JP2006011415A - Culture microscope and computer program for controlling the culture microscope - Google Patents

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Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To solve the problem wherein an observer can hardly tell the timing to change culture medium, although the work of a culture medium change or the like is required in order to carry out cell observation over a long time for a culture microscope, and if the work of culture medium exchange is carried out, without the observer's taking the time lapse photographing time into account, experiment fails because the photographing ends up started during the culture medium exchange. <P>SOLUTION: A culture microscope is provided with a culture means for maintaining a culture environment suitable for cell culture, an imaging means which is capable of imaging a cell image, a control means which can automatically control an interval photographing by the imaging means; and a display means for displaying the condition of the imaging device (an imaging condition or an interval condition) at the time of the interval photographing control. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は培養装置用顕微鏡に関し、特に顕微鏡にて細胞など生体系試料を長期間生存状態のまま観察および撮影するための培養顕微鏡装置に関する。   The present invention relates to a microscope for a culture apparatus, and more particularly to a culture microscope apparatus for observing and photographing a biological sample such as a cell in a living state for a long period of time with a microscope.

生物は高度な複雑性を持つため、構造や機能を理解するのは容易なことではない。そのため、近年生命現象を再現できる最小単位である細胞、つまり培養細胞を用いた単純な実験系が用いられている。培養細胞を用いることで、ホルモンの応答などの解析が生体内の他要因による影響を受けることのない実験が可能となる。つまり遺伝子の導入や阻害により遺伝子の機能解析を行うことが可能となる。   Because organisms have a high degree of complexity, it is not easy to understand their structure and function. For this reason, in recent years, a simple experimental system using cells that are the smallest unit capable of reproducing life phenomena, that is, cultured cells, has been used. By using cultured cells, it is possible to conduct experiments in which the analysis of hormone responses and the like is not affected by other factors in the living body. In other words, it is possible to analyze the function of a gene by introducing or inhibiting the gene.

細胞を培養するためには、生体内を真似た環境を用いる必要がある。そのため温度は体温の３７℃とし、また細胞間液を真似た培地が用いられる。培地にはアミノ酸などの栄養源の他に、ＰＨ調整のための炭酸バッファーが含まれる。炭酸バッファーは５％という高い分圧の炭酸ガスを含む空気の存在下で平衡状態になり、デッシュなどの開放系の培養に利用される。また培地から水分の蒸発を防ぐため、９５〜１００％の高湿度の環境が要求される。   In order to culture cells, it is necessary to use an environment that mimics the living body. Therefore, the temperature is set to 37 ° C., which is a body temperature, and a medium simulating an intercellular fluid is used. In addition to nutrient sources such as amino acids, the medium contains a carbonate buffer for pH adjustment. The carbonate buffer is in an equilibrium state in the presence of air containing carbon dioxide with a partial pressure as high as 5%, and is used for culture in an open system such as a dish. Moreover, in order to prevent water from evaporating from the culture medium, a high humidity environment of 95 to 100% is required.

細胞の培養には上記環境条件を備えた炭酸ガスインキュベータが用いられる。さらに、細胞の状態観察には位相差顕微鏡や微分干渉顕微鏡、ＧＦＰなどの発現観察には蛍光顕微鏡が用いられる。また、顕微鏡画像の撮影および表示にはCCDカメラとコントローラ（パソコン）が用いられ、これらを組合せた培養顕微鏡が提案されている。
特開2003−29164 A carbon dioxide incubator having the above environmental conditions is used for cell culture. Furthermore, a phase contrast microscope, a differential interference microscope, and a fluorescence microscope are used for expression observation of GFP for the cell state observation. In addition, a CCD camera and a controller (personal computer) are used for taking and displaying a microscope image, and a culture microscope combining these is proposed.
JP2003-29164

培養している細胞を長時間または長期的に顕微鏡で観察する場合、タイムラプス観察方式で行われ時系列的に画像を取得している。タイムラプスとは一定間隔の時間で試料の撮影、画像の保存を行い、長時間かけて変化する細胞の状態を確認しやすくするために用いられる。例えば細胞１個を撮影時間１ｍｓ（カメラの露出時間）で撮影し、その後１時間毎に撮影し続け２４時間撮影すれば２５枚の画像を取得できる。これらを撮影したあと連続的に再生すれば１時間ごとの細胞の変化を容易に確認することができる。撮影間隔を例えば３０分、１５分と短くすれば動きの速い細胞の観察も行える。   When observing cultured cells with a microscope for a long time or for a long period of time, images are acquired in a time-series manner using a time-lapse observation method. Time lapse is used to make it easy to check the state of cells that change over a long period of time by taking a sample and storing an image at regular intervals. For example, if one cell is photographed at a photographing time of 1 ms (camera exposure time) and then continuously taken every hour for 24 hours, 25 images can be acquired. If these are photographed and then played back continuously, changes in cells every hour can be easily confirmed. If the imaging interval is shortened to 30 minutes or 15 minutes, for example, fast-moving cells can be observed.

また、細胞を複数箇所観察したい場合は、顕微鏡に付随する電動ステージを用い目的の場所に顕微鏡または試料を移動し観察を行っている。観察位置への移動はタイムラプスと同期して行っている。このような複数の観察位置を順次観察するタイムラプスを多点タイムラプスという。   When it is desired to observe a plurality of cells, the microscope or sample is moved to a target location using an electric stage attached to the microscope. The movement to the observation position is performed in synchronization with the time lapse. Such a time lapse for sequentially observing a plurality of observation positions is called a multi-point time lapse.

さらに、細胞を長期に培養する場合は、劣化した培地を定期的に交換する必要がある。培地交換は一般的には観察者が試料容器を培養顕微鏡のインキュベータ室から取出し作業を行っている。   Furthermore, when cells are cultured for a long period of time, it is necessary to periodically replace the deteriorated medium. In general, the medium is replaced by an observer taking out the sample container from the incubator chamber of the culture microscope.

一般的な多点タイムラプス（１点のみの場合も含む）を行う場合、１回目の多点を撮影するための電動ステージ移動時間、撮影時間及び制御時間など顕微鏡が撮影動作している時間と、前記多点の２回目を撮影開始する直前までの顕微鏡が撮影動作していない時間（待機状態）に分かれるが、この撮影動作していない時間が十分長ければ、その間に培地交換等の作業を行うことが可能である。しかしながら、タイムラプスを行っている場合、観察者が培地交換中に次の撮影が開始されてしまうと、予定してい画像を取得することができず実験を失敗してしまう。   When performing a general multi-point time lapse (including the case of only one point), the time during which the microscope is performing the imaging operation such as the electric stage moving time, the imaging time and the control time for imaging the first multi-point, The microscope is divided into a period of time (standby state) in which the microscope does not perform imaging operations until just before the second imaging starts, but if this imaging operation is not long enough, work such as medium replacement is performed during that period. It is possible. However, when the time lapse is performed, if the observer starts the next imaging during the medium exchange, the planned image cannot be acquired and the experiment fails.

また、観察位置を再現するために試料容器を位置決めしなければならないが、複数の試料容器に対して培地交換する場合、交換作業に時間がかかるため、作業者は次の観察開始時間を常に気にして作業しなければならず、観察者に負担を与えていた。   In addition, the sample container must be positioned to reproduce the observation position. However, when exchanging the culture medium for a plurality of sample containers, it takes time for the replacement, so the operator always pays attention to the next observation start time. Had to work, and put a burden on the observer.

本発明は、以上のような実情に鑑みてなされたもので、タイムラプスの撮影開始時間を考慮しながら培地交換作業を効率的に行うことを可能にした培養顕微鏡を提供することを目的とする。   The present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide a culture microscope capable of efficiently performing a medium replacement operation in consideration of a time-lapse imaging start time.

上記目的を達成するために請求項１記載の培養顕微鏡は、細胞を培養する培養環境を制御するインキュベータ室と、細胞像を撮影する撮像装置と、前記撮像装置によるタイムラプス撮影を制御するコントローラとを有している。また、本発明の培養顕微鏡は、タイムラプス中の撮影時間以外、つまりインターバル時間に培地交換の作業を行いやすくすることができ、観察者に対し効率的な作業を指示することができる。   In order to achieve the above object, a culture microscope according to claim 1 includes an incubator chamber for controlling a culture environment for culturing cells, an imaging device for capturing a cell image, and a controller for controlling time-lapse imaging by the imaging device. Have. In addition, the culture microscope of the present invention can facilitate the medium exchange operation other than the imaging time during the time lapse, that is, the interval time, and can instruct the observer to perform an efficient operation.

以上のように本発明の培養顕微鏡は、タイムラプス中の撮影時間以外に培地交換の作業を行いやすくすることができ、観察者に対し効率的な作業を指示することができる。   As described above, the culture microscope of the present invention can facilitate the medium replacement work in addition to the photographing time during the time lapse, and can instruct the observer to perform the efficient work.

本発明の第一の実施例として、図を参照して説明する。図１は本発明の装置の全体構成を示す概念図である。培養顕微鏡本体１は細胞を培養するインキュベータ室と細胞を観察する顕微鏡部分が一体となっている。培養顕微鏡本体１には内部にコントローラ２が内蔵されており、後述する各ユニットの制御を行っている。コントローラ２は培養顕微鏡のスペースをコンパクトにするため培養顕微鏡本体１内部に配置したが、コントローラの発熱による影響がある場合は本体の外部に配置してもよい。さらに、培養顕微鏡本体１は警告ブザー３と警告表示装置４を備えている。警告ブザー３は実験中に何か問題が発生した場合などに警告音を鳴らすことができる。また、警告表示装置４は警告ブザー３と同様に何か問題が発生した場合の警告表示や、作業指示などの表示が可能である。特に、警告表示装置４は操作パネルとしての機能を持つタッチパネル４ａにしてあり、作業者が警告表示装置４に表示される指示にしたがい、タッチパネルに触れ操作を選択することができる。   A first embodiment of the present invention will be described with reference to the drawings. FIG. 1 is a conceptual diagram showing the overall configuration of the apparatus of the present invention. In the culture microscope main body 1, an incubator chamber for culturing cells and a microscope portion for observing cells are integrated. The culture microscope main body 1 incorporates a controller 2 to control each unit to be described later. The controller 2 is disposed inside the culture microscope main body 1 in order to make the space of the culture microscope compact. However, the controller 2 may be disposed outside the main body if there is an influence of heat generated by the controller. Furthermore, the culture microscope main body 1 includes a warning buzzer 3 and a warning display device 4. The warning buzzer 3 can beep when a problem occurs during the experiment. Further, the warning display device 4 can display a warning when a problem occurs, a work instruction, etc., in the same manner as the warning buzzer 3. In particular, the warning display device 4 is a touch panel 4a having a function as an operation panel, and an operator can select an operation by touching the touch panel in accordance with an instruction displayed on the warning display device 4.

コントローラ２にはフォーカスハンドル・ジョイスティック５が接続されており、フォーカスハンドルにて後述する顕微鏡部分のＺ軸方向、即ち、試料にピントを合わせる方向とジョイスティックにてＲステージ、θステージを移動させることができる。θステージは軸を中心に回転方向に移動、Rステージは前記θステージの中心軸と垂直な１つの軸の方向に移動可能な電動ステージである。これらは装置サイズをコンパクトにするため使用したが、一般的なXYステージでもよい。   A focus handle / joystick 5 is connected to the controller 2, and the R stage and the θ stage can be moved with the focus handle in the Z-axis direction of the microscope portion, which will be described later, that is, the direction to focus on the sample and the joystick. it can. The θ stage is an electric stage that can move in the direction of rotation about an axis, and the R stage can move in the direction of one axis perpendicular to the central axis of the θ stage. These are used to reduce the size of the apparatus, but a general XY stage may be used.

培養顕微鏡本体１はインキュベータ室内に温度制御用のヒータ１２を有し、ヒータ１２をコントロールする温度コントローラ６が装備されている。   The culture microscope main body 1 has a temperature control heater 12 in the incubator chamber, and a temperature controller 6 for controlling the heater 12 is provided.

コントローラ２および温度コントローラ６はコンピュータ９に、例えばＲＳ−２３２Ｃなどのインターフェイスで接続されており、コンピュータ９から制御が可能になっている。   The controller 2 and the temperature controller 6 are connected to the computer 9 through an interface such as RS-232C, and can be controlled from the computer 9.

培養顕微鏡本体１のインキュベータ室内には外部に温度（３７℃）、湿度（９５〜１００％）、炭酸ガス（ＣＯ２、５％）（各数値は一般的な値であり調整可能である）濃度を制御した混合エアーを蓄積してあるタンク７があり、電磁弁８の開閉により混合エアーを供給できる。本発明ではタンク７に混合エアーを入れているが、タンク７を炭酸ガスのみとし、湿度を維持するための不図示の水槽をインキュベータ室内に設置してもよい。またタンク７を３７℃に維持しないで炭酸ガスをインキュベータ室に供給することも可能である。この電磁弁８は不図示のコントローラによりコンピュータ９から制御しても良い。   Inside the incubator chamber of the culture microscope main body 1 are the temperature (37 ° C.), humidity (95-100%), carbon dioxide (CO2, 5%) (each numerical value is a general value and can be adjusted). There is a tank 7 in which controlled mixed air is stored, and mixed air can be supplied by opening and closing the electromagnetic valve 8. In the present invention, mixed air is put into the tank 7, but the tank 7 may be made of only carbon dioxide gas, and a water tank (not shown) for maintaining the humidity may be installed in the incubator chamber. Further, it is possible to supply carbon dioxide gas to the incubator chamber without maintaining the tank 7 at 37 ° C. The electromagnetic valve 8 may be controlled from the computer 9 by a controller (not shown).

コンピュータ９はＬＡＮ、インターネット等のネットワーク１０につながれており、さらに、ネットワーク１０は遠隔地コンピュータ１１に接続されており、ネットワーク１０を介して遠隔地コンピュータ１１からコンピュータ９を制御することができ、ついては培養顕微鏡本体１を遠隔地コンピュータ１１から制御可能である。   The computer 9 is connected to a network 10 such as a LAN or the Internet. Further, the network 10 is connected to a remote computer 11, and the computer 9 can be controlled from the remote computer 11 via the network 10. The culture microscope main body 1 can be controlled from a remote computer 11.

図２は本発明の培養顕微鏡本体１の内部構成図である。インキュベータ室２０はフタ２２により外部から密閉され、その内部の培養環境の温度と湿度と炭酸ガス（ＣＯ２）濃度を一定に維持したり、また積極的に制御したりする。混合エアーはエアー配管２４を介してタンク７から供給されている。不要なエアーは不図示の配管から廃棄される。フタ２２はヒンジ２３を軸にトッテ２１により開閉可能である。フタ２２が開いている場合、フタ開閉センサー２８が作動し、コントローラ２へフタ２２の開閉を知らせることができる。   FIG. 2 is an internal configuration diagram of the culture microscope main body 1 of the present invention. The incubator chamber 20 is sealed from the outside by a lid 22, and maintains the temperature, humidity, and carbon dioxide (CO2) concentration of the culture environment inside it, and actively controls them. The mixed air is supplied from the tank 7 via the air pipe 24. Unnecessary air is discarded from a pipe (not shown). The lid 22 can be opened and closed by a tote 21 around a hinge 23. When the lid 22 is open, the lid open / close sensor 28 operates to notify the controller 2 of the opening / closing of the lid 22.

ヒータ１２はインキュベータ室２０内部に設置され、不図示の温度センサーにより定められた温度、例えば３７℃以下になったことを検出した場合、自動的に動作し温度を維持することができる。図２にはヒータ１２を１個しか記載していないが、フタ２２やベース５５全体に取り付けインキュベータ室内の温度ムラが小さくするようにしてもよい。 The heater 12 is installed in the incubator chamber 20 and can automatically operate and maintain the temperature when it detects that the temperature is not higher than 37 ° C., for example, by a temperature sensor (not shown). Although only one heater 12 is shown in FIG. 2, the temperature unevenness in the incubator chamber may be reduced by being attached to the entire lid 22 and the base 55.

トレイ２６は複数の試料設置穴５２を有し、これらに複数の試料容器２５が設置できる。試料容器２５はトレイ２６に対し上方向に取出すことが可能である。反対に試料容器２５をトレイ２６に設置すると試料容器２５の底面がトレイ２６の試料設置穴５２のリング状突起５１に接触し下に落ちないようになっている。さらに、試料容器２５はトレイ２６に対し位置決め可能で設置できるようになっている。試料容器２５の底面は透明のガラスまたは樹脂でできており、対物レンズ３３から観察可能である。   The tray 26 has a plurality of sample setting holes 52, and a plurality of sample containers 25 can be set in these holes. The sample container 25 can be taken out upward with respect to the tray 26. On the other hand, when the sample container 25 is placed on the tray 26, the bottom surface of the sample container 25 contacts the ring-shaped protrusion 51 of the sample placement hole 52 of the tray 26 so that it does not fall down. Further, the sample container 25 can be positioned with respect to the tray 26 and can be installed. The bottom surface of the sample container 25 is made of transparent glass or resin and can be observed from the objective lens 33.

また、試料容器フタ５７は培地交換で試料をインキュベータ室２０から外に出し、試料が冷えた状態でインキュベータ室２０に入れたときに試料容器２５についているフタが結露する可能性がある。結露した場合は試料容器フタ５７と交換できるように予備として保管するスペースを設けてある。試料容器フタ５７は培地交換中もインキュベータ室２０内にあるため冷えることはない。さらに、図１６の試料容器２５の構造に示すように、試料容器２５は例えばガラスのような透明で観察可能な底面部材９３と上面部材９１に例えば金属のように熱容量の大きい部材９０、９２からできており、底面部材９３と部材９２は接着により固定され、上面部材９１は部材９０と接着されている。部材９２と部材９０は着脱可能になっている。このような構造にすることで、上面部材９１と底面部材９３の結露を防止している。   In addition, the sample container lid 57 may cause condensation when the sample is taken out of the incubator chamber 20 by exchanging the medium and placed in the incubator chamber 20 with the sample cooled. A space for storing as a spare is provided so that the sample container lid 57 can be replaced when the condensation occurs. Since the sample container lid 57 is in the incubator chamber 20 even during medium exchange, it does not cool. Further, as shown in the structure of the sample container 25 in FIG. 16, the sample container 25 is made of, for example, a transparent and observable bottom member 93 and a top member 91 such as glass from members 90 and 92 having a large heat capacity such as metal. The bottom member 93 and the member 92 are fixed by bonding, and the top member 91 is bonded to the member 90. The member 92 and the member 90 are detachable. With such a structure, dew condensation between the top member 91 and the bottom member 93 is prevented.

トレイ２６は回転ベース３４から脱着可能で、トレイ２６を外した場合、トレイ脱着センサー２７が作動し、コントローラ２へトレイ２６が外れていることを知らせることができる。トレイ脱着センサー２７は図では押しボタン式を記載しているが、トレイ２６の脱着を検知できるセンサーならどのようなものでもよい。   The tray 26 is detachable from the rotating base 34. When the tray 26 is removed, the tray detachment sensor 27 is activated to notify the controller 2 that the tray 26 is detached. The tray attachment / detachment sensor 27 is shown as a push button type in the figure, but any sensor that can detect the attachment / detachment of the tray 26 may be used.

回転ベース３４はθ回転軸３５に取り付けられており、θステージモーター３１の回転によりトレイ２６を回転させることができる。   The rotation base 34 is attached to the θ rotation shaft 35, and the tray 26 can be rotated by the rotation of the θ stage motor 31.

Ｒステージモーター３０によりリードネジ３８が回転し、ナット５３に取り付けられている直線移動ベース３６が左右に移動する。直線移動ベース３６には直線ガイド５４があり直線方向のみ移動可能になっている。θ回転軸３５は直線移動ベース３６に対し回転可能に取り付けられており、直線移動ベース３６が左右に移動すると回転ベース３４も左右に移動させることができる。これにより、試料をＲθ極座標系で移動できるステージを実現できる。   The lead screw 38 is rotated by the R stage motor 30, and the linear movement base 36 attached to the nut 53 moves to the left and right. The linear movement base 36 has a linear guide 54 that can move only in the linear direction. The θ rotation shaft 35 is rotatably attached to the linear movement base 36. When the linear movement base 36 moves to the left and right, the rotation base 34 can also move to the left and right. Thereby, the stage which can move a sample by a R (theta) polar coordinate system is realizable.

ベース５５はインキュベータ室２０とモータ室５８とを分けており、インキュベータ室２０高湿のエアーがモータ室５８に進入しないように各部が密閉されている。まず回転ベース３４とベース５５の間には平面状のシート５０を挟んであり滑動可能になっている。   The base 55 separates the incubator chamber 20 and the motor chamber 58, and each part is sealed so that high-humidity air does not enter the motor chamber 58. First, a planar sheet 50 is sandwiched between the rotating base 34 and the base 55 so as to be slidable.

ジャバラ５６は対物レンズ３３がインキュベータ室２０内に露出している部分を囲むように取り付けてあり、対物レンズ先端部分とベースに端面を接着等で固定し密閉されている。これによりベース５５と対物レンズ３３の隙間からモータ室５８に高湿のエアーが入らないようにしている。   The bellows 56 is attached so as to surround a portion where the objective lens 33 is exposed in the incubator chamber 20, and is sealed with an end face fixed to the front end portion of the objective lens and the base by bonding or the like. This prevents high-humidity air from entering the motor chamber 58 through the gap between the base 55 and the objective lens 33.

対物レンズ３３はＺステージモーター３２がリードネジ３９を回すことにより上下させることができる。対物レンズ３３が上下することで試料にピントを合わせることができる。対物レンズ３３が上下してもジャバラ５６はゴムなどのやわらかい樹脂でできているため伸び縮みすることができ、密閉は維持される。   The objective lens 33 can be moved up and down by the Z stage motor 32 turning the lead screw 39. The objective lens 33 moves up and down to focus on the sample. Even if the objective lens 33 moves up and down, the bellows 56 can be expanded and contracted because it is made of a soft resin such as rubber, and the sealing is maintained.

顕微鏡室５９は温度変化による光学系部材の膨張がない程度に温度を維持するようになっている。温度維持には不図示のヒータ等が用いられる。   The microscope chamber 59 is designed to maintain the temperature to such an extent that the optical system member does not expand due to a temperature change. A heater or the like (not shown) is used for maintaining the temperature.

顕微鏡室にはコントローラ２が設置されており、各ユニットへの配線がされ接続されている。ＬＥＤ照明４１は蛍光観察用の照明で蛍光キューブ４２を介して通過窓４０、対物レンズ３３を経由して試料を照明する。試料からの光は対物レンズ３３、通過窓４０、蛍光キューブ４２を介して、倍率変更レンズ４３を通過しミラー４４で光路を９０度曲げてＣＣＤカメラ４５に入射される。ミラー４４はＣＣＤカメラ４５の設置スペースを確保するために付けたもので、ＣＣＤカメラ４５の設置スペースがあれば光路を折り曲げる必要は無い。   A controller 2 is installed in the microscope room, and wiring is connected to each unit. The LED illumination 41 is illumination for fluorescence observation, and illuminates the sample via the fluorescent cube 42 and the passing window 40 and the objective lens 33. Light from the sample passes through the objective lens 33, the passing window 40, and the fluorescent cube 42, passes through the magnification changing lens 43, and is incident on the CCD camera 45 with the optical path bent by 90 degrees. The mirror 44 is provided to secure the installation space for the CCD camera 45. If there is an installation space for the CCD camera 45, there is no need to bend the optical path.

ＬＥＤ照明４１の代わりに不図示の水銀ランプ等、光ファイバーを用いて光源として用いることも可能である。水銀ランプの場合、ＬＥＤ照明４１のように高速で点灯消灯ができないため、シャッターを取り付けて光の入射をオン／オフする必要がある。これらもコントローラ２から制御可能である。なお、倍率変更レンズ４３を介さずにＣＣＤカメラ４５に入射する場合もある。つまり、倍率変更レンズ４３は対物レンズ３３からＣＣＤカメラ４５に延びる光路上に適宜挿脱されてよい。   Instead of the LED illumination 41, an optical fiber such as a mercury lamp (not shown) can be used as a light source. In the case of a mercury lamp, since it cannot be turned on and off at high speed like the LED illumination 41, it is necessary to attach a shutter to turn on / off the incidence of light. These can also be controlled from the controller 2. In some cases, the light enters the CCD camera 45 without passing through the magnification changing lens 43. That is, the magnification changing lens 43 may be appropriately inserted into and removed from the optical path extending from the objective lens 33 to the CCD camera 45.

蛍光キューブ４２は軸４８を中心に回転可能になっており、波長の異なる蛍光キューブに切換えることができる。回転はキューブターレットモータ４７の駆動により電動で行える。これらもコントローラ２から制御可能である。   The fluorescent cube 42 is rotatable around an axis 48, and can be switched to fluorescent cubes having different wavelengths. The rotation can be performed electrically by driving a cube turret motor 47. These can also be controlled from the controller 2.

倍率変更レンズ４３は軸４９を中心に回転可能になっており、倍率の異なるレンズに切換えることができる。回転はレンズターレットモータ４６の駆動により電動で行える。これらもコントローラ２から制御可能である。   The magnification changing lens 43 is rotatable around an axis 49, and can be switched to a lens having a different magnification. The rotation can be performed electrically by driving the lens turret motor 46. These can also be controlled from the controller 2.

図３は図１、図２に記載したユニットで電気的方法などにより制御可能なユニットをブロック図に示したものである。各ユニットはコントローラ２に接続されコンピュータ９のユーザインターフェイスから観察者が制御可能になっている。ＣＣＤカメラ４５は冷却ＣＣＤを用いた高感度タイプが用いられ直接コンピュータ９に接続されている。ヒータ１２は温度コントローラ６を介してコンピュータ９に接続されているが温度コントローラ６の機能がコントローラ２にあればコントローラ２を介してヒータ１２を制御してもよい。   FIG. 3 is a block diagram showing a unit that can be controlled by an electric method or the like in the units shown in FIGS. Each unit is connected to the controller 2 and can be controlled by the observer from the user interface of the computer 9. The CCD camera 45 is a high sensitivity type using a cooled CCD and is directly connected to the computer 9. The heater 12 is connected to the computer 9 via the temperature controller 6. However, if the controller 2 has the function of the temperature controller 6, the heater 12 may be controlled via the controller 2.

図４Ａと図４Ｂは培地交換等でインキュベータ室２０を開けた場合の説明図である。図４Ａに示された閉じた状態で、観察者がトッテ２１を持ち上に持ち上げると、図４Ｂに示されるように、ヒンジ２３を軸にフタ２２を開けることができる。その際、フタ開閉センサー２８を押している部材７０が離れ、フタ開閉センサー２８が作動（フタが開いた）する。この動作がコントローラ２を介してコンピュータ９に通知され、コンピュータ９のユーザインターフェイスに表示することが可能である。フタ開閉センサー２８は図では押しボタン式を記載しているが、フタ２２の開閉を検知できるセンサーならどのようなものでもよい。   4A and 4B are explanatory diagrams when the incubator chamber 20 is opened by exchanging the medium or the like. In the closed state shown in FIG. 4A, when the observer holds the tote 21 and lifts it up, the lid 22 can be opened around the hinge 23 as shown in FIG. 4B. At that time, the member 70 pressing the lid opening / closing sensor 28 is released, and the lid opening / closing sensor 28 is activated (the lid is opened). This operation is notified to the computer 9 via the controller 2 and can be displayed on the user interface of the computer 9. The lid opening / closing sensor 28 is a push button type in the figure, but any sensor that can detect the opening / closing of the lid 22 may be used.

フタ２２にはベース５５と密閉性を良くするためにゴム２９がフタ２２とベース５５の接触面全体に配置され、フタ２２を閉じたときにゴム２９が押さえつけられるようになっている。   A rubber 29 is disposed on the lid 22 over the entire contact surface between the lid 22 and the base 55 in order to improve sealing performance with the base 55, and the rubber 29 is pressed down when the lid 22 is closed.

図５Ａと図５Ｂと図５Ｃは培地交換等でトレイを外した場合の説明図である。図５Ａはトレイの上面図である。トレイ２６には試料容器２５を入れる試料設置穴５２がθ回転軸３５の軸を中心とした円周上に均等の間隔に振り分けられている。図５Ｂはトレイ２６等の側面断面図である。θ回転軸３５と回転ベース３４はネジ７２で固定されており、観察時には外すことはない。回転ベース３４とトレイ２６は着脱可能になっており、位置決めピン７１と回転ベース３４の凸部、トレイ２６の凹部の当てつけで位置決めをすることができる。位置決めピン７１と勘合するトレイ２６側の長穴７３は直径方向に自由度ができるように長穴にし、回転方向には動かないようになっている。図５Ｃはトレイ２６を上方向に持ち上げ外した図である。トレイ２６を外すと、トレイ脱着センサー２７が動作して、トレイが外れていることを検知する。この動作がコントローラ２を介してコンピュータ９に通知され、コンピュータ９のユーザインターフェイスに表示することが可能である。   5A, FIG. 5B, and FIG. 5C are explanatory views when the tray is removed by medium exchange or the like. FIG. 5A is a top view of the tray. In the tray 26, sample installation holes 52 into which the sample containers 25 are placed are distributed at equal intervals on a circumference centered on the axis of the θ rotation shaft 35. FIG. 5B is a side sectional view of the tray 26 and the like. The θ rotation shaft 35 and the rotation base 34 are fixed by screws 72 and are not removed during observation. The rotary base 34 and the tray 26 are detachable, and positioning can be performed by applying the positioning pins 71 to the convex portions of the rotary base 34 and the concave portions of the tray 26. The long hole 73 on the tray 26 side to be fitted with the positioning pin 71 is a long hole so as to have a degree of freedom in the diameter direction, and does not move in the rotation direction. FIG. 5C is a view in which the tray 26 is lifted up and removed. When the tray 26 is removed, the tray attachment / detachment sensor 27 operates to detect that the tray is removed. This operation is notified to the computer 9 via the controller 2 and can be displayed on the user interface of the computer 9.

図６Ａと図６Ｂは培養顕微鏡をコントロールするコンピュータ９で実行されるコンピュータプログラムのフローチャートである。コンピュータプログラムは、観察条件を設定する観察準備プログラム（図６Ａ）とタイムラプスを使った観察開始プログラム（図６Ｂ）を含んでいる。   6A and 6B are flowcharts of a computer program executed by the computer 9 that controls the culture microscope. The computer program includes an observation preparation program (FIG. 6A) for setting observation conditions and an observation start program (FIG. 6B) using time lapse.

観察条件を設定する観察準備プログラム（図６Ａ）を開始すると、ステップＳ１にてコンピュータ画面上に図７に示すライブイメージウィンド８２とコントロールパネルＧＵＩ８１が表示される。ライブイメージウィンド８２はＣＣＤカメラ４５で撮影している画像がリアルタイムで表示されている。これにより観察者が以降の観察条件等の入力が可能になる。次にステップＳ２にてステージの原点出しを開始するかどうかの入力を待つ。観察者がコントロールパネルＧＵＩ８１のStage/RθとStage/ZにあるInitボタンをマウスでクリックすることでステージの原点出しを開始することができる。コンピュータ９はステージの原点を基準に以降の観察位置までの移動量を計算するため、装置の電源投入直後など原点が決まっていない場合、移動位置がずれてしまうため原点出しが必要になる。既に原点出しをしている場合、ステップＳ２は行わなくても良い。   When the observation preparation program (FIG. 6A) for setting the observation conditions is started, a live image window 82 and a control panel GUI 81 shown in FIG. 7 are displayed on the computer screen in step S1. In the live image window 82, images taken by the CCD camera 45 are displayed in real time. As a result, the observer can input subsequent observation conditions and the like. Next, in step S2, an input as to whether or not to start the origin of the stage is awaited. When the observer clicks the Init button on Stage / Rθ and Stage / Z on the control panel GUI 81 with the mouse, the origin of the stage can be started. Since the computer 9 calculates the amount of movement to the subsequent observation position based on the origin of the stage, if the origin is not determined, such as immediately after the apparatus is turned on, the movement position will be shifted, so that the origin must be found. If the origin has already been found, step S2 need not be performed.

次にステップＳ３にて観察位置の入力を待つ。コントロールパネルＧＵＩ８１のDISHにあるボタン番号とトレイ２６の試料容器の一つが対応しており、観察したい試料容器を選択することができる。試料容器を選択したらStage/RθとStage/Zにある各方向矢印ボタンを押し試料容器内の細胞をライブイメージウィンド８２に表示される画像から探し位置を決める。ここでコントロールパネルＧＵＩ８１にはStage/Rθと表示しているが、Stage/ X-Yと表示し、各方向矢印ボタンを上下左右の方向に配置し、上下方向がライブイメージウィンド８２の縦軸（Y軸）方向に移動、左右方向がライブイメージウィンド８２の横軸（X軸）方向に移動させるようにしてもよい。   Next, in step S3, input of an observation position is awaited. The button number in DISH of the control panel GUI 81 corresponds to one of the sample containers on the tray 26, and the sample container to be observed can be selected. When the sample container is selected, the direction arrow buttons at Stage / Rθ and Stage / Z are pressed, and the cell in the sample container is searched from the image displayed on the live image window 82 to determine the position. Here, Stage / Rθ is displayed on the control panel GUI 81, but it is displayed as Stage / XY, each direction arrow button is arranged in the vertical and horizontal directions, and the vertical direction is the vertical axis of the live image window 82 (Y axis ) Direction, and the horizontal direction may be moved in the horizontal axis (X axis) direction of the live image window 82.

次にステップＳ４にて撮影条件の入力を待つ。コントロールパネルＧＵＩ８１にある、LED-G（緑色）、LED-B（青色）のどちらを使うか選択したり、ＬＥＤ照明4１の明るさを決定する。また、Cubeにて番号のボタンに対応する蛍光キューブを選択したり、Lensにて番号のボタンに対応する倍率変更レンズを決定する。さらに、Camera ControlにてCCDカメラの露出時間やAEを実行するかどうかなどカメラの撮影条件を決定、Image File Nameにて撮影後の画像を保存するファイル名の決定、Time-lapseにてタイムラプスのインターバル時間、実験期間の設定をなど観察条件として必要なおパラメータを全て設定する。ここでタイムラプスのインターバル時間とは、多点タイムラプス（１点のみの場合も含む）を行う場合の１回目の多点を撮影するための電動ステージ移動時間、撮影時間及び制御時間と、前記多点の２回目を撮影開始する直前までの待機時間を合計したものである。ここではコントロールパネルＧＵＩ８１ではインターバル時間を入力するようにしたが、前記待機時間を入力するようにしてもよい。   Next, in step S4, input of imaging conditions is awaited. In the control panel GUI 81, it is selected whether to use LED-G (green) or LED-B (blue), and the brightness of the LED illumination 41 is determined. Also, the fluorescent cube corresponding to the number button is selected with Cube, or the magnification changing lens corresponding to the number button is determined with Lens. In addition, the camera shooting conditions such as the exposure time of the CCD camera and whether or not to execute AE are determined with Camera Control, the file name for saving the captured image is determined with Image File Name, and the time lapse is determined with Time-lapse. All necessary parameters such as interval time and experiment period are set as observation conditions. Here, the time lapse interval time refers to the electric stage moving time, photographing time and control time for photographing the first multi-point when performing multi-point time lapse (including the case of only one point), the multi-point The total waiting time until immediately before the second shooting is started. Here, the control panel GUI 81 inputs the interval time, but the standby time may be input.

次にステップＳ５にてステップＳ３とＳ４で設定した条件を記憶するかどうか選択する。条件を保存する場合、コントロールパネルＧＵＩ８１のＳａｖｅボタンをクリックすることで、Data Numberの番号に示す観察データとして保存する。ここで、Data NumberのPreViewボタンをクリックすると、番号に示す観察データの１つまたは全てを実行して、観察位置、条件が正しいか確認することができる。特にタイムラプスのインターバル時間に対して、ステージの移動時間、カメラの露出時間の合計時間が長い場合正しくタイムラプスを行うことができないため、図８に示す注意ダイアログ８３を表示して、観察者に対してタイムラプスのインターバル時間の再設定や観察位置数の見直しを促すことができる。また、自動調整ボタンをクリックすることで、ステージの移動時間、カメラの露出時間の合計時間よりも多少長くした時間を自動的に算出しタイムラプスのインターバル時間として設定することができる。または、待機時間を０にし連続的に撮影を繰り返すようにしてもよい。   Next, in step S5, it is selected whether or not to store the conditions set in steps S3 and S4. When saving the conditions, by clicking the Save button on the control panel GUI 81, the conditions are saved as observation data indicated by the Data Number. Here, when the PreView button of Data Number is clicked, one or all of the observation data indicated by the number can be executed to check whether the observation position and conditions are correct. In particular, when the total time of the stage movement time and the camera exposure time is long with respect to the time lapse interval time, the time lapse cannot be performed correctly. Therefore, the attention dialog 83 shown in FIG. It is possible to prompt the user to reset the time lapse interval time and review the number of observation positions. Also, by clicking the automatic adjustment button, a time slightly longer than the total time of the stage movement time and the camera exposure time can be automatically calculated and set as the time lapse interval time. Alternatively, the standby time may be set to 0 and shooting may be repeated continuously.

ステップＳ５にて条件を記憶しない場合（Ｎ）は、再度ステップＳ３とＳ４を行い条件を決める。条件を記憶する（Ｙ）の場合、ステップＳ６にてハードディスク等記憶装置にデータとして記憶する。   If the condition is not stored in step S5 (N), steps S3 and S4 are performed again to determine the condition. If the condition is stored (Y), it is stored as data in a storage device such as a hard disk in step S6.

次に、ステップＳ７にて別の観察位置を設定するかどうかを選択する。別の観察位置を設定する場合（Ｙ）、引き続きコントロールパネルＧＵＩ８１から再度ステップＳ３とＳ４を行い条件を決める。別の観察位置を複数設定すれば多点タイムラプスになる。ここでは別の観察位置としたが、別の撮影条件（カメラの露出時間やLED照明の明るさ、倍率、蛍光キューブなどの変更）にしてもよい。別の観察位置を設定しない場合（Ｎ）はＣｌｏｓｅボタンをクリックしてコントロールパネルＧＵＩ８１を閉じて終了する。   Next, whether or not to set another observation position is selected in step S7. When another observation position is set (Y), steps S3 and S4 are performed again from the control panel GUI 81 to determine the conditions. If a plurality of different observation positions are set, a multipoint time lapse is obtained. Although different observation positions are used here, different photographing conditions (changes in camera exposure time, LED illumination brightness, magnification, fluorescent cube, etc.) may be used. When another observation position is not set (N), the Close button is clicked to close the control panel GUI 81 and the process ends.

観察準備が完了したら、観察開始プログラム（図６Ｂ）を開始する。観察を開始するとまずステップＳ８にてステップＳ６で記憶したデータを記憶装置から読み出す。   When the observation preparation is completed, the observation start program (FIG. 6B) is started. When observation is started, first, the data stored in step S6 is read from the storage device in step S8.

観察準備が完了したら、観察開始プログラム（図６Ｂ）を開始する。観察を開始するとまずステップＳ８にてステップＳ６で記憶したデータを記憶装置から読み出す。   When the observation preparation is completed, the observation start program (FIG. 6B) is started. When observation is started, first, the data stored in step S6 is read from the storage device in step S8.

次にステップＳ９にて、コンピュータ画面上に図９に示すタイムラプススケジュールウィンド８４を表示する。タイムラプススケジュールウィンド８４には、タイムスケジュールが月単位のカレンダーで表示されている。タイムスケジュールウインド８４には観察準備プログラム（図６Ａ）で設定した条件が実行させる日時を表示することが可能である。これにより、観察準備プログラム（図６Ａ）で作成した多点タイムラプスの条件や予定が分かりやすくなる。タイムスケジュールウインド８４に表示する条件は観察位置ごとに使用する蛍光キューブやLED照明の明るさなど観察準備プログラム（図６Ａ）で作成した条件の必要なものだけとして見やすくしても良い。また、タイムスケジュールウインド８４のGUI上に表示している項目をクリックすることで、設定内容を変更することも可能である。例えば蛍光キューブをクリックすると不図示の蛍光キューブ設定ダイアログか、もしくは観察準備プログラム（図６Ａ）に示したコントロールパネルＧＵＩ８１と同等のもの表示され蛍光キューブを再設定して保存することができる。また、多点タイムラプスで予定していた観察位置を削除したり、観察する順番を入れ替えたり、インターバル時間を変更することも可能である。観察終了日時は、例えば観察開始日時とタイムラプスの実験時間から算出され、いつタイムラプスの実験が終了するか分かりやすくしている。タイムスケジュールウインド８４は書き込み可能であり、タイムラプスの待機時間に培地交換を予定する場合など、培地交換の予定日時やメモなどを観察者が必要に応じて記入することができる。また培地交換の予定日時は、過去の実績から自動的に算出、記入されてもよい。タイムスケジュールウインド８４は観察準備プログラム（図６Ａ）で設定している途中に表示してもよい。さらに、予定されている次回の観察日時や培地交換日時などを表示することで、作業するタイミングを観察者が容易に確認することができる。この表示は予定時間が過ぎれば次回の予定に更新される。   In step S9, a time lapse schedule window 84 shown in FIG. 9 is displayed on the computer screen. In the time lapse schedule window 84, the time schedule is displayed in a monthly calendar. The time schedule window 84 can display the date and time to be executed by the conditions set in the observation preparation program (FIG. 6A). This makes it easier to understand the conditions and schedule of the multipoint time lapse created by the observation preparation program (FIG. 6A). The conditions displayed on the time schedule window 84 may be easy to see as necessary only for the conditions prepared by the observation preparation program (FIG. 6A) such as the fluorescence cube used for each observation position and the brightness of the LED illumination. In addition, the setting content can be changed by clicking an item displayed on the GUI of the time schedule window 84. For example, when a fluorescent cube is clicked, a fluorescent cube setting dialog (not shown) or a display equivalent to the control panel GUI 81 shown in the observation preparation program (FIG. 6A) is displayed, and the fluorescent cube can be reset and saved. It is also possible to delete the observation position scheduled in the multipoint time lapse, change the observation order, or change the interval time. The observation end date and time is calculated from the observation start date and time and the time lapse experiment time, for example, so that it is easy to understand when the time lapse experiment ends. The time schedule window 84 is writable, and the observer can fill in the scheduled date and time of the medium replacement, a memo, etc. as needed, such as when medium replacement is scheduled during the time-lapse waiting time. Further, the scheduled date and time for medium replacement may be automatically calculated and entered from past results. The time schedule window 84 may be displayed during setting in the observation preparation program (FIG. 6A). Further, by displaying the scheduled next observation date and time, medium replacement date, etc., the observer can easily confirm the work timing. This display is updated to the next schedule when the scheduled time has passed.

次に、ステップＳ１０にてステップＳ８で読み出された撮影条件や観察位置情報から第１観察点の観察位置へステージR、θ、Ｚを移動する。 Next, in Step S10, the stages R, θ, and Z are moved from the imaging condition and observation position information read in Step S8 to the observation position of the first observation point.

次に、ステップＳ１１にてステップＳ８で読み出された撮影条件や観察位置情報から撮影を開始して画像を取り込む。   Next, in step S11, shooting is started from the shooting conditions and observation position information read in step S8, and an image is captured.

次に、ステップＳ１２にて撮影した画像を指定されたファイル名に追番をつけてファイル名が重ならないように保存する。   Next, the image taken in step S12 is stored with a serial number added to the designated file name so that the file names do not overlap.

次に、ステップＳ１３にて次の観察点があるか確認し、次の観察点がある場合（Ｎ）、ステップＳ１０に戻り第２観察点への移動を開始、撮影、ファイルに保存する。このループを観察点が終わるまで続ける。   Next, in step S13, it is confirmed whether or not there is a next observation point. If there is a next observation point (N), the process returns to step S10 to start moving to the second observation point, photograph, and save to a file. This loop is continued until the observation point ends.

ステップＳ１３にて観察準備プログラム（図６Ａ）で作成した多点タイムラプスの次の観察点が無い場合（Ｙ）、ステップＳ１４に進み、実験が終了か確認する。タイムラプスの実験終了日時になっていれば（Ｙ）、観察を終了する。なっていなければ（Ｎ）、ステップＳ１５へ進む。   When there is no next observation point of the multipoint time lapse created by the observation preparation program (FIG. 6A) in step S13 (Y), the process proceeds to step S14 to check whether the experiment is completed. If the time lapse experiment end date and time is reached (Y), the observation is terminated. If not (N), the process proceeds to step S15.

ステップＳ１５では、培地交換のスケジュールの有無を確認する。培地交換のスケジュールが設定されている場合（Ｙ）、ステップＳ１７に進む。ステップＳ１７では図１０に示すような培地交換を観察者に促すダイアログ８５を表示する。   In step S15, the presence / absence of a medium replacement schedule is confirmed. When the schedule for medium replacement is set (Y), the process proceeds to step S17. In step S17, a dialog 85 for prompting the observer to change the medium as shown in FIG. 10 is displayed.

次にステップＳ１８に進み、次回の撮影時間とインキュベータ室２０のフタ２２の開閉とトレイ２６の脱着をフタ開閉センサー２８とトレイ脱着センサー２７の動作状態で監視しながら待機する。ここで、培地交換を行う場合、観察者はインキュベータ室２０のフタ２２を開け、トレイ２６を取り外し、装置の外で培地交換の作業を行うことになる。その際、次の撮影時間が開始する前に培地交換を完了し、試料をインキュベータ室２０に戻さなければならない。そこで、待機時間では、図１１に示すように次回撮影までの残り時間を表示するダイアログ８６を表示する。このようにして、観察者に対して培地交換作業を急がせ試料をインキュベータ室２０へ戻させるように促すことができる。ここで、ダイアログ８６には一時停止ボタンがあり、一時停止ボタンをクリックすると撮影が開始される時間になっても観察点へステージ移動、撮影を待たせることができる。一時停止中は図１２に示す再開ダイアログ８７を表示し、タイムラプスを再開できるようになったら、再開ボタンをクリックする。また、完全に実験を完了したい場合、中止ボタンをクリックすることで実験を終了することができる。   Next, the process proceeds to step S18 and waits while monitoring the next photographing time, opening / closing of the lid 22 of the incubator chamber 20 and removal / attachment of the tray 26 with the operating states of the lid opening / closing sensor 28 and the tray attachment / detachment sensor 27. Here, when exchanging the medium, the observer opens the lid 22 of the incubator chamber 20, removes the tray 26, and performs the medium exchanging work outside the apparatus. At that time, the medium exchange must be completed and the sample returned to the incubator chamber 20 before the next imaging time starts. Therefore, in the standby time, as shown in FIG. 11, a dialog 86 for displaying the remaining time until the next shooting is displayed. In this way, the observer can be urged to urgently change the medium and return the sample to the incubator chamber 20. Here, the dialog 86 has a pause button, and when the pause button is clicked, the stage can be moved to the observation point and shooting can be made to wait even when it is time to start shooting. During the pause, the resume dialog 87 shown in FIG. 12 is displayed. When the time lapse can be resumed, the resume button is clicked. If you want to complete the experiment completely, you can click the stop button to end the experiment.

撮影開始時間になっても、トレイ２６が外された状態、または、フタ２２が開いた状態であると、図１３に示す中止ダイアログ８８が表示され、一定時間入力が無い場合、実験をエラー終了する。   If the tray 26 is removed or the lid 22 is opened even when the shooting start time is reached, a cancel dialog 88 shown in FIG. 13 is displayed. If there is no input for a certain period of time, the experiment is terminated with an error. To do.

ステップＳ１５、培地交換のスケジュールの有無確認で培地交換スケジュールが無い場合（Ｎ）、ステップＳ１６に進む。ここで培養顕微鏡は待機状態でステージの移動や撮影などは行わない。観察者は特に何もしないで待っても良いが、タイムスケジュールウインド８４を常に表示するようにしておき、必要に応じてタイムスケジュールにメモ等を記入してもよい。   If there is no medium replacement schedule in step S15, whether or not there is a medium replacement schedule (N), the process proceeds to step S16. Here, the culture microscope is not in a standby state and does not move or shoot the stage. The observer may wait without doing anything, but the time schedule window 84 may always be displayed, and a memo or the like may be written in the time schedule as necessary.

例えば、図９ではタイムスケジュールを月単位のカレンダーで表示したが、図１４に示すように日単位のタイムスケジュールをタイムラプススケジュールウィンド８９として表示してもよい。図９のタイムラプススケジュールウィンド８４の日にちをクリックすると図１４のスケジュールウィンド８９が表示されるようになっており、指定した日のタイムラプスによる撮影日時がタイムスケジュール（予定されている観察や培地交換）として表示される。また、撮影したデータに対して対応するファイル名が表示され、さらにそのデータに対してメモなど簡単なコメントを観察者が入力し記憶しておくことができる。さらに、ファイル名をクリックすることで保存した画像を表示し正しく画像が撮れているか確認することもできる。   For example, in FIG. 9, the time schedule is displayed as a monthly calendar, but as shown in FIG. 14, the daily time schedule may be displayed as a time lapse schedule window 89. When the date of the time lapse schedule window 84 of FIG. 9 is clicked, the schedule window 89 of FIG. 14 is displayed, and the shooting date and time by the time lapse of the designated day is set as the time schedule (scheduled observation and medium exchange). Is displayed. In addition, a file name corresponding to the captured data is displayed, and a simple comment such as a memo can be input and stored for the data. You can also click the file name to display the saved image and check if the image is taken correctly.

ステップＳ１６、ステップＳ１８で多点タイムラプスの次回の撮影時間になったらステップＳ１０の観察点へステージ移動に戻り、撮影を繰返す。   When the next shooting time of the multipoint time lapse is reached in steps S16 and S18, the stage is moved back to the observation point in step S10, and the shooting is repeated.

上記表示されるGUIや作業は図１で示したLAN１０を介してパソコン１１から遠隔地（培養顕微鏡から離れている位置）からも操作可能である。   The displayed GUI and operation can also be operated from a remote place (position away from the culture microscope) from the personal computer 11 via the LAN 10 shown in FIG.

以上のように、第一の実施例によれば、多点タイムラプスにより自動観察を行う途中の待機時間に、インキュベータ室２０を開けて、トレイ２６を外して培地交換作業をするとき、作業可能の残り時間を表示するようにすることにより、観察者に対して次回撮影開始を行う前に作業を完了するように促すことができる。また、タイムラプススケジュールウィンド８４を表示することで多点タイムラプス全体の予定や次回の作業等が分かりやすくなる。さらに、タイムラプススケジュールウィンド８４を表示し、観察準備プログラム（図６Ａ）で作成した多点タイムラプスの設定を変更可能にすることにより、一度設定した多点タイムラプスの予定や設定内容を容易に変更することができる。   As described above, according to the first embodiment, when the incubator chamber 20 is opened and the tray 26 is removed and the medium is exchanged during the standby time during the automatic observation by the multipoint time lapse, the work can be performed. By displaying the remaining time, it is possible to urge the observer to complete the work before starting the next shooting. Further, displaying the time lapse schedule window 84 makes it easy to understand the schedule of the entire multi-point time lapse, the next work, and the like. Furthermore, by displaying the time lapse schedule window 84 and making it possible to change the setting of the multi-point time lapse created by the observation preparation program (FIG. 6A), it is possible to easily change the schedule and setting contents of the multi-point time lapse once set. Can do.

本発明の第二の実施例として、図を参照して説明する。 装置構成や観察を準備するプログラム、観察を開始するプログラムは第一の実施例と同様であるので説明を省略する。   A second embodiment of the present invention will be described with reference to the drawings. Since the apparatus configuration, the program for preparing observation, and the program for starting observation are the same as those in the first embodiment, description thereof will be omitted.

図１５は警告ブザー３、警告表示装置４を説明する図である。警告表示装置４にはコンピュータ９のモニター上で表示される内容と同一のものや、文字等表示することが可能である。これにより、第一の実施例の、図６ＢのステップＳ１７で示した、図１０培地交換を観察者に促すダイアログ８５を警告表示装置４に表示することが可能である。培地交換は培養顕微鏡本体１の近辺で作業している場合が多いため、警告表示装置４に表示させることで、観察者は認識しやすくなる。   FIG. 15 illustrates the warning buzzer 3 and the warning display device 4. The warning display device 4 can display the same contents as those displayed on the monitor of the computer 9, characters, and the like. Thereby, it is possible to display on the warning display device 4 the dialog 85 that prompts the observer to replace the medium shown in FIG. 10 shown in step S17 of FIG. 6B in the first embodiment. Since medium replacement is often performed in the vicinity of the culture microscope main body 1, it is easy for an observer to recognize by displaying on the warning display device 4.

また警告ブザーを図１３の中止ダイアログ８８を表示するタイミングで鳴らすことで、より速く観察者に情報を伝えることができる。   Further, by sounding the warning buzzer at the timing of displaying the stop dialog 88 in FIG. 13, information can be transmitted to the observer more quickly.

以上のように、第二の実施例によれば、観察者に対してより速く情報を伝えることができる。
As described above, according to the second embodiment, information can be transmitted to the observer more quickly.

本発明の装置の全体構成を示す概念図である。It is a conceptual diagram which shows the whole structure of the apparatus of this invention. 本発明の培養顕微鏡本体１の内部構成図である。It is an internal block diagram of the culture microscope main body 1 of this invention. 電気的に制御可能なユニットをブロック図に示したものである。The electrically controllable unit is shown in the block diagram. インキュベータ室２０を閉じた場合の説明図である。It is explanatory drawing at the time of closing the incubator chamber 20. FIG. インキュベータ室２０を開けた場合の説明図である。It is explanatory drawing at the time of opening the incubator room 20. FIG. 外したトレイの上面図である。It is a top view of the removed tray. 外したトレイの側面断面図である。It is side surface sectional drawing of the removed tray. トレイを上方に外した図である。It is the figure which removed the tray upwards. 観察条件を設定する観察準備プログラムのフロチャートである。It is a flowchart of an observation preparation program for setting observation conditions. タイムラプスを使った観察開始プログラムのフロチャートである。It is a flowchart of the observation start program using time lapse. ライブイメージウィンド８２、コントロールパネルＧＵＩ８１を説明する図である。It is a figure explaining the live image window 82 and the control panel GUI81. 注意ダイアログ８３を説明する図である。FIG. 10 is a diagram illustrating a caution dialog 83. タイムラプススケジュールウィンド８４を説明する図である。It is a figure explaining the time lapse schedule window. 培地交換を観察者に促すダイアログ８５を説明する図である。It is a figure explaining the dialog 85 which prompts an observer to culture medium exchange. 次回撮影までの残り時間を表示するダイアログ８６を説明する図である。It is a figure explaining the dialog 86 which displays the remaining time until the next imaging | photography. 再開ダイアログ８７を説明する図である。It is a figure explaining the restart dialog 87. FIG. 中止ダイアログ８８を説明する図である。It is a figure explaining the cancellation dialog 88. FIG. 日単位のスケジュールウインド８９を説明する図である。It is a figure explaining the daily schedule window 89. FIG. 警告ブザー３、警告表示装置４を説明する図である。It is a figure explaining the warning buzzer 3 and the warning display apparatus 4. FIG. 試料容器２５の構造を説明する図である。It is a figure explaining the structure of the sample container.

符号の説明Explanation of symbols

１：培養顕微鏡本体
２：コントローラ
３：警告ブザー
４：警告表示装置
４ａ：タッチパネル
５：フォーカスハンドル・ジョイスティック
６：温度コントローラ６
７：タンク
８：電磁弁
９：コンピュータ
１０：ネットワーク
１１：遠隔地コンピュータ
１２：ヒータ
２０：インキュベータ室
２１：トッテ
２２：フタ
２３：ヒンジ
２４：エアー配管
２５：試料容器
２６：トレイ
２７：トレイ脱着センサー
２８：フタ開閉センサー
２９：ゴム
３０：Ｒステージモーター
３１：θステージモーター
３２：Ｚステージモーター
３３：対物レンズ
３４：回転ベース
３５：θ回転軸
３６：直線移動ベース
３８：リードネジ
３９：リードネジ
４０：通過窓
４１：ＬＥＤ照明
４２：蛍光キューブ
４３：倍率変更レンズ
４４：ミラー
４５：ＣＣＤカメラ
４６：レンズターレットモータ
４７：キューブターレットモータ
４８：軸
４９：軸
５０：シート
５１：リング状突起
５２：試料取り付け穴
５３：ナット
５４：直線ガイド
５５：ベース
５６：ジャバラ
５７：試料容器フタ
５８：モータ室
５９：顕微鏡室
７０：部材
７１：位置決めピン
７２：ネジ
７３：長穴
８１：コントロールパネルＧＵＩ
８２：ライブイメージウィンド
８４：タイムラプススケジュールウィンド
８５：ダイアログ
８６：ダイアログ
８７：再開ダイアログ
８８：中止ダイアログ
９０：部材
９１：上面部材
９２：部材
９３：底面部材 1: Culture microscope body 2: Controller 3: Warning buzzer 4: Warning display device 4a: Touch panel 5: Focus handle / joystick 6: Temperature controller 6
7: Tank 8: Solenoid valve 9: Computer 10: Network 11: Remote computer 12: Heater 20: Incubator room 21: Totte 22: Lid 23: Hinge 24: Air piping 25: Sample container 26: Tray 27: Tray desorption sensor 28: lid open / close sensor 29: rubber 30: R stage motor 31: θ stage motor 32: Z stage motor 33: objective lens 34: rotation base 35: θ rotation axis 36: linear movement base 38: lead screw 39: lead screw 40: passing Window 41: LED illumination 42: Fluorescent cube 43: Magnification changing lens 44: Mirror 45: CCD camera 46: Lens turret motor 47: Cube turret motor 48: Shaft 49: Shaft 50: Sheet 51: Ring-shaped protrusion 52: Sample mounting hole 53: Na DOO 54: linear guide 55: base 56: bellows 57: the sample container lid 58: motor chamber 59: Microscope chamber 70: member 71: positioning pin 72: screw 73: long hole 81: Control Panel GUI
82: Live image window 84: Time lapse schedule window 85: Dialog 86: Dialog 87: Restart dialog 88: Cancel dialog 90: Member 91: Top member 92: Member 93: Bottom member

Claims (26)

細胞を培養する培養環境を制御するための培養手段と、
細胞像を撮影するための撮像手段と、
前記撮像手段によるタイムラプスインターバル撮影を制御するための制御手段とを備えている培養顕微鏡。 Culture means for controlling the culture environment in which the cells are cultured;
An imaging means for taking a cell image;
A culture microscope comprising: control means for controlling time-lapse interval photography by the imaging means. 請求項１に記載の培養顕微鏡において、前記培養環境の制御は細胞を培養する培養環境を維持する。 The culture microscope according to claim 1, wherein the control of the culture environment maintains a culture environment in which cells are cultured. 請求項１または２に記載の培養顕微鏡において、前記撮像手段の設定又は状態を表示するための表示手段をさらに備えている。 The culture microscope according to claim 1 or 2, further comprising display means for displaying a setting or state of the imaging means. 請求項３に記載の培養顕微鏡において、前記表示手段が待機時間インターバル状態では次回撮像までの残り時間を表示する。 4. The culture microscope according to claim 3, wherein the display means displays a remaining time until the next imaging in a standby time interval state. 請求項１または２に記載の培養顕微鏡において、前記制御手段に設定された撮影日時をタイムスケジュールとして表示するための表示手段をさらに備えている。 The culture microscope according to claim 1 or 2, further comprising display means for displaying the photographing date and time set in the control means as a time schedule. 請求項５に記載の培養顕微鏡において、前記タイムスケジュールは情報を書き込み可能である。 6. The culture microscope according to claim 5, wherein information can be written in the time schedule. 請求項１または２に記載の培養顕微鏡において、装置が撮像可能な状態にあるかどうかを検出するための検出手段と、前記撮像手段の設定又は状態を表示するための表示手段とをさらに備えている。 The culture microscope according to claim 1 or 2, further comprising detection means for detecting whether or not the apparatus is in an imageable state, and display means for displaying a setting or a state of the imaging means. Yes. 請求項７に記載の培養顕微鏡において、撮像開始タイミングに、装置が撮像不可能な状態にある場合に警告を発するための警告手段をさらに備えている。 The culture microscope according to claim 7, further comprising warning means for issuing a warning when the apparatus is in a state incapable of imaging at the imaging start timing. 請求項８に記載の培養顕微鏡において、前記警告手段が警告表示装置である。 The culture microscope according to claim 8, wherein the warning means is a warning display device. 請求項８に記載の培養顕微鏡において、前記警告手段が警告ブザーである。 The culture microscope according to claim 8, wherein the warning means is a warning buzzer. 請求項１または２に記載の培養顕微鏡において、前記撮像手段は、対物レンズと、撮像装置と、前記対物レンズから前記撮像装置に延びる光路上に挿脱される倍率変更レンズとを有している。 3. The culture microscope according to claim 1, wherein the imaging unit includes an objective lens, an imaging device, and a magnification changing lens that is inserted into and removed from an optical path extending from the objective lens to the imaging device. . 請求項１または２に記載の培養顕微鏡において、遠隔地にあるコンピュータから操作可能である。 The culture microscope according to claim 1 or 2 can be operated from a remote computer. 請求項５に記載の培養顕微鏡をコンピュータに制御させるコンピュータプログラムであって、前記タイムスケジュールを有するコンピュータプログラム。 A computer program for causing a computer to control the culture microscope according to claim 5, wherein the computer program has the time schedule. 細胞を培養する培養環境を制御するインキュベータ室と、
細胞像を撮影する撮像光学系と、
前記撮像光学系によるタイムラプスインターバル撮影を制御するコントローラとを備えている培養顕微鏡。 An incubator room for controlling a culture environment for culturing cells;
An imaging optical system for capturing cell images;
A culture microscope comprising: a controller that controls time-lapse interval imaging by the imaging optical system. 請求項１４に記載の培養顕微鏡において、前記培養環境の制御は細胞を培養する培養環境を維持する。 15. The culture microscope according to claim 14, wherein the control of the culture environment maintains a culture environment in which cells are cultured. 請求項１４または１５に記載の培養顕微鏡において、前記撮像光学系の設定又は状態を表示する表示装置をさらに備えている。 The culture microscope according to claim 14 or 15, further comprising a display device that displays a setting or a state of the imaging optical system. 請求項１６に記載の培養顕微鏡において、前記表示装置が待機時間インターバル状態では次回撮像までの残り時間を表示する。 The culture microscope according to claim 16, wherein the display device displays a remaining time until the next imaging in a standby time interval state. 請求項１４または１５に記載の培養顕微鏡において、前記コントローラに設定された撮影日時をタイムスケジュールとして表示する表示装置をさらに備えている。 16. The culture microscope according to claim 14 or 15, further comprising a display device that displays the photographing date and time set in the controller as a time schedule. 請求項１８に記載の培養顕微鏡において、前記タイムスケジュールは情報を書き込み可能である。 19. The culture microscope according to claim 18, wherein the time schedule can write information. 請求項１４または１５に記載の培養顕微鏡において、装置が撮像可能な状態にあるかどうかを検出するセンサーと、前記撮像光学系の設定又は状態を表示する表示装置とをさらに備えている。 The culture microscope according to claim 14 or 15, further comprising a sensor for detecting whether or not the apparatus is in a state capable of imaging, and a display device for displaying a setting or a state of the imaging optical system. 請求項２０に記載の培養顕微鏡において、撮像開始タイミングに、装置が撮像不可能な状態にある場合に警告を発する警告装置をさらに備えている。 The culture microscope according to claim 20, further comprising a warning device that issues a warning when the device is in an image-capable state at the imaging start timing. 請求項２１に記載の培養顕微鏡において、前記警告装置が警告表示装置である。 The culture microscope according to claim 21, wherein the warning device is a warning display device. 請求項２１に記載の培養顕微鏡において、前記警告装置が警告ブザーである。 The culture microscope according to claim 21, wherein the warning device is a warning buzzer. 請求項１４または１５に記載の培養顕微鏡において、前記撮像光学系は、対物レンズと、撮像装置と、前記対物レンズから前記撮像装置に延びる光路上に挿脱される倍率変更レンズとを有している。 The culture microscope according to claim 14 or 15, wherein the imaging optical system includes an objective lens, an imaging device, and a magnification changing lens that is inserted into and removed from an optical path extending from the objective lens to the imaging device. Yes. 請求項１４または１５に記載の培養顕微鏡において、遠隔地にあるコンピュータから操作可能である。 The culture microscope according to claim 14 or 15 can be operated from a remote computer. 請求項１８に記載の培養顕微鏡をコンピュータに制御させるコンピュータプログラムであって、前記タイムスケジュールを有するコンピュータプログラム。






The computer program which makes a computer control the culture microscope of Claim 18, Comprising: The computer program which has the said time schedule.






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