザルコニウム、ＨＰＣ−Ｍ、水の各配合割合のものを実施例１０と同様な調製方法によりゲル製剤を調製した。
(Examples 11 to 17)
(Gel formulation)
A gel preparation was prepared by the same preparation method as in Example 10 for each blending ratio of BPS, benzalkonium chloride, HPC-M, and water shown in Table 5.
（比較例４）
実施例１７において塩化ベンザルコニウムを添加しないものを比較例として調製した。
(Comparative Example 4)
In Example 17, no benzalkonium chloride was added as a comparative example.
（実験例５）
（ゲル製剤におけるカウンターイオンの添加量の放出性に及ぼす影響）
実施例１１〜１３及び比較例１の製剤について、３７℃のリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施した。
放出試験の結果を図２に示す。本発明製剤からのＢＰＳの放出は、比較例に比べ明らかに制御され、また放出はカウンターイオンである塩化ベンザルコニウムの添加量に相関して遅延することが判明した。
(Experimental example 5)
(Effects of the amount of counter ion added to the gel formulation on release properties)
The preparations of Examples 11 to 13 and Comparative Example 1 were subjected to a release experiment in 10 ml of a phosphate buffer solution (pH 7.4) at 37 ° C.
The results of the release test are shown in FIG. It was found that the release of BPS from the preparation of the present invention was clearly controlled as compared with the comparative example, and the release was delayed in correlation with the amount of benzalkonium chloride added as a counter ion.
（実験例６）
（ラットｉｎ ｖｉｖｏにおける塩化ベンザルコニウムの添加効果）
実施例１７及び比較例４の製剤をＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）背部に皮下投与し、経時的な血漿中薬物濃度を測定した。
経時的な血漿中濃度の結果を図３に示す。本発明製剤（塩化ベンザルコニウム添加）において、血漿中薬物濃度推移は比較例に比べ徐放性を示した。また前記（実験例５）のｉｎ ｖｉｔｒｏの結果から、塩化ベンザルコニウムの添加量により徐放パターンを調節可能であると考えられる。
(Experimental example 6)
(Additional effect of benzalkonium chloride in rats in vivo)
The preparations of Example 17 and Comparative Example 4 were subcutaneously administered to the back of Wistar male rats (8 weeks old), and plasma drug concentrations over time were measured.
The results of plasma concentration over time are shown in FIG. In the preparation of the present invention (with benzalkonium chloride added), the plasma drug concentration transition showed a sustained release compared to the comparative example. In addition, from the in vitro results of (Experimental Example 5), it is considered that the sustained release pattern can be adjusted by the amount of benzalkonium chloride added.
（実施例１８）
（液製剤）
ＢＰＳ ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部を水９９．６３８部に溶解し、液製剤を調製した。
(Example 18)
(Liquid preparation)
A liquid preparation was prepared by dissolving 0.002 part of BPS and 0.36 part of benzalkonium chloride in 99.638 parts of water.
（比較例５）
（液製剤）
実施例１８において、塩化ベンザルコニウムを添加しないものを比較例として調製した。
(Comparative Example 5)
(Liquid preparation)
In Example 18, a sample to which benzalkonium chloride was not added was prepared as a comparative example.
（実施例１９）
（乳化製剤）
ＢＰＳ ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部を水９４．６３８部に溶解し、これに大豆油５部を添加し、マイクロフルイダイザーを用いて（１２０００ｐｓｉ、室温で１０分）乳化製剤を調製した。
(Example 19)
(Emulsified formulation)
Dissolve 0.002 part of BPS and 0.36 part of benzalkonium chloride in 94.638 parts of water, add 5 parts of soybean oil to this, and use microfluidizer (12000 psi, 10 minutes at room temperature) emulsified formulation Was prepared.
（実施例２０〜２４）
（乳化製剤）
表６に示すＢＰＳ、塩化ベンザルコニウム、その他の添加剤（界面活性剤、油など）、水の各配合割合のものを実施例１９と同様な調製方法により乳化製剤を調製した。
(Examples 20 to 24)
(Emulsified formulation)
Emulsified preparations were prepared in the same manner as in Example 19 except that BPS, benzalkonium chloride, other additives (surfactant, oil, etc.) and water shown in Table 6 were mixed.
（実施例２５）
ＢＰＳ ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部をエタノール２部に溶解した後、大豆油を加えて１００部とした油性製剤を調製した。
(Example 25)
After dissolving 0.002 part of BPS and 0.36 part of benzalkonium chloride in 2 parts of ethanol, soybean oil was added to prepare an oily preparation to 100 parts.
（実施例２６〜３０）
（油性製剤）
表７に示すＢＰＳ、塩化ベンザルコニウムをアルコール類等（エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル）に溶解した後、油（大豆油、ゴマ油）を加えて１００部とした油性製剤を調製した。
(Examples 26 to 30)
(Oil preparation)
After dissolving BPS and benzalkonium chloride shown in Table 7 in alcohols and the like (ethanol, benzyl alcohol, benzyl benzoate), oil (soybean oil, sesame oil) was added to prepare 100 parts of an oily preparation.
（実施例３１〜３４）
（ゲル製剤）
ＢＰＳ ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部を水に溶解し、これにゲル基剤（ＣＭＣ−Ｎａ、ヒアルロン酸ナトリウム、アテロコラーゲン、ゼラチン）を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表８）。
(Examples 31-34)
(Gel formulation)
Dissolve 0.002 part of BPS and 0.36 part of benzalkonium chloride in water, add gel base (CMC-Na, sodium hyaluronate, atelocollagen, gelatin) to this and stir to completely swell the gel Formulations were prepared (Table 8).
（実施例３５〜３８）
（クリーム製剤）
ＢＰＳ ０．００２部と塩化ベンザルコニウム０．３６部を水に溶解し、これに大豆油２０部を混合した後、ゲル基剤（ＨＰＣ−Ｍ、ＣＭＣ−Ｎａ、ヒアルロン酸ナトリウム、アテロコラーゲン）を添加して攪拌し、クリーム製剤を調製した（表９）。
(Examples 35-38)
(Cream formulation)
After dissolving 0.002 part of BPS and 0.36 part of benzalkonium chloride in water and mixing 20 parts of soybean oil with this, gel base (HPC-M, CMC-Na, sodium hyaluronate, atelocollagen) is added. The cream formulation was prepared by adding and stirring (Table 9).
（実施例３９〜４０）
（ゲル製剤）
ＤＩＣ ０．１部とカチオン性化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム）０．３６部を水８９．５４部に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１０）。
(Examples 39 to 40)
(Gel formulation)
Dissolve 0.1 part of DIC and 0.36 part of cationic compound (benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium chloride) in 89.54 parts of water, add 10 parts of HPC-M, stir, completely swell and gel Formulations were prepared (Table 10).
（比較例６）
実施例３９において、塩化ベンザルコニウムを添加しないものを比較例として調製した。
(Comparative Example 6)
In Example 39, no benzalkonium chloride was added as a comparative example.
（実施例４１〜４５）
（ゲル製剤）
ＤＩＣ ０．１部と塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ５部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１１）。
(Examples 41 to 45)
(Gel formulation)
0.1 parts of DIC and benzalkonium chloride were dissolved in water, 5 parts of HPC-M was added and stirred, and completely swollen to prepare a gel formulation (Table 11).
（実施例４６〜４９）
（液製剤）
ＤＩＣ ０．１部と塩化ベンザルコニウムを水に溶解し、液製剤を調製した（表１２）。
(Examples 46 to 49)
(Liquid preparation)
0.1 parts of DIC and benzalkonium chloride were dissolved in water to prepare a liquid formulation (Table 12).
（比較例７）
実施例４６〜４９において、塩化ベンザルコニウムを添加しないものを比較例として調製した。
(Comparative Example 7)
Examples 46 to 49 were prepared as comparative examples in which benzalkonium chloride was not added.
（実施例５０〜５３）
（ゲル製剤）
アニオン性医薬活性物質（サリチル酸ナトリウム、フェノプロフェンカルシウム）とカチオン性化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム）を水に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１３）。
(Examples 50 to 53)
(Gel formulation)
An anionic pharmaceutically active substance (sodium salicylate, phenoprofen calcium) and a cationic compound (benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium chloride) are dissolved in water, and 10 parts of HPC-M are added and stirred to completely swell. Gel formulations were prepared (Table 13).
（実施例５４〜５６）
（ゲル製剤）
アニオン性医薬活性物質（セフピラミドナトリウム、ミノドロン酸）とカチオン性化合物（塩化ベンザルコニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム）を水に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１４）。
(Examples 54 to 56)
(Gel formulation)
An anionic pharmaceutically active substance (cefpiramide sodium, minodronic acid) and a cationic compound (benzalkonium chloride, cetyltrimethylammonium chloride) are dissolved in water, and 10 parts of HPC-M is added and stirred to completely swell the gel. Formulations were prepared (Table 14).
（実施例５７〜６０）
（ゲル製剤）
カチオン性医薬活性物質（塩酸タムスロシン、塩酸ラモセトロン）とアニオン性化合物（オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム）を水に溶解し、ＨＰＣ−Ｍ１０部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表１５）。
(Examples 57 to 60)
(Gel formulation)
Dissolve cationic pharmaceutical active substance (tamsulosin hydrochloride, ramosetron hydrochloride) and anionic compound (sodium oleate, sodium lauryl sulfate) in water, add 10 parts of HPC-M, stir and completely swell to prepare gel preparation (Table 15).
（比較例８）
実施例５７〜５８において、オレイン酸ナトリウムもしくはラウリル硫酸ナトリウムを添加しないものを比較例として調製した。
(Comparative Example 8)
Examples 57 to 58 were prepared as comparative examples in which sodium oleate or sodium lauryl sulfate was not added.
（実験例７）
（ラットｉｎ ｖｉｖｏにおける効果）
実施例１８及び比較例５の液製剤、実施例１９〜２１の乳化製剤、実施例２５〜２８の油性製剤、実施例３１〜３８のゲル製剤またはクリーム製剤を、それぞれＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）背部に皮下投与し、経時的な血漿中薬物濃度を測定した。
その結果、それぞれの製剤においでカウンターイオンの添加により徐放効果が得られることが判明した。一方、比較例のあるものでは徐放効果は認められなかった。
(Experimental example 7)
(Effects in rats in vivo)
The liquid preparations of Example 18 and Comparative Example 5, the emulsion preparations of Examples 19 to 21, the oily preparations of Examples 25 to 28, the gel preparations of Examples 31 to 38, and the cream preparations were respectively used in Wistar male rats (8 weeks). (Age) Subcutaneously administered to the back and the plasma drug concentration over time was measured.
As a result, it was found that a sustained release effect can be obtained by adding counter ions in each preparation. On the other hand, the sustained release effect was not observed in some comparative examples.
（実験例８）
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験における効果）
実施例３９、４０及び比較例６、実施例５０、５１、実施例５２、５３、実施例５４、５５、実施例５６のそれぞれのゲル製剤について、３７℃のリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施した。
放出試験の結果を図４に示す。その結果、分配比実験で疎水性が増強された第４級アンモニウム塩において放出の遅延が確認された。一方、比較例のあるものでは放出の遅延は認められなかった。
(Experimental example 8)
(Effects in in vitro release test)
About each gel formulation of Example 39, 40 and Comparative Example 6, Example 50, 51, Example 52, 53, Example 54, 55, and Example 56, 37 degreeC phosphate buffer solution (pH 7.4). ) Release experiments were performed in 10 ml.
The results of the release test are shown in FIG. As a result, a delay in release was confirmed in the quaternary ammonium salt with enhanced hydrophobicity in the distribution ratio experiment. On the other hand, there was no delay in the release of the comparative example.
（実験例９）
（ラットｉｎ ｖｉｖｏにおける効果（カチオン添加量の影響））
実施例４１〜４５のゲル製剤、実施例４６〜４９及び比較例７の液製剤をＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（８週齢）背部に皮下投与し、経時的な血漿中薬物濃度を測定した。
経時的な血漿中濃度の結果を図５に示す。その結果、塩化ベンザルコニウムの添加量に相関して血漿中薬物濃度推移は徐放性を示し、添加量により徐放パターンを調節可能であることが示唆された。一方、比較例のあるものでは徐放効果が認められなかった。
(Experimental example 9)
(Effect in rat in vivo (effect of added cation))
The gel preparations of Examples 41 to 45 and the liquid preparations of Examples 46 to 49 and Comparative Example 7 were subcutaneously administered to the back of Wistar male rats (8 weeks old), and the plasma drug concentration over time was measured.
The results of plasma concentration over time are shown in FIG. As a result, it was suggested that the plasma drug concentration transition showed sustained release in relation to the amount of benzalkonium chloride added, and that the sustained release pattern could be adjusted by the amount added. On the other hand, the controlled release effect was not observed in some comparative examples.
（実験例１０）
（ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験における効果）
実施例５７、５８及び比較例８、実施例５９、６０のそれぞれのゲル製剤について、３７℃のリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）１０ｍｌ中で放出実験を実施した。
その結果、分配比実験で疎水性が増強されたアルキル有機酸塩において放出の遅延が確認された。一方、比較例のあるものでは放出の遅延は認められなかった。
(Experimental example 10)
(Effects in in vitro release test)
For each of the gel formulations of Examples 57 and 58 and Comparative Examples 8 and 59 and 60, a release experiment was performed in 10 ml of a phosphate buffer solution (pH 7.4) at 37 ° C.
As a result, a delay in release was confirmed in the alkyl organic acid salt with enhanced hydrophobicity in the distribution ratio experiment. On the other hand, there was no delay in the release of the comparative example.
本発明は、イオン性医薬活性物質の水溶性のいかんに拘わらずイオン性医薬活性物質の優れた徐放効果を発揮する徐放性医薬組成物を提供するものとして有用である。又、本発明は、従来イオン性医薬活性物質の徐放化で採用されている手段や、医薬活性物質自体を不溶化する手段、マイクロカプセル化により溶出を遅延させる手段とは全く異なる徐放化手段を採用するものであり、しかも、これら従来公知の徐放化手段では十分に満足すべき程度に達成することができなかった徐放化を達成した点において有用である。
また、本発明の医薬組成物は、注射剤の他、埋め込み剤、経粘膜剤、経口製剤等あらゆる医薬品製剤において、優れた徐放効果を達成することができる。
The present invention is useful for providing a sustained-release pharmaceutical composition that exhibits the excellent sustained-release effect of an ionic pharmaceutically active substance, regardless of whether the ionic pharmaceutically active substance is water-soluble. Further, the present invention provides a sustained release means completely different from the means conventionally used for sustained release of ionic pharmaceutically active substances, the means for insolubilizing the pharmaceutically active substances themselves, and the means for delaying elution by microencapsulation. In addition, it is useful in that it has achieved sustained release that could not be achieved to a satisfactory degree by these conventionally known sustained release means.
Moreover, the pharmaceutical composition of the present invention can achieve an excellent sustained release effect in all pharmaceutical preparations such as an embedding agent, a transmucosal agent and an oral preparation in addition to an injection.
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