JP2006056883A - Nitrogen-containing fused bicyclic ring compound and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、優れた小コンダクタンス型Ｃａ2+依存性カリウム(ＳＫ)チャネル遮断作用を有し医薬として有用な新規含窒素縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。 The present invention relates to a novel nitrogen-containing fused bicyclic compound having an excellent small conductance Ca 2+ -dependent potassium (SK) channel blocking action and useful as a pharmaceutical, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ｃａ2+依存性カリウムチャネルは、少なくとも３つのタイプ：大（ＢＫ）、中（ＩＫ）および小（ＳＫ）に分類されている。これらのカリウムチャネルは細胞内Ｃａ2+濃度の上昇によって活性化される。ＢＫおよびＩＫチャネルは、細胞内Ｃａ2+の他に膜電位の変化にも感応性を示すが、ＳＫチャネルは有意な膜電位感応性を持たないことを特徴とする。また、ＳＫチャネルはその低い単一チャネルコンダクタンス（６−２０ｐＳ）とアパミンに対する高い感応性によって特徴付けられている。 Ca 2+ -dependent potassium channels are classified into at least three types: large (BK), medium (IK) and small (SK). These potassium channels are activated by increasing intracellular Ca 2+ concentration. BK and IK channels are sensitive to changes in membrane potential in addition to intracellular Ca 2+ , but SK channels are not characterized by significant membrane potential sensitivity. The SK channel is also characterized by its low single channel conductance (6-20 pS) and high sensitivity to apamin.
ＳＫチャネルは、神経や筋などの興奮性細胞だけでなく、肝や血球などの多種多様な細胞に存在し、化学伝達物質の遊離、筋収縮、分泌などの細胞機能に関与する。 SK channels are present not only in excitable cells such as nerves and muscles but also in a wide variety of cells such as liver and blood cells, and are involved in cell functions such as release of chemical mediators, muscle contraction, and secretion.
ＳＫチャネルに対する選択的遮断剤としては、アパミンがよく知られており、その薬理作用としては、消化管の運動輸送機能の亢進（非特許文献１及び２）や、学習記憶障害の改善（非特許文献３及び４）および強制水泳試験における無動時間の短縮（非特許文献５）が報告されている。また、筋緊張性ジストロフィーの患者では、骨格筋におけるアパミンの特異的結合部位の存在およびアパミンの投与による症状軽減が報告されている（非特許文献６及び７）。さらに、ＳＫチャネルのサブタイプの一つであるＳＫ３を強制発現させたマウスでは、低酸素分圧下において呼吸機能障害を発現することが報告されている（非特許文献８）。 Apamin is well known as a selective blocker for the SK channel, and its pharmacological action includes enhancement of the gastrointestinal motility transport function (Non-patent Documents 1 and 2) and improvement of learning and memory impairment (non-patented) References 3 and 4) and shortening of the immobility time in the forced swimming test (Non-Patent Document 5) have been reported. In patients with myotonic dystrophy, the presence of a specific binding site of apamin in skeletal muscle and symptom reduction by administration of apamin have been reported (Non-patent Documents 6 and 7). Furthermore, it has been reported that mice in which SK3, which is one of the SK channel subtypes, is forcibly expressed, develop respiratory dysfunction under low oxygen partial pressure (Non-patent Document 8).
ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、特許文献１には１，１'−（α，α’−パラ−キシレン）−３，３'−（α，α’−メタ−キシレン）−ビス（ベンズイミダゾリウム）等のビス（ベンズイミダゾール）誘導体が、特許文献２には７，１８−ジアザ−３，４（１，４）−ジベンゼナ−１，６（１，４）−ジキノリナシクロオクタデカファン・３トリフルオロ酢酸水和物等のシクロファン誘導体が、特許文献３には１，４−ビス−（２−メチル−キノリン−４−イル）−［１，４］−ジアゼパン等の環が架橋されたビスキノリン誘導体が開示されている。また、特許文献４には、ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、スピロシクロヘキサン−１，１'（２'Ｈ）−イソキノリン骨格を有する化合物が開示されている。特許文献５には、ＳＫチャネル遮断作用を示す化合物として、２−［４−（５−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−ベンズイミダゾール−５−イルアミン等の如きビスベンズイミダゾール化合物が開示されている。 As a compound exhibiting a SK channel blocking action, Patent Document 1 discloses 1,1 ′-(α, α′-para-xylene) -3,3 ′-(α, α′-meta-xylene) -bis (benzimidazo). Bis (benzimidazole) derivatives such as Lithium) are disclosed in Patent Document 2 in 7,18-diaza-3,4 (1,4) -dibenzena-1,6 (1,4) -diquinolinacyclooctadecaphane. Cyclophane derivatives such as 3 trifluoroacetic acid hydrate are cross-linked to Patent Document 3, such as 1,4-bis- (2-methyl-quinolin-4-yl)-[1,4] -diazepane. Bisquinoline derivatives are disclosed. Patent Document 4 discloses a compound having a spirocyclohexane-1,1 ′ (2′H) -isoquinoline skeleton as a compound having an SK channel blocking action. In Patent Document 5, 2- [4- (5-amino-1H-benzimidazol-2-yl) -pyridin-3-yl] -benzimidazol-5-ylamine and the like are shown as compounds exhibiting an SK channel blocking action. Such bisbenzimidazole compounds are disclosed.
本発明の目的は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有し、医薬として有用な新規含窒素縮合二環式化合物を提供するものである。 An object of the present invention is to provide a novel nitrogen-containing fused bicyclic compound having an excellent SK channel blocking action and useful as a medicine.
本発明は、一般式［Ｉ］： The present invention relates to general formula [I]:
［式中、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル基、ヘテロアリール基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１は式： [Wherein R 0 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a heteroaryl group, a cyano group or an amino group (the amino group may be substituted with a lower alkyl group), and R 1 is formula:
で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成、ＸはＮ又はＣＨ、ｍは０又は１の整数、Ａは式： R 11 and R 12 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkenoyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a cyclo lower group, An alkylcarbonyl group, an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with a lower alkyl group), a lower alkoxycarbonyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group, or both Bonded to each other at the end to form a nitrogen-containing heterocyclic group (the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group) together with the adjacent nitrogen atom, X is N or CH, m is 0 or 1 Integer, A is the formula:
で示される基、Ｘ１及びＸ２は一方がＮ又はＣＨで、他方がＮであり、Ａｌｋは低級アルキレン基、ｎは０又は１の整数、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３はＮ又はＣＨ、Ｒ２は低級アルコキシ基で置換されていてもよいアリール基又は低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されていてもよいへテロアリール基、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基、Ｑは低級アルキレン基を表す（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡが式： X 1 and X 2 are one of N or CH, the other is N, Alk is a lower alkylene group, n is an integer of 0 or 1, and D 1 , D 2 and D 3 are N or CH , R 2 is an aryl group which may be substituted with a lower alkoxy group or a heteroaryl group which may be substituted with a group selected from a lower alkyl group and a lower alkoxy group, R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Q Represents a lower alkylene group (provided that D 1 , D 2 and D 3 are all N, and A represents the formula:
で示される基であるときは、Ｒ０及びＲ３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される縮合二環式化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
And R 0 and R 3 are not simultaneously hydrogen atoms). ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する優位な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。 Since the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a superior antagonistic action against apamin in a competitive binding test with apamin known as an SK channel blocker, SK channel blocking Useful as a medicine. Therefore, the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used for the prevention / treatment of diseases associated with SK channels, such as constipation and irritable bowel syndrome, postoperative ileus, reflux esophagitis Gastrointestinal motility dysfunction, learning and memory impairment, emotional disorder, Alzheimer's dementia, depression, central diseases such as Parkinson's disease, myotonic dystrophy, and sleep apnea Conceivable.
より具体的には、本発明の化合物の例として、上記一般式［Ｉ］において、
（１）Ｒ１が式（ａ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であって、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、シクロ低級アルキルカルボニル基又は低級アルケノイル基である化合物、或いは、
（２）Ｒ１が式（ｂ）で示される基、Ｒ１１及びＲ１２は、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成している化合物
等があげられる。
More specifically, as an example of the compound of the present invention, in the above general formula [I],
(1) R 1 is a group represented by the formula (a), one of R 11 and R 12 is a hydrogen atom or an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with a lower alkyl group) Wherein the other is a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a cyclo lower alkylcarbonyl group or a lower alkenoyl group, or
(2) R 1 is a group represented by the formula (b), one of R 11 and R 12 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group is substituted with a lower alkyl group) Or a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group, and the other is a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkanoyl group or a cyclo lower alkylcarbonyl group. Or a compound in which both are bonded to each other to form a nitrogen-containing heterocyclic group (the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group) together with the adjacent nitrogen atom.
上記本発明の化合物において、Ｒ１１又はＲ１２における含窒素複素環式基としては、５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）があげられ、このような複素環式基としては、例えば、例えば、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホニル基、アゼピニル基、アゼオシニル基等があげられる。 In the compound of the present invention, the nitrogen-containing heterocyclic group in R 11 or R 12 is a 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic monocyclic group (the heterocyclic group is a group other than a nitrogen atom). Examples of such heterocyclic group include, for example, pyrrolidinyl group, piperidyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, azepinyl group, and the like. And azeocinyl group.
また、Ｒ２におけるアリール基としては、例えばフェニル基等があげられ、ヘテロアリール基としては、例えば硫黄原子、酸素原子及び窒素原子から選ばれる１乃至３個の異項原子を含有する５〜６員ヘテロアリール基があげられる。このようなヘテロアリール基の具体例としては、チエニル基、ピリジル基、チアゾリル基等があげられる。 In addition, examples of the aryl group in R 2 include a phenyl group, and examples of the heteroaryl group include 5 to 6 containing 1 to 3 hetero atoms selected from a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom. A membered heteroaryl group. Specific examples of such a heteroaryl group include a thienyl group, a pyridyl group, a thiazolyl group, and the like.
上記本発明の化合物［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、例えば、Ｒ２がエトキシフェニル基等の如き低級アルコキシフェニル基、ｎ−プロピルピリジル基等の如き低級アルキルピリジル基、エトキシピリジル基等の如き低級アルコキシピリジル基、ｎ−プロピルチアゾリル基等の如き低級アルキルチアゾリル基である化合物があげられる。 Among the compounds [I] of the present invention, preferred compounds include, for example, R 2 is a lower alkoxyphenyl group such as an ethoxyphenyl group, a lower alkylpyridyl group such as an n-propylpyridyl group, an ethoxypyridyl group, etc. Examples thereof include compounds having a lower alkylthiazolyl group such as a lower alkoxypyridyl group and n-propylthiazolyl group.
上記の本発明の化合物［Ｉ］のうち、より好ましい化合物としては、Ｑがメチレン基である化合物あげられる。 Of the compounds [I] of the present invention, more preferred compounds include those in which Q is a methylene group.
本発明の化合物［Ｉ］のうち、とりわけ好ましい化合物としては、例えば、
（１）一般式［Ｉ−Ａ］：
Among the compounds [I] of the present invention, particularly preferred compounds include, for example,
(1) General formula [IA]:
［式中、Ｒ０１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、アミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）又はシアノ基、Ｒ１１Ａ及びＲ１２Ａは、一方が水素原子又はアミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）であり、他方が低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基、Ｒ２１は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３１は水素原子又は低級アルキル基、Ａ１は式： [Wherein R 01 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a thienyl group, an amino group (the amino group may be substituted with a lower alkyl group) or a cyano group, R 11A and R 11 In 12A , one is a hydrogen atom or an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with a lower alkyl group), and the other is a lower alkyl group, a lower alkanoyl group, a lower alkenoyl group, or a cyclo lower group. An alkylcarbonyl group, R 21 represents a lower alkoxyphenyl group, a lower alkylpyridyl group, a lower alkoxypyridyl group or a lower alkylthiazolyl group, R 31 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and A 1 represents a formula:
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、Ａ１が式： And the other symbols have the same meaning as described above (provided that A 1 is a group represented by the formula:
で示される基である場合、Ｒ０１及びＲ３１が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物；
（２）一般式［Ｉ−Ｂ］：
And R 01 and R 31 are not simultaneously hydrogen atoms). ]
A compound represented by:
(2) General formula [IB]:
［式中、Ｒ０２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、アミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）又はシアノ基、Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂは、一方が低級アルキル基であって、他方が低級アルコキシ低級アルキル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２２は低級アルコキシフェニル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３２は水素原子又は低級アルキル基、Ａ２は式： [Wherein R 02 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a thienyl group, an amino group (the amino group may be substituted with a lower alkyl group), a cyano group, R 11B and R 12B is one of a lower alkyl group and the other is a lower alkoxy lower alkyl group, or both are bonded to each other at the end to form a 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing complex with an adjacent nitrogen atom. A cyclic group (the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group and may contain an oxygen atom as a hetero atom other than a nitrogen atom), and R 22 represents a lower alkoxyphenyl group. group, a lower alkoxy-pyridyl group or a lower alkyl-thiazolyl group, R 32 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, A 2 is the formula:
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、Ｄ１、Ｄ２及びＤ３がいずれもＮであり、且つＡ２が式： The other symbols have the same meaning as described above (provided that D 1 , D 2 and D 3 are all N, and A 2 is a group represented by the formula:
で示される基である場合、Ｒ０２及びＲ３２が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物；又は
（３）一般式［Ｉ−Ｃ］：
And R 02 and R 32 are not simultaneously hydrogen atoms). ]
Or (3) the general formula [IC]:
［式中、Ｒ０３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、チエニル基、シアノ基又はアミノ基（該アミノ基は低級アルキル基で置換されていてもよい）、Ｒ１１Ｃ及びＲ１２Ｃは、一方が水素原子、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基であり、他方が低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基又はシクロ低級アルキルカルボニル基であるか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に５〜８員の飽和もしくは不飽和含窒素複素単環式基（該複素環式基は、低級アルキル基で置換されていてもよく、窒素原子以外の異項原子として酸素原子を含有していてもよい）を形成し、Ｒ２３は低級アルコキシフェニル基、低級アルキルピリジル基、低級アルコキシピリジル基又は低級アルキルチアゾリル基、Ｒ３３は水素原子又は低級アルキル基、Ａ３は式： [Wherein R 03 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a thienyl group, a cyano group or an amino group (the amino group may be substituted with a lower alkyl group), R 11C and R 12C is one of a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with a lower alkyl group) or a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group, Is a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkanoyl group, or a cyclo lower alkyl carbonyl group, or both are bonded to each other at the end to form a 5- 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heteromonocyclic group (the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group, Form an oxygen atom may contain) as hetero atom other than the child, R 23 is a lower alkoxyphenyl group, a lower alkylpyridyl group, a lower alkoxy-pyridyl group or a lower alkyl-thiazolyl group, R 33 is hydrogen An atom or lower alkyl group, A 3 is represented by the formula:
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する（但し、Ａ３が式： The other symbols have the same meaning as described above (provided that A 3 is a group represented by the formula:
で示される基である場合、Ｒ０３及びＲ３３が同時に水素原子となることはない）。］
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩があげられる。
And R 03 and R 33 are not simultaneously hydrogen atoms). ]
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
一般式［Ｉ−Ｃ］で示される本発明の化合物において、さらに好ましい化合物としては、Ｒ１１Ｃ及びＲ１２Ｃの一方が低級アルキル基、他方が低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基である化合物があげられる。 In the compounds of the present invention represented by the general formula [I-C], more preferred compounds are those in which one of R 11C and R 12C is a lower alkyl group, the other is a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group or a hydroxy lower alkyl group. The compound which is is mentioned.
上記のとりわけ好ましい化合物［Ｉ］（化合物［Ｉ−Ａ］、化合物［Ｉ−Ｂ］又は化合物［Ｉ−Ｃ］）の具体例としては、例えば、
７−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［１−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
又はその薬理的的に許容し得る塩があげられる。
Specific examples of the particularly preferable compound [I] (compound [IA], compound [IB] or compound [IC]) include, for example,
7- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1- Yl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1- Yl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine;
6-chloro-4- [4-[(trans-4-piperidin-1-ylcyclohexyl) carbonyl] piperazin-1-yl] -1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl ] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [1-[(trans-4-piperidin-1-ylcyclohexyl) carbonyl] piperidin-4-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
6-Ethoxy-1-[(6-ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[(trans-4-piperidin-1-ylcyclohexyl) carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1- Yl] -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine;
6-chloro-1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- ( tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
6-Ethoxy-1-[(6-ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] ] Methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[4-[[N-ethyl-N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidin-1-yl] carbonyl] piperidin-1-yl]- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidine-1 -Yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N-ethyl-N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidin-1-yl] carbonyl] Piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidine-1 -Yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N, N- (diisopropyl) amino] methyl] piperidin-1-yl] carbonyl] piperidine-1- Yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-hydroxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidine-1 -Yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino] methyl] piperidin-1-yl] carbonyl ] Piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] Methyl] piperidin-1-yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
本発明の目的化合物［Ｉ］は、Ｒ１における置換基上に不斉炭素原子を有する場合、当該不斉炭素原子に基づく複数の立体異性体（ジアステレオマー異性体、光学異性体）として存在しうるが、本発明はこれらのうちのいずれか１個の立体異性体又はその混合物のいずれをも含むものである。 When the target compound [I] of the present invention has an asymmetric carbon atom on the substituent in R 1 , it exists as a plurality of stereoisomers (diastereoisomers, optical isomers) based on the asymmetric carbon atom. However, the present invention includes any one of these stereoisomers or mixtures thereof.
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネル遮断薬として知られているアパミンとの競合結合試験において、アパミンに対する有意な拮抗作用を示すことから、ＳＫチャネル遮断薬として有用である。従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、ＳＫチャネルに関連する疾患の予防・治療、例えば、便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症の予防・治療への適用が考えられる。 Since the target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a significant antagonistic action against apamin in a competitive binding test with apamin known as an SK channel blocker, SK channel blocking Useful as a medicine. Therefore, the object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is used for the prevention / treatment of diseases associated with SK channels, such as constipation and irritable bowel syndrome, postoperative ileus, reflux esophagitis Gastrointestinal motility dysfunction, learning and memory impairment, emotional disorder, Alzheimer's dementia, depression, central diseases such as Parkinson's disease, myotonic dystrophy, and sleep apnea Conceivable.
また、本発明の目的化合物［Ｉ］は低毒性であり、医薬として安全性が高いという特長をも有する。 In addition, the target compound [I] of the present invention is characterized by low toxicity and high safety as a medicine.
本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形でも、それらの薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。薬理的に許容しうる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。 The object compound [I] of the present invention can be used for pharmaceutical use either in a free form or in the form of a pharmacologically acceptable salt thereof. Examples of pharmacologically acceptable salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate or hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, citrate, methanesulfone. And organic acid salts such as acid salts, benzenesulfonate, tosylate and maleate. In addition, when it has a substituent such as a carboxyl group, a salt with a base (for example, an alkali metal salt such as sodium salt or potassium salt or an alkaline earth metal salt such as calcium salt) can be used.
本発明の目的化合物［Ｉ］もしくはその塩、又は合成中間体［ＩＩ］もしくはその塩は、その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含むものである。 The object compound [I] or a salt thereof, or a synthetic intermediate [II] or a salt thereof of the present invention includes any of its internal salts and adducts, solvates or hydrates thereof, and the like.
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、また、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。 The object compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered orally or parenterally, and can also be administered into tablets, granules, capsules, powders, injections, inhalants. It can be used as a conventional pharmaceutical preparation such as
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日当り約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当り約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。 The dose of the object compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention varies depending on the administration method, patient age, body weight, and condition, but usually about 0 per day for an injection. 0.001 to 1 mg / kg, especially about 0.001 to 0.1 mg / kg, ordinarily about 0.001 to 100 mg / kg per day, especially about 0.01 to 10 mg / kg It is preferable to do this.
本発明によれば、一般式［Ｉ］で示される化合物は、下記の方法により製することができるが、これらに限定されるものではない。 According to the present invention, the compound represented by the general formula [I] can be produced by the following method, but is not limited thereto.
（Ａ法）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ａ］：
(Method A)
Among the compounds [I] of the present invention, the general formula [Ia]:
［式中、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ａａは式： [Wherein the group —C (═O) —A a is represented by the formula:
で示される基、Ｘ２１はＮ又はＣＨ、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、下記一般式［ＩＩａ］：
X 21 is N or CH, and other symbols have the same meanings as described above. ]
The compound represented by the following general formula [IIa]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物又はその塩と、一般式［ＩＩＩａ］：
Ｒ１−ＣＯＯＲ４ ［ＩＩＩａ］
［式中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基又はベンジル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるカルボン酸化合物とを反応させることにより製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound represented by the general formula [IIIa]:
R 1 —COOR 4 [IIIa]
[Wherein, R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a benzyl group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making the carboxylic acid compound shown by react.
Ｒ４が水素原子である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤及び塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、カルボニルジトリアゾール、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレン（ＰＳ−Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）、テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、ヘキサクロロアンチモン酸クロロ−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＡＣＴＵ）等があげられる。活性化剤としては、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノール（Ｐｆｐ−ＯＨ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−６−スルホンアミドメチルポリスチレン（ＰＳ−ＨＯＢｔ）等があげられる。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。 When R 4 is a hydrogen atom, this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator and a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, 1, Examples include 2-dimethoxyethane. Examples of the condensing agent include dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC.HCl), diphenylphosphoryl azide (DPPA), carbonyldiimidazole (CDI), Diethyl cyanophosphonate (DEPC), diisopropylcarbodiimide (DIPCI), benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), carbonylditriazole, N-cyclohexylcarbodiimide-N′-propyloxymethyl polystyrene (PS) -Carbodiimide), N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), hexafluorophosphate 2- (7-azabenzo) Triazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU), hexafluorophosphate 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra Methyluronium (HBTU), bromotrispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluoroborate (TBTU), chloro-1,1,3,3-tetramethyluronium hexamer (ACTU), and the like. Examples of the activator include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), hydroxysuccinimide (HOSu), dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), hydroxyphthalimide (HOPht), penta Examples thereof include fluorophenol (Pfp-OH), 1-hydroxybenzotriazole-6-sulfonamidomethylpolystyrene (PS-HOBt) and the like. Examples of the base include pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene (DBU), potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate. Etc.
上記本反応において、化合物［ＩＩａ］の使用量は、化合物［ＩＩＩａ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。縮合剤の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは２〜４当量とすることができる。活性化剤の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１．５〜４当量とすることができる。本反応は、−２０〜８０℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。 In the above reaction, the amount of compound [IIa] to be used can be 0.3 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to compound [IIIa]. The amount of the condensing agent to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents, relative to compound [IIa] or [IIIa]. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, relative to compound [IIa] or [IIIa]. The amount of the activator to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1.5 to 4 equivalents, relative to compound [IIa] or [IIIa]. This reaction can be carried out at -20 to 80 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
なお、一般式［ＩＩＩａ］において、Ｒ４が水素原子である場合、当該化合物を対応する酸ハライド又は混合酸無水物等の反応性誘導体に変換した後、該反応性誘導体を上記塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物［ＩＩａ］と反応させることにより化合物［Ｉ−ａ］を製することもできる。 In the general formula [IIIa], when R 4 is a hydrogen atom, the compound is converted to a reactive derivative such as a corresponding acid halide or mixed acid anhydride, and then the reactive derivative is added in the presence of the base. Compound [Ia] can also be produced by reacting with compound [IIa] in a solvent or without solvent.
また、一般式［ＩＩＩａ］において、Ｒ４が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、該エステル化合物［ＩＩＩａ］を常法の加水分解、塩酸、ギ酸もしくはトリフルオロ酢酸等による酸分解、又は還元反応により対応するカルボン酸化合物に変換した後、当該カルボン酸化合物と化合物［ＩＩａ］とを上記と同様に処理することにより実施することもできる。 Further, in the general formula [IIIa], when R 4 is a lower alkyl group or a benzyl group, this reaction is carried out by subjecting the ester compound [IIIa] to conventional hydrolysis, acid decomposition with hydrochloric acid, formic acid, trifluoroacetic acid or the like. Alternatively, after conversion to the corresponding carboxylic acid compound by a reduction reaction, the carboxylic acid compound and compound [IIa] can be treated in the same manner as described above.
更に、一般式［ＩＩＩａ］において、Ｒ４が低級アルキル基又はベンジル基である場合、本反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒で、化合物［ＩＩａ］と化合物［ＩＩＩａ］とを直接反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１−メチルピロリジノン、メタノール、エタノール、イソプロパノ−ル等があげられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等があげられる。 Further, in the general formula [IIIa], when R 4 is a lower alkyl group or a benzyl group, this reaction is carried out by directly reacting compound [IIa] and compound [IIIa] in the presence of a base in a solvent or without solvent. It can be carried out by reacting. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene, 1,2-dichloroethane, 1-methylpyrrolidinone, methanol, Examples thereof include ethanol and isopropanol. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, 4-methylmorpholine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene (DBU), dimethylaminopyridine (DMAP) and the like.
上記本反応において、化合物［ＩＩＩａ］の使用量は、化合物［ＩＩａ］に対して０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜２当量とすることができる。塩基の使用量は、化合物［ＩＩａ］又は［ＩＩＩａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。本反応は、２５〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃で実施することができる。
（Ｂ法）
本発明の化合物［Ｉ］のうち、一般式［Ｉ−ｂ］：
In the above reaction, the amount of compound [IIIa] to be used can be 0.3 to 10 equivalents, preferably 0.5 to 2 equivalents, relative to compound [IIa]. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound [IIa] or [IIIa]. This reaction can be carried out at 25 to 150 ° C, preferably 60 to 120 ° C.
(Method B)
Among the compounds [I] of the present invention, the general formula [Ib]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、一般式［ＩＩｂ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
The compound represented by general formula [IIb]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物、その反応性誘導体又はその塩と、一般式［ＩＩＩｂ］：
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
A compound represented by general formula [IIIb]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるピペリジン化合物又はその塩とを反応させることにより製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making the piperidine compound or its salt shown by these react.
化合物［ＩＩｂ］又はその塩と化合物［ＩＩＩｂ］とから化合物［Ｉ−ｂ］を製する場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下、活性化剤及び塩基の存在下もしくは非存在下で実施することができる。溶媒、縮合剤、活性化剤及び塩基としては、上記Ａ法で例示したものを適宜選択して使用することができる。化合物［ＩＩｂ］の塩としては、例えば、塩酸塩などがあげられる。 When compound [Ib] is produced from compound [IIb] or a salt thereof and compound [IIIb], this reaction is carried out in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of an activator and a base. Can be implemented. As a solvent, a condensing agent, an activator, and a base, what was illustrated by said A method can be selected suitably, and can be used. Examples of the salt of compound [IIb] include hydrochloride and the like.
一般式［ＩＩｂ］の反応性誘導体（例えば、対応する酸ハライド等）を用いる場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒及び塩基としては、上記Ａ法で例示したものを適宜選択して使用することができる。 When a reactive derivative of the general formula [IIb] (for example, a corresponding acid halide) is used, this reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base. As a solvent and a base, what was illustrated by said A method can be selected suitably, and can be used.
上記各反応において、化合物［ＩＩＩｂ］の使用量は、化合物［ＩＩｂ］（又はその反応性誘導体）に対して０．８〜３当量とすればよく、好ましくは１〜１．５当量である。塩基の使用量は、化合物［ＩＩｂ］又は［ＩＩＩｂ］に対して１〜４当量とすればよく、好ましくは２〜３当量である。 In each of the above reactions, the amount of compound [IIIb] used may be 0.8 to 3 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to compound [IIb] (or a reactive derivative thereof). The usage-amount of a base should just be 1-4 equivalent with respect to compound [IIb] or [IIIb], Preferably it is 2-3 equivalent.
上記本反応は、−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃で実施することができる。
（Ｃ法）
本発明の化合物［Ｉ−ａ］は、一般式［ＩＩｃ］：
The above reaction can be carried out at -20 to 150 ° C, preferably 0 to 60 ° C.
(Method C)
The compound [Ia] of the present invention has the general formula [IIc]:
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物と一般式［ＩＩＩｃ］：
Ｒ２−Ｑ−Ｘ３ ［ＩＩＩｃ］
［式中、Ｘ３は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物とを反応させることによっても製することができる。
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound of the general formula [IIIc]:
R 2 -QX 3 [IIIc]
[Wherein X 3 represents a reactive residue, and other symbols have the same meaning as described above. ]
It can also manufacture by making the compound shown by react.
化合物［ＩＩｃ］と化合物［ＩＩＩｃ］との反応は、適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン等があげられる。Ｘ３が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジ低級アルキル（アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）および３置換ホスフィン（トリフェニルホスフィン等）またはホスホランの組み合わせ等があげられる。また、Ｘ３が脱離基（例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基等）の場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等があげられる。 The reaction of compound [IIc] and compound [IIIc] can be produced by reacting in a suitable solvent in the presence of a dehydrating agent or a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidinone, tetrahydrofuran, Examples include 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene and the like. When X 3 is a hydroxyl group, examples of the dehydrating agent include a combination of di-lower alkyl azodicarboxylate (such as diisopropyl azodicarboxylate) and trisubstituted phosphine (such as triphenylphosphine) or phosphorane. In addition, when X 3 is a leaving group (for example, a halogen group, a lower alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group), the base includes an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, an alkali metal hydride, an alkali carbonate Examples thereof include metals, alkali metal lower alkoxides, and lithium diisopropylamide (LDA).
化合物［ＩＩＩｃ］の使用量は、化合物［ＩＩｃ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。脱水剤の使用量は、化合物［ＩＩｃ］又は［ＩＩＩｃ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。塩基の使用量は化合物［ＩＩｃ］又は［ＩＩＩｃ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。 The amount of compound [IIIc] to be used may be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [IIc]. The usage-amount of a dehydrating agent should just be 1-5 equivalent with respect to compound [IIc] or [IIIc], Preferably it is 1-2 equivalent. The amount of the base to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [IIc] or [IIIc].
本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。
（Ｄ法）
本発明の化合物のうち、一般式［Ｉ−ｄ］：
This reaction can be carried out at -20 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
(Method D)
Among the compounds of the present invention, the general formula [Id]:
［式中、Ｒ１１ｄ及びＲ１２ｄは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表すか、或いは両者が互いに末端で結合して隣接する窒素原子と共に含窒素複素環式基（該複素環式基は低級アルキル基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、他の記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物は、一般式［ＩＩｄ］：
[Wherein R 11d and R 12d are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, an amino lower alkyl group (the amino group moiety of the group) May be substituted with a lower alkyl group), a lower alkoxycarbonyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group, a substituted lower alkyl group, or a nitrogen-containing heterocyclic ring together with the adjacent nitrogen atom that are bonded to each other at the terminal. A formula group (the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group) may be formed, and other symbols have the same meanings as described above. ]
The compound represented by the general formula [IId]:
［式中、Ｒｘはオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す。］
で示される化合物と一般式［ＩＩＩｄ］：
（Ｒ１１ｄ）（Ｒ１２ｄ）ＮＨ ［ＩＩＩｄ］
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示されるアミン化合物とを反応させることにより製することもできる。
[Wherein R x represents an oxo group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound of the general formula [IIId]:
(R 11d ) (R 12d ) NH [IIId]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
It can also manufacture by making the amine compound shown by react.
本反応は、適当な溶媒中、還元剤の存在下に行うか、または接触水素還元の条件下に行ってもよい。 This reaction may be performed in a suitable solvent in the presence of a reducing agent or under the conditions of catalytic hydrogen reduction.
還元剤を用いる場合、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸等があげられる。還元剤としては、たとえば、マクロポーラストリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリド、（ＭＰ−Ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等があげられる。化合物［ＩＩＩｄ］の使用量は、化合物［ＩＩｄ］に対して１〜１０当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。還元剤の使用量は、化合物［ＩＩｄ］又は［ＩＩＩｄ］に対して１〜１０当量とすればよく、好ましくは１〜４当量である。本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。 In the case of using a reducing agent, any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, 2-methoxyethanol, methylene chloride, chloroform, 1,2- Dichloroethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidinone, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, etc. Can be given. Examples of the reducing agent include macroporous triethylammonium methylpolystyrene cyanoborohydride, (MP-Cyanoborohydride), sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like. The amount of compound [IIId] to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [IId]. The amount of the reducing agent to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound [IId] or [IIId]. This reaction can be carried out at -20 to 100 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
接触水素還元の場合、溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、酢酸、硫酸、塩酸等があげられる。触媒としては、パラジウム炭素、パラジウムブラック、酸化白金等があげられる。化合物［ＩＩＩｄ］の使用量は、化合物［ＩＩｄ］に対して１〜１０当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。触媒の使用量は、化合物［ＩＩｄ］又は［ＩＩＩｄ］に対して０．０１〜１当量とすればよく、好ましくは０．０５−０．２当量である。本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃で実施することができる。 In the case of catalytic hydrogen reduction, any solvent that does not affect the reaction may be used. For example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, 2-methoxyethanol, methylene chloride, chloroform, 1,2- Examples include dichloroethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidinone, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene, benzene, acetic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid and the like. Examples of the catalyst include palladium carbon, palladium black, platinum oxide and the like. The amount of compound [IIId] to be used may be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [IId]. The usage-amount of a catalyst should just be 0.01-1 equivalent with respect to compound [IId] or [IIId], Preferably it is 0.05-0.2 equivalent. This reaction can be carried out at -20 to 100 ° C, preferably 0 to 40 ° C.
本発明の目的化合物［Ｉ］は、上述の如くして得られる化合物［Ｉ］のＲ１上の置換基を、さらに目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよいが、例えば（ａ法）〜（ｅ法）の如く実施することができる。 The target compound [I] of the present invention can also be produced by converting the substituent on R 1 of the compound [I] obtained as described above into another target substituent. Such a substituent conversion method may be appropriately selected according to the kind of the target substituent, and can be carried out, for example, as in (Method a) to (Method e).
（ａ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルコキシ基を含む基を有する本発明の目的化合物［Ｉ］は、例えば、（１）Ｒ１上の置換基として水酸基を含む基を有する本発明の化合物と、対応する置換基を有するハロゲン化低級アルキルとを、塩基（例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム）の存在下反応させるか、或いは（２）Ｒ１上の置換基として水酸基を含む基を有する本発明の化合物と、対応する低級アルカノールとを、適当な溶媒中、脱水剤（トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピル等）の存在下で反応させることによって製することができる。
(Method a)
The target compound [I] of the present invention having a group containing a lower alkoxy group as a substituent on R 1 includes, for example, (1) a compound of the present invention having a group containing a hydroxyl group as a substituent on R 1 In the presence of a base (for example, sodium hydride, potassium carbonate) or (2) having a group containing a hydroxyl group as a substituent on R 1 The compound and the corresponding lower alkanol can be produced by reacting in a suitable solvent in the presence of a dehydrating agent (such as triphenylphosphine and diisopropyl azodicarboxylate).
（ｂ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルキルアミノ基を含む基を有する本発明の化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する本発明の化合物と、対応する低級アルキルハライドとを適当な溶媒中、塩基の存在下反応させることにより得ることができる。
(Method b)
The compound [I] of the present invention having a group containing a lower alkylamino group as a substituent on R 1 is a compound of the present invention having a group containing a primary or secondary amino group as a substituent on R 1 ; It can be obtained by reacting the corresponding lower alkyl halide in a suitable solvent in the presence of a base.
（ｃ法）
Ｒ１上の置換基として低級アルカノイルアミノ基などのアシルアミノ基を含む基を有する本発明の化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｄ］：
(Method c)
The compound [I] of the present invention having a group containing an acylamino group such as a lower alkanoylamino group as a substituent on R 1 , that is, the general formula [ID]:
［式中、Ｒ１Ａは式： [Wherein R 1A represents the formula:
で示される式基、Ｒａは水素原子又はジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、Ｒｂは低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルケニル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、Ｒ１上の置換基として１級もしくは２級アミノ基を含む基を有する本発明の化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｅ］：
Wherein R a represents a hydrogen atom or a di-lower alkylamino lower alkyl group, R b represents a lower alkyl group, a cyclo lower alkyl group or a lower alkenyl group, and other symbols have the same meanings as described above. ]
Is a compound [I] of the present invention having a group containing a primary or secondary amino group as a substituent on R 1 , that is, the general formula [IE]:
［式中、Ｒ１Ｂは、式： [Wherein R 1B represents the formula:
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と、一般式［ＩＶ］：
Ｒｂ−ＣＯＯＨ ［ＩＶ］
［式中、号は前記と同一意味を有する。］
で示されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリドの如き酸ハライド等）とを前記Ａ法と同様に反応させることにより得ることができる。
（ｄ法）
Ｒ１上の置換基としてジ置換アミノ基を含む基を有する本発明の化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｆ］：
The other symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound of the general formula [IV]:
R b —COOH [IV]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Or a reactive derivative thereof (for example, an acid halide such as acid chloride) can be obtained in the same manner as in the above-mentioned method A.
(Method d)
Compound [I] of the present invention having a group containing a disubstituted amino group as a substituent on R 1 , that is, the general formula [IF]:
［式中、Ｒ１Ｃは式： [Wherein R 1C represents the formula:
で示される式基、Ｒｃは低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルケノイル基、低級アルコキシ低級アルキル基、シクロ低級アルキルカルボニル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）、低級アルコキシカルボニル基又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基、Ｒｄ−ＣＨ２−は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アミノ低級アルキル基（該基のアミノ基部分は低級アルキル基で置換されていてもよい）又は含窒素複素環式基置換低級アルキル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物は、Ｒ１上の置換基として２級アミノ基を含む基を有する本発明の化合物［Ｉ］、即ち一般式［Ｉ−Ｇ］：
In indicated by Shikimoto, R c is a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, lower alkanoyl group, a lower alkenoyl group, a lower alkoxy-lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, amino-lower alkyl group (in which The amino group portion may be substituted with a lower alkyl group), a lower alkoxycarbonyl group or a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group, R d —CH 2 — represents a lower alkyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower An alkoxy lower alkyl group, an amino lower alkyl group (the amino group portion of the group may be substituted with a lower alkyl group) or a nitrogen-containing heterocyclic group-substituted lower alkyl group, and the other symbols have the same meanings as described above Have ]
The compound represented by the formula [I] of the present invention having a group containing a secondary amino group as a substituent on R 1 , that is, the general formula [IG]:
［式中、Ｒ１Ｄは、式： [Wherein R 1D represents the formula:
で示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と、一般式［Ｖ］：
Ｒｄ−ＣＨＯ ［Ｖ］
［式中、号は前記と同一意味を有する。］
で示されるアルデヒド化合物又はその水和物とを前記Ｃ法と同様に反応させることにより得ることができる。
The other symbols have the same meaning as described above. ]
And a compound of the general formula [V]:
R d —CHO [V]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
It can obtain by making it react with the aldehyde compound or its hydrate shown by said C method.
（ｅ法）
Ｒ１上の置換基として下式：
(Method e)
As a substituent on R 1 :
（式中、ｑは４〜７の整数を表す）
で示される含窒素複素単環式基を含む基を有する本発明の目的化合物［Ｉ］は、Ｒ１上の置換基としてアミノ基を含む基を有する本発明の化合物と、一般式［ＶＩ］：
Ｘａ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘｂ ［ＶＩ］
（式中、Ｘａ及びＸｂはハロゲン原子、他の記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とを適当な溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製することができる。
(Wherein q represents an integer of 4 to 7)
The object compound [I] of the present invention having a group containing a nitrogen-containing heteromonocyclic group represented by formula (I) is a compound of the present invention having a group containing an amino group as a substituent on R 1 and the general formula [VI]. :
X a - (CH 2) q -X b [VI]
(In the formula, X a and X b are halogen atoms, and other symbols have the same meanings as described above.)
Can be prepared by reacting the compound represented by the formula (I) in an appropriate solvent in the presence of a base.
上記Ａ〜Ｄおよびａ〜ｅ法を実施するにあたり、原料化合物ないし各中間体がアミノ基などの官能基を有する場合、合成化学の常法により該官能基に適切な保護基を導入し、必要に応じてそれらの保護基を適宜除去することができる。 In carrying out the above-mentioned methods A to D and a to e, when the raw material compound or each intermediate has a functional group such as an amino group, an appropriate protecting group is introduced into the functional group by a conventional method of synthetic chemistry. Depending on the case, these protecting groups can be removed as appropriate.
本発明の目的化合物［Ｉ］の合成中間体［ＩＩａ］、［ＩＩｂ］、［ＩＩｃ］及び［ＩＩｄ］はそれぞれ、例えば、下記反応スキームに従って製することができる。 The intermediates [IIa], [IIb], [IIc] and [IId] of the target compound [I] of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction scheme.
［式中、Ｇは水素原子又はアミノ基の保護基、Ｚカルボキシル基の保護基、Ｘ３は水酸基もしくは脱離基、Ｘｃはハロゲン原子、メチルチオ基、メトキシ基またはメチルスルフィニル基、Ｘｄは水素原子又は反応性残基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
化合物［ＶＩＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］より化合物［ＩＸ］を得る反応は、溶媒又は無溶媒で、活性化剤の存在下又は非存在下、添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル等があげられる。活性化剤としては、例えば、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド、クロロトリメチルシラン等があげられる。添加剤としては、例えば、硫酸アンモニウム、トリエチルアミン塩酸塩、ピリジン塩酸塩等があげられる。化合物［ＶＩＩ］に対する化合物［ＶＩＩＩ］の使用量は、１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができ、活性化剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜２０当量、好ましくは、２〜４当量とすることができ、添加剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して０．０１〜１０当量、好ましくは、０．０５〜０．５当量とすることができる。本反応は、０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１５０℃で実施することができる。
[In the formula, G represents a protecting group for a hydrogen atom or an amino group, a protecting group for a Z carboxyl group, X 3 represents a hydroxyl group or a leaving group, X c represents a halogen atom, a methylthio group, a methoxy group or a methylsulfinyl group, and X d represents It represents a hydrogen atom or a reactive residue, and other symbols have the same meaning as described above. ]
The reaction for obtaining compound [IX] from compound [VII] and compound [VIII] can be carried out in the presence or absence of an activator, in the presence or absence of an additive, in the presence or absence of a solvent. it can. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include xylene, toluene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, acetonitrile, and the like. can give. Examples of the activator include hexamethyldisilazane, N, O-bistrimethylsilylacetamide, chlorotrimethylsilane, and the like. Examples of the additive include ammonium sulfate, triethylamine hydrochloride, pyridine hydrochloride and the like. The amount of compound [VIII] used relative to compound [VII] can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, and the amount of activator used is 1 to 20 equivalents relative to compound [VII]. The additive can be used in an amount of 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 0.5 equivalents, relative to compound [VII]. it can. This reaction can be carried out at 0 ° C. to 200 ° C., preferably 80 ° C. to 150 ° C.
化合物［ＶＩＩ］をハロゲン化剤で処理して化合物［ＶＩＩ−Ａ］を得る反応は、溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等があげられる。ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、５塩化リン、ポリリン酸、チオニルクロリド、スルフリルクロリド等があげられ、塩基としては、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等があげられる。 The reaction for treating compound [VII] with a halogenating agent to give compound [VII-A] can be carried out in a solvent or without solvent in the presence or absence of a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. Examples thereof include toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like. Examples of the halogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, polyphosphoric acid, thionyl chloride, sulfuryl chloride, and the like. Examples of the base include diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, potassium carbonate, sodium carbonate, hydrogen carbonate. Examples include sodium.
ハロゲン化剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜５０当量、好ましくは１〜２０当量とすることができ、また塩基の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１２５℃で実施することができる。 The amount of the halogenating agent used can be 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents relative to compound [VII], and the amount of the base used is 1 to 10 equivalents relative to compound [VII]. , Preferably 1 to 2 equivalents. This reaction can be carried out at -20 ° C to 150 ° C, preferably 25 ° C to 125 ° C.
化合物［ＶＩＩ−Ａ］の基ＸＣがハロゲン原子である場合、必要に応じて該基をメチルチオ基、メトキシ基またはメチルスルフィニル基に変換することができ、適宜、所望の基ＸＣを有する化合物［ＶＩＩ−Ａ］を選択して次の反応に用いることができる。基ＸＣのハロゲン原子を、メチルチオ基もしくはメトキシ基に変換する反応は、メタンチオール、メタノール、金属メチルチオラートまたは金属メトキシド存在下、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下または非存在下で実施することができる。金属メチルチオラートおよび金属メトキシド中の金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等のアルカリ金属があげられ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等があげられる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等があげられる。 When the group X C of the compound [VII-A] is a halogen atom, a methylthio group a base if necessary, can be converted to a methoxy group or a methyl sulfinyl group, as appropriate, a compound having a desired group X C [VII-A] can be selected and used for the next reaction. Implementing the halogen atom of the group X C, the reaction to convert the methylthio or methoxy group, methanethiol, methanol, metal methylthiolate or metal methoxide presence, in a solvent or without a solvent, in the presence of a base or in the absence can do. Examples of the metal in the metal methylthiolate and metal methoxide include alkali metals such as sodium, potassium, lithium and calcium, and the solvent includes tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethyl. Examples include acetamide, 1-methyl-2-pyrrolidone, dimethyl sulfoxide and the like. Examples of the base include lithium diisopropylamide, potassium carbonate, sodium carbonate, tert-butoxypotassium, tert-butoxysodium, diisopropylethylamine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene and the like.
メタンチオール、メタノール、金属メチルチオラート、金属メトキシド等の試薬の使用量は、基Ｘｃがハロゲン原子である化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜１００当量、好ましくは１〜２０当量とすることができる。塩基の使用量は、同化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは−２０℃〜３０℃で実施することができる。 The amount of the reagent such as methanethiol, methanol, metal methylthiolate, metal methoxide, etc. is 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, relative to the compound [VII-A] in which the group Xc is a halogen atom. Can do. The amount of the base to be used can be 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to the same compound [VII-A]. This reaction can be carried out at -20 ° C to 100 ° C, preferably -20 ° C to 30 ° C.
基ＸＣがメチルスルフィニル基である化合物［ＶＩＩ−Ａ］は、基ＸＣがメチルチオ基である化合物［ＶＩＩ−Ａ］を酸化剤と反応させることにより得られる。該反応は、溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等があげられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム等があげられる。 Compound group X C is methylsulfinyl group [VII-A] is obtained by reacting compound group X C is a methylthio group and [VII-A] with an oxidizing agent. The reaction can be carried out in a solvent or without a solvent. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, methanol, ethanol , Isopropanol, tert-butanol and the like. Examples of the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid and sodium periodate.
酸化剤の使用量は、基ＸＣがメチルチオ基である化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜５当量、好ましくは１−１．５当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で実施することができる。 The amount of the oxidizing agent, 1 to 5 equivalents relative to compound group X C is methylthio group [VII-A], preferably to a 1-1.5 equivalents. This reaction can be carried out at -20 ° C to 80 ° C, preferably 0 ° C to 25 ° C.
化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＶＩＩＩ］より化合物［ＩＸ］を得る反応は、溶媒中又は無溶媒で、塩基の存在下又は非存在下、および添加剤の存在下又は非存在下で実施することができる。溶媒としては、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド、１−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブタノール等があげられる。及び塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、リチウムジイソプロピルアミド等があげられる。添加剤としては、活性化亜鉛末、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリ（２−フリル）ホスフィン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等があげられ、これら２種以上の試薬を組合わせて用いてもよい。化合物［ＶＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して０．５〜１０当量、好ましくは、１〜４当量とすることができ、塩基の使用量は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜４当量とすることができる。添加剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］に対して０．１−１０当量、好ましくは０．１−３当量とすることができる。本反応は、−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃で実施することができる。尚、化合物［ＶＩＩ］とハロゲン化剤との反応並びに化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＶＩＩＩ］との反応は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］を単離することなく、同一反応容器内で連続的に実施することもできる。 The reaction for obtaining the compound [IX] from the compound [VII-A] and the compound [VIII] is performed in a solvent or in the absence of a solvent, in the presence or absence of a base, and in the presence or absence of an additive. be able to. Solvents include toluene, xylene, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide. Side, 1-methyl-2-pyrrolidone, acetonitrile, tert-butanol and the like. As the base, potassium carbonate, sodium carbonate, tert-butoxypotassium, tert-butoxysodium, diisopropylethylamine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5 -Diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, lithium diisopropylamide and the like. Additives include activated zinc powder, palladium tetrakis (triphenylphosphine), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), [1,2 -Bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) dichloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), triphenylphosphine, 1,1'-bis (diphenylphosphino) Ferrocene, tri (2-furyl) phosphine, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (BINAP), 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene, etc. Combining these two or more reagents. It may be used Te. The amount of compound [VIII] to be used can be 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents, relative to compound [VII-A], and the amount of base to be used is compound [VII-A]. 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 4 equivalents. The amount of the additive to be used can be 0.1-10 equivalents, preferably 0.1-3 equivalents, relative to compound [VII-A]. This reaction can be carried out at −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C. The reaction of compound [VII] with the halogenating agent and the reaction of compound [VII-A] with compound [VIII] are carried out continuously in the same reaction vessel without isolating compound [VII-A]. It can also be implemented.
化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］より化合物［ＸＩ］を得る反応は、適当な溶媒中、脱水剤もしくは塩基の存在下で反応させることにより製することができる。溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン等があげられる。Ｘ３が水酸基の場合、脱水剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジ低級アルキル（アゾジカルボン酸ジイソプロピル等）および３置換ホスフィン（トリフェニルホスフィン等）またはホスホランの組み合わせ等があげられる。また、Ｘ３が脱離基（例えば、ハロゲン基、低級アルキルスルホニルオキシ基もしくはアリールスルホニルオキシ基等）である場合、塩基としては、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級アルコキシド、もしくはリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等があげられる。 The reaction for obtaining compound [XI] from compound [IX] and compound [X] can be produced by reacting in a suitable solvent in the presence of a dehydrating agent or a base. Any solvent may be used as long as it does not affect the reaction. For example, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methylpyrrolidinone, tetrahydrofuran, Examples include 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, toluene and the like. When X 3 is a hydroxyl group, examples of the dehydrating agent include a combination of di-lower alkyl azodicarboxylate (such as diisopropyl azodicarboxylate) and trisubstituted phosphine (such as triphenylphosphine) or phosphorane. In addition, when X 3 is a leaving group (for example, a halogen group, a lower alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group), examples of the base include an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, an alkali metal hydride, and carbonic acid. Examples thereof include alkali metals, alkali metal lower alkoxides, and lithium diisopropylamide (LDA).
化合物［Ｘ］の使用量は、化合物［ＩＸ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。脱水剤の使用量は、化合物［ＩＸ］又は［Ｘ］に対して１〜５当量とすればよく、好ましくは１〜２当量である。塩基の使用量は化合物［ＩＸ］又は［Ｘ］に対して１〜１０当量、好ましくは１〜２当量である。 The amount of compound [X] used may be 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [IX]. The usage-amount of a dehydrating agent should just be 1-5 equivalent with respect to compound [IX] or [X], Preferably it is 1-2 equivalent. The amount of the base to be used is 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [IX] or [X].
本反応は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃で実施することができる。 This reaction can be carried out at -20 to 100 ° C, preferably 0 to 30 ° C.
化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＸＩＩＩ］から化合物［ＸＩＶ］を得る反応、化合物［ＸＩＩ］と化合物［ＸＩＩＩ］から化合物［ＸＶ］を得る反応、化合物［ＸＩＩ］と化合物［ＶＩＩＩ］から化合物［ＸＩ］を得る反応は、化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［ＶＩＩＩ］から化合物［ＩＸ］を得る反応と同様に実施することができる。 Reaction to obtain Compound [XIV] from Compound [VII-A] and Compound [XIII], Reaction to obtain Compound [XV] from Compound [XII] and Compound [XIII], Compound [XII] to Compound [VIII] The reaction to obtain XI] can be carried out in the same manner as the reaction to obtain compound [IX] from compound [VII-A] and compound [VIII].
化合物［ＶＩＩ−Ａ］と化合物［Ｘ］から化合物［ＸＩＩ］を得る反応、化合物［ＸＩＶ］と化合物［Ｘ］から化合物［ＸＶ］を得る反応は、化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］から化合物［ＸＩ］を得る反応と同様に実施することができる。 The reaction to obtain compound [XII] from compound [VII-A] and compound [X], and the reaction to obtain compound [XV] from compound [XIV] and compound [X] are carried out from compound [IX] and compound [X]. The reaction can be carried out in the same manner as in the reaction for obtaining [XI].
化合物［ＸＩ］におけるアミノ基の保護基Ｇの除去は、慣用の方法に従い実施することができ、アミノ基の保護基Ｇとしては、例えば、ベンジル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の如き低級アルコキシカルボニル基等があげられる。 Removal of the amino-protecting group G in the compound [XI] can be carried out according to a conventional method. Examples of the amino-protecting group G include a benzyl group, an ethoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group. And lower alkoxycarbonyl groups.
化合物［ＸＶ］におけるカルボキシル基の保護基Ｚの除去は、慣用の方法に従い実施することができ、カルボキシル基の保護基Ｚとしては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の如き低級アルコキシ基等があげられる。 Removal of the protecting group Z for the carboxyl group in the compound [XV] can be carried out according to a conventional method. Examples of the protecting group Z for the carboxyl group include lower groups such as a methoxy group, an ethoxy group, a tert-butoxy group and the like. An alkoxy group etc. are mention | raise | lifted.
化合物［ＩＸ］（Ｇが水素原子）と化合物［ＩＩＩａ］から化合物［ＩＩｃ］を得る反応は、基Ｇが水素原子である化合物［ＩＸ］及び化合物［ＩＩＩａ］を前記Ａ法と同様に処理することにより実施できる。 In the reaction of obtaining compound [IIc] from compound [IX] (G is a hydrogen atom) and compound [IIIa], compound [IX] and compound [IIIa] in which group G is a hydrogen atom are treated in the same manner as in the above-mentioned method A. Can be implemented.
化合物［ＩＩｂ］と化合物［ＸＶＩ］から化合物［ＩＩｄ］を得る反応は、前記Ａ法と同様に実施することができる。 The reaction for obtaining the compound [IId] from the compound [IIb] and the compound [XVI] can be carried out in the same manner as in the above Method A.
本発明における原料化合物［ＩＩＩａ］、［ＩＩＩｂ］、［ＩＩＩｃ］又は［ＩＩＩｄ］は、それ自体公知化合物であるか、或いは公知化合物から合成化学の常法を用いて製することができる。例えば、化合物［ＩＩＩａ］は、一般式［ＸＶＩＩ］： The starting compound [IIIa], [IIIb], [IIIc] or [IIId] in the present invention is a known compound per se, or can be produced from a known compound by a conventional method of synthetic chemistry. For example, compound [IIIa] is represented by the general formula [XVII]:
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物、又は一般式［ＸＶＩＩＩ］：
Or a compound represented by the general formula [XVIII]:
［式中、Ｒはカルボキシル基、ホルミル基、又はオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を一般式［ＸＩＸ］：
（Ｒ１１）（Ｒ１２）ＮＨ ［ＸＩＸ］
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
の存在下にアミド化および還元反応、または還元的アミノ化反応に付すか、或いは一般式［ＸＸ］：
A compound represented by the general formula [XIX]:
(R 11 ) (R 12 ) NH [XIX]
[Wherein the symbols have the same meaning as described above. ]
Is subjected to amidation and reduction reaction, or reductive amination reaction in the presence of
［式中、Ｘ４はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物と化合物［ＸＩＸ］とを反応させることにより製することができる。
[Wherein, X 4 represents a halogen atom, and other symbols have the same meaning as described above. ]
It can manufacture by making the compound and compound [XIX] react.
また、化合物［ＩＩＩｂ］は、例えば、一般式［ＸＸＩ］：
［式中、Ｒはカルボキシル基、ホルミル基又はオキソ基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を化合物［ＸＩＸ］の存在下にアミド化および還元反応、または還元的アミノ化反応に付すことにより製することができる。
[Wherein, R represents a carboxyl group, a formyl group or an oxo group, and other symbols have the same meaning as described above. ]
Can be prepared by subjecting the compound represented by the above formula to amidation and reduction reaction or reductive amination reaction in the presence of compound [XIX].
上記のようにして得られる化合物［ＩＩＩａ］等は、当該化合物におけるＲ１上の置換基（Ｒ１１及び／又はＲ１２）を、更に、目的とする他の置換基へ変換することによっても製造することができる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよく、例えば、Ｎ−アルキル化反応、Ｎ−アシル化反応、Ｏ−アルキル化反応等を適用することができる。 The compound [IIIa] and the like obtained as described above can be produced by further converting the substituent (R 11 and / or R 12 ) on R 1 in the compound into another desired substituent. can do. Such a substituent conversion method may be appropriately selected according to the type of the target substituent. For example, an N-alkylation reaction, an N-acylation reaction, an O-alkylation reaction, or the like is applied. Can do.
上述の［Ａ法］〜［Ｄ法］および［ａ］〜［ｅ］法等の如くして得られる本発明の目的化合物［Ｉ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に公知の方法に従って行なえばよい。 The desired compound [I] of the present invention obtained by the above-mentioned methods [A] to [D] and [a] to [e] is converted to a pharmacologically acceptable salt, if desired. You can also. Conversion to a pharmacologically acceptable salt may be performed according to methods known to those skilled in the art.
なお、本発明において、低級アルキルとしては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルがあげられ、低級アルコキシとしては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシが挙げられる。低級アルキレンとしては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレンがあげられる。低級アルカノイルとしては、炭素数２〜７、好ましくは炭素数２〜５の直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイルが挙げられる。シクロ低級アルキルとしては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６のシクロアルキルが挙げられる。低級アルケニルとしては、炭素数２〜８、好ましくは炭素数２〜４のアルケニルが挙げられる。低級アルケノイルとしては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６の直鎖又は分岐鎖アルケノイルがあげられる。さらに、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。 In the present invention, the lower alkyl includes linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, and the lower alkoxy includes 1 to 6 carbon atoms, preferably Includes C1-C4 linear or branched alkoxy. Examples of the lower alkylene include linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms. Examples of lower alkanoyl include linear or branched alkanoyl having 2 to 7 carbon atoms, preferably 2 to 5 carbon atoms. Cyclo lower alkyl includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms. Examples of lower alkenyl include alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms. Examples of lower alkenoyl include linear or branched alkenoyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms. Furthermore, as a halogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom is mentioned.
上記例示の各方法で合成される本発明の目的化合物の具体例（実施例）を下記に示すが、これにより本発明が限定されるものではない。 Specific examples (Examples) of the target compound of the present invention synthesized by each of the above exemplified methods are shown below, but the present invention is not limited thereby.
実施例１
（１）トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキサンカルボン酸メチル（後記参考例１で得られる化合物）４３ｍｇのエタノール１．０ｍＬ溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液１００μＬを加え、６０℃で３時間撹拌する。反応液に５規定塩酸５０μＬを加えた後、濃縮することにより、粗生成トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキサンカルボン酸を得る。該化合物にクロロホルム１．０ｍＬ、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（後記参考例７で得られる化合物）３８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１ｍｇ、トリエチルアミン８５μＬ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３８ｍｇを加え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロロホルム２．０ｍＬで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３．０ｍＬを加え、撹拌する。有機層を分離・濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５１ｍｇ、収率８１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（２）で得られる化合物５１ｍｇを水２００μＬにけん濁し、２規定塩酸４１μＬを加えた後、凍結乾燥することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４７ｍｇ、収率７１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６２６／６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 1
(1) methyl trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexanecarboxylate (compound obtained in Reference Example 1 described later) 43 mg of ethanol Add 100 μL of 2N aqueous sodium hydroxide solution to 0 mL solution and stir at 60 ° C. for 3 hours. After adding 50 μL of 5N hydrochloric acid to the reaction solution, and concentrating, crude product trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexanecarboxylic acid was obtained. Get. To this compound, 1.0 mL of chloroform, 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl) -4-piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (in Reference Example 7 described later) 38 mg of the compound obtained), 21 mg of 1-hydroxybenzotriazole, 85 μL of triethylamine, and 38 mg of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide are added and stirred at room temperature overnight. After diluting the reaction solution with 2.0 mL of chloroform, 3.0 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred. The organic layer was separated and concentrated, and the resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) to give 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl). ) -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (51 mg, 81% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 626/628 [M + H] < +>.
(2) 51 mg of the compound obtained in the above (2) is suspended in 200 μL of water, 41 μL of 2N hydrochloric acid is added, and then freeze-dried to give 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl) -4- [ 4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4 -D] Pyrimidine hydrochloride (47 mg, 71% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 626/628 [M + H] < +>.
実施例２
（１）トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩（後記参考例２で得られる化合物）３０ｍｇにクロロホルム１．０ｍＬ、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩３８ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１ｍｇ、トリエチルアミン８５μＬ、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩３８ｍｇを順次加え、室温で終夜撹拌する。反応液をクロロホルム２．０ｍＬで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３．０ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離・濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、収率７１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物４０ｍｇを実施例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４０ｍｇ、収率６７％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５６６／５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 2
(1) Trans-4- (piperidin-1-yl) cyclohexanecarboxylic acid / hydrochloride (compound obtained in Reference Example 2 described later) 30 mg to chloroform 1.0 mL, 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl)- 4-Piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride 38 mg, 1-hydroxybenzotriazole 21 mg, triethylamine 85 μL, 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] Carbodiimide hydrochloride (38 mg) is added successively and stirred at room temperature overnight. The reaction solution is diluted with 2.0 mL of chloroform, and 3.0 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred. The organic layer was separated and concentrated, and the resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) to give 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl). ) -4- [4-[[trans-4- (piperidin-1-yl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (40 mg, 71 yield) %) As an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 566/568 [M + H] < +>.
(2) By treating 40 mg of the compound obtained in (1) in the same manner as in Example 1 (2), 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4 -(Piperidin-1-yl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (40 mg, 67% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 566/568 [M + H] < +>.
実施例３
（１）４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］安息香酸メチル（後記参考例３で得られる化合物、３６ｍｇ）と６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（後記参考例１１で得られる化合物）３８ｍｇとを実施例１と同様に処理することにより、６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（粗生成物）を得る。
（２）前記（１）で得られる化合物の塩化メチレン１．０ｍＬけん濁液にトリフルオロ酢酸１．０ｍＬを加え、室温で１時間撹拌する。溶媒を留去し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２９ｍｇ、収率５４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物２９ｍｇを実施例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［４−（エチルアミノメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（２９ｍｇ、収率５５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３９／５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 3
(1) Methyl 4-[[N-ethyl-N- (tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] benzoate (compound obtained in Reference Example 3 described later, 36 mg) and 6-chloro-1-[(2-propyl -1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4-piperazin-1-yl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (compound obtained in Reference Example 11 described later) 38 mg By treating in the same manner as in Example 1, 6-chloro-1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4- [4-[[N-ethyl- N- (tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (crude product) is obtained.
(2) Add 1.0 mL of trifluoroacetic acid to 1.0 mL of a methylene chloride suspension of the compound obtained in (1) above and stir at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, and the resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) to give 6-chloro-1-[(2-propyl-1 , 3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4- [4- (ethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (29 mg, yield) 54%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 539/541 [M + H] < +>.
(3) By treating 29 mg of the compound obtained in (2) above in the same manner as in Example 1 (2), 6-chloro-1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl ] -4- [4- [4- (Ethylaminomethyl) benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (29 mg, 55% yield) as an amorphous solid obtain.
MS (APCI) m / z; 539/541 [M + H] < +>.
実施例４
（１）４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］安息香酸エチル（後記参考例４で得られる化合物、３０ｍｇ）を前記実施１と同様に処理することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（粗生成物）を得る。
（２）前記（１）で得られる化合物、及びピリジン３２ｍｇのクロロホルム溶液にアセチルクロリド１６ｍｇを加え、室温で終夜時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出する。抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、収率５８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０５／６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物（３５ｍｇ）を実施例１（２）と同様に処理することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（３５ｍｇ、収率５５％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；６０５／６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 4
(1) By treating ethyl 4-[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate (a compound obtained in Reference Example 4 described later, 30 mg) in the same manner as in Example 1, 6-chloro-1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [2- (dimethylamino) ethylamino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (crude product) Get.
(2) 16 mg of acetyl chloride is added to a chloroform solution of the compound obtained in the above (1) and 32 mg of pyridine, followed by stirring at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with chloroform. The extract was concentrated, and the resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) to give 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl)- 4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (35 mg, yield) 58%) as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 605/607 [M + H] < +>.
(3) The compound (35 mg) obtained in (2) above is treated in the same manner as in Example 1 (2) to give 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [4- [N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (35 mg, 55% yield) Obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z; 605/607 [M + H] < +>.
実施例５
参考例８で得られる対応原料化合物を実施例２と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−３−メチル−４−［４−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（４６ｍｇ、収率７８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 5
The corresponding starting material compound obtained in Reference Example 8 was treated in the same manner as in Example 2 to give 1- (3-ethoxybenzyl) -3-methyl-4- [4-[[trans-4- (piperidine-1- Yl) cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (46 mg, 78% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 546 [M + H] < +>.
実施例６
（１）４−（４−カルボキシピぺリジン−１−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（参考例９（３）で得られる化合物）５０ｍｇにクロロホルム１ｍＬ、４−ピペリジノピペリジン２６ｍｇ、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール２４ｍｇ、トリエチルアミン１７μＬおよび１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド塩酸塩３５ｍｇを順次加え、室温で１７時間攪拌する。反応液をクロロホルム５ｍＬで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて攪拌する。有機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（４−ピペリジノピぺリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４４ｍｇ、６９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物をエタノールに溶解し、２規定塩酸４１μＬを加えた後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣を水１ｍＬに溶解後、凍結乾燥することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［（４−ピペリジノピぺリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（４８ｍｇ、６６％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 6
(1) 4- (4-Carboxypiperidin-1-yl) -1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (compound obtained in Reference Example 9 (3) ) 50 mg of chloroform, 1 mL of chloroform, 26 mg of 4-piperidinopiperidine, 24 mg of 1-hydroxybenzotriazole, 17 μL of triethylamine and 35 mg of 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride were successively added at room temperature. Stir for hours. The reaction mixture is diluted with 5 mL of chloroform, and 10 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[(4-piperidinopiperidine. -1-yl) carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (44 mg, 69%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 532 [M + H] < +>.
(2) The compound obtained in (1) above is dissolved in ethanol, 2N hydrochloric acid (41 μL) is added, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 1 mL of water and then freeze-dried to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[(4-piperidinopiperidin-1-yl) carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride (48 mg, 66%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 532 [M + H] < +>.
実施例７
参考例１１で得られる化合物３４ｍｇを実施例２と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［１−［［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロへキシル］カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１７ｍｇ、収率５０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 7
The compound obtained in Reference Example 11 (34 mg) was treated in the same manner as in Example 2 to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [1-[[trans-4- (piperidin-1-yl) cyclohexyl]. ] Carbonyl] piperidin-4-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (17 mg, 50% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 531 [M + H] < +>.
実施例８
（１）参考例９で得られる化合物４−（４−カルボキシピペリジンー１−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．３７ｇと４−ピペリドン・１塩酸塩・１水和物７５５ｍｇを実施例６（１）と同様に処理することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−［４―［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−１−イル］―１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５２ｇ、定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物４６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン１８ｍｇ、およびＭＰ−シアノボロヒドリド８６ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬの混合物に酢酸１５μＬを加え、室温で終夜攪拌する。ＭＰ−イソシアネート１００ｍｇを加え室温で終夜攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍM炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより４−［４−［［４−［（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］―１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンをアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物のジクロロメタン０．５ｍＬの溶液に、氷冷下でアセチルクロリド１４μＬのジクロロメタン０．５ｍＬ溶液及びピリジン２０μＬを加え、室温で終夜攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍＬを加え、３０分間激しく攪拌する。有機層を分取し、水層をクロロホルム２ｍＬで抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる残渣を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍM炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製することにより、４−［４−［［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２ｍｇ、２工程収率２１％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物（１２ｍｇ）を実施例１（２）と同様に処理することにより４−［４−［［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］―１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・塩酸塩（１３ｍｇ、収率；定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 8
(1) Compound 4- (4-carboxypiperidin-1-yl) -1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine obtained in Reference Example 9 and 4-piperidone 1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[(4-oxopiperidin-1-yl) carbonyl was treated by treating 755 mg of monohydrochloride monohydrate in the same manner as in Example 6 (1). ] Piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (1.52 g, quantitative) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 463 [M + H] < +>.
(2) 15 μL of acetic acid is added to a mixture of 46 mg of the compound obtained in (1) above, 18 mg of N, N-dimethylethylenediamine and 86 mg of MP-cyanoborohydride in 1 mL of tetrahydrofuran, and the mixture is stirred at room temperature overnight. Add 100 mg of MP-isocyanate and stir at room temperature overnight. The reaction solution is filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The resulting crude product was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) to give 4- [4-[[4-[(2-dimethylaminoethyl) amino] piperidine. -1-yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 535 [M + H] < +>.
(3) To a solution of the compound obtained in (2) above in 0.5 mL of dichloromethane, add 14 μL of acetyl chloride in 0.5 mL of dichloromethane and 20 μL of pyridine under ice cooling, and stir at room temperature overnight. Add 3 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution to the reaction mixture and stir vigorously for 30 minutes. The organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with 2 mL of chloroform. The extract was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) to give 4- [4-[[4- [N-acetyl- N- (2-dimethylaminoethyl) amino] piperidin-1-yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (12 mg, 2 A process yield of 21%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 577 [M + H] < +>.
(4) 4- [4-[[4- [N-acetyl-N- (2-dimethylaminoethyl]] was prepared by treating the compound (12 mg) obtained in (3) in the same manner as in Example 1 (2). ) Amino] piperidin-1-yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (13 mg, yield; quantitative) Is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 577 [M + H] < +>.
実施例９〜１１４
対応原料化合物を前記実施例１〜８のいずれかと同様に処理することにより、下記第１表〜第２２表記載の化合物を得る。
Examples 9-114
The corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in any of Examples 1 to 8 to give the compounds shown in Tables 1 to 22 below.
実施例１１５
参考例１３（２）で得られる化合物５４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．０ｍｌ溶液に、０℃下で６０％油性水素化ナトリウム１５ｍｇを加えて０．５時間撹拌後、参考例１２（１）で得られる化合物４２ｍｇのテトラヒドロフラン１．０ｍｌ溶液を滴下し、室温で終夜撹拌する。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（１０ｍM炭酸アンモニウム／メタノール＝８０：２０〜５：９５）で精製後、塩酸で処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩（１０ｍｇ、収率１５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１６
対応原料化合物を実施例Ａ２およびＡ８（２）と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−６−メトキシ−４−［４−［４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ］ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（３７ｍｇ、収率：５９％）をアモルファス粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１
（１）−３０℃冷却下、メタノール１５００ｍＬに塩化チオニル２５４ｍＬを約１時間かけて滴下し、室温にて０．５時間撹拌する。該混合物にトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸５００．０ｇを加え、室温にて１７時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をヘキサンで結晶化した後、結晶をろ取して乾燥することにより、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル５４５．０ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られるトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル１５０．０ｇのテトラヒドロフラン１５００ｍＬ溶液に氷冷下２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１４９ｇと水１３．２ｇの混合溶液を滴下後、室温で３．５時間撹拌する。反応液にヘキサン１５００ｍＬを注ぎ、析出物をろ取する。該析出物を氷冷下濃塩酸５０ｍＬ、水４５０ｍＬおよびクロロホルム１０００ｍＬの混合溶液に加え、室温で２０分間撹拌する。有機層を分離し、水層を再度クロロホルムで抽出する。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる残渣をヘキサンで結晶化し、析出晶をろ取して乾燥することにより、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル１０６．０ｇを得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５［Ｍ−Ｈ］−。
（３）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル１４．３ｇのテトラヒドロフラン７８ｍＬ溶液にアルゴン雰囲気下−５０℃で１．０Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液１００ｍＬを１時間かけて滴下する。該混合物を−１０℃で１時間撹拌する。氷冷下、反応液に水１６０ｍＬと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１６０ｍＬを加え、酢酸エチル１６０ｍＬで４回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製することにより、トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸メチル（１３．２５ｇ、収率１００％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）アルゴン雰囲気下、塩化オキザリル４．４８ｍＬの塩化メチレン５０ｍＬ溶液に、−６０℃でジメチルスルホキシド４．５５ｇの塩化メチレン５ｍＬ溶液を滴下し、同温で１５分間撹拌する。該溶液に、前記（３）で得られる化合物５．９ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液を３０分かけて滴下し、同温で１時間撹拌する。−６０℃で反応液にトリエチルアミン１６．７ｍＬを滴下し、同温で３０分撹拌後、更に０℃で１時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、水、５％クエン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、トランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル（５．３２ｇ、収率９１％）を油状物として得る。
（５）前記（４）で得られる化合物１．８１ｇ、（２−メトキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン２．８０ｇの塩化メチレン２０ｍＬ混合液に、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム３．３８ｇ、酢酸１．２８ｇを順次加え、室温で４日間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和後、クロロホルムで２回抽出する。抽出液を減圧濃縮し、得られる組成生物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝９：１：０．１）で精製することにより、トランス−４−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸メチル（４５５ｍｇ、収率１５％）を油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Example 115
To a solution of 54 mg of the compound obtained in Reference Example 13 (2) in 1.0 ml of N, N-dimethylformamide, 15 mg of 60% oily sodium hydride was added at 0 ° C. and stirred for 0.5 hour, and then Reference Example 12 (1 A solution of 42 mg of the compound obtained in 1) in tetrahydrofuran is added dropwise and stirred at room temperature overnight. Water is added to the reaction mixture, the mixture is extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. The resulting crude product is purified by high performance liquid chromatography (10 mM ammonium carbonate / methanol = 80: 20 to 5:95) and then treated with hydrochloric acid to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- [[4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine hydrochloride (10 mg, 15% yield) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 591 [M + H] < +>.
Example 116
The corresponding starting compound is treated in the same manner as in Examples A2 and A8 (2) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -6-methoxy-4- [4- [4- [N-acetyl-N- (2 -Dimethylaminoethyl) amino] benzoyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (37 mg, yield: 59%) is obtained as an amorphous powder.
MS (APCI) m / z: 601 [M + H] +
Reference example 1
(1) Under cooling at −30 ° C., 254 mL of thionyl chloride is added dropwise to 1500 mL of methanol over about 1 hour, followed by stirring at room temperature for 0.5 hour. Add 500.0 g of trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylic acid to the mixture and stir at room temperature for 17 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the residue is diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer is separated, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is crystallized with hexane, and the crystals are collected by filtration and dried to obtain 545.0 g of dimethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate.
MS (APCI) m / z: 201 [M + H] < +>.
(2) A mixed solution of 149 g of 28% sodium methoxide-methanol solution and 13.2 g of water was added to 1500 mL of tetrahydrofuran in 150.0 g of dimethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate obtained in (1) above under ice-cooling. After dropping, the mixture is stirred at room temperature for 3.5 hours. Pour 1500 mL of hexane into the reaction solution, and collect the precipitate by filtration. The precipitate is added to a mixed solution of concentrated hydrochloric acid 50 mL, water 450 mL and chloroform 1000 mL under ice-cooling, and stirred at room temperature for 20 minutes. The organic layer is separated and the aqueous layer is extracted again with chloroform. The combined organic layers are dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is crystallized with hexane, and the precipitated crystals are collected by filtration and dried to obtain 106.0 g of monomethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate.
MS (ESI) m / z: 185 [M-H] -.
(3) To a solution of 14.3 g of monomethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate in 78 mL of tetrahydrofuran is added dropwise 100 mL of a 1.0 M borane / tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution at −50 ° C. in an argon atmosphere over 1 hour. The mixture is stirred at −10 ° C. for 1 hour. Under ice-cooling, 160 mL of water and 160 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution are added to the reaction mixture, and the mixture is extracted 4 times with 160 mL of ethyl acetate. The extract is washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol = 20: 1) to give methyl trans-4- (hydroxymethyl) cyclohexanecarboxylate (13.25 g, yield 100%) as an oil. obtain.
MS (APCI) m / z; 173 [M + H] < +>.
(4) Under an argon atmosphere, drop a dimethyl sulfoxide 4.55 g methylene chloride 5 mL solution at −60 ° C. into 4.48 mL methylene chloride 50 mL solution and stir at the same temperature for 15 minutes. To the solution, a solution of 5.9 g of the compound obtained in (3) above in 30 mL of methylene chloride is added dropwise over 30 minutes, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. 16.7 mL of triethylamine is added dropwise to the reaction solution at −60 ° C., stirred at the same temperature for 30 minutes, and further stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction solution was diluted with chloroform, washed successively with water, 5% aqueous citric acid solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give methyl trans-4-formylcyclohexanecarboxylate (5 .32 g, 91% yield) is obtained as an oil.
(5) To a mixed solution of 1.81 g of the compound obtained in (4) above and 2.80 g of (2-methoxyethyl) (tert-butyl) amine in 20 mL of methylene chloride under ice-cooling, sodium triacetoxyborohydride 3. 38 g and 1.28 g of acetic acid are sequentially added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 days. The reaction solution is neutralized with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted twice with chloroform. The extract was concentrated under reduced pressure, and the resulting organism was purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol / aqueous ammonia = 9: 1: 0.1) to obtain trans-4-[(2-dimethylaminoethyl). Amino) methyl] methyl cyclohexanecarboxylate (455 mg, 15% yield) is obtained as an oil.
MS (APCI) m / z: 286 [M + H] < +>.
参考例２
（１）トランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチル（前記参考例Ａ１（２）で得られる化合物）１００．０ｇをｔｅｒｔ−ブタノール１０００ｍＬに溶解し、ジフェニルリン酸アジド１５５ｇおよびトリエチルアミン７８．６ｍＬを加え、約６０℃で１時間撹拌後、さらに１７時間加熱環流する。放冷後、反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣のメタノール２５０ｍＬ溶液に水７５０ｍＬを加え後、氷冷下０．５時間撹拌する。析出物をろ取し、水−メタノール（３：１）１０００ｍＬおよびヘキサンにて順次洗浄後、乾燥することにより、トランス−４−（ｔｅｒｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル１１７．０ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物２３４．０ｇのジオキサン５００ｍＬ溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液５００ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルにけん濁後、析出物をろ取することにより、トランス−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル塩酸塩１２１．９ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物１０ｇ、１，５−ジヨードペンタン９．２ｍＬ及び炭酸ナトリウム１６．４ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬ／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０ｍＬけん濁液を７０℃で２０時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル−水に溶解後、有機層を分離する。該有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／へキサン＝１：５）にて精製することにより、トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキサンカルボン酸メチル１０．１７ｇを得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物１０．１７ｇのジオキサン１３０ｍＬ溶液に、２規定塩酸７０ｍＬを加え、メタノールを留去しながら１０５℃で５時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテルにけん濁し、析出物をろ取することにより、トランス−４−（１−ピペリジル）シクロヘキサンカルボン酸・塩酸塩（１１．７８ｇ、収率：定量的）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３
（１）４−（アミノメチル）安息香酸メチル５．０８ｇを塩化メチレン３０ｍＬに溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６．４ｇを加えた後、該混合物を室温で２４時間撹拌する。反応液を塩化メチレン２０ｍＬで希釈後、水４０ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離後、減圧濃縮することにより、４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］安息香酸メチル（粗生成物）を得る。
（２）上記（１）で得られる化合物１．５ｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液に、氷冷下、６０％油性水素化ナトリウム４０７ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌する。反応液に氷冷下ヨウ化エチル２．２６ｍＬを滴下し、６０℃で１時間撹拌する。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル１０ｍＬで希釈し、水２０ｍＬを加えて撹拌する。有機層を分離して濃縮し、得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミノメチル］安息香酸メチル（９２９ｍｇ、収率：５６％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４
アルゴン雰囲気下、４−フルオロ安息香酸エチル２０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２０ｇ、炭酸カリウム３２．９ｇのジメチルスルホキシド２００ｍＬ混合液を８０℃で３日間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水を加えて撹拌する。該混合液を酢酸エチルで２回抽出した後、有機層を１０％塩酸で抽出する。該水層を酢酸エチルで洗浄後、１０％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで３回抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる粗生成物をＮＨシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝８：１〜４：１）で精製することにより、４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］安息香酸エチル（１２．４５ｇ、収率：４４％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例５
（１）４−カルボキシル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン２．０ｇの塩化メチレン２６ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０ｍＬ、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）６．１ｇ及び（２−メトキシエチル）（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン１．６ｇを順次加え、該混合物を室温で４日間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌後、有機層を分離する。再度、水層をクロロホルムで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０：０〜７０：３０）にて精製し、４−［ｔｅｒｔ−ブチル（２−メトキシエチル）カルバモイル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（８８７ｍｇ、収率：３０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．２ｇのテトラヒドロフラン１１ｍＬ溶液に１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液６．７ｍＬを加え、７時間加熱還流する。反応液に室温下１０％塩酸を加え、６５℃で４０分間撹拌後、減圧濃縮する。残渣をクロロホルムと水で処理した後、撹拌下、炭酸カリウムを加え（ｐＨ１０以上）、クロロホルムで２回抽出する。合したクロロホルム層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し濃縮する。得られる残渣にｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝８：１を加えて撹拌し、析出物を濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン（５７３ｍｇ、収率：７０％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例６
（１）４−ホルミル−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン１．０ｇ、２−ジメチルアミノエチルアミン７６６μＬのクロロホルム１２ｍＬ溶液に、氷冷下水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２．０ｇ及び酢酸５３７μＬを順次加え、室温で１日間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、撹拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と粉末炭酸カリウムを加える（ｐＨ１０）。該混液をクロロホルムで２回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより、４−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３ｇ）を無色油状物（粗生成物）として得る。
（２）前記（１）で得られる化合物を塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン（ＰＳ−ＤＭＡＰ、１．５７ｍｍｏｌ／ｇ）６ｇ、塩化アセチル１．７ｍＬを加え、室温で１８時間振とうする。ＰＳ−ＤＭＡＰ及び不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、４−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（１．３ｇ）を無色固体（粗生成物）として得る。
（３）上記（２）で得られる化合物１．３ｇのジオキサン５．８ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液５．８ｍＬを加え、室温で２０時間撹拌する。反応液を乾燥エーテルで希釈して目的物を油状物として不溶化する。上澄みを除き、残渣を乾燥エーテルで洗浄後、減圧乾燥する。残渣を水に溶解後、凍結乾燥することにより、４−［［Ｎ−アセチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル］ピペリジン２塩酸塩（９１８ｍｇ、収率：６５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例７
（１）オキシ塩化リン２５０ｍＬに１０℃以下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３９．３ｍＬを滴下し、次いでバルビツール酸５０ｇを２０分かけて加える。該混合物を室温で１時間攪拌後、更に９０℃で一晩攪拌する。反応液から過剰のオキシ塩化リンを減圧留去し、得られる残渣を攪拌下で水に徐々に注ぎ込む。該混合液をクロロホルムで抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。析出物をイソプロピルエーテル中で粉末化し、析出物をろ取することにより、５−ホルミル−２，４，６−トリクロロ−ピリミジン（５７．５ｇ、収率：７０％）を黄色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；検出されず
（２）前記（１）で得られる化合物４０ｇのメタノール９５０ｍＬ溶液に−１０℃でヒドラジン１水和物９．４５ｍＬのメタノール２４０ｍＬ溶液を徐々に滴下する。次いで、−１０℃でトリエチルアミン２６．８ｍＬのメタノール２４０ｍＬ溶液を滴下後、同温で２時間攪拌する。溶媒を減圧留去後、残渣を熱イソプロピルアルコールに懸濁し、不溶物を濾去する。合した濾液を減圧濃縮することにより４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２３．９４ｇ、収率：６７％）を黄色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；検出されず。
（３）前記（２）で得られる化合物５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に０℃で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン５９１ｍｇ及びトリエチルアミン０．７３ｍＬを徐々に加え、同温で１０分間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮する。得られる粗生成物をジイソプロピルエーテル中で粉砕し、析出物をろ取することにより、６−クロロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８２６ｍｇ、収率：９２％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物８２０ｍｇ、３−エトキシベンジルアルコール５５０ｍｇおよびトリフェニルホスフィン１．２６ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロピル１．０ｍＬを加え、室温で終夜攪拌する。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）前記（４）で得られる化合物１．５４ｇのジオキサン１０ｍＬ溶液に４規定塩酸−ジオキサン溶液６．０ｍＬを加え、室温で終夜撹拌する。反応液をエチルエーテルで希釈し、析出物をろ取することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（５５６ｍｇ、２段階収率：５２％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例８
（１）４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍＬ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド７ｇを加え、１００℃で３時間４０分攪拌する。反応液を冷却後、減圧濃縮し、得られる残渣をクロロホルム１５０ｍＬに溶解する。該溶液にヘキサン１００ｍＬを加え、析出物をろ去する。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム２０ｍＬに溶解後、ヘキサンを加え、析出晶をろ取し乾燥することにより、３−ブロモ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１．２２ｇ、収率：８９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる化合物５ｇ、トリフェニルホスフィン４．４５ｇおよび３−エトキシベンジルアルコール２．４ｍＬのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液に、氷冷下アザジカルボン酸ジイソプロピル３．３５ｍＬを滴下し、室温で３日間攪拌する。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分取する。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３ → クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、３−ブロモ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．２ｇ、収率：７７％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物４００ｍｇのジオキサン溶液にトリメチルボロキシン１０８μＬ、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム１２７ｍｇおよび燐酸カリウム４９２ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて１２０℃で１時間加熱する。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製することにより、４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−（３−エトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８１ｍｇ、収率：８０％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物３８１ｍｇのジオキサン５ｍＬ溶液に４規定塩酸ジオキサン溶液１．９ｍＬを加え、室温で終夜攪拌する。ジエチルエーテルを加えて３０分間攪拌後、析出物をろ取し、乾燥することにより１−（３−エトキシベンジル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン・２塩酸塩（３２０ｍｇ、収率：８９％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例９
（１）アロプリノール（４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）２５ｇ及びジメチルアニリン７５ｍＬのオキシ塩化リン３５０ｍＬ懸濁液を１時間３０分加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残渣を氷水に加える。酢酸エチルで抽出（３回、計２．２Ｌ）し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１９ｇの粗結晶を得る。該化合物１９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３６．６ｍL及びイソニペコチン酸エチル２２ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮後、得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製することにより、４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１．１ｇ、収率：２２％）を淡黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）上記（１）で得られる４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２．０ｇ、３−エトキシベンジルアルコール１．６６ｇ及びトリフェニルホスフィン２．８６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル２．１５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌する。反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸で抽出する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、収率：６１％）を淡黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物１．０ｇのジオキサン１０ｍＬ溶液に２規定塩酸を加え、３時間加熱攪拌する。反応液を室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮する。得られる残渣をエチルエーテル中で粉砕し、析出物をろ取することにより４−（４−カルボキシピぺリジン−１−イル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（８６７ｍｇ、収率：８５％）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０
（１）アロプリノール２０ｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４１ｍＬのオキシ塩化リン２４５ｍＬ懸濁液を３時間加熱還流する。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、冷水を加えた後、酢酸エチルで抽出（３回、計２．５Ｌ）する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２１．３ｇの粗結晶を得る。
（２）上記（１）で得られる化合物５ｇのトルエン４５ｍＬ／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬの縣濁液に氷冷下ナトリウムチオメトキシド２．７ｇを加え、２５℃以下で一晩撹拌する。反応液をトルエンで希釈後、析出物を濾取し、乾燥することにより、４−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．２５ｇ、収率：９７．８％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物２ｇ、３−エトキシベンジルアルコール２．２ｍＬ及びトリフェニルホスフィン４．１ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ溶液に氷冷下アゾジカルボン酸ジイソプロピル３．１ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７：３〜９５：５）で精製することにより１−（３−エトキシベンジル）−４−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ、収率：３５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物２５０ｍｇのテトラヒドロフラン４．２ｍＬ溶液にメタクロロ過安息香酸２１５ｍｇを加え、室温で２時間攪拌する。次いで、４−アミノ酪酸メチルエステル塩酸塩３８４ｍｇ及びトリエチルアミン３８４μＬを加え、室温で１７時間攪拌する。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜クロロホルム／メタノール＝９：１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［Ｎ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２６４ｍｇ、収率：８６％）を無色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５）上記（４）で得られる化合物２６３ｍｇにメタノール２．１ｍＬ及び４規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬを加え、室温で一晩攪拌する。反応液に２規定塩酸１．１ｍＬを加え、室温で３時間攪拌する。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をメタノール／エチルエーテル中で粉末化し、析出物をろ取することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２１５ｍｇ、収率：７７％）を無色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５４［Ｍ−Ｈ］−。
参考例１１
（１）４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン１．０ｇを参考例９−（２）と同様に処理することにより、４，６−ジクロロ−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９８２ｍｇ、収率：５７％）を無色アモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）亜鉛末２２７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ懸濁液にヨウ素５０ｍｇを加え、１０分間攪拌する。該懸濁液に４−ヨードピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル７２２ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ溶液を滴下し、８０℃で４時間２０分攪拌する。反応液を冷却後、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１００ｍｇ、上記（１）で得られる化合物５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３ｍＬ溶液及び０．５Ｍ塩化亜鉛−テトラヒドロフラン溶液９．３ｍＬを加え、９０℃で１５時間攪拌する。反応液を冷却後、セライトろ過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５９４ｍｇ、収率：８１％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４７２／４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）上記（２）で得られる化合物５９４ｍｇのジオキサン３．１ｍＬ溶液に４規定塩酸―ジオキサン溶液３．１ｍＬを加え、エチルエーテルで希釈後、析出物をろ取することにより、６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（４０４ｍｇ、収率：９９％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３７２／３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）上記（３）で得られる化合物１５０ｍｇのメタノール４ｍＬ溶液にパラジウム炭素３０ｍｇを加え、常圧水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／２８％アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ピペリジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２２ｍｇ、収率：１８％）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１２
（１）３−エトキシベンジルアルコール３．０ｇの塩化メチレン３０ｍＬ溶液に０℃でメタンスルホン酸クロリド１．８ｍＬ及びトリエチルアミン４．２ｍＬを加え、同温で０．５時間撹拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、メタンスルホン酸３−エトキシベンジル（４．５ｇ、収率：９９％）を黄色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２４８［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド１５ｍＬ溶液に６−クロロ−７−デアザプリン１．０ｇ及び炭酸カリウム１．０ｇを加え、室温で１８時間撹拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製することにより、４−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．３９ｇ、収率：７４％）を無色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２８８／２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）ピペラジン２．４ｇの水１．０ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４．０ｍＬ溶液に前記（２）で得られる化合物０．８３ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製後、塩酸で処理することにより、４−（１−ピペラジニル）−１−（３−エトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（１．０８ｇ）を無色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１３
（１）４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２００ｍｇ及びピペラジン５ｇの混合物を１５０℃で１時間撹拌する。反応液をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５：１）で精製することにより、４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、収率：６８％）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物（３５ｍｇ）を実施例１と同様に処理することにより、４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（５４ｍｇ、収率：６９％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１４
（１）４−ニトロ−３−ピリジンカルバルデヒド １−オキシド６．４ｇのエタノール２００ｍｌ溶液にヒドラジン水和物５．６ｍＬを滴下後、３時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製することにより、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン ５−オキシド（２．４ｇ、収率：４７％）を黄色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１．４ｇにオキシ塩化リン３０ｍＬを加えて３時間加熱還流する。反応液を濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンとの混合物）を得る（０．８１ｇ、収率：５１％）。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；１５４／１５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）前記（２）で得られる化合物０．７２ｇのＮ−メチルピロリドン５．０ｍＬ溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン１．７ｇを加えて１４０℃で２時間撹拌する。反応液を冷却後、水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、得られる残渣をＮＨ−シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．６４ｇ）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４）前記（３）で得られる化合物０．７４ｇを実施例１１５と同様に処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．５２ｇ、収率：５２％）を無色結晶として得る。
Reference example 2
(1) Dissolve 100.0 g of monomethyl trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylate (compound obtained in Reference Example A1 (2)) in 1000 mL of tert-butanol, and add 155 g of diphenyl phosphate azide and 78.6 mL of triethylamine. In addition, the mixture is stirred at about 60 ° C. for 1 hour and then heated to reflux for an additional 17 hours. After allowing to cool, ice water is poured into the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After adding 750 mL of water to a 250 mL solution of the resulting residue in methanol, the mixture is stirred for 0.5 hour under ice cooling. The precipitate is collected by filtration, washed successively with 1000 mL of water-methanol (3: 1) and hexane, and dried to obtain 117.0 g of methyl trans-4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohexanecarboxylate.
MS (APCI) m / z: 275 [M + NH 4 ] + .
(2) To a solution of the compound 234.0 g obtained in (1) above in 500 mL of dioxane, 500 mL of 4N hydrochloric acid dioxane solution is added and stirred at room temperature for 19 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is suspended in diethyl ether, and the precipitate is collected by filtration to obtain 121.9 g of trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acid methyl hydrochloride.
MS (APCI) m / z: 158 [M + H] + .
(3) A suspension of 10 g of the compound obtained in (2) above, 9.2 mL of 1,5-diiodopentane and 16.4 g of sodium carbonate in 300 mL of tetrahydrofuran / 60 mL of N-dimethylacetamide was stirred at 70 ° C. for 20 hours. To do. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate-water, and then the organic layer is separated. The organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by NH silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate / hexane = 1: 5) to obtain 10.17 g of methyl trans-4- (1-piperidyl) cyclohexanecarboxylate.
MS (APCI) m / z: 226 [M + H] + .
(4) Add 70 mL of 2N hydrochloric acid to 130 mL of dioxane of 10.17 g of the compound obtained in (3) above, and stir at 105 ° C. for 5 hours while distilling off methanol. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was suspended in diethyl ether, and the precipitate was collected by filtration to obtain trans-4- (1-piperidyl) cyclohexanecarboxylic acid / hydrochloride (11.78 g, yield: quantitative). Is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z: 212 [M + H] + .
Reference example 3
(1) Dissolve 5.08 g of methyl 4- (aminomethyl) benzoate in 30 mL of methylene chloride, add 6.4 g of di-tert-butyl dicarbonate under ice cooling, and then stir the mixture at room temperature for 24 hours. To do. The reaction solution is diluted with 20 mL of methylene chloride, and then added with 40 mL of water and stirred. The organic layer is separated and concentrated under reduced pressure to obtain methyl 4- [N- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl] benzoate (crude product).
(2) To a solution of 1.5 g of the compound obtained in (1) above in 15 mL of tetrahydrofuran is added 407 mg of 60% oily sodium hydride under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes. To the reaction mixture, 2.26 mL of ethyl iodide is added dropwise under ice cooling, and the mixture is stirred at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with 10 mL of ethyl acetate, added with 20 mL of water and stirred. The organic layer was separated and concentrated, and the resulting crude product was purified by NH silica gel flash column chromatography (solvent; hexane / ethyl acetate = 20: 1) to give 4-[[N-ethyl-N- ( tert-Butoxycarbonyl)] aminomethyl] methyl benzoate (929 mg, yield: 56%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 294 [M + H] + .
Reference example 4
Under an argon atmosphere, 200 mL of a mixed solution of 20 g of ethyl 4-fluorobenzoate, 20 g of N, N-dimethylethylenediamine, and 32.9 g of potassium carbonate is stirred at 80 ° C. for 3 days. Cool the reaction to room temperature, add ethyl acetate and water and stir. The mixture is extracted twice with ethyl acetate, and then the organic layer is extracted with 10% hydrochloric acid. The aqueous layer is washed with ethyl acetate, neutralized with 10% sodium hydroxide, and extracted three times with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product is purified by NH silica gel flash chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 8: 1 to 4: 1) to give 4-[[ Ethyl 2- (dimethylamino) ethyl] amino] benzoate (12.45 g, yield: 44%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 237 [M + H] + .
Reference Example 5
(1) 4-Carboxyl-1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine (2.0 g) in methylene chloride (26 mL), N, N-diisopropylethylamine (3.0 mL), hexafluorophosphate bromotrispyrrolidinophosphonium (PyBroP) (6.1 g) And 1.6 g of (2-methoxyethyl) (tert-butyl) amine are added in succession and the mixture is stirred at room temperature for 4 days. The reaction solution is diluted with chloroform, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added and stirred, and then the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted again with chloroform, and the combined organic layer is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel flash column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 10: 0 to 70:30), and 4- [tert-butyl (2-methoxyethyl) carbamoyl] -1- (tert- Butoxycarbonyl) piperidine (887 mg, yield: 30%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 343 [M + H] + .
(2) Add 6.7 mL of 1M borane-tetrahydrofuran complex tetrahydrofuran solution to 11 mL tetrahydrofuran solution of 1.2 g of the compound obtained in (1) above, and heat to reflux for 7 hours. To the reaction mixture is added 10% hydrochloric acid at room temperature, and the mixture is stirred at 65 ° C. for 40 minutes and concentrated under reduced pressure. After treating the residue with chloroform and water, potassium carbonate is added with stirring (pH 10 or more), and the mixture is extracted twice with chloroform. The combined chloroform layers are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. To the resulting residue, n-hexane / ethyl acetate = 8: 1 was added and stirred. After the precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (Tert-Butyl) amino] methyl] piperidine (573 mg, yield: 70%) is obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 229 [M + H] + .
Reference Example 6
(1) To 1.0 mL of 4-formyl-1- (tert-butoxycarbonyl) piperidine and 766 μL of 2-dimethylaminoethylamine in a chloroform 12 mL solution were sequentially added 2.0 g of sodium triacetoxyborohydride and 537 μL of acetic acid under ice cooling. Stir at room temperature for 1 day. The reaction solution is diluted with chloroform, and a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and powdered potassium carbonate are added with stirring (pH 10). The mixture was extracted twice with chloroform, and the extract was dried over sodium sulfate and concentrated to give 4-[[[2- (dimethylamino) ethyl] amino] methyl] -1- (tert-butoxycarbonyl). Piperidine (3 g) is obtained as a colorless oil (crude product).
(2) The compound obtained in (1) above is dissolved in 10 mL of methylene chloride, 6 g of N- (methylpolystyrene) -4- (methylamino) pyridine (PS-DMAP, 1.57 mmol / g), acetyl chloride 1. Add 7 mL and shake at room temperature for 18 hours. After removing PS-DMAP and insoluble matter, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 4-[[N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] methyl] -1- (tert-butoxycarbonyl). ) Piperidine (1.3 g) is obtained as a colorless solid (crude product).
(3) Add 5.8 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution to 5.8 mL of dioxane of 1.3 g of the compound obtained in (2) above, and stir at room temperature for 20 hours. The reaction mixture is diluted with dry ether to insolubilize the desired product as an oil. The supernatant is removed, and the residue is washed with dry ether and then dried under reduced pressure. The residue was dissolved in water and freeze-dried to give 4-[[N-acetyl-N- [2- (dimethylamino) ethyl] amino] methyl] piperidine dihydrochloride (918 mg, yield: 65%). Obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 228 [M + H] + .
Reference Example 7
(1) To 250 mL of phosphorus oxychloride, 39.3 mL of N, N-dimethylformamide is added dropwise at 10 ° C. or lower, and then 50 g of barbituric acid is added over 20 minutes. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then at 90 ° C. overnight. Excess phosphorus oxychloride is distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the resulting residue is gradually poured into water with stirring. The mixture is extracted with chloroform, and the extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The precipitate is pulverized in isopropyl ether, and the precipitate is collected by filtration to obtain 5-formyl-2,4,6-trichloro-pyrimidine (57.5 g, yield: 70%) as yellow crystals.
MS (APCI) m / z; not detected
(2) To a solution of 40 g of the compound obtained in (1) above in 950 mL of methanol, slowly add a solution of 9.45 mL of hydrazine monohydrate in 240 mL of methanol at −10 ° C. Next, a solution of 26.8 mL of triethylamine in 240 mL of methanol is added dropwise at −10 ° C., followed by stirring at the same temperature for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue is suspended in hot isopropyl alcohol, and the insoluble material is removed by filtration. The combined filtrate is concentrated under reduced pressure to give 4,6-dichloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (23.94 g, yield: 67%) as a yellow amorphous solid.
MS (APCI) m / z; not detected.
(3) 591 mg of N-tert-butoxycarbonylpiperazine and 0.73 mL of triethylamine are gradually added to a solution of 500 mg of the compound obtained in the above (2) in 10 mL of N, N-dimethylformamide at 0 ° C., and stirred at the same temperature for 10 minutes. To do. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The resulting crude product was triturated in diisopropyl ether and the precipitate was collected by filtration to give 6-chloro-4- [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine (826 mg, yield: 92%) is obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 339/341 [M + H] + .
(4) Add 1.0 mL of diisopropyl azodicarboxylate to a solution of 820 mg of the compound obtained in (3) above, 550 mg of 3-ethoxybenzyl alcohol and 1.26 g of triphenylphosphine in 10 mL of tetrahydrofuran under ice cooling, and stir at room temperature overnight. . The reaction mixture was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4- (tert -Butoxycarbonyl) piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (1.5 g) is obtained as a pale yellow oil.
MS (APCI) m / z; 473/475 [M + H] + .
(5) To a solution of the compound obtained in (4) (1.54 g) in dioxane (10 mL) is added 4N hydrochloric acid-dioxane solution (6.0 mL), and the mixture is stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl ether, and the precipitate was collected by filtration to give 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl) -4- (piperazin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d Pyrimidine dihydrochloride (556 mg, 2-step yield: 52%) is obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 373/375 [M + H] + .
Reference Example 8
(1) 7-g N-bromosuccinimide was added to a solution of 10 g of 4- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine in 100 g of N, N-dimethylformamide, and 100 Stir at C for 3 hours and 40 minutes. The reaction mixture is cooled and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved in 150 mL of chloroform. 100 mL of hexane is added to the solution, and the precipitate is removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in 20 mL of chloroform, hexane was added, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give 3-bromo-4- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl)- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (11.22 g, yield: 89%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 383/385 [M + H] + .
(2) To 35 mL of a tetrahydrofuran solution of 5 g of the compound obtained in (1) above, 4.45 g of triphenylphosphine and 2.4 mL of 3-ethoxybenzyl alcohol, 3.35 mL of diisopropyl azadicarboxylate was added dropwise at room temperature. Stir for 3 days. The reaction mixture is diluted with chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer is separated. The combined organic layers are dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3 → chloroform: methanol = 20: 1) to give 3-bromo-1- (3-ethoxybenzyl) -4- (piperazine- 1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (5.2 g, yield: 77%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 517/519 [M + H] + .
(3) To a dioxane solution of 400 mg of the compound obtained in (2) above, 108 μL of trimethylboroxine, 127 mg of [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium and 492 mg of potassium phosphate are added, and a microwave reactor is added. And heat at 120 ° C. for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give 4- (4-tert-butoxycarbonyl) -1- (3-ethoxybenzyl) -3-methyl-1H-pyrazolo. [3,4-d] pyrimidine (281 mg, yield: 80%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 453 [M + H] + .
(4) To a solution of 381 mg of the compound obtained in (3) above in 5 mL of dioxane, add 1.9 mL of 4N hydrochloric acid in dioxane, and stir at room temperature overnight. After adding diethyl ether and stirring for 30 minutes, the precipitate was collected by filtration and dried to give 1- (3-ethoxybenzyl) -3-methyl-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride ( 320 mg, yield: 89%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 353 [M + H] + .
Reference Example 9
(1) A suspension of allopurinol (4-hydroxy-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine) (25 g) and dimethylaniline (75 mL) in phosphorus oxychloride (350 mL) is heated and stirred for 1 hour and 30 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and the residue is added to ice water. Extraction with ethyl acetate (3 times, total 2.2 L) was performed, and the extract was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d. ] 19 g of crude crystals of pyrimidine are obtained. To a 200 mL solution of 19 g of the compound in N, N-dimethylformamide, 36.6 mL of N, N-diisopropylethylamine and 22 mL of ethyl isonipecotate are added and stirred overnight at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, saturated sodium hydrogen carbonate solution is added to the resulting residue, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. The extract is washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol = 50: 1) to give 4- (4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine ( 11.1 g, yield: 22%) is obtained as a pale yellow powder.
MS (APCI) m / z; 276 [M + H] + .
(2) 2.0 g of 4- (4-ethoxycarbonylpiperidin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine obtained in (1) above, 1.66 g of 3-ethoxybenzyl alcohol and triphenyl 2.15 mL of diisopropyl azodicarboxylate is added to a solution of 2.86 g of phosphine in 20 mL of tetrahydrofuran under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Add ethyl acetate to the reaction mixture and extract with 10% hydrochloric acid. The extract is neutralized with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3: 1 to 1: 1) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4. -(4-Ethoxycarbonylpiperidin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (1.8 g, yield: 61%) is obtained as a pale yellow oil.
MS (APCI) m / z; 410 [M + H] + .
(3) 2N hydrochloric acid is added to a dioxane 10 mL solution of the compound 1.0 g obtained in (2) above, and the mixture is heated and stirred for 3 hours. After cooling the reaction solution to room temperature, the reaction solution is concentrated under reduced pressure. The obtained residue was pulverized in ethyl ether, and the precipitate was collected by filtration to give 4- (4-carboxypiperidin-1-yl) -1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4- d] Pyrimidine (867 mg, yield: 85%) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 382 [M + H] + .
Reference Example 10
(1) A suspension of 245 mL of phosphorus oxychloride in 20 g of allopurinol and 41 mL of N, N-diisopropylethylamine is heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue is diluted with ethyl acetate, cold water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate (three times, 2.5 L in total). The extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 21.3 g of crude crystals of 4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine.
(2) To a suspension of 5 g of the compound obtained in (1) above in 45 mL of toluene / 15 mL of N, N-dimethylformamide is added 2.7 g of sodium thiomethoxide under ice cooling, and the mixture is stirred at 25 ° C. or lower overnight. The reaction solution was diluted with toluene, and the precipitate was collected by filtration and dried to obtain 4-methylthio-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (5.25 g, yield: 97.8%) as an amorphous substance. Obtain as a solid.
MS (APCI) m / z; 167 [M + H] + .
(3) To a solution of 2 g of the compound obtained in (2) above, 2.2 mL of 3-ethoxybenzyl alcohol and 4.1 g of triphenylphosphine in 30 mL of tetrahydrofuran was added 3.1 mL of diisopropyl azodicarboxylate under ice-cooling, and overnight at room temperature. Stir. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 97: 3-95: 5) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4-methylthio-1H-pyrazolo. [3,4-d] pyrimidine (1.2 g, yield: 35%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 301 [M + H] + .
(4) To a solution of 250 mg of the compound obtained in (3) above in 4.2 mL of tetrahydrofuran is added 215 mg of metachloroperbenzoic acid, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. Then, 384 mg of 4-aminobutyric acid methyl ester hydrochloride and 384 μL of triethylamine are added and stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution is diluted with chloroform, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, and the organic layer is separated. The organic layer is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform to chloroform / methanol = 9: 1) to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [ N- (3-ethoxycarbonylpropyl) -amino] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (264 mg, yield: 86%) is obtained as a colorless amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 370 [M + H] + .
(5) Add 2.1 mL of methanol and 0.5 mL of 4N aqueous sodium hydroxide solution to 263 mg of the compound obtained in (4) above and stir overnight at room temperature. Add 2N hydrochloric acid (1.1 mL) to the reaction mixture and stir at room temperature for 3 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated, the residue was pulverized in methanol / ethyl ether, and the precipitate was collected by filtration to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- [N- (3-carboxyl). Propyl) -amino] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (215 mg, yield: 77%) is obtained as a colorless amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 354 [M-H] − .
Reference Example 11
(1) By treating 1.0 g of 4,6-dichloro-1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine in the same manner as in Reference Example 9- (2), 4,6-dichloro-1- (3- Ethoxybenzyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (982 mg, yield: 57%) is obtained as a colorless amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 323/325 [M + H] + .
(2) Add 50 mg of iodine to 3 mL suspension of N, N-dimethylacetamide in 227 mg of zinc dust and stir for 10 minutes. To the suspension is added dropwise a solution of tert-butyl 4-iodopiperidine-1-carboxylate (722 mg) in 3 mL of N, N-dimethylacetamide, and the mixture is stirred at 80 ° C. for 4 hours and 20 minutes. After cooling the reaction solution, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) 100 mg at room temperature, 500 mg of the compound obtained in the above (1) in 3 mL of N, N-dimethylacetamide and 9.3 mL of 0.5 M zinc chloride-tetrahydrofuran solution. And stirred at 90 ° C. for 15 hours. The reaction mixture is cooled and filtered through celite. Water is added to the filtrate, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5: 1) to give 6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl)- 4- (1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (594 mg, yield: 81%) is obtained as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 472/474 [M + H] + .
(3) To a solution of 594 mg of the compound obtained in (2) above in 3.1 mL of dioxane was added 3.1 mL of 4N hydrochloric acid-dioxane solution, diluted with ethyl ether, and the precipitate was collected by filtration to give 6-chloro- 1- (3-Ethoxybenzyl) -4- (4-piperidyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (404 mg, yield: 99%) is obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 372/374 [M + H] + .
(4) 30 mg of palladium on carbon is added to a solution of 150 mg of the compound obtained in (3) above in 4 mL of methanol, and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours under an atmospheric hydrogen atmosphere. The reaction mixture is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The extract is dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol / 28% aqueous ammonia = 10: 1: 0.1) to give 1- (3- Ethoxybenzyl) -4- (4-piperidyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (22 mg, yield: 18%) is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 338 [M + H] + .
Reference Example 12
(1) To a solution of 3.0 g of 3-ethoxybenzyl alcohol in 30 mL of methylene chloride are added 1.8 mL of methanesulfonic acid chloride and 4.2 mL of triethylamine at 0 ° C., and the mixture is stirred at the same temperature for 0.5 hour. Add water to the reaction mixture and extract with chloroform. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated to give 3-ethoxybenzyl methanesulfonate (4.5 g, yield: 99%) as a yellow oil.
MS (APCI) m / z; 248 [M + NH 4 ] + .
(2) Add 1.0 g of 6-chloro-7-deazapurine and 1.0 g of potassium carbonate to a solution of 1.5 g of the compound obtained in (1) in 15 mL of N, N-dimethylsulfoxide, and stir at room temperature for 18 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting crude product was purified by silica gel column flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 10: 1) to give 4-chloro-1- (3-ethoxybenzyl) -1H-pyrrolo [2,3-d]. Pyrimidine (1.39 g, yield: 74%) is obtained as a colorless oil.
MS (APCI) m / z; 288/290 [M + H] + .
(3) Add 0.83 g of the compound obtained in (2) above to a solution of piperazine (2.4 g) in water (1.0 mL) and N, N-dimethylformamide (4.0 mL), and stir at room temperature for 3 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated. The resulting crude product is purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol = 20: 1) and then treated with hydrochloric acid to give 4- (1-piperazinyl) -1- (3-ethoxybenzyl) -1H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine dihydrochloride (1.08 g) is obtained as a colorless powder.
MS (APCI) m / z; 338 [M + H] + .
Reference Example 13
(1) A mixture of 200 mg of 4-chloro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine and 5 g of piperazine is stirred at 150 ° C. for 1 hour. The reaction solution was purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol = 5: 1) to give 4- (1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (180 mg, yield: 68%). ) As colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 204 [M + H] + .
(2) The compound (35 mg) obtained in (1) was treated in the same manner as in Example 1 to give 4- [4-[[4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert -Butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine (54 mg, yield: 69%) is obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 457 [M + H] + .
Reference Example 14
(1) 5.6 mL of hydrazine hydrate is added dropwise to a 200 mL ethanol solution of 6.4 g of 4-nitro-3-pyridinecarbaldehyde 1-oxide, and the mixture is heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol = 10: 1) to give 1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine 5-oxide (2.4 g, yield: 47%) is obtained as yellow crystals.
MS (APCI) m / z; 136 [M + H] + .
(2) Add 30 mL of phosphorus oxychloride to 1.4 g of the compound obtained in (1) above and heat to reflux for 3 hours. The reaction mixture is concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate and concentrated to give 4-chloro-1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine (mixture with 6-chloro-1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine). To obtain (0.81 g, yield: 51%).
MS (APCI) m / z; 154/156 [M + H] + .
(3) 1.7 g of N-tert-butoxycarbonylpiperazine is added to a solution of 0.72 g of the compound obtained in the above (2) in 5.0 mL of N-methylpyrrolidone and stirred at 140 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is cooled, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and concentrated, and the resulting residue was purified by NH-silica gel column flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give 4- [4- (tert-butoxycarbonyl) piperazine. -1-yl] -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine (0.64 g) is obtained as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 304 [M + H] + .
(4) By treating 0.74 g of the compound obtained in (3) in the same manner as in Example 115, 1- (3-ethoxybenzyl) -4- (1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [4,3 -C] Pyridine (0.52 g, yield: 52%) is obtained as colorless crystals.
参考例１５
対応原料化合物を前記実施例８（１）と同様に処理することにより、下記第２３表記載の化合物を得る。
Reference Example 15
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in Example 8 (1) to give the compounds shown in Table 23 below.
参考例１６〜２９
対応原料化合物を前記参考例１〜６記載のいずれかの方法と同様に処理することにより、下記第２４〜２５表記載の化合物を得る。
Reference Examples 16-29
The corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in any of the methods described in Reference Examples 1 to 6 to give the compounds described in Tables 24 to 25 below.
参考例３０
参考例７（５）で得られる化合物（６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩）２００ｍｇのメタノール５．０ｍＬけん濁液に、ナトリウムメチラート（２８％メタノール溶液）０．５ｍＬを加えて終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製後、塩酸で処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−６−メトキシ−４−（ピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（１２４ｍｇ、１５％）をアモルファス固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 30
Compound (6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl) -4- (piperazin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride obtained in Reference Example 7 (5) ) Add 0.5 mL of sodium methylate (28% methanol solution) to a suspension of 200 mg of methanol in 5.0 mL and heat to reflux overnight. The reaction mixture is concentrated, and the resulting residue is purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol = 20: 1) and treated with hydrochloric acid to give 1- (3-ethoxybenzyl) -6-methoxy-4- (Piperazin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (124 mg, 15%) is obtained as an amorphous solid.
MS (APCI) m / z; 591 [M + H] < +>.
参考例３１
参考例７（５）で得られる化合物２００ｍｇのジオキサン２．０ｍＬ懸濁液に、トリメチルボロキシン６８ｍｇ、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）３５ｍｇ、および炭酸セシウム７３０ｍｇを加えて１００℃で終夜撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製後、塩酸で処理することにより、１−（３−エトキシベンジル）−６−メチル−４−（ピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（７３ｍｇ、４２％）を無色固体として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 31
A suspension of 200 mg of the compound obtained in Reference Example 7 (5) in 2.0 mL of dioxane was added to 68 mg of trimethylboroxine, 35 mg of [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), and 730 mg of cesium carbonate. And stirred at 100 ° C. overnight. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate, and insoluble materials are removed by filtration. The filtrate was concentrated, and the resulting residue was purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol = 20: 1) and then treated with hydrochloric acid to give 1- (3-ethoxybenzyl) -6-methyl-4- (Piperazin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine hydrochloride (73 mg, 42%) is obtained as a colorless solid.
MS (APCI) m / z; 353 [M + H] < +>.
参考例３２
参考例７（５）で得られる化合物２００ｍｇのジメトキシエタン２．０ｍＬ懸濁液に２−チエニルホウ酸１１５ｍｇ、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）３１ｍｇおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．２ｍＬを順次加えて、９０℃で２０時間撹拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、１−（３−エトキシベンジル）−４−（ピぺラジン−１−イル）−６−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１４９ｍｇ、６７％）を褐色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 32
To a 2.0 mL suspension of 200 mg of the compound obtained in Reference Example 7 (5), 115 mg of 2-thienylboric acid, 31 mg of dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and 2.2 mL of a 2M aqueous sodium carbonate solution were sequentially added. And stirring at 90 ° C. for 20 hours. The reaction solution is extracted with ethyl acetate, and the extract is dried over magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The obtained crude product was purified by silica gel column flash chromatography to give 1- (3-ethoxybenzyl) -4- (piperazin-1-yl) -6- (2-thienyl) -1H-pyrazolo [ 3,4-d] pyrimidine (149 mg, 67%) is obtained as a brown powder.
MS (APCI) m / z; 421 [M + H] < +>.
参考例３３
（１）参考例７（４）で得られる化合物（６−クロロ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）１００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１．０ｍＬ溶液に青酸カリウム２８ｍｇおよびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）６ｍｇを加え、１５０℃で２４時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、６−シアノ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピぺラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、４５％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）前記（１）で得られる化合物１５８ｍｇの塩化メチレン０．１ｍＬ溶液にトリフルオロ酢酸０．０５ｍＬを加え、室温で1時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、６−シアノ−１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、８１％）を黄色粉末として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 33
(1) Compound (6-chloro-1- (3-ethoxybenzyl) -4- (4-tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl) -1H-pyrazolo [3] obtained in Reference Example 7 (4) , 4-d] pyrimidine) To a solution of 100 mg of N, N-dimethylacetamide in 1.0 mL are added potassium cyanate 28 mg and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) 6 mg, and the mixture is stirred at 150 ° C. for 24 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The obtained crude product was purified by silica gel column flash chromatography (hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give 6-cyano-1- (3-ethoxybenzyl) -4- (4-tert-butoxycarbonylpi Perazin-1-yl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (42 mg, 45%) is obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 464 [M + H] < +>.
(2) Add 0.05 mL of trifluoroacetic acid to a solution of 158 mg of the compound obtained in (1) above in 0.1 mL of methylene chloride, and stir at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The resulting crude product is purified by silica gel column flash chromatography to give 6-cyano-1- (3-ethoxybenzyl) -4- (1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d]. Pyrimidine (100 mg, 81%) is obtained as a yellow powder.
MS (APCI) m / z; 364 [M + H] < +>.
参考例３４
参考例７（４）で得られる化合物５００ｍｇに２．０Ｍジメチルアミン−メタノール溶液８．０ｍＬを加え、１００℃で終夜撹拌する。反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られる粗生成物を塩酸で処理することにより、６−（ジメチルアミノ）−１−（３−エトキシベンジル）−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩（４５８ｍｇ、９５％）を無色結晶として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 34
To 500 mg of the compound obtained in Reference Example 7 (4), 8.0 mL of a 2.0 M dimethylamine-methanol solution is added and stirred at 100 ° C. overnight. Concentrate the reaction, add water and extract with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The resulting crude product is treated with hydrochloric acid to give 6- (dimethylamino) -1- (3-ethoxybenzyl) -4- (1-piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine. The dihydrochloride (458 mg, 95%) is obtained as colorless crystals.
MS (APCI) m / z; 382 [M + H] < +>.
参考例３５〜３６
対応原料化合物を前記参考例のいずれかと同様に処理することにより、下記第２６表記載の化合物を得る。
Reference Examples 35-36
The corresponding starting material compounds are treated in the same manner as in any of the above Reference Examples to obtain the compounds described in Table 26 below.
参考例３７
対応原料化合物を参考例７（４）と同様に処理することにより、１−［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］−６−クロロ−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン２塩酸塩を得る。該化合物２００ｍｇのエタノール２．０ｍＬけん濁液にナトリウムエチラート（２０％エタノール溶液）１．５ｍＬを加え、終夜加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０：１）で精製することにより、１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−６−エトキシ−４−（１−ピぺラジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１８ｍｇ、７３％）を褐色油状物として得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ；３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Reference Example 37
The corresponding starting material compound is treated in the same manner as in Reference Example 7 (4) to give 1-[(6-bromopyridin-2-yl) methyl] -6-chloro-4- (1-piperazinyl) -1H- Pyrazolo [3,4-d] pyrimidine dihydrochloride is obtained. Add 1.5 mL of sodium ethylate (20% ethanol solution) to a suspension of 200 mg of ethanol in 200 mL of ethanol, and heat to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column flash chromatography (chloroform / methanol = 20: 1) to give 1-[(6-ethoxypyridin-2-yl) methyl] -6-ethoxy-4- (1-Piperazinyl) -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine (118 mg, 73%) is obtained as a brown oil.
MS (APCI) m / z; 384 [M + H] < +>.
参考例３８〜４３
対応原料化合物を前記参考例のいずれかと同様に処理することにより、下記第２７〜２９表記載の化合物を得る。
Reference Examples 38-43
The corresponding raw material compounds are treated in the same manner as in any of the above Reference Examples to obtain the compounds described in Tables 27 to 29 below.
本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、優れたＳＫチャネル遮断作用を有するものであり、ＳＫチャネルに関連する疾患（便秘症や過敏性腸症候群、術後イレウス、逆流性食道炎などの消化管運動機能不全、学習記憶障害、感情障害、アルツハイマー型痴呆症、うつ病、パーキンソン病などの中枢性疾患、筋緊張性ジストロフィー、および睡眠時無呼吸症）の予防・治療に有用である。
The target compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent SK channel blocking action, and is associated with SK channel-related diseases (constipation, irritable bowel syndrome, postoperative ileus, Prevention and prevention of gastrointestinal motor dysfunction such as reflux esophagitis, learning and memory impairment, emotional disorder, Alzheimer's dementia, depression, central diseases such as Parkinson's disease, myotonic dystrophy, and sleep apnea Useful for treatment.
Claims (10)
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 Formula [I]:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 General formula [IA]:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 General formula [IB]:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
で示される化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 Formula [IC]:
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［１−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［（トランス−４−ピペリジン−１−イルシクロヘキシル）カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
６−クロロ−１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
６−エトキシ−１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［トランス−４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］シクロヘキシル］カルボニル］ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−（３−エトキシベンジル）−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−プロピルピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−エチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ，Ｎ−（ジイソプロピル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルアミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
１−［（２−プロピル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−４−［４−［［４−［［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ］メチル］ピペリジン−１−イル］カルボニル］ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
又はその薬理的的に許容し得る塩。
7- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1- Yl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1- Yl] -1H-pyrazolo [3,4-b] pyridine;
6-chloro-4- [4-[(trans-4-piperidin-1-ylcyclohexyl) carbonyl] piperazin-1-yl] -1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl ] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [1-[(trans-4-piperidin-1-ylcyclohexyl) carbonyl] piperidin-4-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
6-Ethoxy-1-[(6-ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[(trans-4-piperidin-1-ylcyclohexyl) carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-Ethoxybenzyl) -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazine-1- Yl] -1H-pyrazolo [4,3-c] pyridine;
6-chloro-1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- ( tert-butyl) amino] methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
6-Ethoxy-1-[(6-ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[trans-4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] ] Methyl] cyclohexyl] carbonyl] piperazin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1- (3-ethoxybenzyl) -4- [4-[[4-[[N-ethyl-N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidin-1-yl] carbonyl] piperidin-1-yl]- 1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidine-1 -Yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-propylpyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N-ethyl-N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidin-1-yl] carbonyl] Piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidine-1 -Yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N, N- (diisopropyl) amino] methyl] piperidin-1-yl] carbonyl] piperidine-1- Yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-hydroxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] methyl] piperidine-1 -Yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(6-Ethoxypyridin-2-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-hydroxyethyl) -N-isopropylamino] methyl] piperidin-1-yl] carbonyl ] Piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
1-[(2-propyl-1,3-thiazol-4-yl) methyl] -4- [4-[[4-[[N- (2-methoxyethyl) -N- (tert-butyl) amino] Methyl] piperidin-1-yl] carbonyl] piperidin-1-yl] -1H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine;
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
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| JP2011510995A (en) * | 2008-01-30 | 2011-04-07 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Pyrazolopyrimidine PI3K inhibitor compounds and methods of use |
| JP2017518383A (en) * | 2014-06-17 | 2017-07-06 | ユーシービー バイオファルマ エスピーアールエル | Pyrazolo-pyridine derivatives as kinase inhibitors |
-
2005
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