JP2006036730A - New pyrrole derivative - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なピロール化合物またはその塩に関する。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する新規なピロール化合物に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)α活性化作用、PPARγ活性化作用、PPARα/γ活性化作用、またはPPARα/γ活性化調節作用を有する新規なピロール化合物に関する。 The present invention relates to a novel pyrrole compound having an antidiabetic action or a salt thereof. Specifically, the present invention relates to a novel pyrrole compound having an antidiabetic action that improves insulin resistance and more safely controls blood glucose levels. More specifically, the present invention relates to a novel pyrrole compound having a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α activation effect, a PPARγ activation effect, a PPARα / γ activation effect, or a PPARα / γ activation regulating effect.
近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を辿っており、1997年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が690万人、糖尿病の可能性を否定できない人が680万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする2型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルウレア(SU)剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている。
With recent changes in lifestyle habits, the number of diabetic patients continues to increase. According to a survey conducted in Japan in 1997, 6.9 million people were strongly suspected of having diabetes, and the possibility of diabetes cannot be denied. It is estimated that there are 6.8 million people. Most of the diabetic patients in Japan are classified into type 2 diabetes whose basic pathological conditions are reduced insulin secretion ability and insulin resistance, and drugs for each pathological condition have been developed.
The sulfonylurea (SU) agent, which has been known for a long time, has been widely used to reduce insulin secretory ability. However, it is known that there is a risk of hypoglycemia as a serious side effect and obesity is likely to occur. It has been.
一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。
チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成12年10月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤はPPARγを活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。PPARにはα、γ、δ(β)などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤(クロフィブラート、フェノフィブラートなど)は、PPARαを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルにPPARα活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており(例えば、非特許文献1)、PPARα活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
PPARγあるいはαとγ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソオキサゾリジンジオンなど多数報告されているが(例えば、特許文献2)、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。現在、良好な抗糖尿病作用を示す安全性の高いPPARαアゴニスト、PPARγアゴニスト、PPARα/γアゴニストまたはPPARα/γ活性化調節剤が切望されている。
また、ピロール基を有する糖尿病治療剤が知られている(例えば、特許文献1、3、特許文献2 参照)が、臨床の場での有効性、安全性についての報告はない。
Troglitazone was first marketed as a thiazolidinedione, but it was discontinued due to severe liver damage. In Japan, pioglitazone is currently used in clinical settings. However, as a serious side effect, heart failure due to an increase in circulating plasma volume was reported, and emergency safety information was issued in October 2000. It has been shown that attention to edema is necessary. Rosiglitazone used in Europe and the United States is said to have side effects such as upper respiratory tract infection, anemia, edema, and weight gain, and thiazolidinedione drugs that have no concern for liver damage and circulatory side effects are still available Not released.
Thiazolidinedione drugs are considered to exert antidiabetic action by activating PPARγ. Although it is known that PPAR has subtypes such as α, γ, and δ (β), fibrate drugs (clofibrate, fenofibrate, etc.) used as a therapeutic agent for hyperlipidemia are PPARα. It is thought that pharmacological action is expressed by activating. In recent years, it has been reported that insulin resistance is improved by administering a PPARα activator to an animal model (for example, Non-Patent Document 1), and PPARα activator is not only hyperlipidemic but also diabetic. The possibility of showing a good effect is being shown.
Many compounds that activate PPARγ or both α and γ have been reported in addition to thiazolidinedione drugs such as isoxazolidinedione (for example, Patent Document 2). It is still unknown. Currently, highly safe PPARα agonists, PPARγ agonists, PPARα / γ agonists or PPARα / γ activation regulators that exhibit good antidiabetic activity are eagerly desired.
Moreover, although the therapeutic agent for diabetes which has a pyrrole group is known (for example, refer patent document 1, 3, patent document 2), there is no report about the effectiveness and safety | security in a clinical field.
本発明が解決しようとする課題は、PPARα活性化作用、PPARγ活性化作用、またはPPARα/γ活性化作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。 The problem to be solved by the present invention is a prophylactic or therapeutic agent for diabetes that has PPARα activating action, PPARγ activating action, or PPARα / γ activating action, improves insulin resistance, and is excellent in safety. Is to supply.
本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ピロール誘導体がPPARα、PPARγ、またはPPARα/γを活性化し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防・治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(1) 式(1)
As a result of intensive studies, the inventors of the present invention have demonstrated that a novel pyrrole derivative activates PPARα, PPARγ, or PPARα / γ and improves insulin resistance, thereby improving the hyperglycemia state and being excellent in safety. The present invention was completed by finding it useful for the prevention and treatment of diabetes.
That is, the present invention
(1) Formula (1)
Ar1は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
W2は、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、または−Y1−W6−(式中、Y1は、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−または−S(O)2−を表し、W6は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す)を表し、
Ar2は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ar3は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
W3は、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、−Y2−W7−、または−W7−Y2−(式中、Y2は、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−、−S(O)2−、−NR11−、−CONR11−、−NR11CO−、(式中、R11は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す)を表し、W7は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す)を表し、
W4は、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、または−W8−Y3−(式中、Y3は、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−、−S(O)2−を表し、W8は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す)を表し、
R1は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す。〕で表されるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
Ar 1 represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
W 2 represents lower alkylene which may be substituted, lower alkenylene which may be substituted, or —Y 1 —W 6 — (wherein Y 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) — or — S (O) 2 — and W 6 represents an optionally substituted lower alkylene or an optionally substituted lower alkenylene.
Ar 2 represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;
Ar 3 represents an arylene which may be substituted or a heteroarylene which may be substituted;
W 3 is a single bond, optionally substituted lower alkylene, optionally substituted lower alkenylene, —Y 2 —W 7 —, or —W 7 —Y 2 — (wherein Y 2 represents an oxygen atom, Sulfur atom, —S (O) —, —S (O) 2 —, —NR 11 —, —CONR 11 —, —NR 11 CO—, wherein R 11 is a hydrogen atom or may be substituted W 7 represents a lower alkylene which may be substituted, or a lower alkenylene which may be substituted).
W 4 is a single bond, optionally substituted lower alkylene, or —W 8 —Y 3 — (wherein Y 3 is an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) —, —S (O) 2. And W 8 represents an optionally substituted lower alkylene, or an optionally substituted lower alkenylene.
R 1 represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2)R2が水素原子または低級アルキルであり、W4が単結合または置換されてもよい低級アルキレンである上記1で記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(3)W3が単結合、置換されてもよいC1−C4アルキレン、置換されてもよいC2−C4アルケニレン、−Y2−W7−、または−W7−Y2−(式中、Y2が、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−、−S(O)2−、−NR11−、(式中、R11は、水素原子、または置換されてもよいC1−C4アルキルである)であり、W7がC1−C4アルキレン、またはC2−C4アルケニレンである)である上記1‐2いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(2) The pyrrole compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to 1 above, wherein R 2 is a hydrogen atom or lower alkyl, and W 4 is a single bond or optionally substituted lower alkylene.
(3) W 3 is a single bond, an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene, optionally substituted C 2 -C be 4 alkenylene, -Y 2 -W 7 -, or -W 7 -Y 2 - ( In the formula, Y 2 is an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) —, —S (O) 2 —, —NR 11 —, (wherein R 11 may be a hydrogen atom or substituted. C 1 -C 4 alkyl and is), W 7 is C 1 -C 4 alkylene or C 2 -C 4 alkenylene is a) 1-2 above pyrrole compound according to any one of a,, a prodrug thereof or Pharmaceutically acceptable salt of
(4)Ar2が式(2) (4) Ar 2 is represented by formula (2)
(5)Ar3が式(4) (5) Ar 3 is represented by formula (4)
(6)W2が置換されてもよいC1−C5アルキレン、置換されてもよいC2−C5アルケニレン、または−Y1−W6−(式中、Y1が、酸素原子であり、W6が、置換されてもよいC1−C4アルキレンである)である上記1‐5いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(6) W 2 is optionally substituted C 1 -C 5 alkylene, optionally substituted C 2 -C 5 alkenylene, or -Y 1 -W 6, - (wherein, Y 1 is an oxygen atom , W 6 is an optionally substituted C 1 -C 4 alkylene), the pyrrole compound according to any one of 1 to 5 above, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(7)―CO―Ar1がピロール環の2位に置換している、上記1‐6いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(8)Ar1が置換されてもよいフェニルである上記項1‐7いずれか記載のピロール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
(7) The pyrrole compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above 1-6, wherein —CO—Ar 1 is substituted at the 2-position of the pyrrole ring.
(8) The pyrrole compound, prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 7, wherein Ar 1 is optionally substituted phenyl.
(9)―CO―Ar1がピロール環の2位に置換しており、Ar2が式(5) (9) —CO—Ar 1 is substituted at the 2-position of the pyrrole ring, and Ar 2 is represented by the formula (5)
R2が水素原子であり、Ar1がフッ素原子で置換されてもよいC1−C3アルキル、またはフッ素原子で置換されてもよいC1−C3アルコキシで置換されてもよいフェニルであり、W2がC2−C3アルキレン、またはC2−C3アルケニレンであり、W3が単結合、C1−C3アルキレン、または−Y2−W7−(式中、Y2が、酸素原子であり、W7が、C1−C2アルキレンである)であり、W4が単結合、またはC1−C2アルキレンであり、R1が水素原子であるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
R 2 is a hydrogen atom and Ar 1 is C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with a fluorine atom, or phenyl optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted with a fluorine atom , W 2 is a C 2 -C 3 alkylene or C 2 -C 3 alkenylene,, W 3 is a single bond, C 1 -C 3 alkylene or -Y 2 -W 7, - (wherein, Y 2 is, A pyrrole derivative, which is an oxygen atom, W 7 is C 1 -C 2 alkylene), W 4 is a single bond or C 1 -C 2 alkylene, and R 1 is a hydrogen atom, and a prodrug thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(10)―CO―Ar1がピロール環の2位に置換しており、Ar3が式(7) (10) —CO—Ar 1 is substituted at the 2-position of the pyrrole ring, and Ar 3 is represented by formula (7)
本発明により、インスリン抵抗性を改善し、より安全にコントロールする、糖尿病に対する予防薬、または治療薬として有用な、新規ピロール誘導体またはその塩の提供が可能になった。 According to the present invention, it has become possible to provide a novel pyrrole derivative or a salt thereof useful as a prophylactic or therapeutic agent for diabetes, which improves insulin resistance and can be controlled more safely.
本発明は、以下の新規なピロール誘導体およびその塩等に関する。
本発明に係る式(1)で表されるピロール誘導体の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。
ピロール環としては、例えばピロール−1,2−ジイル、ピロール−1,3−ジイル等が挙げられ、置換可能な位置に1−3個の置換基を有していてもよい。
R2におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
R2における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、C1−C8の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、2−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
R2における「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えば、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
R2における、「置換されてもよい低級アルキル、置換されてもよいアリール」の置換基としては、例えばハロゲン、C1−C3の直鎖または分枝状アルコキシ、C1−C3の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、2−プロポキシ、メチル、エチル、2−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
The present invention relates to the following novel pyrrole derivatives and salts thereof.
The definition in the formula of the pyrrole derivative represented by the formula (1) according to the present invention will be specifically described below.
Examples of the pyrrole ring include pyrrole-1,2-diyl and pyrrole-1,3-diyl, and may have 1-3 substituents at substitutable positions.
Examples of the halogen atom for R 2 include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and preferably fluorine and chlorine.
The lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl” in R 2 includes, for example, alkyl containing a C 1 -C 8 linear, branched or cyclic structure, preferably methyl, ethyl, 2- And propyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl and the like.
Examples of the aryl of “optionally substituted aryl” for R 2 include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like, and preferably includes phenyl.
Examples of the substituent of “lower alkyl which may be substituted and aryl which may be substituted” in R 2 include, for example, halogen, C 1 -C 3 linear or branched alkoxy, C 1 -C 3 straight Examples include chain or branched alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, etc., preferably fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, methyl, ethyl, 2-propyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, etc. Is mentioned.
Ar1における、「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
Ar1における、「置換されてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる1から3個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性5員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性6員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、4−H−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
Examples of the aryl of “optionally substituted aryl” in Ar 1 include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. Preferable is phenyl.
Examples of the heteroaryl of the “optionally substituted heteroaryl” in Ar 1 include, for example, a monocyclic group having 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, or Bicyclic heteroaryl is mentioned. Specifically, monocyclic 6-membered heteroaryl such as thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, monocyclic 6 such as pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, and triazine. Membered heteroaryl, indole, isoindole, indolizine, indazole, purine, 4-H-quinolidine, quinoline, isoquinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, benzimidazole, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, benzothiophene, etc. Bicyclic heteroaryl and the like can be mentioned, and preferred examples include thiophene, furan, pyrrole, pyridine, indole, benzthiazole, benzoxazole, benzofuran, and benzothiophene. It is.
Ar2における、「置換されてもよいアリーレン」のアリーレンとしては、例えばC6−C10アリーレン基が挙げられ、具体的には1,2−フェニレン、1,3−フェニレン、1,4−フェニレン、ナフタレン−1,2−ジイル、ナフタレン−1,3−ジイル、ナフタレン−1,4−ジイル等が挙げられる。好ましくは1,3−フェニレン、1,4−フェニレンが挙げられる。
Ar2における、「置換されてもよいヘテロアリーレン」のヘテロアリーレンとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる1から3個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性6員環ヘテロアリーレン、チオフェン−ジイル、トリアゾール−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル等の単環性5員環ヘテロアリーレン、インドール−ジイル、イソインドール−ジイル、インドリジン−ジイル、インダゾール−ジイル、プリン−ジイル、4−H−キノリジン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキノリン−ジイル、フタラジン−ジイル、ナフチリジン−ジイル、キノキサリン−ジイル、キナゾリン−ジイル、ベンズイミダゾール−ジイル、ベンズチアゾール−ジイル、ベンズオキサゾール−ジイル、ベンゾフラン−ジイル、ベンゾチオフェン−ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、好ましくは、ピリジン−ジイル、チオフェン−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、トリアゾール−ジイルが、より好ましくはピラゾール−ジイル、チオフェン−ジイルが挙げられる。
Examples of the arylene of “optionally substituted arylene” in Ar 2 include a C 6 -C 10 arylene group, specifically 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene. , Naphthalene-1,2-diyl, naphthalene-1,3-diyl, naphthalene-1,4-diyl, and the like. Preferably, 1,3-phenylene and 1,4-phenylene are used.
As the heteroarylene of “optionally substituted heteroarylene” in Ar 2 , for example, a monocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms arbitrarily selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, or Bicyclic heteroarylene groups can be mentioned. Specifically, monocyclic 6-membered heteroarylene such as pyridine-diyl, pyrimidine-diyl, pyrazine-diyl, pyridazine-diyl, triazine-diyl, thiophene-diyl, triazole-diyl, furan-diyl, pyrrole-diyl Monocyclic 5-membered heteroarylene such as imidazole-diyl, pyrazole-diyl, thiazole-diyl, oxazole-diyl, isothiazole-diyl, isoxazole-diyl, indole-diyl, isoindole-diyl, indolizine-diyl Indazole-diyl, purine-diyl, 4-H-quinolidine-diyl, quinoline-diyl, isoquinoline-diyl, phthalazine-diyl, naphthyridine-diyl, quinoxaline-diyl, quinazoline-diyl, benzimidazole-diyl, Bicyclic heteroarylenes such as nzthiazole-diyl, benzoxazole-diyl, benzofuran-diyl, benzothiophene-diyl, etc., preferably pyridine-diyl, thiophene-diyl, thiazole-diyl, oxazole-diyl, imidazole -Diyl, pyrazole-diyl, triazole-diyl, more preferably pyrazole-diyl, thiophene-diyl.
Ar3における、「置換されてもよいアリーレン」のアリーレンとしては、Ar2におけるアリーレンと同様であり、好ましくは1,2−フェニレン、1,3−フェニレンが挙げられる。
Ar3における、「置換されてもよいヘテロアリーレン」のヘテロアリーレンとしては、Ar2におけるヘテロアリーレンと同様であり、好ましくは、ピリジン−ジイル、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、ピロール−ジイル、インドール−ジイルが、より好ましくはチオフェン−ジイル、インドール−ジイルが挙げられる。
Ar1における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、Ar2における「置換されてもよいアリーレン」、「置換されてもよいヘテロアリーレン」、Ar3における「置換されてもよいアリーレン」、「置換されてもよいヘテロアリーレン」の置換基の数としては、それぞれ置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基を有してもよい。該置換基としては、例えば置換されてもよい低級アルキル、低級アルケニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい非芳香族複素環、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、置換されてもよいヒドロキシ基、置換されてもよいチオール、アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル基が挙げられる。
The arylene of “arylene which may be substituted” in Ar 3 is the same as the arylene in Ar 2 , and preferably includes 1,2-phenylene and 1,3-phenylene.
The heteroarylene of the “optionally substituted heteroarylene” in Ar 3 is the same as the heteroarylene in Ar 2 , and preferably pyridine-diyl, thiophene-diyl, furan-diyl, thiazole-diyl, oxazole- Diyl, pyrrole-diyl and indole-diyl are preferred, and thiophene-diyl and indole-diyl are more preferred.
"Aryl which may be substituted" in Ar 1, "optionally substituted heteroaryl", "arylene which may be substituted", "optionally heteroarylene be substituted" in Ar 2, it is "substituted in Ar 3 The number of substituents of “optionally arylene” and “optionally substituted heteroarylene” may have 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents at substitutable positions. Examples of the substituent include optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocycle, halogen atom, substituted Examples thereof include amino which may be substituted, acyl which may be substituted, hydroxy group which may be substituted, thiol which may be substituted, alkylsulfonyl, cyano, nitro, and carbamoyl group which may be substituted.
R1、R4およびR11における、「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1−C8アルキルが挙げられ、具体的には、直鎖状、または分枝状のアルキルとしては、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、t−ブチルが挙げられる。環状構造を含むアルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、2−プロピル、シクロプロピルが挙げられる。
該「置換されてもよい低級アルキル」における置換基としては、水酸基、オキソ、アミノ、C1−C8モノアルキルアミノ(例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等)、C2−C12ジアルキルアミノ(例えばジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ等)、C1−C8アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、1−プロピルオキシ、2−プロピルオキシ等)、ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素等)、C1−C8ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ等)、非芳香族複素環(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−1−ピペラジノ等)、アリール(例えばフェニル、1−ナフチル等)、またはヘテロアリール(例えばピリジル、チエニル、フラニル等)が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、2−プロピルオキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
「低級アルケニル」としては、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC2−C8アルケニルが挙げられ、例えばビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル等が挙げられ、好ましくはビニル、2−プロペニルが挙げられる。
R2、R3およびR4における、「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
R3における、「置換されてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールは、Ar1におけるヘテロアリールと同様であり、好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、ピリジン等が挙げられる。
Examples of the lower alkyl of “optionally substituted lower alkyl” in R 1 , R 4 and R 11 include C 1 -C 8 alkyl containing a linear, branched, or cyclic structure, Specifically, examples of the linear or branched alkyl include methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, and t-butyl. Examples of the alkyl containing a cyclic structure include cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like. Preferably, methyl, ethyl, 2-propyl, and cyclopropyl are mentioned.
Examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” include a hydroxyl group, oxo, amino, C 1 -C 8 monoalkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, etc.), C 2 -C 12 dialkylamino. (Eg dimethylamino, ethylmethylamino, diethylamino etc.), C 1 -C 8 alkoxy (eg methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy etc.), halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine etc.), C 1- C 8 haloalkoxy (eg trifluoromethoxy etc.), non-aromatic heterocycle (eg morpholino, piperidino, pyrrolidino, 4-methyl-1-piperazino etc.), aryl (eg phenyl, 1-naphthyl etc.) or hetero Aryl (eg, pyridyl, thienyl, furanyl, etc.), preferably Arylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, methoxy, ethoxy, 2-propyloxy, fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, morpholino, piperidino, pyrrolidino, phenyl, pyridyl.
“Lower alkenyl” includes C 2 -C 8 alkenyl containing linear, branched, or cyclic structures such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, and the like. Preferably, vinyl and 2-propenyl are mentioned.
Examples of the aryl of “optionally substituted aryl” in R 2 , R 3 and R 4 include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, preferably phenyl.
The heteroaryl of “optionally substituted heteroaryl” in R 3 is the same as the heteroaryl in Ar 1 , and preferably includes thiophene, furan, pyrrole, pyridine and the like.
「置換されてもよい非芳香族複素環」の非芳香族複素環としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1ないし3個含有する炭素数2〜6のものが挙げられ、例えばモルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、4−メチル−1−ピペラジノ等が挙げられ、好ましくはモルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノが挙げられる。
該「置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい非芳香族複素環」における置換基としては、C1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、t−ブチル等)、C1−C8アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、1−プロピルオキシ、2−プロピルオキシ等)、ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素等)、C1−C8ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ等)、C1−C8ハロアルキル(トルフルオロメチル等)が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、2−プロピル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素が挙げられる。
The non-aromatic heterocycle of the “optionally substituted non-aromatic heterocycle” is a carbon containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom. Examples thereof include morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino, 4-methyl-1-piperazino and the like, preferably morpholino, piperidino and pyrrolidino.
Examples of the substituent in the “optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted non-aromatic heterocycle” include C 1 -C 8 alkyl (eg, methyl, ethyl, 1-propyl). 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, t-butyl, etc.), C 1 -C 8 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine) , Bromine, etc.), C 1 -C 8 haloalkoxy (eg trifluoromethoxy etc.), C 1 -C 8 haloalkyl (eg trifluoromethyl etc.), preferably methyl, ethyl, 2-propyl, methoxy, ethoxy , Fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, and trifluoromethyl.
Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine and chlorine.
「置換されてもよいアミノ」としては、アミノ、C1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル等)、C1−C8アシル(例えばアセチル、プロピオニル等)、アリール(例えば、フェニル等)、またはヘテロアリールでモノまたはジ置換されてもよいアミノが挙げられる。好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
「置換されてもよいアシル」のアシルとしては、ホルミルの他、C1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−ブチル、t−ブチル等)、アリール(例えば、フェニル等)、またはヘテロアリール(例えばチエニル、ピリジル等)とカルボニル基が結合した基が挙げられる。アシルとして好ましくは、アセチル、プロピオニル、シクロブタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル等が挙げられる。
該アシルは置換可能な位置に1−3個の置換基を有していてもよく、この場合の置換基としては、C1−C3の直鎖または分枝状アルキル(好ましくはメチル、エチル、2−プロピル等)、C1−C3の直鎖または分枝状アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−プロポキシ等)、ハロゲン(好ましくはフッ素、塩素)、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
「置換されてもよいヒドロキシ基」としては、ヒドロキシ、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアラルキルオキシ、置換されてもよいアリールオキシ、または置換されてもよいアシルオキシ等が挙げられる。
Examples of “optionally substituted amino” include amino, C 1 -C 8 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl etc.), C 1 -C 8 acyl (eg acetyl, propionyl etc.), aryl (eg phenyl etc.) ), Or amino which may be mono- or di-substituted with heteroaryl. Preferably, methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, cyclohexylamino, acetylamino, benzoylamino, phenylamino and the like can be mentioned.
Examples of the acyl of “optionally substituted acyl” include formyl and C 1 -C 8 alkyl (for example, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, t-butyl and the like). ), Aryl (eg, phenyl, etc.), or heteroaryl (eg, thienyl, pyridyl, etc.) and a carbonyl group bonded to each other. Preferable acyl includes acetyl, propionyl, cyclobutanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, benzoyl and the like.
The acyl may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. In this case, the substituent may be a C 1 -C 3 linear or branched alkyl (preferably methyl, ethyl). , 2-propyl, etc.), C 1 -C 3 linear or branched alkoxy (preferably methoxy, ethoxy, 2-propoxy, etc.), halogen (preferably fluorine, chlorine), hydroxy, amino and the like. .
Examples of the “optionally substituted hydroxy group” include hydroxy, optionally substituted alkoxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted acyloxy and the like.
「置換されてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、C1−C8アルコキシ(例えば、メトキシ、エトキシ、2−プロポキシ、シクロペンチルオキシ等)が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−プロピルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、2−メチル−メチレンジオキシ、2−メチル−エチレンジオキシ、1−オキシ−2−エチレン、1−オキシ−2−プロピレン等が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアラルキルオキシ」のアラルキルオキシとしては、例えばフェニル−(C1−C4アルキル)オキシが挙げられ、好ましくはベンジルオキシ、フェネチルオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアリールオキシ」のアリールオキシとしては、例えばフェニルオキシ、1−ナフチルオキシ等が挙げられ、好ましくはフェニルオキシが挙げられる。
「置換されてもよいアシルオキシ」のアシルオキシとしては、例えばアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等が挙げられる。
上記「置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアラルキルオキシ、置換されてもよいアリールオキシ、または置換されてもよいアシルオキシ」の置換基としては、例えばハロゲン(好ましくはフッ素、塩素)、C1−C3の直鎖または分枝状アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−プロポキシ)、C1−C3の直鎖または分枝状アルキル(好ましくはメチル、エチル、2−プロピル等)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
Examples of the alkoxy of “optionally substituted alkoxy” include C 1 -C 8 alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, cyclopentyloxy, etc.), preferably methoxy, ethoxy, 2-propyloxy. Can be mentioned. Further, when there are adjacent alkyl or alkoxy, a ring having a substituent with the adjacent group may be formed. Specifically, methylenedioxy, ethylenedioxy, 2-methyl-methylenedioxy, 2 -Methyl-ethylenedioxy, 1-oxy-2-ethylene, 1-oxy-2-propylene and the like are preferable, and methylenedioxy and ethylenedioxy are preferable.
Examples of the aralkyloxy of “optionally substituted aralkyloxy” include phenyl- (C 1 -C 4 alkyl) oxy, preferably benzyloxy and phenethyloxy.
The aryloxy of “aryloxy which may be substituted” includes, for example, phenyloxy, 1-naphthyloxy and the like, preferably phenyloxy.
Examples of the acyloxy of “optionally substituted acyloxy” include acetyloxy, propionyloxy and the like.
As the substituent of the above-mentioned “optionally substituted alkoxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted aryloxy, or optionally substituted acyloxy”, for example, halogen (preferably fluorine, chlorine), C 1- C 3 linear or branched alkoxy (preferably methoxy, ethoxy, 2-propoxy), C 1 -C 3 linear or branched alkyl (preferably methyl, ethyl, 2-propyl, etc.) , Trifluoromethyl, trifluoromethoxy and the like.
「置換されてもよいチオール」としては、チオール、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、またはヘテロアリールチオ等が挙げられる。
アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、2−プロピルチオ、またはシクロペンチルチオ等が挙げられ、好ましくはメチルチオ、エチルチオが挙げられる。
アラルキルチオとしては、例えばフェニル−(C1−C8アルキル)チオが挙げられ、好ましくはベンジルチオ、フェネチルチオが挙げられる。
アリールチオとしては、例えばフェニルチオ、1−ナフチルチオ等が挙げられ、好ましくはフェニルチオが挙げられる。
ヘテロアリールチオとしては、好ましくはピリジルチオ、イミダゾリルチオ等が挙げられる。
アルキルスルホニルとしては、直鎖または分枝のC1−C8アルキルスルホニルが挙げられ、好ましくはメタンスルホニル、エタンスルホニル、2−プロピルスルホニル等が挙げられる。
「アルキル置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、カルバモイル、直鎖もしくは分枝鎖のC1−C6モノアルキルアミノカルボニル、または直鎖もしくは分枝鎖のC2−C12ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のC1−C6アルキルアミノカルボニルとしては、好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、2−プロピルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のC2−C12ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニルが挙げられる。
Examples of the “optionally substituted thiol” include thiol, alkylthio, aralkylthio, arylthio, heteroarylthio and the like.
Examples of alkylthio include methylthio, ethylthio, 2-propylthio, or cyclopentylthio, and preferably methylthio and ethylthio.
Examples of aralkylthio include phenyl- (C 1 -C 8 alkyl) thio, preferably benzylthio and phenethylthio.
Examples of arylthio include phenylthio, 1-naphthylthio, and the like, and preferably phenylthio.
Preferred examples of heteroarylthio include pyridylthio and imidazolylthio.
Examples of the alkylsulfonyl include linear or branched C 1 -C 8 alkylsulfonyl, preferably methanesulfonyl, ethanesulfonyl, 2-propylsulfonyl and the like.
Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” include, for example, carbamoyl, linear or branched C 1 -C 6 monoalkylaminocarbonyl, or linear or branched C 2 -C 12 dialkylamino. And carbonyl. Preferred examples of the linear or branched C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, and 2-propylaminocarbonyl. Examples of linear or branched C 2 -C 12 dialkylaminocarbonyl include carbamoyl substituted with the same or different alkyl, and preferably dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methylpropyl Examples include aminocarbonyl and dicyclohexylaminocarbonyl.
W2およびW6における「置換されてもよい低級アルキレン」の低級アルキレンとしては、例えば、直鎖状、または分枝状のC1−C10アルキレンもしくは環状構造を含むC3−C10アルキレンが挙げられ、好ましくは、直鎖状、または分枝状のC1−C5アルキレンもしくは環状構造を含むC3−C5アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のC1−C5アルキレンとしてはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、1−メチル−エチレン、1,1−ジメチル−エチレン、1−メチル−プロピレン、1,1−ジメチル−プロピレン等が、環状構造を含むC3−C5アルキレンとしては、式(8)
で表されるアルキレンが挙げられ、より好ましくはエチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
W2およびW6における、低級アルケニレンとしては、C2−C8アルケニレンが挙げられ、好ましくはC2−C5アルケニレンが挙げられる。C2−C5アルケニレンとしては、例えば直鎖状、または分枝状のC2−C5アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−1−プロペニレン、シスまたはトランス−2−プロペニレン、シスまたはトランス−1−ブテニレン、シスまたはトランス−2−ブテニレン、シスまたはトランス−3−ブテニレン、シスまたはトランス−1−メチル−2−プロペニレン、シスまたはトランス−3−メチル−2−プロペニレン、シスまたはトランス−2−メチル−2−プロペニレン、シスまたはトランス−1−メチル−2−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−ビニレン、トランス−1−プロペニレン、トランス−1−ブテニレンが挙げられる。
Examples of the lower alkylene of the “optionally substituted lower alkylene” in W 2 and W 6 include linear or branched C 1 -C 10 alkylene or C 3 -C 10 alkylene containing a cyclic structure. Preferred examples include linear or branched C 1 -C 5 alkylene or C 3 -C 5 alkylene containing a cyclic structure. Examples of linear or branched C 1 -C 5 alkylene include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyl-ethylene, 1,1-dimethyl-ethylene, 1-methyl-propylene, 1,1- Examples of C 3 -C 5 alkylene having a cyclic structure such as dimethyl-propylene include those represented by the formula (8)
And more preferably ethylene, trimethylene and tetramethylene.
The lower alkenylene in W 2 and W 6 includes C 2 -C 8 alkenylene, preferably C 2 -C 5 alkenylene. C 2 -C 5 alkenylene includes, for example, linear or branched C 2 -C 5 alkenylene, specifically cis or trans-vinylene, cis or trans-1-propenylene, cis or trans 2-propenylene, cis or trans-1-butenylene, cis or trans-2-butenylene, cis or trans-3-butenylene, cis or trans-1-methyl-2-propenylene, cis or trans-3-methyl-2 -Propenylene, cis or trans-2-methyl-2-propenylene, cis or trans-1-methyl-2-propenylene and the like, more preferably, trans-vinylene, trans-1-propenylene, trans-1-butenylene Is mentioned.
W3およびW7における「置換されてもよい低級アルキレン」の低級アルキレンとしては、W2における低級アルキレンと同様であり、好ましくは、直鎖状、または分枝状のC1−C5アルキレンもしくは環状構造を含むC3−C5アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のC1−C5アルキレンもしくは環状構造を含むC3−C5アルキレンとしては、W2における意義と同様であり、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
W3およびW7における低級アルケニレンとしては、W2における低級アルケニレンと同様であり、好ましくはC2−C5アルケニレンが挙げられる。C2−C5アルケニレンとしては、W2における意義と同様であり、より好ましくは、シスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−1−プロペニレンが挙げられる。
The lower alkylene of the “optionally substituted lower alkylene” in W 3 and W 7 is the same as the lower alkylene in W 2 , and preferably a linear or branched C 1 -C 5 alkylene or C 3 -C 5 alkylene containing a cyclic structure is mentioned. The linear or branched C 1 -C 5 alkylene or C 3 -C 5 alkylene containing a cyclic structure has the same meaning as in W 2 , more preferably methylene, ethylene or trimethylene. .
The lower alkenylene in W 3 and W 7 is the same as the lower alkenylene in W 2 , and preferably C 2 -C 5 alkenylene. C 2 -C 5 alkenylene has the same meaning as in W 2 , and more preferably cis or trans-vinylene, cis or trans-1-propenylene.
W4およびW8における「置換されてもよい低級アルキレン」の低級アルキレンとしては、W2における低級アルキレンと同様であり、好ましくは、直鎖状、または分枝状のC1−C5アルキレンもしくは環状構造を含むC3−C5アルキレンが挙げられる。直鎖状、または分枝状のC1−C5アルキレンもしくは環状構造を含むC3−C5アルキレンとしては、W2における意義と同様であり、より好ましくは、メチレン、エチレンが挙げられる。
W4およびW8における低級アルケニレンとしては、W2における低級アルケニレンと同様であり、好ましくはC2−C5アルケニレンが挙げられる。C2−C5アルケニレンとしては、W2における意義と同様であり、より好ましくは、シスまたはトランス−ビニレンが挙げられる。
The lower alkylene of the “optionally substituted lower alkylene” in W 4 and W 8 is the same as the lower alkylene in W 2 , and preferably a linear or branched C 1 -C 5 alkylene or C 3 -C 5 alkylene containing a cyclic structure is mentioned. The linear or branched C 1 -C 5 alkylene or C 3 -C 5 alkylene containing a cyclic structure has the same meaning as in W 2 , and more preferably methylene and ethylene.
The lower alkenylene in W 4 and W 8 is the same as the lower alkenylene in W 2 , and preferably C 2 -C 5 alkenylene. C 2 -C 5 alkenylene has the same meaning as in W 2 , and more preferably cis or trans-vinylene.
W2およびW6、W3およびW7、W4およびW8における「置換されてもよい低級アルキレン」、「置換されてもよい低級アルケニレン」の置換基としては、例えば置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、置換されてもよいチオール、または置換されてもよいヒドロキシ基等が挙げられ、さらにオキソ等が挙げられる。但し、オキソが置換する場合、安息香酸エステルは含まないものとする。該置換基の数は、置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜2個の置換基を有してもよい。
該「置換されてもよい低級アルキル」、「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、ハロゲン原子、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいアシル、「置換されてもよいヒドロキシ基」および「置換されてもよいチオール」については、Ar1における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」の置換基として定義されたものと同様である。
W2およびW6、W3およびW7、W4およびW8における「置換されてもよい低級アルキレン」、「置換されてもよい低級アルケニレン」の置換基として好ましくは、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、アセチル、メチルチオ、エチルチオ、メトキシ、エトキシ、1−プロピルオキシ、2−プロピルオキシ、オキソ等が挙げられる。
Examples of the substituent for “optionally substituted lower alkylene” and “optionally substituted lower alkenylene” in W 2 and W 6 , W 3 and W 7 , W 4 and W 8 include, for example, optionally substituted alkyl. , An optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, a halogen atom, an optionally substituted amino, an optionally substituted acyl, an optionally substituted thiol, or an optionally substituted hydroxy group, etc. And oxo and the like. However, when oxo is substituted, benzoic acid ester is not included. The number of the substituents may have 1 to 5, preferably 1 to 2 substituents at substitutable positions.
The “optionally substituted lower alkyl”, “optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, halogen atom, optionally substituted amino, optionally substituted acyl, “substituted” The “optionally substituted hydroxy group” and “optionally substituted thiol” are the same as those defined as the substituent of “optionally substituted aryl” and “optionally substituted heteroaryl” in Ar 1 . is there.
The substituents of “optionally substituted lower alkylene” and “optionally substituted lower alkenylene” in W 2 and W 6 , W 3 and W 7 , W 4 and W 8 are preferably methyl, ethyl, 1- Examples include propyl, 2-propyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, fluorine, methylamino, dimethylamino, acetylamino, acetyl, methylthio, ethylthio, methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2-propyloxy, oxo and the like.
R11における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、直鎖のC1−C10アルキルもしくは環状構造を含むC3−C10アルキル等が挙げられ、好ましくは、直鎖のC1−C5アルキルもしくは環状構造を含むC3−C5アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、2−プロピル等が挙げられる。
該「R11における、置換されてもよいC1−C8アルキル」の置換基としては、例えば、ハロゲン、C1−C3の直鎖または分枝状アルコキシ、C1−C3の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジル等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、2−プロポシ、メチル、エチル、2−プロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、ピリジルが挙げられる。
R1における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、C1−C8の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、t-ブチル等が挙げられる。
R1における、「置換されてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えばハロゲン、C1−C3の直鎖または分枝状アルコキシ、C1−C3の直鎖または分枝状アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられ、好ましくは、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、2−プロポキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
Examples of the lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl” in R 11 include linear C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 alkyl containing a cyclic structure, etc., preferably linear C 1 -C 10 alkyl, etc. 1 -C 5 alkyl or include C 3 -C 5 alkyl containing a cyclic structure, for example, methyl, ethyl, 2-propyl and the like.
Examples of the substituent of the “optionally substituted C 1 -C 8 alkyl in R 11 ” include halogen, C 1 -C 3 linear or branched alkoxy, C 1 -C 3 linear Or branched alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, phenyl, pyridyl, etc., preferably fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, methyl, ethyl, 2-propyl, trifluoromethyl, trimethyl Examples include fluoromethoxy, phenyl, and pyridyl.
Examples of the lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl” for R 1 include alkyl containing a C 1 -C 8 linear, branched or cyclic structure, preferably methyl, ethyl, 1- And propyl, 2-propyl, t-butyl and the like.
Examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkyl” in R 1 include halogen, C 1 -C 3 linear or branched alkoxy, C 1 -C 3 linear or branched alkyl, Examples include trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and the like, preferably fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, 2-propoxy, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and the like.
R4における「置換されてもよい低級アルキル」の低級アルキルとしては、例えば、C1−C8の直鎖、分枝状または環状構造を含むアルキルが挙げられ、好ましくはメチル、エチル等が挙げられる。
R4における「置換されてもよい低級アルコキシ」の低級アルコキシとしては、(例えば、メトキシ、エトキシ、2−プロポキシ等)が挙げられ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、2−プロピルオキシが挙げられる。
R4における、「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、例えばフェニル、1−ナフチル、2−ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルが挙げられる。
R4におけるハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素、臭素が挙げられる。
Examples of the lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl” in R 4 include alkyl having a C 1 -C 8 linear, branched or cyclic structure, preferably methyl, ethyl and the like. It is done.
The lower alkoxy of “lower alkoxy which may be substituted” in R 4 includes (for example, methoxy, ethoxy, 2-propoxy and the like), and preferably includes methoxy, ethoxy and 2-propyloxy.
Examples of the aryl of “optionally substituted aryl” in R 4 include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, and the like, and preferably includes phenyl.
Examples of the halogen atom for R 4 include fluorine, chlorine, bromine and iodine, and preferably fluorine, chlorine and bromine.
R4における「置換されてもよい低級アルキル」、「置換されてもよい低級アルコキシ」、「置換されてもよいアリール」の置換基としては、例えばハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素等)、C1−C3の直鎖または分枝状アルキル(例えばメチル、エチル、2−プロピル等)、C1−C3の直鎖または分枝状アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、1−プロピルオキシ、2−プロピルオキシ等)、置換されてもよいアリール(例えばフェニル、1−ナフチル等)、C1−C3ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ等)、またはヘテロアリール(例えばピリジル、フラニル等)が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、フェニルが挙げられる。
該「置換されてもよいアリール」における置換基としては、C1−C8アルキル(例えば、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル等)、C1−C8アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、1−プロピルオキシ等)、ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素等)、C1−C8ハロアルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ等)、C1−C8ハロアルキル(トルフルオロメチル等)が挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルが挙げられる。
Examples of the substituent of “lower alkyl which may be substituted”, “lower alkoxy which may be substituted” and “aryl which may be substituted” in R 4 include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine and the like), C 1 -C 3 linear or branched alkyl (eg, methyl, ethyl, 2-propyl, etc.), C 1 -C 3 linear or branched alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyloxy, 2 -Propyloxy etc.), optionally substituted aryl (eg phenyl, 1-naphthyl etc.), C 1 -C 3 haloalkoxy (eg trifluoromethoxy etc.), or heteroaryl (eg pyridyl, furanyl etc.). And preferably include methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, trifluoromethyl, and phenyl. .
Examples of the substituent in the “optionally substituted aryl” include C 1 -C 8 alkyl (eg, methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, etc.), C 1 -C 8 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyloxy etc.), halogen atoms (eg fluorine, chlorine, bromine etc.), C 1 -C 8 haloalkoxy (eg trifluoromethoxy etc.), C 1 -C 8 haloalkyl (eg trifluoromethyl etc.), Preferably, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethoxy, and trifluoromethyl are used.
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、1−プロピルエステル、2−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、1−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−1−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−1−エチルエステル等が挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明のピロール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式(1)のピロール化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式(1)のピロール化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
Prodrugs are those that are hydrolyzed chemically or biochemically in vivo to regenerate the compounds of the present invention. For example, when the heteroaryl compound of the present invention has a carboxyl, a compound in which the carboxyl is converted to an appropriate ester can be mentioned. Specific examples of the ester include methyl ester, ethyl ester, 1-propyl ester, 2-propyl ester, pivaloyloxymethyl ester, acetyloxymethyl ester, cyclohexylacetyloxymethyl ester, 1-methylcyclohexylcarbonyloxymethyl ester. , Ethyloxycarbonyloxy-1-ethyl ester, cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl ester, and the like.
As a pharmaceutically acceptable salt, when the pyrrole compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an acidic group, for example, an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt, a calcium salt, a magnesium salt or the like can be used. Examples thereof include inorganic metal salts such as alkaline earth metal salts and zinc salts, organic base salts such as triethylamine, triethanolamine, trihydroxymethylaminomethane and amino acids. When the heteroaryl compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a basic group, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, and acetic acid Salt, propionate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, ascorbine And organic acid salts such as acid salts.
The present invention also includes prodrugs of the pyrrole compound of formula (1). The present invention also includes pyrrole compounds or prodrugs of the formula (1), or solvates such as hydrates and ethanol solvates of pharmaceutically acceptable salts thereof.
本発明のピロール化合物は、例えば以下に詳述する製造法、もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、薬学上許容される塩が挙げられる。
本発明のピロール化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばThe Chemistry of Heterocyclic Compounds(例えば、ピロール誘導体:vol.48 part1,part2; ピラゾール誘導体:vol.22; イミダゾール誘導体:vol.6 part1; トリアゾール誘導体:vol.6 part1; インドール誘導体:vol.25 partII,partIII,part4; インダゾール誘導体:vol.22; ベンズイミダゾール誘導体:vol.40 part1,part2等が挙げられる)、Methoden der Organischen Chemie(Houben−Weyl)(例えば、ピロール誘導体:Hetarene I,TEIL1,E6a,p556−798; ピラゾール誘導体:Hetarene III,TEIL 2,E8b,p399−710; イミダゾール誘導体:Hetarene III,TEIL 3,E8c,p1−215; トリアゾール誘導体:Hetarene II,TEIL 2,E7b,p286−686; インドール誘導体:Hetarene I,TEIL 2a,E6b1,p546−848,E6b2,p849−1336; インダゾール誘導体:Hetarene III,TEIL 2,E8b,p764−856; ベンズイミダゾール誘導体:Hetarene III,TEIL 3,E8c,p216−391等が挙げられる)、Comprehensive Heterocyclic Chemistry(例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体:vol.4; ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体:vol.5; イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体:vol.5; トリアゾール誘導体:vol.5などが挙げられる)、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II(例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体:vol.2; ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体:vol.3; イミダゾール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体:vol.3; トリアゾール誘導体:vol.4等が挙げられる)、ヘテロ環化合物の化学(講談社、1988年発行)、新実験化学講座14巻[IV](丸善、1977発行)、WO 02/085851、WO 02/10131−A1等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。
The pyrrole compound of the present invention can be produced, for example, by the production method described in detail below or a method analogous thereto.
In addition, you may use the compound used as a raw material compound as a salt, respectively. Such salts include pharmaceutically acceptable salts.
The heteroaryl moiety of the pyrrole compound of the present invention can be obtained by a method known per se, such as The Chemistry of Heterocyclic Compounds (eg, pyrrole derivative: vol.48 part1, part2; pyrazole derivative: vol.22; imidazole derivative: vol.6 part1; Indole derivatives: vol.25 partII, partIII, part4; Indazole derivatives: vol.22; benzimidazole derivatives: vol.40 part1, part2, etc.), Methoden der Organischen Chemie Weyl) (for example, pyrrole derivatives: Hetarene I, TEIL1, E6a, p556-79) 8; pyrazole derivatives: Heterene III, TEIL 2, E8b, p399-710; imidazole derivatives: Hetarene III, TEIL 3, E8c, p1-215; triazole derivatives: Hetarene II, TEIL 2, E7b, p286-686; indole derivatives: Hetene I, TEIL 2a, E6b1, p546-848, E6b2, p849-1336; Indazole derivatives: Heterene III, TEIL 2, E8b, p764-856; Benzimidazole derivatives: Hetarene III, TEIL 3, E8c, p216-391 Comprehensive Heterocyclic Chemistry (for example, pyrrole derivatives, indole derivatives: vol. 4; pyrazoles) Conductor, indazole derivative: vol.5; imidazole derivative, benzimidazole derivative: vol.5; triazole derivative: vol.5 etc.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II (for example, pyrrole derivative, indole derivative: vol.2; pyrazole) Derivatives, indazole derivatives: vol.3; imidazole derivatives, benzimidazole derivatives: vol.3; triazole derivatives: vol.4 etc.), chemistry of heterocyclic compounds (Kodansha, published in 1988), new experimental chemistry course 14 It can be produced by the method described in Volume [IV] (Maruzen, 1977), WO 02/085851, WO 02 / 10131-A1, or the like, or a method analogous thereto.
These reactions are merely examples, and can be produced by other methods as appropriate based on the knowledge of those skilled in organic synthesis.
以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はT.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York(1999)に詳しく述べられている。
製造法(1)
In each of the subsequent reactions, the functional group can be protected as necessary. Protecting groups and their protection and deprotection techniques are described in T.W. W. Greene and P.M. G. M.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Ed. , John Wiley and Sons, inc. , New York (1999).
Manufacturing method (1)
製造法(1−1)a部分、b部分の合成
Production method (1-1) Synthesis of a part and b part
化合物(100)、化合物(101)、化合物(102)、化合物(103)、および化合物(104)は、例えば、新実験化学講座14巻(丸善、1977年発行)、実験化学講座19〜26巻(丸善、1992年発行)、精密有機合成(南江堂、1983年発行)、ペプチド合成の基礎と実験(丸善、1985年発行)、Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1−9 (John Wiley & Sons)、Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1−9 (1991、Pergamon Press)、Comprehensive Organic Transformations (1989、VCH Publishers)等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。 Compound (100), Compound (101), Compound (102), Compound (103), and Compound (104) are, for example, New Experimental Chemistry Course 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course 19-26. (Maruzen, published in 1992), precision organic synthesis (Nanedo, published in 1983), peptide synthesis fundamentals and experiments (Maruzen, published in 1985), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.
化合物(105)は、化合物(102)から自体公知の方法、例えば加水分解反応およびエステル化反応によって製造できる。あるいは、化合物(105)は、化合物(103)と化合物(104)から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座24巻(丸善、1992年発行)等記載のWittg反応あるいはHorner−Wadsworth−Emmons反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。化合物(102)は化合物(100)と化合物(101)から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。あるいは、化合物(105)は、芳香族アルデヒドを不活性溶媒中、塩基存在下、FAMSOと縮合させた後、塩酸等を用いた加アルコール分解(Bull. Chem. Soc. Jpn, 52, 2013, (1979)、Rev. Heteroatom Chem, 5, 85 (1991)等記載の方法、またはそれに準じた方法)により、製造できる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−20℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約0℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
製造法(1−2) c部分、d部分の合成
Compound (105) can be produced from compound (102) by a method known per se, for example, a hydrolysis reaction and an esterification reaction. Alternatively, compound (105) can be produced by reacting compound (103) and compound (104) in an inert solvent in the presence of a base. That is, it can be produced by the Wittg reaction or Horner-Wadsworth-Emmons reaction described in Experimental Chemistry Course Vol. 24 (Maruzen, published in 1992) or the like. Compound (102) can be produced by reacting compound (100) and compound (101) in an inert solvent in the presence of a base. Alternatively, the compound (105) may be prepared by condensing an aromatic aldehyde with FAMSO in the presence of a base in an inert solvent, followed by alcoholysis using hydrochloric acid or the like (Bull. Chem. Soc. Jpn, 52, 2013, ( 1979), Rev. Heteroatom Chem, 5, 85 (1991), etc., or a method according thereto).
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane, hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene, and halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride. And aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate and cesium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, sodium methoxide, Examples thereof include metal alkoxides such as potassium t-butoxide.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
Production Method (1-2) Synthesis of c part and d part
化合物(106)、化合物(108)、化合物(109)、化合物(110)、化合物(111)、および化合物(112)は、例えば、新実験化学講座14巻(丸善、1977年発行)、実験化学講座19〜26巻(丸善、1992年発行)、精密有機合成(南江堂、1983年発行)、ペプチド合成の基礎と実験(丸善、1985年発行)、Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1−9 (John Wiley & Sons)、Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1−9 (1991、Pergamon Press)、Comprehensive Organic Transformations (1989、VCH Publishers)等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。 Compound (106), Compound (108), Compound (109), Compound (110), Compound (111), and Compound (112) are, for example, New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Lectures 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precise organic synthesis (Nanedo, published in 1983), Peptide synthesis fundamentals and experiments (Maruzen, published in 1985), Compendium of Organic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.
化合物(113)は、化合物(105)と化合物(106)から不活性溶媒中、塩基、遷移金属触媒存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座19、25巻(丸善、1992年発行)等記載のUllmann反応、Suzukiカップリング反応等の遷移金属触媒反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、n−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフォキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体等の0価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等の2価のパラジウム触媒、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル、ビス(シクロオクタジエン)ニッケル等の0価のニッケル触媒、銅触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス(o−トリル)ホスフィン等の単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン等の二座配位子等を加えてもよい。
遷移金属触媒下の反応温度は、約0℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約40℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
Compound (113) can be produced by reacting compound (105) and compound (106) in an inert solvent in the presence of a base and a transition metal catalyst. That is, it can be produced by a transition metal catalyzed reaction such as Ullmann reaction and Suzuki coupling reaction described in Experimental Chemistry Course 19, Vol.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, hydrocarbon solvents such as toluene and n-hexane, aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and acetonitrile. Is mentioned.
Examples of the base include metal carbonates such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and silver carbonate, and alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine.
Examples of transition metal catalysts include zero-valent palladium catalysts such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium and palladium dibenzylidene complexes, divalent palladium catalysts such as palladium acetate and dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and tetrakis (triphenylphosphine). Examples thereof include zero-valent nickel catalysts such as nickel and bis (cyclooctadiene) nickel, and copper catalysts.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary.
Examples of the reaction aid include monodentate ligands such as triphenylphosphine and tris (o-tolyl) phosphine, and bidentate ligands such as diphenylphosphinopropane, diphenylphosphinobutane and diphenylphosphinoferrocene. Also good.
The reaction temperature under the transition metal catalyst is selected from the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 40 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
また、化合物(113)は、化合物(107)と化合物(108)、あるいは化合物(109)と化合物(110)、あるいは化合物(111)と化合物(112)から不活性溶媒中、塩基存在下、反応させることで製造することができる。すなわち、実験化学講座20巻(丸善、1992年発行)等記載のアルコール、アミン等のアルキル化反応あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
また、化合物(113)は、Ar3がオキサゾール−ジイルの場合には、Synth. Commun, 2, 237, (1972)等記載の方法、またはそれに準じた方法においても製造できる。あるいは、化合物(113)は、Ar3がピロール−ジイルの場合には、Tetrahedron Lett, 5337, (1972)等記載の方法、またはそれに準じた方法においても製造できる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、ジメトキシエタン(DME)等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、2種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
In addition, the compound (113) is reacted with the compound (107) and the compound (108), the compound (109) and the compound (110), or the compound (111) and the compound (112) in an inert solvent in the presence of a base. Can be manufactured. That is, it can be produced by an alkylation reaction of alcohol, amine or the like described in Experimental Chemistry Course Vol.
Compound (113) can also be produced by the method described in Synth. Commun, 2, 237, (1972) or the like or a method analogous thereto when Ar 3 is oxazole-diyl. Alternatively, compound (113) can also be produced by the method described in Tetrahedron Lett, 5337, (1972) or the like or a method analogous thereto when Ar 3 is pyrrole-diyl.
Examples of the inert solvent include ether solvents such as ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane and dimethoxyethane (DME), hydrocarbon solvents such as toluene, benzene and xylene, dichloromethane, chloroform, dichloroethane and carbon tetrachloride. Examples include halogenated hydrocarbon solvents, aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and the like. Two or more kinds of these solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
反応温度は、約−20℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約0℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。反応助剤としては、例えばテトラn−ブチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリカプリルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒等が挙げられる。Synthesis,565(1974)、Synthesis,447(1975)
Examples of the base include metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate and cesium carbonate, alkylamines such as triethylamine and ethyldiisopropylamine, sodium methoxide, Examples thereof include metal alkoxides such as potassium t-butoxide.
The reaction temperature is selected from the range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably the range of about 0 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
A reaction aid can be added to this reaction as necessary. Examples of the reaction aid include phase transfer catalysts such as tetra n-butylammonium bromide, hexadecyltributylphosphonium bromide, and methyltricapryl ammonium chloride. Synthesis, 565 (1974), Synthesis, 447 (1975)
化合物(107)は、化合物(114)あるいは化合物(115)を用いて、製造法(1−1)を用いて化合物(116)を得、化合物(116)を通常の脱保護反応を行うことにより得ることができる。 Compound (107) is obtained by using compound (114) or compound (115) to obtain compound (116) using production method (1-1), and subjecting compound (116) to a normal deprotection reaction. Obtainable.
化合物(114)、および化合物(115)は、例えば、新実験化学講座14巻(丸善、1977年発行)、実験化学講座19〜26巻(丸善、1992年発行)、精密有機合成(南江堂、1983年発行)、Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1−9 (John Wiley & Sons)等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法(1−3) e部分、f部分の合成
Compound (114) and Compound (115) are, for example, New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course, Vol. Issued), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons) etc., or the method according to it can manufacture.
Production method (1-3) Synthesis of e part and f part
e部分の結合形成方法、f部分の結合形成方法、および化合物(117)、(119)の製造方法については、例えばWO 02/085851、WO 02/10131−A1に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
About the bond formation method of e part, the bond formation method of f part, and the manufacturing method of compound (117), (119), for example, the method as described in WO 02/085851, WO 02 / 10131-A1, or according to it It can be manufactured by a method.
化合物(118)は、化合物(121)、化合物(122)、化合物(123)、あるいは化合物(124)を用いて、製造法(1−2)を用いて化合物(125)を得、化合物(111)を通常の脱保護反応を行うことにより得ることができる。 The compound (118) is obtained using the compound (121), the compound (122), the compound (123), or the compound (124), using the production method (1-2), and obtaining the compound (111). ) Can be obtained by carrying out a normal deprotection reaction.
化合物(121)、化合物(122)、化合物(123)、あるいは化合物(124)は、例えば、新実験化学講座14巻(丸善、1977年発行)、実験化学講座19〜26巻(丸善、1992年発行)、精密有機合成(南江堂、1983年発行)、Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1−9 (John Wiley & Sons)等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法(1−4)
Compound (121), Compound (122), Compound (123), or Compound (124) are, for example, New Experimental Chemistry Course Volume 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course Volumes 19-26 (Maruzen, 1992) Published), Precision Organic Synthesis (Nanedo, published in 1983), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons) etc., or the method according to it can manufacture.
Manufacturing method (1-4)
化合物(126)は、化合物(120)から自体公知の方法、酸または塩基存在下、加水分解反応によって得られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォン酸等が挙げられる。
溶媒としては、例えばエーテル、THF、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、1種類以上の溶媒と水を適宜の割合で混合して用いてよく、また無溶媒で行ってもよい。
反応温度は、約−20℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−10℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
Compound (126) is obtained from compound (120) by a hydrolysis reaction in the presence of an acid or base in a manner known per se.
Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
Examples of the solvent include ether solvents such as ether, THF, dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile, alcohol solvents such as methanol and ethanol, and the like. One or more kinds of solvents and water may be mixed and used at an appropriate ratio, or may be used without a solvent.
The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about −10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩等が挙げられ、含水溶媒中で行われる。
含水溶媒としては、例えばエーテル、THF、ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトン、ジメチルスルフォキシド、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等から選ばれる1種類以上の溶媒と適宜の割合の水との混合溶媒が用いられる。
反応温度は、約−20℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−10℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate and sodium hydrogen carbonate. Done.
The hydrous solvent is selected from, for example, ether solvents such as ether, THF, dioxane, aprotic solvents such as acetone, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, and alcohol solvents such as methanol and ethanol. A mixed solvent of one or more kinds of solvents and an appropriate ratio of water is used.
The reaction temperature is selected from a range of about −20 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent, preferably a range of about −10 ° C. to the vicinity of the boiling point of the solvent.
化合物(1)は、化合物(126)から自体公知の方法、例えば新実験化学講座14巻(丸善、1977年発行)、実験化学講座19〜26巻(丸善、1992年発行)、精密有機合成(南江堂、1983年発行)、ペプチド合成の基礎と実験(丸善、1985年発行)、Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1−9 (John Wiley & Sons)、Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1−9 (1991、Pergamon Press)、Comprehensive Organic Transformations (1989、VCH Publishers)等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。 Compound (1) is a compound known per se from compound (126), such as New Experimental Chemistry Course Vol. 14 (Maruzen, published in 1977), Experimental Chemistry Course Vol. 19-26 (Maruzen, published in 1992), Precision Organic Synthesis ( Nanedo, published in 1983), peptide synthesis basics and experiments (Maruzen, published in 1985), Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons), Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991, Pergamon Press), Comprehensive Organic Transformations (1989, VCH Publishers) and the like, or a method analogous thereto.
本発明のピロール誘導体もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、N−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、o−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類)と塩を形成させることもできる。
本発明のピロール誘導体もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン(例えばα−フェネチルアミン、1、2−ジフェニル−エタノールアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類)と塩を形成させることもできる。
The pyrrole derivative or prodrug of the present invention may have an asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon, and such compounds have optical isomers. The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. Examples of a method for obtaining such an optical isomer purely include optical resolution.
As the optical resolution method, the compound of the present invention or an intermediate thereof in an inert solvent (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, toluene, etc. Aromatic hydrocarbon solvents such as acetonitrile, mixed solvents thereof and the like), optically active acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, tartaric acid, o-diisopropylidene tartaric acid, Salts can also be formed with dicarboxylic acids such as malic acid, sulfonic acids such as camphor sulfonic acid and bromocamphor sulfonic acid).
When the pyrrole derivative or prodrug of the present invention or an intermediate thereof has an acidic substituent such as a carboxyl group, an optically active amine (for example, α-phenethylamine, 1,2-diphenyl-ethanolamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine) , Organic amines such as strychnine) and salts can also be formed.
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約0.5〜約2.0当量の範囲、好ましくは1当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエ−テル等のエ−テル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。 The temperature at which the salt is formed includes a range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. The precipitated salt can be cooled as necessary before filtration to improve the yield. The amount of the optically active acid or amine used is suitably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate. Crystals in an inert solvent as necessary (for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, and aromatic hydrocarbons such as toluene) Recrystallization with a system solvent, acetonitrile, etc. and a mixed solvent thereof) to obtain a highly pure optically active salt. If necessary, the obtained salt can be treated with an acid or a base by a conventional method to obtain a free form.
本発明のピロール誘導体またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ロ−ション、経皮剤(通常のパッチ剤、マトリクス剤)等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
The pyrrole derivative or salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally. When administered orally, it can be administered in a commonly used dosage form. Parenterally, it can be administered in the form of topical administration, injection, transdermal preparation, nasal preparation and the like. Examples of the oral or rectal administration agent include capsules, tablets, pills, powders, cachets, suppositories, and liquids. Examples of injections include sterile solutions or suspensions. Examples of the topical administration agent include creams, ointments, lotions, transdermal agents (ordinary patches, matrix agents) and the like.
The above-mentioned dosage form is formulated by a usual method together with pharmaceutically acceptable excipients and additives. Examples of pharmaceutically acceptable excipients and additives include carriers, binders, fragrances, buffers, thickeners, colorants, stabilizers, emulsifiers, dispersants, suspending agents, preservatives, and the like. It is done.
Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, low melting wax, cocoa butter Etc. Capsules can be formulated by placing the compound of the present invention in a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the present invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or placed in capsules without excipients. Cachets can be produced in the same manner.
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは/およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリ−ムは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および/またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油(ピーナッツ油、ひまし油等)等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
Examples of the liquid for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution. The solution can also be prepared in the form of a solution of polyethylene glycol and / or propylene glycol, which may contain water. Solutions suitable for oral administration can be prepared by adding the compound of the present invention to water and adding a colorant, flavor, stabilizer, sweetener, solubilizer, thickener and the like as necessary. A solution suitable for oral administration can also be produced by adding the compound of the present invention together with a dispersant to water to make it viscous. Examples of the thickener include pharmaceutically acceptable natural or synthetic gums, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and known suspending agents.
Examples of the topical administration agent include the above liquid preparations, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, ointments and the like. The above-mentioned topical preparation can be produced by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable diluent and carrier that are usually used. Ointments and creams are obtained, for example, by adding a thickener and / or gelling agent to an aqueous or oily base. Examples of the base include water, liquid paraffin, vegetable oil (peanut oil, castor oil, etc.) and the like. Examples of the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax and the like.
Lotions can add one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifying agents, diffusing agents, thickening agents, coloring agents, perfumes, etc. to aqueous or oily bases. .
Powders are formulated with a pharmaceutically acceptable powder base. Examples of the base include talc, lactose, starch and the like. Drops can be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like.
The topical administration agent may contain a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, or benzalkonium chloride, and a bacterial growth inhibitor, if necessary.
本発明のピロール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者、特に2型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、または本発明のヘテロアリール誘導体またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し1日あたり約1〜約500mgの範囲、好ましくは約5〜約100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約0.1〜約300mgの範囲、好ましくは約1〜約100mgの範囲を1回または数回に分けて投与することができる。 The pyrrole derivative of the present invention or a salt thereof can be administered to diabetic patients, particularly type 2 diabetics or non-insulin dependent diabetics. Alternatively, the heteroaryl derivative of the present invention or a salt thereof can control blood glucose levels in diabetic patients. In this case, the dose and frequency of administration vary depending on symptoms, age, body weight, dosage form, etc., but when administered orally, it is usually in the range of about 1 to about 500 mg per day for adults, preferably about 5 A range of ˜about 100 mg can be administered in one or several divided doses. In the case of administration as an injection, the range of about 0.1 to about 300 mg, preferably about 1 to about 100 mg can be administered once or divided into several times.
本化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。本化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。 This compound is a drug for the treatment of diabetes, diabetic complications, anti-hyperlipidemic agent, antihypertensive agent, anti-obesity agent, diuretic agent, etc. ). The administration timing of the present compound and the concomitant drug is not limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject or may be administered with a time difference. The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. The compounding ratio of the present compound and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, 0.01 to 100 parts by weight of the concomitant drug may be used per 1 part by weight of the present compound.
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン等)、インスリン分泌促進剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤;レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、GLP−1、エキセナタイド、リラグルタイド等)、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、β3アゴニスト(例、GW−427353B、N−5984等)、DPP-IV阻害剤(例、LAF−237,MK−431等)が挙げられる。 Examples of the therapeutic agent for diabetes include insulin preparations (eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast), α-glucosidase inhibitors ( Examples, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitate, etc.), biguanides (eg, metformin, etc.), insulin secretagogues (eg, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, etc. Sulfonylurea drugs; repaglinide, senagrinide, nateglinide, mitiglinide, GLP-1, exenatide, liraglutide, etc.), protein tyrosine phosphatase inhibitors (eg, vanadic acid, etc.), β3 agonists (eg, GW-42) 7353B, N-5984, etc.) and DPP-IV inhibitors (eg, LAF-237, MK-431, etc.).
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、SK−860、CT−112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3、BDNF等)、PKC阻害剤(例、LY−333531等)、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。抗高脂血剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等)、スクアレン合成酵素阻害剤、ACAT阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等)、カルシウム拮抗剤(例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等)等が挙げられる。 Examples of the therapeutic agent for diabetic complications include aldose reductase inhibitors (eg, torrestat, epalrestat, zenarestat, zopolestat, minarestat, fidarestat, SK-860, CT-112, etc.), neurotrophic factors (eg, NGF, NT -3, BDNF, etc.), PKC inhibitors (eg, LY-333531, etc.), AGE inhibitors (eg, ALT946, pimagedin, pyratoxatin, N-phenacylthiazolium bromide (ALT766), etc.), active oxygen scavengers (eg, ALT766) Examples, thioctic acid, etc.) and cerebral vasodilators (eg, thioprid, mexiletine, etc.). Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, itavastatin, or their sodium salts), squalene synthase inhibitors, ACAT inhibitors, etc. Can be mentioned. Antihypertensive agents include angiotensin-converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, alacepril, delapril, lizinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan, Losartan, valsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), calcium antagonists (eg, nicardipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, nisoldipine, nitrendipine, nilvadipine, amlodipine, etc.).
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬(例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、SR−141716A等)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。 Examples of anti-obesity agents include central anti-obesity agents (eg, phentermine, sibutramine, ampepramon, dexamphetamine, mazindol, SR-141716A, etc.), pancreatic lipase inhibitors (eg, orlistat, etc.), peptide anorectic agents (Eg, leptin, CNTF (ciliary neurotrophic factor), etc.), cholecystokinin agonists (eg, lynchtrypto, FPL-15849, etc.) and the like. Examples of diuretics include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine, etc.), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopenthiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, pentfurizide, polythiazide. , Methiclotiazide, etc.), anti-aldosterone preparations (eg, spironolactone, triamterene, etc.), carbonic anhydrase inhibitors (eg, acetazolamide, etc.), chlorobenzenesulfonamide preparations (eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.), azosemide, isosorbide , Ethacrynic acid, piretanide, bumetanide, furosemide and the like.
併用薬剤は、好ましくはインスリン製剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤などである。上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。2種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、例えば以下のものが挙げられる。
1)ビグアナイド剤およびインスリン製剤;
2)ビグアナイド剤およびインスリン分泌促進剤;
3)ビグアナイド剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤;
4)α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤およびビグアナイド剤;
5)ビグアナイド剤、インスリン製剤およびインスリン分泌促進剤;
6)インスリン分泌促進剤、インスリン製剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤;
および
7)α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤;
The concomitant drug is preferably an insulin preparation, an α-glucosidase inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio. Examples of preferable combinations when two or more kinds of concomitant drugs are used include the following.
1) Biguanide and insulin preparations;
2) biguanides and insulin secretagogues;
3) biguanides and α-glucosidase inhibitors;
4) α-glucosidase inhibitor, insulin preparation and biguanide agent;
5) Biguanides, insulin preparations and insulin secretagogues;
6) Insulin secretion promoter, insulin preparation and α-glucosidase inhibitor;
And 7) α-glucosidase inhibitors, insulin secretagogues and biguanides;
本化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン分泌促進剤およびビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に防止できる。 When the present compound is used in combination with a concomitant drug, the amount of these drugs used can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of the drug. In particular, insulin secretagogues and biguanides can be reduced from normal doses. Thus, the adverse effects that would be caused by these drugs can be safely prevented. In addition, the dosage of diabetic complications, antihyperlipidemic agents, antihypertensives, etc. can be reduced, and as a result, adverse effects that would be caused by these agents can be effectively prevented.
本発明によって得られる一般式(1)を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表1〜5に示した化合物を挙げることができる。 Specific examples of the compound having the general formula (1) obtained by the present invention include the compounds shown in Tables 1 to 5 shown below.
以下参考例および実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
LC-MS分析条件
本体:API 150EX(PE SCIEX社)、イオン化法:ESI
カラム:CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm (4.6x50mm)(YMC社)
A液:0.05%トリフルオロ酢酸水
B液:0.035%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速:3.5ml/min
分析条件;
0.0min → 0.5min:A液 90%一定(B液 10%)
0.5min → 4.2min:A液 90% →1%(B液 10% →99%)
4.2min → 4.4min A液 1%一定(B液 99%)
4.4min → 4.8min A液 1%→99%(B液 99%→1%)
4.8min → 6.3min A液 99%→100%(B液 1%→0%)
R.T. = Retention Time
参考例1
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
LC-MS analysis conditions body: API 150EX (PE SCIEX), ionization method: ESI
Column: CombiScreen Hydrosphere C18 S-5μm (4.6x50mm) (YMC)
Liquid A: 0.05% trifluoroacetic acid aqueous solution Liquid B: 0.035% trifluoroacetic acid-containing acetonitrile Flow rate: 3.5 ml / min
Analysis conditions;
0.0min → 0.5min: A solution 90% constant (B solution 10%)
0.5min → 4.2min: A liquid 90% → 1% (B liquid 10% → 99%)
4.2min → 4.4min A liquid 1% constant (B liquid 99%)
4.4min → 4.8min A liquid 1% → 99% (B liquid 99% → 1%)
4.8min → 6.3min A solution 99% → 100% (B solution 1% → 0%)
RT = Retention Time
Reference example 1
(1−アリル−1H−ピロ−ル−2−イル)(4−メチルフェニル)メタノンの合成
参考例1−1
(4−メチルフェニル)[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロ−ル−2−イル]メタノンの合成
Synthesis Reference Example 1-1 of (1-Allyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
Synthesis of (4-methylphenyl) [1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-2-yl] methanone
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ8.12 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.75 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (brd, 2H, J = 7.9Hz), 7.65 (brt, 1H, J = 7.9Hz), 7.58 (brt, 2H, J = 7.9Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.69 - 6.72 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5Hz), 2.42 (s, 3H).
参考例1−2
1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ8.12 (d, 2H, J = 8.3Hz), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.72 (brd, 2H, J = 7.9Hz), 7.65 (brt, 1H , J = 7.9Hz), 7.58 (brt, 2H, J = 7.9Hz), 7.25 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.69-6.72 (m, 1H), 6.35 (dd, 1H, J = 3.1, 0.5Hz), 2.42 (s, 3H).
Reference Example 1-2
(4−メチルフェニル)(1H−ピロ−ル−2−イル)メタノンの合成 Synthesis of (4-methylphenyl) (1H-pyrrol-2-yl) methanone
1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ9.52 (brs, 1 H), 8.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.32 - 6.36 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
参考例1−3
1 H NMR (CDCl 3 , 300 MHz) δ9.52 (brs, 1 H), 8.25 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.29 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.12 (brs, 1 H), 6.88-6.91 (m, 1 H), 6.32-6.36 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
Reference Example 1-3
(1−アリル−1H−ピロ−ル−2−イル)(4−メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis of (1-allyl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.6, 2.5 Hz), 6.74 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1 H, J = 10.3, 16.7, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1 H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1 H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6, 1.3 Hz), 2.42 (s, 3 H).
参考例2
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.6, 2.5 Hz ), 6.74 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.0 Hz), 6.07 (ddt, 1 H, J = 10.3, 16.7, 5.6 Hz), 5.16 (dq, 1 H, J = 10.3, 1.3 Hz), 5.07 (dq, 1 H, J = 16.7, 1.3 Hz), 5.05 (dt, 2 H, J = 5.6, 1.3 Hz), 2.42 (s, 3 H ).
Reference example 2
(1-ブト-3-エン-1-イル-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis of (1-but-3-en-1-yl-1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.7, 2.4 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 2.4, 4.0 Hz), 5.79 (ddt, 1 H, J = 10.2, 17.1, 6.9 Hz), 5.00-5.09 (m, 2 H), 4.46 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.57 (brq, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例3
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.7, 2.4 Hz ), 6.72 (dd, 1 H, J = 1.7, 4.0 Hz), 6.14 (dd, 1 H, J = 2.4, 4.0 Hz), 5.79 (ddt, 1 H, J = 10.2, 17.1, 6.9 Hz), 5.00 -5.09 (m, 2 H), 4.46 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.57 (brq, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.43 (s, 3 H).
Reference example 3
[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノンの合成
参考例3−1
[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]酢酸メチルの合成
Synthesis Reference Example 3-1 of [1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrrol-2-yl] (4-methylphenyl) methanone
Synthesis of methyl [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] acetate
参考例1−2の化合物(220 mg, 1.19 mmol)のTHF(3 ml)溶液に、t−ブトキシカリウム(170 mg, 1.52 mmol)を加え、室温にて15分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル(215 mg, 1.41 mmol)を加え室温にて6時間攪拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル = 4:1→3:1)にて分離精製し、表題化合物を得た(257 mg, 収率 84%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.82 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
参考例3−2
To a THF (3 ml) solution of the compound of Reference Example 1-2 (220 mg, 1.19 mmol) was added t-butoxypotassium (170 mg, 1.52 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. To this reaction solution, methyl bromoacetate (215 mg, 1.41 mmol) was added and stirred at room temperature for 6 hours. To the reaction solution was added 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 3: 1) to obtain the title compound (257 mg, yield 84%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz ), 6.82 (dd, 1 H, J = 4.0, 1.7 Hz), 6.25 (dd, 1 H, J = 4.0, 2.5 Hz), 5.11 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.42 ( s, 3 H).
Reference Example 3-2
[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]酢酸の合成 Synthesis of [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] acetic acid
参考例3−1の化合物(255 mg, 0.991 mmol)のTHF(2 ml)、1N水酸化リチウム水溶液(2 ml)、メタノール(2 ml)溶液を室温にて30分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た(232 mg, 収率 96%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.86 (dd, 1 H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.30 (dd, 1 H, J = 4.1, 2.5 Hz), 5.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
参考例3−3
A solution of the compound of Reference Example 3-1 (255 mg, 0.991 mmol) in THF (2 ml), 1N aqueous lithium hydroxide solution (2 ml), and methanol (2 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. A dilute aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (232 mg, yield 96%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.77 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1 H, J = 2.5, 1.7 Hz ), 6.86 (dd, 1 H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.30 (dd, 1 H, J = 4.1, 2.5 Hz), 5.02 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
Reference Example 3-3
[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis of [1- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrrol-2-yl] (4-methylphenyl) methanone
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (dd, 2 H, J = 8.1Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz), 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.53 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.03 (dt, 2 H, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例4
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.73 (dd, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (dd, 1H, J = 2.5, 1.7 Hz) , 6.77 (dd, 1H, J = 4.1, 1.7 Hz), 6.23 (dd, 1H, J = 4.1, 2.5 Hz), 4.53 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.03 (dt, 2 H, J = 5.0, 5.0 Hz), 3.20 (brt, 1H, J = 5.0 Hz), 2.43 (s, 3 H).
Reference example 4
3-(3-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 3- (3-hydroxyphenyl) thiophene-2-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.00 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 7.9 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.83 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 2.5 and 8.1 Hz), 5.13 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H).
参考例5
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.50 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 5.1 Hz ), 7.00 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 7.9 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.83 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 2.5 and 8.1 Hz) , 5.13 (s, 1 H), 3.78 (s, 3 H).
Reference Example 5
5-(3-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 5- (3-hydroxyphenyl) thiophene-2-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.8 and 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.21 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.5 and 7.8 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.5 Hz), 6.84 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 2.5 and 7.9 Hz), 5.19 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
参考例6
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.75 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.8 and 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 4.0 Hz ), 7.21 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.5 and 7.8 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.5 Hz), 6.84 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 2.5 and 7.9 Hz) , 5.19 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H).
Reference Example 6
5-(3-ブロモフェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 5- (3-bromophenyl) -1,3-oxazole-4-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (dd, 1 H, J = 1.3 and 1.7 Hz), 8.09 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.3 and 7.9 Hz), 7.94 (s, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 8.0 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 3.97 (s, 3 H).
参考例7
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 8.28 (dd, 1 H, J = 1.3 and 1.7 Hz), 8.09 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.3 and 7.9 Hz), 7.94 (s, 1 H) , 7.61 (ddd, 1 H, J = 0.9 and 1.7 and 8.0 Hz), 7.37 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 3.97 (s, 3 H).
Reference Example 7
5-(3-ブロモベンジル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 5- (3-bromobenzyl) -1,3-oxazole-4-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.24-7.16 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
参考例8
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.78 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.24-7.16 (m, 2 H), 4.38 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H).
Reference Example 8
5-(3-ブロモフェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成 Synthesis of ethyl 5- (3-bromophenyl) -2-phenyl-1,3-oxazole-4-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1 H), 8.12-8.08 (m, 3 H), 7.62-7.50 (m, 4 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 4.46 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.43 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例9
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 8.32 (s, 1 H), 8.12-8.08 (m, 3 H), 7.62-7.50 (m, 4 H), 7.39-7.35 (m, 2 H), 4.46 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.43 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
Reference Example 9
3-(3-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 3- (3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy} phenyl) thiophene-2-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.50-7.46 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 3.79 (s, 3 H).
参考例10
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.56 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.50-7.46 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H ), 7.08 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 3.79 (s, 3 H).
Reference Example 10
4-(3-ブロモフェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 4- (3-bromophenyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (br, 1 H), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.44 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.7 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 7.9 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 6.82-6.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H).
参考例11
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 8.53 (br, 1 H), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.51-7.49 (m, 1 H), 7.44 (ddd, 1 H , J = 1.0 and 1.4 and 7.7 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 7.9 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 6.82-6.80 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H).
Reference Example 11
4-(3-ブロモフェニル)-1-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 4- (3-bromophenyl) -1-methyl-1H-pyrrole-3-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.43 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 3.73 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H).
参考例12
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.61 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.43 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 6.62 (d, 1 H, J = 2.5 Hz) , 3.73 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H).
Reference Example 12
4-(3-ブロモフェニル)-1-(4-クロロベンジル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 4- (3-bromophenyl) -1- (4-chlorobenzyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 5.03 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H).
参考例13
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.60 (dd, 1 H, J = 1.4 and 1.9 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.4 and 7.9 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 1.9 and 8.0 Hz), 7.34 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.0 Hz) , 7.13 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 5.03 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H).
Reference Example 13
3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸エチルの合成
参考例13−1
4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルの合成
Synthesis Reference Example 13-1 for Ethyl 3- [4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] propionate
Synthesis of methyl 4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate
LC-MS R.T. 4.46 min., m/z 421 (M+1)
参考例13−2
LC-MS RT 4.46 min., M / z 421 (M + 1)
Reference Example 13-2
4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-カルボアルデヒドの合成 Synthesis of 4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrole-3-carbaldehyde
LC-MS R.T. 4.41 min., m/z 391 (M+1)
参考例13−3
LC-MS RT 4.41 min., M / z 391 (M + 1)
Reference Example 13-3
(2E)-3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]アクリル酸エチルの合成 Synthesis of ethyl (2E) -3- [4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] acrylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.65-7.60 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.45 (m, 4 H), 7.26-7.19 (m, 3 H), 6.14 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.20 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例13−4
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.65-7.60 (m, 1 H), 7.55-7.50 (m, 2 H), 7.50-7.45 (m, 4 H) , 7.26-7.19 (m, 3 H), 6.14 (d, 1 H, J = 16.1 Hz), 4.20 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 1.28 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
Reference Example 13-4
3-[4-(3-ブロモフェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸エチルの合成 Synthesis of ethyl 3- [4- (3-bromophenyl) -1- (phenylsulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] propionate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89-7.86 (m, 2 H), 7.73-7.67 (m, 1 H), 7.59-7.57 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.01-7.00 (m, 1 H), 4.07 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.82 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.47 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
参考例14
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.89-7.86 (m, 2 H), 7.73-7.67 (m, 1 H), 7.59-7.57 (m, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.44 -7.41 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 2 H), 7.17 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.01-7.00 (m, 1 H), 4.07 (q, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.82 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 2.47 (t, 2 H, J = 7.8 Hz), 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
Reference Example 14
3-(3-ブロモベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成
参考例14−1
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成
Synthesis Reference Example 14-1 for ethyl 3- (3-bromobenzyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate
Synthesis of ethyl 2-oxo-2,3-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (br, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.35 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.36 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例14−2
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.84 (br, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 4.35 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.36 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
Reference Example 14-2
3-(3-ブロモベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチルの合成 Synthesis of ethyl 3- (3-bromobenzyl) -2-oxo-2,3-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 5.09 (s, 2 H), 4.30 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例15
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.52 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.42 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.31 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 5.09 (s, 2 H), 4.30 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.31 (t, 3 H, J = 7.2 Hz ).
Reference Example 15
(1-{(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成
参考例15−1
(1-{(2E)-3-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成
Synthesis Reference Example 15- (1-{(2E) -3- [3- (Bromomethyl) phenyl] prop-2-en-1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone 15- 1
Synthesis of (1-{(2E) -3- [3- (hydroxymethyl) phenyl] prop-2-en-1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.15 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.53-6.41 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 4.66 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (t, 1 H, J = 5.9 Hz).
参考例15−2
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (s, 1 H), 7.30-7.15 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.53-6.41 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d , 2 H, J = 4.7 Hz), 4.66 (d, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.42 (s, 3 H), 1.74 (t, 1 H, J = 5.9 Hz).
Reference Example 15-2
(1-{(2E)-3-[3-(ブロモメチル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis of (1-{(2E) -3- [3- (Bromomethyl) phenyl] prop-2-en-1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.24 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.43 (m, 2 H), 6.21 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 4.4 Hz), 4.46 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
参考例16
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.24 (m, 5 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.43 (m, 2 H), 6.21 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d , 2 H, J = 4.4 Hz), 4.46 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
Reference Example 16
(1-{(2E)-3-(3-ブロモフェニル)プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロール-2-イル)(4-メチルフェニル)メタノンの合成 Synthesis of (1-{(2E) -3- (3-bromophenyl) prop-2-en-1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) (4-methylphenyl) methanone
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.7 Hz), 6.38 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.21 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.43 (s, 3 H).
参考例17
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.9 and 7.9 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz) , 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.7 Hz), 6.38 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.21 (dd, 1 H , J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.43 (s, 3 H).
Reference Example 17
(4-メチルフェニル) (1-{(2E)-3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]プロプ-2-エン-1-イル}-1H-ピロール-2-イル)メタノンの合成 (4-Methylphenyl) (1-{(2E) -3- [3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] prop-2-ene -1-yl} -1H-pyrrol-2-yl) methanone
LC-MS R.T. 4.45 min., m/z 428 (M+1)
参考例18
LC-MS RT 4.45 min., M / z 428 (M + 1)
Reference Example 18
3-ヨード-1H-インドール-2-カルボン酸エチルの合成 Synthesis of ethyl 3-iodo-1H-indole-2-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.19 (br, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.39-7.37 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 4.46 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.47 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例19
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 9.19 (br, 1 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.2 Hz), 7.39-7.37 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H ), 4.46 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 1.47 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
Reference Example 19
(3-ブロモ-2-チエニル)酢酸メチルの合成 Synthesis of methyl (3-bromo-2-thienyl) acetate
得られた残渣(1.0 g)をエタノール(20 mL)に溶かし、塩化銅(II)二水和物(330 mg, 1.94 mmol)、4N塩酸/ジオキサン(2 mL)を加えて加熱還流下で6時間攪拌した。室温放冷後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 3/1)で精製し、表題化合物を得た(730 mg, 65%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.24 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.21 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.83 (s, 2 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
参考例20
The obtained residue (1.0 g) was dissolved in ethanol (20 mL), copper (II) chloride dihydrate (330 mg, 1.94 mmol), 4N hydrochloric acid / dioxane (2 mL) were added, and the mixture was heated under reflux. Stir for hours. After allowing to cool to room temperature, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered, and then the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (730 mg, 65%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.24 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 6.96 (d, 1 H, J = 5.4 Hz), 4.21 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.83 (s, 2 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
Reference Example 20
2-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチルの合成
参考例20−1
2-(ブロモメチル)安息香酸メチルの合成
Synthesis Reference Example 20-1 for methyl 2-[(4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoate
Synthesis of methyl 2- (bromomethyl) benzoate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.9 Hz), 7.51-7.45 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H).
参考例20−2
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.97 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.9 Hz), 7.51-7.45 (m, 2 H), 4.96 (s, 2 H), 3.95 (s, 3 H ).
Reference Example 20-2
2-[(4-ヨード-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸メチルの合成 Synthesis of methyl 2-[(4-iodo-1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.01 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 Hz), 5.76 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
参考例21
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.01 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.38 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 Hz), 5.76 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H).
Reference Example 21
2-[2-(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ベンゾニトリルの合成
参考例21−1
1-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-4-ヨード-1H-ピラゾールの合成
2- [2- (4-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1- Synthesis Reference Example 21-1 of (yl) ethyl] benzonitrile
Synthesis of 1- [2- (2-bromophenyl) ethyl] -4-iodo-1H-pyrazole
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.56 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.18 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.9 Hz), 7.11 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 7.9 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.24 (t, 2 H, J = 7.4 Hz).
参考例21−2
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.56 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.9 Hz), 7.53 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.18 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.9 Hz), 7.11 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 7.9 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.24 (t, 2 H, J = 7.4 Hz).
Reference Example 21-2
[1-((2E)-3-{1-[2-(2-ブロモフェニル)エチル]-1H-ピラゾール-4-イル}プロプ-2-エン-1-イル)-1H-ピロール-2-イル](4-メチルフェニル)メタノンの合成 [1-((2E) -3- {1- [2- (2-bromophenyl) ethyl] -1H-pyrazol-4-yl} prop-2-en-1-yl) -1H-pyrrole-2- Synthesis of [Il] (4-methylphenyl) methanone
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.07 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.29 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.26 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H).
参考例21−3
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (s, 1 H), 7.55 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.25 (d , 2 H, J = 8.1 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.15 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.07 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 and 7.7 Hz ), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.6 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 (brd , 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3 Hz), 4.29 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 3.26 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H).
Reference Example 21-3
2-[2-(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]ベンゾニトリルの合成 2- [2- (4-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1- Of (yl) ethyl] benzonitrile
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.30 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (s, 1 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.2 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).
参考例22
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.41 (ddd , 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.30 (ddd, 1 H, J = 1.0 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (s, 1 H ), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.0 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.28 (brd , 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.2 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 4.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.36 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).
Reference Example 22
2-[(5-ブロモ-2-チエニル)メトキシ]安息香酸メチルの合成 Synthesis of methyl 2-[(5-bromo-2-thienyl) methoxy] benzoate
参考例22−1
2-ブロモ-5-(ブロモメチル)チオフェンの合成
Reference Example 22-1
Synthesis of 2-bromo-5- (bromomethyl) thiophene
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.89 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 4.64 (s, 2 H).
参考例22−2
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 6.89 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.8 Hz), 4.64 (s, 2 H).
Reference Example 22-2
2-[(5-ブロモ-2-チエニル)メトキシ]安息香酸メチルの合成 Synthesis of methyl 2-[(5-bromo-2-thienyl) methoxy] benzoate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.83 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.94 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 5.22 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H).
参考例23
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.83 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.06-7.00 (m, 2 H), 6.94 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 3.7 Hz), 5.22 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H).
Reference Example 23
2-[(4-ヨードフェノキシ)メチル]安息香酸メチルの合成 Synthesis of methyl 2-[(4-iodophenoxy) methyl] benzoate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.7 Hz), 6.77 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.47 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H).
参考例24
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 8.03 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.58-7.53 (m, 3 H), 7.38 (dd , 1 H, J = 7.5 and 7.7 Hz), 6.77 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 5.47 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H).
Reference Example 24
4'-(ブロモメチル)ビフェニル-2-カルボン酸メチルの合成 Synthesis of methyl 4 '-(bromomethyl) biphenyl-2-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.56-7.52 (m, 1 H), 7.45-7.37 (m, 4 H), 7.30-7.26 (m, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.85 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.56-7.52 (m, 1 H), 7.45-7.37 (m, 4 H), 7.30-7.26 ( m, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.65 (s, 3 H).
3-(3-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成
実施例1−1
3-(3-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルの合成
Synthesis of 3- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} phenyl) thiophene-2-carboxylic acid Example 1-1
Synthesis of methyl 3- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} phenyl) thiophene-2-carboxylate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.14 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 1.4 and 7.8 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 1.4 and 2.5 Hz), 6.89 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 2.5 and 8.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.79 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.75 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
実施例1−2
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 7.9 and 8.1 Hz ), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.14 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 1.4 and 7.8 Hz), 6.96 (dd, 1 H, J = 1.4 and 2.5 Hz), 6.89 (ddd, 1 H, J = 0.8 and 2.5 and 8.1 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.79 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.75 ( s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
Example 1-2
3-(3-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 3- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} phenyl) thiophene-2-carboxylic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.27 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.5 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.69 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.27 (dd, 1 H, J = 7.8 and 8.1 Hz), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H , J = 1.5 and 7.8 Hz), 6.97 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.16 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 4.38 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.42 (s, 3 H).
5-(3-{2-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]エトキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 5- (3- {2- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] ethoxy} phenyl) thiophene-2-carboxylic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.67 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.27-7.25 (m, 4 H), 7.16 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.40 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.67 (d, 1 H, J = 3.9 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 3.9 Hz) , 7.36 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.27-7.25 (m, 4 H), 7.16 (dd, 1 H, J = 1.5 and 2.4 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 2.4 and 8.1 Hz), 6.66 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.77 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 4.37 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.40 (s, 3 H).
5-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成
実施例3−1
5-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸メチルの合成
5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1,3-oxazole-4 Synthesis of 3-carboxylic acid Example 3-1
5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1,3-oxazole-4 -Methyl carboxylate synthesis
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.07 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.49 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (d, 2 H, J = 4.2 Hz), 3.94 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
実施例3−2
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.48 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.9 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.07 (dd, 1 H , J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.49 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (d, 2 H, J = 4.2 Hz), 3.94 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H).
Example 3-2
5-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1,3-oxazole-4 -Carboxylic acid synthesis
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.32-8.31 (m, 2 H), 8.00 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39-7.30 (m, 5 H), 6.69 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.52 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.5 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.21 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.39 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.32-8.31 (m, 2 H), 8.00 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.66 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39- 7.30 (m, 5 H), 6.69 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.52 (dt, 1 H, J = 15.9 and 5.5 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz) , 6.24 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.21 (d, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.39 (s, 3 H).
実施例4
5-(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成
Example 4
Synthesis of 5- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} phenyl) -1,3-oxazole-4-carboxylic acid
LC-MS R.T. 4.19 min., m/z 415 (M+1)
LC-MS RT 4.19 min., M / z 415 (M + 1)
5-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -1,3-oxazole-4 -Carboxylic acid synthesis
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74-7.71 (m, 3 H), 7.30-7.14 (m, 6 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.48-6.39 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.18 (d, 2 H, J = 4.3 Hz), 4.37 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.74-7.71 (m, 3 H), 7.30-7.14 (m, 6 H), 7.01 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd , 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.48-6.39 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.18 (d, 2 H, J = 4.3 Hz), 4.37 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H).
5-(3-{(1E)-4-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]ブト-1-エン-1-イル}フェニル)-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 5- (3-{(1E) -4- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] but-1-en-1-yl} phenyl) -1,3-oxazole-4 -Carboxylic acid synthesis
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.12 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.18 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.28 (dt, 1 H, J = 15.8 and 7.2 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.56 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.72 (dt, 2 H, J = 7.2 and 7.1 Hz), 2.41 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.12 (s, 1 H), 8.04-8.01 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.41-7.36 (m, 2 H), 7.18 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.71 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.41 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.28 (dt, 1 H, J = 15.8 and 7.2 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 4.56 (t , 2 H, J = 7.1 Hz), 2.72 (dt, 2 H, J = 7.2 and 7.1 Hz), 2.41 (s, 3 H).
5-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 5- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -2-phenyl-1,3 Of 4-Oxazole-4-carboxylic acid
LC-MS R.T. 4.74 min., m/z 489 (M+1)
LC-MS RT 4.74 min., M / z 489 (M + 1)
3-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 3- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) thiophene-2-carboxylic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.44 (s, 1 H), 7.34-7.27 (m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.44 (s, 1 H), 7.34-7.27 ( m, 3 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 5.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.76 (dd , 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 5.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).
1-メチル-4-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成 1-methyl-4- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-pyrrole Synthesis of -3-carboxylic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.6 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.70 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.47 (s, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2 H), 7.28-7.26 (m, 2 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.4 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.50 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.44 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.6 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz ), 5.20 (d, 2 H, J = 5.6 Hz), 3.70 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
1-メチル-4-(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成 Synthesis of 1-methyl-4- (3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} phenyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid
LC-MS R.T. 4.37 min., m/z 427 (M+1)
LC-MS RT 4.37 min., M / z 427 (M + 1)
1-(4-クロロベンジル)-4-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸の合成 1- (4-Chlorobenzyl) -4- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl ) -1H-Pyrrol-3-carboxylic acid synthesis
LC-MS R.T. 4.85 min., m/z 535 (M+1)
LC-MS RT 4.85 min., M / z 535 (M + 1)
3-[4-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成
実施例12−1
3-[4-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸エチルの合成
3- [4- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-pyrrole- Synthesis of 3-yl] propionic acid Example 12-1
3- [4- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1- (phenyl Synthesis of ethyl (sulfonyl) -1H-pyrrol-3-yl] propionate
LC-MS R.T. 4.47 min., m/z 607 (M+1)
実施例12−2
LC-MS RT 4.47 min., M / z 607 (M + 1)
Example 12-2
3-[4-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成 3- [4- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-pyrrole- Synthesis of 3-yl] propionic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.13 (br, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H), 7.07 (dd, 1 H, J = 1.6 and 2.4 Hz), 6.84-6.82 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.6 and 4.0 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.54 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.7 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.97 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.58 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.13 (br, 1 H), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 (s, 1 H), 7.32-7.22 (m, 5 H) , 7.07 (dd, 1 H, J = 1.6 and 2.4 Hz), 6.84-6.82 (m, 1 H), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.6 and 4.0 Hz), 6.67 (s, 1 H), 6.54 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.46 (dt, 1 H, J = 15.8 and 5.7 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.4 and 4.0 Hz), 5.20 (d, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.97 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.58 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).
3-[1-メチル-4-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成 3- [1-Methyl-4- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl)- Synthesis of [1H-pyrrol-3-yl] propionic acid
LC-MS R.T. 4.79 min., m/z 453 (M+1)
LC-MS RT 4.79 min., M / z 453 (M + 1)
3-[1-ベンジル-4-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1H-ピロール-3-イル]プロピオン酸の合成 3- [1-Benzyl-4- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl)- Synthesis of [1H-pyrrol-3-yl] propionic acid
LC-MS R.T. 4.83 min., m/z 429 (M+1)
LC-MS RT 4.83 min., M / z 429 (M + 1)
3-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸の合成 3- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -2-oxo-2,3 Of 2-Dihydro-1,3-oxazole-4-carboxylic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 5 H), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46-6.40 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.26-7.21 (m, 5 H) , 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.46-6.40 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.17 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 5.06 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).
1-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 1- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -1H-indole-2-carvone Acid synthesis
上記エチルエステル(140 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)、2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、メタノール(5 ml)溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た(130 mg, 98%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.74-7.69 (m, 3 H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.19-7.13 (m, 3 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.45-6.39 (m, 2 H), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.81 (s, 2 H), 5.16 (d, 2 H, J = 4.9 Hz), 2.42 (s, 3 H).
A solution of the ethyl ester (140 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml), and methanol (5 ml) was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (130 mg, 98%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.74-7.69 (m, 3 H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.19 -7.13 (m, 3 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz) , 6.45-6.39 (m, 2 H), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.81 (s, 2 H), 5.16 (d, 2 H, J = 4.9 Hz), 2.42 (s , 3 H).
1-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)-1H-インドール-3-カルボン酸の合成 1- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) -1H-indole-3-carbon Acid synthesis
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.22 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.23 (m, 7 H), 7.20 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.44-6.38 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.32 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 3.2Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.22 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33-7.23 ( m, 7 H), 7.20 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.44-6.38 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.32 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 3.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).
3'-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ビフェニル-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 3 '-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} biphenyl-2-carboxylic acid
上記エチルエステル(105 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)、2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、メタノール(3 ml)溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た(100 mg, 98%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.37-7.30 (m, 4 H), 7.26-7.20 (m, 3 H), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.54-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.19 (d, 2 H, J = 4.9Hz), 2.42 (s, 3 H).
A solution of the ethyl ester (105 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (3 ml) was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (100 mg, 98%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.42 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.37-7.30 (m, 4 H), 7.26-7.20 (m, 3 H), 7.04 (dd, 1 H , J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.54-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.19 (d, 2 H, J = 4.9Hz), 2.42 (s, 3 H).
3'-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ビフェニル-3-カルボン酸の合成 Synthesis of 3 '-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} biphenyl-3-carboxylic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.31 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.8 Hz), 7.50-7.47 (m, 1 H), 7.41-7.39 (m, 2 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.60-6.53 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.24 (d, 2 H, J = 4.7Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.31 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.54 (dd, 1 H, J = 7.7 and 7.8 Hz), 7.50-7.47 (m, 1 H), 7.41-7.39 (m, 2 H ), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.60-6.53 (m , 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.24 (d, 2 H, J = 4.7 Hz), 2.42 (s, 3 H).
3-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 3- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-indole-2-carboxyl Acid synthesis
上記エチルエステル(30 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)、2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、メタノール(3 ml)溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た(20 mg, 71%)。
LC-MS R.T. 4.64 min., m/z 461 (M+1)
A solution of the above ethyl ester (30 mg) in tetrahydrofuran (3 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (3 ml) was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (20 mg, 71%).
LC-MS RT 4.64 min., M / z 461 (M + 1)
1-メチル-3-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 1-methyl-3- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-indole 2-Carboxylic acid synthesis
LC-MS R.T. 4.84 min., m/z 475 (M+1)
LC-MS RT 4.84 min., M / z 475 (M + 1)
1-ベンジル-3-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-1H-インドール-2-カルボン酸の合成 1-benzyl-3- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -1H-indole 2-Carboxylic acid synthesis
LC-MS R.T. 5.11 min., m/z 551 (M+1)
LC-MS RT 5.11 min., M / z 551 (M + 1)
[3-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェニル)-2-チエニル]酢酸の合成 Of [3- (3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenyl) -2-thienyl] acetic acid Composition
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.06-7.04 (m, 2 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61-6.54 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.83 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.36-7.27 (m, 3 H), 7.26-7.21 (m, 3 H), 7.06-7.04 (m, 2 H), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.61-6.54 (m, 2 H), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.83 (s, 2 H), 2.42 (s, 3 H).
2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of methyl] benzoic acid
上記メチルエステル(350 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)、2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、メタノール(3 ml)溶液を60℃で2時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た(330 mg, 98%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.00 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.46 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 5.58 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).
以下、実施例24と同様に合成した化合物を例示する。(実施例25〜36)
A solution of the above methyl ester (350 mg) in tetrahydrofuran (3 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (3 ml) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (330 mg, 98%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.00 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.52 ( s, 1 H), 7.46 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.7 Hz), 7.39 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.99 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.8 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 ( brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.18 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 5.58 (s, 2 H), 5.11 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).
Hereafter, the compound synthesize | combined similarly to Example 24 is illustrated. (Examples 25-36)
3-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 3-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of methyl] benzoic acid
4-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 4-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of methyl] benzoic acid
2-メトキシ-6-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 2-Methoxy-6-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid
4-メトキシ-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 4-methoxy-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid
3-メトキシ-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 3-methoxy-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid
2-クロロ-6-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 2-Chloro-6-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid
5-クロロ-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 5-chloro-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.96 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (dd, 1 H, J = 2.3 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.55 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H). 1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.96 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.41 (dd, 1 H, J = 2.3 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d , 1 H, J = 8.3 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.34 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.1 Hz), 5.55 (s, 2 H), 5.12 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).
4-クロロ-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 4-chloro-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid
3-クロロ-2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 3-chloro-2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazole- Synthesis of 1-yl) methyl] benzoic acid
3-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]チオフェン-2-カルボン酸の合成 3-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of methyl] thiophene-2-carboxylic acid
{2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}酢酸の合成 {2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl ) Methyl] phenyl} acetic acid synthesis
2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル]安息香酸の合成 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1-yl) Synthesis of [acetyl] benzoic acid
2-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.87 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41-7.26 (m, 4 H), 7.26 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.45 (s, 2 H), 4.38 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.49 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.08 (tt, 1 H, J = 7.4 and 7.4 Hz).
以下、実施例37と同様に合成した化合物を例示する。(実施例38〜48)
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.87 (d, 1 H, J = 6.8 Hz), 7.71 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.41-7.26 (m, 4 H), 7.26 ( d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.93 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.15 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.45 (s, 2 H), 4.38 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.49 (t, 2 H, J = 7.4 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.08 (tt, 1 H, J = 7.4 and 7.4 Hz).
Hereafter, the compound synthesize | combined similarly to Example 37 is illustrated. (Examples 38 to 48)
3-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 3-[(3- {3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
4-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 4-[(3- {3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
2-メトキシ-6-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-methoxy-6-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
4-メトキシ-2-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 4-methoxy-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
3-メトキシ-2-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 3-methoxy-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
2-クロロ-6-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-chloro-6-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
5-クロロ-2-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 5-chloro-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
4-クロロ-2-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 4-chloro-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
3-クロロ-2-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 3-chloro-2-[(3- {3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
3-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]チオフェン-2-カルボン酸の合成 Synthesis of 3-[(3- {3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] thiophene-2-carboxylic acid
{2-[(3-{3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロピル}-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]フェニル}酢酸の合成 Synthesis of {2-[(3- {3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] propyl} -1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl} acetic acid
2-[2-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)エチル]安息香酸の合成 2- [2- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1- Yl) ethyl] benzoic acid synthesis
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.37 (ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.29 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.23 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.30 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.11 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.40 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.51 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.37 ( ddd, 1 H, J = 1.4 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.29 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.23 (s, 1 H), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.02 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.30 ( brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.18 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.11 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.11 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.40 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.51 (t, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).
2-[3-(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル]安息香酸の合成 2- [3- (3-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -1H-pyrazol-1- Yl) propyl] benzoic acid synthesis
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.28-7.18 (m, 4 H), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 (brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.15 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.98 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.98 (tt, 2 H, J = 6.9 and 7.7 Hz).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.03 (dd, 1 H, J = 1.4 and 7.8 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (s, 1 H), 7.44- 7.42 (m, 2 H), 7.28-7.18 (m, 4 H), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.31 ( brd, 1 H, J = 15.9 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 6.19 (dt, 1 H, J = 15.9 and 6.3 Hz), 5.10 (d, 2 H, J = 6.3Hz), 4.15 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.98 (t, 2 H, J = 7.7 Hz), 2.42 (s, 3 H), 2.98 (tt, 2 H, J = 6.9 and 7.7 Hz).
2-[(5-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}-2-チエニル)メトキシ]安息香酸の合成 2-[(5-{(1E) -3- [2- (4-Methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} -2-thienyl) methoxy] benzoic acid Synthesis of
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.55 (brd, 1 H, J = 15.7 Hz), 6.27 (dt, 1 H, J = 15.7 and 6.1 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.37 (s, 2 H), 5.17 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.72 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.56 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.16 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.03 ( dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.55 (brd, 1 H, J = 15.7 Hz), 6.27 (dt, 1 H, J = 15.7 and 6.1 Hz), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.37 (s , 2 H), 5.17 (d, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.42 (s, 3 H).
2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) oxy] benzoic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.39-7.28 (m, 3 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.46 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.26 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.55 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.46 (s, 1 H), 7.39-7.28 (m, 3 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.57-6.46 ( m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.26 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).
2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}ベンジル)オキシ]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} benzyl) oxy] benzoic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.27 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 2.43 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.20 (dd, 1 H, J = 1.8 and 7.9 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.54 (ddd, 1 H, J = 1.8 and 7.5 and 8.3 Hz), 7.42 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.35 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 7.5 and 7.9 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.27 (s, 2 H), 5.20 (d, 2 H, J = 4.5 Hz), 2.43 (s, 3 H).
2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェノキシ)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(4-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenoxy) methyl] benzoic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.13 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (dd, 1 H, J = 7.6 and 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.6 and 7.8 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.47 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.30 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (s, 2 H), 5.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.13 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.59 (dd, 1 H, J = 7.6 and 8.3 Hz), 7.41 (dd, 1 H, J = 7.6 and 7.8 Hz), 7.30 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.25 (d, 2 H , J = 8.1 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.92 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.75 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.47 (brd, 1 H, J = 15.8 Hz), 6.30 (dt, 1 H, J = 15.8 and 6.2 Hz), 6.19 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.22 (s, 2 H) , 5.17 (d, 2 H, J = 6.2 Hz), 2.42 (s, 3 H).
2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェノキシ)メチル]安息香酸の合成 Synthesis of 2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenoxy) methyl] benzoic acid
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.11 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 8.3 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 7.7 J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.8 J = 8.2 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.8 and 8.2 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.53 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ8.11 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.59 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.7 and 8.3 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 7.7 J = 7.8 Hz), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 7.8 J = 8.2 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 6.95 (d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.95 (dd, 1 H, J = 1.8 and 8.2 Hz), 6.77 (dd, 1 H, J = 1.7 and 4.0 Hz), 6.51-6.44 (m, 2 H), 6.20 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.53 (s, 2 H), 5.18 (d, 2 H, J = 4.6 Hz), 2.42 (s, 3 H).
{2-[(3-{(1E)-3-[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]プロプ-1-エン-1-イル}フェノキシ)メチル]フェニル}酢酸の合成 Of {2-[(3-{(1E) -3- [2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] prop-1-en-1-yl} phenoxy) methyl] phenyl} acetic acid Composition
LC-MS R.T. 4.60 min., m/z 466 (M+1)
LC-MS RT 4.60 min., M / z 466 (M + 1)
(4'-{[2-(4-メチルベンゾイル)-1H-ピロール-1-イル]メチル}ビフェニル-2-イル)カルボン酸の合成 Synthesis of (4 '-{[2- (4-methylbenzoyl) -1H-pyrrol-1-yl] methyl} biphenyl-2-yl) carboxylic acid
上記メチルエステル(140 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)、2N水酸化ナトリウム水溶液(2 ml)、メタノール(5 ml)溶液を50℃で5時間攪拌した。室温放冷後、減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えた。析出した沈殿物を濾過、水で洗浄後、減圧下で乾燥し、表題化合物を得た(130 mg, 97%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.6 and 7.8 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.5 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.69 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
A solution of the above methyl ester (140 mg) in tetrahydrofuran (5 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) and methanol (5 ml) was stirred at 50 ° C. for 5 hours. The mixture was allowed to cool to room temperature, concentrated under reduced pressure, and 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution was added. The deposited precipitate was filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (130 mg, 97%).
1 H NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ7.92 (dd, 1 H, J = 1.3 and 7.8 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.53 (ddd, 1 H, J = 1.3 and 7.6 and 7.8 Hz), 7.40 (ddd, 1 H, J = 1.2 and 7.6 and 7.7 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 1.2 and 7.7 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.2 Hz ), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.19 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.05 (dd, 1 H, J = 1.7 and 2.5 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 1.5 and 4.0 Hz), 6.58-6.47 (m, 2 H), 6.22 (dd, 1 H, J = 2.5 and 4.0 Hz), 5.69 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
PPARαまたはγアゴニスト活性の評価
レポ−タ−プラスミドの作成
ヒトPPARαのリガンド結合領域(アミノ酸残基167−468を含む)をコ−ドする遺伝子断片、またはヒトPPARγのリガンド結合領域(アミノ酸残基204−505を含む)をコ−ドする遺伝子断片取得を、酵母GAL4蛋白のDNA結合領域を含む発現ベクタ−pM(クロ−ンテック)のマルチクロ−ニングサイトに挿入し、GAL4蛋白DNA結合領域とヒトPPARαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタ−プラスミドを得た。
レポ−タ−プラスミドとして、ホタルルシフェラ−ゼ遺伝子を含むpGL3−basicベクタ−(プロメガ)にGAL4蛋白応答配列UASとウサギβグロビンプロモ−タ−を挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、lacZ遺伝子を含むプラスミドpβgal control(クロ−ンテック)を用いた。
Evaluation of PPARα or γ agonist activity
Preparation of reporter plasmid A gene fragment encoding the ligand binding region of human PPARα (including amino acid residues 167 to 468) or the ligand binding region of human PPARγ (including amino acid residues 204 to 505) -Insert the gene fragment to be inserted into the multicloning site of the expression vector-pM (Clontech) containing the DNA binding region of the yeast GAL4 protein, and fuse the GAL4 protein DNA binding region with the human PPARα or γ ligand binding region. A vector-plasmid expressing the protein was obtained.
As the reporter plasmid, a pGL3-basic vector (Promega) containing a firefly luciferase gene, into which a GAL4 protein response element UAS and a rabbit β globin promoter were inserted, was used.
For correction of transformation efficiency, plasmid pβgal control (Clontech) containing lacZ gene was used.
ルシフェラ−ゼアッセイ
COS−1細胞は、5%活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清(ギブコ)を含むフェノ−ルレッド不含ダルベッコ改変イ−グル培地(DMEM)(ギブコ)を用い、5%二酸化炭素存在下、37℃で培養した。COS−1細胞を24ウェルプレ−トに5×104個/ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を5%活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、1ウェル当たり、GAL4−PPARαまたはγ発現プラスミド5ng、レポ−タ−プラスミド 50ng、pβgal control 350ngのDNAをリポフェクトアミンプラス試薬(ギブコ)を用いてトランスフェクションした。4時間培養後、培地を5%活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度1μMまたは10μMとなるように添加した。24時間培養後、ルシフェラ−ゼアッセイシステム(プロメガ)添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラ−ゼ測定試薬を用いて、ルミノメ−タ−にてルシフェラ−ゼ活性を測定した。β−ガラクトシダ−ゼ活性は、β−ガラクトシダ−ゼ酵素測定システム(プロメガ)を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
PPARαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒(DMSO)を添加したウェルのルシフェラ−ゼ活性を1とした相対活性で示した。10μMでのPPARαアゴニスト活性、PPARγアゴニスト活性は以下の表に示した。
Luciferase assay COS-1 cells were obtained using phenol red-free Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM) (Gibco) containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum (Gibco) in the presence of 5% carbon dioxide. Cultured at 37 ° C. COS-1 cells were seeded in a 24-well plate at a density of 5 × 10 4 cells / well and cultured overnight. The medium was replaced with 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum-free medium, and 5 ng of GAL4-PPARα or γ expression plasmid, 50 ng of reporter plasmid, and 350 ng of pβgal control were added to each lipofectamine plus reagent (well). Transfected with Gibco). After culturing for 4 hours, the medium was replaced with a medium containing 5% activated carbon / dextran-treated fetal bovine serum, and the compound of the present invention was added to a final concentration of 1 μM or 10 μM. After culturing for 24 hours, the cells were lysed using the cell lysate attached to the luciferase assay system (Promega), and the luciferase activity was measured with a luminometer using the attached luciferase measurement reagent. did. β-galactosidase activity was measured using a β-galactosidase enzyme measurement system (Promega), and the transformation efficiency was corrected.
The PPARα or γ agonist activity was expressed as a relative activity with a luciferase activity of a well added with a solvent (DMSO) as a control, taken as 1. The PPARα agonist activity and PPARγ agonist activity at 10 μM are shown in the following table.
動物モデルでの評価
実施例に記載の被検物質を0.5% カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、7から8週齢の雄性db/dbマウスに最終投与量として、30 mg/kgとなるよう1日1回2週間強制経口投与する。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースCIIテストワコー(和光純薬工業)を用いて血糖値を測定する。
血糖降下作用は、以下の計算式により導く。
Evaluation in an animal model The test substance described in the Examples is dissolved or suspended in a 0.5% carbomethylcellulose solution, and the final dose is set to 30 mg / kg in male db / db mice aged 7 to 8 weeks. Forcibly orally once a day for 2 weeks. On the last day, the blood collected from the tail vein is immediately dechlorinated by adding perchloric acid, and then the blood glucose level is measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
The hypoglycemic effect is derived from the following calculation formula.
動物モデルでのメトホルミンとの併用効果の評価
実施例に記載の被検物質およびメトホルミンを0.5% カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、7から8週齢の雄性db/dbマウスに最終投与量として、被検物質およびメトホルミンがそれぞれ30 mg/kg、400 mg/kgとなるよう1日1回2週間強制経口投与する。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースCIIテストワコー(和光純薬工業)を用いて血糖値を測定する。
血糖降下作用は、以下の計算式により導く。
Evaluation of combined effect with metformin in animal model The test substance and metformin described in the examples were dissolved or suspended in a 0.5% carbomethylcellulose solution, and the final dose was administered to male db / db mice 7 to 8 weeks old. The test substance and metformin are administered by oral gavage once a day for 2 weeks so that the concentrations are 30 mg / kg and 400 mg / kg, respectively. On the last day, the blood collected from the tail vein is immediately dechlorinated by adding perchloric acid, and then the blood glucose level is measured using Glucose CII Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
The hypoglycemic effect is derived from the following calculation formula.
本発明に係わる新規ピロール誘導体(1)またはその薬学的に許容される塩は、糖尿病治療薬、または予防薬、あるいは血糖調節剤として使用しうる。
The novel pyrrole derivative (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention can be used as a therapeutic agent for diabetes, a prophylactic agent, or a blood glucose regulator.
Claims (10)
Ar1は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
W2は、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、または−Y1−W6−(式中、Y1は、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−または−S(O)2−を表し、W6は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す)を表し、
Ar2は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ar3は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
W3は、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、置換されてもよい低級アルケニレン、−Y2−W7−、または−W7−Y2−(式中、Y2は、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−、−S(O)2−、−NR11−、−CONR11−、−NR11CO−、(式中、R11は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す)を表し、W7は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す)を表し、
W4は、単結合、置換されてもよい低級アルキレン、または−W8−Y3−(式中、Y3は、酸素原子、硫黄原子、−S(O)−、−S(O)2−を表し、W8は、置換されてもよい低級アルキレン、または置換されてもよい低級アルケニレンを表す)を表し、
R1は、水素原子、または置換されてもよい低級アルキルを表す。〕で表されるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 Formula (1)
Ar 1 represents an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl;
W 2 represents lower alkylene which may be substituted, lower alkenylene which may be substituted, or —Y 1 —W 6 — (wherein Y 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) — or — S (O) 2 — and W 6 represents an optionally substituted lower alkylene or an optionally substituted lower alkenylene.
Ar 2 represents an optionally substituted arylene or an optionally substituted heteroarylene;
Ar 3 represents an arylene which may be substituted or a heteroarylene which may be substituted;
W 3 is a single bond, optionally substituted lower alkylene, optionally substituted lower alkenylene, —Y 2 —W 7 —, or —W 7 —Y 2 — (wherein Y 2 represents an oxygen atom, Sulfur atom, —S (O) —, —S (O) 2 —, —NR 11 —, —CONR 11 —, —NR 11 CO—, wherein R 11 is a hydrogen atom or may be substituted W 7 represents a lower alkylene which may be substituted, or a lower alkenylene which may be substituted).
W 4 is a single bond, optionally substituted lower alkylene, or —W 8 —Y 3 — (wherein Y 3 is an oxygen atom, a sulfur atom, —S (O) —, —S (O) 2. And W 8 represents an optionally substituted lower alkylene, or an optionally substituted lower alkenylene.
R 1 represents a hydrogen atom or optionally substituted lower alkyl. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
R2が水素原子であり、Ar1がフッ素原子で置換されてもよいC1−C3アルキル、またはフッ素原子で置換されてもよいC1−C3アルコキシで置換されてもよいフェニルであり、W2がC2−C3アルキレン、またはC2−C3アルケニレンであり、W3が単結合、C1−C3アルキレン、または−Y2−W7−(式中、Y2が、酸素原子であり、W7が、C1−C2アルキレンである)であり、W4が単結合、またはC1−C2アルキレンであり、R1が水素原子であるピロール誘導体、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。 —CO—Ar 1 is substituted at the 2-position of the pyrrole ring, and Ar 2 is represented by the formula (5)
R 2 is a hydrogen atom and Ar 1 is C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with a fluorine atom, or phenyl optionally substituted with C 1 -C 3 alkoxy optionally substituted with a fluorine atom , W 2 is a C 2 -C 3 alkylene or C 2 -C 3 alkenylene,, W 3 is a single bond, C 1 -C 3 alkylene or -Y 2 -W 7, - (wherein, Y 2 is, A pyrrole derivative, which is an oxygen atom, W 7 is C 1 -C 2 alkylene), W 4 is a single bond or C 1 -C 2 alkylene, and R 1 is a hydrogen atom, and a prodrug thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
—CO—Ar 1 is substituted at the 2-position of the pyrrole ring, and Ar 3 is represented by the formula (7)
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JP2004222700A JP2006036730A (en) | 2004-07-30 | 2004-07-30 | New pyrrole derivative |
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2004
- 2004-07-30 JP JP2004222700A patent/JP2006036730A/en active Pending
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