JP2006063064A - Receptor agonist - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、各種疾患の予防または治療に有用なＴＧＲ５受容体作動剤に関する。 The present invention relates to a TGR5 receptor agonist useful for preventing or treating various diseases.
ＴＧＲ５はＧタンパク質共役型レセプタータンパク質であり、そのアゴニストまたはアンタゴニストは、中枢疾患、炎症性疾患などの治療に有用であると報告されている（特許文献１、２参照）。しかしながら、ＴＧＲ５アゴニストまたはアンタゴニストとして有用な低分子合成化合物は報告されていない。 TGR5 is a G protein-coupled receptor protein, and its agonists or antagonists have been reported to be useful for the treatment of central diseases, inflammatory diseases and the like (see Patent Documents 1 and 2). However, no small molecule synthetic compound useful as a TGR5 agonist or antagonist has been reported.
本発明の目的は、各種疾患の予防または治療に有用なＴＧＲ５受容体作動剤を提供することである。 An object of the present invention is to provide a TGR5 receptor agonist useful for the prevention or treatment of various diseases.
本発明は、
（１） 式
環Ｂは６ないし８員の非芳香族含窒素複素環を、
ＸおよびＹは独立して、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ− （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ− （ｎは０ないし２の整数を示す）を、
Ｌ１は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ｌ２は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ａｒは置換されていてもよい環状基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤；
（２） ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤またはＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤である前記（１）記載の剤；
（３） ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤またはサイトカイン産生抑制剤である前記（１）記載の剤；
（４） 心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応または感染症の予防・治療剤または免疫抑制剤である前記（１）記載の剤；
（５） 哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＴＧＲ５受容体の作動方法；
（６） ＴＧＲ５受容体作動剤の製造のための前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
（７） 式
環Ｂａは６ないし８員の非芳香族含窒素複素環を、
Ｘａは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎａ− （ｎａは０ないし２の整数を示す）を、
Ｙａは結合手、−Ｏ−、−ＮＲ− （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎｂ− （ｎｂは０ないし２の整数を示す）を、
Ｌ１ａは、（1）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基、または（2）置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ｌ２ａは、（1）フッ素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基、または（2）置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ａｒａは置換されたフェニル基または置換されていてもよい２環性ベンゼン縮合環基を示す。
ただし、Ｌ１ａがメチレン基である場合、Ａｒａは置換されていてもよい５−イソキノリニル基であり；
Ｙａが結合手、Ｌ１ａが鎖状Ｃ２−５アルキレン基、Ｌ２ａがプロピレン基、かつＡｒａが置換されたフェニル基である場合、該フェニル基は、置換基としてニトロ基またはアミノ基を有さず；
Ｘａが−Ｏ−、かつＬ１ａがＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基である場合、環Ａａはスルファモイル基で置換されたフェニル基で置換されたベンゼン環でない。〕で表される化合物［ただし、１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−４−(４−メトキシフェノキシ)ブタン−１−オン、
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(２，４−ジクロロフェノキシ)−１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(２，４−ジクロロフェノキシ)−１−(６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−４−(２，３−ジメチル−フェノキシ)−ブタン−１−オン、
４−{４−[(４−クロロフェニル)チオ]ブタノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−[４−(３−ブロモフェノキシ)ブタノイル]−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−{３−[(４−クロロフェニル)チオ]プロパノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−{３−[(２−クロロフェニル)チオ]プロパノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
６−メチル−１−[３−(２−ナフチルスルホニル)プロパノイル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−{３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−[３−(２，１，３−ベンゾオキサジアゾ−ル−４−イルスルホニル)プロパノイル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−[３−(２，１，３−ベンゾオキサジアゾ−ル−４−イルスルホニル)プロパノイル]−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−{３−[(１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、および
１−{３−[(５−ブロモ−１−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを除く］またはその塩［以下、化合物（Ｉ'）と略記することがある］。
（８） Ｘａが−Ｏ−である化合物（Ｉ'）；
（９） Ｌ１ａがメチレン基またはプロピレン基である化合物（Ｉ'）；
（１０） 環Ｂａが６員環である化合物（Ｉ'）；
（１１）環Ａａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である化合物（Ｉ'）；
（１２）Ａｒａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基、オキソ基、ヒドロキシイミノ基およびＣ１−６アルコキシイミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基または５−イソキノリニル基である化合物（Ｉ'）；
（１３） 化合物（Ｉ'）のプロドラッグ；
（１４） 化合物（Ｉ'）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；等に関する。
The present invention
(1) Expression
Ring B is a 6-8 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle,
X and Y are independently a bond, —O—, —NR— (R represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or —S (O) n— (n is Represents an integer from 0 to 2)
L 1 represents an optionally substituted chain C 1-5 alkylene group or chain C 2-5 alkenylene group,
L 2 represents an optionally substituted chain C 2-5 alkylene group or chain C 2-5 alkenylene group,
Ar represents a cyclic group which may be substituted. Or a salt thereof or a prodrug thereof, a TGR5 receptor agonist;
(2) The agent according to (1), which is a physiological function regulator involving TGR5 or a prophylactic / therapeutic agent for a disease state or disease involving TGR5;
(3) GLP-1 secretion promoter, insulin secretion promoter, hypoglycemic agent, appetite suppressant, pancreatic regenerative agent, pancreatic β cell differentiation promoter, pancreatic β cell proliferation promoter, insulin resistance improver or cytokine production The agent according to (1), which is an inhibitor;
(4) Heart failure, myocardial infarction, acute renal failure, angina pectoris, arrhythmia, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, arteriosclerosis, rheumatoid arthritis, diabetes, obesity, insulin secretion failure, pancreatic exhaustion, gastric ulcer, ulcerative The agent according to (1) above, which is a prophylactic / therapeutic agent or immunosuppressant for colitis, allergy, osteoarthritis, lupus erythematosus, hyperimmune reaction after transplantation medical treatment or infectious disease;
(5) A method for operating a TGR5 receptor in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof to the mammal;
(6) Use of the compound according to (1) or a salt thereof or a prodrug thereof for the manufacture of a TGR5 receptor agonist;
(7) Expression
Ring Ba is a 6-8 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle,
Xa is -O- or -S (O) n a - a (n a represents an integer of 0 to 2),
Ya is a bond, —O—, —NR— (R represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or —S (O) n b — ( nb is 0 to 2) An integer)
L 1a is (1) a chain C 1-5 alkylene group which may be substituted with an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, or (2) a chain C 2 which may be substituted. A -5 alkenylene group,
L 2a is (1) a fluorine atom, optionally halogenated C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 7-11 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy group which may be halogenated , A chain C 2-5 alkylene group which may be substituted with a substituent selected from a hydroxy group and an oxo group, or (2) a chain C 2-5 alkenylene group which may be substituted,
Ara represents a substituted phenyl group or an optionally substituted bicyclic benzene fused ring group.
Provided that when L 1a is a methylene group, Ara is an optionally substituted 5-isoquinolinyl group;
When Ya is a bond, L 1a is a linear C 2-5 alkylene group, L 2a is a propylene group, and Ara is a substituted phenyl group, the phenyl group has a nitro group or an amino group as a substituent. Sazu;
When Xa is —O— and L 1a is a linear C 1-5 alkylene group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group, ring Aa is substituted with a phenyl group substituted with a sulfamoyl group It is not a benzene ring. [Wherein 1- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -4- (4-methoxyphenoxy) butan-1-one,
4- (4-chloro-2-methylphenoxy) -1- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) butan-1-one,
4- (2,4-dichlorophenoxy) -1- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) butan-1-one,
4- (4-chloro-2-methylphenoxy) -1- (6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) butan-1-one,
4- (2,4-dichlorophenoxy) -1- (6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) butan-1-one,
1- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -4- (2,3-dimethyl-phenoxy) -butan-1-one,
4- {4-[(4-chlorophenyl) thio] butanoyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one,
4- [4- (3-bromophenoxy) butanoyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one,
4- {3-[(4-chlorophenyl) thio] propanoyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one,
4- {3-[(2-chlorophenyl) thio] propanoyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one,
6-methyl-1- [3- (2-naphthylsulfonyl) propanoyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
1- {3-[(4-methylphenyl) sulfonyl] propanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
1- [3- (2,1,3-benzooxadiazol-4-ylsulfonyl) propanoyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
1- [3- (2,1,3-benzooxadiazol-4-ylsulfonyl) propanoyl] -6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
1- {3-[(1-acetyl-5-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-7-yl) sulfonyl] propanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline, and 1- {Excluding 3-[(5-bromo-1-propionyl-2,3-dihydro-1H-indol-7-yl) sulfonyl] propanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline] or a salt thereof [Hereinafter, it may be abbreviated as compound (I ′).].
(8) Compound (I ′) wherein Xa is —O—;
(9) Compound (I ′) wherein L 1a is a methylene group or a propylene group;
(10) Compound (I ′) in which Ring Ba is a 6-membered ring;
(11) Ring Aa may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a carboxyl group, and a C 1-6 alkoxy-carbonyl group Compound (I ′) which is a good benzene ring;
(12) Ara is a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a heterocyclic group, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a C 7-14 aralkyloxy group, a halogenated atom C 1-6 alkylthio group, hydroxy group, mercapto group, cyano group, carboxyl group, formyl group, optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl Group, heterocyclic-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group, formylamino group, optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonylamino group , carbamoyl group, mono- - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group, C 6-14 aryl group, an oxo group, hydroxyimino It 1 selected from cyano group and a C 1-6 alkoxyimino group 3 substituents may be substituted respectively, a phenyl group, indanyl group, compounds which are tetrahydronaphthyl group or 5- isoquinolinyl group (I ') ;
(13) Prodrugs of compound (I ′);
(14) A pharmaceutical comprising compound (I ′) or a prodrug thereof;
本発明の剤は、優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有するため、ＴＧＲ５受容体作動剤として各種疾患の予防または治療に有用である。 Since the agent of the present invention has an excellent TGR5 receptor agonistic action, it is useful as a TGR5 receptor agonist for the prevention or treatment of various diseases.
本明細書中で汎用される置換基の定義を以下に示す。
「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、インデニル等が挙げられる。該アリール基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたアリール基としては、例えばインダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
「Ｃ７−11アラルキル基」としては、例えばベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。
「アシル基」としては、例えばホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル）、Ｃ１−６アルキルチオ−カルボニル基（例、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル）、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、sec−プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル）、複素環−スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、モノ−又はジ−Ｃ７−１４アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル）、モノ−又はジ−複素環基−カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チアゾリルカルバモイル）、カルバゾイル基等が挙げられる。
The definition of the substituent generally used in this specification is shown below.
Examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, bromine and iodine, unless otherwise specified.
Examples of the “C 1-6 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like, unless otherwise specified. .
As the "optionally halogenated C 1-6 alkyl group" in the present specification, for example, 1 to 5, preferably which may have 1 to 3 halogen atoms C 1- 6 alkyl group is mentioned. Specific examples include methyl, chloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoro Ethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5- Examples include trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl and the like.
Examples of the “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like, unless otherwise specified.
As the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group" in the present specification, for example, 1 to 5, preferably which may have 1 to 3 halogen atoms C 1- 6 alkoxy group is mentioned. Specific examples include methoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4 -Trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and the like.
Examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio and the like, unless otherwise specified.
As the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" in the present specification, for example, 1 to 5, preferably which may have 1 to 3 halogen atoms C 1- 6 alkylthio group is mentioned. Specific examples include methylthio, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, 4,4,4-trifluorobutylthio, pentylthio, hexylthio and the like. Can be mentioned.
Examples of the “C 2-6 alkenyl group” include vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl and 2-butenyl. , 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3 -Pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
Examples of the “C 3-6 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
Examples of the “C 6-14 aryl group” include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, indenyl and the like. The aryl group may be partially saturated. Examples of the partially saturated aryl group include indanyl, dihydronaphthyl, tetrahydronaphthyl and the like.
Examples of the “C 7-11 aralkyl group” include benzyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and the like. .
Examples of the “acyl group” include a formyl group, a carboxyl group, an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, tert-butylcarbonyl, trifluoroacetyl), C 3 -8 cycloalkyl-carbonyl groups (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl), C 6-14 aryl-carbonyl groups (eg, benzoyl), heterocyclic-carbonyl groups (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl) , pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl), C 7 - 14 aralkyl - carbonyl groups (e.g., benzylcarbonyl), C 1-6 alkoxy - carbonyl group (e.g., Metokishikaru Cycloalkenyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, sec- propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert- butoxycarbonyl), C 7 - 14 aralkyloxy - carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl), C 6-14 aryloxy - carbonyl group (e.g. , Phenoxycarbonyl), a C 1-6 alkylthio-carbonyl group (eg, methylthiocarbonyl, ethylthiocarbonyl), a sulfo group, an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, sec- propylsulfonyl, butylsulfonyl, tert- butylsulfonyl, trifluoromethanesulfonyl), C 6-14 arylsulfonyl group (e.g., phenylsulfonyl, p- toluenesulfonyl) Heterocyclic - sulfonyl group (e.g., pyridyl sulfonyl, thienylsulfonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfonyl, morpholinosulfonyl, piperazino-sulfonyl), a sulfamoyl group, a mono- - or di -C 1-6 alkyl - sulfamoyl group (e.g. N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl), carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (Eg, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl), mono- or di-C 7-14 aralkyl-carbamoyl group (eg, benzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl) , mono - or di -C 6-14 aryl - Rubamoiru group (e.g., phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl), mono - or di - heterocyclic group - carbamoyl group (e.g., pyridylcarbamoyl, thiazolyl carbamoyl) carbazoyl group.
以下、各置換基の定義について詳述する。
環Ａで示される「５ないし６員の芳香環」としては、ベンゼン環および５ないし６員の芳香族複素環が挙げられる。
該芳香族複素環としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を有する５ないし６員の芳香族複素環が挙げられる。該芳香族複素環の具体例としては、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどが挙げられる。
環Ａで示される「５ないし６員の芳香環」は、好ましくはベンゼン環である。
Hereinafter, the definition of each substituent will be described in detail.
Examples of the “5- to 6-membered aromatic ring” represented by ring A include a benzene ring and a 5- to 6-membered aromatic heterocycle.
Examples of the aromatic heterocycle include 5- to 6-membered aromatic heterocycles having 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms. . Specific examples of the aromatic heterocyclic ring include furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, pyrazole, imidazole, 1,2,3-triazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like. .
The “5- to 6-membered aromatic ring” represented by ring A is preferably a benzene ring.
環Ａで示される「５ないし６員の芳香環」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基等が挙げられる。また、環Ａがピリジンである場合、該ピリジンはＮ−オキシド化されていてもよい。 The “5- to 6-membered aromatic ring” represented by ring A may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include halogen atoms and nitro groups. , A cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, and an optionally substituted amino group And an optionally substituted acyl group. When ring A is pyridine, the pyridine may be N-oxidized.
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えばＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ５−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−11アラルキル基、およびこれらの基を組み合わせて得られる基が挙げられる。
「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル等が挙げられる。
「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。
「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等が挙げられる。
「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
「Ｃ５−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
また、炭化水素基としては、Ｃ１−６アルキル−Ｃ６−１４アリール基（例、メチルフェニル、エチルフェニル）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、メチルシクロヘキシル、エチルシクロヘキシル）、Ｃ１−６アルキル−Ｃ７−11アラルキル基（例、メチルベンジル、エチルベンジル）、Ｃ１−６アルキリデン基（例、メチリデン、エチリデン、プロピリデン）、Ｃ３−１０シクロアルキリデン基（例、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン）、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル基（例、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル）、Ｃ８−１４多環状基（例、インダニル、テトラリニル、デカリル、２−ノルボルニル、３−ノルアダマンチル、アダマンチル）、トリチル基なども挙げられる。
上記「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいアシル基、オキソ基等が挙げられる。
Examples of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” include a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, and a C 3-10 cycloalkyl group. , A C 3-10 cycloalkenyl group, a C 5-10 cycloalkadienyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-11 aralkyl group, and a group obtained by combining these groups.
Examples of the “C 1-10 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 3-pentyl, hexyl, isohexyl, 1,1- Examples include dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl and the like.
Examples of the “C 2-10 alkenyl group” include vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl and 2-butenyl. , 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3 -Pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl and the like.
Examples of the “C 2-10 alkynyl group” include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, Examples include 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like.
Examples of the “C 3-10 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and the like.
Examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include 1-cyclobuten-1-yl, 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexene-1 -Yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like.
Examples of the “C 5-10 cycloalkadienyl group” include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl and the like.
The hydrocarbon group includes a C 1-6 alkyl-C 6-14 aryl group (eg, methylphenyl, ethylphenyl), a C 1-6 alkyl-C 3-10 cycloalkyl group (eg, methylcyclohexyl, ethyl). Cyclohexyl), C 1-6 alkyl-C 7-11 aralkyl group (eg, methylbenzyl, ethylbenzyl), C 1-6 alkylidene group (eg, methylidene, ethylidene, propylidene), C 3-10 cycloalkylidene group (eg, , Cyclopentylidene, cyclohexylidene), C 3-10 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group (eg, cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl), C 8-14 polycyclic group (eg, , Indanyl, tetralinyl, decalyl, 2-norbornyl, 3-noradamanti And a trityl group.
The “hydrocarbon group” may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, and a substituted And an amino group which may be substituted, an acyl group which may be substituted, an oxo group and the like.
前記「炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含む単環式または多環式複素環基が挙げられる。該複素環基の具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の単環式複素環基；
ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロメニル、クロメニル、ベンゾジオキソリル等の２または３環式縮合複素環基またはその還元体などが挙げられる。
該「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などが挙げられる。
As the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” which is a substituent of the “hydrocarbon group”, for example, as a ring constituent atom, from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom And monocyclic or polycyclic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected. Specific examples of the heterocyclic group include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2, 4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, thiolanyl, 1,3-dioxolanyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dithianyl, 1,4-dithianyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomo Horiniru, monocyclic heterocyclic groups piperazinyl and the like;
Benzofuryl, isobenzofuryl, dihydrobenzofuryl, dihydroisobenzofuryl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1, 2-benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, Purinyl, pteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl Thiantenyl, phenatridinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [ 1,2-a] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, Examples thereof include 2- or 3-cyclic condensed heterocyclic groups such as isochromanyl, chromanyl, indolinyl, isoindolinyl, isochromenyl, chromenyl, and benzodioxolyl, or reduced products thereof.
The “heterocyclic group” may have 1 to 4 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, and C 1-6. Examples include an alkyl group, an amino group (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino) optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, and the like.
上記「炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよいヒドロキシ基」および「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば（i）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、（ii）置換されていてもよいＣ６−14アリール基、（iii）置換されていてもよいＣ７−11アラルキル基及び（iv）アシル基等から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいヒドロキシ基およびメルカプト基が挙げられる。
ここで、「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、sec−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、５ないし６員含窒素複素環基（例、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、モノ−又はジ−Ｃ７−１４アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、Ｎ−メチルカルバモイルオキシ、Ｎ−エチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ）、ホルミルアミノ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ）、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル）、シアノ基、オキソ基等が挙げられる。
上記「Ｃ６−１０アリール基」および「Ｃ７−11アラルキル基」は、それぞれ置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば前記「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」において例示した置換基、およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」は、好ましくはヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ）、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、ヒドロキシエトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシエトキシ）、カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（例、カルボキシメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシカルボニルメトキシ、tert−ブトキシカルボニルメトキシ）、モノ又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ）、トリチルオキシ基などである。
「置換されていてもよいメルカプト基」は、好ましくはメルカプト基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ）、Ｃ７−１４アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ、フェニルプロピルチオ）などである。
Examples of the “optionally substituted hydroxy group” and the “optionally substituted mercapto group” which are the substituents of the “hydrocarbon group” include (i) an optionally substituted C 1-6 alkyl. Substituted with a substituent selected from a group, (ii) an optionally substituted C 6-14 aryl group, (iii) an optionally substituted C 7-11 aralkyl group, and (iv) an acyl group. The hydroxy group and mercapto group which may be sufficient are mentioned.
Here, the “C 1-6 alkyl group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a halogen atom, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, a formyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 1-6. Alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl), carboxyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, sec-propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl) Amino group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino), 5- to 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl) , Piperazinyl), carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl), mono- or di-C 7- 14 aralkyl-carbamoyl groups (eg, benzylcarbamoyl, phenethylcarbamoyl), C 6-14 aryloxy groups (eg, phenoxy), mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy groups (eg, N-methylcarbamoyloxy) N-ethylcarbamoyloxy, N, N-dimethylcarbamoyloxy, N, N-diethylcarbamoyloxy), formylamino group, C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino), formyl oxy group, C 1-6 alkyl - carbonitrile Aryloxy group (e.g., acetoxy), a C 1-6 alkylsulfonyl group which may be halogenated (e.g., methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, tert- butylsulfonyl, trifluoromethanesulfonyl), A cyano group, an oxo group, etc. are mentioned.
The “C 6-10 aryl group” and the “C 7-11 aralkyl group” each may have 1 to 5 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include the substituents exemplified in the above “optionally substituted C 1-6 alkyl group” and the optionally halogenated C 1-6 alkyl group.
The “optionally substituted hydroxy group” is preferably a hydroxy group, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, a C 3-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy), a C 6-14 aryloxy Group (eg, phenoxy), C 7-14 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy, phenylpropyloxy), formyloxy group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), hydroxy- C 1-6 alkoxy group (eg, hydroxyethoxy), C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group (eg, methoxyethoxy), carboxy-C 1-6 alkoxy group (eg, carboxymethoxy), C 1- 6 alkoxy - carbonyl -C 1-6 alkoxy group (e.g., methoxycarbonyl methoxy, tert- butoxy Aryloxycarbonyl methoxy), mono- or di -C 1-6 alkyl - carbamoyloxy (e.g., methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, dimethylcarbamoyloxy) is trityl group.
The “optionally substituted mercapto group” is preferably a mercapto group, an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group, a C 3-6 alkenylthio group (eg, allylthio), a C 6-14 arylthio group. (Eg, phenylthio), C 7-14 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio, phenylpropylthio) and the like.
前記「炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えばＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６（好ましくはＣ３−６）アルケニル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−11アラルキル基およびアシル基から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」の好適な具体例としては、アミノ基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、モノ−又はＣ２−６（好ましくはＣ３−６）アルケニルアミノ基（例、アリルアミノ、メタクリルアミノ、ジアリルアミノ、ジメタクリルアミノ）、モノ−又はジ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−スルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、トリフルオロメタンスルホニルアミノ）などが挙げられる。
「炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよいアシル基」としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよいアシル基が挙げられる。
「置換されていてもよいアシル基」の好適な具体例としては、ホルミル基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、スルホ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、複素環−スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、ピペラジノスルホニル）、スルファモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基、カルバゾイル基などが挙げられる。
As the “optionally substituted amino group” which is a substituent of the “hydrocarbon group”, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 (preferably C 3-6 ) alkenyl group, a C 3- Examples include an amino group which may be substituted with one or two substituents selected from a 6 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-11 aralkyl group and an acyl group.
Preferred examples of the “optionally substituted amino group” include an amino group, a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino), mono- Or a C 2-6 (preferably C 3-6 ) alkenylamino group (eg, allylamino, methacrylamino, diallylamino, dimethacrylamino), mono- or di-C 3-6 cycloalkylamino group (eg, cyclopropyl) Amino, cyclopentylamino, dicyclopropylamino, dicyclohexylamino), formylamino group, optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, trifluoroacetylamino) , C 1-6 alkoxy - carbonyl amino group (e.g. Mentioned sulfonylamino group (e.g., methylsulfonylamino, trifluoromethanesulfonylamino), etc. - methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, t-butoxycarbonylamino), optionally halogenated C 1-6 alkyl It is done.
Examples of the “optionally substituted acyl group” which is a substituent of the “hydrocarbon group” include, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, C 1 1- 1 to 3 substituents selected from amino groups (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino) optionally substituted mono- or di- with 6 alkyl groups, hydroxy groups, C 1-6 alkoxy groups, etc. And an acyl group which may have
Specific examples of the “optionally substituted acyl group” include a formyl group, a carboxyl group, an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group, a complex Ring-carbonyl group (eg, nicotinoyl, isonicotinoyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, sulfo group, optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-14 arylsulfonyl group, heterocyclic-sulfonyl group (eg, pyridyl group) Sulfonyl, thienylsulfonyl, pyrrolidinosulfonyl, piperidinosulfur Sulfonyl, morpholinosulfonyl, piperazinosulfonyl), sulfamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group, C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group, carbazoyl group and the like.
環Ａの置換基として例示した「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、前記「炭化水素基」の置換基として例示したものがそれぞれ用いられる。 The “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted mercapto group”, “optionally substituted amino” exemplified as the substituent for ring A As the “group” and “optionally substituted acyl group”, those exemplified as the substituents of the “hydrocarbon group” can be used.
環Ａは、好ましくは置換されていてもよいベンゼン環、さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。 Ring A is preferably an optionally substituted benzene ring, more preferably a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a carboxyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or the like. Or a benzene ring optionally substituted with 1 to 3 substituents.
環Ｂで示される「６ないし８員の非芳香族含窒素複素環」としては、環構成原子として少なくとも１個の窒素原子と少なくとも４個の炭素原子とを含み、さらに炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個の原子を含む６ないし８員の非芳香族含窒素複素環が挙げられる。
環Ｂで示される「６ないし８員の非芳香族含窒素複素環」の具体例としては、以下の環が挙げられる。
Specific examples of the “6- to 8-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle” represented by ring B include the following rings.
環Ｂは、好ましくは６員環であり、さらに好ましくは、以下の環である。
また、環Ｂを構成するＬ２がそれぞれ置換された鎖状Ｃ２−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基である場合には、該鎖状Ｃ２−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基における置換基が、環Ｂの置換基となる。
Ring B is preferably a 6-membered ring, and more preferably the following ring.
In addition, when L 2 constituting ring B is a substituted chain C 2-5 alkylene group or chain C 2-5 alkenylene group, the chain C 2-5 alkylene group or chain C The substituent in the 2-5 alkenylene group becomes the substituent of ring B.
ＸおよびＹは独立して、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ− （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ− （ｎは０ないし２の整数を示す）を示す。
Ｒで示されるＣ１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、Ｃ１−６アルキルチオ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、オキソ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、ジオキソイソインドリル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
Ｒは、好ましくは水素原子；またはシアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、オキソ基、ホルミルアミノ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、さらに好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
X and Y are independently a bond, —O—, —NR— (R represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or —S (O) n— (n is Represents an integer of 0 to 2.
The C 1-6 alkyl group represented by R is an amino group (eg, amino, methylamino, dimethyl) which may be mono- or di-substituted with a halogen atom, a nitro group, a cyano group, or a C 1-6 alkyl group. Amino, ethylamino), hydroxy group, C 1-6 alkoxy group, formyloxy group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), C 1-6 alkylthio group, carboxyl group, C 1-6 Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl) N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl), oxo 1 to 3 substituents selected from a group, a formylamino group, a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino), a dioxoisoindolyl group, and the like May be substituted.
R is preferably a hydrogen atom; or a cyano group, amino group, hydroxy group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group, carboxyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, oxo group, formylamino group and C 1-6 alkoxy - is one to three optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group selected from carbonyl amino group, more preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
Ｘは、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−であり、さらに好ましくは−Ｏ−である。
Ｙは、好ましくは結合手、−Ｏ−、−ＮＲ− （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ−であり、さらに好ましくは結合手または−ＮＲ− （Ｒは好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基である）である。
X is preferably —O—, —S— or —SO 2 —, more preferably —O—.
Y is preferably a bond, —O—, —NR— (R represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or —S—, and more preferably a bond or — NR- (R is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group).
Ｌ１で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基」における鎖状Ｃ１−５アルキレン基としては、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−が挙げられる。
Ｌ１で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基」における鎖状Ｃ２−５アルケニレン基としては、例えば−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−、−CH2−CH＝CH−CH2−、−CH2−CH2−CH＝CH−、−CH＝CH−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH＝CH−CH2−CH2−が挙げられる。これらアルケニレン基に含まれる二重結合はシス型、トランス型いずれであってもよい。
該鎖状Ｃ１−５アルキレン基および鎖状Ｃ２−５アルケニレン基は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。該置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、オキソ基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基などが挙げられる。
該「Ｃ７−１１アラルキル基」は、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基などが挙げられる。
Ｌ１は好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基（好ましくは−CH2−、−(CH2)3−等）あるいは鎖状Ｃ３アルケニレン基（好ましくは−CH2−CH＝CH−）であり、さらに好ましくは、−CH2−（メチレン基）および−(CH2)3−（プロピレン基）である。
The chain C 1-5 alkylene group in the "optionally substituted linear C 1-5 alkylene group" represented by L 1, -CH 2 -, - (CH 2) 2 -, - (CH 2 ) 3 -, - (CH 2 ) 4 -, - (CH 2) 5 - and the like.
Examples of the chain C 2-5 alkenylene group in the "optionally substituted linear C 2-5 alkenylene group" represented by L 1, for example, -CH = CH -, - CH 2 -CH = CH -, - CH 2 -CH = CH-CH 2 -, - CH 2 -CH 2 -CH = CH -, - CH = CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -, - CH 2 -CH = CH-CH 2 -CH 2 -is mentioned. The double bond contained in these alkenylene groups may be either cis type or trans type.
The chain C 1-5 alkylene group and the chain C 2-5 alkenylene group may be substituted with 1 to 4 substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, and formyloxy. Group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy), optionally halogenated C 1-6 alkylthio group, C 1-6 alkyl group may be mono- or di-substituted. Amino group (eg, amino, methylamino, dimethylamino, ethylamino), carboxyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl), carbamoyl group, mono -Or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N-methylcarbamoyl, N -Ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl), an oxo group, an optionally substituted C 7-11 aralkyl group, and the like.
The “C 7-11 aralkyl group” may have 1 to 4 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, C A 1-6 alkyl group, an amino group (eg, methylamino, dimethylamino, ethylamino) optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group, a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group, etc. Can be mentioned.
L 1 is preferably a chain C 1-5 alkylene group which is optionally substituted with an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (preferably —CH 2 —, — (CH 2 ) 3 — and the like). (preferably -CH 2 -CH = CH-) or chain C 3 alkenylene group is, more preferably, -CH 2 - is (propylene group) - (methylene) and - (CH 2) 3.
Ｌ２で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基」としては、前記Ｌ１で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基」における鎖状Ｃ１−５アルキレン基がＣ２−５アルキレン基であるものが挙げられる。
Ｌ２で示される「置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基」としては、前記Ｌ１として例示したものが挙げられる。
Ｌ２は、好ましくはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基であり、さらに好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基および置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基から選ばれる１ないし４個の置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基（好ましくは−(CH2)2− （エチレン基）および−(CH2)3−（プロピレン基））である。
As the "optionally substituted linear C 2-5 alkylene group" represented by L 2, chain C in the "optionally substituted linear C 1-5 alkylene group" represented by L 1 The thing whose 1-5 alkylene group is a C2-5 alkylene group is mentioned.
As the "optionally substituted linear C 2-5 alkenylene group" represented by L 2, include those exemplified as the L 1.
L 2 is preferably a halogen atom (preferably a fluorine atom), an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 7-11 aralkyl group, or an optionally halogenated C. A chain C 2-5 alkylene group which may be substituted with a substituent selected from a 1-6 alkoxy group, a hydroxy group and an oxo group, more preferably a halogenated C 1-6 alkyl group And a chain C 2-5 alkylene group (preferably — (CH 2 ) 2 — (ethylene) optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from optionally substituted C 7-11 aralkyl groups. group) and - a (propylene group)) - (CH 2) 3.
Ａｒで示される「置換されていてもよい環状基」における環状基としては、例えばＣ６−１４アリール基、非芳香族環状炭化水素基、複素環基などが挙げられる。
ここで、「複素環基」としては、前記環Ａにおける置換基として例示したものが挙げられる。
該Ｃ６−１４アリール基は、好ましくはフェニル基およびインダニル基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、テトラヒドロナフチル基などから選ばれる２環性ベンゼン縮合環基であり、さらに好ましくはフェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。
該複素環基としては、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、インドリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロメニル、クロメニル、ベンゾジオキソリルなどの２環性ベンゼン縮合環基が好ましい。
非芳香族環状炭化水素基としては、例えばベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ3-10シクロアルケニル基などが挙げられる。
該Ｃ3-10シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
Ｃ3-10シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
Examples of the cyclic group in the “optionally substituted cyclic group” represented by Ar include a C 6-14 aryl group, a non-aromatic cyclic hydrocarbon group, and a heterocyclic group.
Here, examples of the “heterocyclic group” include those exemplified as the substituent in the ring A.
The C 6-14 aryl group is preferably a bicyclic benzene condensed ring group selected from a phenyl group and an indanyl group, a naphthyl group, a dihydronaphthyl group, a tetrahydronaphthyl group, and the like, more preferably a phenyl, indanyl and tetrahydronaphthyl group. It is.
Examples of the heterocyclic group include benzofuryl, isobenzofuryl, dihydrobenzofuryl, dihydroisobenzofuryl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxoxa Zolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl Bicyclic benzene condensed ring groups such as quinoxalinyl, phthalazinyl, indolizinyl, isochrominyl, chromanyl, indolinyl, isoindolinyl, isochromenyl, chromenyl, benzodioxolyl and the like are preferable.
Examples of the non-aromatic cyclic hydrocarbon group include a C 3-10 cycloalkyl group and a C 3-10 cycloalkenyl group, which may each be condensed with a benzene ring.
Examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [ 3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like. It is done.
Examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like.
環状基は、好ましくはフェニル基および２環性ベンゼン縮合環基であり、さらに好ましくはフェニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基および５−イソキノリニル基である。
Ａｒで示される「環状基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。該置換基としては、前記環Ａにおける置換基として例示したものが挙げられる。
また、Ａｒにおける置換基としては、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基（例、メトキシイミノ）なども挙げられる。
Ａｒにおける置換基は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基（好ましくはベンゾオキサゾリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）、複素環−カルボニル基（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、ピペラジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル）、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ）、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ）、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基（例、メトキシイミノ）などである。
The cyclic group is preferably a phenyl group and a bicyclic benzene condensed ring group, more preferably a phenyl group, an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group, and a 5-isoquinolinyl group.
The “cyclic group” represented by Ar may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include those exemplified as the substituent in the ring A.
Examples of the substituent for Ar include an oxo group, a hydroxyimino group, a C 1-6 alkoxyimino group (eg, methoxyimino) and the like.
The substituent in Ar is preferably a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a heterocyclic group (preferably benzooxazolyl), or an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group. C 7-14 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy, phenylpropyloxy), optionally halogenated C 1-6 alkylthio group, hydroxy group, mercapto group, cyano group, carboxyl group, formyl group An optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, trifluoroacetyl), a C 6-14 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl), a heterocyclic-carbonyl group (eg, Nicotinoyl, isonicotinoyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, morpho Bruno carbonyl, piperazinocarbonyl), C 1-6 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl), mono- - or di -C 1-6 alkylamino group (e.g., methylamino, ethylamino , Dimethylamino, diethylamino), formylamino group, optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, trifluoroacetylamino), carbamoyl group, mono- or Di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group (eg, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoyl), C 6-14 aryl group (preferably phenyl), Oxo group, hydroxyimino Group, C 1-6 alkoxyimino group (eg, methoxyimino) and the like.
Ａｒは、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基（好ましくはベンゾオキサゾリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基（好ましくはピロリジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基などから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基および５−イソキノリニル基である。 Ar is preferably a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a heterocyclic group (preferably benzooxazolyl), an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, C 7. -14 Aralkyloxy group, optionally halogenated C 1-6 alkylthio group, hydroxy group, mercapto group, cyano group, carboxyl group, formyl group, optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group , C 6-14 aryl-carbonyl group, heterocyclic-carbonyl group (preferably pyrrolidinocarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group, formylamino group, halogen Optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group, carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 al Each may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a kill-carbamoyl group, a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), an oxo group, a hydroxyimino group, a C 1-6 alkoxyimino group, etc. , Phenyl group, indanyl group, tetrahydronaphthyl group and 5-isoquinolinyl group.
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
（１） 化合物（Ｉ'）。
（２） 化合物（Ｉ'）のうち、
環Ａａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；
環Ｂａが以下の環：
Ｙａが結合手、−Ｏ−、−ＮＲ− （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ− （Ｙａは好ましくは結合手または−ＮＲ− （Ｒは好ましくは水素原子またはＣ１−６アルキル基である））；
Ｌ１ａがハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基（好ましくは、−CH2−または−(CH2)3−）；
Ｌ２ａが好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基（好ましくは−(CH2)2−および−(CH2)3−）；
Ａｒａがハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基（好ましくはベンゾオキサゾリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基（好ましくはピロリジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基などから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基または５−イソキノリニル基である化合物。
Preferable examples of compound (I) include the following compounds.
(1) Compound (I ′).
(2) Among compounds (I ′),
Ring Aa is a benzene which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a carboxyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, etc. ring;
Ring Ba is the following ring:
Ya is a bond, —O—, —NR— (R represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or —S— (Ya is preferably a bond or —NR— (R Is preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group));
L 1a is a chain C 1-5 alkylene group (preferably —CH 2 — or — (CH 2 ) 3 —) optionally substituted with an optionally halogenated C 1-6 alkyl group;
L 2a is preferably a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 7-11 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy group which may be halogenated, hydroxy A chain C 2-5 alkylene group (preferably — (CH 2 ) 2 — and — (CH 2 ) 3 —) which may be substituted with a substituent selected from a group and an oxo group;
Ara is a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a heterocyclic group (preferably benzoxazolyl), an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, or a C 7-14 aralkyl. An oxy group, an optionally halogenated C 1-6 alkylthio group, a hydroxy group, a mercapto group, a cyano group, a carboxyl group, a formyl group, an optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6 -14 aryl-carbonyl group, heterocyclic-carbonyl group (preferably pyrrolidinocarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group, formylamino group, halogenated C 1-6 alkyl-carbonylamino group, carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-cal Phenyl optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a vamoyl group, a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), an oxo group, a hydroxyimino group, a C 1-6 alkoxyimino group, etc. A compound which is a group, an indanyl group, a tetrahydronaphthyl group or a 5-isoquinolinyl group.
（３） 式
Ｘｂは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎａ− （ｎａは０ないし２の整数を示す）を、
Ｚｂはｉ）フッ素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基、ii）−Ｏ−、iii）−ＮＲｂ− （Ｒｂは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）またはiv）−Ｓ−を、
Ｒｂ１、Ｒｂ２、Ｒｂ３およびＲｂ４はそれぞれ独立して、水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基を、
Ｒｂ５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいアシル基を、
Ａｒｂは置換されていてもよい環状基を示す。ただし、Ｚｂが−ＮＲｂ−の場合、Ｒｂ３およびＲｂ４は両方あわせてオキソ基となりうる〕で表される化合物またはその塩。
環Ａｂで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」とは、Ｒｂ５以外に、さらに１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を意味する。該置換基は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などである。
Ｘｂは好ましくは−Ｏ−である。
Ｚｂにおける「置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基」としては、前記Ｌ１における置換基として例示したものが用いられる。
Ｒｂで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、前記Ｒとして例示したものが用いられる。
Ｒｂ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、前記環Ａの置換基として例示したものが用いられる。
Ｒｂ５は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などである。
Ａｒｂで示される「置換されていてもよい環状基」としては、前記Ａｒとして例示したものが用いられる。
Ａｒｂは、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、複素環基（好ましくはベンゾオキサゾリル）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ７−１４アラルキルオキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、シアノ基、カルボキシル基、ホルミル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、複素環−カルボニル基（好ましくはピロリジノカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、Ｃ６−１４アリール基（好ましくはフェニル）、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ１−６アルコキシイミノ基などから選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、４−インダニル基、２−ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ナフチル基、５−キノリル基、または５−イソキノリニル基である。
(3) Expression
Xb is -O- or -S (O) n a - a (n a represents an integer of 0 to 2),
Zb is i) a fluorine atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 7-11 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy group which may be halogenated, hydroxyl and A methylene group optionally substituted with a substituent selected from oxo groups, ii) -O-, iii) -NRb- (Rb represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or iv) -S-
Rb 1 , Rb 2 , Rb 3 and Rb 4 each independently represent a hydrogen atom or an optionally halogenated C 1-6 alkyl group,
Rb 5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, An optionally substituted amino group or an optionally substituted acyl group,
Arb represents an optionally substituted cyclic group. However, when Zb is —NRb—, Rb 3 and Rb 4 may be combined to form an oxo group] or a salt thereof.
The “benzene ring which may be further substituted” represented by ring Ab means a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents in addition to Rb 5 . The substituent is preferably a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a carboxyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or the like.
Xb is preferably -O-.
As the “optionally substituted C 7-11 aralkyl group” for Zb, those exemplified as the substituent for L 1 can be used.
As the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” for Rb, those exemplified for the aforementioned R can be used.
“Optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted mercapto group” represented by Rb 5 As the “optionally substituted amino group” and the “optionally substituted acyl group”, those exemplified as the substituents for the ring A can be used.
Rb 5 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a carboxyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or the like.
As the “optionally substituted cyclic group” represented by Arb, those exemplified as the aforementioned Ar can be used.
Arb is preferably a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a heterocyclic group (preferably benzooxazolyl), an optionally halogenated C 1-6 alkoxy group, or C 7. -14 Aralkyloxy group, optionally halogenated C 1-6 alkylthio group, hydroxy group, mercapto group, cyano group, carboxyl group, formyl group, optionally halogenated C 1-6 alkyl-carbonyl group , C 6-14 aryl-carbonyl group, heterocyclic-carbonyl group (preferably pyrrolidinocarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group, formylamino group, halogen Optionally substituted C 1-6 alkyl-carbonylamino group, carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 a Each may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a rualkyl-carbamoyl group, a C 6-14 aryl group (preferably phenyl), an oxo group, a hydroxyimino group, a C 1-6 alkoxyimino group, etc. , Phenyl group, 4-indanyl group, 2-naphthyl group, 1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl group, 5-quinolyl group, or 5-isoquinolinyl group.
（４）式
Ｘｃは−Ｏ−または−Ｓ−を、
Ｚｃはｉ）フッ素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、水酸基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいメチレン基、ii）−Ｏ−、iii）−ＮＲｃ− （Ｒｃは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）またはiv）−Ｓ−を、
Ｒｃ１、Ｒｃ２、Ｒｃ３およびＲｃ４はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基を、
Ｒｃ５、Ｒｃ６、Ｒｃ７およびＲｃ８はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいアシル基を、
ただし、Ｚｃが−ＮＲｃ−の場合、Ｒｃ３およびＲｃ４は両方あわせてオキソ基となりうる〕で表される化合物またはその塩。
環Ａｃで示される「さらに置換されていてもよいベンゼン環」とは、Ｒｃ５以外に、さらに１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を意味する。該置換基は、好ましくはハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基などである。
Ｒｃで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、前記Ｒとして例示したものが用いられる。
Ｒｃ１等で示される「置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基」としては、前記Ｌ１における置換基として例示したものが用いられる。
Ｒｃ５等で示される「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「置換されていてもよいアミノ基」および「置換されていてもよいアシル基」としては、前記環Ａの置換基として例示したものが用いられる。
(4) Formula
Xc represents -O- or -S-,
Zc is i) a fluorine atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 7-11 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy group which may be halogenated, hydroxyl and A methylene group optionally substituted with a substituent selected from oxo groups, ii) -O-, iii) -NRc- (Rc represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or iv) -S-
Rc 1 , Rc 2 , Rc 3 and Rc 4 each independently represent a hydrogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 7-11 aralkyl group,
Rc 5 , Rc 6 , Rc 7 and Rc 8 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or a substituted An optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted mercapto group, an optionally substituted amino group or an optionally substituted acyl group,
However, when Zc is —NRc—, both Rc 3 and Rc 4 can be an oxo group] or a salt thereof.
The “benzene ring which may be further substituted” represented by ring Ac means a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents in addition to Rc 5 . The substituent is preferably a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, a carboxyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or the like.
As the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” for Rc, those exemplified for the aforementioned R can be used.
As the “optionally substituted C 7-11 aralkyl group” represented by Rc 1 or the like, those exemplified as the substituent for L 1 can be used.
“Optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted hydroxy group”, “optionally substituted mercapto group” represented by Rc 5 etc. As the "optionally substituted amino group" and the "optionally substituted acyl group", those exemplified as the substituent for the ring A can be used.
式（Ｉ）［式（Ｉ'）、（Ｉ''）および（Ｉ'''）を含む］で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
The salt of the compound represented by the formula (I) [including formulas (I ′), (I ″) and (I ′ ″)] is preferably a pharmacologically acceptable salt. Salt with organic base, salt with inorganic acid, salt with organic acid, salt with basic or acidic amino acid, and the like.
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt and ammonium salt.
Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with toluenesulfonic acid and the like.
Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも本発明化合物として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。 When the compound of the present invention contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also included as compounds of the present invention, and each of them is individually produced by a synthesis method and a separation method known per se. Can be obtained as For example, when an optical isomer exists in the compound of the present invention, an optical isomer resolved from the compound is also included in the compound of the present invention.
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、テトラヒドロピラニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3H, 14C, 35S,125Iなど）などで標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、無水物であっても、水和物であってもよい。
A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) upon hydrolysis by gastric acid or the like. As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino group of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino group of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, tetrahydropyranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylation Compounds wherein the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (eg, hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, Succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylation, tetrahydropyranyl A compound in which the carboxyl group of compound (I) is esterified or amidated (eg, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl ester) , Pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonyl ethyl ester And the like, and the like. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.).
Furthermore, compound (I) may be an anhydride or a hydrate.
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体などと混合して医薬組成物とした後に、ＴＧＲ５受容体作動剤として安全に用いることができる。 Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter sometimes abbreviated as the compound of the present invention) is toxic (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity) Therefore, it can be safely used as a TGR5 receptor agonist after it is used as it is or after mixing with a pharmacologically acceptable carrier to make a pharmaceutical composition.
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えばα化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
Here, as a pharmacologically acceptable carrier, various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations , Solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. Further, if necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can be used.
Suitable examples of the excipient include, for example, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, Light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium magnesium aluminometasilicate, etc. are mentioned.
Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Suitable examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, Examples thereof include hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。
Preferable examples of the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil and the like.
Preferable examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, acetic acid. Sodium etc. are mentioned.
Suitable examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。
着色剤の好適な例としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩など）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
Preferable examples of the isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose and the like.
Preferable examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Preferable examples of the soothing agent include benzyl alcohol.
Preferable examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Preferable examples of the antioxidant include sulfite and ascorbate.
Preferable examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, and water-insoluble lake dyes). (E.g., an aluminum salt of the water-soluble edible tar dye), natural dyes (e.g., [beta] -carotene, chlorophyll, bengara, etc.).
Preferable examples of the sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
上記医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方（例えば第１３改正）に記載の方法にしたがって製造することができる。該医薬組成物中の本発明化合物の含量は、例えば組成物全体の０．１〜１００重量％である。
医薬組成物の剤型としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤、シロップ剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤，静脈内注射剤，筋肉内注射剤，腹腔内注射剤、点滴剤等）、外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤等）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤等）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセルなど）であってもよい。
The said pharmaceutical composition can be manufactured in accordance with the method as usual in a formulation technical field, for example, the method as described in a Japanese pharmacopoeia (for example, 13th revision). The content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is, for example, 0.1 to 100% by weight of the whole composition.
Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include oral preparations such as tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), powders, granules, troches and syrups; And injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, drops, etc.), external preparations (eg, transdermal preparations, ointments, etc.), suppositories (eg, rectum) Suppositories, vaginal suppositories, etc.), pellets, nasal agents, pulmonary agents (inhalants), parenteral agents such as eye drops and the like. These preparations may be controlled-release preparations such as immediate-release preparations or sustained-release preparations (eg, sustained-release microcapsules).
本発明化合物はＴＧＲ５受容体作動作用を有し、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤、ＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤などとして有用である。
ここで、「ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤」における生理機能としては、サイトカイン産生、免疫反応、ＧＬＰ（グルカゴン様ペプチド）−１分泌、インスリン分泌、食欲、膵臓の再生、膵β細胞分化、膵β細胞増殖、インスリン抵抗性などが挙げられ、該生理機能の調節剤（亢進または抑制剤）としては、例えばサイトカイン産生抑制剤、免疫抑制剤、ＧＬＰ−１分泌促進剤、インスリン分泌促進剤、血糖低下剤、食欲抑制剤、膵臓の再生剤、膵β細胞分化促進剤、膵β細胞増殖促進剤、インスリン抵抗性改善剤などが挙げられる。前記サイトカインとしては、例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）α、インターロイキン（IL）６などが挙げられる。
また、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えば心不全、心筋梗塞、急性腎不全、狭心症、不整脈、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、動脈硬化症、慢性関節リウマチ、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病を含む）、肥満、インスリン分泌不全、膵疲弊、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、アレルギー、変形性関節症、エリテマトーデス、移植医療後の過剰免疫反応、感染症などが挙げられる。
The compound of the present invention has a TGR5 receptor agonistic action, and is useful as a regulator of physiological functions involving TGR5, a prophylactic / therapeutic agent for pathological conditions or diseases involving TGR5, and the like.
Here, physiological functions in “regulators of physiological functions involving TGR5” include cytokine production, immune reaction, GLP (glucagon-like peptide) -1 secretion, insulin secretion, appetite, pancreatic regeneration, pancreatic β-cell differentiation, Pancreatic β-cell proliferation, insulin resistance and the like. Examples of the physiological function regulator (enhancement or suppression agent) include cytokine production inhibitors, immunosuppressants, GLP-1 secretion promoters, insulin secretion promoters, Examples thereof include a hypoglycemic agent, an appetite suppressant, a pancreatic regenerative agent, a pancreatic β cell differentiation promoter, a pancreatic β cell proliferation promoter, an insulin resistance improving agent, and the like. Examples of the cytokine include tumor necrosis factor (TNF) α, interleukin (IL) 6 and the like.
Examples of the “conditions or diseases involving TGR5” include heart failure, myocardial infarction, acute renal failure, angina, arrhythmia, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, arteriosclerosis, rheumatoid arthritis, diabetes (1 Type 2 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes), obesity, insulin secretion failure, pancreatic exhaustion, gastric ulcer, ulcerative colitis, allergy, osteoarthritis, lupus erythematosus, hyperimmune reaction after transplantation, infection, etc. Can be mentioned.
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能異常とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常）、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
Regarding the criteria for determining diabetes, a new criterion was reported in 1999 by the Japan Diabetes Society.
According to this report, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher. This is a state in which the blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is at least 200 mg / dl as needed. In addition, the above-mentioned diabetes does not apply, and “fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl. A state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
As for the criteria for determining diabetes, new criteria were reported from ADA (American Diabetes Association) in 1997 and from WHO in 1998.
According to these reports, diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, and a 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is 200 mg / dl. This is a state showing dl or more.
According to the above report, abnormal glucose tolerance means that fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 126 mg / dl and 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) Is a state showing 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, the state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is called IFG (Impaired Fasting Glucose). On the other hand, according to the report of WHO, the IFG (Impaired Fasting Glucose) is a state in which the 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is less than 140 mg / dl as IFG (Impaired Fasting Glycemia). Call.
The compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance), IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above-mentioned new criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes.
さらに、「ＴＧＲ５が関与する病態または疾患」としては、例えばアルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、心肥大、非小細胞肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、直腸癌、肺炎、気管支炎、肺線維症、クローン病、アトピー性皮膚炎、免疫不全、白血病、肝硬変、肝炎、肝不全、胆汁うっ滞症、結石、消化管潰瘍、腸炎なども挙げられる。 Furthermore, examples of the “conditions or diseases involving TGR5” include Alzheimer's disease, dementia, eating disorders, hypertension, cardiac hypertrophy, non-small cell lung cancer, ovarian cancer, prostate cancer, stomach cancer, bladder cancer, breast cancer, cervical Cancer, colon cancer, rectal cancer, pneumonia, bronchitis, pulmonary fibrosis, Crohn's disease, atopic dermatitis, immunodeficiency, leukemia, cirrhosis, hepatitis, liver failure, cholestasis, stone, gastrointestinal ulcer, enteritis And so on.
本発明化合物は、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル等）に対し、安全に投与することができる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患などにより異なるが、例えば、該化合物を免疫抑制剤または糖尿病の予防・治療剤として成人（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。また、本発明化合物を免疫抑制剤または糖尿病の予防・治療剤として成人（体重：約６０ｋｇ）に非経口投与（例えば静脈注射）する場合の投与量は、有効成分である本発明化合物として、一日あたり、約０．０１〜３０ｍｇ、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇである。これらの量は１〜数回に分けて投与することができる。
The compound of the present invention can be safely administered to mammals (eg, human, mouse, rat, rabbit, guinea pig, hamster, dog, cat, cow, horse, pig, monkey, etc.).
The dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease and the like. For example, when the compound is orally administered to an adult (body weight: about 60 kg) as an immunosuppressant or a prophylactic / therapeutic agent for diabetes. The dose is about 0.1 to 100 mg, preferably about 1.0 to 50 mg, more preferably about 1.0 to 20 mg per day as the compound of the present invention which is an active ingredient. These amounts can be administered in 1 to several divided doses. In addition, when the compound of the present invention is administered parenterally (for example, intravenous injection) to an adult (body weight: about 60 kg) as an immunosuppressive agent or a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, About 0.01-30 mg per day, preferably about 0.1-20 mg, more preferably about 0.1-10 mg. These amounts can be administered in 1 to several divided doses.
本発明化合物は、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などの薬剤（以下、薬物Ｘと略記する場合がある）と組み合わせて用いることができる。
上記糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例：ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例：ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例：ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＦＫ−６１４、リボグリタゾン(Rivoglitazone)(ＣＳ−０１１)、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、エダグリタゾン(Edaglitazone)(BM-13-1258)、MBX-102、ナベグリタザール（Naveglitazar）（LY-519818）、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921、ムラグリタザール（Muraglitazar））、α−グルコシダーゼ阻害剤（例：ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例：フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例：塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例：トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例：GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例：ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例：プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例：バナジン酸ナトリウム等）、糖新生阻害剤（例：グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例：Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例：AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735に記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例：Ro-28-1675）等が挙げられる。
The compound of the present invention is a therapeutic agent for diabetes, a therapeutic agent for diabetic complications, a therapeutic agent for hyperlipidemia, an antihypertensive agent, an anti-obesity agent, a diuretic, a chemotherapeutic agent, an immunotherapeutic agent, an anti-inflammatory agent, an antithrombotic agent, and osteoporosis. It can be used in combination with drugs (hereinafter sometimes abbreviated as “drug X”) such as therapeutic agents, vitamin drugs, anti-dementia drugs, frequent urinary / urinary incontinence drugs, and dysuria drugs.
Examples of the therapeutic agent for diabetes include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized using E. coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg INS-1 etc.), oral insulin preparation, etc., insulin sensitivity enhancer (eg pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate), reglixan (Reglixane) (JTT-501), Netoglitazone (MCC-555), FK-614, Riboglitazone (CS-011), compounds described in WO99 / 58510 (eg (E) -4- [4- (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolylmethoxy) benzyloxyimino] -4-phenylbutyric acid), WO0 Compounds described in 1/38325, Tesaglitazar (AZ-242), Edaglitazone (BM-13-1258), MBX-102, Naveglitazar (LY-519818), MX-6054, LY -510929, Balaglitazone (NN-2344), T-131 or its salt, THR-0921, Muraglitazar, α-glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanide Agents (eg, phenformin, metformin, buformin or their salts (eg, hydrochloride, fumarate, succinate), etc.), insulin secretagogues [sulfonylurea (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide) , Tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, etc.), repaglinide, senaglinide, mitig Linide or its calcium salt hydrate, nateglinide, etc.], GLP-1 receptor agonist [eg GLP-1, GLP-1MR agent, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib (8 , 35) hGLP-1 (7,37) NH 2 , CJC-1131, etc.], dipeptidyl peptidase IV inhibitors (eg, NVP-DPP-278, PT-100, P32 / 98, P93 / 01, NVP-DPP) -728, LAF237, TS-021, etc.), β3 agonist (eg: CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9477, AZ40140, etc.), amylin agonist (eg: pramlintide etc.), phosphotyrosine Phosphatase inhibitors (eg, sodium vanadate), gluconeogenesis inhibitors (eg, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, glucagon antagonists, etc.), SGLT (sodium-glucose cotransporter) inhibitors (eg: T -1095), 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg BVT-3498, etc.), adiponectin or agonists thereof, IKK inhibitors (eg AS-2868, etc.), leptin resistance improvers, somatostatin receptor agonists (Compounds described in WO01 / 25228, WO03 / 42204, WO98 / 44921, WO98 / 45285, WO99 / 22735), glucokinase activator (eg, Ro-28-1675), and the like.
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例：トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＡＳ−３２０１、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例：ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例：ルボキシスタウリン メシレート(Ruboxistaurin mesylate、ＬＹ−３３３５３１)等）、ＡＧＥ阻害剤（例：ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例：チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例：チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例：プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンまたはそれらの塩（例：ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例：WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例：ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例：リポ酸、プロブコール）、ニコチン酸製剤（例：ニコチン酸、アシピモックス）等が挙げられる。
Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, fidarestat (SNK-860), AS-3201, minalrestat (ARI-509), CT-112. Etc.), neurotrophic factor and its increasing drug (eg, NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoter described in WO01 / 14372 (eg 4- (4-chlorophenyl) -2- (2- Methyl-1-imidazolyl) -5- [3- (2-methylphenoxy) propyl] oxazole, etc.), protein kinase C (PKC) inhibitors (eg, Ruboxistaurin mesylate, LY-333531) ), AGE inhibitors (eg ALT-945, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT-7) 6), EXO-226, ALT-711, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine, etc.), active oxygen scavengers (eg, thioctic acid, etc.), cerebral vasodilators (eg, thioprid, etc.), somatostatin receptor agonists (BIM23190) ), Apoptosis signal regulating kinase-1 (ASK-1) inhibitors and the like.
Examples of therapeutic agents for hyperlipidemia include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, pitavastatin, rosuvastatin or salts thereof (eg, sodium salt)), squalene synthase Inhibitors (eg: compounds described in WO 97/10224, such as N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- (2,3- Dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds (eg, bezafibrate, black And fibrates, simfibrate, clinofibrate, etc.), antioxidants (eg, lipoic acid, probucol), nicotinic acid preparations (eg: nicotinic acid, acipimox) and the like.
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例：カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例：ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン メドキソミル、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例：マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例：デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例：SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例：CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例：SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例：BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例：オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例：ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例：レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例：リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例：P-57等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例：サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例：エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例：スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例：アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例：クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
Antihypertensive agents include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, losartan, candesartan cilexetil, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, olmesartan medoxomil, tasosartan, 1- [ [2 '-(2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl) biphenyl-4-yl] methyl] -2-ethoxy-1H-benzimidazole-7 -Carboxylic acid etc.), calcium antagonists (eg manidipine, nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine etc.), clonidine and the like.
Anti-obesity agents include, for example, central anti-obesity agents (eg, dexfenfluramine, fenfluramine, phentermine, sibutramine, ampifepramon, dexamphetamine, mazindol, phenylpropanolamine, clobenzorex; MCH receptor antagonist (Example: SB-568849; SNAP-7941; compounds described in WO01 / 82925 and WO01 / 87834, etc.); neuropeptide Y antagonist (eg, CP-422935, etc.); cannabinoid receptor antagonist (eg, SR-141716) SR-147778, etc.); Ghrelin antagonists; 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg BVT-3498 etc.), pancreatic lipase inhibitors (eg orlistat, ATL-962 etc.), β3 agonists (eg CL -316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9777, AZ40140, etc.), peptidic appetite suppressant ( : Leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor) etc.), cholecystokinin agonists (eg: lintitript, FPL-15849, etc.), feeding inhibitors (for example: P-57, etc.), and the like.
Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg: etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benzylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide, Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg: spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg: acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg: chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide, Examples include ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例：サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例：メソトレキセート、５−フルオロウラシルおよびその誘導体等）、抗癌性抗生物質（例：マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例：ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例：ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例：レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例：インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキンが好ましい。
Examples of chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide, etc.), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil and derivatives thereof), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin). Etc.), plant-derived anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol, etc.), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like. Of these, 5-fluorouracil derivatives such as furuluron or neofluturon are preferable.
Examples of immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil, etc.), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin, etc.), cytokines obtained by genetic engineering techniques ( Examples: interferon, interleukin (IL), etc.), colony stimulating factors (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin, etc.) and the like. Among them, interleukins such as IL-1, IL-2, IL-12 etc. preferable.
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例：ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例：ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例：アルガトロバン(aragatroban)など）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬（例：ＤＸ−９０６５aなど）、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子阻害薬、血栓溶解薬（例：ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例：塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）、リセドロン酸二ナトリウム（risedronate disodium）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンB1、ビタミンB12等が挙げられる。
抗痴呆薬としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例：ジスチグミン）等が挙げられる。
上記薬物Ｘは、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
Examples of the anti-inflammatory drug include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetaminophen, and indomethacin.
Examples of the antithrombotic agent include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, aragatroban), activity Activated blood coagulation factor X inhibitors (eg, DX-9065a, etc.), activated blood coagulation factor VII inhibitors, thrombolytic agents (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase ( nateplase), monteplase, pamiteplase, etc., platelet aggregation inhibitors (eg ticlopidine hydrochloride), cilostazol, cilostazol, ethyl icosapentate, beraprost sodium, sarpogrelate hydrochloride ) Etc.) .
Examples of osteoporosis treatment agents include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin salmon, estriol, ipriflavone, disodium pamidronate disodium. ), Alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, risedronate disodium, and the like.
Examples of vitamin drugs include vitamin B 1 and vitamin B 12 .
Examples of the anti-dementia drug include tacrine, donepezil, rivastigmine, galantamine and the like.
Examples of the frequent urinary / urinary incontinence therapeutic agent include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride and the like.
Examples of dysuria therapeutic agents include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
Two or more of the above-mentioned drugs X may be used in combination at an appropriate ratio.
本発明化合物と薬物Ｘとを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または薬物Ｘを単独で投与する場合に比べて、本発明化合物および／または薬物Ｘの投与量を低減することができる、
（２）本発明の化合物と薬物Ｘとを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
本発明化合物と薬物Ｘを組み合わせて使用する際、本発明化合物と薬物Ｘの投与時期は限定されず、本発明化合物と薬物Ｘとを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。薬物Ｘの投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
また、本発明化合物と薬物Ｘの投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と薬物Ｘとが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と薬物Ｘとを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と薬物Ｘとを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；薬物Ｘの順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
By combining the compound of the present invention and drug X,
(1) The dose of the compound of the present invention and / or drug X can be reduced as compared with the case where the compound of the present invention or drug X is administered alone.
(2) By using the compound of the present invention and the drug X in combination, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
When the compound of the present invention and the drug X are used in combination, the administration time of the compound of the present invention and the drug X is not limited, and the compound of the present invention and the drug X may be administered to the administration subject at the same time, or the time difference May be administered at any time. The dose of the drug X may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
In addition, the administration mode of the compound of the present invention and the drug X is not particularly limited, and the compound of the present invention and the drug X may be combined at the time of administration. Examples of such dosage forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and drug X, and (2) formulating the compound of the present invention and drug X separately. Simultaneous administration of the two obtained preparations by the same administration route, (3) administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the drug X with a time difference in the same administration route, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and Drug X through different administration routes, (5) 2 obtained by formulating the compound of the present invention and Drug X separately Administration of different types of preparations at different time intervals (for example, the compound of the present invention; administration of drug X in the order, or administration in the reverse order).
以下に、化合物（Ｉ）の製造法について詳述する。
なお、以下の各製造法において、アルキル化反応、アミド化反応（縮合反応）、エステル化反応、還元反応、還元的アミノ化反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc.，1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。
また、以下の各製造法において、原料化合物が塩を形成し得る場合、該化合物を塩として用いてもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）の塩として例示したものが用いられる。
また、以下の各製造法において得られる目的物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。さらに、該製造法が複数の工程を含む場合、合成中間体は、公知の分離精製手段により単離精製してもよいし、単離精製せずに反応混合物として次の工程に用いてもよい。
Below, the manufacturing method of compound (I) is explained in full detail.
In each of the following production methods, when performing an alkylation reaction, an amidation reaction (condensation reaction), an esterification reaction, a reduction reaction, a reductive amination reaction, etc., these reactions are carried out according to methods known per se. Is called. Such methods include, for example, Organic Functional Group Preparations 2nd edition, Academic Press, Inc., 1989; Comprehensive Organic Transformations (Comprehensive Organic Transformations) Examples include the methods described in VCH Publishers Inc., 1989.
In each of the following production methods, when the raw material compound can form a salt, the compound may be used as a salt. As such salt, those exemplified as the salt of compound (I) can be used.
The target product obtained in each of the following production methods can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. Further, when the production method includes a plurality of steps, the synthetic intermediate may be isolated and purified by a known separation and purification means, or may be used in the next step as a reaction mixture without isolation and purification. .
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す[Ａ法]〜[Ｊ法]、あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。 Compound (I) can be produced, for example, by the following [Method A] to [Method J] or a method analogous thereto.
化合物（Ｉ）は、例えば化合物（ＩＡ−１）と化合物（ＩＡ−２）を縮合反応に付すことにより製造することができる。
[Ａ法]
化合物（ＩＡ−２）は、カルボン酸またはその反応性誘導体のいずれであってもよく、該反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、酸イミダゾリド、酸アジド、酸無水物、エステル、活性エステルなどが挙げられる。また、該反応性誘導体は、対応するカルボン酸を用いて、自体公知の方法により製造することができる。
Ｗとしては、ヒドロキシ基のほか、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、１−イミダゾリル基、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ基、酸イミド−Ｎ−オキシ基（例、コハク酸イミド−Ｎ−オキシ、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド−Ｎ−オキシ）、アジド基、アシルオキシ基（例、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、メタンスルホニルオキシ）、C1−6アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）などが挙げられる。
Compound (I) can be produced, for example, by subjecting compound (IA-1) and compound (IA-2) to a condensation reaction.
[Method A]
Compound (IA-2) may be either a carboxylic acid or a reactive derivative thereof. Examples of the reactive derivative include acid halide (eg, acid chloride, acid bromide), acid imidazolide, acid azide, An acid anhydride, ester, active ester etc. are mentioned. The reactive derivative can be produced by a method known per se using the corresponding carboxylic acid.
As W, in addition to a hydroxy group, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), 1-imidazolyl group, 1H-benzotriazol-1-yloxy group, acid imide-N-oxy group (eg, Succinimide-N-oxy, 5-norbornene-2,3-dicarboxylic imide-N-oxy), azido group, acyloxy group (eg, acetoxy, propionyloxy, pivaloyloxy, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, isobutylcarbonyl) Oxy, methanesulfonyloxy), C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy) and the like.
化合物（ＩＡ−２）がカルボン酸（すなわち、Ｗがヒドロキシ基）である場合、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、縮合剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いられる縮合剤などが挙げられ、具体的には、カルボジイミド誘導体（例、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド）、リン試薬（例、シアノりん酸ジエチル、ＢＯＰ−Ｃｌ）、トリアジン型縮合剤（例、塩化４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン-2-イル）−４−メチルモルホリニウム）、カルボジイミダゾールなどが用いられる。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよく、該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが挙げられる。
化合物（ＩＡ−２）の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常０．５〜５モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量である。
縮合剤の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常０．５〜１０モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
When compound (IA-2) is a carboxylic acid (that is, W is a hydroxy group), this reaction is performed using a condensing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane). , Heptane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents (eg, dimethylformamide), ester solvents (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate) and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the condensing agent include condensing agents used for peptide synthesis. Specifically, carbodiimide derivatives (eg, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, diisopropylcarbodiimide), Phosphorus reagents (eg, diethyl cyanophosphate, BOP-Cl), triazine type condensing agents (eg, 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) chloride-4-methylmorpholine Ni) and carbodiimidazole are used.
This reaction may be carried out in the presence of a base, if necessary. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine, N-methylmorpholine and the like.
The amount of compound (IA-2) to be used is generally 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.8 to 1.5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IA-1).
The amount of the condensing agent to be used is generally 0.5-10 molar equivalents, preferably 1-2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IA-1).
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IA-1).
The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 48 hours.
化合物（ＩＡ−２）がカルボン酸の反応性誘導体である場合、本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、必要であれば塩基の存在下行うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ケトン系溶媒（例、アセトン、２−ブタノン）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、ピリジン、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、３級アミン類（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン）、無機塩基（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）などが挙げられる。
化合物（ＩＡ−２）の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常０．５〜５モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量である。
塩基の使用量は、化合物（ＩＡ−１）１モルに対し、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、通常０．５〜１００時間、好ましくは１〜２４時間である。
When compound (IA-2) is a reactive derivative of carboxylic acid, this reaction can be carried out in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary, in the presence of a base.
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane). , Heptane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), ketone solvents (eg, acetone, 2-butanone), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents ( Examples, dimethylformamide), ester solvents (eg, methyl acetate, ethyl acetate), pyridine, water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the base include tertiary amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylenediamine, tetramethylethylenediamine, N-methylmorpholine), inorganic bases (eg, sodium bicarbonate, sodium carbonate). Potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide) and the like.
The amount of compound (IA-2) to be used is generally 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 0.8 to 1.5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IA-1).
The amount of the base to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IA-1).
The reaction temperature is usually -20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 24 hours.
化合物（Ｉ）のうち、ＸがＸ'（Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−または−ＮＲ− （Ｒは前記と同意義）を示す）である化合物（ＩＢ）は、例えば化合物（ＩＢ−１）と化合物（ＩＢ−２）とを反応させることにより製造することができる。
［Ｂ法］
Ｑ1で示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、Ｃ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ6-10アリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、４−トルエンスルホニルオキシ）、ヒドロキシ基などが挙げられる。なかでも、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基などが好ましい。
Among the compounds (I), the compound (IB) in which X is X ′ (X ′ represents —O—, —S—, —SO 2 — or —NR— (R is as defined above), For example, it can be produced by reacting compound (IB-1) with compound (IB-2).
[Method B]
Examples of the leaving group represented by Q 1 include a halogen atom (eg, chlorine, bromine, iodine), an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy). , Trifluoromethylsulfonyloxy), a C 6-10 arylsulfonyloxy group (eg, benzenesulfonyloxy, 4-toluenesulfonyloxy) optionally substituted with a C 1-6 alkyl group, and a hydroxy group. Of these, a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group, and the like are preferable.
本反応は、必要により、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ケトン系溶媒（例、アセトン、２−ブタノン）、スルホキシド系溶媒（例、ジメチルスルホキシド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒（例、エタノール）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、アミド系溶媒(例、ジメチルホルムアミド)などが好ましい。
本反応は、必要により塩基の存在下に行ってもよく、該塩基を溶媒として用いてもよい。このような塩基としては、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ1-6アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド）などの強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）などの無機塩基；および
３）例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン類；例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデス−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−５−エン）などの強塩基アミン類；例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられる。
これらのなかでも、アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸カリウム）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム）、アミン類（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）などが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．１〜５モル当量である。
化合物（ＩＢ−２）の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
This reaction can be performed in a solvent that does not adversely influence the reaction, if necessary.
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran). , Dioxane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents (eg, dimethylformamide), ketone solvents (eg, acetone) 2-butanone), sulfoxide solvents (eg, dimethyl sulfoxide), ester solvents (eg, methyl acetate, ethyl acetate), water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Of these, alcohol solvents (eg, ethanol), ether solvents (eg, tetrahydrofuran), hydrocarbon solvents (eg, toluene), amide solvents (eg, dimethylformamide) and the like are preferable.
This reaction may be performed in the presence of a base if necessary, and the base may be used as a solvent. Such bases include:
1) For example, alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride), alkali metal or alkaline earth metal amides (eg, lithium amide, Sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide), alkali metal or alkaline earth metal C 1-6 alkoxide (eg, sodium) Strong bases such as methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide);
2) For example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), alkali metal or alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Potassium carbonate, cesium carbonate), inorganic bases such as alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate); and 3) tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine; For example, strongly basic amines such as DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undes-7-ene), DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene); Basic heterocyclic compounds such as pyridine, dimethylaminopyridine, imidazole, 2,6-lutidine, etc. Examples include machine bases.
Among these, alkali metal carbonates (eg, potassium carbonate), alkali metal hydrogen carbonates (eg, sodium bicarbonate), amines (eg, triethylamine, diisopropylethylamine) and the like are preferable.
The amount of the base to be used is generally 0.1 to 10 molar equivalents, preferably 0.1 to 5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IB-1).
The amount of compound (IB-2) to be used is generally 1 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, per 1 mol of compound (IB-1).
The reaction temperature is generally −100 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C.
The reaction time is, for example, 0.1 to 100 hours.
また、Ｑ１がヒドロキシ基で、Ｘ'が−Ｏ−または−Ｓ−の場合、［Ｂ法］は光延反応によっても行われる。
光延反応は、無水条件下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、リン試薬（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニル（2 - ピリジル）ホスフィン、（4-ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホラン）およびアゾジカルボン酸誘導体（例、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペラジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド）を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）などが好ましい。
化合物（ＩＢ−２）の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常０．５〜２モル当量、好ましくは０．８〜１．２モル当量である。
アゾジカルボン酸誘導体およびリン試薬の使用量は、化合物（ＩＢ−１）１モルに対して、通常１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜１２０℃、好ましくは０〜５０℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢ−２）は、自体公知の方法により製造することができる。
In addition, when Q 1 is a hydroxy group and X ′ is —O— or —S—, [Method B] is also performed by Mitsunobu reaction.
Mitsunobu reaction is carried out in a solvent that does not adversely affect the reaction under anhydrous conditions. Phosphorus reagent (eg, triphenylphosphine, tributylphosphine, diphenyl (2-pyridyl) phosphine, (4-dimethylaminophenyl) diphenylphosphine, cyanomethylenetributyl Phosphorane, cyanomethylenetrimethylphosphorane) and azodicarboxylic acid derivatives (eg, diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperazine, N, N, N ′, N′-tetra) Methylazodicarboxamide).
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, Examples include dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents (eg, dimethylformamide), ester solvents (eg, methyl acetate, ethyl acetate), and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Of these, ether solvents (eg, tetrahydrofuran), hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene), nitrile solvents (eg, acetonitrile) and the like are preferable.
The amount of compound (IB-2) to be used is generally 0.5 to 2 molar equivalents, preferably 0.8 to 1.2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IB-1).
The usage-amount of an azodicarboxylic acid derivative and a phosphorus reagent is 1-5 molar equivalent normally with respect to 1 mol of compounds (IB-1), Preferably it is 1-2 molar equivalent.
The reaction temperature is generally −100 to 120 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
The reaction time is, for example, 0.1 to 100 hours.
Compound (IB-2) used as a starting compound in this method can be produced by a method known per se.
化合物（Ｉ）のうち、Ｘが−Ｓ(Ｏ)nd− （ndは１または２を示す）である化合物（ＩＤ）は、例えば、化合物（Ｉ）のうち、Ｘが−Ｓ−である化合物（ＩＣ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。
[Ｃ法]
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、適当な酸化剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、エステル系溶媒（例、酢酸メチル、酢酸エチル）、酢酸、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、水などが好ましい。
酸化剤としては、例えば、過酸類（例、過酢酸、３−クロロ過安息香酸）、過酸化水素、過酸化無機物（例、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、二クロム酸ナトリウム）、オキソンなどが挙げられる。なかでも、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸などが好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物（ＩＣ）１モルに対して、通常０．１〜１０モル当量、好ましくは０．５〜５モル当量である。
反応温度は、通常、−１００〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。
反応時間は、例えば０．１〜１００時間である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＣ）は、例えば前記[Ａ法]または[Ｂ法]により製造することができる。
Among the compounds (I), the compound (ID) in which X is -S (O) nd- (nd is 1 or 2) is, for example, the compound in which X is -S- in the compound (I). It can be produced by subjecting (IC) to an oxidation reaction.
[Method C]
This reaction is carried out using a suitable oxidizing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran). , Dioxane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents (eg, dimethylformamide), ester solvents (eg, acetic acid) Methyl, ethyl acetate), acetic acid, water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Among them, nitrile solvents (eg, acetonitrile), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), ether solvents (eg, tetrahydrofuran), hydrocarbon solvents (eg, toluene) Water or the like is preferable.
Examples of the oxidizing agent include peracids (eg, peracetic acid, 3-chloroperbenzoic acid), hydrogen peroxide, inorganic peroxides (eg, sodium metaperiodate, potassium permanganate, sodium dichromate), Examples include oxone. Of these, sodium metaperiodate, 3-chloroperbenzoic acid and the like are preferable.
The usage-amount of an oxidizing agent is 0.1-10 molar equivalent normally with respect to 1 mol of compounds (IC), Preferably it is 0.5-5 molar equivalent.
The reaction temperature is generally −100 to 100 ° C., preferably 0 to 30 ° C.
The reaction time is, for example, 0.1 to 100 hours.
The compound (IC) used as the starting compound in this method can be produced, for example, by the above [Method A] or [Method B].
前記[Ａ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−２）は、自体公知の方法により製造することができる。
例えば、化合物（ＩＡ−２）のうち、Ｗがヒドロキシ基である化合物（ＩＡ−２ａ）は、以下の[Ｄ法]により製造することができる。
[Ｄ法]
Ｒｄで示されるC1−6アルキル基としては、例えば、メチル、エチル等が挙げられる。
本法では、化合物（ＩＡ−２ｂ）と化合物（ＩＡ−２ｃ）との反応により化合物（ＩＡ−２ｄ）を製造し、該化合物（ＩＡ−２ｄ）を加水分解反応に付すことにより化合物（ＩＡ−２ａ）を製造することができる。
化合物（ＩＡ−２ｂ）と化合物（ＩＡ−２ｃ）との反応は、前記［Ｂ法］と同様にして行われる。該反応は、好ましくはエーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）などの溶媒中、塩基の存在下に行われる。
加水分解反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、酸あるいは塩基を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、水などが好ましい。
酸としては、例えば、鉱酸（例、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸）、有機酸（例、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸）等の水溶液が用いられる。
塩基としては、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム）等の水溶液が用いられる。
酸及び塩基の強さとしては、例えば約１ないし約１０規定、好ましくは約４ないし約１０規定である。
反応温度は、通常、０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１０時間程度である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−２ｂ）および化合物（ＩＡ−２ｃ）は、自体公知の方法により製造することができる。
Compound (IA-2) used as a raw material compound in [Method A] can be produced by a method known per se.
For example, compound (IA-2a) in which W is a hydroxy group among compounds (IA-2) can be produced by the following [Method D].
[Method D]
Examples of the C 1-6 alkyl group represented by Rd include methyl, ethyl and the like.
In this method, compound (IA-2d) is produced by reacting compound (IA-2b) with compound (IA-2c), and the compound (IA-2d) is subjected to a hydrolysis reaction to give compound (IA- 2a) can be produced.
The reaction of compound (IA-2b) and compound (IA-2c) is carried out in the same manner as in the aforementioned [Method B]. The reaction is preferably performed in a solvent such as an ether solvent (eg, tetrahydrofuran), an amide solvent (eg, dimethylformamide), a hydrocarbon solvent (eg, toluene) in the presence of a base.
The hydrolysis reaction is performed using an acid or a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran). , Dioxane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents (eg, dimethylformamide), water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Of these, alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane), water and the like are preferable.
Examples of the acid include aqueous solutions of mineral acids (eg, nitric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid), organic acids (eg, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid), and the like.
As the base, for example, an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide) or the like is used.
The strength of the acid and base is, for example, about 1 to about 10 N, preferably about 4 to about 10 N.
The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 20 to 80 ° C.
The reaction time is, for example, about 1 to 24 hours, preferably about 2 to 10 hours.
Compound (IA-2b) and compound (IA-2c) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se.
前記[Ｂ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢ−１）は、例えば、化合物（ＩＡ−１）と化合物（ＩＢ−１ａ）とを縮合反応に付すことにより製造することができる。
[Ｅ法]
本反応は、前記［Ａ法］と同様にして行われる。該反応に用いられる溶媒としては、エーテル系溶媒（例、テトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例、トルエン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）などが好ましい。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＢ−１ａ）は、自体公知の方法により製造することができる。
Compound (IB-1) used as a starting compound in [Method B] can be produced, for example, by subjecting compound (IA-1) and compound (IB-1a) to a condensation reaction.
[E method]
This reaction is carried out in the same manner as in the above [Method A]. Solvents used in the reaction include ether solvents (eg, tetrahydrofuran), hydrocarbon solvents (eg, toluene), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), amides A solvent (eg, dimethylformamide), a nitrile solvent (eg, acetonitrile) and the like are preferable.
Compound (IB-1a) used as a starting compound in this method can be produced by a method known per se.
前記[Ａ法]および[Ｅ法]において原料化合物として用いられる化合物（ＩＡ−１）は、自体公知の方法により製造することができる。
化合物（ＩＡ−１）のうち、部分構造：−ＮＨ−Ｌ２−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＨ２−Ｌ２ｆ−Ｙ− （Ｌ２ｆはＬ２からメチレン基を除いて得られる、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ１−４アルキレン基または鎖状Ｃ２−４アルケニレン基を示す）である化合物（ＩＦ）は、例えば化合物（ＩＦ−１）を還元反応に付すことにより製造することができる。
[Ｆ法]
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、エーテル系溶媒などが好ましい。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム類（例、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、ボラン類（例、ジボラン）などが挙げられる。
反応温度は、通常、−１００〜１００℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１０時間程度である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＦ−１）は、自体公知の方法により製造することができる。
Compound (IA-1) used as a raw material compound in [Method A] and [Method E] can be produced by a method known per se.
Among the compounds (IA-1), the partial structure: —NH—L 2 —Y— is substituted with —NH—CH 2 —L 2f —Y— (L 2f is obtained by removing the methylene group from L 2 , respectively. The compound (IF) which is a chain C 1-4 alkylene group or a chain C 2-4 alkenylene group which may be present) can be produced, for example, by subjecting the compound (IF-1) to a reduction reaction. it can.
[F method]
This reaction is performed using a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane) and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Of these, ether solvents are preferred.
Examples of the reducing agent include aluminum hydrides (eg, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride), boranes (eg, diborane), and the like.
The reaction temperature is generally −100 to 100 ° C., preferably −20 to 80 ° C.
The reaction time is, for example, about 1 to 24 hours, preferably about 2 to 10 hours.
Compound (IF-1) used as a starting compound in this method can be produced by a method known per se.
化合物（ＩＡ−１）のうち、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環、部分構造：−ＮＨ−Ｌ２−Ｙ−が−ＮＨ−ＣＨ(Ｒｇ１)−ＣＨ(Ｒｇ２)−ＣＨ(Ｒｇ3)− （Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ3はそれぞれ独立して水素原子または置換基を示す）である化合物（ＩＧ）は、例えば化合物（ＩＧ−１）を還元反応に付すことにより製造することができる。
Ｒｇ１、Ｒｇ２およびＲｇ3で示される置換基としては、前記Ｌ2における置換基として例示したものが挙げられる。
[Ｇ法]
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、エーテル系溶媒などが好ましい。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム類（例、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、水素化ホウ素類（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン）などが挙げられる。
また、還元反応は、ギ酸アンモニウムや水素などの水素源および触媒を用いる接触還元反応によっても行われる。該触媒としては、例ばパラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金などが挙げられる。
本反応では、必要により反応促進を目的として酸触媒を用いてもよい。該酸触媒としては、例えば、鉱酸類（例、塩酸、硫酸、硝酸）、ルイス酸（例、三フッ化ホウ素エーテラート）などが挙げられる。
反応温度は、通常、−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１０時間程度である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＧ−１）は、Ｓｋｒａｕｐ反応等の自体公知のキノリン合成法等により製造することができる。
Among compounds (IA-1), ring A may be substituted benzene ring, partial structure: —NH—L 2 —Y— is —NH—CH (Rg 1 ) —CH (Rg 2 ) —CH ( Rg 3 ) — (Rg 1 , Rg 2 and Rg 3 each independently represents a hydrogen atom or a substituent) is produced by subjecting compound (IG-1) to a reduction reaction, for example. be able to.
Examples of the substituent represented by Rg 1 , Rg 2 and Rg 3 include those exemplified as the substituent in the above L 2 .
[G method]
This reaction is performed using a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of the solvent that does not adversely influence the reaction include hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran). , Dioxane) and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Of these, ether solvents are preferred.
Examples of the reducing agent include aluminum hydrides (eg, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride), borohydrides (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, triacetoxy). Sodium borohydride, diborane) and the like.
The reduction reaction is also performed by a catalytic reduction reaction using a hydrogen source such as ammonium formate or hydrogen and a catalyst. Examples of the catalyst include palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide and the like.
In this reaction, if necessary, an acid catalyst may be used for the purpose of promoting the reaction. Examples of the acid catalyst include mineral acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid), Lewis acids (eg, boron trifluoride etherate) and the like.
The reaction temperature is usually -20 to 100 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
The reaction time is, for example, about 1 to 24 hours, preferably about 2 to 10 hours.
The compound (IG-1) used as a raw material compound in this method can be produced by a known quinoline synthesis method such as a Skraup reaction.
化合物（ＩＡ−１）のうち、環Ａが置換されていてもよいベンゼン環、部分構造：−ＮＨ−Ｌ２−Ｙ−が−ＮＨ−Ｃ(Ｒｈ１)(Ｒｈ２)−ＣＯ−ＮＨ− （Ｒｈ１およびＲｈ２はそれぞれ独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す）である化合物（ＩＨ）は、例えば化合物（ＩＨ−１）を還元反応に付すことにより製造することができる。
Ｒｈ１およびＲｈ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記Ｌ2における置換基として例示したものが挙げられる。
[Ｈ法]
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、還元剤を用いて行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、低級脂肪酸（例、ギ酸、酢酸）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、低級脂肪酸、水などが好ましい。
還元剤としては、例えば、金属類（例、鉄、亜鉛）、ハイドロサルファイトナトリウム類などが挙げられる。また、還元反応は、ギ酸アンモニウムや水素などの水素源および触媒を用いる接触還元反応によっても行われる。該触媒としては、たとえばパラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金などが挙げられる。
本反応では、必要により反応促進を目的として酸触媒を用いてもよい。該酸触媒としては、例えば、鉱酸類（例、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸）、有機酸（例、酢酸）などが挙げられる。
反応温度は、通常、−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１０時間程度である。
Among the compounds (IA-1), ring A may be substituted benzene ring, partial structure: —NH—L 2 —Y— is —NH—C (Rh 1 ) (Rh 2 ) —CO—NH— Compound (IH) which is (Rh 1 and Rh 2 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group) is produced, for example, by subjecting compound (IH-1) to a reduction reaction. be able to.
Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by Rh 1 and Rh 2 include those exemplified as the substituent for L 2 .
[Method H]
This reaction is performed using a reducing agent in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran). , Dioxane), lower fatty acids (eg, formic acid, acetic acid), water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Of these, alcohol solvents, ether solvents, lower fatty acids, water and the like are preferable.
Examples of the reducing agent include metals (eg, iron, zinc), hydrosulfite sodium and the like. The reduction reaction is also performed by a catalytic reduction reaction using a hydrogen source such as ammonium formate or hydrogen and a catalyst. Examples of the catalyst include palladium carbon, Raney nickel, platinum oxide and the like.
In this reaction, if necessary, an acid catalyst may be used for the purpose of promoting the reaction. Examples of the acid catalyst include mineral acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid), organic acids (eg, acetic acid) and the like.
The reaction temperature is usually -20 to 120 ° C, preferably 0 to 80 ° C.
The reaction time is, for example, about 1 to 24 hours, preferably about 2 to 10 hours.
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＨ−１）は、例えば化合物（ＩＨ−２）と化合物（ＩＨ−３）とを反応させることにより製造することができる。
[Ｉ法]
Ｑｇで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などが挙げられる。
本反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、塩基の存在下に行われる。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば炭化水素系溶媒（例、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン）、アルコール系溶媒（例、メタノール、エタノール、プロパノール）、エーテル系溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素）、ニトリル系溶媒（例、アセトニトリル）、アミド系溶媒（例、ジメチルホルムアミド）、水などが挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、水などが好ましい。
塩基としては、前記［Ｂ法］において例示したものが用いられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＨ−２）１モルに対し、通常０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量である。
化合物（ＩＨ−３）の使用量は、化合物（ＩＨ−２）１モルに対し、通常０．８〜５モル当量、好ましくは０．８〜１．５モル当量である。
反応温度は、通常、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃である。
反応時間は、例えば１〜２４時間、好ましくは約２ないし１５時間程度である。
本法において原料化合物として用いられる化合物（ＩＨ−２）および化合物（ＩＨ−３）は、自体公知の方法により製造することができる。
Compound (IH-1) used as a starting compound in this method can be produced, for example, by reacting compound (IH-2) with compound (IH-3).
[Method I]
Examples of the leaving group represented by Qg include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
This reaction is carried out in the presence of a base in a solvent that does not adversely influence the reaction.
Examples of solvents that do not adversely affect the reaction include hydrocarbon solvents (eg, benzene, toluene, hexane, heptane), alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, propanol), ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran). , Dioxane), halogenated hydrocarbon solvents (eg, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride), nitrile solvents (eg, acetonitrile), amide solvents (eg, dimethylformamide), water and the like. Two or more of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio. Of these, alcohol solvents, ether solvents, amide solvents, water and the like are preferable.
As the base, those exemplified in the aforementioned [Method B] can be used. The amount of the base to be used is generally 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 2 molar equivalents, per 1 mol of compound (IH-2).
The amount of compound (IH-3) to be used is generally 0.8 to 5 molar equivalents, preferably 0.8 to 1.5 molar equivalents, per 1 mol of compound (IH-2).
The reaction temperature is usually -20 to 150 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
The reaction time is, for example, about 1 to 24 hours, preferably about 2 to 15 hours.
Compound (IH-2) and compound (IH-3) used as starting compounds in this method can be produced by a method known per se.
[Ｊ法]
化合物（Ｉ）の環Ａ、環ＢおよびＡｒが変換可能な官能基（例えば、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基、チオール基、エステル基、スルホ基、ハロゲン原子など）を含む置換基を有する場合、該官能基を自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって変換することにより種々の化合物を製造することができる。
カルボキシル基は例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
アミノ基は、例えばアミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。
ヒドロキシ基は、例えばエステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
カルボニル基は、例えば還元、酸化、イミノ化（オキシム化、ヒドラゾン化を含む）、（チオ）ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。
チオール基は、例えばアルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
エステル基は、例えば還元、加水分解等の反応により変換可能である。
スルホ基は、例えばスルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。
ハロゲン原子は、例えば各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
[J method]
A substituent containing a functional group (for example, a carboxyl group, an amino group, a hydroxy group, a carbonyl group, a thiol group, an ester group, a sulfo group, a halogen atom, etc.) to which the ring A, ring B and Ar of the compound (I) can be converted. In the case of having a compound, various compounds can be produced by converting the functional group by a method known per se or a method analogous thereto.
The carboxyl group can be converted, for example, by a reaction such as esterification, reduction, amidation, or a conversion reaction to an optionally protected amino group.
The amino group can be converted by a reaction such as amidation, sulfonylation, nitrosation, alkylation, arylation, imidation and the like.
The hydroxy group can be converted by a reaction such as esterification, carbamoylation, sulfonylation, alkylation, arylation, oxidation, halogenation and the like.
The carbonyl group can be converted by a reaction such as reduction, oxidation, imination (including oximation and hydrazone formation), (thio) ketalization, alkylideneation, thiocarbonylation, and the like.
The thiol group can be converted by a reaction such as alkylation or oxidation.
The ester group can be converted by a reaction such as reduction or hydrolysis.
The sulfo group can be converted by a reaction such as sulfonamidation or reduction.
The halogen atom can be converted by, for example, various nucleophilic substitution reactions, various coupling reactions, and the like.
前記各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換することもできる。
また、前記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられ保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル；それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）基、フェニルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル−オキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、トリチル基、フタロイル基およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基などが用いられる。該置換基としては、フェニル基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基およびトリアルキルシリル基などが用いられる。該置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、フラニル基およびシリル基などが用いられる。該置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
In each of the above reactions, when the compound is obtained in a free state, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also.
In each of the above reactions, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxy group as a substituent, a protective group commonly used in peptide chemistry or the like may be introduced into these groups. If necessary, the target compound can be obtained by removing the protecting group.
Examples of the protecting group for the amino group include formyl; C 1-6 alkyl-carbonyl group (for example, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), each optionally having a substituent, phenylcarbonyl group, C 1-6 alkyl. -Oxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), etc.), allyloxycarbonyl (Aloc) group, phenyloxycarbonyl group, fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc) group, C 7- 10 aralkyl-carbonyl groups (eg benzylcarbonyl etc.), C 7-10 aralkyl-oxycarbonyl groups (eg benzyloxycarbonyl etc.), C 7-10 aralkyl groups (eg benzyl etc.), trityl groups, phthaloyl groups and N, N-dimethyla A minomethyl group or the like is used. Examples of the substituent include a phenyl group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), a nitro group, and the like. The number of substituents used is about 1 to 3.
Examples of the protecting group for the carboxyl group include C 1-6 alkyl groups (for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) each optionally having a substituent. ), Allyl group, benzyl group, phenyl group, trityl group, and trialkylsilyl group. As the substituent, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), a nitro group, etc. are used. The number of substituents is about 1 to 3.
Examples of the protecting group for hydroxy group include C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) each optionally having a substituent. ), C 7-10 aralkyl group (eg benzyl etc.), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg acetyl, ethylcarbonyl etc.), benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg Benzylcarbonyl, etc.), tetrahydropyranyl group, furanyl group, silyl group and the like are used. Examples of the substituent include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C 1-6 alkyl group (for example, methyl, ethyl, n-propyl, etc.), a phenyl group, a C 7-10 aralkyl group ( For example, benzyl etc.), C 1-6 alkoxy group (eg methoxy, ethoxy, n-propoxy etc.), nitro group etc. are used, and the number of substituents is about 1 to 4.
In addition, as a method for removing the protecting group, a method known per se or a method equivalent thereto, for example, acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, etc. The processing method is used.
本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（singlet）
d：ダブレット（doublet）
t：トリプレット（triplet）
q：カルテット（quartet）
dd：ダブルダブレット（double doublet）
ddd：ダブルダブルダブレット（double double doublet）
dt：ダブルトリプレット（double triplet）
br：ブロード（broad）
brs：ブロードシングレット（broad singlet）
J：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl３：重クロロホルム
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
Abbreviations used in this specification have the following meanings.
s: singlet
d: Doublet
t: triplet
q: Quartet
dd: double doublet
ddd: double double doublet
dt: double triplet
br: broad
brs: Broad singlet
J: coupling constant
Hz: Hertz
CDCl 3 : deuterated chloroform
DMSO-d 6 : Dimethyl sulfoxide-d 6
1 H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance
本発明は、以下の参考例、実施例、製剤例および試験例によって、さらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
なお、参考例、実施例および試験例中、室温とは１〜３０℃を意味し、％は特記しない限り重量％を示す。
下記実施例においてHPLC-マススペクトル (LC-MS) は以下の条件により測定した。
測定機器：ウォーターズ社ZMDシステム
カラム： CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒： A 液；0.05% トリフルオロ酢酸 含有水、B 液；0.04% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル： 0.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10), 2.00 分 (A 液/ B 液 = 5 / 95), 2.75 分 (A 液/ B 液 = 5 / 95), 2.76 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10), 3.45 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)
注入量： 2 μl、流速： 0.5 ml / min、検出法： UV 220 nm
イオン化法： 電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
The present invention will be described in more detail with reference to the following Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Test Examples, which are not intended to limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. Also good.
In the reference examples, examples and test examples, room temperature means 1 to 30 ° C., and% indicates% by weight unless otherwise specified.
In the following examples, HPLC-mass spectrum (LC-MS) was measured under the following conditions.
Measuring instrument: Waters ZMD system Column: CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
Solvent: Liquid A; 0.05% trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.04% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile Gradient cycle: 0.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 2.00 minutes (A liquid / B liquid = 5 / 95), 2.75 minutes (A liquid / B liquid = 5/95), 2.76 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 3.45 minutes (A liquid / B liquid = 90/10)
Injection volume: 2 μl, flow rate: 0.5 ml / min, detection method: UV 220 nm
Ionization method: Electron Spray Ionization (ESI)
下記実施例において分取HPLC による精製は、特記しない限り、以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム： YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
溶媒： A 液；0.1% トリフルオロ酢酸 含有水、B 液；0.1% トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル： 0.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10), 1.00 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10), 4.00 分 (A 液/ B 液 = 10 / 95), 8.50 分 (A 液/ B 液 = 10 / 95), 8.60 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10), 8.70 分 (A 液/ B 液 = 90 / 10)
流速： 20 ml / min、検出法： UV 220 nm
In the following examples, purification by preparative HPLC was performed under the following conditions unless otherwise specified.
Instrument: Gilson High Throughput Purification System Column: YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
Solvent: Liquid A; 0.1% trifluoroacetic acid-containing water, Liquid B; 0.1% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile Gradient cycle: 0.00 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 1.00 minutes (A liquid / B liquid = 90 / 10), 4.00 minutes (A liquid / B liquid = 10/95), 8.50 minutes (A liquid / B liquid = 10/95), 8.60 minutes (A liquid / B liquid = 90/10), 8.70 minutes (A (Liquid / Liquid B = 90/10)
Flow rate: 20 ml / min, detection method: UV 220 nm
参考例１
1-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1, 2, 3, 4-テトラヒドロキノリン (5.00g)、クロロ酢酸 (4.25g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (7.6g) および (3-ジメチルアミノプロピル) エチルカルボジイミド塩酸塩 (10.7g) のN, N-ジメチルホルムアミド-ジクロロメタン溶液 (50ml-50ml) を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、0.1N塩酸、水、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (6.4g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.95-2.05 (2H, m), 2.75 (2H, t, J=6.6Hz), 3.83 (2H, t, J=6.6Hz), 4.23 (2H, s), 7.18-7.38 (4H, m).
参考例2
1-(4-クロロブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例1と同様の方法で、4-クロロ酪酸から、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.92-2.02 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 3.61 (2H, t, J=6.3Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 7.10-7.30 (4H, m).
参考例3
1-(5-クロロペンタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例1と同様の方法で、5-クロロ吉草酸から、標記化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.78-1.83 (4H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=6.9H), 2.71 (2H, t, J=6.0H), 3.50 (2H, t, J=6.0Hz), 3.79 (2H, t, J=6.6H), 7.09-7.21 (4H, m).
参考例4
1-(4-クロロブタノイル)-7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
7-(トリフルオロメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (1.0g) のジクロロメタン溶液 (10ml) に、トリエチルアミン (0.75g) および4-クロロブチリルクロライド (0.77g) を加えた後、室温下で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (1.2g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.96-2.23 (4H, m), 2.69 (2H, t, J=6.9Hz), 2.80 (2H, t, J=6.6Hz), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz), 3.80 (2H, t, J=6.3Hz), 7.26 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=7.7Hz), 7.35 (1H, d, J=7.7Hz).
Reference example 1
1- (Chloroacetyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
1,2,3,4-tetrahydroquinoline (5.00 g), chloroacetic acid (4.25 g), 1-hydroxybenzotriazole (7.6 g) and (3-dimethylaminopropyl) ethylcarbodiimide hydrochloride (10.7 g) N, N-dimethylformamide-dichloromethane solution (50 ml-50 ml) was stirred overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with 0.1N hydrochloric acid, water, 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and water in that order, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (6.4 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.95-2.05 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.83 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.23 (2H, s ), 7.18-7.38 (4H, m).
Reference example 2
1- (4-Chlorobutanoyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from 4-chlorobutyric acid.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.92-2.02 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 6.3Hz) , 3.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 7.10-7.30 (4H, m).
Reference Example 3
1- (5-Chloropentanoyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from 5-chlorovaleric acid.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.78-1.83 (4H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 6.9H), 2.71 (2H, t, J = 6.0H), 3.50 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.6H), 7.09-7.21 (4H, m).
Reference example 4
1- (4-Chlorobutanoyl) -7- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
After adding triethylamine (0.75 g) and 4-chlorobutyryl chloride (0.77 g) to a dichloromethane solution (10 ml) of 7- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (1.0 g) The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.2 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.96-2.23 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.64 (2H, t , J = 6.3Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.26 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.7Hz).
参考例5
4-(4-クロロブタノイル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン
(1) リチウム水素化アルミニウム (8.27g) のジエチルエーテル溶液 (80ml) に、氷冷下、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン (25g) のテトラヒドロフラン-ジエチルエーテル溶液 (300ml-100ml) を滴下した後、1日還流した。室温にもどした後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出したゲルをデカントによって取り除いた後、溶液を減圧下濃縮して、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン (22.5g) を得た。
(2) (1) で得た3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン (1.35g) のテトラヒドロフラン溶液 (20ml) に、氷冷下トリエチルアミン (1.67ml) および4-クロロブチリルクロライド (1.34ml) を加えた後、室温下で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (2.03g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.13-2.23 (2H, m), 2.79 (2H, t, J=6.6Hz), 3.64 (2H, t, J=6.3Hz), 3.95 (2H, t, J=4.3Hz), 4.30 (2H, t, J=4.3Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 7.07-7.20 (2H, m).
参考例6
4-(4-クロロブタノイル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン
(1) リチウム水素化アルミニウム (7.60g) のジエチルエーテル溶液 (80ml) に、氷冷下、(2H)1,4-ベンゾチアジン-3(4H)-オン (25g) のテトラヒドロフラン溶液 (350ml) を滴下した後、1日還流した。室温にもどした後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、析出したゲルをデカントによって取り除いた後、溶液を減圧下濃縮して、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン (7.34g) を得た。
(2) (1) で得た3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン (1.51g) のテトラヒドロフラン溶液 (20ml) に、氷冷下トリエチルアミン (1.67ml) および4-クロロブチリルクロライド (1.34ml) を加えた後、室温下で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (2.41g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.05-2.15 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7.2Hz), 3.22 (2H, t, J=6.0Hz), 3.58 (2H, t, J=6.3Hz), 3.97 (2H, br s), 7.13-7.18 (3H, m), 7.24-7.28 (1H, m).
Reference Example 5
4- (4-Chlorobutanoyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine
(1) A solution of 2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one (25 g) in tetrahydrofuran-diethyl ether (300 ml) was added to a diethyl ether solution (80 ml) of lithium aluminum hydride (8.27 g) under ice cooling. -100 ml) was added dropwise and refluxed for 1 day. After returning to room temperature, saturated aqueous sodium sulfate solution was added and the precipitated gel was removed by decantation. The solution was then concentrated under reduced pressure to give 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (22.5 g). Obtained.
(2) To a tetrahydrofuran solution (20 ml) of 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine (1.35 g) obtained in (1), add triethylamine (1.67 ml) and 4-chlorobutyryl chloride under ice-cooling. (1.34 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (2.03 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 2.13-2.23 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.95 (2H, t , J = 4.3Hz), 4.30 (2H, t, J = 4.3Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 7.07-7.20 (2H, m).
Reference Example 6
4- (4-Chlorobutanoyl) -3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine
(1) A solution of (2H) 1,4-benzothiazin-3 (4H) -one (25g) in tetrahydrofuran (350ml) was added dropwise to a diethyl ether solution (80ml) of lithium aluminum hydride (7.60g) under ice-cooling. And then refluxed for 1 day. After returning to room temperature, saturated aqueous sodium sulfate solution was added, the precipitated gel was removed by decantation, and the solution was concentrated under reduced pressure to obtain 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine (7.34 g). It was.
(2) To a tetrahydrofuran solution (20 ml) of 3,4-dihydro-2H-1,4-benzothiazine (1.51 g) obtained in (1), triethylamine (1.67 ml) and 4-chlorobutyryl chloride ( 1.34 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (2.41 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 2.05-2.15 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.22 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.58 (2H, t , J = 6.3Hz), 3.97 (2H, br s), 7.13-7.18 (3H, m), 7.24-7.28 (1H, m).
参考例7
1-[4-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)ブタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
TIMTEC社 またはASINEX社より購入した。
参考例8
1-[4-(2,4-ジクロロフェノキシ)ブタノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
OLIVIA社より購入した。
参考例9
1-[4-(4-クロロ-2-メチルフェノキシ)ブタノイル]-6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
CHEMSTAR社より購入した。
参考例10
7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1) 2,5-ジフルオロニトロベンゼン (7.95g)、DL-アラニン (4.90g)、炭酸カリウム (7.60g) の水−エタノール溶液 (8ml-50ml) を90℃で終夜攪拌した。減圧下エタノールを留去した後、残渣に6N塩酸 (30ml) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、N-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)アラニン (9.74g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.67 (3H, d, J=7.0Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J=9.4, 4.4Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 8.05-8.15 (1H, br s).
(2) (1) で得た化合物 (9.74g) のメタノール溶液 (200ml) に、10% パラジウム/カーボン (850mg) を加え、水素雰囲気下で終夜攪拌した。パラジウム触媒をろ過した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をジエチルエーテルから再結晶することにより、標記化合物 (3.24g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.45 (3H, d, J=6.7Hz), 3.75 (1H, br s), 3.97 (1H, q, J=6.7Hz), 6.50-6.62 (3H, m), 8.91 (1H, br s).
参考例11
3-エチル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、DL-2-アミノ酪酸から、標記化合物 (2.69g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.04 (3H, t, J=7.5Hz), 1.68-1.95 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 6.47-6.65 (3H, m), 8.75 (1H, br s).
Reference Example 7
1- [4- (4-Chloro-2-methylphenoxy) butanoyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
Purchased from TIMTEC or ASINEX.
Reference Example 8
1- [4- (2,4-Dichlorophenoxy) butanoyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
Purchased from OLIVIA.
Reference Example 9
1- [4- (4-Chloro-2-methylphenoxy) butanoyl] -6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
Purchased from CHEMSTAR.
Reference Example 10
7-Fluoro-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one
(1) A water-ethanol solution (8 ml-50 ml) of 2,5-difluoronitrobenzene (7.95 g), DL-alanine (4.90 g) and potassium carbonate (7.60 g) was stirred at 90 ° C. overnight. Ethanol was distilled off under reduced pressure, 6N hydrochloric acid (30 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain N- (4-fluoro-2-nitrophenyl) alanine (9.74 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.67 (3H, d, J = 7.0Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 6.72 (1H, dd, J = 9.4, 4.4Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 9.0, 3.0Hz), 8.05-8.15 (1H, br s).
(2) 10% Palladium / carbon (850 mg) was added to a methanol solution (200 ml) of the compound (9.74 g) obtained in (1) and stirred overnight in a hydrogen atmosphere. After filtering the palladium catalyst, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from diethyl ether to obtain the title compound (3.24 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.45 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.75 (1H, br s), 3.97 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.50-6.62 (3H, m), 8.91 (1H, br s).
Reference Example 11
3-ethyl-7-fluoro-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 10, the title compound (2.69 g) was obtained from DL-2-aminobutyric acid.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.68-1.95 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 6.47-6.65 (3H, m) , 8.75 (1H, br s).
参考例12
7-フルオロ-3-イソブチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、DL-ロイシンから、標記化合物 (3.69g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 0.95 (3H, d, J=6.3Hz), 0.98 (3H, d, J=6.3Hz), 1.52-1.82 (3H, m), 3.82 (1H, br s), 3.85-3.92 (1H, m), 6.47-6.62 (3H, m), 8.70 (1H, br s).
参考例13
3-ベンジル-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、DL-フェニルアラニンから、標記化合物 (2.84g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.83 (1H, dd, J=13.5, 11.1Hz), 3.26 (1H, dd, J=11.1, 3.1Hz), 3.76 (1H, br s), 3.98-4.05 (1H, m), 6.45-6.65 (3H, m), 7.15-7.40 (5H, m), 8.50 (1H, br s).
参考例14
7-フルオロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、2-アミノイソ酪酸から、標記化合物 (1.51g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.40 (6H, s), 3.60 (1H, br s), 6.50-6.62 (3H, m), 8.60 (1H, br s).
参考例15
7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例10と同様の方法で、グリシンから、標記化合物 (2.50g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 3.75 (1H, br s), 3.94 (2H, d, J=2.2Hz), 6.49 (1H, d, J=8.7Hz), 6.58-6.62 (2H, m), 6.85 (1H, br s).
参考例16
3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
o-フェニレンジアミン (1.08g)、2-ブロモイソ酪酸エチル (2.2ml)、ジイソプロピルエチルアミン (1.38ml) のN,N-ジメチルホルムアルデヒド溶液 (5ml) を110℃で4時間攪拌した。空冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶することにより、標記化合物 (0.92g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.42 (6H, s), 3.70 (1H, br s), 6.60-6.95 (4H, m), 8.43 (1H, br s).
Reference Example 12
7-Fluoro-3-isobutyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 10, the title compound (3.69 g) was obtained from DL-leucine.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 0.95 (3H, d, J = 6.3 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.52-1.82 (3H, m), 3.82 (1H, br s), 3.85-3.92 (1H, m), 6.47-6.62 (3H, m), 8.70 (1H, br s).
Reference Example 13
3-Benzyl-7-fluoro-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 10, the title compound (2.84 g) was obtained from DL-phenylalanine.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 2.83 (1H, dd, J = 13.5, 11.1 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 11.1, 3.1 Hz), 3.76 (1H, br s), 3.98- 4.05 (1H, m), 6.45-6.65 (3H, m), 7.15-7.40 (5H, m), 8.50 (1H, br s).
Reference Example 14
7-Fluoro-3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 10, the title compound (1.51 g) was obtained from 2-aminoisobutyric acid.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.40 (6H, s), 3.60 (1H, br s), 6.50-6.62 (3H, m), 8.60 (1H, br s).
Reference Example 15
7-Fluoro-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 10, the title compound (2.50 g) was obtained from glycine.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 3.75 (1H, br s), 3.94 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.58-6.62 (2H, m), 6.85 (1H, br s).
Reference Example 16
3,3-Dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one
A solution of o-phenylenediamine (1.08 g), ethyl 2-bromoisobutyrate (2.2 ml) and diisopropylethylamine (1.38 ml) in N, N-dimethylformaldehyde (5 ml) was stirred at 110 ° C. for 4 hours. After air cooling, water was added to the reaction solution and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the title compound (0.92 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.42 (6H, s), 3.70 (1H, br s), 6.60-6.95 (4H, m), 8.43 (1H, br s).
参考例17
1-メチルイソキノリン-5-オール
(1) 5-ヒドロキシイソキノリン (1.45g) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (40ml) に、氷冷下、水素化ナトリウム (440mg) を加え30分間攪拌した後、ベンジルブロミド (1.30ml) を加えさらに30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(ベンジルオキシ)イソキノリン (2.03g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 5.26 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J=7.5, 0.5Hz), 7.35-7.60 (7H, m), 8.08 (1H, d, J=5.9Hz), 8.53 (1H, d, J=5.9Hz), 9.22 (1H, s).
(2) (1) で得た化合物 (2.03g) のジクロロメタン溶液 (50ml) に、氷冷下m-クロロ過安息香酸 (2.32g) を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(ベンジルオキシ)イソキノリン 2-オキシド (1.74g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 5.25 (2H, s), 6.99 (1H, d, J=7.8Hz), 7.30 (1H, d, J=8.3Hz), 7.35-7.55 (6H, m), 8.08-8.15 (2H, m), 8.72 (1H, s).
(3) (2) で得た化合物 (1.0g) および塩化ホスホリル (3ml) の混合物を2時間加熱還流した。反応液を氷に注ぎ入れた後、アンモニア水を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(ベンジルオキシ)-1-クロロイソキノリン (702mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 5.26 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.60 (6H, m), 7.90 (1H, d, J=8.6Hz), 8.05 (1H, dd, J=5.7, 0.5Hz), 8.26 (1H, d, J=5.7Hz).
(4) (3) で得た化合物 (559mg) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) に、氷冷下、 1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン ニッケル (II) クロリド (10mg) とメチルマグネシウムブロミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液 (2.4ml) を加えた後、4時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、5-(ベンジルオキシ)-1-メチルイソキノリン (206mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.95 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.06 (1H, d, J=7.7Hz), 7.30-7.52 (6H, m), 7.69 (1H, d, J=8.4Hz), 7.98 (1H, d, J=5.9Hz), 8.40 (1H, d, J=5.9Hz).
(5) (4) で得た化合物 (206mg) のメタノール溶液 (10ml) に10% パラジウム/カーボン (10mg) を加え、水素雰囲気下、50℃で6時間攪拌した。反応液をテトラヒドロフランおよびメタノールで希釈した後、パラジウム触媒をろ過によって除去した。ろ液を減圧下に濃縮して、標記化合物 (142mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 2.86 (3H, s), 7.12 (1H, d, J=7.3Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.4, 7.3Hz), 7.84 (1H, d, J=5.9Hz), 8.29 (1H, d, J=5.9Hz), 10.50 (1H, s).
参考例18
3-メチルイソキノリン-5-オール
(1) 2,2,6,6-テトラメチルピペリジン (2.46g) のテトラヒドロフラン溶液 (40ml) を−15℃に冷却し、s-ブチルリチウムの0.97Mシクロヘキサン溶液 (17.4ml) を加え15分間攪拌した後、N-(3-メトキシ-2-メチルベンジリデン)シクロヘキサンアミン ( J. Org. Chem. 1993, 58, 2463.) (2.46g) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) を加え20分間攪拌した。反応液を0℃に昇温し、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド (1.13ml) を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、1-{2-[(シクロヘキシルイミノ)メチル]-6-メトキシフェニル}アセトン (1.99g) を得た。
(2) (1) で得た化合物 (1.99g)、アンモニア水 (50ml) および酢酸 (3ml) の混合物を4時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、カラムクロマトグラフィーで精製して、5-メトキシ-3-メチルイソキノリン (730mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.71 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.95 (1H, d, J=7.4Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.2, 7.4Hz), 7.49 (1H, d, J=8.2Hz), 7.84 (1H, s), 9.12 (1H, s).
(3) (2) で得た化合物 (580mg) および48% 臭化水素酸 (10ml) の混合物を、終夜加熱還流した。反応液を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物 (483mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 2.60 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=7.5Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.2, 7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=8.2Hz), 7.75 (1H, s), 9.11 (1H, s), 10.35 (1H, s).
Reference Example 17
1-Methylisoquinolin-5-ol
(1) To a solution of 5-hydroxyisoquinoline (1.45 g) in N, N-dimethylformamide (40 ml), add sodium hydride (440 mg) under ice-cooling and stir for 30 minutes, and then add benzyl bromide (1.30 ml). The mixture was further stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to give 5- (benzyloxy) isoquinoline (2.03 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 5.26 (2H, s), 7.07 (1H, dd, J = 7.5, 0.5Hz), 7.35-7.60 (7H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.9Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.22 (1H, s).
(2) To a dichloromethane solution (50 ml) of the compound (2.03 g) obtained in (1) was added m-chloroperbenzoic acid (2.32 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. To the reaction solution was added 0.1N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to give 5- (benzyloxy) isoquinoline 2-oxide (1.74 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 5.25 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.35-7.55 (6H, m ), 8.08-8.15 (2H, m), 8.72 (1H, s).
(3) A mixture of the compound (1.0 g) obtained in (2) and phosphoryl chloride (3 ml) was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into ice, made basic by adding aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain 5- (benzyloxy) -1-chloroisoquinoline (702 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 5.26 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.35-7.60 (6H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.6Hz ), 8.05 (1H, dd, J = 5.7, 0.5Hz), 8.26 (1H, d, J = 5.7Hz).
(4) To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of the compound (559 mg) obtained in (3), 1.03 of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane nickel (II) chloride (10 mg) and methylmagnesium bromide under ice-cooling. M tetrahydrofuran solution (2.4 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to give 5- (benzyloxy) -1-methylisoquinoline (206 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 2.95 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.30-7.52 (6H, m), 7.69 (1H , d, J = 8.4Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.9Hz), 8.40 (1H, d, J = 5.9Hz).
(5) To a methanol solution (10 ml) of the compound (206 mg) obtained in (4) was added 10% palladium / carbon (10 mg), and the mixture was stirred at 50 ° C. for 6 hours in a hydrogen atmosphere. After the reaction solution was diluted with tetrahydrofuran and methanol, the palladium catalyst was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (142 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 2.86 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 7.3 Hz), 7.84 (1H , d, J = 5.9Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.9Hz), 10.50 (1H, s).
Reference Example 18
3-Methylisoquinolin-5-ol
(1) A tetrahydrofuran solution (40 ml) of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (2.46 g) is cooled to -15 ° C, and a 0.97M cyclohexane solution (17.4 ml) of s-butyllithium is added and stirred for 15 minutes. Then, a tetrahydrofuran solution (10 ml) of N- (3-methoxy-2-methylbenzylidene) cyclohexaneamine (J. Org. Chem. 1993, 58, 2463.) (2.46 g) was added and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was warmed to 0 ° C., N-methoxy-N-methylacetamide (1.13 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1- {2-[(cyclohexylimino) methyl] -6-methoxyphenyl} acetone (1.99 g).
(2) A mixture of the compound (1.99 g) obtained in (1), aqueous ammonia (50 ml) and acetic acid (3 ml) was heated to reflux for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to obtain 5-methoxy-3-methylisoquinoline (730 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 2.71 (3H, s), 4.00 (3H, s), 6.95 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.2, 7.4Hz ), 7.49 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.84 (1H, s), 9.12 (1H, s).
(3) A mixture of the compound obtained in (2) (580 mg) and 48% hydrobromic acid (10 ml) was heated to reflux overnight. The reaction mixture was diluted with water, basified with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (483 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300MHz); δ 2.60 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 7.5Hz), 7.47 (1H , d, J = 8.2Hz), 7.75 (1H, s), 9.11 (1H, s), 10.35 (1H, s).
参考例19
1,3-ジメチルイソキノリン-5-オール
(1) 参考例17 (2)〜(4) と同様の方法で、参考例18 (2) の化合物から、5-メトキシ-1,3-ジメチルイソキノリン (285mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.67 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.94 (1H, d, J=7.7Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 7.7Hz), 7.63 (1H, d, J=8.4Hz), 7.73 (1H, s).
(2) 参考例18 (3) と同様の方法で、(1) で得た化合物から、標記化合物 (240mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 2.54 (3H, s), 2.80 (3H, s), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.35 (1H, dd, J=8.5, 7.5Hz), 7.54 (1H, d, J=8.5Hz), 7.62 (1H, s), 10.28 (1H, s).
参考例20
5-ヒドロキシイソキノリン-1(2H)-オン
(1) 参考例17 (2) の化合物 (5.26g) および無水酢酸 (50ml) の混合物を120℃で5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、酢酸 5-(ベンジルオキシ)イソキノリン-1-イル (1.64g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.86 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8.2Hz), 7.18 (1H, d, J=8.2Hz), 7.35-7.51 (6H, m), 7.88 (1H, d, J=8.2Hz), 7.99 (1H, d, J=8.2Hz).
(2) (1) で得た化合物 (1.64g) のメタノール−テトラヒドロフラン溶液 (30ml-20ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (15ml) を加え1時間攪拌した。減圧下にメタノール−テトラヒドロフランを留去した後、残渣に水を加え酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノールで洗浄して、5-(ベンジルオキシ)イソキノリン-1(2H)-オン (1.22g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 5.20 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=7.3Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7.9Hz), 7.31-7.51 (6H, m), 7.99 (1H, d, J=7.9Hz), 10.56 (1H, br s).
(3) (2) で得た化合物 (150mg) の酢酸溶液 (5ml) に10% パラジウム/カーボン (30mg) を加えて、水素雰囲気下で8時間攪拌した。反応液をメタノールで希釈し、ろ過によってパラジウム触媒を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物 (96mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 6.66 (1H, d, J=7.3Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.26 (1H, t, J=7.9Hz), 7.62 (1H, d, J=7.9Hz), 10.11 (1H, s), 11.13 (1H, br s).
参考例21
5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
参考例20 (2) で得られた化合物 (150mg) の酢酸溶液 (5ml) に10% パラジウム/カーボン (30mg) を加えて、水素雰囲気下、80℃で16時間攪拌した。反応液をメタノールで希釈し、ろ過によってパラジウム触媒を除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物 (97mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 2.76 (2H, t, J=6.7Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J=7.8, 1.0Hz), 7.12 (1H, t, J=7.8Hz), 7.32 (1H, dd, J=7.8, 1.0Hz), 7.80 (1H, br s), 9.67 (1H, s).
Reference Example 19
1,3-dimethylisoquinolin-5-ol
(1) Reference Example 17 5-methoxy-1,3-dimethylisoquinoline (285 mg) was obtained from the compound of Reference Example 18 (2) in the same manner as in (2) to (4).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 2.67 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.99 (3H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.40 (1H, dd , J = 8.4, 7.7Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.73 (1H, s).
(2) In the same manner as in Reference Example 18 (3), the title compound (240 mg) was obtained from the compound obtained in (1).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 2.54 (3H, s), 2.80 (3H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 7.5Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.62 (1H, s), 10.28 (1H, s).
Reference Example 20
5-Hydroxyisoquinolin-1 (2H) -one
(1) A mixture of the compound of Reference Example 17 (2) (5.26 g) and acetic anhydride (50 ml) was stirred at 120 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified by column chromatography to give 5- (benzyloxy) isoquinolin-1-yl acetate (1.64 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 2.86 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.35-7.51 (6H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.2Hz).
(2) A 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml) was added to a methanol-tetrahydrofuran solution (30 ml-20 ml) of the compound (1.64 g) obtained in (1) and stirred for 1 hour. Methanol-tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with methanol to give 5- (benzyloxy) isoquinolin-1 (2H) -one (1.22 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 5.20 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.9Hz ), 7.31-7.51 (6H, m), 7.99 (1H, d, J = 7.9Hz), 10.56 (1H, br s).
(3) 10% Palladium / carbon (30 mg) was added to an acetic acid solution (5 ml) of the compound (150 mg) obtained in (2) and stirred for 8 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was diluted with methanol, the palladium catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (96 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300MHz); δ 6.66 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.01-7.11 (2H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.62 (1H , d, J = 7.9Hz), 10.11 (1H, s), 11.13 (1H, br s).
Reference Example 21
5-hydroxy-3,4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one To 10% palladium / carbon (30 mg) was added to an acetic acid solution (5 ml) of the compound (150 mg) obtained in Reference Example 20 (2). The mixture was stirred at 80 ° C for 16 hours in a hydrogen atmosphere. The reaction solution was diluted with methanol, the palladium catalyst was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (97 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 2.76 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.8, 1.0Hz), 7.80 (1H, br s), 9.67 (1H, s).
参考例22
5-ヒドロキシ-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン
(1) 参考例20 (2) で得られた化合物 (428mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (15ml) に水素化ナトリウム (82mg) を加え10分間攪拌した。反応液を0℃に冷却し、ヨウ化メチル (290mg) を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルで再結晶することにより、5-(ベンジルオキシ)-2-メチルイソキノリン-1(2H)-オン (355mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 3.61 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, d, J=7.5Hz), 7.11 (1H, d, J=7.5Hz), 7.32-7.50 (6H, m), 8.03 (1H, d, J=8.1Hz).
(2) 参考例20 (3) と同様の方法で、(1) で得た化合物から標記化合物 (87mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 3.49 (3H, s), 6.71 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, d, J=7.9Hz), 7.28 (1H, t, J=7.9Hz), 7.37 (1H, d, J=7.5Hz), 7.65 (1H, d, J=7.9Hz), 10.25 (1H, br s).
参考例23
5-ヒドロキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン
参考例21と同様の方法で、参考例22 (1) で得た化合物から標記化合物 (75mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 2.83 (2H, t, J=6.8Hz), 3.00 (3H, s), 3.49 (2H, t, J=6.8Hz), 6.95 (1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 7.12 (1H, t, J=7.8Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.8, 0.9Hz), 9.70 (1H, s).
参考例24
1-(クロロアセチル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1) 6-フルオロキノリン (J. Org. Chem. 1951, 16, 1450.) (6.50g) のメタノール溶液 (100ml) に、氷冷下 三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体 (5.4ml) およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム (4.38g) を加えた後、7時間加熱還流した。空冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (1.26g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.85-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=6.5Hz), 3.26 (2H, t, J=5.5Hz), 3.69 (1H, br s), 6.30-6.40 (1H, m), 6.55-6.70 (2H, m).
(2) (1) で得た化合物 (302mg) およびトリエチルアミン (0.42ml) のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) に、氷冷下塩化アセチルクロリド (0.19ml) を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (251mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 4.20 (2H, s), 6.80-7.00 (2H, m), 7.05-7.45 (1H, m).
参考例25
1-[(1-ナフチルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
1-ナフトールの0.3M N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (0.5ml)、参考例1の化合物の0.2M N, N-ジメチルホルムアミド溶液 (0.5ml)、炭酸セシウム (50mg) の混合物を100℃で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を、5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブ (PTFEチューブ)に通して、目的化合物を含む溶液を得た。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を分取HPLCで精製して、標記化合物 (13.6mg) を得た。
Reference Example 22
5-Hydroxy-2-methylisoquinolin-1 (2H) -one
(1) Sodium hydride (82 mg) was added to an N, N-dimethylformamide solution (15 ml) of the compound (428 mg) obtained in Reference Example 20 (2) and stirred for 10 minutes. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., methyl iodide (290 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from diethyl ether to give 5- (benzyloxy) -2-methylisoquinolin-1 (2H) -one (355 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 3.61 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.32-7.50 (6H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.1Hz).
(2) Reference Example 20 In the same manner as in (3), the title compound (87 mg) was obtained from the compound obtained in (1).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 3.49 (3H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, t , J = 7.9Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9Hz), 10.25 (1H, br s).
Reference Example 23
5-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one In the same manner as in Reference Example 21, the title compound (75 mg) was obtained from the compound obtained in Reference Example 22 (1).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300MHz); δ 2.83 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.00 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 6.8Hz), 6.95 (1H, dd , J = 7.8, 0.9Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.8Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 0.9Hz), 9.70 (1H, s).
Reference Example 24
1- (Chloroacetyl) -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
(1) 6-Fluoroquinoline (J. Org. Chem. 1951, 16, 1450.) (6.50 g) in methanol solution (100 ml) was added with boron trifluoride diethyl ether complex (5.4 ml) and cyanohydrogen under ice-cooling. After adding sodium borohydride (4.38 g), the mixture was heated to reflux for 7 hours. After air cooling, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (1.26 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.85-1.97 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.26 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.69 (1H, br s), 6.30-6.40 (1H, m), 6.55-6.70 (2H, m).
(2) To a tetrahydrofuran solution (5 ml) of the compound (302 mg) obtained in (1) and triethylamine (0.42 ml) was added acetyl chloride (0.19 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (251 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.20 (2H, s), 6.80 -7.00 (2H, m), 7.05-7.45 (1H, m).
Reference Example 25
1-[(1-Naphtyloxy) acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
A mixture of 1-naphthol in 0.3MN, N-dimethylformamide (0.5ml), 0.2MN, N-dimethylformamide solution in reference example 1 (0.5ml) and cesium carbonate (50mg) was stirred at 100 ° C for 4 hours. did. Water was added to the reaction solution and extracted with dichloromethane. The extract was washed with a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then passed through a polytetrafluoroethylene membrane processed tube (PTFE tube) to obtain a solution containing the target compound. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC to obtain the title compound (13.6 mg).
参考例26〜36
参考例25と同様の方法で、参考例1の化合物と種々のフェノールおよびチオフェノール試薬から、［表１］に記載の参考例26〜36の化合物を得た。なお、参考例33の化合物はトリフルオロ酢酸塩として得た。
In the same manner as in Reference Example 25, the compounds of Reference Examples 26 to 36 described in [Table 1] were obtained from the compound of Reference Example 1 and various phenol and thiophenol reagents. The compound of Reference Example 33 was obtained as a trifluoroacetate salt.
参考例37
5-[2-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
参考例1の化合物 (210mg)、5-ヒドロキシテトラロン (195mg)、炭酸セシウム (391mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (5ml) の混合物を100℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、標記化合物 (233mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-2.05 (4H, m), 2.40-2.70 (6H, m), 3.81 (2H, t, J=6.6Hz), 4.91 (2H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 7.10-7.35 (5H, m), 7.65 (1H, d, J=7.6Hz).
参考例38
5-[2-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]キノリン
参考例37と同様の方法で、参考例1の化合物と5-ヒドロキシキノリンから、標記化合物 (450mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.35-2.60 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.6Hz), 5.06 (2H, s), 6.75 (1H, br d, J=6.6Hz), 7.00-7.50 (5H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.6Hz), 8.23 (1H, br s), 8.87 (1H, dd, J=4.2, 1.7Hz).
参考例39
5-[2-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]キノリン 1-オキシド
参考例38の化合物 (200mg) のジクロロメタン溶液 (5ml) に氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (169mg) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (182mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.6Hz), 5.07 (2H, s), 6.84 (1H, br d, J=7.5Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.32 (1H, d, J=8.9Hz), 8.49 (1H, dd, J=6.0, 0.5Hz).
参考例40
3-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]安息香酸メチル
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と3-ヒドロキシ安息香酸メチルから、標記化合物 (276mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.90-2.00 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 3.90 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.50 (4H, m), 7.65 (1H, d, J=7.6Hz).
Reference Example 37
5- [2- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] -3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one compound of Reference Example 1 (210 mg), 5 A mixture of -hydroxytetralone (195 mg), cesium carbonate (391 mg) and N, N-dimethylformamide (5 ml) was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (233 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-2.05 (4H, m), 2.40-2.70 (6H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.91 (2H, s), 6.85 -6.95 (1H, m), 7.10-7.35 (5H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.6Hz).
Reference Example 38
5- [2- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] quinoline In the same manner as in Reference Example 37, the title compound was synthesized from the compound of Reference Example 1 and 5-hydroxyquinoline. (450 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.35-2.60 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.06 (2H, s), 6.75 (1H, br d, J = 6.6Hz), 7.00-7.50 (5H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.23 (1H, br s), 8.87 (1H, dd, J = 4.2, 1.7Hz).
Reference Example 39
5- [2- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] quinoline 1-oxide The compound of Reference Example 38 (200 mg) in dichloromethane solution (5 ml) was cooled to m. -Chloroperbenzoic acid (169 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (182 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.07 (2H, s), 6.84 (1H, br d, J = 7.5Hz), 7.10-7.40 (5H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.49 (1H, dd, J = (6.0, 0.5Hz).
Reference Example 40
3- [2- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] methyl benzoate in the same manner as in Reference Example 37 except that the compound of Reference Example 24 and 3- The title compound (276 mg) was obtained from methyl hydroxybenzoate.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.90-2.00 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.90 (3H, s), 4.84 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.50 (4H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.6Hz).
参考例41
3-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]安息香酸
参考例40の化合物 (100mg) のメタノール溶液 (2ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を加え終夜攪拌した。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に1N塩酸 (2.5ml) を加えて酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで再結晶することにより、標記化合物 (56mg) を得た。
1H-NMR (DMSO4-d6, 300MHz) ; δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.69 (2H, t, J=6.2Hz), 5.03 (2H, s), 6.92-7.40 (5H, m), 7.45-7.70 (2H, m), 13.00 (1H, br s).
参考例42
1-{3-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]フェニル}エタノン
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と3'-ヒドロキシアセトフェノンから、標記化合物 (171mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.90-2.05 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 4.85 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.40 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=7.7Hz).
参考例43
6-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]インダン-1-オン
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と6-ヒドロキシインダノンから、標記化合物 (74mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.3Hz), 4.81 (2H, s), 6.80-7.40 (6H, m).
参考例44
1-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセチル}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と3,5-ビストリフルオロメチルフェノールから、標記化合物 (223mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.90-2.05 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 4.89 (2H, s), 6.85-7.30 (5H, m), 7.48 (1H, s).
参考例45
1-[(3,4-ジクロロフェノキシ)アセチル]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例37と同様の方法で、参考例24 の化合物と3,4-ジクロロフェノールから、標記化合物 (253mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.85-2.05 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=6.4Hz), 4.77 (2H, s), 6.55-7.35 (6H, m).
Reference Example 41
3- [2- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] benzoic acid 1N hydroxide in methanol solution (2 ml) of the compound of Reference Example 40 (100 mg) Aqueous sodium solution (2 ml) was added and stirred overnight. Water was added to the reaction solution, and the aqueous layer was washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid (2.5 ml), and extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from diethyl ether-hexane to obtain the title compound (56 mg).
1 H-NMR (DMSO 4 -d 6 , 300 MHz); δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.03 (2H, s), 6.92-7.40 (5H, m), 7.45-7.70 (2H, m), 13.00 (1H, br s).
Reference Example 42
1- {3- [2- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] phenyl} ethanone In the same manner as in Reference Example 37, the compound of Reference Example 24 And 3′-hydroxyacetophenone gave the title compound (171 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.90-2.05 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.65-2.80 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.85 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.00-7.40 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.7Hz).
Reference Example 43
6- [2- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] indan-1-one In the same manner as in Reference Example 37, the compound of Reference Example 24 The title compound (74 mg) was obtained from 6-hydroxyindanone.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.90-2.10 (2H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.3Hz) , 4.81 (2H, s), 6.80-7.40 (6H, m).
Reference Example 44
1-{[3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] acetyl} -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline In the same manner as in Reference Example 37, the compound of Reference Example 24 and 3, The title compound (223 mg) was obtained from 5-bistrifluoromethylphenol.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.90-2.05 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.89 (2H, s), 6.85 -7.30 (5H, m), 7.48 (1H, s).
Reference Example 45
1-[(3,4-dichlorophenoxy) acetyl] -6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline In the same manner as in Reference Example 37, from the compound of Reference Example 24 and 3,4-dichlorophenol The title compound (253 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.85-2.05 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.77 (2H, s), 6.55 -7.35 (6H, m).
参考例46
4-{[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]アセチル}-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1) 参考例10の化合物 (1.8g) およびトリエチルアミン (2.1ml) のテトラヒドロフラン溶液 (40ml) に、氷冷下塩化アセチルクロリド (4.90g) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノール−ジエチルエーテルで洗浄することにより、4-(クロロアセチル)-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (1.57g) を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
(2) (1) で得た化合物 (180mg)、3,5-ビストリフルオロメチルフェノール (193mg)、炭酸セシウム (273mg) およびN,N-ジメチルホルムアミド (3.5ml) の混合物を60℃で15分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチル−ヘキサンで再結晶することにより、標記化合物 (151mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.32 (3H, d, J=6.7Hz), 4.70-5.00 (2H, m), 5.30-5.60 (1H, m), 6.65-6.90 (2H, m), 7.10-7.40 (3H, m), 7.51 (1H, s), 8.24 (1H, br s).
参考例47
4-[(3,4-ジクロロフェノキシ)アセチル]-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、3,4-ジクロロフェノールから、標記化合物 (144mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.05 (3H, d, J=7.4Hz), 4.60-5.00 (2.3H, m), 5.30-5.65 (0.7H, m), 6.60-7.40 (6H, m), 9.11 (1H, br s).
参考例48
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)チオ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
[(1-メチル-1H-インドール-3-イル)チオ]酢酸 (J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1695.) (1.54g) および参考例14の化合物 (970mg) のピリジン溶液 (5ml) に、氷冷下三塩化リン (680mg) を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、1N塩酸で2回、飽和食塩水で1回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルから再結晶することにより、標記化合物 (220mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.53 (6H, s), 3.62 (2H, s), 3.75 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 6.52-6.63 (1H, m), 6.75-6.82 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.20-7.40 (3H, m), 7.55 (1H, s).
Reference Example 46
4-{[3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] acetyl} -7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one
(1) To a tetrahydrofuran solution (40 ml) of the compound of Reference Example 10 (1.8 g) and triethylamine (2.1 ml) was added acetyl chloride (4.90 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with methanol-diethyl ether to give 4- (chloroacetyl) -7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one. (1.57 g) was obtained. This compound was used in the next reaction without purification.
(2) A mixture of the compound obtained in (1) (180 mg), 3,5-bistrifluoromethylphenol (193 mg), cesium carbonate (273 mg) and N, N-dimethylformamide (3.5 ml) at 60 ° C. for 15 minutes Stir. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give the title compound (151 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.32 (3H, d, J = 6.7Hz), 4.70-5.00 (2H, m), 5.30-5.60 (1H, m), 6.65-6.90 (2H, m) , 7.10-7.40 (3H, m), 7.51 (1H, s), 8.24 (1H, br s).
Reference Example 47
4-[(3,4-Dichlorophenoxy) acetyl] -7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 46, 3,4-dichlorophenol From this, the title compound (144 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.05 (3H, d, J = 7.4Hz), 4.60-5.00 (2.3H, m), 5.30-5.65 (0.7H, m), 6.60-7.40 (6H, m), 9.11 (1H, br s).
Reference Example 48
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-{[(1-methyl-1H-indol-3-yl) thio] acetyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one
[(1-Methyl-1H-indol-3-yl) thio] acetic acid (J. Heterocyclic Chem. 1996, 33, 1695.) (1.54 g) and the compound of Reference Example 14 (970 mg) in a pyridine solution (5 ml) Under ice-cooling, phosphorus trichloride (680 mg) was added, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed twice with 1N hydrochloric acid and once with saturated brine, and then dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (220 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.53 (6H, s), 3.62 (2H, s), 3.75 (3H, s), 6.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 6.52-6.63 (1H, m), 6.75-6.82 (1H, m), 7.00-7.10 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.20-7.40 (3H, m), 7.55 (1H, s).
参考例49
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-[(1-ナフチルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と1-ヒドロキシナフタレンから、標記化合物 (175mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.61 (6H, s), 4.93 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.65 (1H, d, J=7.3Hz), 6.70-6.78 (1H, m), 7.12-7.50 (5H, m), 7.70-7.82 (3H, m).
参考例50
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-[(キノリン-6-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と6-ヒドロキシキノリンから、標記化合物 (120mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.63 (6H, s), 4.82 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=8.4, 2.8Hz), 6.71-6.81 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=2.8Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=8.4, 4.3Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.74 (1H, dd, J=4.3, 1.6Hz).
参考例51
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-[(ピリジン-3-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と3-ヒドロキシピリジンから、標記化合物 (80mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.61 (6H, s), 4.68 (2H, s), 6.68-6.82 (2H, m), 7.02-7.21 (3H, m), 8.15 (1H, d, J=2.9Hz), 8.23 (1H, dd, J=4.6, 1.2Hz), 9.93 (1H, s).
参考例52
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-[(ピリジン-4-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と4-ヒドロキシピリジンから、標記化合物 (91mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.46 (6H, s), 4.77 (2H, s), 5.99 (2H, d, J=7.7Hz), 6.82 (1H, dd, J=9.4, 2.8Hz), 6.91 (1H, ddd, J=8.7, 8.7, 2.8Hz), 7.45 (2H, d, J=7.7Hz), 7.58 (1H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 10.79 (1H, s).
Reference Example 49
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-[(1-naphthyloxy) acetyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 46, the compound of Reference Example 14 and The title compound (175 mg) was obtained from 1-hydroxynaphthalene.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.61 (6H, s), 4.93 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.7Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.3Hz ), 6.70-6.78 (1H, m), 7.12-7.50 (5H, m), 7.70-7.82 (3H, m).
Reference Example 50
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-[(quinolin-6-yloxy) acetyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 46, the compound of Reference Example 14 And 6-hydroxyquinoline gave the title compound (120 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.63 (6H, s), 4.82 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 8.4, 2.8Hz), 6.71-6.81 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 2.8Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 4.3Hz), 7.90-8.00 (2H, m), 8.48 (1H, s), 8.74 (1H, dd, J = 4.3, 1.6Hz).
Reference Example 51
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-[(pyridin-3-yloxy) acetyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 46, the compound of Reference Example 14 The title compound (80 mg) was obtained from 3-hydroxypyridine.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.61 (6H, s), 4.68 (2H, s), 6.68-6.82 (2H, m), 7.02-7.21 (3H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.23 (1H, dd, J = 4.6, 1.2Hz), 9.93 (1H, s).
Reference Example 52
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-[(pyridin-4-yloxy) acetyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Reference Example 46, the compound of Reference Example 14 And 4-hydroxypyridine gave the title compound (91 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.46 (6H, s), 4.77 (2H, s), 5.99 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 9.4, 2.8Hz), 6.91 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 2.8Hz), 7.45 (2H, d, J = 7.7Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.7, 5.4Hz), 10.79 (1H, s).
参考例53
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[3-(ピロリジン-1-イルメチル)フェノキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1) 参考例46と同様の方法で、参考例14の化合物と3-ヒドロキシベンズアルデヒドから、3-[2-(6-フルオロ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]ベンズアルデヒド (1.05g) を得た。
(2) (1) で得た化合物 (298mg) およびピロリジン (59mg) のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (213mg) を加え、2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (111mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55 (6H, s), 1.75-1.90 (4H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 3.51 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.50-6.80 (4H, m), 6.89 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 8.40 (1H, br s).
参考例54
4-({3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェノキシ}アセチル)-7-フルオロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例53と同様の方法で、ジメチルアミンから、標記化合物 (92mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.60 (6H, s), 2.24 (6H, s), 3.34 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.55-6.80 (4H, m), 6.87 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 8.75 (1H, br s).
Reference Example 53
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-{[3- (pyrrolidin-1-ylmethyl) phenoxy] acetyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one
(1) In the same manner as in Reference Example 46, from the compound of Reference Example 14 and 3-hydroxybenzaldehyde, 3- [2- (6-fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxaline) -1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] benzaldehyde (1.05 g) was obtained.
(2) Sodium triacetoxyborohydride (213 mg) was added to a tetrahydrofuran solution (5 ml) of the compound (298 mg) obtained in (1) and pyrrolidine (59 mg), and stirred for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (111 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.55 (6H, s), 1.75-1.90 (4H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 3.51 (2H, s), 4.73 (2H, s) , 6.50-6.80 (4H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 8.40 (1H, br s).
Reference Example 54
4-({3-[(Dimethylamino) methyl] phenoxy} acetyl) -7-fluoro-3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one in the same manner as in Reference Example 53, The title compound (92 mg) was obtained from dimethylamine.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.60 (6H, s), 2.24 (6H, s), 3.34 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.55-6.80 (4H, m), 6.87 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.08-7.20 (2H, m), 8.75 (1H, br s).
実施例1〜105
参考例25と同様の方法で、参考例1〜6の化合物と種々のフェノールおよびチオフェノール試薬から、後述の［表２］〜［表８］に記載の実施例1〜105の化合物を得た。なお、実施例1, 11, 40, 41, 64, 69, 77, 84, 90および 94 の化合物は、トリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例106
1-{4-[(3,5-ジメチルフェニル)スルホニル]ブタノイル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
後述の実施例98の化合物の0.1M ジクロロメタン溶液 (1.5ml)に m-クロロ過安息香酸 (50mg) を加え、終夜撹拌した。反応溶液に、5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液をPTFEチューブに通して、目的化合物を含む溶液を得た。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を分取HPLCで精製して、標記化合物を得た。
Examples 1 to 105
In the same manner as in Reference Example 25, the compounds of Examples 1 to 105 described in [Table 2] to [Table 8] described later were obtained from the compounds of Reference Examples 1 to 6 and various phenol and thiophenol reagents. . The compounds of Examples 1, 11, 40, 41, 64, 69, 77, 84, 90 and 94 were obtained as trifluoroacetates.
Example 106
1- {4-[(3,5-dimethylphenyl) sulfonyl] butanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline m-chloroperoxide was added to a 0.1M dichloromethane solution (1.5 ml) of the compound of Example 98 described later. Benzoic acid (50 mg) was added and stirred overnight. To the reaction solution was added 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was passed through a PTFE tube to obtain a solution containing the target compound. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound.
実施例107〜109
実施例106と同様の方法で、実施例100、実施例81および実施例83の化合物から、［表８］に記載の実施例107〜109の化合物を得た。
In the same manner as in Example 106, the compounds of Examples 107 to 109 described in [Table 8] were obtained from the compounds of Example 100, Example 81, and Example 83.
実施例110
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
参考例2の化合物 (166mg)、5-ヒドロキシテトラロン (136mg) および炭酸セシウム (274mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (3ml) を100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (35mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.85-2.10 (4H, m), 2.10-1.15 (2H, m), 2.50-2.70 (6H, m), 2.75 (2H, t, J=7.2Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, J=5.8Hz), 6.96 (1H, d, J=7.9Hz), 7.10-7.30 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=7.9Hz).
実施例111
5-[4-(2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イル)-4-オキソブトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例110と同様の方法で、参考例5の化合物から、標記化合物 (50mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.00-2.10 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.60 (2H, t, J=6.6Hz), 2.74 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J=7.0Hz), 3.96 (2H, t, J=4.7Hz), 4.05 (2H, t, J=5.9Hz), 4.24 (2H, t, J=4.9Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J=7.8, 0.6Hz).
実施例112
3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]安息香酸メチル
実施例110と同様の方法で、参考例2の化合物と3-ヒドロキシ安息香酸メチルから、標記化合物 (162mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=6.6Hz), 2.72 (2H, t, J=7.2Hz), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 3.91 (3H, s), 4.04 (2H, t, J=5.9Hz), 6.95-7.35 (6H, m), 7.48 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=7.7Hz).
実施例113
3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]安息香酸
実施例112の化合物 (100mg) のメタノール溶液 (2ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を加えて2時間撹拌した。反応液に1N塩酸 (3ml) を加え、減圧下にメタノールを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、標記化合物 (45mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.65 (2H, t, J=6.5Hz), 2.74 (2H, t, J=7.1Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (2H, t, J=5.8Hz), 7.05-7.40 (6H, m), 7.54 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.6Hz).
Example 110
5- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one compound of Reference Example 2 (166 mg), 5 A solution of 3-hydroxytetralone (136 mg) and cesium carbonate (274 mg) in N, N-dimethylformamide (3 ml) was stirred at 100 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (35 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.85-2.10 (4H, m), 2.10-1.15 (2H, m), 2.50-2.70 (6H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.00 (2H, J = 5.8Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.10-7.30 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.9Hz).
Example 111
5- [4- (2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-yl) -4-oxobutoxy] -3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one as in Example 110 The title compound (50 mg) was obtained from the compound of Reference Example 5 by the method described above.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 2.00-2.10 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.74 (2H, br s), 2.86 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.96 (2H, t, J = 4.7Hz), 4.05 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.24 (2H, t, J = 4.9Hz), 6.85- 6.95 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.05-7.15 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.8, 0.6Hz) .
Example 112
3- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] methyl benzoate In the same manner as in Example 110, the compound of Reference Example 2 and methyl 3-hydroxybenzoate From this, the title compound (162 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.91 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.9Hz), 6.95-7.35 (6H, m), 7.48 (1H, s) , 7.61 (1H, d, J = 7.7Hz).
Example 113
3- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] benzoic acid 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) ) Was added and stirred for 2 hours. 1N Hydrochloric acid (3 ml) was added to the reaction mixture, methanol was evaporated under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (45 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.05 (2H, t, J = 5.8Hz), 7.05-7.40 (6H, m), 7.54 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.6Hz).
実施例114
4-[4-オキソ-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン-1-イル)ブトキシ]インダン-1-オン
(1) 4-ヒドロキシインダノン (740mg)、4-ブロモ酪酸エチル (1.17g) および炭酸カリウム (830mg) のN, N-ジメチルホルムアルデヒド溶液 (10ml) を室温下で2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、4-(1-オキソインダン-4-イルオキシ)酪酸エチル (1.31g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.10-2.25 (2H, m), 2.55 (2H, t, J=7.2Hz), 2.65-2.70 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 7.27-7.36 (2H, m).
(2) (1) で得た化合物 (1.31g) のエタノール溶液 (10ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (20ml) を加え、1.5時間撹拌した。反応液に1N塩酸 (25ml) を加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥して4-(1-オキソインダン-4-イルオキシ)酪酸 (960mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.95-2.05 (2H, m), 2.42 (2H, t, J=7.2Hz), 2.55-2.65 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=6.3Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=7.7Hz).
(3) 参考例5(1) と同様の方法で、1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-1-ベンゾアゼピン-2-オンから、2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンゾアゼピン (240mg) を得た。
(4) (2) で得た化合物 (458mg)、(3) で得た化合物 (240mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (265mg) および (3-ジメチルアミノプロピル) エチルカルボジイミド塩酸塩 (375mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (7ml) を40℃で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (193mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.25-1.45 (1H, m), 1.75-2.00 (3H, m), 2.05-2.25 (3H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.55-2.90 (7H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=6.8, 1.8Hz), 7.05-7.40 (6H, m).
実施例115
4-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、参考例24 (1) の化合物から、標記化合物 (58mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-2.00 (2H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.35-3.00 (8H, m), 3.77 (2H, t, J=6.5Hz), 4.07 (2H, br s), 6.70-7.40 (6H, m).
実施例116
4-[4-(4-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、4-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (参考例24(1)と同様の方法で、4-メチルキノリンから合成した。) から、標記化合物 (455mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.16 (3H, d, J=6.9Hz), 1.40-1.55 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.50-2.90 (7H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.80-4.15 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J=6.9, 1.6Hz), 7.10-7.40 (6H, m).
Example 114
4- [4-Oxo-4- (2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl) butoxy] indan-1-one
(1) A solution of 4-hydroxyindanone (740 mg), ethyl 4-bromobutyrate (1.17 g) and potassium carbonate (830 mg) in N, N-dimethylformaldehyde (10 ml) was stirred at room temperature for 2 days. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain ethyl 4- (1-oxoindan-4-yloxy) butyrate (1.31 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.10-2.25 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.65-2.70 (2H , m), 3.00-3.06 (2H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J = 4.3, 1.7Hz), 7.27-7.36 (2H, m).
(2) A 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was added to an ethanol solution (10 ml) of the compound (1.31 g) obtained in (1) and stirred for 1.5 hours. 1N Hydrochloric acid (25 ml) was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried to give 4- (1-oxoindan-4-yloxy) butyric acid (960 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.95-2.05 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.55-2.65 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.3Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.7Hz).
(3) In the same manner as in Reference Example 5 (1), 1,3,4,5-tetrahydro-2H-1-benzoazepin-2-one was converted to 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -Benzazepine (240 mg) was obtained.
(4) N of compound (458 mg) obtained in (2), compound (240 mg) obtained in (3), 1-hydroxybenzotriazole (265 mg) and (3-dimethylaminopropyl) ethylcarbodiimide hydrochloride (375 mg) , N-dimethylformamide solution (7 ml) was stirred at 40 ° C. overnight. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (193 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.25-1.45 (1H, m), 1.75-2.00 (3H, m), 2.05-2.25 (3H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.55- 2.90 (7H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 6.8, 1.8Hz), 7.05-7.40 (6H, m).
Example 115
4- [4- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-one In the same manner as in Example 114 (4), Reference Example 24 The title compound (58 mg) was obtained from the compound (1).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-2.00 (2H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.35-3.00 (8H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.5Hz) , 4.07 (2H, br s), 6.70-7.40 (6H, m).
Example 116
4- [4- (4-Methyl-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-one In a manner similar to Example 114 (4), 4-methyl The title compound (455 mg) was obtained from -1,2,3,4-tetrahydroquinoline (synthesized from 4-methylquinoline in the same manner as in Reference Example 24 (1)).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.16 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.40-1.55 (1H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 2.16-2.25 (2H, m) , 2.50-2.90 (7H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 3.80-4.15 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J = 6.9, 1.6Hz), 7.10-7.40 (6H, m) .
実施例117
4-[4-(2-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (206mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.10 (3H, d, J=6.5Hz), 1.20-1.40 (1H, m), 2.10-2.30 (4H, m), 2.40-2.90 (7H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=7.1, 1.6Hz), 7.05-7.35 (6H, m).
実施例118
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (613mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.50-2.80 (8H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.07 (2H, t, J=5.8Hz), 6.97 (1H, dd, J=6.9, 1.3Hz), 7.00-7.35 (6H, m).
実施例119
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オール
実施例118の化合物 (350mg) のメタノール溶液 (30ml) に、水素化ホウ素ナトリウム (50mg) を加え5時間撹拌した。反応液にアセトンを加え、減圧下に溶媒を留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (256mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.67-1.95 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.35-2.90 (7H, m), 3.78 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.9Hz), 5.22 (1H, t, J=5.9Hz), 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 7.00 (1H, d, J=7.4Hz), 7.05-7.30 (5H, m).
実施例120
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン オキシム
実施例118の化合物 (350mg) およびヒドロキシアミン塩酸塩 (83mg) のメタノール溶液 (20ml) を2時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (183mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.83-1.93 (2H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 2.45-2.95 (8H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.02 (2H, t, J=5.8Hz), 6.75 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05-7.29 (6H, m), 8.84 (1H, br s).
Example 117
4- [4- (2-Methyl-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-one In a manner similar to Example 114 (4), 2-methyl The title compound (206 mg) was obtained from -1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.10 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.20-1.40 (1H, m), 2.10-2.30 (4H, m), 2.40-2.90 (7H, m) , 3.90-4.10 (2H, m), 4.75-4.90 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 7.1, 1.6Hz), 7.05-7.35 (6H, m).
Example 118
4- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-one In the same manner as in Example 114 (4), 1,2,3,4 -The title compound (613 mg) was obtained from tetrahydroquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.50-2.80 (8H, m), 3.79 (2H, t, J = 6.6Hz) , 4.07 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.97 (1H, dd, J = 6.9, 1.3Hz), 7.00-7.35 (6H, m).
Example 119
4- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-ol To a solution of the compound of Example 118 (350 mg) in methanol (30 ml) was added borohydride. Sodium (50 mg) was added and stirred for 5 hours. Acetone was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (256 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.67-1.95 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.35-2.90 (7H, m), 3.78 (2H, t, J = 6.6Hz) , 4.00 (2H, t, J = 5.9Hz), 5.22 (1H, t, J = 5.9Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.05 -7.30 (5H, m).
Example 120
4- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-one oxime Compound of Example 118 (350 mg) and hydroxyamine hydrochloride (83 mg) in methanol The solution (20 ml) was heated to reflux for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (183 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.83-1.93 (2H, m), 2.14-2.23 (2H, m), 2.45-2.95 (8H, m), 3.79 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.02 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.05-7.29 (6H, m), 8.84 (1H, br s).
実施例121
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン O-メチルオキシム
実施例120と同様の方法で、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標記化合物 (280mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.83-1.93 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.45-2.85 (8H, m), 3.78 (2H, t, J=6.5Hz), 3.98 (3H, s), 4.01 (2H, t, J=5.6Hz), 6.73 (1H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.30 (6H, m).
実施例122
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-2,2-ジメチルインダン-1-オン
実施例118の化合物 (350mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (7ml) に水素化ナトリウム (120mg) を加えて10分間撹拌した後、ヨウ化メチル (0.19ml) を加えて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (233mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.20 (6H, s), 1.89-1.98 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=6.5Hz), 2.71-2.77 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.07 (2H, t, J=5.8Hz), 6.99 (1H, dd, J=6.7, 0.5Hz), 7.05-7.35 (6H, m).
実施例123
1-{3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]フェニル}エタノン
実施例114と同様の方法で、3-アセチルフェノールから合成した4-(3-アセチルフェノキシ)ブタン酸と1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (564mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.88-1.98 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=6.6Hz), 2.72 (2H, t, J=7.2Hz), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (2H, t, J=6.0Hz), 7.05-7.25 (5H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, ddd, J=7.6, 1.1, 1.1Hz).
実施例124
N-{3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]フェニル}アセトアミド
実施例114と同様の方法で、3-アセトアミドフェノールから合成した4-[3-(アセチルアミノ)フェノキシ]ブタン酸と1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (643mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.88-1.98 (2H, m), 2.07-2.20 (5H, m), 2.60-2.75 (4H, m), 3.78 (2H, t, J=6.5Hz), 3.97 (2H, t, J=5.8Hz), 6.56 (1H, d, J=7.5Hz), 6.99 (1H, d, J=7.8Hz), 7.10-7.30 (6H, m), 7.57 (1H, s).
Example 121
4- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-one O-methyloxime O-methylhydroxylamine hydrochloride in the same manner as in Example 120. The title compound (280 mg) was obtained from the salt.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.83-1.93 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.45-2.85 (8H, m), 3.78 (2H, t, J = 6.5Hz) , 3.98 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.6Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.05-7.30 (6H, m).
Example 122
4- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -2,2-dimethylindan-1-one Compound of Example 118 (350 mg) of N, N- Sodium hydride (120 mg) was added to a dimethylformamide solution (7 ml) and stirred for 10 minutes, and then methyl iodide (0.19 ml) was added and stirred for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (233 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.20 (6H, s), 1.89-1.98 (2H, m), 2.16-2.25 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 6.5Hz), 2.71 -2.77 (4H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.99 (1H, dd, J = 6.7, 0.5Hz), 7.05-7.35 ( 6H, m).
Example 123
1- {3- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] phenyl} ethanone 4-synthesized from 3-acetylphenol in the same manner as in Example 114 The title compound (564 mg) was obtained from (3-acetylphenoxy) butanoic acid and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.88-1.98 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.05-7.25 (5H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, ddd, J = 7.6, 1.1, 1.1Hz).
Example 124
N- {3- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] phenyl} acetamide 4-Synthesis of 4-acetamidophenol in the same manner as in Example 114 The title compound (643 mg) was obtained from [3- (acetylamino) phenoxy] butanoic acid and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.88-1.98 (2H, m), 2.07-2.20 (5H, m), 2.60-2.75 (4H, m), 3.78 (2H, t, J = 6.5Hz) , 3.97 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.10-7.30 (6H, m), 7.57 (1H, s).
実施例125
1-{4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ブタノイル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1) 3-ヒドロキシ安息香酸 (1.38g)、ピロリジン (0.99ml)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (1.62g) および (3-ジメチルアミノプロピル) エチルカルボジイミド塩酸塩 (2.30g) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (30ml) を16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノールを得た。得られた3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノール、4-ブロモ酪酸エチル (1.7ml) および炭酸カリウム (1.66g) のN, N-ジメチルアホルムアルデヒド溶液 (30ml) を室温下で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ブタン酸エチル (1.31g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.26 (3H, t, J=7.2Hz), 1.80-2.17 (6H, m), 2.51 (2H, t, J=7.3Hz), 3.42 (2H, t, J=6.5Hz), 3.63 (2H, t, J=6.9Hz), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 6.90-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m).
(2) 実施例114 (2)と同様の方法で、(1) で得た化合物から、4-[3-(ピロリジン-1-イルカルボニル)フェノキシ]ブタン酸 (1.81g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-2.15 (6H, m), 2.54 (2H, t, J=7.2Hz), 3.42 (2H, t, J=6.5Hz), 3.64 (2H, t, J=6.9Hz), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 9.72 (1H, br s).
(3) 実施例114(4)と同様の方法で、(2) で得た化合物と1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (365mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-2.00 (6H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.64-2.73 (4H, m), 3.40 (2H, t, J=6.5Hz), 3.63 (2H, t, J=6.8Hz), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=5.9Hz), 6.86 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 6.97 (1H, s), 7.02-7.30 (6H, m).
実施例126
3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]ベンズアミド
実施例114と同様の方法で、3-ヒドロキシベンズアミドと1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (411mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.89-1.98 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.63-2.73 (4H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.04 (2H, t, J=6.2Hz), 5.70 (1H, br s), 6.23 (1H, br s), 6.99 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05-7.37 (7H, m).
実施例127
3-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-N,N-ジメチルベンズアミド
実施例126の化合物 (250mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (7ml) に水素化ナトリウム (71mg) を加え10分間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル (0.11ml) を加え16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (190mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.89-1.99 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.64-2.73 (4H, m), 2.96 (3H, br s), 3.10 (3H, br s), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=6.0Hz), 6.84-7.00 (3H, m), 7.10-7.30 (5H, m).
Example 125
1- {4- [3- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenoxy] butanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
(1) N, N-dimethyl of 3-hydroxybenzoic acid (1.38g), pyrrolidine (0.99ml), 1-hydroxybenzotriazole (1.62g) and (3-dimethylaminopropyl) ethylcarbodiimide hydrochloride (2.30g) The formamide solution (30 ml) was stirred for 16 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to give 3- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenol. The resulting 3- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenol, ethyl 4-bromobutyrate (1.7 ml) and potassium carbonate (1.66 g) in N, N-dimethylformaldehyde (30 ml) were stirred at room temperature for 16 hours. did. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain ethyl 4- [3- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenoxy] butanoate (1.31 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.26 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.80-2.17 (6H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.42 (2H, t , J = 6.5Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.90-6.95 (1H, m ), 7.00-7.10 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m).
(2) Example 114 In the same manner as in (2), 4- [3- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) phenoxy] butanoic acid (1.81 g) was obtained from the compound obtained in (1).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-2.15 (6H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.64 (2H, t , J = 6.9Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.1Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 9.72 (1H, br s).
(3) In the same manner as in Example 114 (4), the title compound (365 mg) was obtained from the compound obtained in (2) and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-2.00 (6H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.64-2.73 (4H, m), 3.40 (2H, t, J = 6.5Hz) , 3.63 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.9Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz) , 6.97 (1H, s), 7.02-7.30 (6H, m).
Example 126
3- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] benzamide In a manner similar to Example 114, 3-hydroxybenzamide and 1,2,3,4-tetrahydro The title compound (411 mg) was obtained from quinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.89-1.98 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.63-2.73 (4H, m), 3.79 (2H, t, J = 6.6Hz) , 4.04 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.70 (1H, br s), 6.23 (1H, br s), 6.99 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.05-7.37 (7H, m).
Example 127
3- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -N, N-dimethylbenzamide N, N-dimethylformamide solution of the compound of Example 126 (250 mg) ( 7 ml) was added with sodium hydride (71 mg) and stirred for 10 minutes. Subsequently, methyl iodide (0.11 ml) was added and stirred for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (190 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.89-1.99 (2H, m), 2.11-2.20 (2H, m), 2.64-2.73 (4H, m), 2.96 (3H, br s), 3.10 (3H , br s), 3.79 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.0Hz), 6.84-7.00 (3H, m), 7.10-7.30 (5H, m).
実施例128
4-{[(1Z)-4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブタ-1-エン-1-イル]オキシ}インダン-1-オン
(1) 4-ヒドロキシインダノン (2.96g)、4-ブロモクロトン酸エチル (3.30ml) および炭酸カリウム (3.32g) のN, N-ジメチルアホルムアルデヒド溶液 (40ml) を室温下で16時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、まず(3Z)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-3-エン酸エチルと(2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸エチルの混合物 (1:1) (2.34g) を得、続いて高極性の(2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸エチル (2.20g) を得た。
(2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸エチルの1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.31 (3H, t, J=7.1Hz), 2.68-2.73 (2H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.1Hz), 4.80 (2H, dd, J=4.0, 2.0Hz), 6.20 (1H, dt, J=15.7, 2.0Hz), 6.98 (1H, d, J=7.8Hz), 7.11 (1H, dt, J=15.7, 4.0Hz), 7.30-7.40 (2H, m).
(3Z)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-3-エン酸エチルの1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.28 (3H, t, J=7.1Hz), 2.68-2.73 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.32 (2H, dd, J=7.1, 1.7Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 5.16 (1H, dt, J=7.1, 6.0Hz), 6.58 (1H, dt, J=6.0, 1.7Hz), 7.15 (1H, d, J=7.6Hz), 7.35 (1H, t, J=7.6Hz), 7.47 (1H, d, J=7.6Hz).
(2) (2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸エチル (2.20g) のエタノール/テトラヒドロフラン混合溶液 (20ml/20ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液 (20ml) を加え、30分間撹拌した。反応液に1N塩酸 (25ml) を加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、乾燥して(2E)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-2-エン酸と(3Z)-4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタ-3-エン酸の混合物 (4:7) (1.76g) を得た。
(3) (2)で得たカルボン酸の混合物 (697mg)、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (400mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (486mg) および (3-ジメチルアミノプロピル) エチルカルボジイミド塩酸塩 (690mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) を室温で5時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (365mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.91-2.00 (2H, m), 2.65-2.71 (4H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.51 (2H, dd, J=7.0, 1.6Hz), 3.81 (2H, t, J=6.6Hz), 5.27 (1H, dt, J=7.0, 6.0Hz), 6.55 (1H, dt, J=6.0, 1.6Hz), 7.04-7.14 (4H, m), 7.15-7.48 (3H, m).
実施例129
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール
実施例119と同様の方法で、実施例110の化合物から、標記化合物 (340mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.60-2.00 (7H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.45-2.70 (3H, m), 2.72 (2H, t, J=7.2Hz), 3.78 (2H, t, J=6.6Hz), 3.96 (2H, t, J=5.8Hz), 4.73 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J=7.9Hz), 7.02 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05-7.30 (5H, m).
実施例130
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-1-メチルインダン-1-オール
実施例118の化合物 (349mg) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) に、氷冷下メチル臭化マグネシウムの1.0Mブチルエーテル溶液 (1.5ml) を加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (200mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55 (3H, s), 1.75 (1H, br s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.20 (4H, m), 2.50-2.85 (6H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=5.9Hz), 6.70 (1H, d, J=8.0Hz), 6.94 (1H, d, J=7.5Hz), 7.10-7.26 (5H, m).
Example 128
4-{[(1Z) -4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobut-1-en-1-yl] oxy} indan-1-one
(1) A solution of 4-hydroxyindanone (2.96 g), ethyl 4-bromocrotonate (3.30 ml) and potassium carbonate (3.32 g) in N, N-dimethylaformaldehyde (40 ml) was stirred at room temperature for 16 hours. . Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography. First, (3Z) -4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] buta- Mixture of ethyl 3-enoate and ethyl (2E) -4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] but-2-enoate (1: 1) (2.34 g) followed by ethyl (2E) -4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] but-2-enoate (2.20 g) of high polarity. Obtained.
(2E) -4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] butanol-2-ethyl 1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.31 ( 3H, t, J = 7.1Hz), 2.68-2.73 (2H, m), 3.08-3.13 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.80 (2H, dd, J = 4.0, 2.0Hz), 6.20 (1H, dt, J = 15.7, 2.0Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.11 (1H, dt, J = 15.7, 4.0Hz), 7.30-7.40 (2H, m).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz) of ethyl (3Z) -4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] but- 3- enoate; δ 1.28 ( 3H, t, J = 7.1Hz), 2.68-2.73 (2H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.32 (2H, dd, J = 7.1, 1.7Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.16 (1H, dt, J = 7.1, 6.0Hz), 6.58 (1H, dt, J = 6.0, 1.7Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6Hz).
(2) Ethanol / tetrahydrofuran mixed solution of (2E) -4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] but-2-enoic acid ethyl (2.20 g) (20 ml 1N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was added to (20 ml) and stirred for 30 minutes. 1N Hydrochloric acid (25 ml) was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, and dried to give (2E) -4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-indene- A mixture of (4-yl) oxy] but-2-enoic acid and (3Z) -4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] but-3-enoic acid ( 4: 7) (1.76 g) was obtained.
(3) Mixture of carboxylic acids obtained in (2) (697 mg), 1,2,3,4-tetrahydroquinoline (400 mg), 1-hydroxybenzotriazole (486 mg) and (3-dimethylaminopropyl) ethylcarbodiimide hydrochloride A solution of the salt (690 mg) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (365 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.91-2.00 (2H, m), 2.65-2.71 (4H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.51 (2H, dd, J = 7.0, 1.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.27 (1H, dt, J = 7.0, 6.0Hz), 6.55 (1H, dt, J = 6.0, 1.6Hz), 7.04-7.14 (4H, m ), 7.15-7.48 (3H, m).
Example 129
5- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol In a manner similar to Example 119, The title compound (340 mg) was obtained from the compound of Example 110.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.60-2.00 (7H, m), 2.10-2.40 (3H, m), 2.45-2.70 (3H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.2Hz) , 3.78 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.73 (1H, br s), 6.68 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.02 (1H, d , J = 7.5Hz), 7.05-7.30 (5H, m).
Example 130
4- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -1-methylindan-1-ol To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of the compound of Example 118 (349 mg) Then, a 1.0M butyl ether solution of methyl magnesium bromide (1.5 ml) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (200 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.55 (3H, s), 1.75 (1H, br s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.20 (4H, m), 2.50-2.85 (6H , m), 3.79 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.9Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.5Hz) ), 7.10-7.26 (5H, m).
実施例131
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン オキシム
実施例120と同様の方法で、実施例110の化合物から、標記化合物 (1.11g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.67-1.80 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.35-2.80 (8H, m), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.8Hz), 6.76 (1H, d, J=7.9Hz), 7.00-7.26 (5H, m), 7.49 (1H, d, J=7.9Hz), 8.44 (1H, br s).
実施例132
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例122と同様の方法で、実施例110の化合物から、標記化合物 (201mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.18 (6H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.60-2.78 (6H, m), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=5.6Hz), 6.94 (1H, d, J=8.0Hz), 7.10-7.30 (5H, m), 7.62 (1H, d, J=8.0Hz).
実施例133
1-{4-[(1-メトキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
実施例119の化合物 (180mg) のN, N-ジメチルホルムアミド溶液 (3.5ml) に、水素化ナトリウム (31mg) とヨウ化メチル (0.05ml) を加えて16時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (117mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.90-2.30 (6H, m), 2.50-2.90 (6H, m), 3.39 (3H, s), 3.78 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.8Hz), 4.81 (1H, dd, J=6.6, 4,0Hz), 6.71 (1H, d, J=8.0Hz), 6.98 (1H, d, J=7.4Hz), 7.00-7.25 (5H, m).
実施例134
5-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-3,4-ジヒドロナフタレン-1(2H)-オン
実施例114と同様の方法で、5-ヒドロキシテトラロンから合成した4-[(5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)オキシ]ブタン酸と参考例24(1)の化合物から、標記化合物 (194mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.91 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.58-2.73 (8H, m), 3.77 (2H, t, J=6.5Hz), 4.01 (2H, m), 6.81-6.97 (3H, m), 7.12-7.26 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=7.7Hz).
実施例135
5-[4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール
実施例119と同様の方法で、実施例134の化合物から、標記化合物 (170mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.60-2.00 (7H, m), 2.10-2.70 (8H, m), 3.77 (2H, t, J=6.5Hz), 3.90-4.05 (2H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=8.0Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.95-7.20 (3H, m).
Example 131
5- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one oxime In a manner similar to Example 120, The title compound (1.11 g) was obtained from the compound of Example 110.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.67-1.80 (2H, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.35-2.80 (8H, m), 3.80 ( 2H, t, J = 6.6Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.00-7.26 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.44 (1H, br s).
Example 132
5- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -2,2-dimethyl-3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one Example 122 In the same manner, the title compound (201 mg) was obtained from the compound of Example 110.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.18 (6H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.60-2.78 (6H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.6Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.10-7.30 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.0 Hz).
Example 133
1- {4-[(1-Methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] butanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline Compound of Example 119 (180 mg) N , N-dimethylformamide solution (3.5 ml) was added with sodium hydride (31 mg) and methyl iodide (0.05 ml) and stirred for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (117 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.90-2.30 (6H, m), 2.50-2.90 (6H, m), 3.39 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.81 (1H, dd, J = 6.6, 4,0Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.00-7.25 (5H, m).
Example 134
5- [4- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -3,4-dihydronaphthalen-1 (2H) -one as in Example 114 From the compound of 4-[(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-yl) oxy] butanoic acid synthesized from 5-hydroxytetralone and Reference Example 24 (1) Compound (194 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.91 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.58-2.73 (8H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.01 (2H, m), 6.81-6.97 (3H, m), 7.12-7.26 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.7Hz).
Example 135
5- [4- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol Similar to Example 119 The title compound (170 mg) was obtained from the compound of Example 134 by the method described above.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.60-2.00 (7H, m), 2.10-2.70 (8H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.90-4.05 (2H, m) , 4.70-4.80 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.95-7.20 (3H, m).
実施例136
1-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-5-オン
(1) 1-メトキシ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン (J. Chem. Res. (M). 1995, 2164-2172) (30mg)、酢酸 (0.5ml) および 48% 臭化水素酸水溶液 (5ml) の混合物を2時間加熱還流した。空冷後、反応液に炭酸カリウムを加えて塩基性にした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、1-ヒドロキシ-6,7,8,9-テトラヒドロベンゾシクロヘプテン-5-オン (15mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.75-1.90 (4H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 5.50 (1H, br s), 6.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.13 (1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 7.25 (1H, d, J=7.8Hz).
(2) 実施例114と同様の方法で、(1)で得た化合物から合成した4-[(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アンヌレン-1-イル)オキシ]ブタン酸と1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (20mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55-1.85 (4H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.55-2.85 (8H, m), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.00 (2H, t, J=5.8Hz), 6.94 (1H, dd, J=7.3, 2.0Hz), 7.00-7.30 (6H, m).
実施例137
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]キノリン
実施例114と同様の方法で、5-ヒドロキシキノリンから合成した4-(キノリン-5-イルオキシ)ブタン酸と1,2,3,4-テトラヒドロキリンから、標記化合物 (437mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80 1.93 (2H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=7.1Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.18 (2H, t, J=5.8Hz), 6.82 (1H, d, J=7.5Hz), 7.00-7.30 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.33 (1H, br d, J=7.7H), 8.88 (1H, dd, J=4.2, 1.8Hz).
実施例138
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]キノリン 1-オキシド
実施例137の化合物 (250mg) のジクロロメタン溶液 (7ml) に氷冷下、m-クロロ過安息香酸 (194mg) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (170mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.0Hz), 3.80 (2H, t, J=6.6Hz), 4.18 (2H, t, J=5.9Hz), 6.92 (1H, d, J=7.8Hz), 7.02-7.30 (5H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.88 (1H, br d, J=7.8Hz), 8.28 (1H, d, J=8.9Hz), 8.51 (1H, dd, J=6.0, 0.9Hz).
実施例139
5-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-アミン
実施例131の化合物 (680mg) のエタノール溶液 (16ml) に50%酢酸水溶液 (4ml) および10% パラジウム/カーボン (54mg) を加え、水素雰囲気下で20時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液に1N塩酸を加え、水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジイソプロピルエーテル−ヘキサンで再結晶することにより、標記化合物 (217mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55-2.00 (6H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.25-2.80 (6H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 3.80-4.00 (3H, m), 6.64 (1H, d, J=8.0Hz), 6.98 (1H, d, J=7.7Hz), 7.05-7.20 (5H, m).
Example 136
1- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulen-5-one
(1) 1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-5-one (J. Chem. Res. (M). 1995, 2164-2172) (30 mg), acetic acid (0.5 ml) And a 48% aqueous hydrobromic acid solution (5 ml) was heated to reflux for 2 hours. After air cooling, the reaction solution was basified with potassium carbonate, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain 1-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-5-one (15 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.75-1.90 (4H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 5.50 (1H, br s), 6.94 (1H , d, J = 7.8Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.8Hz).
(2) 4-[(5-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo [7] annulene-1-synthesized from the compound obtained in (1) in the same manner as in Example 114 The title compound (20 mg) was obtained from (yl) oxy] butanoic acid and 1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.55-1.85 (4H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.55-2.85 (8H, m), 3.80 ( 2H, t, J = 6.6Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.3, 2.0Hz), 7.00-7.30 (6H, m).
Example 137
5- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] quinoline 4- (quinoline-5-) synthesized from 5-hydroxyquinoline in the same manner as in Example 114 The title compound (437 mg) was obtained from (yloxy) butanoic acid and 1,2,3,4-tetrahydrokiline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80 1.93 (2H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.8Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.00-7.30 (5H, m), 7.55-7.70 (2H , m), 8.33 (1H, br d, J = 7.7H), 8.88 (1H, dd, J = 4.2, 1.8Hz).
Example 138
5- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] quinoline 1-oxide To a dichloromethane solution (7 ml) of the compound of Example 137 (250 mg) under ice-cooling, m -Chloroperbenzoic acid (194 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (170 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.45-2.65 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.0Hz) , 3.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.9Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.02-7.30 (5H, m), 7.60-7.70 ( 1H, m), 7.88 (1H, br d, J = 7.8Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.51 (1H, dd, J = 6.0, 0.9Hz).
Example 139
5- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Example 131 (680 mg) To an ethanol solution (16 ml) were added 50% aqueous acetic acid solution (4 ml) and 10% palladium / carbon (54 mg), and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 20 hours. The reaction solution was filtered, 1N hydrochloric acid was added to the filtrate, and the aqueous layer was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was made basic by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from diisopropyl ether-hexane to obtain the title compound (217 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.55-2.00 (6H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.25-2.80 (6H, m), 3.79 (2H, t, J = 6.6Hz) , 3.80-4.00 (3H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.05-7.20 (5H, m).
実施例140
4-[4-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-アミン
実施例139と同様の方法で、実施例120の化合物から、標記化合物 (251mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.40-2.85 (6H, m), 3.79 (2H, t, J=6.6Hz), 4.01 (2H, t, J=5.8Hz), 4.33 (1H, t, J=7.4Hz), 6.67 (1H, d, J=8.0Hz), 6.91 (1H, d, J=7.4Hz), 7.10-7.25 (5H, m).
実施例141
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例37と同様の方法で、5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (206mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-2.00 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.83 (2H, t, J=6.6Hz), 5.06 (2H, s), 6.80-6.95 (1H, m), 7.00-7.45 (5H, m), 7.54 (1H, d, J=8.2Hz), 7.55-7.75 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=5.7Hz), 9.17 (1H, s).
実施例142
6-フルオロ-1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例37と同様の方法で、5-ヒドロキシイソキノリンと参考例24の化合物から、標記化合物 (224mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.75-2.00 (2H, m), 2.20-2.60 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.5Hz), 5.05 (2H, s), 6.70-7.00 (3H, m), 7.00-7.90 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=5.5Hz), 9.19 (1H, s).
実施例143
6-クロロ-1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1) 参考例24と同様の方法で、6-クロロキノリンから合成した6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、1-(クロロアセチル)-6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (305mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.90-2.10 (2H, m), 2.74 (2H, t, J=6.5Hz), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 4.20 (2H, s), 7.10-7.40 (3H, m).
(2) 実施例37と同様の方法で、(1) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (312mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.75-1.95 (2H, m), 2.20-2.60 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.5Hz), 5.06 (2H, s), 6.85-7.20 (3H, m), 7.20-7.75 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=5.9Hz), 9.19 (1H, s).
実施例144
1-{[(2-オキシドイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例39と同様の方法で、実施例141の化合物から、標記化合物 (89mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.70-2.00 (2H, m), 2.20-2.65 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.4Hz), 5.08 (2H, s), 6.65-6.85 (1H, m), 6.95-7.75 (7H, m), 7.99 (1H, d, J=6.4Hz), 8.66 (1H, s).
Example 140
4- [4- (3,4-Dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-amine In the same manner as in Example 139, from the compound of Example 120, the title compound ( 251 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.55-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.40-2.85 (6H, m), 3.79 ( 2H, t, J = 6.6Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.8Hz), 4.33 (1H, t, J = 7.4Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.10-7.25 (5H, m).
Example 141
In the same manner as in 1-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline Reference Example 37, the title compound (206 mg) was obtained from 5-hydroxyisoquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-2.00 (2H, m), 2.40-2.60 (2H, m), 3.83 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.06 (2H, s), 6.80 -6.95 (1H, m), 7.00-7.45 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.55-7.75 (1H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.7Hz), 9.17 (1H, s).
Example 142
6-Fluoro-1-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline In the same manner as in Reference Example 37, from the compound of 5-hydroxyisoquinoline and Reference Example 24, the title compound (224 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.75-2.00 (2H, m), 2.20-2.60 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.5Hz), 5.05 (2H, s), 6.70 -7.00 (3H, m), 7.00-7.90 (4H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.5Hz), 9.19 (1H, s).
Example 143
6-Chloro-1-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
(1) From 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline synthesized from 6-chloroquinoline in the same manner as in Reference Example 24, 1- (chloroacetyl) -6-chloro-1,2, 3,4-Tetrahydroquinoline (305 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.90-2.10 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.81 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.20 (2H, s ), 7.10-7.40 (3H, m).
(2) In the same manner as in Example 37, the title compound (312 mg) was obtained from the compound obtained in (1) and 5-hydroxyisoquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.75-1.95 (2H, m), 2.20-2.60 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.5Hz), 5.06 (2H, s), 6.85 -7.20 (3H, m), 7.20-7.75 (4H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.19 (1H, s).
Example 144
1-{[(2-oxideisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline In the same manner as in Reference Example 39, from the compound of Example 141, the title compound (89 mg) Got.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.70-2.00 (2H, m), 2.20-2.65 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.4Hz), 5.08 (2H, s), 6.65 -6.85 (1H, m), 6.95-7.75 (7H, m), 7.99 (1H, d, J = 6.4Hz), 8.66 (1H, s).
実施例145
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル
(1) 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 (500mg) のメタノール溶液 (15ml) に塩酸/メタノール溶液 (15ml) を加えて、50℃で16時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル (430mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.90-2.00 (2H, m), 2.78 (2H, t, J=6.3Hz), 3.36 (2H, t, J=5.6Hz), 3.84 (3H, s), 6.42 (1H, d, J=8.9Hz), 7.60-7.70 (2H, m).
(2) 参考例24(2)と同様の方法で、(1)で得た化合物から、1-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸メチル (391mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.95-2.05 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=6.6Hz), 3.84 (2H, t, J=6.4Hz), 3.92 (3H, s), 4.24 (2H, s), 7.40-7.55 (1H, m), 7.75-7.90 (2H, m).
(3) 参考例37と同様の方法で、 (2) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (399mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.65 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=6.4Hz), 3.91 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=7.5Hz), 7.35-7.90 (6H, m), 8.42 (1H, d, J=5.8Hz), 9.18 (1H, s).
実施例146
6-フルオロ-1-{[(2-オキシドイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
参考例39と同様の方法で、実施例142の化合物から、標記化合物 (520mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.70-2.00 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.71 (2H, t, J=6.1Hz), 5.24 (2H, s), 6.85-7.05 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=8.3Hz), 7.50-8.15 (4H, m), 8.90 (1H, s).
実施例147
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸
(1) 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 (200mg) のtert-ブチルアルコール溶液 (5ml) に、加熱還流下、N,N-ジメチルホルムアミド ジネオペンチル アセタール (460mg) を加え、さらに1.5時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 tert-ブチル (250mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.56 (9H, s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.76 (2H, t, J=6.3Hz), 3.34 (2H, t, J=5.6Hz), 4.13 (1H, br s), 6.38 (1H, d, J=7.4Hz), 7.58 (1H, s), 7.59 (1H, d, J=7.4Hz),
(2) 参考例24 (2) と同様の方法で、(1)で得た化合物から、1-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 tert-ブチル(211mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.60 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.80 (2H, t, J=6.6Hz), 3.84 (2H, t, J=6.5Hz), 4.23 (2H, s), 7.32-7.45 (1H, m), 7.78-7.88 (2H, m).
(3) 参考例37と同様にして、(2)で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-カルボン酸 tert-ブチル (240mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.59 (9H, s), 1.82-1.95 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.5Hz), 5.08 (2H, s), 6.92 (1H, d, J=7.5Hz), 7.38-7.70 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 8.42 (1H, d, J=5.9Hz), 9.18 (1H, s).
(4) (3) で得た化合物 (200mg) のジクロロメタン溶液 (3ml) に、氷冷下トリフルオロ酢酸 (2ml) を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、塩酸を加えてpH4〜5にし酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、標記化合物 (30mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.85-1.95 (2H, m), 2.71 (2H, t, J=6.4Hz), 3.78 (2H, t, J=6.2Hz), 5.32 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=7.5Hz), 7.50-7.85 (6H, m), 8.45 (1H, d, J=5.8Hz), 9.27 (1H, s), 12.79 (1H, s).
実施例148
5-[2-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]イソキノリン-1-カルボニトリル
実施例146の化合物 (250mg) のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) に、シアン化トリメチルシリル (0.13ml) および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン (0.15ml) を加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (227mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.80-2.05 (2H, m), 2.30-2.70 (2H, m), 3.82 (2H, t, J=6.5Hz), 5.08 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.85-7.40 (3H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.80-8.10 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.5Hz), 8.58 (1H, d, J=5.4Hz).
Example 145
Methyl 1-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate
(1) A hydrochloric acid / methanol solution (15 ml) was added to a methanol solution (15 ml) of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylic acid (500 mg), followed by stirring at 50 ° C. for 16 hours. The reaction solution was neutralized with an aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain methyl 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate (430 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.90-2.00 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.84 (3H, s ), 6.42 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.60-7.70 (2H, m).
(2) In the same manner as in Reference Example 24 (2), from the compound obtained in (1), methyl 1- (chloroacetyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate (391 mg) Got.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.95-2.05 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.92 (3H, s ), 4.24 (2H, s), 7.40-7.55 (1H, m), 7.75-7.90 (2H, m).
(3) In the same manner as in Reference Example 37, the title compound (399 mg) was obtained from the compound obtained in (2) and 5-hydroxyisoquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-1.95 (2H, m), 2.40-2.65 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.91 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.35-7.90 (6H, m), 8.42 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.18 (1H, s).
Example 146
6-Fluoro-1-{[(2-oxideisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline In the same manner as in Reference Example 39, from the compound of Example 142, the title Compound (520 mg) was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.70-2.00 (2H, m), 2.50-2.80 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.24 (2H, s) , 6.85-7.05 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.50-8.15 (4H, m), 8.90 (1H, s).
Example 147
1-[(Isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylic acid
(1) To a tert-butyl alcohol solution (5 ml) of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylic acid (200 mg), N, N-dimethylformamide dineopentyl acetal (460 mg) was added under reflux with heating. The mixture was further heated under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to give tert-butyl 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate (250 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.56 (9H, s), 1.85-2.00 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.34 (2H, t, J = 5.6Hz ), 4.13 (1H, br s), 6.38 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.58 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.4Hz),
(2) In the same manner as in Reference Example 24 (2), from the compound obtained in (1), tert-butyl 1- (chloroacetyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate ( 211 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.60 (9H, s), 1.95-2.05 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.5Hz ), 4.23 (2H, s), 7.32-7.45 (1H, m), 7.78-7.88 (2H, m).
(3) In the same manner as in Reference Example 37, from the compound obtained in (2) and 5-hydroxyisoquinoline, 1-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6 -Tert-Butyl carboxylate (240 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.59 (9H, s), 1.82-1.95 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.84 (2H, t, J = 6.5Hz), 5.08 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.38-7.70 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.18 (1H, s).
(4) To a dichloromethane solution (3 ml) of the compound (200 mg) obtained in (3) was added trifluoroacetic acid (2 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was basified by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4 to 5, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with diethyl ether to obtain the title compound (30 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300MHz); δ 1.85-1.95 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.78 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.32 (2H , s), 7.17 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.50-7.85 (6H, m), 8.45 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.27 (1H, s), 12.79 (1H, s) .
Example 148
5- [2- (6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] isoquinoline-1-carbonitrile in tetrahydrofuran (5 ml) of the compound of Example 146 (250 mg) To the solution, trimethylsilyl cyanide (0.13 ml) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (0.15 ml) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (227 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.80-2.05 (2H, m), 2.30-2.70 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.5Hz), 5.08 (2H, s), 6.79 (1H, dd, J = 8.5, 2.7Hz), 6.85-7.40 (3H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.80-8.10 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.5Hz ), 8.58 (1H, d, J = 5.4Hz).
実施例 149
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン 塩酸塩
参考例37と同様の方法で、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンと5-ヒドロキシイソキノリンから標記化合物のフリー体を得た。該フリー体を酢酸エチルに溶解した後、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。減圧下溶媒を留去下後、メタノール−ジエチルエーテルで再結晶することにより、塩酸塩である標記化合物(112mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.18 (3H, d, J=6.4Hz), 1.10-1.35 (1H, m), 1.95-2.55 (3H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 5.08 (1H, d, J=30.0Hz), 5.13 (1H, d, J=30.0Hz), 7.08 (1H, d, J=7.2Hz), 7.15-7.40 (4H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 8.05-8.20 (1H, m), 8.38 (1H, d, J=6.5Hz), 9.46 (1H, s).
実施例 150
6-フルオロ-1-[2-(イソキノリン-5-イルオキシ)プロパノイル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1) 参考例24 (2) と同様の方法で、参考例24 (1) の化合物と塩化 2-ブロモプロピオニルから、1-(2-ブロモプロパノイル)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (703mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.75-2.10 (5H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.65-4.00 (2H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.10-7.30 (1H, m).
(2) 参考例37と同様の方法で、(1) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (615mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.60-2.00 (5H, m), 2.40-2.75 (2H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 5.30-5.45 (1H, m), 6.50-7.20 (4H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz), 7.85-8.05 (1H, m), 8.51 (1H, d, J=5.6Hz), 9.19 (1H, s).
実施例 151
6-フルオロ-1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン
(1) 参考例24 (2) と同様の方法で、6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、1-(クロロアセチル)-6-フルオロ-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (263mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.14 (3H, d, J=6.5Hz), 1.25-1.45 (1H, m), 2.32-2.70 (3H, m), 4.07 (1H, d, J=21.5Hz), 4.12 (1H, d, J=21.5Hz), 4.70-4.90 (1H, m), 6.88-7.00 (2H, m), 7.05-7.30 (1H, m).
(2) 参考例37と同様の方法で、(1) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (279mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.15 (3H, d, J=6.5Hz), 1.15-1.30 (1H, m), 1.80-2.10 (1H, m), 2.15-2.50 (2H, m), 4.67-4.82 (1H, m), 4.97 (2H, s), 6.72-6.98 (3H, m), 7.10-7.25 (1H, m), 7.38-7.65 (3H, m), 8.46 (1H, d, J=5.8Hz), 9.17 (1H, s).
実施例152
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸メチル
(1) 参考例24 (2) と同様の方法で、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸メチルから、1-(クロロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸メチル (130mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.65-1.85 (1H, m), 2.50-2.80 (3H, m), 4.24 (1H, d, J=23.7Hz), 4.28 (1H, d, J=23.7Hz), 5.19 (1H, t, J=8.7Hz), 7.15-7.32 (4H, m).
(2) 参考例37と同様の方法で、(1) で得た化合物と5-ヒドロキシイソキノリンから、標記化合物 (139mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55-1.80 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.69 (3H, s), 5.05-5.15 (3H, m), 6.86 (1H, d, J=7.6Hz), 7.05 (1H, d, J=7.4Hz), 7.10-7.60 (6H, m), 8.41 (1H, d, J=5.9Hz), 9.15 (1H, s).
Example 149
1-[(Isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline hydrochloride In the same manner as in Reference Example 37, 2-methyl-1,2,3,4- The free form of the title compound was obtained from tetrahydroquinoline and 5-hydroxyisoquinoline. The free form was dissolved in ethyl acetate, and 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution was added. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from methanol-diethyl ether to obtain the title compound (112 mg) as a hydrochloride.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.10-1.35 (1H, m), 1.95-2.55 (3H, m), 4.65-4.80 (1H, m) , 5.08 (1H, d, J = 30.0Hz), 5.13 (1H, d, J = 30.0Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.15-7.40 (4H, m), 7.75-7.95 ( 2H, m), 8.05-8.20 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 6.5Hz), 9.46 (1H, s).
Example 150
6-Fluoro-1- [2- (isoquinolin-5-yloxy) propanoyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline
(1) In the same manner as in Reference Example 24 (2), from the compound of Reference Example 24 (1) and 2-bromopropionyl chloride, 1- (2-bromopropanoyl) -6-fluoro-1,2,3 , 4-tetrahydroquinoline (703 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.75-2.10 (5H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.65-4.00 (2H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 6.80- 7.00 (2H, m), 7.10-7.30 (1H, m).
(2) In the same manner as in Reference Example 37, the title compound (615 mg) was obtained from the compound obtained in (1) and 5-hydroxyisoquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.60-2.00 (5H, m), 2.40-2.75 (2H, m), 3.70-3.95 (2H, m), 5.30-5.45 (1H, m), 6.50- 7.20 (4H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.85-8.05 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 5.6Hz), 9.19 (1H, s).
Example 151
6-Fluoro-1-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
(1) In the same manner as in Reference Example 24 (2), from 6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline to 1- (chloroacetyl) -6-fluoro-2-methyl- 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline (263 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.14 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.25-1.45 (1H, m), 2.32-2.70 (3H, m), 4.07 (1H, d, J = 21.5Hz), 4.12 (1H, d, J = 21.5Hz), 4.70-4.90 (1H, m), 6.88-7.00 (2H, m), 7.05-7.30 (1H, m).
(2) In the same manner as in Reference Example 37, the title compound (279 mg) was obtained from the compound obtained in (1) and 5-hydroxyisoquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.15 (3H, d, J = 6.5Hz), 1.15-1.30 (1H, m), 1.80-2.10 (1H, m), 2.15-2.50 (2H, m) , 4.67-4.82 (1H, m), 4.97 (2H, s), 6.72-6.98 (3H, m), 7.10-7.25 (1H, m), 7.38-7.65 (3H, m), 8.46 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.17 (1H, s).
Example 152
Methyl 1-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylate
(1) In the same manner as in Reference Example 24 (2), from methyl 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylate to 1- (chloroacetyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline Methyl-2-carboxylate (130 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.65-1.85 (1H, m), 2.50-2.80 (3H, m), 4.24 (1H, d, J = 23.7Hz), 4.28 (1H, d, J = 23.7Hz), 5.19 (1H, t, J = 8.7Hz), 7.15-7.32 (4H, m).
(2) In the same manner as in Reference Example 37, the title compound (139 mg) was obtained from the compound obtained in (1) and 5-hydroxyisoquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.55-1.80 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 3.69 (3H, s), 5.05-5.15 ( 3H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.10-7.60 (6H, m), 8.41 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.15 (1H, s).
実施例153
1-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-2-カルボン酸
実施例152の化合物 (473mg) のメタノール−テトラヒドロフラン溶液 (2.5ml-2.5ml) に、氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) を加え30分間攪拌した後、室温で1.5時間攪拌した。減圧下にメタノール−テトラヒドロフランを留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に塩酸を加えてpH5にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄して、標記化合物 (306mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.35-1.75 (1H, m), 2.15-2.70 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=14.9Hz), 5.34 (1H, d, J=14.9Hz), 6.85-7.30 (4H, m), 7.40-7.70 (4H, m), 8.42 (1H, d, J=5.8H), 9.24 (1H, s), 12.76 (1H, br s).
実施例154
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1) 参考例10の化合物 (1.8g) およびトリエチルアミン (2.1ml) のテトラヒドロフラン溶液 (40ml) に、氷冷下塩化アセチルクロリド (4.90g) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノール−ジエチルエーテルで洗浄することにより、4-(クロロアセチル)-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (1.57g) を得た。本化合物は、精製することなく次の反応に用いた。
(2) (1) で得た化合物 (1.00g)、5-ヒドロキシイソキノリン (679mg) および炭酸セシウム (1.52g) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (25ml) を60℃で15分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (1.22g) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.00-1.30 (3H, m), 4.55-5.45 (3H, m), 6.76 (1H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 6.82-6.92 (1H, m), 6.95-7.35 (1H, m), 7.50-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, d, J=5.4Hz), 9.27 (1H, s), 10.77 (1H, br s).
実施例155
3-エチル-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、参考例11の化合物から、標記化合物 (126mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 0.80-0.98 (3H, m), 1.15-1.45 (1H, m), 1.50-1.70 (1H, m), 4.80-5.05 (1H, m), 5.16 (1H, br d, J=14.9Hz), 5.40 (1H, d, J=14.9Hz), 6.74 (1H, d, J=9.3Hz), 6.81-7.25 (2H, m), 7.50-8.05 (4H, m), 8.46 (1H, br d, J=4.7Hz), 9.26 (1H, s), 10.73 (1H, br s).
Example 153
1-[(Isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid To a solution of the compound of Example 152 (473 mg) in methanol-tetrahydrofuran (2.5 ml-2.5 ml), Under ice-cooling, 1N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added, and the mixture was stirred for 30 min. Methanol-tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. Hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 5, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (306 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.35-1.75 (1H, m), 2.15-2.70 (3H, m), 4.80-4.95 (1H, m), 5.13 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.34 (1H, d, J = 14.9Hz), 6.85-7.30 (4H, m), 7.40-7.70 (4H, m), 8.42 (1H, d, J = 5.8H), 9.24 (1H, s ), 12.76 (1H, br s).
Example 154
7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one
(1) To a tetrahydrofuran solution (40 ml) of the compound of Reference Example 10 (1.8 g) and triethylamine (2.1 ml) was added acetyl chloride (4.90 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with methanol-diethyl ether to give 4- (chloroacetyl) -7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one. (1.57 g) was obtained. This compound was used in the next reaction without purification.
(2) An N, N-dimethylformamide solution (25 ml) of the compound (1.00 g) obtained in (1), 5-hydroxyisoquinoline (679 mg) and cesium carbonate (1.52 g) was stirred at 60 ° C. for 15 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.22 g).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.00-1.30 (3H, m), 4.55-5.45 (3H, m), 6.76 (1H, dd, J = 9.5, 2.7Hz), 6.82-6.92 ( 1H, m), 6.95-7.35 (1H, m), 7.50-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.4Hz), 9.27 (1H, s), 10.77 (1H, br s).
Example 155
3-ethyl-7-fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Example 154, from the compound of Reference Example 11, The title compound (126 mg) was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 0.80-0.98 (3H, m), 1.15-1.45 (1H, m), 1.50-1.70 (1H, m), 4.80-5.05 (1H, m), 5.16 (1H, br d, J = 14.9Hz), 5.40 (1H, d, J = 14.9Hz), 6.74 (1H, d, J = 9.3Hz), 6.81-7.25 (2H, m), 7.50-8.05 ( 4H, m), 8.46 (1H, br d, J = 4.7Hz), 9.26 (1H, s), 10.73 (1H, br s).
実施例156
7-フルオロ-3-イソブチル-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、参考例12の化合物から、標記化合物 (214mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 0.83 (3H, d, J=6.5Hz), 0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 1.15-1.35 (2H, m), 1.52-1.70 (1H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 5.10 (1H, d, J=14.9Hz), 5.40 (1H, d, J=14.9Hz), 6.74 (1H, dd, J=9.5, 2.8Hz), 6.82-7.10 (2H, m), 7.49-7.80 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=5.8Hz), 9.26 (1H, s), 10.74 (1H, br s).
実施例157
3-ベンジル-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、参考例13の化合物から、標記化合物 (118mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 2.45-2.70 (1H, m), 2.80-3.10 (1H, m), 4.10-4.35 (0.5H, m), 4.65-5.45 (2.5H, m), 6.10-6.40 (0.5H, m), 6.70-7.95 (11.5H, m), 8.46 (1H, d, J=5.8Hz), 9.24 (1H, s), 10.91 (1H, br s).
実施例158
4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンから、標記化合物 (92mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.28 (3H, d, J=7.2Hz), 5.09 (2H, s), 5.30-5.60 (1H, m), 6.75-7.80 (8H, m), 8.30-8.50 (1H, m), 8.68 (1H, s), 9.17 (1H, s).
実施例159
4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンから、標記化合物 (50mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 4.39 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.97-7.22 (4H, m), 7.50-7.95 (4H, m), 9.26 (1H, s), 10.70 (1H, s).
実施例160
4-[2-(イソキノリン-5-イルオキシ)プロパノイル]-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オンと塩化 2-ブロモプロピオニルから、標記化合物 (305mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.65-1.85 (3H, m), 4.25-4.70 (2H, m), 5.35-5.50 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=7.6Hz), 6.70-7.15 (3H, m), 7.15-7.60 (3H, m), 7.85-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J=5.3Hz), 9.18 (1H, s).
Example 156
7-Fluoro-3-isobutyl-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Example 154, from the compound of Reference Example 12, The title compound (214 mg) was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 0.83 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.15-1.35 (2H, m), 1.52-1.70 (1H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 5.10 (1H, d, J = 14.9Hz), 5.40 (1H, d, J = 14.9Hz), 6.74 (1H, dd, J = 9.5, 2.8 Hz), 6.82-7.10 (2H, m), 7.49-7.80 (4H, m), 8.46 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.26 (1H, s), 10.74 (1H, br s).
Example 157
3-Benzyl-7-fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Example 154, from the compound of Reference Example 13, The title compound (118 mg) was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 2.45-2.70 (1H, m), 2.80-3.10 (1H, m), 4.10-4.35 (0.5H, m), 4.65-5.45 (2.5H, m ), 6.10-6.40 (0.5H, m), 6.70-7.95 (11.5H, m), 8.46 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.24 (1H, s), 10.91 (1H, br s).
Example 158
4-[(Isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Example 154, 3-methyl-3,4-dihydroquinoxaline- The title compound (92 mg) was obtained from 2 (1H) -one.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.28 (3H, d, J = 7.2Hz), 5.09 (2H, s), 5.30-5.60 (1H, m), 6.75-7.80 (8H, m), 8.30 -8.50 (1H, m), 8.68 (1H, s), 9.17 (1H, s).
Example 159
4-[(Isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In a manner similar to Example 154, from 3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one, The title compound (50 mg) was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 4.39 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.97-7.22 (4H, m), 7.50-7.95 (4H, m), 9.26 (1H, s), 10.70 (1H, s).
Example 160
4- [2- (Isoquinolin-5-yloxy) propanoyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In a manner similar to Example 154, 3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one And 2-bromopropionyl chloride gave the title compound (305 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.65-1.85 (3H, m), 4.25-4.70 (2H, m), 5.35-5.50 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 7.6Hz) , 6.70-7.15 (3H, m), 7.15-7.60 (3H, m), 7.85-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, br s), 8.50 (1H, d, J = 5.3Hz), 9.18 ( 1H, s).
実施例161
4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154と同様の方法で、参考例16の化合物から、標記化合物 (118mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.60 (6H, s), 5.01 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=8.3Hz), 6.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=5.8Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.30 (1H, d, J=5.8Hz), 8.64 (1H, br s), 9.03 (1H, s).
実施例162
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例154の化合物 (150mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (3ml) に水素化ナトリウム (20mg) を加え10分間攪拌した後、氷冷下、ヨウ化メチル (70mg) を加え15分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (150mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 0.90-1.25 (3H, m), 2.82-3.40 (3H, m), 4.85-5.40 (3H, m), 6.85-7.30 (3H, m), 7.40-7.85 (4H, m), 8.35-8.55 (1H, m), 9.26 (1H, s).
実施例163
[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]酢酸
(1) 実施例154の化合物 (250mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に水素化ナトリウム (33mg) を加え10分間攪拌した後、氷冷下、ブロモ酢酸tert-ブチルエステル (160mg) を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]酢酸 tert-ブチル (284mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.24 (3H, d, J=7.8Hz), 1.44 (9H, s), 3.35-3.60 (1H, m), 4.35-4.60 (1H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 5.30-5.55 (1H, m), 6.25-6.40 (1H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.25-7.70 (5H, m), 8.40-8.55 (1H, m), 9.21 (1H, s).
(2) (1) で得た化合物 (284mg) のジクロロメタン溶液 (5ml) に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(5ml) を加え2時間攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄した。続いて、水層に塩酸を加えてpH4〜5にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をメタノール−ジエチルエーテルから再結晶することにより、標記化合物 (132mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.14 (3H, br s), 4.35-4.70 (2H, m), 5.00-5.35 (2H, m), 5.47 (1H, d, J=15.2Hz), 6.95-7.45 (3H, m), 7.60-8.10 (4H, m), 8.54 (1H, d, J=6.2Hz), 9.52 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
Example 161
4-[(Isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Example 154, from the compound of Reference Example 16, the title compound (118 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.60 (6H, s), 5.01 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5Hz), 7.02-7.10 (1H, m), 7.18-7.28 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.3Hz) , 8.30 (1H, d, J = 5.8Hz), 8.64 (1H, br s), 9.03 (1H, s).
Example 162
7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one N, N-dimethyl of the compound of Example 154 (150 mg) Sodium hydride (20 mg) was added to the formamide solution (3 ml) and stirred for 10 minutes, and then methyl iodide (70 mg) was added and stirred for 15 minutes under ice cooling. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (150 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 0.90-1.25 (3H, m), 2.82-3.40 (3H, m), 4.85-5.40 (3H, m), 6.85-7.30 (3H, m), 7.40-7.85 (4H, m), 8.35-8.55 (1H, m), 9.26 (1H, s).
Example 163
[7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3-methyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] acetic acid
(1) Sodium hydride (33 mg) was added to an N, N-dimethylformamide solution (10 ml) of the compound of Example 154 (250 mg) and stirred for 10 minutes, and then bromoacetic acid tert-butyl ester (160 mg) under ice cooling. And stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain [7-fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3-methyl-2-oxo-3,4- Dihydroquinoxaline-1 (2H) -yl] acetic acid tert-butyl (284 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.24 (3H, d, J = 7.8Hz), 1.44 (9H, s), 3.35-3.60 (1H, m), 4.35-4.60 (1H, m), 5.00 -5.20 (2H, m), 5.30-5.55 (1H, m), 6.25-6.40 (1H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.25-7.70 (5H, m), 8.40-8.55 (1H, m), 9.21 (1H, s).
(2) To a dichloromethane solution (5 ml) of the compound (284 mg) obtained in (1) was added trifluoroacetic acid (5 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours and then stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium hydroxide solution was added to the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate. Subsequently, hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 4 to 5, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from methanol-diethyl ether to obtain the title compound (132 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300MHz); δ 1.14 (3H, br s), 4.35-4.70 (2H, m), 5.00-5.35 (2H, m), 5.47 (1H, d, J = 15.2Hz ), 6.95-7.45 (3H, m), 7.60-8.10 (4H, m), 8.54 (1H, d, J = 6.2Hz), 9.52 (1H, s), 13.05 (1H, br s).
実施例164
(3S)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (実施例164A) および
(3R)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (実施例164B)
実施例154の化合物 (150mg) を、キラルカラムを用いた以下の条件でHPLC分取することにより、(3S)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (72mg, 99.3%ee, 保持時間小) および (3R)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (60mg, >99.9%ee, 保持時間大) を得た。
［光学分割のためのHPLC分取条件］
カラム： Kromasil 5CHI DMB (Lot No.3508) 50 mm ID X 250 mm L
溶媒： n-ヘキサン/エタノール = 90/10
流速：80 ml/min
温度： 室温
検出器： UV 254 nm
［光学純度決定のためのHPLC分析条件］
カラム： Kromasil 5CHI DMB (E7705) 4.6 mm ID X 250 mm L
溶媒： n-ヘキサン/エタノール = 90/10
流速：1.0 ml/min
温度： 35℃
検出器： UV 254 nm
濃度：0.5 mg/ml (エタノール溶液)
注入量：10 μl
Example 164
(3S) -7-fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (Example 164A) and
(3R) -7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (Example 164B)
The compound of Example 154 (150 mg) was subjected to HPLC fractionation using a chiral column under the following conditions to obtain (3S) -7-fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3-methyl- 3,4-Dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (72mg, 99.3% ee, low retention time) and (3R) -7-fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3-methyl- 3,4-Dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (60 mg,> 99.9% ee, long retention time) was obtained.
[HPLC preparative conditions for optical resolution]
Column: Kromasil 5CHI DMB (Lot No.3508) 50
Solvent: n-hexane / ethanol = 90/10
Flow rate: 80 ml / min
Temperature: Room temperature Detector: UV 254 nm
[HPLC analysis conditions for optical purity determination]
Column: Kromasil 5CHI DMB (E7705) 4.6
Solvent: n-hexane / ethanol = 90/10
Flow rate: 1.0 ml / min
Temperature: 35 ℃
Detector: UV 254 nm
Concentration: 0.5 mg / ml (ethanol solution)
Injection volume: 10 μl
実施例165
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1) 参考例14の化合物 (1.38g) およびトリエチルアミン (4.95ml) のテトラヒドロフラン溶液 (10ml) に、氷冷下塩化アセチルクロリド (2.41g) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、4-(クロロアセチル)-7-フルオロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (1.02g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.65 (6H, s), 4.09 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=8.4, 2.7Hz), 6.77-6.85 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J=8.7, 5.0Hz), 8.64 (1H, br s).
(2) (1) で得た化合物 (817mg)、5-ヒドロキシイソキノリン (482mg) および炭酸セシウム (1.18g)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (15ml) を60℃で30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、0.1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルから再結晶することにより、標記化合物 (547mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.57 (6H, s), 5.02 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 6.76-6.86 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=7.2Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 5.0Hz), 7.35 (1H, d, J=5.9Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8.2Hz), 8.25 (1H, d, J=5.9Hz), 8.91 (1H, s), 9.59 (1H, br s).
実施例166
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-メチルイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例17の化合物から、標記化合物 (114mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.61 (6H, s), 2.91 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.72-6.80 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=7.8Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 7.34 (1H, d, J=5.9Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.5Hz), 7.94 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=5.9Hz).
Example 165
7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one
(1) To a tetrahydrofuran solution (10 ml) of the compound of Reference Example 14 (1.38 g) and triethylamine (4.95 ml) was added acetyl chloride (2.41 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to give 4- (chloroacetyl) -7-fluoro-3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (1.02 g) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.65 (6H, s), 4.09 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.4, 2.7Hz), 6.77-6.85 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 5.0Hz), 8.64 (1H, br s).
(2) A solution of the compound obtained in (1) (817 mg), 5-hydroxyisoquinoline (482 mg) and cesium carbonate (1.18 g) in N, N-dimethylformamide (15 ml) was stirred at 60 ° C. for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with 0.1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (547 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.57 (6H, s), 5.02 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.76-6.86 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.7, 5.0Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.9Hz), 8.91 (1H, s), 9.59 (1H, br s).
Example 166
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-{[(1-methylisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In a manner similar to Example 165. The title compound (114 mg) was obtained from the compound of Reference Example 17.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.61 (6H, s), 2.91 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.72-6.80 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 5.0Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.94 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 5.9Hz).
実施例167
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(3-メチルイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例18の化合物から、標記化合物 (155mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.43 (6H, s), 2.55 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J=9.4, 2.9Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=7.7Hz), 7.04 (1H, s), 7.39-7.45 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=8.8, 5.3Hz), 7.60 (1H, d, J=8.2Hz), 9.14 (1H, s), 10.46 (1H, s).
実施例168
4-{[(1,3-ジメチルイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-7-フルオロ-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例19の化合物から、標記化合物 (202mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.59 (6H, s), 2.59 (3H, s), 2.88 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.63 (1H, d, J=8.5Hz), 7.84 (1H, s).
実施例169
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例23の化合物から、標記化合物 (40mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.41 (6H, s), 2.38 (2H, t, J=6.4Hz), 2.99 (3H, s), 3.39 (2H, t, J=6.4Hz), 4.94 (2H, s), 6.67-6.95 (3H, m), 7.15-7.28 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 10.58 (1H, s).
実施例170
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(2-メチル-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例22の化合物から、標記化合物 (48mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.43 (6H, s), 3.49 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=7.5Hz), 6.66 (1H, dd, J=9.4, 2.8Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=7.9Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J=8.8, 5.3Hz), 7.76 (1H, d, J=7.9Hz), 10.56 (1H, s).
実施例171
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例21の化合物から、標記化合物 (35mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.42 (6H, s), 2.32 (2H, t, J=6.6Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 4.94 (2H, s), 6.70-6.95 (3H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.87 (1H, br s), 10.60 (1H, s).
Example 167
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-{[(3-methylisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In a manner similar to Example 165. From the compound of Reference Example 18, the title compound (155 mg) was obtained.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.43 (6H, s), 2.55 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 9.4, 2.9 Hz), 6.78 -6.86 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.04 (1H, s), 7.39-7.45 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 8.8, 5.3Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2Hz), 9.14 (1H, s), 10.46 (1H, s).
Example 168
4-{[(1,3-Dimethylisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -7-fluoro-3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one as in Example 165 By the method, the title compound (202 mg) was obtained from the compound of Reference Example 19.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.59 (6H, s), 2.59 (3H, s), 2.88 (3H, s), 4.94 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.7Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.10 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 5.0Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.84 (1H, s).
Example 169
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-{[(2-methyl-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -3,4-dihydroquinoxaline- 2 (1H) -one In the same manner as in Example 165, the title compound (40 mg) was obtained from the compound of Reference Example 23.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300MHz); δ 1.41 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.4Hz), 2.99 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.4Hz ), 4.94 (2H, s), 6.67-6.95 (3H, m), 7.15-7.28 (1H, m), 7.40-7.55 (2H, m), 10.58 (1H, s).
Example 170
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-{[(2-methyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -ON The title compound (48 mg) was obtained from the compound of Reference Example 22 in the same manner as in Example 165.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.43 (6H, s), 3.49 (3H, s), 5.00 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.66 (1H , dd, J = 9.4, 2.8Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.8 , 5.3Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9Hz), 10.56 (1H, s).
Example 171
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-{[(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H) -On The title compound (35 mg) was obtained from the compound of Reference Example 21 in the same manner as in Example 165.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.42 (6H, s), 2.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 4.94 (2H, s), 6.70 -6.95 (3H, m), 7.19-7.29 (1H, m), 7.40-7.52 (2H, m), 7.87 (1H, br s), 10.60 (1H, s).
実施例172
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165と同様の方法で、参考例20の化合物から、標記化合物 (30mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.43 (6H, s), 4.99 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=7.3Hz), 6.66 (1H, dd, J=9.4, 2.8Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J=8.8, 5.3Hz), 7.72 (1H, d, J=8.1Hz), 10.58 (1H, s), 11.23 (1H, br s).
実施例173
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165の化合物 (700mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に水素化ナトリウム (80mg) を加え10分間攪拌した後、氷冷下、ヨウ化メチル (284mg) を加え30分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (420mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.53 (6H, br s), 2.57 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J=9.7, 2.7Hz), 6.80-6.87 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.29 (1H, d, J=5.8Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 8.43 (1H, d, J=5.8Hz), 9.18 (1H, s).
実施例174
1-エチル-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165の化合物 (379mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (4ml) に水素化ナトリウム (48mg) を加え10分間攪拌した。続いて、氷冷下にヨウ化エチル (187mg) を加えた後、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (220mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 0.86 (3H, t, J=7.1Hz), 1.54 (6H, br s), 3.05-3.30 (2H, m), 4.97 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=9.9, 2.5Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 7.25-7.48 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.2Hz), 8.35-8.50 (1H, m), 9.18 (1H, br s).
実施例175
7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-1-プロピル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例165の化合物 (100mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (5ml) に水素化ナトリウム (13mg) を加え10分間攪拌した後、氷冷下、ヨウ化プロピル (54mg) を加え1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (60mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 0.75 (3H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.55 (6H, s), 3.15 (2H, t, J=7.4Hz), 4.96 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=9.9, 2.6Hz), 6.75-6.88 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.35-7.48 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.3Hz), 9.19 (1H, br s).
Example 172
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-{[(1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one Examples In the same manner as in Example 165, the title compound (30 mg) was obtained from the compound of Reference Example 20.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.43 (6H, s), 4.99 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 9.4, 2.8Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.20-7.35 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 5.3Hz), 7.72 (1H, d , J = 8.1Hz), 10.58 (1H, s), 11.23 (1H, br s).
Example 173
7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -1,3,3-trimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one N, N of the compound of Example 165 (700 mg) -Sodium hydride (80 mg) was added to a dimethylformamide solution (10 ml) and stirred for 10 minutes, and then methyl iodide (284 mg) was added and stirred for 30 minutes under ice cooling. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (420 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.53 (6H, br s), 2.57 (3H, s), 4.99 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 9.7, 2.7 Hz), 6.80- 6.87 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.18 (1H, s).
Example 174
1-ethyl-7-fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one Compound of Example 165 (379 mg) N , Sodium hydride (48 mg) was added to N-dimethylformamide solution (4 ml) and stirred for 10 minutes. Subsequently, ethyl iodide (187 mg) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (220 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 0.86 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.54 (6H, br s), 3.05-3.30 (2H, m), 4.97 (2H, s), 6.50 ( 1H, dd, J = 9.9, 2.5Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 5.4Hz), 7.25-7.48 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.35-8.50 (1H, m), 9.18 (1H, br s).
Example 175
7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-1-propyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one Compound of Example 165 (100 mg) N , N-dimethylformamide solution (5 ml) was added with sodium hydride (13 mg) and stirred for 10 minutes. Under ice cooling, propyl iodide (54 mg) was added and stirred for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (60 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 0.75 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.15-1.30 (2H, m), 1.55 (6H, s), 3.15 (2H, t, J = 7.4Hz ), 4.96 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.9, 2.6Hz), 6.75-6.88 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.35-7.48 ( 2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.3Hz), 9.19 (1H, br s).
実施例176
1-ブチル-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例174と同様の方法で、ヨウ化ブチルから、標記化合物 (110mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 0.84 (3H, t, J=6.5Hz), 1.10-1.25 (4H, m), 1.55 (6H, br s), 3.05-3.25 (2H, m), 4.95 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=9.9, 2.6Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 7.28-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.2Hz), 8.35-8.50 (1H, m), 9.18 (1H, br s).
実施例177
[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]酢酸 tert-ブチル
実施例163(1)と同様の方法で、実施例165の化合物から、標記化合物 (272mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.40 (9H, s), 1.57 (6H, br s), 3.60 (2H, br s), 4.97 (2H, s), 6.23 (1H, dd, J=9.5, 2.6Hz), 6.78-6.88 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.9Hz), 9.21 (1H, s).
実施例178
[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]酢酸
実施例163(2)と同様の方法で、実施例177の化合物から、標記化合物 (20mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.43 (6H, br s), 3.90 (2H, br s), 5.06 (2H, s), 6.70-7.05 (3H, m), 7.35-7.68 (4H, m), 8.41 (1H, d, J=5.6Hz), 9.24 (1H, s).
実施例179
4-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ブタン酸 tert-ブチル
実施例165の化合物 (500mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に水素化ナトリウム (65mg) を加え10分間攪拌した。続いて、氷冷下に4-ブロモ酪酸tert-ブチルエステル (500mg) を加えた後、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (500mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.47 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.57 (6H, s), 2.14 (2H, t, J=8.3Hz), 3.10-3.25 (2H, m), 4.93 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.3Hz), 8.43 (1H, d, J=5.9Hz), 9.17 (1H, s).
実施例180
4-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]ブタン酸
実施例179 の化合物 (500mg) のジクロロメタン溶液 (5ml) に、氷冷下、トリフルオロ酢酸(5ml) を加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした。続いて、塩酸を加えてpH4〜5にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標記化合物 (305mg) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.30-1.60 (8H, m), 2.15 (2H, t, J=6.9Hz), 3.40 (2H, t, J=7.8Hz), 5.10 (2H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=10.7, 2.6Hz), 7.29 (1H, d, J=5.8Hz), 7.45-7.65 (3H, m), 8.37 (1H, d, J=5.8Hz), 9.22 (1H, s), 12.16 (1H, s).
Example 176
1-butyl-7-fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In the same manner as in Example 174, The title compound (110 mg) was obtained from butyl iodide.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 0.84 (3H, t, J = 6.5Hz), 1.10-1.25 (4H, m), 1.55 (6H, br s), 3.05-3.25 (2H, m), 4.95 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.9, 2.6Hz), 6.75-6.90 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.7, 5.4Hz), 7.28-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.35-8.50 (1H, m), 9.18 (1H, br s).
Example 177
[7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] acetic acid tert-butyl Example 163 In the same manner as in 1), the title compound (272 mg) was obtained from the compound of Example 165.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.40 (9H, s), 1.57 (6H, br s), 3.60 (2H, br s), 4.97 (2H, s), 6.23 (1H, dd, J = 9.5, 2.6Hz), 6.78-6.88 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.21 (1H, s).
Example 178
[7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] acetic acid Example 163 (2) In the same manner, the title compound (20 mg) was obtained from the compound of Example 177.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.43 (6H, br s), 3.90 (2H, br s), 5.06 (2H, s), 6.70-7.05 (3H, m), 7.35-7.68 ( 4H, m), 8.41 (1H, d, J = 5.6Hz), 9.24 (1H, s).
Example 179
4- [7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] butanoic acid tert-butyl Sodium hydride (65 mg) was added to an N, N-dimethylformamide solution (10 ml) of the compound of Example 165 (500 mg), and the mixture was stirred for 10 minutes. Subsequently, 4-bromobutyric acid tert-butyl ester (500 mg) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (500 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.47 (9H, s), 1.50-1.65 (2H, m), 1.57 (6H, s), 2.14 (2H, t, J = 8.3Hz), 3.10-3.25 (2H, m), 4.93 (2H, s), 6.75-6.85 (3H, m), 7.12-7.20 (1H, m), 7.38-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3Hz ), 8.43 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.17 (1H, s).
Example 180
4- [7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] butanoic acid of Example 179 Trifluoroacetic acid (5 ml) was added to a dichloromethane solution (5 ml) of the compound (500 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue to make it basic. Subsequently, hydrochloric acid was added to adjust the pH to 4 to 5, followed by extraction with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was washed with ethyl acetate to obtain the title compound (305 mg).
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300MHz); δ 1.30-1.60 (8H, m), 2.15 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.8Hz), 5.10 (2H , s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 10.7, 2.6Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.45-7.65 (3H, m), 8.37 ( 1H, d, J = 5.8Hz), 9.22 (1H, s), 12.16 (1H, s).
実施例181
7-フルオロ-1-(3-ヒドロキシプロピル)-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1) 実施例165の化合物 (569mg) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (10ml) に水素化ナトリウム (72mg) を加え10分間攪拌した。続いて、氷冷下に(3-ブロモプロポキシ)-tert-ブチルジメチルシラン (456mg) および触媒量のヨウ化カリウムを加えた後、室温で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、1-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン (404mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 0.069 (6H, s), 0.933 (9H, s), 1.40-1.65 (8H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=5.6Hz), 4.94 (2H, s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.6, 5.3Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, d, J=5.8Hz), 9.17 (1H, s).
(2) (1) で得た化合物 (404mg) のテトラヒドロフラン溶液 (5ml) に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムブロミドの1Mテトラヒドロフラン溶液 (0.88ml) を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (175mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.35-1.75 (8H, m), 2.57 (1H, t, J=6.0Hz), 3.10-3.35 (4H, m), 4.99 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J=9.9, 2.6Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.28 (1H, d, J=5.9Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, d, J=5.9Hz), 9.18 (1H, s).
実施例182
7-フルオロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例181と同様の方法で、実施例165の化合物と(2-ブロモエトキシ)-tert-ブチルジメチルシランから、標記化合物 (180mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55 (6H, br s), 2.03 (1H, br s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 4.98 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=9.9, 2.6Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.31 (1H, d, J=5.8Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.2Hz), 8.42 (1H, d, J=5.8Hz), 9.19 (1H, s).
実施例183
酢酸 [7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]メチル
実施例181(1)と同様の方法で、酢酸ブロモメチルから、標記化合物 (139mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.56 (6H, br s), 2.01 (3H, s), 4.97 (2H, s), 4.50-5.50 (2H, br s), 6.60 (1H, dd, J=9.4, 2.6Hz), 6.83 (1H, d, J=7.5Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J=8.7, 5.2Hz), 7.32 (1H, d, J=5.9Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 7.57 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.9Hz), 9.21 (1H, s).
Example 181
7-Fluoro-1- (3-hydroxypropyl) -4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one
(1) Sodium hydride (72 mg) was added to an N, N-dimethylformamide solution (10 ml) of the compound of Example 165 (569 mg) and stirred for 10 minutes. Subsequently, (3-bromopropoxy) -tert-butyldimethylsilane (456 mg) and a catalytic amount of potassium iodide were added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 5 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to give 1- (3-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} propyl) -7-fluoro-4-[(isoquinoline- 5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one (404 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 0.069 (6H, s), 0.933 (9H, s), 1.40-1.65 (8H, m), 3.20-3.33 (2H, m), 3.49 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.94 (2H, s), 6.75-6.90 (3H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.6, 5.3Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.53 (1H, d , J = 8.3Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.17 (1H, s).
(2) To a tetrahydrofuran solution (5 ml) of the compound (404 mg) obtained in (1) was added a 1M tetrahydrofuran solution (0.88 ml) of tetrabutylammonium bromide under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (175 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.35-1.75 (8H, m), 2.57 (1H, t, J = 6.0Hz), 3.10-3.35 (4H, m), 4.99 (2H, s), 6.63 (1H, dd, J = 9.9, 2.6Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.28 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.40- 7.48 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.18 (1H, s).
Example 182
7-Fluoro-1- (2-hydroxyethyl) -4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one as in Example 181 In this manner, the title compound (180 mg) was obtained from the compound of Example 165 and (2-bromoethoxy) -tert-butyldimethylsilane.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.55 (6H, br s), 2.03 (1H, br s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 4.98 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 9.9, 2.6Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.8Hz ), 7.40-7.50 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.19 (1H, s).
Example 183
[7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] methyl acetate Example 181 (1) In the same manner as described above, the title compound (139 mg) was obtained from bromomethyl acetate.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.56 (6H, br s), 2.01 (3H, s), 4.97 (2H, s), 4.50-5.50 (2H, br s), 6.60 (1H, dd, J = 9.4, 2.6Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 5.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.21 (1H, s).
実施例184
[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]アセトニトリル
実施例173と同様の方法で、実施例165の化合物とブロモアセトニトリルから、標記化合物 (257mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.57 (6H, br s), 3.65 (2H, br s), 5.00 (2H, br s), 6.56 (1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.85 (1H, d, J=7.5Hz), 6.91-7.00 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 8.45 (1H, d, J=5.8Hz), 9.21 (1H, s).
実施例185
2-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]アセトアミド
実施例184の化合物 (220mg) と95%硫酸 (3ml) の混合物を80℃で10分間攪拌した。反応液を氷に注ぎ入れ、アンモニア水 (10ml) で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (140mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.55 (6H, br s), 3.49 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 5.41 (1H, br s), 5.87 (1H, br s), 6.64 (1H, dd, J=9.5, 0.3Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J=8.7, 5.2Hz), 7.32 (1H, d, J=5.8Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.8Hz), 9.19 (1H, s).
実施例186
2-{3-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]プロピル}-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例181(1)と同様の方法で、N-(3-ブロモプロピル)フタルイミドから、標記化合物 (245mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.56 (6H, br s), 1.50-1.65 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=7.5Hz), 3.56 (2H, t, J=7.1Hz), 4.96 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=9.8, 0.3Hz), 6.78-6.90 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 7.82-7.92 (2H, m), 8.40 (1H, d, J=5.9Hz), 9.15 (1H, s).
実施例187
{3-[7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル]プロピル}カルバミン酸 tert-ブチル
実施例181(1)と同様の方法で、 (3-ブロモプロピル)カルバミン酸 tert-ブチルから、標記化合物 (504mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.35-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55 (6H, br s), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.85 (1H, br s), 4.96 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.78-6.88 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.32-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 8.44 (1H, d, J=5.9Hz), 9.18 (1H, s).
実施例188
1-(3-アミノプロピル)-7-フルオロ-4-[(イソキノリン-5-イルオキシ)アセチル]-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例187の化合物 (400mg) のジクロロメタン溶液 (4ml) に、氷冷下にトリフルオロ酢酸(2ml) を加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (245mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.28-1.45 (4H, m), 1.55 (6H, s), 2.48 (2H, t, J=6.5Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=10.0, 2.6Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.34 (1H, d, J=5.9Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 8.43 (1H, d, J=5.9Hz), 9.18 (1H, s).
Example 184
[7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] acetonitrile Similar method to Example 173 The title compound (257 mg) was obtained from the compound of Example 165 and bromoacetonitrile.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.57 (6H, br s), 3.65 (2H, br s), 5.00 (2H, br s), 6.56 (1H, dd, J = 8.9, 2.6Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.91-7.00 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.3Hz) , 8.45 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.21 (1H, s).
Example 185
2- [7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] acetamide Example 184 compound A mixture of (220 mg) and 95% sulfuric acid (3 ml) was stirred at 80 ° C. for 10 minutes. The reaction mixture was poured into ice, made basic with aqueous ammonia (10 ml), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (140 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.55 (6H, br s), 3.49 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 5.41 (1H, br s), 5.87 (1H, br s) , 6.64 (1H, dd, J = 9.5, 0.3Hz), 6.82-6.90 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.7, 5.2Hz), 7.32 (1H, d, J = 5.8Hz), 7.40-7.50 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.8Hz), 9.19 (1H, s).
Example 186
2- {3- [7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] propyl}- 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione In the same manner as in Example 181 (1), the title compound (245 mg) was obtained from N- (3-bromopropyl) phthalimide.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.56 (6H, br s), 1.50-1.65 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.96 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J = 9.8, 0.3Hz), 6.78-6.90 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 7.82-7.92 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.15 ( 1H, s).
Example 187
{3- [7-Fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-2-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl] propyl} carbamic acid tert -Butyl In the same manner as in Example 181 (1), the title compound (504 mg) was obtained from tert-butyl (3-bromopropyl) carbamate.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.35-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55 (6H, br s), 2.80-2.90 (2H, m), 3.20-3.30 (2H , m), 4.85 (1H, br s), 4.96 (2H, s), 6.50-6.60 (1H, m), 6.78-6.88 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz) , 7.32-7.45 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.18 (1H, s).
Example 188
1- (3-Aminopropyl) -7-fluoro-4-[(isoquinolin-5-yloxy) acetyl] -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one compound of Example 187 Trifluoroacetic acid (2 ml) was added to a dichloromethane solution (4 ml) of (400 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (245 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.28-1.45 (4H, m), 1.55 (6H, s), 2.48 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.20-3.30 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 10.0, 2.6Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.9Hz), 9.18 (1H, s).
実施例189
7-フルオロ-1,3,3-トリメチル-4-{[(2-オキシドイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例39 と同様の方法で、実施例173の化合物から、標記化合物 (215mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.56 (6H, br s), 2.82 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=9.5, 2.6Hz), 6.73 (1H, d, J=7.8Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J=7.3, 1.7Hz), 8.67 (1H, s).
実施例190
4-{[(1-クロロイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-7-フルオロ-1,3,3-トリメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例17(3) と同様の方法で、実施例189の化合物から、標記化合物 (76mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.48 (6H, br s), 2.71 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J=9.6, 2.7Hz), 6.81-6.90 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=7.8Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.33 (1H, dd, J=5.8, 0.6Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.5Hz), 8.17 (1H, d, J=5.8Hz).
実施例191
7-フルオロ-3,3-ジメチル-4-{[(1-メチル-2-オキシドイソキノリン-5-イル)オキシ]アセチル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
参考例39 と同様の方法で、実施例166の化合物から、標記化合物 (1.31g) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 300MHz) ; δ 1.43 (6H, s), 2.69 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=9.4, 2.9Hz), 6.78-6.85 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=7.4Hz), 7.30 (1H, d, J=7.3Hz), 7.47-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=7.3Hz), 10.49 (1H, s).
実施例192
酢酸 {5-[2-(6-フルオロ-2,2-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-1(2H)-イル)-2-オキソエトキシ]イソキノリン-1-イル}メチル
実施例191の化合物 (1.00g) と無水酢酸 (15ml) の混合物を100℃で10分間攪拌した。反応液を、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルで再結晶することにより、標記化合物 (230mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.59 (6H, s), 2.17 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.66 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.72-6.81 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=7.7Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=8.6Hz), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=5.9Hz).
実施例193
7-フルオロ-4-({[1-(ヒドロキシメチル)イソキノリン-5-イル]オキシ}アセチル)-3,3-ジメチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例192の化合物 (273mg) のメタノール溶液 (5ml) に、氷冷下、0.1N水酸化ナトリウム水溶液 (6ml) を加え15分間攪拌した。反応液に0.1N塩酸 (5.5ml) を加えて中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、酢酸エチルから再結晶することにより、標記化合物 (120mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.60 (6H, s), 4.95 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.72-6.92 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J=8.8, 5.0Hz), 7.43-7.51 (3H, m), 7.87 (1H, br s), 8.36 (1H, d, J=5.9Hz).
Example 189
7-Fluoro-1,3,3-trimethyl-4-{[(2-oxideisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one as in Reference Example 39 Method to give the title compound (215 mg) from the compound of Example 173.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.56 (6H, br s), 2.82 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.5, 2.6Hz), 6.73 ( 1H, d, J = 7.8Hz), 6.80-6.90 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.25-7.31 (1H, m), 7.42-7.50 (2H, m) , 8.02 (1H, dd, J = 7.3, 1.7Hz), 8.67 (1H, s).
Example 190
4-{[(1-Chloroisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -7-fluoro-1,3,3-trimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one Reference Example 17 (3) In the same manner as described above, the title compound (76 mg) was obtained from the compound of Example 189.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.48 (6H, br s), 2.71 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.49 (1H, dd, J = 9.6, 2.7Hz), 6.81- 6.90 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.33 (1H, dd, J = 5.8, 0.6Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.8Hz).
Example 191
7-Fluoro-3,3-dimethyl-4-{[(1-methyl-2-oxideisoquinolin-5-yl) oxy] acetyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one Reference Example 39 and In the same manner, the title compound (1.31 g) was obtained from the compound of Example 166.
1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz); δ 1.43 (6H, s), 2.69 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 9.4, 2.9 Hz), 6.78 -6.85 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.47-7.60 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.49 (1H, s).
Example 192
Acetic acid {5- [2- (6-Fluoro-2,2-dimethyl-3-oxo-3,4-dihydroquinoxalin-1 (2H) -yl) -2-oxoethoxy] isoquinolin-1-yl} methyl A mixture of the compound of Example 191 (1.00 g) and acetic anhydride (15 ml) was stirred at 100 ° C. for 10 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (230 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.59 (6H, s), 2.17 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.66 (2H, s), 6.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.7Hz), 6.72-6.81 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.8, 5.0Hz), 7.40-7.52 (2H, m), 7.68 ( 1H, d, J = 8.6Hz), 7.74 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 5.9Hz).
Example 193
7-Fluoro-4-({[1- (hydroxymethyl) isoquinolin-5-yl] oxy} acetyl) -3,3-dimethyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one compound of Example 192 A 0.1N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) was added to a methanol solution (5 ml) of (273 mg) under ice cooling, and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture was neutralized with 0.1N hydrochloric acid (5.5 ml), and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (120 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.60 (6H, s), 4.95 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.7Hz), 6.72-6.92 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.8, 5.0Hz), 7.43-7.51 (3H, m), 7.87 (1H, br s), 8.36 (1H, d, J = 5.9Hz).
実施例194
4-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタノイル}-7-フルオロ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
(1) 3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノール (2.3g)、4-ブロモ酪酸エチル (1.95g)、炭酸カリウム (1.66g) およびN,N-ジメチルホルムアミド (25ml) の混合物を72時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸エチル (3.31g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.27 (3H, t, J=7.1Hz), 2.10-2.21 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.2Hz), 4.10 (2H, t, J=6.2Hz), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 7.29 (2H, s), 7.45 (1H, s).
(2) (1) で得た化合物 (3.30g) のエタノール溶液 (20ml) に1N水酸化ナトリウム水溶液(15ml) を加え、16時間攪拌した。反応液に6N塩酸 (3ml) を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで再結晶することにより、4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタン酸 (2.30g) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.10-2.25 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=5.6Hz), 4.12 (2H, t, J=6.0Hz), 7.29 (2H, s), 7.46 (1H, s).
(3) (2) で得た化合物 (158mg) のテトラヒドロフラン溶液 (2ml) にN,N-ジメチルホルムアミド1滴とオキサリルクロリド (63mg) を加え、20分間攪拌した。次に、氷冷下、参考例15の化合物 (83mg) およびトリエチルアミン (76mg) のテトラヒドロフラン溶液 (1ml) を加えた後、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジエチルエーテルで再結晶することにより、標記化合物 (185mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.12-2.29 (2H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 6.63 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 7.15-7.28 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.79 (1H, s).
実施例195
4-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタノイル}-7-フルオロ-3-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例194と同様の方法で、参考例10の化合物から、標記化合物 (188mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.15-1.40 (3H, m), 2.05-2.35 (2H, m), 2.52-2.90 (2H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.65-4,90 (0.2H, m), 5.45-5.70 (0.8H, m), 6.65 (1H, dd, J=8.5, 2.7Hz), 6.78-6.87 (1H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.45 (2H, s), 8.30 (1H, br s).
Example 194
4- {4- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] butanoyl} -7-fluoro-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one
(1) Mixture of 3,5-bis (trifluoromethyl) phenol (2.3g), ethyl 4-bromobutyrate (1.95g), potassium carbonate (1.66g) and N, N-dimethylformamide (25ml) for 72 hours Stir. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography to obtain ethyl 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] butanoate (3.31 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.27 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.10-2.21 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.2Hz), 4.10 (2H, t , J = 6.2Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.29 (2H, s), 7.45 (1H, s).
(2) A 1N aqueous sodium hydroxide solution (15 ml) was added to an ethanol solution (20 ml) of the compound (3.30 g) obtained in (1) and stirred for 16 hours. 6N Hydrochloric acid (3 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was recrystallized from diethyl ether to obtain 4- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenoxy] butanoic acid (2.30 g).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 2.10-2.25 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.0Hz), 7.29 (2H, s ), 7.46 (1H, s).
(3) To a tetrahydrofuran solution (2 ml) of the compound (158 mg) obtained in (2) was added 1 drop of N, N-dimethylformamide and oxalyl chloride (63 mg), and the mixture was stirred for 20 minutes. Next, a tetrahydrofuran solution (1 ml) of the compound of Reference Example 15 (83 mg) and triethylamine (76 mg) was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography and recrystallized from diethyl ether to obtain the title compound (185 mg).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 2.12-2.29 (2H, m), 2.68-2.80 (2H, m), 4.02-4.17 (2H, m), 4.40-4.58 (2H, m), 6.63 ( 1H, dd, J = 8.5, 2.7Hz), 6.78-6.88 (1H, m), 7.15-7.28 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.79 (1H, s).
Example 195
4- {4- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] butanoyl} -7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In a manner similar to Example 194 From the compound of Reference Example 10, the title compound (188 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.15-1.40 (3H, m), 2.05-2.35 (2H, m), 2.52-2.90 (2H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.65- 4,90 (0.2H, m), 5.45-5.70 (0.8H, m), 6.65 (1H, dd, J = 8.5, 2.7Hz), 6.78-6.87 (1H, m), 7.10-7.30 (2H, m ), 7.45 (2H, s), 8.30 (1H, br s).
実施例196
7-フルオロ-3-メチル-4-{4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例194(3)と同様の方法で、参考例10の化合物と実施例114(2) の化合物から、標記化合物 (40mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.10-1.35 (3H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.60-3.10 (6H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 5.45-5.70 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.10-7.35 (3H, m), 8.27 (1H, s).
実施例197
7-フルオロ-4-{4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例194(3)と同様の方法で、参考例15の化合物と実施例114(2)の化合物から、標記化合物 (195mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.15-2.30 (2H, m), 2.60-3.05 (6H, m), 3.97-4.20 (2H, m), 4.37-4.60 (2H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.10-7.37 (3H, m), 8.20-8.50 (1H, m).
実施例198
7-フルオロ-1-メチル-4-{4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例162と同様の方法で、実施例197の化合物から、標記化合物 (100mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.15-2.30 (2H, m), 2.60-3.40 (9H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.30-4.60 (2H, m), 6.65-7.05 (3H, m), 7.10-7.40 (3H, m).
実施例199
7-フルオロ-1,3-ジメチル-4-{4-[(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル)オキシ]ブタノイル}-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例162と同様の方法で、実施例196の化合物から、標記化合物 (241mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.08-1.30 (3H, m), 2.10-2.32 (2H, m), 2.58-3.45 (9H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.75-4.95 (0.3H, m), 5.50-5.70 (0.7H, m), 6.65-7.85 (6H, m).
実施例200
4-{4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタノイル}-7-フルオロ-1-メチル-3,4-ジヒドロキノキサリン-2(1H)-オン
実施例162と同様の方法で、実施例194の化合物から、標記化合物 (75mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 2.15-2.30 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.28 (3H, s), 4.00-4.60 (4H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 7.10-7.30 (3H, m), 7.45 (1H, s).
実施例201
4-[4-(6-クロロ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン (参考例24(1)と同様の方法で、6-クロロキノリンから合成した。) と実施例114(2)の化合物とから、標記化合物 (90mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.89 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.0Hz), 2.79 (2H, m), 3.76 (2H, t, J=6.5Hz), 4.06 (2H, t, J=2H, t, J=5.7Hz), 6.97 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=1H, d, J=0.6Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 7.27-7.35 (3H, m).
実施例202
4-[4-(6-メチル-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)-4-オキソブトキシ]インダン-1-オン
実施例114(4)と同様の方法で、実施例114(2)の化合物と6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから、標記化合物 (179mg) を得た。
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) ; δ 1.86 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.49 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.71-2.77 (4H, m), 3.76 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05 (2H, t, J=5.5Hz), 6.90 (1H, s), 6.96-7.10 (3H, m), 7.29-7.34 (2H, m).
Example 196
7-Fluoro-3-methyl-4- {4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] butanoyl} -3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H)- In the same manner as in On Example 194 (3), the title compound (40 mg) was obtained from the compound of Reference Example 10 and the compound of Example 114 (2).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.10-1.35 (3H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.60-3.10 (6H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 5.45- 5.70 (1H, m), 6.55-6.65 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.10-7.35 (3H, m), 8.27 (1H, s).
Example 197
7-Fluoro-4- {4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] butanoyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one Example 194 In the same manner as in (3), the title compound (195 mg) was obtained from the compound of Reference Example 15 and the compound of Example 114 (2).
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 2.15-2.30 (2H, m), 2.60-3.05 (6H, m), 3.97-4.20 (2H, m), 4.37-4.60 (2H, m), 6.55- 6.65 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.90-7.05 (1H, m), 7.10-7.37 (3H, m), 8.20-8.50 (1H, m).
Example 198
7-Fluoro-1-methyl-4- {4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] butanoyl} -3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H)- In the same manner as in Example 162, the title compound (100 mg) was obtained from the compound of Example 197.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 2.15-2.30 (2H, m), 2.60-3.40 (9H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.30-4.60 (2H, m), 6.65- 7.05 (3H, m), 7.10-7.40 (3H, m).
Example 199
7-Fluoro-1,3-dimethyl-4- {4-[(1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl) oxy] butanoyl} -3,4-dihydroquinoxaline-2 (1H ) -One In the same manner as in Example 162, the title compound (241 mg) was obtained from the compound of Example 196.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.08-1.30 (3H, m), 2.10-2.32 (2H, m), 2.58-3.45 (9H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.75- 4.95 (0.3H, m), 5.50-5.70 (0.7H, m), 6.65-7.85 (6H, m).
Example 200
4- {4- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenoxy] butanoyl} -7-fluoro-1-methyl-3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one In a manner similar to Example 162. From the compound of Example 194, the title compound (75 mg) was obtained.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 2.15-2.30 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.28 (3H, s), 4.00-4.60 (4H, m), 6.75-6.90 ( 2H, m), 7.10-7.30 (3H, m), 7.45 (1H, s).
Example 201
4- [4- (6-Chloro-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-one In a manner similar to Example 114 (4), -1,2,3,4-Tetrahydroquinoline (synthesized from 6-chloroquinoline in the same manner as in Reference Example 24 (1)) and the compound of Example 114 (2), the title compound (90 mg) Got.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300MHz); δ 1.89 (2H, m), 2.21 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.0Hz ), 2.79 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.5Hz), 4.06 (2H, t, J = 2H, t, J = 5.7Hz), 6.97 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 1H, d, J = 0.6Hz), 7.14 (1H, dd, J = 2.2, 8.2Hz), 7.27-7.35 (3H, m).
Example 202
4- [4- (6-Methyl-3,4-dihydroquinolin-1 (2H) -yl) -4-oxobutoxy] indan-1-one In the same manner as in Example 114 (4), Example 114 The title compound (179 mg) was obtained from the compound (2) and 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.
1 H-NMR (CDCl 3 , 300 MHz); δ 1.86 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.49 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.71-2.77 (4H, m), 3.76 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.05 (2H, t, J = 5.5Hz), 6.90 (1H, s), 6.96-7.10 (3H, m), 7.29-7.34 ( 2H, m).
製剤例１
１）実施例１５１記載の化合物 ３０ mg
２）微粉末セルロース １０ mg
３）乳糖 １９ mg
４）ステアリン酸マグネシウム １ mg
計 ６０ mg
上記１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。このようにして、実施例１５１記載の化合物 ３０mgを含有するカプセル剤を得る。
Formulation Example 1
1) Compound described in Example 151 30 mg
2)
3) Lactose 19 mg
4) Magnesium stearate 1 mg
60 mg total
Mix 1), 2), 3) and 4) above and fill into gelatin capsules. In this way, capsules containing 30 mg of the compound described in Example 151 are obtained.
製剤例２
１）実施例１５１記載の化合物 ３０ g
２）乳糖 ５０ g
３）トウモロコシデンプン １５ g
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ g
５）ステアリン酸マグネシウム １ g
１０００錠 計 １４０ g
上記１）、２）、３）の全量および３０gの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。得られる整粒末に１４gの４）および１gの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１５１記載の化合物 ３０mgを含有する錠剤１０００錠を得る。
Formulation Example 2
1) 30 g of the compound described in Example 151
2) Lactose 50 g
3) Corn starch 15 g
4) Carboxymethylcellulose calcium 44 g
5) Magnesium stearate 1 g
1000 tablets total 140 g
The above 1), 2), and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, vacuum dried, and sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with the obtained sized powder, and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound described in Example 151 per tablet are obtained.
試験例１ ヒトＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞における本発明化合物のｃＡＭＰ産生上昇活性
ＷＯ ０２／８４２８６に記載の方法にて作製したヒトＴＧＲ５発現ＣＨＯ細胞を４×１０4細胞／ｗｅｌｌの濃度で９６ウェルプレートに撒いて３７℃で一晩培養後、ｃＡＭＰ産生量の測定に用いた。アッセイバッファーとしては、Ｈａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ， Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ， Ｓｉｇｍａ社）および ０．５ｍＭ ３−Ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ（ＩＢＭＸ， Ｓｉｇｍａ社）を添加したものを用いた。アッセイバッファーで希釈した試験化合物を細胞に添加後、３７℃で３０分間インキュベーションし、上清を吸引した。試験化合物の刺激により上昇した細胞内ｃＡＭＰ量をＨｉｔＨｕｎｔｅｒＴＭ ＥＦＣ Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（ＡＢＩ社）キットを用いて定量した。
ＴＧＲ５の内因性アゴニストであるリトコール酸（ＬＣＡ）を１μＭとなるように添加した場合のｃＡＭＰ産生量を１００％とした相対値（コントロール％）として試験化合物によるｃＡＭＰの産生量を算出し、さらに、試験化合物のｃＡＭＰ産生量が５０％となる濃度（ＥＣ５０値）を算出した。その結果、ＥＣ５０値（ｎＭ）は、リトコール酸が３００〜６００であり、実施例３、７、９、１１、１５、１９、２１、２７、３１、３６、５８、９４、１００、１１０、１１５、１１６、１１８〜１２０、１２２、１２８〜１３０、１３２〜１３７、１４１、１４２、１４８〜１５１、１５５、１６２、１６４Ａ、１６５、１６７、１７３〜１７６、１８４、１９０、２０１および２０２の化合物が１００未満であった。
すなわち、本発明化合物が優れたｃＡＭＰ産生上昇活性を有し、ヒトＴＧＲ５に対する優れたアゴニストであることが確認された。
Test Example 1 cAMP production-increasing activity of the compound of the present invention in human TGR5-expressing CHO cells Human TGR5-expressing CHO cells prepared by the method described in WO 02/84286 are plated on a 96-well plate at a concentration of 4 × 10 4 cells / well. After overnight culture at 37 ° C., it was used for measurement of cAMP production. As assay buffer, Hank's balanced salt solution (HBSS, Invitrogen) was added with 0.1% bovine serum albumin (BSA, Sigma) and 0.5 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthine (IBMX, Sigma) What was done was used. A test compound diluted with an assay buffer was added to the cells, followed by incubation at 37 ° C. for 30 minutes, and the supernatant was aspirated. The amount of intracellular cAMP increased by stimulation with the test compound was quantified using a HitHunter ™ EFC Cyclic AMP Chemiluminescence Assay Kit (ABI) kit.
The amount of cAMP produced by the test compound was calculated as a relative value (control%) with the amount of cAMP produced when lithocholic acid (LCA), an endogenous agonist of TGR5, was added to 1 μM, and further, The concentration (EC 50 value) at which the amount of cAMP produced by the test compound was 50% was calculated. As a result, the EC 50 value (nM) was 300 to 600 for lithocholic acid, and Examples 3, 7, 9, 11, 15, 19, 21, 27, 31, 36, 58, 94, 100, 110, 115, 116, 118-120, 122, 128-130, 132-137, 141, 142, 148-151, 155, 162, 164A, 165, 167, 173-176, 184, 190, 201 and 202 It was less than 100.
That is, it was confirmed that the compound of the present invention has an excellent cAMP production increasing activity and is an excellent agonist for human TGR5.
試験例２ ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞株からのＧＬＰ−１分泌上昇作用
ヒト大腸がん由来細胞株ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞（ＡＴＣＣ）はＧｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ−１（ＧＬＰ−１）を分泌する細胞である。ＧＬＰ−１は膵臓に作用してインスリンを分泌させるなど血糖値コントロールに有用なペプチドである。ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００Ｕ／ｍｌぺニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したもの）に懸濁して９６ウェルプレートに撒いて２日培養した後、以下の実験に使用した。また、実験バッファーとしては、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２４ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３）にグルコースを５．５ｍＭ、ＢＳＡを０．１％になるよう添加したものを用いた。
まず、実験バッファーにて細胞を１回洗浄した後、３７℃、５％ＣＯ２条件下でプレインキュベーションしたのち、実験バッファーにて希釈した試験化合物を添加し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２時間培養した。細胞の培養上清を回収し、凍結保存したのち、ＧＬＰ−１測定用ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ社）にてＧＬＰ−１含量を測定した。
ついで、試験化合物を用いずに上記実験を行った場合のＧＬＰ−１含量を１００％とし、試験化合物添加時のＧＬＰ−１含量を相対値（コントロール％）として算出した。結果を［表９］に示す。
［表９］に示す通り、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＬＣＡ（タウロリトコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］および本発明化合物によるＮＣＩ−Ｈ７１６細胞からのＧＬＰ−１分泌上昇が確認された。
First, the cells were washed once with an experimental buffer, pre-incubated under conditions of 37 ° C. and 5% CO 2 , then a test compound diluted with the experimental buffer was added, and the conditions were maintained at 37 ° C. and 5% CO 2. For 2 hours. The culture supernatant of the cells was collected and stored frozen, and then the GLP-1 content was measured with an ELISA kit for GLP-1 measurement (Linco).
Next, the GLP-1 content when the above experiment was conducted without using the test compound was taken as 100%, and the GLP-1 content when the test compound was added was calculated as a relative value (control%). The results are shown in [Table 9].
As shown in [Table 9], the increase in GLP-1 secretion from NCI-H716 cells by the bile acids [TLCA (taurolithocholic acid), LCA (lithocholic acid)] which are endogenous agonists of TGR5 and the compound of the present invention was confirmed. It was.
試験例３ ラット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌上昇作用
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、オス、日本チャールズリバー）の回腸末端部と結腸の粘膜を採取し、以下の方法で酵素処理により細胞に分解した。
酵素液としては、５ｍｇ／ｍｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ（Ｓｉｇｍａ社）、５ｍｇ／ｍｌ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ（Ｓｉｇｍａ社）、０．５ｍｇ／ｍｌ ＤＮａｓｅＩ（Ｓｉｇｍａ社）を培地に溶かしたものを用いた。該培地としては、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に４．５ｇ／ｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ、５％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００ ｕｎｉｔｓ／ｍｌ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、１００μｇ／ｍｌ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、５０μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．３）を添加したものを用いた。
ラットの回腸末端部と結腸の粘膜を、３７℃で酵素液による消化反応に付した後、ピペットに通過させて細胞に分解する操作を７回行った。細胞を回収し、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ＫＲＢＨ、１１６ｍＭ ＮａＣｌ、４．７ｍＭ ＫＣｌ、１．２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、１．２ｍＭ ＭｇＳＯ４、２．５ｍＭ ＣａＣｌ２、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ３、２４ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．３）に５．５ｍＭ Ｇｌｕｃｏｓｅ、０．１％ＢＳＡを添加した緩衝液（インキュベーションバッファー）で洗浄した後、３７℃、５％ＣＯ２条件下で３０分間プレインキュベーションした。上記のインキュベーションバッファーに、０．１μＭ ホルボールエステル（Ｗａｋｏ）、１％ＤＰＰIV阻害剤（Ｌｉｎｃｏ社）および試験化合物を添加して得られる緩衝液を、前記プレインキュベーション後の細胞に添加し、１５０分間インキュベートした。細胞の培養上清を回収し、凍結保存したのち、ＧＬＰ−１測定用ＥＬＩＳＡキット（Ｌｉｎｃｏ社）にてＧＬＰ−１含量を測定した。
ついで、試験化合物を用いずに上記実験を行った場合のＧＬＰ−１含量を１００％とし、試験化合物添加時のＧＬＰ−１含量を相対値（コントロール％）として算出した。結果を［表１０］に示す。
［表１０］に示す通り、ＴＧＲ５の内因性アゴニストである胆汁酸［ＴＤＣＡ（タウロデオキシコール酸）、ＬＣＡ（リトコール酸）］および本発明化合物によるラット腸管初代培養細胞からのＧＬＰ−１分泌促進活性が確認された。
As the enzyme solution, 5 mg / ml Collagenase (Sigma), 5 mg / ml Hyaluronidase (Sigma), 0.5 mg / ml DNase I (Sigma) dissolved in a medium was used. The medium includes Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Invitrogen), 4.5 g / l Glucose, 5% FBS (Invitrogen), 100 units / ml Penicillin (Invitrogen), 100 μg / m ), 50 μg / ml Gentamin (Invitrogen) and 20 mM Hepes (pH 7.3) were used.
The rat ileal end and colonic mucosa were subjected to digestion reaction with an enzyme solution at 37 ° C., and then passed through a pipette for 7 times. Cells were harvested and modified Krebs-Ringer bicarbonate buffer (KRBH, 116 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 1.2 mM KH 2 PO 4 , 1.2 mM MgSO 4 , 2.5 mM CaCl 2 , 25 mM NaHCO 3 , 24 mM HEPES pH 7 .3) was washed with a buffer solution (incubation buffer) containing 5.5 mM Glucose and 0.1% BSA, and pre-incubated for 30 minutes at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions. A buffer obtained by adding 0.1 μM phorbol ester (Wako), 1% DPPIV inhibitor (Linco) and a test compound to the above incubation buffer is added to the cells after the pre-incubation for 150 minutes. Incubated. The culture supernatant of the cells was collected and stored frozen, and then the GLP-1 content was measured with an ELISA kit for GLP-1 measurement (Linco).
Next, the GLP-1 content when the above experiment was conducted without using the test compound was taken as 100%, and the GLP-1 content when the test compound was added was calculated as a relative value (control%). The results are shown in [Table 10].
As shown in [Table 10], bile acids [TDCA (taurodeoxycholic acid), LCA (lithocholic acid)], which are endogenous agonists of TGR5, and GLP-1 secretion-promoting activity from primary cultured cells of rat intestine by the compounds of the present invention Was confirmed.
試験例４ ラット腸管灌流標本におけるGLP-1分泌作用
ウイスター系雄性ラット（430-550 g）をペントバルビタールナトリウム（50 mg/kg、i.p.）麻酔下で、盲腸および結腸の腸間膜およびそれぞれの血管を結紮して盲腸および結腸を切除した。次に回腸部から上行25-30 cmのところに糸をかけて印をつけ、その部分から空腸を含みトライツ靭帯までの腸間膜および血管の全てを結紮し、回腸部を切除した。次に、回腸両末端（空腸側および回盲部側）にチューブを挿管し、回腸末端（空腸側）から腸管内を50 mLの37度に加温した生理食塩水で洗浄後、上腸間膜動脈および門脈を遊離してポリエチレンチューブを用いてカニュレーションを行い、直ちに動脈灌流（流速2.5 mL/min）を開始した。灌流標本を37度に保った灌流槽で温度が一定になるようにセットし、回腸を生理食塩水で灌流させ( 1 mL/min)、門脈から5分ごとに門脈流出液を採取した。灌流開始から15分後、ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解した化合物（実施例173）あるいはタウロデオキシコール酸ナトリウム（Taurodeoxycholic acid sodium salt、TDCA
和光純薬（株））を含む動脈灌流液（DMSOの最終濃度0.05 %）を、三方活栓を用いて動脈内に20分間投与した。投与後は再び動脈灌流液を灌流させた。灌流開始から灌流終了までに回収した門脈流出液のうち2.5 mLを、Sep-Pak Plus C18 Cartridges（Waters Corporation、型番号：WAT020515）を用いて10倍濃縮し、EIA法でGLP-1濃度を測定した。腸管から分泌されたGLP-１量は以下の計算式で表した。
分泌されたGLP-1量（mol/5 min x cm）=（GLP-1濃度（pM）/濃縮率）x 門脈回収量 （mL/5min） /腸管の長さ （cm）
今回、各個体の試験化合物（実施例173あるいはTDCA）投与前の、腸管から分泌されたGLP-1量の平均（5分、10分、15分、20分）を100%として、灌流開始から終了まで5分ごとの腸管から分泌されたGLP-1分泌量の、投与前の平均に対する割合を求めた。有意差検定はDunnett法を用い、vehicle投与群と試験化合物投与群との間で行った。
実施例173の化合物は10 μMの灌流で有意なGLP-1分泌促進作用を示した。一方、TDCAは10μMの灌流において、GLP-1の上昇傾向を示したが有意な差は見られなかった。このことから、ラット腸管灌流標本からのＧＬＰ−１分泌作用において、本発明化合物は胆汁酸TDCAよりも強い分泌促進活性が確認された。結果を図１に示す。 図中、（−●−）は実施例173の化合物 10μＭ投与群、（−■−）は実施例173の化合物 2μＭ投与群、(−△−)はTDCA 10μM投与群および（−○−）はvehicle投与群のGLP-１濃度を表す。
図中の値は平均値±標準誤差（mean±S.E.M.）（n＝5）を示す。
*はVehicle投与群に比べて、P値が0.05以下であることを示す。
**はVehicle投与群に比べて、P値が0.01以下であることを示す。
***はVehicle投与群に比べて、P値が0.001以下であることを示す。
Test Example 4 GLP-1 secretion in rat intestinal perfusion specimens Wistar male rats (430-550 g) under anesthesia with pentobarbital sodium (50 mg / kg, ip) and the mesentery of the cecum and colon and their respective blood vessels The cecum and colon were excised. Next, an ascending line 25-30 cm from the ileum was marked with a thread, and all of the mesentery and blood vessels from that part to the ligaments of the ligament including the jejunum were ligated, and the ileum was excised. Next, a tube was inserted into both ends of the ileum (jejunum side and ileocecal side), and the inside of the intestine from the end of the ileum (jejunum side) was washed with 50 mL of physiological saline heated to 37 degrees, and then between the upper The membranous artery and portal vein were released, and cannulation was performed using a polyethylene tube, and arterial perfusion (flow rate 2.5 mL / min) was immediately started. The perfusion specimen was set to a constant temperature in a perfusion tank maintained at 37 degrees, the ileum was perfused with physiological saline (1 mL / min), and the portal effluent was collected every 5 minutes from the portal vein. . 15 minutes after the start of perfusion, the compound dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (Example 173) or sodium taurodeoxycholic acid sodium salt (TDCA)
An arterial perfusion solution (DMSO final concentration 0.05%) containing Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was administered into the artery for 20 minutes using a three-way stopcock. After administration, the arterial perfusate was perfused again. 2.5 mL of the portal effluent collected from the start of perfusion to the end of perfusion was concentrated 10 times using Sep-Pak Plus C18 Cartridges (Waters Corporation, model number: WAT020515), and the GLP-1 concentration was determined by EIA method. It was measured. The amount of GLP-1 secreted from the intestinal tract was expressed by the following calculation formula.
Secreted amount of GLP-1 (mol / 5 min x cm) = (GLP-1 concentration (pM) / concentration rate) x portal vein recovery (mL / 5 min) / intestinal length (cm)
This time, from the start of perfusion, the average amount of GLP-1 secreted from the intestinal tract (5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 20 minutes) before administration of the test compound (Example 173 or TDCA) of each individual was taken as 100%. The ratio of the amount of GLP-1 secreted from the intestinal tract every 5 minutes until the end to the average before administration was determined. The significant difference test was performed between the vehicle administration group and the test compound administration group using Dunnett's method.
The compound of Example 173 showed a significant GLP-1 secretion promoting effect at 10 μM perfusion. On the other hand, TDCA showed an increase in GLP-1 at 10 μM perfusion, but there was no significant difference. From this, in the GLP-1 secretion action from a rat intestinal perfusion sample, the compound of the present invention was confirmed to have a stronger secretion promoting activity than bile acid TDCA. The results are shown in FIG. In the figure, (-●-) is the group administered with 10 μM of the compound of Example 173, (-■-) is the group administered with 2 μM of the compound of Example 173, (-Δ-) is the group administered with 10 μM of TDCA, and (-○-) is Represents the GLP-1 concentration of the vehicle administration group.
The values in the figure represent mean ± standard error (mean ± SEM) (n = 5).
* Indicates that the P value is 0.05 or less compared to the vehicle administration group.
** indicates that the P value is 0.01 or less compared to the vehicle administration group.
*** indicates that the P value is 0.001 or less compared to the vehicle administration group.
本発明のＴＧＲ５受容体作動剤は、優れたＴＧＲ５受容体作動作用を有するため、ＴＧＲ５が関与する生理機能の調節剤、およびＴＧＲ５が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。 Since the TGR5 receptor agonist of the present invention has an excellent TGR5 receptor agonistic action, it is useful as a physiological function regulator involving TGR5 and a prophylactic / therapeutic agent for a disease state or disease involving TGR5.
Claims (14)
環Ｂは６ないし８員の非芳香族含窒素複素環を、
ＸおよびＹは独立して、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ− （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎ− （ｎは０ないし２の整数を示す）を、
Ｌ１は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ｌ２は、それぞれ置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基または鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ａｒは置換されていてもよい環状基を示す。〕で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなるＴＧＲ５受容体作動剤。 formula
Ring B is a 6-8 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle,
X and Y are independently a bond, —O—, —NR— (R represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or —S (O) n— (n is Represents an integer from 0 to 2)
L 1 represents an optionally substituted chain C 1-5 alkylene group or chain C 2-5 alkenylene group,
L 2 represents an optionally substituted chain C 2-5 alkylene group or chain C 2-5 alkenylene group,
Ar represents a cyclic group which may be substituted. Or a salt thereof or a prodrug thereof, a TGR5 receptor agonist.
環Ｂａは６ないし８員の非芳香族含窒素複素環を、
Ｘａは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｎａ− （ｎａは０ないし２の整数を示す）を、
Ｙａは結合手、−Ｏ−、−ＮＲ− （Ｒは水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）または−Ｓ（Ｏ）ｎｂ− （ｎｂは０ないし２の整数を示す）を、
Ｌ１ａは、（1）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基、または（2）置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ｌ２ａは、（1）フッ素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ７−１１アラルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基およびオキソ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルキレン基、または（2）置換されていてもよい鎖状Ｃ２−５アルケニレン基を、
Ａｒａは置換されたフェニル基または置換されていてもよい２環性ベンゼン縮合環基を示す。
ただし、Ｌ１ａがメチレン基である場合、Ａｒａは置換されていてもよい５−イソキノリニル基であり；
Ｙａが結合手、Ｌ１ａが鎖状Ｃ２−５アルキレン基、Ｌ２ａがプロピレン基、かつＡｒａが置換されたフェニル基である場合、該フェニル基は、置換基としてニトロ基またはアミノ基を有さず；
Ｘａが−Ｏ−、かつＬ１ａがＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい鎖状Ｃ１−５アルキレン基である場合、環Ａａはスルファモイル基で置換されたフェニル基で置換されたベンゼン環でない。〕で表される化合物［ただし、１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−４−(４−メトキシフェノキシ)ブタン−１−オン、
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(２，４−ジクロロフェノキシ)−１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
４−(２，４−ジクロロフェノキシ)−１−(６−フルオロ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)ブタン−１−オン、
１−(３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル)−４−(２，３−ジメチル−フェノキシ)−ブタン−１−オン、
４−{４−[(４−クロロフェニル)チオ]ブタノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−[４−(３−ブロモフェノキシ)ブタノイル]−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−{３−[(４−クロロフェニル)チオ]プロパノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
４−{３−[(２−クロロフェニル)チオ]プロパノイル}−３，４−ジヒドロキノキサリン−２(１Ｈ)−オン、
６−メチル−１−[３−(２−ナフチルスルホニル)プロパノイル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−{３−[(４−メチルフェニル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−[３−(２，１，３−ベンゾオキサジアゾ−ル−４−イルスルホニル)プロパノイル]−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−[３−(２，１，３−ベンゾオキサジアゾ−ル−４−イルスルホニル)プロパノイル]−６−フルオロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
１−{３−[(１−アセチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、および
１−{３−[(５−ブロモ−１−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド−ル−７−イル)スルホニル]プロパノイル}−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを除く］またはその塩。 formula
Ring Ba is a 6-8 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle,
Xa is -O- or -S (O) n a - a (n a represents an integer of 0 to 2),
Ya is a bond, —O—, —NR— (R represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group) or —S (O) n b — ( nb is 0 to 2) An integer)
L 1a is (1) a chain C 1-5 alkylene group which may be substituted with an optionally halogenated C 1-6 alkyl group, or (2) a chain C 2 which may be substituted. A -5 alkenylene group,
L 2a is (1) a fluorine atom, optionally halogenated C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 7-11 aralkyl group, a C 1-6 alkoxy group which may be halogenated , A chain C 2-5 alkylene group which may be substituted with a substituent selected from a hydroxy group and an oxo group, or (2) a chain C 2-5 alkenylene group which may be substituted,
Ara represents a substituted phenyl group or an optionally substituted bicyclic benzene fused ring group.
Provided that when L 1a is a methylene group, Ara is an optionally substituted 5-isoquinolinyl group;
When Ya is a bond, L 1a is a linear C 2-5 alkylene group, L 2a is a propylene group, and Ara is a substituted phenyl group, the phenyl group has a nitro group or an amino group as a substituent. Sazu;
When Xa is —O— and L 1a is a linear C 1-5 alkylene group optionally substituted with a C 1-6 alkyl group, ring Aa is substituted with a phenyl group substituted with a sulfamoyl group It is not a benzene ring. [Wherein 1- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -4- (4-methoxyphenoxy) butan-1-one,
4- (4-chloro-2-methylphenoxy) -1- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) butan-1-one,
4- (2,4-dichlorophenoxy) -1- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) butan-1-one,
4- (4-chloro-2-methylphenoxy) -1- (6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) butan-1-one,
4- (2,4-dichlorophenoxy) -1- (6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) butan-1-one,
1- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -4- (2,3-dimethyl-phenoxy) -butan-1-one,
4- {4-[(4-chlorophenyl) thio] butanoyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one,
4- [4- (3-bromophenoxy) butanoyl] -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one,
4- {3-[(4-chlorophenyl) thio] propanoyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one,
4- {3-[(2-chlorophenyl) thio] propanoyl} -3,4-dihydroquinoxalin-2 (1H) -one,
6-methyl-1- [3- (2-naphthylsulfonyl) propanoyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
1- {3-[(4-methylphenyl) sulfonyl] propanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
1- [3- (2,1,3-benzooxadiazol-4-ylsulfonyl) propanoyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
1- [3- (2,1,3-benzooxadiazol-4-ylsulfonyl) propanoyl] -6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
1- {3-[(1-acetyl-5-bromo-2,3-dihydro-1H-indol-7-yl) sulfonyl] propanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline, and 1- {Excluding 3-[(5-bromo-1-propionyl-2,3-dihydro-1H-indol-7-yl) sulfonyl] propanoyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline] or a salt thereof .
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