JP2006036730A - New pyrrole derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new pyrrole compound having an antidiabetic activity or its salts, in more detail, the new pyrrole compound having the antidiabetic activity of improving insulin resistance and controlling blood glucose value more safely, and a new diabetic treating agent. <P>SOLUTION: This new pyrrole derivative is expressed by formula 1 [wherein, the number of R<SP>2</SP>s may be one or more, and are each independently H, a substitutable lower alkyl, a substitutable aryl or a halogen atom; Ar<SP>1</SP>is a substitutable aryl or a substitutable heteroaryl; W<SP>2</SP>is a substitutable lower alkylene, a substitutable lower alkenylene; Ar<SP>2</SP>is a substitutable arylene or a substitutable heteroarylene; Ar<SP>3</SP>is a substitutable arylene or a substitutable heteroarylene; W<SP>3</SP>is a single bond, a substitutable lower alkylene or a substitutable lower alkenylene; W<SP>4</SP>is a single bond or a substitutable lower alkylene; and R<SP>1</SP>is H or a substitutable lower alkyl]. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なピロール化合物またはその塩に関する。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する新規なピロール化合物に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα/γ活性化作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する新規なピロール化合物に関する。   The present invention relates to a novel pyrrole compound having an antidiabetic action or a salt thereof. Specifically, the present invention relates to a novel pyrrole compound having an antidiabetic action that improves insulin resistance and more safely controls blood glucose levels. More specifically, the present invention relates to a novel pyrrole compound having a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α activation effect, a PPARγ activation effect, a PPARα / γ activation effect, or a PPARα / γ activation regulating effect.

近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を辿っており、１９９７年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が６９０万人、糖尿病の可能性を否定できない人が６８０万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする２型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルウレア（ＳＵ）剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている。 With recent changes in lifestyle habits, the number of diabetic patients continues to increase. According to a survey conducted in Japan in 1997, 6.9 million people were strongly suspected of having diabetes, and the possibility of diabetes cannot be denied. It is estimated that there are 6.8 million people. Most of the diabetic patients in Japan are classified into type 2 diabetes whose basic pathological conditions are reduced insulin secretion ability and insulin resistance, and drugs for each pathological condition have been developed.
The sulfonylurea (SU) agent, which has been known for a long time, has been widely used to reduce insulin secretory ability. However, it is known that there is a risk of hypoglycemia as a serious side effect and obesity is likely to occur. It has been.

一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。
チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成１２年１０月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤はＰＰＡＲγを活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。ＰＰＡＲにはα、γ、δ（β）などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフィブラート、フェノフィブラートなど）は、ＰＰＡＲαを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルにＰＰＡＲα活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており（例えば、非特許文献１）、ＰＰＡＲα活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
ＰＰＡＲγあるいはαとγ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソオキサゾリジンジオンなど多数報告されているが（例えば、特許文献２）、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。現在、良好な抗糖尿病作用を示す安全性の高いＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤が切望されている。
また、ピロール基を有する糖尿病治療剤が知られている（例えば、特許文献１、３、特許文献２ 参照）が、臨床の場での有効性、安全性についての報告はない。
特開２００２―１２１１８６ ＷＯ ０２／０８５８５１ ＷＯ ２００４／０４８３４１ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｖｏｌ. ２７５、１６６３８頁、２０００年 ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４３、５２７頁、２０００年 On the other hand, as an insulin resistance improving agent, there is a thiazolidinedione drug.
Troglitazone was first marketed as a thiazolidinedione, but it was discontinued due to severe liver damage. In Japan, pioglitazone is currently used in clinical settings. However, as a serious side effect, heart failure due to an increase in circulating plasma volume was reported, and emergency safety information was issued in October 2000. It has been shown that attention to edema is necessary. Rosiglitazone used in Europe and the United States is said to have side effects such as upper respiratory tract infection, anemia, edema, and weight gain, and thiazolidinedione drugs that have no concern for liver damage and circulatory side effects are still available Not released.
Thiazolidinedione drugs are considered to exert antidiabetic action by activating PPARγ. Although it is known that PPAR has subtypes such as α, γ, and δ (β), fibrate drugs (clofibrate, fenofibrate, etc.) used as a therapeutic agent for hyperlipidemia are PPARα. It is thought that pharmacological action is expressed by activating. In recent years, it has been reported that insulin resistance is improved by administering a PPARα activator to an animal model (for example, Non-Patent Document 1), and PPARα activator is not only hyperlipidemic but also diabetic. The possibility of showing a good effect is being shown.
Many compounds that activate PPARγ or both α and γ have been reported in addition to thiazolidinedione drugs such as isoxazolidinedione (for example, Patent Document 2). It is still unknown. Currently, highly safe PPARα agonists, PPARγ agonists, PPARα / γ agonists or PPARα / γ activation regulators that exhibit good antidiabetic activity are eagerly desired.
Moreover, although the therapeutic agent for diabetes which has a pyrrole group is known (for example, refer patent document 1, 3, patent document 2), there is no report about the effectiveness and safety | security in a clinical field.
JP 2002-121186 A WO 02/085851 WO 2004/048341 Journal of Biological Chemistry, Vol. 275, 16638, 2000 Journal of Medicinal Chemistry, 43, 527, 2000

本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、またはＰＰＡＲα/γ活性化作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。   The problem to be solved by the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for diabetes that has PPARα activating action, PPARγ activating action, or PPARα / γ activating action, improves insulin resistance, and is excellent in safety. Is to supply.

本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ピロール誘導体がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα/γを活性化し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防・治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１） 式（１） As a result of intensive studies, the inventors of the present invention have demonstrated that a novel pyrrole derivative activates PPARα, PPARγ, or PPARα / γ and improves insulin resistance, thereby improving the hyperglycemia state and being excellent in safety. The present invention was completed by finding it useful for the prevention and treatment of diabetes.
That is, the present invention
(1) Formula (1)

〔式中、Ｒ²は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表し、
Ａｒ¹は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ²は、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、または−Ｙ¹−Ｗ⁶−（式中、Ｙ¹は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ⁶は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ａｒ²は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ³は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ³は、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、−Ｙ²−Ｗ⁷−、または−Ｗ⁷−Ｙ²−（式中、Ｙ²は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ¹¹−、−ＣＯＮＲ¹¹−、−ＮＲ¹¹ＣＯ−、（式中、Ｒ¹¹は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｗ⁷は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ⁴は、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、または−Ｗ⁸−Ｙ³−（式中、Ｙ³は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ⁸は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｒ¹は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す。〕で表されるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

[Wherein R ² may be one or more, and independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, or a halogen atom;
Ar ¹ represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
W ² represents lower alkylene which may be substituted, lower alkenylene which may be substituted, or —Y ¹ —W ⁶ — (wherein Y ¹ represents an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) — or — S (O) ₂ — and W ⁶ represents an optionally substituted lower alkylene or an optionally substituted lower alkenylene.
Ar ² represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;
Ar ³ represents an arylene which may be substituted or a heteroarylene which may be substituted;
W ³ is a single bond, optionally substituted lower alkylene, optionally substituted lower alkenylene, —Y ² —W ⁷ —, or —W ⁷ —Y ² — (wherein Y ² represents an oxygen atom, Sulfur atom, —S (O) —, —S (O) ₂ —, —NR ¹¹ —, —CONR ¹¹ —, —NR ¹¹ CO—, wherein R ¹¹ is a hydrogen atom or may be substituted W ⁷ represents a lower alkylene which may be substituted, or a lower alkenylene which may be substituted).
W ⁴ is a single bond, optionally substituted lower alkylene, or —W ⁸ —Y ³ — (wherein Y ³ is an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) —, —S (O) _2. And W ⁸ represents an optionally substituted lower alkylene, or an optionally substituted lower alkenylene.
R ¹ represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（２）Ｒ²が水素原子または低級アルキルであり、Ｗ⁴が単結合または置換されてもよい低級アルキレンである上記１で記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（３）Ｗ³が単結合、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン、−Ｙ²−Ｗ⁷−、または−Ｗ⁷−Ｙ²−（式中、Ｙ²が、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ¹¹−、（式中、Ｒ¹¹は、水素原子、または置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルである）であり、Ｗ⁷がＣ₁−Ｃ₄アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニレンである）である上記１‐２いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 (2) The pyrrole compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 above, wherein R ² is a hydrogen atom or lower alkyl, and W ⁴ is a single bond or optionally substituted lower alkylene.
(3) W ³ is a single bond, an optionally substituted C ₁ -C ₄ alkylene, optionally substituted C ₂ -C be ₄ alkenylene, -Y ² -W ⁷ -, or -W ⁷ -Y ² - ( In the formula, Y ² is an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) —, —S (O) ₂ —, —NR ¹¹ —, (wherein R ¹¹ may be a hydrogen atom or substituted. C ₁ -C ₄ alkyl and is), W ⁷ is C ₁ -C ₄ alkylene or C ₂ -C ₄ alkenylene is a) 1-2 above pyrrole compound according to any one of a,, a prodrug thereof or Pharmaceutically acceptable salt of

（４）Ａｒ²が式（２） (4) Ar ² is represented by formula (2)

のいずれか一つであり、Ａｒ³が式（３）

And Ar ³ is represented by formula (3)

（式中、Ｒ⁴は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表す）のいずれか一つである、上記１‐３いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(Wherein R ⁴ may be one or more and independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aryl, or a halogen atom) The pyrrole compound according to any one of the above 1-3, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is any one of the above.

（５）Ａｒ³が式（４） (5) Ar ³ is represented by formula (4)

（式中、Ｒ⁴は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表す）のいずれか一つであり、Ａｒ²がフェニレンである上記１‐３いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（６）Ｗ²が置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、または−Ｙ¹−Ｗ⁶−（式中、Ｙ¹が、酸素原子であり、Ｗ⁶が、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンである）である上記１‐５いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(Wherein R ⁴ may be one or more, and independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aryl, or a halogen atom) The pyrrole compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1-3, wherein Ar ² is phenylene.
(6) W ² is optionally substituted C ₁ -C ₅ alkylene, optionally substituted C ₂ -C ₅ alkenylene, or -Y ¹ -W ^6, - (wherein, Y ¹ is an oxygen atom , W ⁶ is an optionally substituted C ₁ -C ₄ alkylene), the pyrrole compound according to any one of 1 to 5 above, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（７）―ＣＯ―Ａｒ¹がピロール環の２位に置換している、上記１‐６いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（８）Ａｒ¹が置換されてもよいフェニルである上記項１‐７いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 (7) The pyrrole compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1-6, wherein —CO—Ar ¹ is substituted at the 2-position of the pyrrole ring.
(8) The pyrrole compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 7, wherein Ar ¹ is optionally substituted phenyl.

（９）―ＣＯ―Ａｒ¹がピロール環の２位に置換しており、Ａｒ²が式（５） (9) —CO—Ar ¹ is substituted at the 2-position of the pyrrole ring, and Ar ² is represented by the formula (5)

のいずれか一つであり、Ａｒ³が式（６）

And Ar ³ is represented by formula (6)

（式中、Ｒ⁴は、水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい低級アルコキシ、またはハロゲン原子である）であり、
Ｒ²が水素原子であり、Ａｒ¹がフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルキル、またはフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルコキシで置換されてもよいフェニルであり、Ｗ²がＣ₂−Ｃ₃アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₃アルケニレンであり、Ｗ³が単結合、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン、または−Ｙ²−Ｗ⁷−（式中、Ｙ²が、酸素原子であり、Ｗ⁷が、Ｃ₁−Ｃ₂アルキレンである）であり、Ｗ⁴が単結合、またはＣ₁−Ｃ₂アルキレンであり、Ｒ¹が水素原子であるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

(Wherein R ⁴ is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkoxy, or a halogen atom),
R ² is a hydrogen atom and Ar ¹ is C ₁ -C ₃ alkyl optionally substituted with a fluorine atom, or phenyl optionally substituted with C ₁ -C ₃ alkoxy optionally substituted with a fluorine atom , W ² is a C ₂ -C ₃ alkylene or C ₂ -C ₃ alkenylene,, W ³ is a single bond, C ₁ -C ₃ alkylene or -Y ² -W ^7, - (wherein, Y ² is, A pyrrole derivative, which is an oxygen atom, W ⁷ is C ₁ -C ₂ alkylene), W ⁴ is a single bond or C ₁ -C ₂ alkylene, and R ¹ is a hydrogen atom, and a prodrug thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（１０）―ＣＯ―Ａｒ¹がピロール環の２位に置換しており、Ａｒ³が式（７） (10) —CO—Ar ¹ is substituted at the 2-position of the pyrrole ring, and Ar ³ is represented by formula (7)

（式中、Ｒ⁴は、水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい低級アルコキシ、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子である）のいずれか一つであり、置換様式としてＷ³とＷ⁴の結合位置が１−２位置換であり、Ａｒ²がフェニレンであり、置換様式としてＷ²がＷ³の結合位置が１−３位置換であり、Ｒ²が水素原子であり、Ａｒ¹がフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルキル、またはフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルコキシで置換されてもよいフェニルであり、Ｗ²がＣ₂−Ｃ₃アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₃アルケニレンであり、Ｗ³が単結合、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン、または−Ｙ²−Ｗ⁷−（式中、Ｙ²が、酸素原子であり、Ｗ⁷がＣ₁−Ｃ₂アルキレンである）であり、Ｗ⁴が単結合、またはＣ₁−Ｃ₂アルキレンであり、Ｒ¹が水素原子であるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

Wherein R ⁴ is any one of a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkoxy, an optionally substituted aryl, or a halogen atom. as bonding position of W ³ and W ⁴ is the 1-2-substituted, Ar ² is phenylene, the bonding position of W ² is W ³ as substitution patterns is 1-3-substituted, R ² is a hydrogen atom And Ar ¹ is C ₁ -C ₃ alkyl optionally substituted with a fluorine atom, or phenyl optionally substituted with C ₁ -C ₃ alkoxy optionally substituted with a fluorine atom, and W ² is C ² ₂ -C ₃ alkylene, or a C ₂ -C ₃ alkenylene, W ³ is a single bond, C ₁ -C ₃ alkylene or -Y ² -W ^7, - (wherein, Y ² is an oxygen atom, W ⁷ is C ₁ -C a ₂ alkylene), W ⁴ is a single bond or C ₁ -C a ₂ alkylene, pyrrole derivatives R ¹ is a hydrogen atom, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明により、インスリン抵抗性を改善し、より安全にコントロールする、糖尿病に対する予防薬、または治療薬として有用な、新規ピロール誘導体またはその塩の提供が可能になった。   According to the present invention, it has become possible to provide a novel pyrrole derivative or a salt thereof useful as a prophylactic or therapeutic agent for diabetes, which improves insulin resistance and can be controlled more safely.

本発明は、以下の新規なピロール誘導体およびその塩等に関する。
本発明に係る式（１）で表されるピロール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。
ピロール環としては、例えばピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル等が挙げられ、置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよい。
Ｒ²におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
Ｒ²における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、Ｃ₁−Ｃ₈の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
Ｒ²における「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ²における、「置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール」の置換基としては、例えばハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。 The present invention relates to the following novel pyrrole derivatives and salts thereof.
The definition in the formula of the pyrrole derivative represented by the formula (1) according to the present invention will be specifically described below.
Examples of the pyrrole ring include pyrrole-1,2-diyl and pyrrole-1,3-diyl, and may have 1-3 substituents at substitutable positions.
Examples of the halogen atom for R ² include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and preferably fluorine and chlorine.
The lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl” in R ² includes, for example, alkyl containing a C ₁ -C ₈ linear, branched or cyclic structure, preferably methyl, ethyl, 2- And propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl and the like.
Examples of the aryl of “optionally substituted aryl” for R ² include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like, and preferably includes phenyl.
Examples of the substituent of “lower alkyl which may be substituted and aryl which may be substituted” in R ² include, for example, halogen, C ₁ -C ₃ linear or branched alkoxy, C ₁ -C ₃ straight Examples include chain or branched alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, etc., preferably fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, methyl, ethyl, 2-propyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, etc. Is mentioned.

Ａｒ¹における、「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
Ａｒ¹における、「置換されてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。 Examples of the aryl of “optionally substituted aryl” in Ar ¹ include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Preferable is phenyl.
Examples of the heteroaryl of the “optionally substituted heteroaryl” in Ar ¹ include, for example, a monocyclic group having 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, or Bicyclic heteroaryl is mentioned. Specifically, monocyclic 6-membered heteroaryl such as thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, monocyclic 6 such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, and triazine. Membered heteroaryl, indole, isoindole, indolizine, indazole, purine, 4-H-quinolidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, benzimidazole, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene, etc. Bicyclic heteroaryl and the like can be mentioned, and preferred examples include thiophene, furan, pyrrole, pyridine, indole, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, and benzothiophene. It is.

Ａｒ²における、「置換されてもよいアリーレン」のアリーレンとしては、例えばＣ₆−Ｃ₁₀アリーレン基が挙げられ、具体的には１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，２−ジイル、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
Ａｒ²における、「置換されてもよいヘテロアリーレン」のヘテロアリーレンとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、チオフェン−ジイル、トリアゾール−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、インドール−ジイル、イソインドール−ジイル、インドリジン−ジイル、インダゾール−ジイル、プリン−ジイル、４−Ｈ−キノリジン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキノリン−ジイル、フタラジン−ジイル、ナフチリジン−ジイル、キノキサリン−ジイル、キナゾリン−ジイル、ベンズイミダゾール−ジイル、ベンズチアゾール−ジイル、ベンズオキサゾール−ジイル、ベンゾフラン−ジイル、ベンゾチオフェン−ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、好ましくは、ピリジン−ジイル、チオフェン−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、トリアゾール−ジイルが、より好ましくはピラゾール−ジイル、チオフェン−ジイルが挙げられる。 Examples of the arylene of “optionally substituted arylene” in Ar ² include a C ₆ -C ₁₀ arylene group, specifically 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene. , Naphthalene-1,2-diyl, naphthalene-1,3-diyl, naphthalene-1,4-diyl, and the like. Preferably, 1,3-phenylene and 1,4-phenylene are used.
As the heteroarylene of “optionally substituted heteroarylene” in Ar ² , for example, a monocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, or Bicyclic heteroarylene groups can be mentioned. Specifically, monocyclic 6-membered heteroarylene such as pyridine-diyl, pyrimidine-diyl, pyrazine-diyl, pyridazine-diyl, triazine-diyl, thiophene-diyl, triazole-diyl, furan-diyl, pyrrole-diyl Monocyclic 5-membered heteroarylene such as imidazole-diyl, pyrazole-diyl, thiazole-diyl, oxazole-diyl, isothiazole-diyl, isoxazole-diyl, indole-diyl, isoindole-diyl, indolizine-diyl Indazole-diyl, purine-diyl, 4-H-quinolidine-diyl, quinoline-diyl, isoquinoline-diyl, phthalazine-diyl, naphthyridine-diyl, quinoxaline-diyl, quinazoline-diyl, benzimidazole-diyl, Bicyclic heteroarylenes such as nzthiazole-diyl, benzoxazole-diyl, benzofuran-diyl, benzothiophene-diyl, etc., preferably pyridine-diyl, thiophene-diyl, thiazole-diyl, oxazole-diyl, imidazole -Diyl, pyrazole-diyl, triazole-diyl, more preferably pyrazole-diyl, thiophene-diyl.

Ａｒ³における、「置換されてもよいアリーレン」のアリーレンとしては、Ａｒ²におけるアリーレンと同様であり、好ましくは１，２−フェニレン、１，３−フェニレンが挙げられる。
Ａｒ³における、「置換されてもよいヘテロアリーレン」のヘテロアリーレンとしては、Ａｒ²におけるヘテロアリーレンと同様であり、好ましくは、ピリジン−ジイル、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、ピロール−ジイル、インドール−ジイルが、より好ましくはチオフェン−ジイル、インドール−ジイルが挙げられる。
Ａｒ¹における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、Ａｒ²における「置換されてもよいアリーレン」、「置換されてもよいヘテロアリーレン」、Ａｒ³における「置換されてもよいアリーレン」、「置換されてもよいヘテロアリーレン」の置換基の数としては、それぞれ置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基を有してもよい。該置換基としては、例えば置換されてもよい低級アルキル、低級アルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい非芳香族複素環、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、置換されてもよいヒドロキシ基、置換されてもよいチオール、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。 The arylene of “arylene which may be substituted” in Ar ³ is the same as the arylene in Ar ² , and preferably includes 1,2-phenylene and 1,3-phenylene.
The heteroarylene of the “optionally substituted heteroarylene” in Ar ³ is the same as the heteroarylene in Ar ² , and preferably pyridine-diyl, thiophene-diyl, furan-diyl, thiazole-diyl, oxazole- Diyl, pyrrole-diyl and indole-diyl are preferred, and thiophene-diyl and indole-diyl are more preferred.
"Aryl which may be substituted" in Ar ^1, "optionally substituted heteroaryl", "arylene which may be substituted", "optionally heteroarylene be substituted" in Ar ^2, it is "substituted in Ar ³ The number of substituents of “optionally arylene” and “optionally substituted heteroarylene” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, halogen atom, substituted Examples thereof include amino which may be substituted, acyl which may be substituted, hydroxy group which may be substituted, thiol which may be substituted, alkylsulfonyl, cyano, nitro, and carbamoyl group which may be substituted.

Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ¹¹における、「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ₁−Ｃ₈アルキルが挙げられ、具体的には、直鎖状、または分枝状のアルキルとしては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルが挙げられる。環状構造を含むアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピルが挙げられる。
該「置換されてもよい低級アルキル」における置換基としては、水酸基、オキソ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈モノアルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、Ｃ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、非芳香族複素環（例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等）、アリール（例えばフェニル、１−ナフチル等）、またはヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
「低級アルケニル」としては、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ₂−Ｃ₈アルケニルが挙げられ、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル等が挙げられ、好ましくはビニル、２−プロペニルが挙げられる。
Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴における、「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ³における、「置換されてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールは、Ａｒ¹におけるヘテロアリールと同様であり、好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。 Examples of the lower alkyl of “optionally substituted lower alkyl” in R ¹ , R ⁴ and R ¹¹ include C ₁ -C ₈ alkyl containing a linear, branched, or cyclic structure, Specifically, examples of the linear or branched alkyl include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, and t-butyl. Examples of the alkyl containing a cyclic structure include cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like. Preferably, methyl, ethyl, 2-propyl, and cyclopropyl are mentioned.
Examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” include a hydroxyl group, oxo, amino, C ₁ -C ₈ monoalkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, etc.), C ₂ -C ₁₂ dialkylamino. (Eg dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino etc.), C ₁ -C ₈ alkoxy (eg methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy etc.), halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine etc.), C _1- C ₈ haloalkoxy (eg trifluoromethoxy etc.), non-aromatic heterocycle (eg morpholino, piperidino, pyrrolidino, 4-methyl-1-piperazino etc.), aryl (eg phenyl, 1-naphthyl etc.) or hetero Aryl (eg, pyridyl, thienyl, furanyl, etc.), preferably Arylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy, 2-propyloxy, fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, morpholino, piperidino, pyrrolidino, phenyl, pyridyl.
“Lower alkenyl” includes C ₂ -C ₈ alkenyl containing linear, branched, or cyclic structures such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, and the like. Preferably, vinyl and 2-propenyl are mentioned.
Examples of the aryl of “optionally substituted aryl” in R ² , R ³ and R ⁴ include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, preferably phenyl.
The heteroaryl of “optionally substituted heteroaryl” in R ³ is the same as the heteroaryl in Ar ¹ , and preferably includes thiophene, furan, pyrrole, pyridine and the like.

「置換されてもよい非芳香族複素環」の非芳香族複素環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含有する炭素数２〜６のものが挙げられ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、４−メチル−１−ピペラジノ等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノが挙げられる。
該「置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい非芳香族複素環」における置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル（トルフルオロメチル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。 The non-aromatic heterocycle of the “optionally substituted non-aromatic heterocycle” is a carbon containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Examples thereof include morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, 4-methyl-1-piperazino and the like, preferably morpholino, piperidino and pyrrolidino.
Examples of the substituent in the “optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocycle” include C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl, ethyl, 1-propyl). 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, t-butyl, etc.), C ₁ -C ₈ alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) , Bromine, etc.), C ₁ -C ₈ haloalkoxy (eg trifluoromethoxy etc.), C ₁ -C ₈ haloalkyl (eg trifluoromethyl etc.), preferably methyl, ethyl, 2-propyl, methoxy, ethoxy , Fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, and trifluoromethyl.
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.

「置換されてもよいアミノ」としては、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₈アシル（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリールでモノまたはジ置換されてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
「置換されてもよいアシル」のアシルとしては、ホルミルの他、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリール（例えばチエニル、ピリジル等）とカルボニル基が結合した基が挙げられる。アシルとして好ましくは、アセチル、プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が挙げられる。
該アシルは置換可能な位置に１−３個の置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ等）、ハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
「置換されてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアラルキルオキシ、置換されてもよいアリールオキシ、または置換されてもよいアシルオキシ等が挙げられる。 Examples of “optionally substituted amino” include amino, C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl etc.), C ₁ -C ₈ acyl (eg acetyl, propionyl etc.), aryl (eg phenyl etc.) ), Or amino which may be mono- or di-substituted with heteroaryl. Preferably, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, cyclohexylamino, acetylamino, benzoylamino, phenylamino and the like can be mentioned.
Examples of the acyl of “optionally substituted acyl” include formyl and C ₁ -C ₈ alkyl (for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, t-butyl and the like). ), Aryl (eg, phenyl, etc.), or heteroaryl (eg, thienyl, pyridyl, etc.) and a carbonyl group bonded to each other. Preferable acyl includes acetyl, propionyl, cyclobutanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, benzoyl and the like.
The acyl may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. In this case, the substituent may be a C ₁ -C ₃ linear or branched alkyl (preferably methyl, ethyl). , 2-propyl, etc.), C ₁ -C ₃ linear or branched alkoxy (preferably methoxy, ethoxy, 2-propoxy, etc.), halogen (preferably fluorine, chlorine), hydroxy, amino and the like. .
Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted acyloxy and the like.

「置換されてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ等）が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル−メチレンジオキシ、２−メチル−エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアラルキルオキシ」のアラルキルオキシとしては、例えばフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）オキシが挙げられ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアリールオキシ」のアリールオキシとしては、例えばフェニルオキシ、１−ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアシルオキシ」のアシルオキシとしては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。
上記「置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアラルキルオキシ、置換されてもよいアリールオキシ、または置換されてもよいアシルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン（好ましくはフッ素、塩素）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル（好ましくはメチル、エチル、２−プロピル等）、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。 Examples of the alkoxy of “optionally substituted alkoxy” include C ₁ -C ₈ alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, cyclopentyloxy, etc.), preferably methoxy, ethoxy, 2-propyloxy. Can be mentioned. Further, when there are adjacent alkyl or alkoxy, a ring having a substituent with the adjacent group may be formed. Specifically, methylenedioxy, ethylenedioxy, 2-methyl-methylenedioxy, 2 -Methyl-ethylenedioxy, 1-oxy-2-ethylene, 1-oxy-2-propylene and the like are preferable, and methylenedioxy and ethylenedioxy are preferable.
Examples of the aralkyloxy of “optionally substituted aralkyloxy” include phenyl- (C ₁ -C ₄ alkyl) oxy, preferably benzyloxy and phenethyloxy.
The aryloxy of “aryloxy which may be substituted” includes, for example, phenyloxy, 1-naphthyloxy and the like, preferably phenyloxy.
Examples of the acyloxy of “optionally substituted acyloxy” include acetyloxy, propionyloxy and the like.
As the substituent of the above-mentioned “optionally substituted alkoxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted aryloxy, or optionally substituted acyloxy”, for example, halogen (preferably fluorine, chlorine), C _1- C ₃ linear or branched alkoxy (preferably methoxy, ethoxy, 2-propoxy), C ₁ -C ₃ linear or branched alkyl (preferably methyl, ethyl, 2-propyl, etc.) , Trifluoromethyl, trifluoromethoxy and the like.

「置換されてもよいチオール」としては、チオール、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオ等が挙げられる。
アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオ、またはシクロペンチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオが挙げられる。
アラルキルチオとしては、例えばフェニル−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）チオが挙げられ、好ましくはベンジルチオ、フェネチルチオが挙げられる。
アリールチオとしては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ等が挙げられ、好ましくはフェニルチオが挙げられる。
ヘテロアリールチオとしては、好ましくはピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
アルキルスルホニルとしては、直鎖または分枝のＣ₁−Ｃ₈アルキルスルホニルが挙げられ、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロピルスルホニル等が挙げられる。
「アルキル置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、カルバモイル、直鎖もしくは分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆モノアルキルアミノカルボニル、または直鎖もしくは分枝鎖のＣ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ₁−Ｃ₆アルキルアミノカルボニルとしては、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ₂−Ｃ₁₂ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。 Examples of the “optionally substituted thiol” include thiol, alkylthio, aralkylthio, arylthio, heteroarylthio and the like.
Examples of alkylthio include methylthio, ethylthio, 2-propylthio, or cyclopentylthio, and preferably methylthio and ethylthio.
Examples of aralkylthio include phenyl- (C ₁ -C ₈ alkyl) thio, preferably benzylthio and phenethylthio.
Examples of arylthio include phenylthio, 1-naphthylthio, and the like, and preferably phenylthio.
Preferred examples of heteroarylthio include pyridylthio and imidazolylthio.
Examples of the alkylsulfonyl include linear or branched C ₁ -C ₈ alkylsulfonyl, preferably methanesulfonyl, ethanesulfonyl, 2-propylsulfonyl and the like.
Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, carbamoyl, linear or branched C ₁ -C ₆ monoalkylaminocarbonyl, or linear or branched C ₂ -C ₁₂ dialkylamino. And carbonyl. Preferred examples of the linear or branched C ₁ -C ₆ alkylaminocarbonyl include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, and 2-propylaminocarbonyl. Examples of linear or branched C ₂ -C ₁₂ dialkylaminocarbonyl include carbamoyl substituted with the same or different alkyl, and preferably dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methylpropyl Examples include aminocarbonyl and dicyclohexylaminocarbonyl.

Ｗ²およびＷ⁶における「置換されてもよい低級アルキレン」の低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₁₀アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンが挙げられ、好ましくは、直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチル−エチレン、１，１−ジメチル−エチレン、１−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−プロピレン等が、環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンとしては、式（８）

で表されるアルキレンが挙げられ、より好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｗ²およびＷ⁶における、低級アルケニレンとしては、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニレンが挙げられ、好ましくはＣ₂−Ｃ₅アルケニレンが挙げられる。Ｃ₂−Ｃ₅アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のＣ₂−Ｃ₅アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−ビニレン、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。 Examples of the lower alkylene of the “optionally substituted lower alkylene” in W ² and W ⁶ include linear or branched C ₁ -C ₁₀ alkylene or C ₃ -C ₁₀ alkylene containing a cyclic structure. Preferred examples include linear or branched C ₁ -C ₅ alkylene or C ₃ -C ₅ alkylene containing a cyclic structure. Examples of linear or branched C ₁ -C ₅ alkylene include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyl-ethylene, 1,1-dimethyl-ethylene, 1-methyl-propylene, 1,1- Examples of C ₃ -C ₅ alkylene having a cyclic structure such as dimethyl-propylene include those represented by the formula (8)

And more preferably ethylene, trimethylene and tetramethylene.
The lower alkenylene in W ² and W ⁶ includes C ₂ -C ₈ alkenylene, preferably C ₂ -C ₅ alkenylene. C ₂ -C ₅ alkenylene includes, for example, linear or branched C ₂ -C ₅ alkenylene, specifically cis or trans-vinylene, cis or trans-1-propenylene, cis or trans 2-propenylene, cis or trans-1-butenylene, cis or trans-2-butenylene, cis or trans-3-butenylene, cis or trans-1-methyl-2-propenylene, cis or trans-3-methyl-2 -Propenylene, cis or trans-2-methyl-2-propenylene, cis or trans-1-methyl-2-propenylene and the like, more preferably, trans-vinylene, trans-1-propenylene, trans-1-butenylene Is mentioned.

Ｗ³およびＷ⁷における「置換されてもよい低級アルキレン」の低級アルキレンとしては、Ｗ²における低級アルキレンと同様であり、好ましくは、直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンとしては、Ｗ²における意義と同様であり、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
Ｗ³およびＷ⁷における低級アルケニレンとしては、Ｗ²における低級アルケニレンと同様であり、好ましくはＣ₂−Ｃ₅アルケニレンが挙げられる。Ｃ₂−Ｃ₅アルケニレンとしては、Ｗ²における意義と同様であり、より好ましくは、シスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレンが挙げられる。 The lower alkylene of the “optionally substituted lower alkylene” in W ³ and W ⁷ is the same as the lower alkylene in W ² , and preferably a linear or branched C ₁ -C ₅ alkylene or C ₃ -C ₅ alkylene containing a cyclic structure is mentioned. The linear or branched C ₁ -C ₅ alkylene or C ₃ -C ₅ alkylene containing a cyclic structure has the same meaning as in W ² , more preferably methylene, ethylene or trimethylene. .
The lower alkenylene in W ³ and W ⁷ is the same as the lower alkenylene in W ² , and preferably C ₂ -C ₅ alkenylene. C ₂ -C ₅ alkenylene has the same meaning as in W ² , and more preferably cis or trans-vinylene, cis or trans-1-propenylene.

Ｗ⁴およびＷ⁸における「置換されてもよい低級アルキレン」の低級アルキレンとしては、Ｗ²における低級アルキレンと同様であり、好ましくは、直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のＣ₁−Ｃ₅アルキレンもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキレンとしては、Ｗ²における意義と同様であり、より好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
Ｗ⁴およびＷ⁸における低級アルケニレンとしては、Ｗ²における低級アルケニレンと同様であり、好ましくはＣ₂−Ｃ₅アルケニレンが挙げられる。Ｃ₂−Ｃ₅アルケニレンとしては、Ｗ²における意義と同様であり、より好ましくは、シスまたはトランス−ビニレンが挙げられる。 The lower alkylene of the “optionally substituted lower alkylene” in W ⁴ and W ⁸ is the same as the lower alkylene in W ² , and preferably a linear or branched C ₁ -C ₅ alkylene or C ₃ -C ₅ alkylene containing a cyclic structure is mentioned. The linear or branched C ₁ -C ₅ alkylene or C ₃ -C ₅ alkylene containing a cyclic structure has the same meaning as in W ² , and more preferably methylene and ethylene.
The lower alkenylene in W ⁴ and W ⁸ is the same as the lower alkenylene in W ² , and preferably C ₂ -C ₅ alkenylene. C ₂ -C ₅ alkenylene has the same meaning as in W ² , and more preferably cis or trans-vinylene.

Ｗ²およびＷ⁶、Ｗ³およびＷ⁷、Ｗ⁴およびＷ⁸における「置換されてもよい低級アルキレン」、「置換されてもよい低級アルケニレン」の置換基としては、例えば置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、置換されてもよいチオール、または置換されてもよいヒドロキシ基等が挙げられ、さらにオキソ等が挙げられる。但し、オキソが置換する場合、安息香酸エステルは含まないものとする。該置換基の数は、置換可能な位置に１〜5個、好ましくは１〜２個の置換基を有してもよい。
該「置換されてもよい低級アルキル」、「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、「置換されてもよいヒドロキシ基」および「置換されてもよいチオール」については、Ａｒ¹における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」の置換基として定義されたものと同様である。
Ｗ²およびＷ⁶、Ｗ³およびＷ⁷、Ｗ⁴およびＷ⁸における「置換されてもよい低級アルキレン」、「置換されてもよい低級アルケニレン」の置換基として好ましくは、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ、オキソ等が挙げられる。 Examples of the substituent for “optionally substituted lower alkylene” and “optionally substituted lower alkenylene” in W ² and W ⁶ , W ³ and W ⁷ , W ⁴ and W ⁸ include, for example, optionally substituted alkyl. , An optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, a halogen atom, an optionally substituted amino, an optionally substituted acyl, an optionally substituted thiol, or an optionally substituted hydroxy group, etc. And oxo and the like. However, when oxo is substituted, benzoic acid ester is not included. The number of the substituents may have 1 to 5, preferably 1 to 2 substituents at substitutable positions.
The “optionally substituted lower alkyl”, “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, halogen atom, optionally substituted amino, optionally substituted acyl, “substituted” The “optionally substituted hydroxy group” and “optionally substituted thiol” are the same as those defined as the substituent of “optionally substituted aryl” and “optionally substituted heteroaryl” in Ar ¹ . is there.
The substituents of “optionally substituted lower alkylene” and “optionally substituted lower alkenylene” in W ² and W ⁶ , W ³ and W ⁷ , W ⁴ and W ⁸ are preferably methyl, ethyl, 1- Examples include propyl, 2-propyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, fluorine, methylamino, dimethylamino, acetylamino, acetyl, methylthio, ethylthio, methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, oxo and the like.

Ｒ¹¹における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、直鎖のＣ₁−Ｃ₁₀アルキルもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₁₀アルキル等が挙げられ、好ましくは、直鎖のＣ₁−Ｃ₅アルキルもしくは環状構造を含むＣ₃−Ｃ₅アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、２−プロピル等が挙げられる。
該「Ｒ¹¹における、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₈アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、２−プロポシ、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
Ｒ¹における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、Ｃ₁−Ｃ₈の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｔ-ブチル等が挙げられる。
Ｒ¹における、「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えばハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。 Examples of the lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl” in R ¹¹ include linear C ₁ -C ₁₀ alkyl, C ₃ -C ₁₀ alkyl containing a cyclic structure, etc., preferably linear C ₁ -C ₁₀ alkyl, etc. ₁ -C ₅ alkyl or include C ₃ -C ₅ alkyl containing a cyclic structure, for example, methyl, ethyl, 2-propyl and the like.
Examples of the substituent of the “optionally substituted C ₁ -C ₈ alkyl in R ¹¹ ” include halogen, C ₁ -C ₃ linear or branched alkoxy, C ₁ -C ₃ linear Or branched alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, pyridyl, etc., preferably fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, methyl, ethyl, 2-propyl, trifluoromethyl, trimethyl Examples include fluoromethoxy, phenyl, and pyridyl.
Examples of the lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl” for R ¹ include alkyl containing a C ₁ -C ₈ linear, branched or cyclic structure, preferably methyl, ethyl, 1- And propyl, 2-propyl, t-butyl and the like.
Examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkyl” in R ¹ include halogen, C ₁ -C ₃ linear or branched alkoxy, C ₁ -C ₃ linear or branched alkyl, Examples include trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and the like, preferably fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and the like.

Ｒ⁴における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、Ｃ₁−Ｃ₈の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル等が挙げられる。
Ｒ⁴における「置換されてもよい低級アルコキシ」の低級アルコキシとしては、（例えば、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ等）が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロピルオキシが挙げられる。
Ｒ⁴における、「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ⁴におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素、臭素が挙げられる。 Examples of the lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl” in R ⁴ include alkyl having a C ₁ -C ₈ linear, branched or cyclic structure, preferably methyl, ethyl and the like. It is done.
The lower alkoxy of “lower alkoxy which may be substituted” in R ⁴ includes (for example, methoxy, ethoxy, 2-propoxy and the like), and preferably includes methoxy, ethoxy and 2-propyloxy.
Examples of the aryl of “optionally substituted aryl” in R ⁴ include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like, and preferably includes phenyl.
Examples of the halogen atom for R ⁴ include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and preferably fluorine, chlorine and bromine.

Ｒ⁴における「置換されてもよい低級アルキル」、「置換されてもよい低級アルコキシ」、「置換されてもよいアリール」の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルキル（例えばメチル、エチル、２−プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₃の直鎖または分枝状アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ、２−プロピルオキシ等）、置換されてもよいアリール（例えばフェニル、１−ナフチル等）、Ｃ₁−Ｃ₃ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、またはヘテロアリール（例えばピリジル、フラニル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェニルが挙げられる。
該「置換されてもよいアリール」における置換基としては、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル（例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル等）、Ｃ₁−Ｃ₈アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１−プロピルオキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）、Ｃ₁−Ｃ₈ハロアルキル（トルフルオロメチル等）が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。 Examples of the substituent of “lower alkyl which may be substituted”, “lower alkoxy which may be substituted” and “aryl which may be substituted” in R ⁴ include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine and the like), C ₁ -C ₃ linear or branched alkyl (eg, methyl, ethyl, 2-propyl, etc.), C ₁ -C ₃ linear or branched alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2 -Propyloxy etc.), optionally substituted aryl (eg phenyl, 1-naphthyl etc.), C ₁ -C ₃ haloalkoxy (eg trifluoromethoxy etc.), or heteroaryl (eg pyridyl, furanyl etc.). And preferably include methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, and phenyl. .
Examples of the substituent in the “optionally substituted aryl” include C ₁ -C ₈ alkyl (eg, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, etc.), C ₁ -C ₈ alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyloxy etc.), halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine etc.), C ₁ -C ₈ haloalkoxy (eg trifluoromethoxy etc.), C ₁ -C ₈ haloalkyl (eg trifluoromethyl etc.), Preferably, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, and trifluoromethyl are used.

プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明のピロール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式（１）のピロール化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（１）のピロール化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。 Prodrugs are those that are hydrolyzed chemically or biochemically in vivo to regenerate the compounds of the present invention. For example, when the heteroaryl compound of the present invention has a carboxyl, a compound in which the carboxyl is converted to an appropriate ester can be mentioned. Specific examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, 1-propyl ester, 2-propyl ester, pivaloyloxymethyl ester, acetyloxymethyl ester, cyclohexylacetyloxymethyl ester, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl ester. , Ethyloxycarbonyloxy-1-ethyl ester, cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl ester, and the like.
As a pharmaceutically acceptable salt, when the pyrrole compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an acidic group, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt or the like can be used. Examples thereof include inorganic metal salts such as alkaline earth metal salts and zinc salts, organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane and amino acids. When the heteroaryl compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a basic group, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, and acetic acid Salt, propionate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbine And organic acid salts such as acid salts.
The present invention also includes prodrugs of the pyrrole compound of formula (1). The present invention also includes pyrrole compounds or prodrugs of the formula (1), or solvates such as hydrates and ethanol solvates of pharmaceutically acceptable salts thereof.

本発明のピロール化合物は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、薬学上許容される塩が挙げられる。
本発明のピロール化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピロール誘導体：ｖｏｌ．４８ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２； ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６ ｐａｒｔ１； インドール誘導体：ｖｏｌ．２５ ｐａｒｔII，ｐａｒｔIII，ｐａｒｔ４； インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２； ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０ ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピロール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ I，ＴＥＩＬ１，Ｅ６ａ，ｐ５５６−７９８； ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０； イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５； トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ II，ＴＥＩＬ ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６； インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ I，ＴＥＩＬ ２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６−８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９−１３３６； インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６； ベンズイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ III，ＴＥＩＬ ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．５； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ II（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２； ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３； トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座14巻［IV］（丸善、１９７７発行）、ＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ０２／１０１３１−Ａ１等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。 The pyrrole compound of the present invention can be produced, for example, by the production method described in detail below or a method analogous thereto.
In addition, you may use the compound used as a raw material compound as a salt, respectively. Such salts include pharmaceutically acceptable salts.
The heteroaryl moiety of the pyrrole compound of the present invention can be obtained by a method known per se, such as The Chemistry of Heterocyclic Compounds (eg, pyrrole derivative: vol.48 part1, part2; pyrazole derivative: vol.22; imidazole derivative: vol.6 part1; Indole derivatives: vol.25 partII, partIII, part4; Indazole derivatives: vol.22; benzimidazole derivatives: vol.40 part1, part2, etc.), Methoden der Organischen Chemie Weyl) (for example, pyrrole derivatives: Hetarene I, TEIL1, E6a, p556-79) 8; pyrazole derivatives: Heterene III, TEIL 2, E8b, p399-710; imidazole derivatives: Hetarene III, TEIL 3, E8c, p1-215; triazole derivatives: Hetarene II, TEIL 2, E7b, p286-686; indole derivatives: Hetene I, TEIL 2a, E6b1, p546-848, E6b2, p849-1336; Indazole derivatives: Heterene III, TEIL 2, E8b, p764-856; Benzimidazole derivatives: Hetarene III, TEIL 3, E8c, p216-391 Comprehensive Heterocyclic Chemistry (for example, pyrrole derivatives, indole derivatives: vol. 4; pyrazoles) Conductor, indazole derivative: vol.5; imidazole derivative, benzimidazole derivative: vol.5; triazole derivative: vol.5 etc.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (for example, pyrrole derivative, indole derivative: vol.2; pyrazole) Derivatives, indazole derivatives: vol.3; imidazole derivatives, benzimidazole derivatives: vol.3; triazole derivatives: vol.4 etc.), chemistry of heterocyclic compounds (Kodansha, published in 1988), new experimental chemistry course 14 It can be produced by the method described in Volume [IV] (Maruzen, 1977), WO 02/085851, WO 02 / 10131-A1, or the like, or a method analogous thereto.
These reactions are merely examples, and can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.

以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ， ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。

製造法（１） In each of the subsequent reactions, the functional group can be protected as necessary. Protecting groups and their protection and deprotection techniques are described in T.W. W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed. , John Wiley and Sons, inc. , New York (1999).

Manufacturing method (1)

式（１）のピロール誘導体は、ａ−fの部分でそれぞれ結合を形成することで、製造することができる。ａ−f部分の結合形成方法は、製造法（１−１）−製造法（１−４）のように例示することができる。ａ−ｆ部分の結合形成の順番については、適宜変更することができる。また各製造法における出発物質は、公知の原料からａ−ｆ部分の結合形成方法を組み合わせることで製造することができる。

製造法（１−１）ａ部分、ｂ部分の合成

The pyrrole derivative of the formula (1) can be produced by forming a bond at each of the af portions. Examples of the method for forming the bond of the af portion include production method (1-1) -production method (1-4). The order of bond formation at the af portion can be changed as appropriate. Moreover, the starting material in each manufacturing method can be manufactured by combining the bond formation method of an af part from a well-known raw material.

Production method (1-1) Synthesis of a part and b part

（式中、Ｍは、ナトリウム、カリウム、亜鉛等の金属原子を表し、L¹は、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート、Ｘ¹は塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート等の脱離基を表し、Ａは、アルキレン（例えばメチレンまたはエチレン）、Ｂは、トリフェニルホスホニウム塩、またはホスホン酸ジエステル、Ｃは、カルボニル基（例えばケトンまたはアルデヒド）を表し、Ｒ⁰は、メチル、エチル、ｔ−ブチル等のアルキルを表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）

(Wherein M represents a metal atom such as sodium, potassium or zinc, L ¹ represents chlorine, bromine, iodine or triflate, X ¹ represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, mesylate or tosylate) A represents alkylene (for example methylene or ethylene), B represents a triphenylphosphonium salt or phosphonic acid diester, C represents a carbonyl group (for example a ketone or aldehyde), R ⁰ represents methyl, ethyl, t- Represents alkyl such as butyl, and other symbols have the same meaning as described above.)

化合物（１００）、化合物（１０１）、化合物（１０２）、化合物（１０３）、および化合物（１０４）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． １−９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ． １−９ （１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。   Compound (100), Compound (101), Compound (102), Compound (103), and Compound (104) are, for example, New Experimental Chemistry Course 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course 19-26. (Maruzen, published in 1992), precision organic synthesis (Nanedo, published in 1983), peptide synthesis fundamentals and experiments (Maruzen, published in 1985), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.

化合物（１０５）は、化合物（１０２）から自体公知の方法、例えば加水分解反応およびエステル化反応によって製造できる。あるいは、化合物（１０５）は、化合物（１０３）と化合物（１０４）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２４巻（丸善、１９９２年発行）等記載のＷｉｔｔｇ反応あるいはＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。化合物（１０２）は化合物（１００）と化合物（１０１）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。あるいは、化合物（１０５）は、芳香族アルデヒドを不活性溶媒中、塩基存在下、ＦＡＭＳＯと縮合させた後、塩酸等を用いた加アルコール分解（Ｂｕｌｌ. Ｃｈｅｍ. Ｓｏｃ. Ｊｐｎ, ５２, ２０１３, （１９７９）、Ｒｅｖ. Ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ Ｃｈｅｍ, ５, ８５ （１９９１）等記載の方法、またはそれに準じた方法）により、製造できる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

製造法（１−２） ｃ部分、ｄ部分の合成 Compound (105) can be produced from compound (102) by a method known per se, for example, a hydrolysis reaction and an esterification reaction. Alternatively, compound (105) can be produced by reacting compound (103) and compound (104) in an inert solvent in the presence of a base. That is, it can be produced by the Wittg reaction or Horner-Wadsworth-Emmons reaction described in Experimental Chemistry Course Vol. 24 (Maruzen, published in 1992) or the like. Compound (102) can be produced by reacting compound (100) and compound (101) in an inert solvent in the presence of a base. Alternatively, the compound (105) may be prepared by condensing an aromatic aldehyde with FAMSO in the presence of a base in an inert solvent, followed by alcoholysis using hydrochloric acid or the like (Bull. Chem. Soc. Jpn, 52, 2013, ( 1979), Rev. Heteroatom Chem, 5, 85 (1991), etc., or a method according thereto).
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride. And aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate and cesium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, sodium methoxide, Examples thereof include metal alkoxides such as potassium t-butoxide.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.

Production Method (1-2) Synthesis of c part and d part

（式中、L²は、塩素、臭素、ヨウ素、トリフレート、L³は、臭素、ヨウ素、トリフレート、ホウ酸、ホウ酸エステル、Ｘ²は塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）

(Wherein L ² is chlorine, bromine, iodine, triflate, L ³ is bromine, iodine, triflate, boric acid, borate ester, X ² is chlorine, bromine, iodine, mesylate, tosylate, etc. Represents a leaving group, and other symbols have the same meaning as described above.)

化合物（１０６）、化合物（１０８）、化合物（１０９）、化合物（１１０）、化合物（１１１）、および化合物（１１２）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． １−９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ． １−９ （１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。   Compound (106), Compound (108), Compound (109), Compound (110), Compound (111), and Compound (112) are, for example, New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Lectures 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precise organic synthesis (Nanedo, published in 1983), Peptide synthesis fundamentals and experiments (Maruzen, published in 1985), Compendium of Organic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.

化合物（１１３）は、化合物（１０５）と化合物（１０６）から不活性溶媒中、塩基、遷移金属触媒存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座１９、２５巻（丸善、１９９２年発行）等記載のＵｌｌｍａｎｎ反応、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応等の遷移金属触媒反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の２価のパラジウム触媒、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ビス（シクロオクタジエン）ニッケル等の０価のニッケル触媒、銅触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン等の単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン等の二座配位子等を加えてもよい。
遷移金属触媒下の反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約４０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。 Compound (113) can be produced by reacting compound (105) and compound (106) in an inert solvent in the presence of a base and a transition metal catalyst. That is, it can be produced by a transition metal catalyzed reaction such as Ullmann reaction and Suzuki coupling reaction described in Experimental Chemistry Course 19, Vol.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, hydrocarbon solvents such as toluene and n-hexane, aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile. Is mentioned.
Examples of the base include metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and silver carbonate, and alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine.
Examples of transition metal catalysts include zero-valent palladium catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and palladium dibenzylidene complexes, divalent palladium catalysts such as palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and tetrakis (triphenylphosphine). Examples thereof include zero-valent nickel catalysts such as nickel and bis (cyclooctadiene) nickel, and copper catalysts.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary.
Examples of the reaction aid include monodentate ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine, and bidentate ligands such as diphenylphosphinopropane, diphenylphosphinobutane and diphenylphosphinoferrocene. Also good.
The reaction temperature under the transition metal catalyst is selected from the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 40 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.

また、化合物（１１３）は、化合物（１０７）と化合物（１０８）、あるいは化合物（１０９）と化合物（１１０）、あるいは化合物（１１１）と化合物（１１２）から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）等記載のアルコール、アミン等のアルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
また、化合物（１１３）は、Ａｒ³がオキサゾール−ジイルの場合には、Ｓｙｎｔｈ. Ｃｏｍｍｕｎ, ２, ２３７, （１９７２）等記載の方法、またはそれに準じた方法においても製造できる。あるいは、化合物（１１３）は、Ａｒ³がピロール−ジイルの場合には、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ, ５３３７, （１９７２）等記載の方法、またはそれに準じた方法においても製造できる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。 In addition, the compound (113) is reacted with the compound (107) and the compound (108), the compound (109) and the compound (110), or the compound (111) and the compound (112) in an inert solvent in the presence of a base. Can be manufactured. That is, it can be produced by an alkylation reaction of alcohol, amine or the like described in Experimental Chemistry Course Vol.
Compound (113) can also be produced by the method described in Synth. Commun, 2, 237, (1972) or the like or a method analogous thereto when Ar ³ is oxazole-diyl. Alternatively, compound (113) can also be produced by the method described in Tetrahedron Lett, 5337, (1972) or the like or a method analogous thereto when Ar ³ is pyrrole-diyl.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane and dimethoxyethane (DME), hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene, dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride. Examples include halogenated hydrocarbon solvents, aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.

塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。反応助剤としては、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリカプリルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒等が挙げられる。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６５（１９７４）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４７（１９７５） Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate and cesium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, sodium methoxide, Examples thereof include metal alkoxides such as potassium t-butoxide.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary. Examples of the reaction aid include phase transfer catalysts such as tetra n-butylammonium bromide, hexadecyltributylphosphonium bromide, and methyltricapryl ammonium chloride. Synthesis, 565 (1974), Synthesis, 447 (1975)

化合物（１０７）は、化合物（１１４）あるいは化合物（１１５）を用いて、製造法（１−１）を用いて化合物（１１６）を得、化合物（１１６）を通常の脱保護反応を行うことにより得ることができる。   Compound (107) is obtained by using compound (114) or compound (115) to obtain compound (116) using production method (1-1), and subjecting compound (116) to a normal deprotection reaction. Obtainable.

（式中、Ｐｇは保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１１４）、および化合物（１１５）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． １−９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

製造法（１−３） e部分、f部分の合成

(Wherein Pg represents a protecting group, and other symbols have the same meaning as described above.)
Compound (114) and Compound (115) are, for example, New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course, Vol. Issued), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons) etc., or the method according to it can manufacture.

Production method (1-3) Synthesis of e part and f part

（式中、Ｘ³は塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート等の脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
e部分の結合形成方法、f部分の結合形成方法、および化合物（１１７）、（１１９）の製造方法については、例えばＷＯ ０２／０８５８５１、ＷＯ ０２／１０１３１−Ａ１に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

(Wherein X ³ represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, mesylate, tosylate, etc., and other symbols have the same meaning as described above.)
About the bond formation method of e part, the bond formation method of f part, and the manufacturing method of compound (117), (119), for example, the method as described in WO 02/085851, WO 02 / 10131-A1, or according to it It can be manufactured by a method.

化合物（１１８）は、化合物（１２１）、化合物（１２２）、化合物（１２３）、あるいは化合物（１２４）を用いて、製造法（１−２）を用いて化合物（１２５）を得、化合物（１１１）を通常の脱保護反応を行うことにより得ることができる。 The compound (118) is obtained using the compound (121), the compound (122), the compound (123), or the compound (124), using the production method (1-2), and obtaining the compound (111). ) Can be obtained by carrying out a normal deprotection reaction.

（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１２１）、化合物（１２２）、化合物（１２３）、あるいは化合物（１２４）は、例えば、新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． １−９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。

製造法（１−４）

(In the formula, all symbols have the same meaning as described above.)
Compound (121), Compound (122), Compound (123), or Compound (124) are, for example, New Experimental Chemistry Course Volume 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course Volumes 19-26 (Maruzen, 1992) Published), Precision Organic Synthesis (Nanedo, published in 1983), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons) etc., or the method according to it can manufacture.

Manufacturing method (1-4)

（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１２６）は、化合物（１２０）から自体公知の方法、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、１種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。

(In the formula, all symbols have the same meaning as described above.)
Compound (126) is obtained from compound (120) by a hydrolysis reaction in the presence of an acid or base in a manner known per se.
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
Examples of the solvent include ether solvents such as ether, THF, dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile, alcohol solvents such as methanol and ethanol, and the like. One or more kinds of solvents and water may be mixed and used at an appropriate ratio, or may be used without a solvent.
The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about −10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる１種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。 Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. Done.
The hydrous solvent is selected from, for example, ether solvents such as ether, THF, dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol and ethanol. A mixed solvent of one or more kinds of solvents and an appropriate ratio of water is used.
The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about −10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.

化合物（１）は、化合物（１２６）から自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌ． １−９ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｖｏｌ． １−９ （１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ （１９８９、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。   Compound (1) is a compound known per se from compound (126), such as New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course Vol. 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis ( Nanedo, published in 1983), peptide synthesis basics and experiments (Maruzen, published in 1985), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.

本発明のピロール誘導体もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明のピロール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、１、２−ジフェニル−エタノールアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。 The pyrrole derivative or prodrug of the present invention may have an asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such compounds have optical isomers. The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. Examples of a method for obtaining such an optical isomer purely include optical resolution.
As the optical resolution method, the compound of the present invention or an intermediate thereof in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, toluene, etc. Aromatic hydrocarbon solvents such as acetonitrile, mixed solvents thereof and the like), optically active acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid, Salts can also be formed with dicarboxylic acids such as malic acid, sulfonic acids such as camphor sulfonic acid and bromocamphor sulfonic acid).
When the pyrrole derivative or prodrug of the present invention or an intermediate thereof has an acidic substituent such as a carboxyl group, an optically active amine (for example, α-phenethylamine, 1,2-diphenyl-ethanolamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine) , Organic amines such as strychnine) and salts can also be formed.

塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエ−テル等のエ−テル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。   The temperature at which the salt is formed includes a range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. The precipitated salt can be cooled as necessary before filtration to improve the yield. The amount of the optically active acid or amine used is suitably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate. Crystals in an inert solvent as necessary (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, and aromatic hydrocarbons such as toluene) Recrystallization with a system solvent, acetonitrile, etc. and a mixed solvent thereof) to obtain a highly pure optically active salt. If necessary, the obtained salt can be treated with an acid or a base by a conventional method to obtain a free form.

本発明のピロール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。 The pyrrole derivative or salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal preparation, nasal preparation and the like. Examples of the oral or rectal administration agent include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquids. Examples of injections include sterile solutions or suspensions. Examples of the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
The above-mentioned dosage form is formulated by a usual method together with pharmaceutically acceptable excipients and additives. Examples of pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done.
Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter Etc. Capsules can be formulated by placing the compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients. Cachets can be produced in the same manner.

注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリ−ムは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。 Examples of the liquid for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution. The solution can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol and / or propylene glycol, which may contain water. Solutions suitable for oral administration can be prepared by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, flavor, stabilizer, sweetener, solubilizer, thickener and the like as necessary. A solution suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention together with a dispersant to water to make it viscous. Examples of the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and known suspending agents.
Examples of the topical administration agent include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like. The above-mentioned topical preparation can be produced by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier that are usually used. Ointments and creams are obtained, for example, by adding a thickener and / or gelling agent to an aqueous or oily base. Examples of the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, etc.) and the like. Examples of the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax and the like.
Lotions can add one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifying agents, diffusing agents, thickening agents, coloring agents, perfumes, etc. to aqueous or oily bases. .
Powders are formulated with a pharmaceutically acceptable powder base. Examples of the base include talc, lactose, starch and the like. Drops can be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.
The topical administration agent may contain a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, or benzalkonium chloride, and a bacterial growth inhibitor, if necessary.

本発明のピロール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、または本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００mgの範囲、好ましくは約５〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。   The pyrrole derivative of the present invention or a salt thereof can be administered to diabetic patients, particularly type 2 diabetics or non-insulin dependent diabetics. Alternatively, the heteroaryl derivative of the present invention or a salt thereof can control blood glucose levels in diabetic patients. In this case, the dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered orally, it is usually in the range of about 1 to about 500 mg per day for adults, preferably about 5 A range of ˜about 100 mg can be administered in one or several divided doses. In the case of administration as an injection, the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably about 1 to about 100 mg can be administered once or divided into several times.

本化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。   This compound is a drug for the treatment of diabetes, diabetic complications, anti-hyperlipidemic agent, antihypertensive agent, anti-obesity agent, diuretic agent, etc. ). The administration timing of the present compound and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the present compound and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the present compound.

なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、ＧＬＰ−１、エキセナタイド、リラグルタイド等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）、DPP-IV阻害剤（例、ＬＡＦ−２３７，ＭＫ−４３１等）が挙げられる。   Examples of the therapeutic agent for diabetes include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast), α-glucosidase inhibitors ( Examples, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, metformin, etc.), insulin secretagogues (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, etc. Sulfonylurea drugs; repaglinide, senagrinide, nateglinide, mitiglinide, GLP-1, exenatide, liraglutide, etc.), protein tyrosine phosphatase inhibitors (eg, vanadic acid, etc.), β3 agonists (eg, GW-42) 7353B, N-5984, etc.) and DPP-IV inhibitors (eg, LAF-237, MK-431, etc.).

糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。   Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolestat, minarestat, fidarestat, SK-860, CT-112, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF, NT -3, BDNF, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), etc.), active oxygen scavengers (eg, ALT766) Examples, thioctic acid, etc.) and cerebral vasodilators (eg, thioprid, mexiletine, etc.). Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, or their sodium salts), squalene synthase inhibitors, ACAT inhibitors, etc. Can be mentioned. Antihypertensive agents include angiotensin-converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, alacepril, delapril, lizinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, Losartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists (eg, nicardipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine, nilvadipine, amlodipine, etc.).

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。   Examples of anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, SR-141716A, etc.), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), peptide anorectic agents (Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like. Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. , Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide , Ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.

併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。２種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
１）ビグアナイド剤およびインスリン製剤；
２）ビグアナイド剤およびインスリン分泌促進剤；
３）ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
４）α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤およびビグアナイド剤；
５）ビグアナイド剤、インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤；
６）インスリン分泌促進剤、インスリン製剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤；
および
７）α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤；
The concomitant drug is preferably an insulin preparation, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio. Examples of preferable combinations when two or more kinds of concomitant drugs are used include the following.
1) Biguanide and insulin preparations;
2) biguanides and insulin secretagogues;
3) biguanides and α-glucosidase inhibitors;
4) α-glucosidase inhibitor, insulin preparation and biguanide agent;
5) Biguanides, insulin preparations and insulin secretagogues;
6) Insulin secretion promoter, insulin preparation and α-glucosidase inhibitor;
And 7) α-glucosidase inhibitors, insulin secretagogues and biguanides;

本化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。   When the present compound is used in combination with a concomitant drug, the amount of these drugs used can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of the drug. In particular, insulin secretagogues and biguanides can be reduced from normal doses. Thus, the adverse effects that would be caused by these drugs can be safely prevented. In addition, the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensives, etc. can be reduced, and as a result, adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.

本発明によって得られる一般式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表１〜５に示した化合物を挙げることができる。   Specific examples of the compound having the general formula (1) obtained by the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 5 shown below.

以下参考例および実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

LC-MS分析条件
本体：ＡＰＩ １５０ＥＸ（ＰＥ ＳＣＩＥＸ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm （4.6x50mm）（YMC社）
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ml/min
分析条件；
0.0min → 0.5min:Ａ液 90％一定（Ｂ液 10％）
0.5min → 4.2min:Ａ液 90％ →1％（Ｂ液 10％ →99％）
4.2min → 4.4min Ａ液 1％一定（Ｂ液 99％）
4.4min → 4.8min Ａ液 1％→99％（Ｂ液 99％→1％）
4.8min → 6.3min Ａ液 99％→100％（Ｂ液 1％→0％）
R.T. = Retention Time

参考例１ Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.

LC-MS analysis conditions body: API 150EX (PE SCIEX), ionization method: ESI
Column: CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm (4.6x50mm) (YMC)
Liquid A: 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution Liquid B: 0.035% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile Flow rate: 3.5 ml / min
Analysis conditions;
0.0min → 0.5min: A solution 90% constant (B solution 10%)
0.5min → 4.2min: A liquid 90% → 1% (B liquid 10% → 99%)
4.2min → 4.4min A liquid 1% constant (B liquid 99%)
4.4min → 4.8min A liquid 1% → 99% (B liquid 99% → 1%)
4.8min → 6.3min A solution 99% → 100% (B solution 1% → 0%)
RT = Retention Time

Reference example 1

（１−アリル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
参考例１−１
（４−メチルフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル］メタノンの合成 Synthesis Reference Example 1-1 of (1-Allyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
Synthesis of (4-methylphenyl) [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-2-yl] methanone

窒素気流下、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロ−ル（284 g, 1.37 mol）のジクロロメタン（1.0 L）溶液に塩化ｐ−トルオイル（318 g, 2.06 mol）と三フッ化ホウ素エ−テル錯体（350 g, 2.47 mol）を加え、混合物を室温で7日間放置した。反応溶液を1N塩酸水（750 mL）で2回、1N水酸化ナトリウム水溶液（750 mL）、飽和食塩水（100 mL）で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約５００ｍｌになるまで濃縮し、ヘキサン（500 mL）を加えた。さらに、約５００ｍｌになるまで濃縮し、１０℃まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た（315 g, 71 %）。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.12 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (brd, 2H, J = 7.9Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9Hz), 7.58 (brt, 2H, J = 7.9Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5Hz), 2.42 (s, 3H).
参考例１−２

Under a nitrogen stream, 1-benzenesulfonyl 1H-pyrrole (284 g, 1.37 mol) in dichloromethane (1.0 L) was added to p-toluoyl chloride (318 g, 2.06 mol) and boron trifluoride etherate (350 g, 2.47 mol) was added and the mixture was left at room temperature for 7 days. The reaction solution was washed twice with 1N aqueous hydrochloric acid (750 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (750 mL), and saturated brine (100 mL), respectively, dried and filtered. The filtrate was concentrated to about 500 ml at normal pressure, and hexane (500 mL) was added. Further, the solution was concentrated to about 500 ml, cooled to 10 ° C., and the crystals were collected by filtration. This was washed successively with hexane and toluene and dried to give the title compound (315 g, 71%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ8.12 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.72 (brd, 2H, J = 7.9Hz), 7.65 (brt, 1H , J = 7.9Hz), 7.58 (brt, 2H, J = 7.9Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5Hz), 2.42 (s, 3H).
Reference Example 1-2

（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）メタノンの合成 Synthesis of (4-methylphenyl) (1H-pyrrol-2-yl) methanone

参考例１−１の化合物(145 g, 446 mmol) をメタノ−ル (1.0 L) に懸濁し、5N 水酸化ナトリウム水 (1.1 kg) を加え、30分間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た。（80 g, 97 %）
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ9.52 (brs, 1 H), 8.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.32 - 6.36 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
参考例１−３

The compound of Reference Example 1-1 (145 g, 446 mmol) was suspended in methanol (1.0 L), 5N aqueous sodium hydroxide (1.1 kg) was added, and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The solution was cooled to 0 ° C., and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to give the title compound. (80 g, 97%)
¹ H NMR (CDCl ₃ , 300 MHz) δ9.52 (brs, 1 H), 8.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1 H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 6.32-6.36 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
Reference Example 1-3

（１−アリル−１Ｈ−ピロ−ル−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成 Synthesis of (1-allyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone

ｔ−ブトキシカリウム（1.05 g, 9.36 mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（10 mL）に溶解し、参考例１−２の化合物（1.65 g, 8.91 mmol）を加えた。室温で30分間攪拌し、臭化アリル（1.62 g, 13.4 mmol）を加えた。2時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、表題の化合物を合成した（1.61 g, 80 %）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.6, 2.5 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1 H, J = 10.3, 16.7, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1 H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1 H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6, 1.3 Hz), 2.42 (s, 3 H).
参考例２

t-Butoxy potassium (1.05 g, 9.36 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (THF) (10 mL), and the compound of Reference Example 1-2 (1.65 g, 8.91 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and allyl bromide (1.62 g, 13.4 mmol) was added. The mixture was stirred for 2 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated and purified by silica gel column chromatography to synthesize the title compound (1.61 g, 80%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.6, 2.5 Hz ), 6.74 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1 H, J = 10.3, 16.7, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1 H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1 H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6, 1.3 Hz), 2.42 (s, 3 H ).
Reference example 2

(1-ブト-3-エン-1-イル-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis of (1-but-3-en-1-yl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone

参考例１−２の化合物と4−ブロモ−1−ブテンを用いて、参考例１−３と同様にして表題の化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.7, 2.4 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 2.4, 4.0 Hz), 5.79 (ddt, 1 H, J = 10.2, 17.1, 6.9 Hz), 5.00-5.09 (m, 2 H), 4.46 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.57 (brq, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例３

The title compound was synthesized in the same manner as in Reference Example 1-3 using the compound of Reference Example 1-2 and 4-bromo-1-butene.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.7, 2.4 Hz ), 6.72 (dd, 1 H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 2.4, 4.0 Hz), 5.79 (ddt, 1 H, J = 10.2, 17.1, 6.9 Hz), 5.00 -5.09 (m, 2 H), 4.46 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.57 (brq, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3 H).
Reference example 3

[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノンの合成
参考例３−１
[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]酢酸メチルの合成 Synthesis Reference Example 3-1 of [1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrrol-2-yl] (4-methylphenyl) methanone
Synthesis of methyl [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] acetate

参考例１−２の化合物（220 mg, 1.19 mmol）のＴＨＦ（3 ml）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（170 mg, 1.52 mmol）を加え、室温にて15分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル（215 mg, 1.41 mmol）を加え室温にて6時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 4：1→3：1）にて分離精製し、表題化合物を得た（257 mg, 収率 84％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.82 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
参考例３−２

To a THF (3 ml) solution of the compound of Reference Example 1-2 (220 mg, 1.19 mmol) was added t-butoxypotassium (170 mg, 1.52 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. To this reaction solution, methyl bromoacetate (215 mg, 1.41 mmol) was added and stirred at room temperature for 6 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 3: 1) to obtain the title compound (257 mg, yield 84%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz ), 6.82 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.42 ( s, 3 H).
Reference Example 3-2

[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]酢酸の合成 Synthesis of [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] acetic acid

参考例３−１の化合物（255 mg, 0.991 mmol）のＴＨＦ（2 ml）、1Ｎ水酸化リチウム水溶液（2 ml）、メタノール（2 ml）溶液を室温にて30分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（232 mg, 収率 96％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.30 (dd, 1 H, J = 4.1, 2.5 Hz), 5.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
参考例３−３

A solution of the compound of Reference Example 3-1 (255 mg, 0.991 mmol) in THF (2 ml), 1N aqueous lithium hydroxide solution (2 ml), and methanol (2 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. A dilute aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (232 mg, yield 96%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.77 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz ), 6.86 (dd, 1 H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.30 (dd, 1 H, J = 4.1, 2.5 Hz), 5.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
Reference Example 3-3

[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis of [1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrrol-2-yl] (4-methylphenyl) methanone

参考例３−２の化合物（1.34 g, 5.51 mmol）のＴＨＦ（20 ml）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（0.60 g, 5.93 mmol）、クロロ炭酸エチル（0.90 g, 8.29 mmol）を加え0℃にて1時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（0.40 g, 10.6 mmol）の水（10 ml）溶液を加え0℃にて1時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 1：1→2：3）にて分離精製し、表題化合物を得た（1.04 g, 収率82％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (dd, 2 H, J = 8.1Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.53 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.03 (dt, 2 H, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例４

To a solution of the compound of Reference Example 3-2 (1.34 g, 5.51 mmol) in THF (20 ml) was added triethylamine (0.60 g, 5.93 mmol) and ethyl chlorocarbonate (0.90 g, 8.29 mmol) under ice-cooling. For 1 hour. To this reaction solution, a solution of sodium borohydride (0.40 g, 10.6 mmol) in water (10 ml) was added and stirred at 0 ° C. for 1 hour. Dilute aqueous hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 2: 3) to obtain the title compound (1.04 g, yield 82%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.73 (dd, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz) , 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.53 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.03 (dt, 2 H, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3 H).
Reference example 4

3-(3-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 3- (3-hydroxyphenyl) thiophene-2-carboxylate

窒素気流下、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（663 mg, 3.0 mmol）のジメトキシエタン（15 mL）／水（3 mL）溶液に３−ヒドロキシフェニルボロン酸（414 mg, 3.0 mmol）と炭酸水素ナトリウム（522 mg, 6.2 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（173 mg, 150 μmol）を加え、混合物を80℃で10時間攪拌した。室温放冷後、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２回抽出した。有機層を水（50 mL）、飽和食塩水（50 mL）で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（513 mg, 73%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.50 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.00 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 7.9 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.83 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 2.5 and 8.1 Hz), 5.13 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H).
参考例５

Under a nitrogen stream, 3-hydroxyphenylboronic acid (414 mg, 3.0 mmol) was added to a solution of 3-bromothiophene-2-carboxylic acid methyl ester (663 mg, 3.0 mmol) in dimethoxyethane (15 mL) / water (3 mL). And sodium hydrogen carbonate (522 mg, 6.2 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (173 mg, 150 μmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 10 hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous sodium thiosulfate solution (50 mL) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed successively with water (50 mL) and saturated brine (50 mL), dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound (513 mg, 73%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.50 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 5.1 Hz ), 7.00 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 7.9 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.83 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 2.5 and 8.1 Hz) , 5.13 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H).
Reference Example 5

5-(3-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-2-carboxylate

参考例４の化合物と同様に表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.75 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.8 and 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.21 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.5 and 7.8 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.5 Hz), 6.84 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 2.5 and 7.9 Hz), 5.19 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
参考例６

The title compound was synthesized in the same manner as the compound of Reference Example 4.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.75 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.8 and 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 4.0 Hz ), 7.21 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.5 and 7.8 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.5 Hz), 6.84 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 2.5 and 7.9 Hz) , 5.19 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
Reference Example 6

5-(3-ブロモフェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 5- (3-bromophenyl) -1,3-oxazole-4-carboxylate

窒素気流下、３−ブロモベンゾイルクロリド（2.19 g, 10.0 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液にトリエチルアミン（2.1 mL, 15.0 mmol）、メチルイソシアノアセテート（1.09 g, 11.0 mmol）を加え、室温で72時間攪拌した。反応溶液に水（100 mL）を加え、酢酸エチル（100 mL）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（1.40 g, 50%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.28 (dd, 1 H, J = 1.3 and 1.7 Hz), 8.09 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.3 and 7.9 Hz), 7.94 (s, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 8.0 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 3.97 (s, 3 H).
参考例７

Under a nitrogen stream, triethylamine (2.1 mL, 15.0 mmol) and methyl isocyanoacetate (1.09 g, 11.0 mmol) were added to a solution of 3-bromobenzoyl chloride (2.19 g, 10.0 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) at room temperature. Stir for hours. Water (100 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with saturated brine (50 mL), dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (1.40 g, 50%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.28 (dd, 1 H, J = 1.3 and 1.7 Hz), 8.09 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.3 and 7.9 Hz), 7.94 (s, 1 H) , 7.61 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 8.0 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 3.97 (s, 3 H).
Reference Example 7

5-(3-ブロモベンジル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 5- (3-bromobenzyl) -1,3-oxazole-4-carboxylate

参考例６の化合物と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.24-7.16 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
参考例８

The title compound was synthesized in the same manner as the compound of Reference Example 6.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.78 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.24-7.16 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
Reference Example 8

5-(3-ブロモフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成 Synthesis of ethyl 5- (3-bromophenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate

参考例６の化合物と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1 H), 8.12-8.08 (m, 3 H), 7.62-7.50 (m, 4 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 4.46 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.43 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例９

The title compound was synthesized in the same manner as the compound of Reference Example 6.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.32 (s, 1 H), 8.12-8.08 (m, 3 H), 7.62-7.50 (m, 4 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 4.46 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.43 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
Reference Example 9

3-(3-｛[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 3- (3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} phenyl) thiophene-2-carboxylate

窒素気流下、参考例４の化合物（201 mg, 0.86 mmol）、トリエチルアミン（0.16 mL, 1.15 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（0.16 mL, 0.95 mmol）を0℃で加えて2時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 4／1）にて分離し、表題化合物を得た（290 mg, 92％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.56 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.50-7.46 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 3.79 (s, 3 H).
参考例１０

Under a nitrogen stream, trifluoromethanesulfonic anhydride (0.16 mL, 0.95 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 4 (201 mg, 0.86 mmol) and triethylamine (0.16 mL, 1.15 mmol) in dichloromethane (10 mL) at 0 ° C. The mixture was further stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound (290 mg, 92%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.56 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.50-7.46 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H ), 7.08 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 3.79 (s, 3 H).
Reference Example 10

4-(3-ブロモフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 4- (3-bromophenyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate

窒素気流下、３−ブロモ−トランス−けい皮酸メチルエステル（1.20 g, 5.0 mmol）のテトラヒドロフラン（25 mL）溶液にｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（976 mg, 5.0 mmol）を加えた後、ｔ−ブトキシカリウム（1.12 g, 10.0 mmol）を0℃で加え、70℃で6時間攪拌した。室温放冷後、反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 2／1）で精製し、表題化合物を得た（1.10 g, 78%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.53 (br, 1 H), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.44 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.7 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 7.9 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 6.82-6.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H).
参考例１１

Under a nitrogen stream, p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (976 mg, 5.0 mmol) was added to a solution of 3-bromo-trans-cinnamic acid methyl ester (1.20 g, 5.0 mmol) in tetrahydrofuran (25 mL), t- Butoxy potassium (1.12 g, 10.0 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 70 ° C. for 6 hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to give the title compound (1.10 g, 78%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.53 (br, 1 H), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.44 (ddd, 1 H , J = 1.0 and 1.4 and 7.7 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 7.9 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 6.82-6.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H).
Reference Example 11

4-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 4- (3-bromophenyl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate

窒素気流下、参考例１０の化合物（280 mg, 1.0 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液にｔ−ブトキシカリウム（123 mg, 1.1 mmol）を加えた後、ヨウ化メチル（0.1 mL, 1.0 mmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（280 mg, 98%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.61 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.43 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 3.73 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H).
参考例１２

Under a nitrogen stream, t-butoxypotassium (123 mg, 1.1 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 10 (280 mg, 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (15 mL), and then methyl iodide (0.1 mL, 1.0 mmol). And stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (280 mg, 98%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.61 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.43 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 2.5 Hz) , 3.73 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H).
Reference Example 12

4-(3-ブロモフェニル)-1-(4-クロロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 4- (3-bromophenyl) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate

参考例１１の化合物と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.60 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 5.03 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H).
参考例１３

The title compound was synthesized in the same manner as the compound of Reference Example 11.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.60 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz) , 7.13 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 5.03 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H).
Reference Example 13

3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸エチルの合成
参考例１３−１
4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成 Synthesis Reference Example 13-1 for Ethyl 3- [4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] propionate
Synthesis of methyl 4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate

窒素気流下、参考例１０の化合物（1.00 g, 3.57 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に60％水素化ナトリウム（160 mg, 4.0 mmol）を加えた後、ベンゼンスルホニルクロリド（0.53 mL, 4.0 mmol）を加え、室温で8時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（1.30 g, 86%）。
LC-MS R.T. 4.46 min., m/z 421 (M+1)
参考例１３−２

Under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (160 mg, 4.0 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 10 (1.00 g, 3.57 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL), and then benzenesulfonyl chloride (0.53 mL, 4.0 mmol). ) And stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (1.30 g, 86%).
LC-MS RT 4.46 min., M / z 421 (M + 1)
Reference Example 13-2

4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボアルデヒドの合成 Synthesis of 4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-carbaldehyde

窒素気流下、参考例１３−１の化合物（880 mg, 2.09 mmol）のトルエン（12 mL）溶液に、−78℃で1.5M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（1.4 mL, 2.10 mmol）を加え、−78℃で1時間攪拌した。反応溶液に1規定塩酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（600 mg, 74%）。
LC-MS R.T. 4.41 min., m/z 391 (M+1)
参考例１３−３

Under a nitrogen stream, to a toluene (12 mL) solution of the compound of Reference Example 13-1 (880 mg, 2.09 mmol) at −78 ° C. was added 1.5M diisobutylaluminum hydride in toluene (1.4 mL, 2.10 mmol), The mixture was stirred at −78 ° C. for 1 hour. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (600 mg, 74%).
LC-MS RT 4.41 min., M / z 391 (M + 1)
Reference Example 13-3

(2E)-3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]アクリル酸エチルの合成 Synthesis of ethyl (2E) -3- [4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] acrylate

窒素気流下、トリエチルホスホノアセテート（316 mg, 1.41 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に60％水素化ナトリウム（61 mg, 1.52 mmol）を加えて、室温で10分間攪拌した後、参考例１３−２の化合物（500 mg, 1.28 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を加え、40℃で5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（430 mg, 72%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.65-7.60 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.45 (m, 4 H), 7.26-7.19 (m, 3 H), 6.14 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.20 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例１３−４

Under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (61 mg, 1.52 mmol) was added to a solution of triethylphosphonoacetate (316 mg, 1.41 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) and stirred at room temperature for 10 minutes. Thereafter, a solution of the compound of Reference Example 13-2 (500 mg, 1.28 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound (430 mg, 72%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.65-7.60 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.45 (m, 4 H) , 7.26-7.19 (m, 3 H), 6.14 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.20 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
Reference Example 13-4

3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸エチルの合成 Synthesis of ethyl 3- [4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] propionate

参考例１３−３の化合物（430 mg, 0.93 mmol）のメタノール（20 ml）溶液に、5%ロジウムー炭素（10 mg）を加えて、室温で常圧水素下６時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（380 mg, 88%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.89-7.86 (m, 2 H), 7.73-7.67 (m, 1 H), 7.59-7.57 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.01-7.00 (m, 1 H), 4.07 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.82 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.47 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例１４

To a methanol (20 ml) solution of the compound of Reference Example 13-3 (430 mg, 0.93 mmol), 5% rhodium-carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours under normal pressure hydrogen. After filtration, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (380 mg, 88%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.89-7.86 (m, 2 H), 7.73-7.67 (m, 1 H), 7.59-7.57 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44 -7.41 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.01-7.00 (m, 1 H), 4.07 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.82 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.47 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
Reference Example 14

3-(3-ブロモベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成
参考例１４−１
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成 Synthesis Reference Example 14-1 for ethyl 3- (3-bromobenzyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate
Synthesis of ethyl 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate

窒素気流下、3−ブロモピルビン酸エチル（1.95 g, 10.0 mmol）のトルエン（150 mL）溶液にカルバミン酸エチル（4.45 g, 50 mmol）、トリフルオロメタンスルホン酸銀（2.57 g, 10 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（190 mg, 1.0 mmol）を加えて、加熱還流下で16時間攪拌した。室温放冷後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル ＝ 9／1）で精製し、表題化合物を得た（600 mg, 38%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.84 (br, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.35 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.36 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例１４−２

Under a stream of nitrogen, ethyl 3-bromopyruvate (1.95 g, 10.0 mmol) in toluene (150 mL) was added to ethyl carbamate (4.45 g, 50 mmol), silver trifluoromethanesulfonate (2.57 g, 10 mmol), p. -Toluenesulfonic acid monohydrate (190 mg, 1.0 mmol) was added, and the mixture was stirred for 16 hours under heating to reflux. After allowing to cool to room temperature, water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / ethyl acetate = 9/1) to obtain the title compound (600 mg, 38%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.84 (br, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.35 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.36 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
Reference Example 14-2

3-(3-ブロモベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成 Synthesis of ethyl 3- (3-bromobenzyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate

窒素気流下、参考例１４−１の化合物（280 mg, 1.78 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に60％水素化ナトリウム（75 mg, 1.87 mmol）を加えて、室温で10分間攪拌した後、3−ブロモベンジルブロミド（450 mg, 1.80 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（500 mg, 86%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.52 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 5.09 (s, 2 H), 4.30 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例１５

Under a nitrogen stream, 60% sodium hydride (75 mg, 1.87 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 14-1 (280 mg, 1.78 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL) at room temperature. After stirring for 3 minutes, 3-bromobenzyl bromide (450 mg, 1.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (500 mg, 86%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.52 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 5.09 (s, 2 H), 4.30 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 3 H, J = 7.2 Hz ).
Reference Example 15

(1-｛(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成
参考例１５−１
(1-｛(2E)-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis Reference Example 15- (1-{(2E) -3- [3- (Bromomethyl) phenyl] prop-2-en-1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone 15- 1
Synthesis of (1-{(2E) -3- [3- (hydroxymethyl) phenyl] prop-2-en-1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone

窒素気流下、3−ブロモベンジルアルコール（1.87 g, 10.0 mmol）、参考例１の化合物（2.25 g, 10.0 mmol）、酢酸パラジウム（112 mg, 0.50 mmol）、トリ−o−トリルホスフィン（304 mg, 1.00 mmol）、トリエチルアミン（2.8 mL, 20.0 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 ml）溶液を80℃にて10時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）にて分離し、表題化合物を得た（2.20 g、66％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.15 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.53-6.41 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.66 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (t, 1 H, J = 5.9 Hz).
参考例１５−２

Under a nitrogen stream, 3-bromobenzyl alcohol (1.87 g, 10.0 mmol), the compound of Reference Example 1 (2.25 g, 10.0 mmol), palladium acetate (112 mg, 0.50 mmol), tri-o-tolylphosphine (304 mg, 1.00 mmol) and a solution of triethylamine (2.8 mL, 20.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) were stirred at 80 ° C. for 10 hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain the title compound (2.20 g, 66%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.15 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.53-6.41 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d , 2 H, J = 4.7 Hz), 4.66 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (t, 1 H, J = 5.9 Hz).
Reference Example 15-2

(1-｛(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis of (1-{(2E) -3- [3- (Bromomethyl) phenyl] prop-2-en-1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone

窒素気流下、参考例１５−１の化合物（880 mg, 2.66 mmol）、トリフェニルホスフィン（720 mg, 2.75 mmol）のジクロロメタン（40 ml）溶液に、N−ブロモスクシンイミド（490 mg, 2.75 mmol）を0℃で加えた後、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）にて分離し、表題化合物を得た（430 mg、41％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.24 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.43 (m, 2 H), 6.21 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 4.46 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
参考例１６

Under a nitrogen stream, N-bromosuccinimide (490 mg, 2.75 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 15-1 (880 mg, 2.66 mmol) and triphenylphosphine (720 mg, 2.75 mmol) in dichloromethane (40 ml). After adding at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was separated by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (430 mg, 41%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.24 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.43 (m, 2 H), 6.21 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d , 2 H, J = 4.4 Hz), 4.46 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
Reference Example 16

(1-｛(2E)-3-(3-ブロモフェニル)プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis of (1-{(2E) -3- (3-bromophenyl) prop-2-en-1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone

窒素気流下、3−ブロモヨードベンゼン（1.42 g, 5.0 mmol）、参考例１の化合物（1.12 g, 5.0 mmol）、酢酸パラジウム（112 mg, 0.50 mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（1.14 g, 5.0 mmol）、炭酸水素ナトリウム（840 mg, 10.0 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 ml）溶液を60℃にて6時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 5／1）にて分離し、表題化合物を得た（1.00 g、52％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.7 Hz), 6.38 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.21 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例１７

Under a nitrogen stream, 3-bromoiodobenzene (1.42 g, 5.0 mmol), the compound of Reference Example 1 (1.12 g, 5.0 mmol), palladium acetate (112 mg, 0.50 mmol), benzyltriethylammonium chloride (1.14 g, 5.0 mmol) ), A solution of sodium hydrogen carbonate (840 mg, 10.0 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 ml) was stirred at 60 ° C. for 6 hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain the title compound (1.00 g, 52%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz) , 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.7 Hz), 6.38 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.21 (dd, 1 H , J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.43 (s, 3 H).
Reference Example 17

(4-メチルフェニル) (1-｛(2E)-3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル｝-1H-ピロール-2-イル)メタノンの合成 (4-Methylphenyl) (1-{(2E) -3- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] prop-2-ene -1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) methanone

窒素気流下、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（20 mg）の1,4−ジオキサン（5 mL）溶液に15％トリシクロヘキシルホスフィンのトルエン溶液（250 mg）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にビス（ピナコラト）ジボロン（280 mg, 1.10 mmol）と酢酸カリウム（150 mg, 1.50 mmol）と参考例１６の化合物（380 mg, 1.00 mmol）を加え、80℃で8時間攪拌した。室温放冷後、水を加え、トルエンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（400 mg, 93%）。
LC-MS R.T. 4.45 min., m/z 428 (M+1)
参考例１８

Under a nitrogen stream, 15% tricyclohexylphosphine in toluene (250 mg) was added to a solution of bis (dibenzylideneacetone) palladium (20 mg) in 1,4-dioxane (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Bis (pinacolato) diboron (280 mg, 1.10 mmol), potassium acetate (150 mg, 1.50 mmol) and the compound of Reference Example 16 (380 mg, 1.00 mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 8 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added, extraction was performed with toluene, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (400 mg, 93%).
LC-MS RT 4.45 min., M / z 428 (M + 1)
Reference Example 18

3-ヨード-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの合成 Synthesis of ethyl 3-iodo-1H-indole-2-carboxylate

窒素気流下、インドール−2−カルボン酸エチル（1.89 g, 10.0 mmol）のアセトン（50 mL）溶液にN−ヨードスクシンイミド（2.25 g, 10.0 mmol）を加え、室温で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（620 mg, 20%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 9.19 (br, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.39-7.37 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 4.46 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.47 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例１９

Under a nitrogen stream, N-iodosuccinimide (2.25 g, 10.0 mmol) was added to a solution of ethyl indole-2-carboxylate (1.89 g, 10.0 mmol) in acetone (50 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound (620 mg, 20%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 9.19 (br, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.39-7.37 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H ), 4.46 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.47 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
Reference Example 19

(3-ブロモ-2-チエニル)酢酸メチルの合成 Synthesis of methyl (3-bromo-2-thienyl) acetate

窒素気流下、粉末状の水酸化ナトリウム（70 mg, 1.75 mmol）とメチル−メチルスルフィニルメチルスルフィド（3.0 ml, 28.8 mmol）の混合物を80℃で30分間攪拌した後、3−ブロモ−2−ホルミルチオフェン（1.00 g, 5.23 mmol）を加えて、80℃で3時間攪拌した。室温放冷後、水を加え、トルエンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮した。
得られた残渣（1.0 g）をエタノール（20 mL）に溶かし、塩化銅（II）二水和物（330 mg, 1.94 mmol）、４N塩酸／ジオキサン（2 mL）を加えて加熱還流下で6時間攪拌した。室温放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（730 mg, 65%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.24 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.21 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.83 (s, 2 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例２０

A mixture of powdered sodium hydroxide (70 mg, 1.75 mmol) and methyl-methylsulfinylmethyl sulfide (3.0 ml, 28.8 mmol) was stirred at 80 ° C. for 30 minutes under a nitrogen stream, and then 3-bromo-2-formyl Thiophene (1.00 g, 5.23 mmol) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 3 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added and the mixture was extracted with toluene. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
The obtained residue (1.0 g) was dissolved in ethanol (20 mL), copper (II) chloride dihydrate (330 mg, 1.94 mmol), 4N hydrochloric acid / dioxane (2 mL) were added, and the mixture was heated under reflux. Stir for hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (730 mg, 65%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.24 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.21 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.83 (s, 2 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
Reference Example 20

2-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチルの合成
参考例２０−１
2-(ブロモメチル)安息香酸メチルの合成 Synthesis Reference Example 20-1 for methyl 2-[(4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoate
Synthesis of methyl 2- (bromomethyl) benzoate

窒素気流下、o−トルイル酸メチル（3.00 g, 20.0 mmol）の四塩化炭素（80 mL）溶液にN−ブロモスクシンイミド（3.60 g, 20.2 mmol）、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル（164 mg, 1.00 mmol）を加え、加熱還流下で4時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（4.50 g, 98%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.97 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.9 Hz), 7.51-7.45 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H).
参考例２０−２

Under a nitrogen stream, a solution of methyl o-toluate (3.00 g, 20.0 mmol) in carbon tetrachloride (80 mL) was added to N-bromosuccinimide (3.60 g, 20.2 mmol), 2,2'-azobisisobutyronitrile ( 164 mg, 1.00 mmol) was added, and the mixture was stirred for 4 hours under reflux with heating. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound (4.50 g, 98%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.97 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.9 Hz), 7.51-7.45 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H ).
Reference Example 20-2

2-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチルの合成 Synthesis of methyl 2-[(4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoate

窒素気流下、4−ヨードピラゾール（1.00 g, 5.15 mmol）、参考例２０−１の化合物（1.20 g, 5.24 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に炭酸カリウム（1.10 g, 7.23 mmol）を加えて、50℃で5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 5／1）で精製し、表題化合物を得た（840 mg, 52%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.01 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 Hz), 5.76 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
参考例２１

Under a nitrogen stream, potassium carbonate (1.10 g, 7.23) was added to a solution of 4-iodopyrazole (1.00 g, 5.15 mmol) and the compound of Reference Example 20-1 (1.20 g, 5.24 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL). mmol) was added and stirred at 50 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (840 mg, 52%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.01 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 Hz), 5.76 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
Reference Example 21

2-[2-(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ベンゾニトリルの合成
参考例２１−１
1-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-4-ヨード-1H-ピラゾールの合成 2- [2- (4-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1- Synthesis Reference Example 21-1 of (yl) ethyl] benzonitrile
Synthesis of 1- [2- (2-bromophenyl) ethyl] -4-iodo-1H-pyrazole

窒素気流下、2−ブロモフェネチルアルコール（2.01 g, 10.0 mmol）、トリエチルアミン（1.8 mL, 12.9 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル（1.0 mL, 12.9 μmol）を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶かし、窒素気流下、4−ヨードピラゾール（1.90 g, 9.80 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液に加えた。混合物に炭酸カリウム（2.80 g, 20.3 mmol）を加えて、50℃で18時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物を得た（2.10 g, 55%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.56 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.18 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.9 Hz), 7.11 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 7.9 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.24 (t, 2 H, J = 7.4 Hz).
参考例２１−２

Under a nitrogen stream, methanesulfonyl chloride (1.0 mL, 12.9 μmol) was added to a solution of 2-bromophenethyl alcohol (2.01 g, 10.0 mmol) and triethylamine (1.8 mL, 12.9 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) under ice cooling. Then, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl, and the organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 mL), and 4-iodopyrazole (1.90 g, 9.80 mmol) N, N-dimethylformamide (40 mL) was added under a nitrogen stream. Added to the solution. Potassium carbonate (2.80 g, 20.3 mmol) was added to the mixture and stirred at 50 ° C. for 18 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (2.10 g, 55%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.56 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.18 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.9 Hz), 7.11 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 7.9 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.24 (t, 2 H, J = 7.4 Hz).
Reference Example 21-2

[1-((2E)-3-｛1-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル｝プロプ-2-エン-1-イル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノンの合成 [1-((2E) -3- {1- [2- (2-bromophenyl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} prop-2-en-1-yl) -1H-pyrrole-2- Synthesis of [Il] (4-methylphenyl) methanone

窒素気流下、参考例２１−１の化合物（1.10 g, 2.92 mmol）、参考例１の化合物（700 mg, 3.11 mmol）、酢酸パラジウム（30 mg, 0.13 mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（700 mg, 3.07 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（600 mg, 3.07 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（10 ml）溶液を70℃にて6時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）にて分離し、表題化合物を得た（1.00 g, 72％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.07 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.29 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.26 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H).
参考例２１−３

Under a nitrogen stream, the compound of Reference Example 21-1 (1.10 g, 2.92 mmol), the compound of Reference Example 1 (700 mg, 3.11 mmol), palladium acetate (30 mg, 0.13 mmol), benzyltriethylammonium chloride (700 mg, 3.07 mmol), N, N-dicyclohexylmethylamine (600 mg, 3.07 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 ml) was stirred at 70 ° C. for 6 hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain the title compound (1.00 g, 72%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.25 (d , 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.07 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 and 7.7 Hz ), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 (brd , 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.29 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.26 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H).
Reference Example 21-3

2-[2-(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ベンゾニトリルの合成 2- [2- (4-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1- Of (yl) ethyl] benzonitrile

窒素気流下、参考例２１−２の化合物（160 mg, 0.34 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 ml）溶液に、シアン化亜鉛（40 mg, 0.34 mmol）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（20 mg, 0.04 mmol）を加えて、110℃にて24時間攪拌した。室温放冷後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 1／1）にて分離し、表題化合物を得た（100 mg, 70％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.30 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.2 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).
参考例２２

Under a nitrogen stream, zinc cyanide (40 mg, 0.34 mmol), bis (tri-t-butylphosphine) was added to a solution of the compound of Reference Example 21-2 (160 mg, 0.34 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 ml). ) Palladium (20 mg, 0.04 mmol) was added and stirred at 110 ° C. for 24 hours. After allowing to cool to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 1/1) to obtain the title compound (100 mg, 70%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (ddd , 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.30 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (s, 1 H ), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd , 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.2 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).
Reference Example 22

2-[(5-ブロモ-2-チエニル)メトキシ]安息香酸メチルの合成 Synthesis of methyl 2-[(5-bromo-2-thienyl) methoxy] benzoate

参考例２２−１
2-ブロモ-5-(ブロモメチル)チオフェンの合成 Reference Example 22-1
Synthesis of 2-bromo-5- (bromomethyl) thiophene

窒素気流下、2−ブロモ−5−メチルチオフェン（1.77 g, 10.0 mmol）の四塩化炭素（50 mL）溶液にN−ブロモスクシンイミド（1.80 g, 10.1 mmol）、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル（164 mg, 1.00 mmol）を加え、加熱還流下で8時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 5／1）で精製し、表題化合物を得た（2.47 g, 96%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 6.89 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 4.64 (s, 2 H).
参考例２２−２

Under nitrogen flow, 2-bromo-5-methylthiophene (1.77 g, 10.0 mmol) in carbon tetrachloride (50 mL) was added to N-bromosuccinimide (1.80 g, 10.1 mmol), 2,2'-azobisisobuty Ronitrile (164 mg, 1.00 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (2.47 g, 96%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 6.89 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 4.64 (s, 2 H).
Reference Example 22-2

2-[(5-ブロモ-2-チエニル)メトキシ]安息香酸メチルの合成 Synthesis of methyl 2-[(5-bromo-2-thienyl) methoxy] benzoate

窒素気流下、サリチル酸メチル（760 mg, 5.00 mmol）、参考例２２−１の化合物（1.28 g, 5.00 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に炭酸カリウム（2.00 g, 14.5 mmol）を加えて、50℃で5時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 5／1）で精製し、表題化合物を得た（1.10 g, 67%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.83 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.94 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 5.22 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H).
参考例２３

Under a nitrogen stream, potassium carbonate (2.00 g, 14.5 mmol) was added to a solution of methyl salicylate (760 mg, 5.00 mmol) and the compound of Reference Example 22-1 (1.28 g, 5.00 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL). And stirred at 50 ° C. for 5 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title compound (1.10 g, 67%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.83 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.94 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 5.22 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H).
Reference Example 23

2-[(4-ヨードフェノキシ)メチル]安息香酸メチルの合成 Synthesis of methyl 2-[(4-iodophenoxy) methyl] benzoate

参考例２０と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.7 Hz), 6.77 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.47 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H).
参考例２４

The title compound was synthesized as in Reference Example 20.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.38 (dd , 1 H, J = 7.5 and 7.7 Hz), 6.77 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.47 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H).
Reference Example 24

4'-(ブロモメチル)ビフェニル-2-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 4 '-(bromomethyl) biphenyl-2-carboxylate

参考例２０−１と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.56-7.52 (m, 1 H), 7.45-7.37 (m, 4 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H).

The title compound was synthesized as in Reference Example 20-1.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.56-7.52 (m, 1 H), 7.45-7.37 (m, 4 H), 7.30-7.26 ( m, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H).

3-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成
実施例１−１
3-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of 3- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} phenyl) thiophene-2-carboxylic acid Example 1-1
Synthesis of methyl 3- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} phenyl) thiophene-2-carboxylate

窒素気流下、参考例４の化合物（234 mg, 1.0 mmol）、参考例３の化合物（230 mg, 1.0 mmol）とトリフェニルホスフィン（288 mg, 1.1 mmol）のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に0℃でジエチルアゾジカルボキシレートの40％トルエン溶液（500 mg, 1.1 mmol）を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液に水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 4／1）で精製し、表題化合物を得た（231 mg, 52%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.14 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 1.4 and 7.8 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 1.4 and 2.5 Hz), 6.89 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 2.5 and 8.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.79 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
実施例１−２

Under a nitrogen stream, the solution of the compound of Reference Example 4 (234 mg, 1.0 mmol), the compound of Reference Example 3 (230 mg, 1.0 mmol) and triphenylphosphine (288 mg, 1.1 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) at 0 ° C. Then, a 40% toluene solution of diethyl azodicarboxylate (500 mg, 1.1 mmol) was added and stirred at room temperature for 18 hours. Water (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (50 mL). The organic layer was washed with saturated brine (50 mL), dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound (231 mg, 52%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz ), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.14 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 1.4 and 7.8 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 1.4 and 2.5 Hz), 6.89 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 2.5 and 8.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.79 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.75 ( s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
Example 1-2

3-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 3- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} phenyl) thiophene-2-carboxylic acid

窒素気流下、実施例１−１の化合物（230 mg, 0.52 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（3 ml）溶液を50℃で6時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、希塩酸水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（211 mg, 95％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.27 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.5 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).

Under a nitrogen stream, a solution of the compound of Example 1-1 (230 mg, 0.52 mmol) in tetrahydrofuran (3 mL), 2N aqueous sodium hydroxide (2 ml), and methanol (3 ml) was stirred at 50 ° C. for 6 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and diluted aqueous hydrochloric acid was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (211 mg, 95%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.27 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H , J = 1.5 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).

5-(3-｛2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 5- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} phenyl) thiophene-2-carboxylic acid

参考例５を用いて実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.67 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.27-7.25 (m, 4 H), 7.16 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.40 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 1 using Reference Example 5.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.67 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 3.9 Hz) , 7.36 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.27-7.25 (m, 4 H), 7.16 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.40 (s, 3 H).

5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成
実施例３−１
5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルの合成 5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1,3-oxazole-4 Synthesis of 3-carboxylic acid Example 3-1
5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1,3-oxazole-4 -Methyl carboxylate synthesis

窒素気流下、参考例６の化合物（310 mg, 1.10 mmol）、参考例１の化合物（270 mg, 1.20 mmol）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（30 mg, 0.06 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（235 mg, 1.20 mmol）のジオキサン（5 ml）溶液を80℃にて10時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 10／1）にて分離し、表題化合物を得た（320 mg, 68％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.07 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.49 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (d, 2 H, J = 4.2 Hz), 3.94 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
実施例３−２

Under a nitrogen stream, the compound of Reference Example 6 (310 mg, 1.10 mmol), the compound of Reference Example 1 (270 mg, 1.20 mmol), bis (tri-t-butylphosphine) palladium (30 mg, 0.06 mmol), N, N -A solution of dicyclohexylmethylamine (235 mg, 1.20 mmol) in dioxane (5 ml) was stirred at 80 ° C for 10 hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1) to obtain the title compound (320 mg, 68%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.07 (dd, 1 H , J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.49 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (d, 2 H, J = 4.2 Hz), 3.94 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
Example 3-2

5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1,3-oxazole-4 -Carboxylic acid synthesis

実施例３−１の化合物（320 mg, 0.75 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（5 ml）溶液を50℃で6時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（280 mg, 収率 90％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.32-8.31 (m, 2 H), 8.00 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39-7.30 (m, 5 H), 6.69 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.52 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.5 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.21 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.39 (s, 3 H).

A solution of the compound of Example 3-1 (320 mg, 0.75 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (5 ml) was stirred at 50 ° C. for 6 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (280 mg, yield 90%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.32-8.31 (m, 2 H), 8.00 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39- 7.30 (m, 5 H), 6.69 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.52 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.5 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz) , 6.24 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.21 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.39 (s, 3 H).

実施例４
5-(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 Example 4
Synthesis of 5- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} phenyl) -1,3-oxazole-4-carboxylic acid

実施例３の化合物（51 mg, 0.12 mmol）のメタノール（20 ml）溶液に、5%ロジウムー炭素（10 mg）を加えて、室温で常圧水素下３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（51 mg, 99%）。
LC-MS R.T. 4.19 min., m/z 415 (M+1)

5% rhodium-carbon (10 mg) was added to a solution of the compound of Example 3 (51 mg, 0.12 mmol) in methanol (20 ml), and the mixture was stirred at room temperature under atmospheric pressure for 3 hours. Filtration was performed, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (51 mg, 99%).
LC-MS RT 4.19 min., M / z 415 (M + 1)

5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -1,3-oxazole-4 -Carboxylic acid synthesis

参考例１の化合物と参考例７の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.74-7.71 (m, 3 H), 7.30-7.14 (m, 6 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.48-6.39 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.18 (d, 2 H, J = 4.3 Hz), 4.37 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 7.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.74-7.71 (m, 3 H), 7.30-7.14 (m, 6 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd , 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.48-6.39 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.18 (d, 2 H, J = 4.3 Hz), 4.37 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).

5-(3-｛(1E)-4-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]ブト-1-エン-1-イル｝フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 5- (3-{(1E) -4- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenyl) -1,3-oxazole-4 -Carboxylic acid synthesis

参考例２の化合物と参考例６の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.12 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.18 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.28 (dt, 1 H, J = 15.8 and 7.2 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.56 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.72 (dt, 2 H, J = 7.2 and 7.1 Hz), 2.41 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 2 and the compound of Reference Example 6.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.12 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.18 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.28 (dt, 1 H, J = 15.8 and 7.2 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.56 (t , 2 H, J = 7.1 Hz), 2.72 (dt, 2 H, J = 7.2 and 7.1 Hz), 2.41 (s, 3 H).

5-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -2-phenyl-1,3 Of 4-Oxazole-4-carboxylic acid

参考例１の化合物と参考例８の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.74 min., m/z 489 (M+1)

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 8.
LC-MS RT 4.74 min., M / z 489 (M + 1)

3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 3- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) thiophene-2-carboxylic acid

参考例１の化合物と参考例９の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.44 (s, 1 H), 7.34-7.27 (m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 9.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.44 (s, 1 H), 7.34-7.27 ( m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.76 (dd , 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

1-メチル-4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成 1-methyl-4- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-pyrrole Synthesis of -3-carboxylic acid

参考例１の化合物と参考例１１の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.6 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.70 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 11.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.6 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz ), 5.20 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.70 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

1-メチル-4-(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成 Synthesis of 1-methyl-4- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} phenyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid

実施例９の化合物を用いて実施例４と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.37 min., m/z 427 (M+1)

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 4 using the compound of Example 9.
LC-MS RT 4.37 min., M / z 427 (M + 1)

1-(4-クロロベンジル)-4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成 1- (4-Chlorobenzyl) -4- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl ) -1H-Pyrrol-3-carboxylic acid synthesis

参考例１の化合物と参考例１２の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.85 min., m/z 535 (M+1)

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 12.
LC-MS RT 4.85 min., M / z 535 (M + 1)

3-[4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成
実施例１２−１
3-[4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸エチルの合成 3- [4- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-pyrrole- Synthesis of 3-yl] propionic acid Example 12-1
3- [4- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1- (phenyl Synthesis of ethyl (sulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] propionate

参考例１の化合物と参考例１３の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.47 min., m/z 607 (M+1)
実施例１２−２

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 13.
LC-MS RT 4.47 min., M / z 607 (M + 1)
Example 12-2

3-[4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成 3- [4- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-pyrrole- Synthesis of 3-yl] propionic acid

実施例１２−１の化合物を用いて実施例３−２と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.13 (br, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H), 7.07 (dd, 1 H, J = 1.6 and 2.4 Hz), 6.84-6.82 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.6 and 4.0 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.54 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.7 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.97 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.58 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3-2 using the compound of Example 12-1.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.13 (br, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H) , 7.07 (dd, 1 H, J = 1.6 and 2.4 Hz), 6.84-6.82 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.6 and 4.0 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.54 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.7 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.97 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.58 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).

3-[1-メチル-4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成 3- [1-Methyl-4- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl)- Synthesis of [1H-pyrrol-3-yl] propionic acid

窒素気流下、実施例１２の化合物（23 mg, 52.4 μmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液にｔ−ブトキシカリウム（20 mg, 178 μmol）を加えた後、ヨウ化メチル（11 μL, 110 μmol）を加え、50℃で3時間攪拌した。反応溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（5 mL）を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（15 mg, 収率 68％）。
LC-MS R.T. 4.79 min., m/z 453 (M+1)

Under a nitrogen stream, potassium t-butoxy (20 mg, 178 μmol) was added to a solution of the compound of Example 12 (23 mg, 52.4 μmol) in tetrahydrofuran (2 mL), and then methyl iodide (11 μL, 110 μmol). And stirred at 50 ° C for 3 hours. To the reaction solution was added 2N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (15 mg, yield 68%).
LC-MS RT 4.79 min., M / z 453 (M + 1)

3-[1-ベンジル-4-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成 3- [1-Benzyl-4- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl)- Synthesis of [1H-pyrrol-3-yl] propionic acid

実施例１３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.83 min., m/z 429 (M+1)

The title compound was synthesized as in Example 13.
LC-MS RT 4.83 min., M / z 429 (M + 1)

3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 3- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -2-oxo-2,3 Of 2-Dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylic acid

参考例１の化合物と参考例１３の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 5 H), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46-6.40 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 13.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 5 H) , 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46-6.40 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

1-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 1- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -1H-indole-2-carvone Acid synthesis

窒素気流下、インドール−2−カルボン酸エチル（76 mg, 401 μmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液にｔ−ブトキシカリウム（45 mg, 401 μmol）を加えた後、参考例１５の化合物（160 mg, 405 μmol）を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて、エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物のエチルエステル体を得た（140 mg, 69%）。
上記エチルエステル（140 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（5 ml）溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（130 mg, 98％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.74-7.69 (m, 3 H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.19-7.13 (m, 3 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.45-6.39 (m, 2 H), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.81 (s, 2 H), 5.16 (d, 2 H, J = 4.9 Hz), 2.42 (s, 3 H).

Under a nitrogen stream, potassium t-butoxy (45 mg, 401 μmol) was added to a solution of ethyl indole-2-carboxylate (76 mg, 401 μmol) in tetrahydrofuran (5 mL), and then the compound of Reference Example 15 (160 mg , 405 μmol), and stirred at room temperature for 3 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain the ethyl ester of the title compound (140 mg, 69%).
A solution of the ethyl ester (140 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and methanol (5 ml) was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (130 mg, 98%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.74-7.69 (m, 3 H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.19 -7.13 (m, 3 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz) , 6.45-6.39 (m, 2 H), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.81 (s, 2 H), 5.16 (d, 2 H, J = 4.9 Hz), 2.42 (s , 3 H).

1-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成 1- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -1H-indole-3-carbon Acid synthesis

実施例１６と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.22 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.23 (m, 7 H), 7.20 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.44-6.38 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.32 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 3.2Hz), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized as in Example 16.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.22 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.23 ( m, 7 H), 7.20 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.44-6.38 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.32 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 3.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

3'-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ビフェニル-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 3 '-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} biphenyl-2-carboxylic acid

窒素気流下、参考例１６の化合物（200 mg, 0.53 mmol）のジメトキシエタン（2 mL）／水（1 mL）溶液に2−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）安息香酸エチル（145 mg, 0.53 mmol）と炭酸水素ナトリウム（100 mg, 1.19 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（30 mg, 26 μmol）を加え、混合物を90℃で8時間攪拌した。室温放冷後、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 5／1）で精製し、表題化合物のエチルエステル体を得た（105 mg, 44%）。
上記エチルエステル（105 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（3 ml）溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（100 mg, 98％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.37-7.30 (m, 4 H), 7.26-7.20 (m, 3 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.54-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.19 (d, 2 H, J = 4.9Hz), 2.42 (s, 3 H).

Under a nitrogen stream, 2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2) was added to a solution of the compound of Reference Example 16 (200 mg, 0.53 mmol) in dimethoxyethane (2 mL) / water (1 mL). -Dioxaborolan-2-yl) ethyl benzoate (145 mg, 0.53 mmol), sodium bicarbonate (100 mg, 1.19 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (30 mg, 26 μmol) are added and the mixture is stirred at 90 ° C. for 8 hours. Stir for hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain the ethyl ester of the title compound (105 mg, 44%).
A solution of the ethyl ester (105 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (3 ml) was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (100 mg, 98%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.37-7.30 (m, 4 H), 7.26-7.20 (m, 3 H), 7.04 (dd, 1 H , J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.54-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.19 (d, 2 H, J = 4.9Hz), 2.42 (s, 3 H).

3'-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ビフェニル-3-カルボン酸の合成 Synthesis of 3 '-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} biphenyl-3-carboxylic acid

実施例１８と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.31 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.8 Hz), 7.50-7.47 (m, 1 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.60-6.53 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.24 (d, 2 H, J = 4.7Hz), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized as in Example 18.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.31 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.8 Hz), 7.50-7.47 (m, 1 H), 7.41-7.39 (m, 2 H ), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.60-6.53 (m , 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.24 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 2.42 (s, 3 H).

3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 3- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-indole-2-carboxyl Acid synthesis

窒素気流下、参考例１７の化合物（340 mg, 0.80 mmol）のジメトキシエタン（5 mL）／水（3 mL）溶液に参考例１８の化合物（240 mg, 0.76 mmol）と炭酸水素ナトリウム（140 mg, 1.67 mmol）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（30 mg, 26 μmol）を加え、80℃で12時間攪拌した。室温放冷後、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で、それぞれ順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 3／1）で精製し、表題化合物のエチルエステル体を得た（280 mg, 71 %）。
上記エチルエステル（30 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（3 ml）溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（20 mg, 71％）。
LC-MS R.T. 4.64 min., m/z 461 (M+1)

Under a nitrogen stream, a solution of the compound of Reference Example 17 (340 mg, 0.80 mmol) in dimethoxyethane (5 mL) / water (3 mL) was added to the compound of Reference Example 18 (240 mg, 0.76 mmol) and sodium bicarbonate (140 mg). , 1.67 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (30 mg, 26 μmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to obtain the ethyl ester of the title compound (280 mg, 71%).
A solution of the above ethyl ester (30 mg) in tetrahydrofuran (3 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (3 ml) was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (20 mg, 71%).
LC-MS RT 4.64 min., M / z 461 (M + 1)

1-メチル-3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 1-methyl-3- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-indole 2-Carboxylic acid synthesis

参考例２０の化合物を用いて実施例１３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.84 min., m/z 475 (M+1)

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the compound of Reference Example 20.
LC-MS RT 4.84 min., M / z 475 (M + 1)

1-ベンジル-3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 1-benzyl-3- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-indole 2-Carboxylic acid synthesis

参考例２０の化合物を用いて実施例１３と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 5.11 min., m/z 551 (M+1)

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 13 using the compound of Reference Example 20.
LC-MS RT 5.11 min., M / z 551 (M + 1)

[3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェニル)-2-チエニル]酢酸の合成 Of [3- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -2-thienyl] acetic acid Composition

参考例１の化合物と参考例１９の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.06-7.04 (m, 2 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61-6.54 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.83 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 19.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.06-7.04 (m, 2 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61-6.54 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.83 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of methyl] benzoic acid

窒素気流下、参考例２０の化合物（600 mg, 1.75 mmol）、参考例１の化合物（400 mg, 1.77 mmol）、酢酸パラジウム（20 mg, 0.09 mmol）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（450 mg, 1.97 mmol）、N,N−ジシクロヘキシルメチルアミン（350 mg, 1.79 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（6 ml）溶液を60℃にて6時間攪拌した。室温放冷後、反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 5／1）にて分離し、表題化合物のメチルエステル体を得た（350 mg, 45％）。
上記メチルエステル（350 mg）のテトラヒドロフラン（3 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（3 ml）溶液を60℃で2時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（330 mg, 98％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.00 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 5.58 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

以下、実施例２４と同様に合成した化合物を例示する。（実施例２５〜３６）

Under a nitrogen stream, the compound of Reference Example 20 (600 mg, 1.75 mmol), the compound of Reference Example 1 (400 mg, 1.77 mmol), palladium acetate (20 mg, 0.09 mmol), benzyltriethylammonium chloride (450 mg, 1.97 mmol). ), N, N-dicyclohexylmethylamine (350 mg, 1.79 mmol) in N, N-dimethylformamide (6 ml) was stirred at 60 ° C. for 6 hours. After allowing to cool to room temperature, 5% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain a methyl ester form of the title compound (350 mg, 45%).
A solution of the above methyl ester (350 mg) in tetrahydrofuran (3 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (3 ml) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (330 mg, 98%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.00 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.52 ( s, 1 H), 7.46 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 ( brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 5.58 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

Hereafter, the compound synthesize | combined similarly to Example 24 is illustrated. (Examples 25-36)

3-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 3-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.04-8.00 (m, 2 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.46-7.40 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.33 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.17 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 5.30 (s, 2 H), 5.10 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.04-8.00 (m, 2 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.46-7.40 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.33 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.17 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 5.30 (s , 2 H), 5.10 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

4-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 4-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ8.04 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.8 Hz), 5.32 (s, 2 H), 5.10 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.42 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.04 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.8 Hz), 5.32 (s, 2 H), 5.10 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.42 (s, 3 H).

2-メトキシ-6-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 2-Methoxy-6-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.31 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.38 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.92 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.75 (dd , 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.65 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.31 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.38 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.92 (s, 3 H), 2.42 (s , 3 H).

4-メトキシ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 4-methoxy-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.06 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.84 (dd, 1 H, J = 2.6 and 8.8 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.36 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.35 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.3 Hz), 5.68 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.06 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.61 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.84 (dd, 1 H, J = 2.6 and 8.8 Hz), 6.75 (dd , 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.36 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.35 (d, 1 H, J = 2.6 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.3 Hz), 5.68 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (s , 3 H).

3-メトキシ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 3-methoxy-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.7 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.48 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.25 (brd, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.8 (dt, 1 H, J = 16.0 and 6.0 Hz),, 5.36 (s, 2 H), 5.08 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.80 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.7 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.48 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92-6.88 (m, 1 H), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.25 (brd, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.8 (dt, 1 H, J = 16.0 and 6.0 Hz) ,, 5.36 (s, 2 H), 5.08 ( d, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.80 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).

2-クロロ-6-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 2-Chloro-6-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.7 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.9 Hz), 5.21 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.51 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.7 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.9 Hz), 5.21 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H).

5-クロロ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 5-chloro-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.96 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (dd, 1 H, J = 2.3 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.55 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H). ¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.96 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (dd, 1 H, J = 2.3 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d , 1 H, J = 8.3 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.55 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).

4-クロロ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 4-chloro-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.35 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.20 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.55 (s, 2 H), 5.13 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J = 2.1 and 8.4 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.96 (d , 1 H, J = 2.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.35 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.20 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.55 (s, 2 H), 5.13 (d, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).

3-クロロ-2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 3-chloro-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.73 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.67 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.50 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.8 and 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.30 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.8 Hz), 5.48 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.43 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.73 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.67 (s, 1 H), 7.52 ( s, 1 H), 7.50 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.8 and 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.30 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.8 Hz), 5.48 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.43 (s, 3 H) .

3-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]チオフェン-2-カルボン酸の合成 3-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of methyl] thiophene-2-carboxylic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.17 (dt, 1 H, J = 16.0 and 6.2 Hz), 5.60 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 16.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.17 (dt, 1 H, J = 16.0 and 6.2 Hz), 5.60 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

｛2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル｝酢酸の合成 {2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl ) Methyl] phenyl} acetic acid synthesis

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.42-7.39 (m, 2 H), 7.38-7.36 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.29 (s, 2 H), 5.10 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.79 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.42-7.39 (m, 2 H), 7.38-7.36 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.00 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H , J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz ), 5.29 (s, 2 H), 5.10 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 3.79 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).

2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]安息香酸の合成 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of [acetyl] benzoic acid

LC-MS R.T. 4.03 min., m/z 454 (M+1)

LC-MS RT 4.03 min., M / z 454 (M + 1)

2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

実施例２４の化合物（30 mg, 71 μmol）のメタノール（10 ml）溶液に、5%ロジウムー炭素（10 mg）を加えて、室温で常圧水素下３時間攪拌を行った。濾過をして、濾液の溶媒を減圧留去して、表題化合物を得た（27 mg, 89%）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.87 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41-7.26 (m, 4 H), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.45 (s, 2 H), 4.38 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.49 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.08 (tt, 1 H, J = 7.4 and 7.4 Hz).

以下、実施例３７と同様に合成した化合物を例示する。（実施例３８〜４８）

To a solution of the compound of Example 24 (30 mg, 71 μmol) in methanol (10 ml) was added 5% rhodium-carbon (10 mg), and the mixture was stirred at room temperature under atmospheric pressure for 3 hours. Filtration was performed, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (27 mg, 89%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.87 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41-7.26 (m, 4 H), 7.26 ( d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.45 (s, 2 H), 4.38 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.49 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.08 (tt, 1 H, J = 7.4 and 7.4 Hz).

Hereafter, the compound synthesize | combined similarly to Example 37 is illustrated. (Examples 38 to 48)

3-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 3-[(3- {3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.04-7.99 (m, 2 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43-7.38 (m, 3 H), 7.29-7.23 (m, 3 H), 6.92 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.29 (s, 2 H), 4.40 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.50 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.41 (s, 3 H), 2.09 (tt, 1 H, J = 7.2 and 7.4 Hz).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.04-7.99 (m, 2 H), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.43-7.38 (m, 3 H), 7.29-7.23 (m , 3 H), 6.92 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.29 (s, 2 H), 4.40 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.50 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.41 (s, 3 H), 2.09 (tt, 1 H, J = 7.2 and 7.4 Hz).

4-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 4-[(3- {3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.02 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.27-7.22 (m, 5 H), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.32(s, 2 H), 4.42 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.52 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.10 (tt, 1 H, J = 7.2 and 7.5 Hz).

¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.02 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.27-7.22 ( m, 5 H), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz) , 5.32 (s, 2 H), 4.42 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.52 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.10 (tt, 1 H, J = 7.2 and 7.5 Hz).

2-メトキシ-6-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-methoxy-6-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

LC-MS R.T. 4.11 min., m/z 458 (M+1)

LC-MS RT 4.11 min., M / z 458 (M + 1)

4-メトキシ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 4-methoxy-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

LC-MS R.T. 4.22 min., m/z 458 (M+1)

LC-MS RT 4.22 min., M / z 458 (M + 1)

3-メトキシ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 3-methoxy-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

LC-MS R.T. 4.17 min., m/z 458 (M+1)

LC-MS RT 4.17 min., M / z 458 (M + 1)

2-クロロ-6-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-chloro-6-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

LC-MS R.T. 4.23 min., m/z 462 (M+1)

LC-MS RT 4.23 min., M / z 462 (M + 1)

5-クロロ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 5-chloro-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

LC-MS R.T. 4.40 min., m/z 462 (M+1)

LC-MS RT 4.40 min., M / z 462 (M + 1)

4-クロロ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 4-chloro-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

LC-MS R.T. 4.41 min., m/z 462 (M+1)

LC-MS RT 4.41 min., M / z 462 (M + 1)

3-クロロ-2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 3-chloro-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid

LC-MS R.T. 4.34 min., m/z 462 (M+1)

LC-MS RT 4.34 min., M / z 462 (M + 1)

3-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]チオフェン-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 3-[(3- {3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] thiophene-2-carboxylic acid

LC-MS R.T. 4.13 min., m/z 434 (M+1)

LC-MS RT 4.13 min., M / z 434 (M + 1)

｛2-[(3-｛3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル｝-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル｝酢酸の合成 Synthesis of {2-[(3- {3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl} acetic acid

LC-MS R.T. 4.17 min., m/z 442 (M+1)

LC-MS RT 4.17 min., M / z 442 (M + 1)

2-[2-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]安息香酸の合成 2- [2- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1- Yl) ethyl] benzoic acid synthesis

参考例２１の化合物（100 mg, 0.24 mmol）のエチレングリコール（5 mL）、水（1 ml）、テトラヒドロフラン（0.5 ml）、メタノール（0.5 ml）溶液に、水酸化カリウム（200 mg）を加えて180℃で72時間攪拌した。室温放冷後、水で希釈し、トルエンで洗浄した。水相減に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（95 mg, 90％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.37 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.29 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.23 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.30 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.11 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.40 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.51 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).

To a solution of the compound of Reference Example 21 (100 mg, 0.24 mmol) in ethylene glycol (5 mL), water (1 ml), tetrahydrofuran (0.5 ml), and methanol (0.5 ml), potassium hydroxide (200 mg) was added. The mixture was stirred at 180 ° C for 72 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, diluted with water, and washed with toluene. The aqueous phase was reduced by adding a 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution to acidify, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (95 mg, 90%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.37 ( ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.29 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.23 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.30 ( brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.11 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.40 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.51 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).

2-[3-(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]安息香酸の合成 2- [3- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1- Yl) propyl] benzoic acid synthesis

実施例４９と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.28-7.18 (m, 4 H), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.15 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.98 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.98 (tt, 2 H, J = 6.9 and 7.7 Hz).

The title compound was synthesized as in Example 49.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.44- 7.42 (m, 2 H), 7.28-7.18 (m, 4 H), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 ( brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.15 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.98 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.98 (tt, 2 H, J = 6.9 and 7.7 Hz).

2-[(5-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝-2-チエニル)メトキシ]安息香酸の合成 2-[(5-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -2-thienyl) methoxy] benzoic acid Synthesis of

参考例１の化合物と参考例２２の化合物を用いて実施例２４と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.55 (brd, 1 H, J = 15.7 Hz), 6.27 (dt, 1 H, J = 15.7 and 6.1 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.37 (s, 2 H), 5.17 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 24 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 22.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.03 ( dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.55 (brd, 1 H, J = 15.7 Hz), 6.27 (dt, 1 H, J = 15.7 and 6.1 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.37 (s , 2 H), 5.17 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).

2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) oxy] benzoic acid

参考例１５を用いて実施例１６と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.39-7.28 (m, 3 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.46 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.26 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 16 using Reference Example 15.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.39-7.28 (m, 3 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.46 ( m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.26 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).

2-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝ベンジル)オキシ]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) oxy] benzoic acid

実施例５２と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.27 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 2.43 (s, 3 H).

The title compound was synthesized as in Example 52.
¹ H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.27 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 2.43 (s, 3 H).

2-[(4-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェノキシ)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenoxy) methyl] benzoic acid

参考例１の化合物と参考例２３の化合物を用いて実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.13 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (dd, 1 H, J = 7.6 and 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.6 and 7.8 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.47 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.30 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (s, 2 H), 5.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized in the same manner as in Example 3 using the compound of Reference Example 1 and the compound of Reference Example 23.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.13 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.59 (dd, 1 H, J = 7.6 and 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.6 and 7.8 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2 H , J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.47 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.30 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (s, 2 H) , 5.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).

2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェノキシ)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenoxy) methyl] benzoic acid

実施例５４と同様にして表題化合物を合成した。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ8.11 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 8.3 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 7.7 J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.8 J = 8.2 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.8 and 8.2 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.53 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).

The title compound was synthesized as in Example 54.
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ8.11 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 8.3 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 7.7 J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.8 J = 8.2 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.8 and 8.2 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.53 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).

｛2-[(3-｛(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル｝フェノキシ)メチル]フェニル｝酢酸の合成 Of {2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenoxy) methyl] phenyl} acetic acid Composition

実施例５４と同様にして表題化合物を合成した。
LC-MS R.T. 4.60 min., m/z 466 (M+1)

The title compound was synthesized as in Example 54.
LC-MS RT 4.60 min., M / z 466 (M + 1)

(4'-｛[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]メチル｝ビフェニル-2-イル)カルボン酸の合成 Synthesis of (4 '-{[2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] methyl} biphenyl-2-yl) carboxylic acid

窒素気流下、参考例１−２の化合物（118 mg, 0.64 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に炭酸カリウム（150 mg, 1.08 mmol）を加えた後、参考例２４の化合物（195 mg, 0.64 mmol）を加え、60℃で6時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ＝ 5／1）で精製し、表題化合物のメチルエステル体を得た（140 mg, 53%）。
上記メチルエステル（140 mg）のテトラヒドロフラン（5 mL）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（2 ml）、メタノール（5 ml）溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た（130 mg, 97％）。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.6 and 7.8 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.5 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.69 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).

Under a nitrogen stream, potassium carbonate (150 mg, 1.08 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 1-2 (118 mg, 0.64 mmol) in N, N-dimethylformamide (5 mL), and then the compound of Reference Example 24 was added. (195 mg, 0.64 mmol) was added and stirred at 60 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to obtain the methyl ester of the title compound (140 mg, 53%).
A solution of the above methyl ester (140 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (5 ml) was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (130 mg, 97%).
¹ H NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.6 and 7.8 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz ), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.5 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.69 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).

ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
レポ−タ−プラスミドの作成
ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７−４６８を含む）をコ−ドする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４−５０５を含む）をコ−ドする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクタ−ｐＭ（クロ−ンテック）のマルチクロ−ニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタ−プラスミドを得た。
レポ−タ−プラスミドとして、ホタルルシフェラ−ゼ遺伝子を含むｐＧＬ３−ｂａｓｉｃベクタ−（プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモ−タ−を挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ（クロ−ンテック）を用いた。 Evaluation of PPARα or γ agonist activity
Preparation of reporter plasmid A gene fragment encoding the ligand binding region of human PPARα (including amino acid residues 167 to 468) or the ligand binding region of human PPARγ (including amino acid residues 204 to 505) -Insert the gene fragment to be inserted into the multicloning site of the expression vector-pM (Clontech) containing the DNA binding region of the yeast GAL4 protein, and fuse the GAL4 protein DNA binding region with the human PPARα or γ ligand binding region. A vector-plasmid expressing the protein was obtained.
As the reporter plasmid, a pGL3-basic vector (Promega) containing a firefly luciferase gene, into which a GAL4 protein response element UAS and a rabbit β globin promoter were inserted, was used.
For correction of transformation efficiency, plasmid pβgal control (Clontech) containing lacZ gene was used.

ルシフェラ−ゼアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（ギブコ）を含むフェノ−ルレッド不含ダルベッコ改変イ−グル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ−１細胞を２４ウェルプレ−トに５×１０⁴個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαまたはγ発現プラスミド５ｎｇ、レポ−タ−プラスミド ５０ｎｇ、ｐβｇａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度１μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラ−ゼアッセイシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラ−ゼ測定試薬を用いて、ルミノメ−タ−にてルシフェラ−ゼ活性を測定した。β−ガラクトシダ−ゼ活性は、β−ガラクトシダ−ゼ酵素測定システム（プロメガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラ−ゼ活性を１とした相対活性で示した。１０μＭでのＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性は以下の表に示した。 Luciferase assay COS-1 cells were obtained using phenol red-free Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) (Gibco) containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum (Gibco) in the presence of 5% carbon dioxide. Cultured at 37 ° C. COS-1 cells were seeded in a 24-well plate at a density of 5 × 10 ⁴ cells / well and cultured overnight. The medium was replaced with 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum-free medium, and 5 ng of GAL4-PPARα or γ expression plasmid, 50 ng of reporter plasmid, and 350 ng of pβgal control were added to each lipofectamine plus reagent (well). Transfected with Gibco). After culturing for 4 hours, the medium was replaced with a medium containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum, and the compound of the present invention was added to a final concentration of 1 μM or 10 μM. After culturing for 24 hours, the cells were lysed using the cell lysate attached to the luciferase assay system (Promega), and the luciferase activity was measured with a luminometer using the attached luciferase measurement reagent. did. β-galactosidase activity was measured using a β-galactosidase enzyme measurement system (Promega), and the transformation efficiency was corrected.
The PPARα or γ agonist activity was expressed as a relative activity with a luciferase activity of a well added with a solvent (DMSO) as a control, taken as 1. The PPARα agonist activity and PPARγ agonist activity at 10 μM are shown in the following table.

動物モデルでの評価
実施例に記載の被検物質を0.5％ カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、7から8週齢の雄性db/dbマウスに最終投与量として、30 mg/kgとなるよう1日1回2週間強制経口投与する。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定する。
血糖降下作用は、以下の計算式により導く。 Evaluation in an animal model The test substance described in the Examples is dissolved or suspended in a 0.5% carbomethylcellulose solution, and the final dose is set to 30 mg / kg in male db / db mice aged 7 to 8 weeks. Forcibly orally once a day for 2 weeks. On the last day, the blood collected from the tail vein is immediately dechlorinated by adding perchloric acid, and then the blood glucose level is measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
The hypoglycemic effect is derived from the following calculation formula.

動物モデルでのメトホルミンとの併用効果の評価
実施例に記載の被検物質およびメトホルミンを0.5％ カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、7から8週齢の雄性db/dbマウスに最終投与量として、被検物質およびメトホルミンがそれぞれ30 mg/kg、400 mg/kgとなるよう1日1回2週間強制経口投与する。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースCIIテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定する。
血糖降下作用は、以下の計算式により導く。 Evaluation of combined effect with metformin in animal model The test substance and metformin described in the examples were dissolved or suspended in a 0.5% carbomethylcellulose solution, and the final dose was administered to male db / db mice 7 to 8 weeks old. The test substance and metformin are administered by oral gavage once a day for 2 weeks so that the concentrations are 30 mg / kg and 400 mg / kg, respectively. On the last day, the blood collected from the tail vein is immediately dechlorinated by adding perchloric acid, and then the blood glucose level is measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
The hypoglycemic effect is derived from the following calculation formula.

本発明に係わる新規ピロール誘導体（１）またはその薬学的に許容される塩は、糖尿病治療薬、または予防薬、あるいは血糖調節剤として使用しうる。



The novel pyrrole derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be used as a therapeutic agent for diabetes, a prophylactic agent, or a blood glucose regulator.

Claims (10)

式（１）

〔式中、Ｒ²は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表し、
Ａｒ¹は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ²は、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、または−Ｙ¹−Ｗ⁶−（式中、Ｙ¹は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ⁶は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ａｒ²は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ³は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｗ³は、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、−Ｙ²−Ｗ⁷−、または−Ｗ⁷−Ｙ²−（式中、Ｙ²は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ¹¹−、−ＣＯＮＲ¹¹−、−ＮＲ¹¹ＣＯ−、（式中、Ｒ¹¹は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す）を表し、Ｗ⁷は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｗ⁴は、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、または−Ｗ⁸−Ｙ³−（式中、Ｙ³は、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−を表し、Ｗ⁸は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す）を表し、
Ｒ¹は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す。〕で表されるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Formula (1)

[Wherein R ² may be one or more, and independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted aryl, or a halogen atom;
Ar ¹ represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
W ² represents lower alkylene which may be substituted, lower alkenylene which may be substituted, or —Y ¹ —W ⁶ — (wherein Y ¹ represents an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) — or — S (O) ₂ — and W ⁶ represents an optionally substituted lower alkylene or an optionally substituted lower alkenylene.
Ar ² represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;
Ar ³ represents an arylene which may be substituted or a heteroarylene which may be substituted;
W ³ is a single bond, optionally substituted lower alkylene, optionally substituted lower alkenylene, —Y ² —W ⁷ —, or —W ⁷ —Y ² — (wherein Y ² represents an oxygen atom, Sulfur atom, —S (O) —, —S (O) ₂ —, —NR ¹¹ —, —CONR ¹¹ —, —NR ¹¹ CO—, wherein R ¹¹ is a hydrogen atom or may be substituted W ⁷ represents a lower alkylene which may be substituted, or a lower alkenylene which may be substituted).
W ⁴ is a single bond, optionally substituted lower alkylene, or —W ⁸ —Y ³ — (wherein Y ³ is an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) —, —S (O) _2. And W ⁸ represents an optionally substituted lower alkylene, or an optionally substituted lower alkenylene.
R ¹ represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ｒ²が水素原子または低級アルキルであり、Ｗ⁴が単結合または置換されてもよい低級アルキレンである請求項１で記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 The pyrrole compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ² is a hydrogen atom or lower alkyl, and W ⁴ is a single bond or optionally substituted lower alkylene. Ｗ³が単結合、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₄アルケニレン、−Ｙ²−Ｗ⁷−、または−Ｗ⁷−Ｙ²−（式中、Ｙ²が、酸素原子、硫黄原子、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ¹¹−、（式中、Ｒ¹¹は、水素原子、または置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキルである）であり、Ｗ⁷がＣ₁−Ｃ₄アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₄アルケニレンである）である請求項１‐２いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 W ³ is a single bond, an optionally substituted C ₁ -C ₄ alkylene, optionally substituted C ₂ -C ₄ alkenylene, -Y ² -W ⁷ -, or -W ⁷ -Y ² - (wherein, Y ² is an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) —, —S (O) ₂ —, —NR ¹¹ —, wherein R ¹¹ is a hydrogen atom or C ₁ — which may be substituted. C ₄ alkyl and is), W ⁷ is C ₁ -C ₄ alkylene or C ₂ -C ₄ alkenylene is a) a is claim 1-2 pyrrole compound of any one, a prodrug thereof, or their pharmaceutically, Top acceptable salt. Ａｒ²が式（２）

のいずれか一つであり、Ａｒ³が式（３）

（式中、Ｒ⁴は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表す）のいずれか一つである、請求項１‐３いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Ar ² represents the formula (2)

And Ar ³ is represented by formula (3)

(Wherein R ⁴ may be one or more, and independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aryl, or a halogen atom) The pyrrole compound according to any one of claims 1 to 3, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ａｒ³が式（４）

（式中、Ｒ⁴は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子を表す）のいずれか一つであり、Ａｒ²がフェニレンである請求項１‐３いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Ar ³ represents the formula (4)

(Wherein R ⁴ may be one or more, and independently represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkoxy, an optionally substituted aryl, or a halogen atom) The pyrrole compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3, wherein Ar ² is phenylene. Ｗ²が置換されてもよいＣ₁−Ｃ₅アルキレン、置換されてもよいＣ₂−Ｃ₅アルケニレン、または−Ｙ¹−Ｗ⁶−（式中、Ｙ¹が、酸素原子であり、Ｗ⁶が、置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄アルキレンである）である請求項１‐５いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 W ² is an optionally substituted C ₁ -C ₅ alkylene, an optionally substituted C ₂ -C ₅ alkenylene, or -Y ¹ -W ^6- (wherein Y ¹ is an oxygen atom, W ⁶ but pyrrole compound according to any one substituted is also a good C ₁ -C ₄ alkylene) claims 1-5, a prodrug thereof or their pharmaceutically acceptable salts. ―ＣＯ―Ａｒ¹がピロール環の２位に置換している、請求項１‐６いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 The pyrrole compound, its prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6, wherein -CO-Ar ¹ is substituted at the 2-position of the pyrrole ring. Ａｒ¹が置換されてもよいフェニルである請求項項１‐７いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 The pyrrole compound, prodrug thereof or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 7, wherein Ar ¹ is optionally substituted phenyl. ―ＣＯ―Ａｒ¹がピロール環の２位に置換しており、Ａｒ²が式（５）

のいずれか一つであり、Ａｒ³が式（６）

（式中、Ｒ⁴は、水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい低級アルコキシ、またはハロゲン原子である）であり、
Ｒ²が水素原子であり、Ａｒ¹がフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルキル、またはフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルコキシで置換されてもよいフェニルであり、Ｗ²がＣ₂−Ｃ₃アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₃アルケニレンであり、Ｗ³が単結合、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン、または−Ｙ²−Ｗ⁷−（式中、Ｙ²が、酸素原子であり、Ｗ⁷が、Ｃ₁−Ｃ₂アルキレンである）であり、Ｗ⁴が単結合、またはＣ₁−Ｃ₂アルキレンであり、Ｒ¹が水素原子であるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 —CO—Ar ¹ is substituted at the 2-position of the pyrrole ring, and Ar ² is represented by the formula (5)

And Ar ³ is represented by formula (6)

(Wherein R ⁴ is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkoxy, or a halogen atom),
R ² is a hydrogen atom and Ar ¹ is C ₁ -C ₃ alkyl optionally substituted with a fluorine atom, or phenyl optionally substituted with C ₁ -C ₃ alkoxy optionally substituted with a fluorine atom , W ² is a C ₂ -C ₃ alkylene or C ₂ -C ₃ alkenylene,, W ³ is a single bond, C ₁ -C ₃ alkylene or -Y ² -W ^7, - (wherein, Y ² is, A pyrrole derivative, which is an oxygen atom, W ⁷ is C ₁ -C ₂ alkylene), W ⁴ is a single bond or C ₁ -C ₂ alkylene, and R ¹ is a hydrogen atom, and a prodrug thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. ―ＣＯ―Ａｒ¹がピロール環の２位に置換しており、Ａｒ³が式（７）

（式中、Ｒ⁴は、水素原子、置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよい低級アルコキシ、置換されてもよいアリール、またはハロゲン原子である）のいずれか一つであり、置換様式としてＷ³とＷ⁴の結合位置が１−２位置換であり、Ａｒ²がフェニレンであり、置換様式としてＷ²がＷ³の結合位置が１−３位置換であり、Ｒ²が水素原子であり、Ａｒ¹がフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルキル、またはフッ素原子で置換されてもよいＣ₁−Ｃ₃アルコキシで置換されてもよいフェニルであり、Ｗ²がＣ₂−Ｃ₃アルキレン、またはＣ₂−Ｃ₃アルケニレンであり、Ｗ³が単結合、Ｃ₁−Ｃ₃アルキレン、または−Ｙ²−Ｗ⁷−（式中、Ｙ²が、酸素原子であり、Ｗ⁷がＣ₁−Ｃ₂アルキレンである）であり、Ｗ⁴が単結合、またはＣ₁−Ｃ₂アルキレンであり、Ｒ¹が水素原子であるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。

—CO—Ar ¹ is substituted at the 2-position of the pyrrole ring, and Ar ³ is represented by the formula (7)

Wherein R ⁴ is any one of a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, an optionally substituted lower alkoxy, an optionally substituted aryl, or a halogen atom. as bonding position of W ³ and W ⁴ is the 1-2-substituted, Ar ² is phenylene, the bonding position of W ² is W ³ as substitution patterns is 1-3-substituted, R ² is a hydrogen atom And Ar ¹ is C ₁ -C ₃ alkyl optionally substituted with a fluorine atom, or phenyl optionally substituted with C ₁ -C ₃ alkoxy optionally substituted with a fluorine atom, and W ² is C ² ₂ -C ₃ alkylene, or a C ₂ -C ₃ alkenylene, W ³ is a single bond, C ₁ -C ₃ alkylene or -Y ² -W ^7, - (wherein, Y ² is an oxygen atom, W ⁷ is C ₁ -C a ₂ alkylene), W ⁴ is a single bond or C ₁ -C a ₂ alkylene, pyrrole derivatives R ¹ is a hydrogen atom, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.