JP2006008664A

JP2006008664A - Imidazole derivative, method for producing the same, and use of the same

Info

Publication number: JP2006008664A
Application number: JP2005147183A
Authority: JP
Inventors: Keiji Kubo; 惠司久保; Takanobu Kuroita; 孝信黒板; Yasuhiro Imaeda; 泰宏今枝
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-05-21
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2006-01-12

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new imidazole derivative useful as a remedy for thrombosis. <P>SOLUTION: A compound expressed by formula (I) (ring A is a piperidine ring or a piperazine ring of which the each may be substituted; ring B is an imidazole ring which may be substituted; R is a cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group; X is a hydrocarbon group; W, Z<SP>1</SP>and Z<SP>3</SP>are each a bond or a chainlike hydrocarbon group; and Y<SP>1</SP>, Y<SP>2</SP>and Z<SP>2</SP>are each a bond or the like) or a salt thereof is provided. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸa）を阻害して抗凝固作用ならびに抗血栓作用を有する、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症、癌などの予防および治療に有用な新規イミダゾール誘導体、その製造方法および用途に関する。 The present invention relates to a novel imidazole derivative useful for the prevention and treatment of arterial and venous thromboocclusive diseases, inflammation, cancer and the like, which inhibits activated blood coagulation factor X (FXa) to have anticoagulant and antithrombotic effects. And its manufacturing method and application.

心筋梗塞、脳血栓症等の予防および治療には血栓の形成を抑制することが重要であり、血栓抑制剤として抗トロンビン剤、血小板凝集阻害剤等の研究開発が種々行われている。しかしながら、血小板凝集阻害剤はもちろん、抗トロンビン剤も抗凝固作用と共に血小板の凝集を抑制することから、これらの薬剤は副作用として出血傾向等を示し、その安全性に問題がある。一方、ＦＸa阻害剤は、特異的に凝固因子のみを阻害するため安全な抗凝固剤になると考えられている。
これまで、ＦＸa阻害作用を有する化合物が、例えば特許文献１〜１３および非特許文献１等に開示されている。
特開平７−１１２９７０号公報特開平５−２０８９４６号公報国際公開第９６／１６９４０号パンフレット国際公開第９６／４０６７９号パンフレット国際公開第９６／１００２２号パンフレット国際公開第９７／２１４３７号パンフレット国際公開第９９／２６９１９号パンフレット国際公開第９９／３３８０５号パンフレット国際公開第００／０９４８０号パンフレット国際公開第０１／４４１７２号パンフレット国際公開第０２／０６２３４号パンフレット米国特許出願公開第２００２／００４５６１６号パンフレット国際公開第２００４／０３５５７９号パンフレット「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，１９９８年，第４１巻，ｐ．３３５７」 In order to prevent and treat myocardial infarction, cerebral thrombosis and the like, it is important to suppress thrombus formation, and various research and developments such as antithrombin agents and platelet aggregation inhibitors have been conducted as thrombus inhibitors. However, since platelet aggregation inhibitors as well as antithrombin agents suppress platelet aggregation together with anticoagulant action, these drugs exhibit a tendency to bleed as a side effect and have a problem with their safety. On the other hand, FXa inhibitors are considered to be safe anticoagulants because they specifically inhibit only coagulation factors.
So far, compounds having FXa inhibitory action have been disclosed in, for example, Patent Documents 1 to 13 and Non-Patent Document 1.
Japanese Unexamined Patent Publication No. 7-112970 Japanese Patent Laid-Open No. 5-208946 International Publication No. 96/16940 Pamphlet International Publication No. 96/40679 Pamphlet International Publication No. 96/10022 Pamphlet International Publication No. 97/21437 Pamphlet WO99 / 26919 pamphlet International Publication No. 99/33805 Pamphlet International Publication No. 00/09480 Pamphlet International Publication No. 01/44172 Pamphlet International Publication No. 02/06234 Pamphlet US Patent Application Publication No. 2002/0045616 Pamphlet International Publication No. 2004/035579 Pamphlet “Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, p. 3357”

従来のＦＸa阻害剤と比べて、薬効、経口吸収性、作用持続性などに優れ、かつ副作用の少ない、血栓症治療薬として有用な新規化合物の開発が望まれている。 There is a demand for the development of a novel compound useful as a thrombosis therapeutic agent that is superior in drug efficacy, oral absorption, sustained action, etc., and has fewer side effects than conventional FXa inhibitors.

本発明者らは、ＦＸａに対し選択性が高く強力な阻害作用を有するイミダゾール誘導体が経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮でき、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症および癌の予防および治療に有用であると考えて、鋭意研究を重ねてきた。
その結果、下記式（Ｉ）で表される新規イミダゾール誘導体またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある〕が選択的で強力なＦＸａ阻害作用を有し、より安全性が高く、経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮することを見い出し、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention have demonstrated that imidazole derivatives having high selectivity and a strong inhibitory action on FXa can exert a sustained and sufficient effect by oral administration, and prevent arterial and venous thromboembolic diseases, inflammation and cancer and We have conducted extensive research on the idea that it is useful for treatment.
As a result, a novel imidazole derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) has a selective and powerful FXa inhibitory action, and is more safe, It has been found that oral administration exerts a sustained and sufficient effect, and the present invention has been completed.

すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）

〔式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｘは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示し、Ｙ^１は-CO-, -S(O)-または-S(O)₂-を示し、Ｙ^２は-Ｎ(Ｒ^１a)-，-Ｎ(Ｒ^１a)ＣH_２-または結合手（Ｒ^１aは水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す）を示し、環Ａは置換されていてもよいピペリジン環または置換されていてもよいピペラジン環を示し、Ｚ^１およびＺ^３はそれぞれ独立して結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、Ｚ^２は -N(R^1b)-, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CO-, -CH(R^1b)- ,-C(=R^1c)-または結合手（Ｒ^1bは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基を示し、Ｒ^1cは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示す）を示し、環Ｂは置換されていてもよいイミダゾール環を示し、環Ｂにおけるイミダゾール環が有していてもよい置換基とＲ^1bまたはＲ^1cとが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、ａは０，１または２を示す。但し、式

で表される基はイミダゾピリジニルではない。〕で表される化合物またはその塩；
（２）上記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（３）Ｒが置換されていてもよいアリール基である上記（１）記載の化合物；
（４）Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいインドリルである上記（１）記載の化合物；
（５）Ｗが結合手である上記（１）記載の化合物；
（６）Ｘが置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基である上記（１）記載の化合物；
（７）Ｘが式

で表される２価の基である上記（１）記載の化合物；
（８）Ｙ^１が-CO-である上記（１）記載の化合物；
（９）Ｙ^２が結合手である上記（１）記載の化合物；
（１０）環Ａが置換されていてもよいピペラジン環である上記（１）記載の化合物；
（１１）式

が、式

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^９とＲ^１０またはＲ^１１とＲ^１２とがそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕である上記（１）記載の化合物；
（１２）環Ｂにおけるイミダゾール環が有していてもよい置換基とＲ^1bまたはＲ^1cとが環を形成していない上記（１）記載の化合物；
（１３）Ｚ^２が -N(R^１b)-（Ｒ^１bは上記（１）記載と同意義を示す。）であり、環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^１bとが互いに結合して置換されていてもよい環を形成している上記（１）記載の化合物；
（１４）式（Ｉ）が、式（Ｉａ）

〔式中、環Ｂ’はさらに置換されていてもよいイミダゾール環を示し、Ｚ^２ａはＮを示し、Ｚ^４は置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕である上記（１）記載の化合物；
（１５）Ｚ^３およびＺ^４がそれぞれ独立してオキソ基で置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基である上記（１４）記載の化合物；
（１６）式（Ｉ）が、式（Ｉｂ）

〔式中、Ｒ^１４は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１４とＲ^１５とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕である上記（１）記載の化合物；
（１７）式（Ｉ）が、式（Ｉｃ）

〔式中、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１６とＲ^１７とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕である上記（１）記載の化合物；
（１８）式（Ｉ）が、式（Ｉｄ）

〔式中、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕である上記（１）記載の化合物；
（１９）ａが２である上記（１）記載の化合物；
（２０）1-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン、2-(4-｛3-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・塩酸塩、｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸メチルからなる群から選ばれた化合物またはその塩；
（２１）上記（１）または（２）記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
（２２）抗血液凝固剤である上記（２１）記載の医薬；
（２３）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である上記（２１）記載の医薬；
（２４）心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療剤である上記（２１）記載の医薬；
（２５）エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防・治療剤である上記（２１）記載の医薬；
（２６）式（ＩＩ）

〔式中、L^１は脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｍ^１は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、Ａ‘はピペラジン環を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＩＶ）

〔式中、L^２は脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（Ｖ）

〔式中、Ｍ^２は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＶＩ）

〔式中、Ｍ^３は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＶＩＩ）

〔式中、L³は脱離基またはホルミル基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＶＩＩＩ）

〔式中、L^４は脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＩX）

〔式中、Ｍ⁴は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（Ｉｅ）

〔式中、L⁵は脱離基を、他の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩に塩基を反応させるか；
式（Ｉｆ）

〔式中の記号は上記（１）または（１３）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（Ｘ）
L⁵−Ｚ^４−L⁵’ （Ｘ）
〔式中、L⁵およびL⁵’はそれぞれ脱離基を示し、他の記号は上記（１３）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（Ｉg）

〔式中の記号は上記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を酸化することを特徴とし、所望により、上記反応で得られた化合物をさらに加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化または／および脱保護反応に付すことを特徴とする上記（１）記載の化合物の製造法；などに関する。 That is, the present invention
(1) Formula (I)

[Wherein, R represents a cyclic hydrocarbon group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted; W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted; X represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group, Y ¹ represents —CO—, —S (O) — or —S (O) ₂ —, and Y ² represents —N ( R ^1a ) —, —N (R ^1a ) CH ₂ — or a bond (R ^1a represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group), and ring A represents an optionally substituted piperidine ring or Represents an optionally substituted piperazine ring, Z ¹ and Z ³ each independently represent a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group, and Z ² represents —N (R ^1b )-, -O-, -S (O)-, -S (O) _2- , -CO-, -CH (R ^1b )-, -C (= R ^1c ) ^{-or a} bond (R ^1b is hydrogen) Atom, optionally substituted hydrocarbon group, acyl group, ester R ^1c represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group), and ring B may be optionally substituted. An imidazole ring, the substituent that the imidazole ring in ring B may have and R ^1b or R ^1c may be bonded to each other to form an optionally substituted ring, and a is 0, 1 or 2 is shown. However, the formula

The group represented by is not imidazopyridinyl. Or a salt thereof;
(2) a prodrug of the compound according to (1) above;
(3) The compound according to (1) above, wherein R is an optionally substituted aryl group;
(4) The compound according to (1) above, wherein R is naphthyl optionally substituted with a halogen atom or indolyl optionally substituted with a halogen atom;
(5) The compound according to (1), wherein W is a bond;
(6) The compound according to (1) above, wherein X is an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group;
(7) X is a formula

The compound according to (1) above, which is a divalent group represented by:
(8) The compound according to (1) above, wherein Y ¹ is —CO—;
(9) The compound according to (1) above, wherein Y ² is a bond;
(10) The compound according to (1) above, wherein ring A is an optionally substituted piperazine ring;
(11) Formula

But the expression

[Wherein R ² , R ⁶ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally esterified carboxyl group, or an optionally substituted carbamoyl. A group or an optionally substituted amino group, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, Optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted thiol group, acyl group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted carbamoyl group , A nitro group or an optionally substituted amino group, R ² and R ³ , R ⁵ and R ⁶ , R ⁶ and R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ , R ⁹ and R ¹⁰ or R ¹¹ and R ¹² And that It may form a ring which may be substituted bonded to each other. And the compound according to the above (1);
(12) The compound according to (1) above, wherein the substituent that the imidazole ring in ring B may have and R ^1b or R ^1c do not form a ring;
(13) Z ² is —N (R ^1b ) — (R ^1b is as defined in (1) above), and the substituent of the imidazole ring in ring B and R ^1b are bonded to each other. The compound according to the above (1), which forms an optionally substituted ring;
(14) Formula (I) is converted to Formula (Ia)

[In the formula, ring B ′ represents an imidazole ring which may be further substituted, Z ^2a represents N, Z ⁴ represents a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted; The symbols have the same meaning as described in (1) above. And the compound according to the above (1);
(15) The compound according to (14) above, wherein Z ³ and Z ⁴ are each independently a divalent chain hydrocarbon group optionally substituted with an oxo group;
(16) Formula (I) is converted to Formula (Ib)

[Wherein R ¹⁴ is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an acyl group, or an esterified group. Represents an optionally carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group, and R ¹⁵ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an esterified group. An optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted amino group, wherein R ¹⁴ and R ¹⁵ are bonded to each other to form an optionally substituted ring; Other symbols have the same meanings as described in (1) or (13) above. And the compound according to the above (1);
(17) Formula (I) is converted to Formula (Ic)

[Wherein, R ¹⁶ and R ¹⁷ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, or an acyl. Group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group, wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ are bonded to each other and substituted. Other symbols may have the same meaning as described in (1) or (13) above. And the compound according to the above (1);
(18) Formula (I) is converted to Formula (Id)

[Wherein, R ¹⁸ and R ¹⁹ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, or an acyl. Group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group, and the other symbols are the same as those described in the above (1) or (13) Show significance. And the compound according to the above (1);
(19) The compound according to the above (1), wherein a is 2;
(20) 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2,4,5-trimethyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine, 2 -(4- {3-[(5-Chloro-1H-indol-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5- c] imidazol-3-one, 2- (4- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-Methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl ] -2-Hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (hydroxymethyl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazo -3-one, 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5,7-dimethyl-1 , 2-Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxyprop Noyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one hydrochloride, {(1S) -1-{[(6- Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] methyl} -2- [4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] imidazol-2 (3H) -yl) piperazin-1-yl] A compound selected from the group consisting of methyl -2-oxoethyl} carbamate or a salt thereof;
(21) A pharmaceutical comprising the compound according to (1) or (2) above;
(22) The medicament according to (21) above, which is an anticoagulant;
(23) The medicament according to the above (21), which is an activated blood coagulation factor X inhibitor;
(24) The medicament according to (21) above, which is a prophylactic / therapeutic agent for myocardial infarction, cerebral infarction, deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism or obstructive arteriosclerosis;
(25) The medicament according to the above (21), which is a prophylactic / therapeutic agent for economy class syndrome, secondary onset of thromboembolism or deep vein thrombosis during or after surgery;
(26) Formula (II)

[Wherein L ¹ represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1). Or a salt thereof and the formula (III)

[Wherein, M ¹ represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal or a leaving group, A ′ represents a piperazine ring, and other symbols have the same meanings as described in the above (1). Or a salt thereof is reacted;
Formula (IV)

[Wherein L ² represents a leaving group, and other symbols have the same meaning as described in the above (1). Or a salt thereof and the formula (V)

[Wherein, M ² represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a leaving group, and other symbols have the same meaning as described in the above (1). Or a salt thereof is reacted;
Formula (VI)

[Wherein, M ³ represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a leaving group, and other symbols have the same meaning as described in the above (1). Or a salt thereof, and the formula (VII)

[Wherein L ³ represents a leaving group or a formyl group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1). Or a salt thereof is reacted;
Formula (VIII)

[Wherein L ⁴ represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1). Or a salt thereof, and the formula (IX)

[Wherein, M ⁴ represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a leaving group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1). Or a salt thereof is reacted;
Formula (Ie)

[Wherein L ⁵ represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1) or (13). Or a salt thereof, or a salt thereof;
Formula (If)

[The symbols in the formula are as defined above (1) or (13). Or a salt thereof and the formula (X)
L ⁵ −Z ⁴ −L ⁵ ′ (X)
[Wherein, L ⁵ and L ⁵ ′ each represent a leaving group, and other symbols have the same meaning as described in (13) above. Or a salt thereof is reacted;
Formula (Ig)

[The symbols in the formula are as defined in the above (1). And the compound obtained by the above reaction is further hydrolyzed, esterified, amidated, alkylated, acylated, reduced, oxidized, and / or, if desired. It relates to a method for producing the compound as described in (1) above, which is subjected to a deprotection reaction.

上記式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基（好ましくは、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい芳香族複素環基）を示す。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における「環状の炭化水素基」としては、例えば、脂環式炭化水素基、アリール基等が挙げられ、なかでもアリール基等が好ましい。
環状の炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ_３−９シクロアルキル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘプテン−１−イル等のＣ_３−９シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２,４−シクロペンタジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ_４−６シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
環状の炭化水素基の例としての「アリール基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１４アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
また、環状の炭化水素基の例としては、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、インデニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、フルオレニルなどのように、上記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基を構成する環から選ばれる同一または異なった２〜３個の環（好ましくは２種以上の環）の縮合から誘導される二環式または三環式炭化水素基などが挙げられる。 In the above formula, R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group (preferably an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic ring. Group).
Examples of the “cyclic hydrocarbon group” in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R include an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, and the like. preferable.
Examples of the “alicyclic hydrocarbon group” as an example of the cyclic hydrocarbon group include saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon groups such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group. It is done.
Here, examples of the “cycloalkyl group” include C _3-9 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl and the like.
Examples of the “cycloalkenyl group” include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, 1-cyclobuten-1-yl, Examples thereof include C _3-9 cycloalkenyl groups such as 1-cyclopenten-1-yl, 1-cyclohexen-1-yl, and 1-cyclohepten-1-yl.
Examples of the “cycloalkadienyl group” include C _4-6 such as 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl and the like. And cycloalkadienyl group.
Examples of the “aryl group” as an example of the cyclic hydrocarbon group include monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon groups, and examples thereof include C _6-14 such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and the like. An aryl group and the like are preferable, and phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are particularly preferable.
Examples of cyclic hydrocarbon groups include alicyclic carbonization such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indenyl, dihydrobenzocycloheptenyl, fluorenyl and the like. A bicyclic or tricyclic hydrocarbon group derived from the condensation of two or three identical (preferably two or more) rings selected from a hydrogen group and a ring constituting an aromatic hydrocarbon group Etc.

Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。
該「芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳香族単環式複素環基、および、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１H−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１H−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１６員（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環または上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ好ましくはインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ベンゾピラニル等）等が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族単環式複素環基（脂肪族単環式複素環基）、１，３−ジヒドロイソインドリル等のように上記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環基、上記した非芳香族単環式複素環基１〜２個（好ましくは、１個）が上記した５ないし６員の芳香族単環式複素環基の複素環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複素環基、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリル等のように上記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げられる。 The “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R is, for example, selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, etc. as an atom (ring atom) constituting the ring system. An aromatic heterocyclic group containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) heteroatoms of 1 to 3 heteroatoms (preferably 1 to 2), saturated or unsaturated non-aromatic A heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) etc. are mentioned.
Examples of the “aromatic heterocyclic group” include furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3 1,4-oxadiazolyl, furazanyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups such as pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benz Imidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisooxy Zolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, buteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, β-carbolinyl, γ-carbolinyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthenyl, phenathidinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1, 2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [1,2-b] pyridazinyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] Pil 8- to 16-membered (preferably 8- to 12-membered) aromatic condensed heterocyclic groups (preferably 5- to 6-membered members as described above) such as 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl A heterocyclic ring in which 1 to 2 (preferably 1) aromatic monocyclic heterocyclic groups are condensed with 1 to 2 (preferably 1) benzene rings or the above-described 5- to 6-membered aromatic monocyclic ring A heterocyclic ring in which two to three (preferably two) heterocyclic rings, which are the same or different, of the heterocyclic group are condensed, more preferably the 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above is a benzene ring And condensed heterocyclic rings, particularly preferably indolyl, benzofuranyl, benzo [b] thienyl, benzopyranyl and the like.
Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include 3 to 8 members (preferably 5) of oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. To 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic monocyclic heterocyclic group (aliphatic monocyclic heterocyclic group), 1,3-dihydroisoindolyl, etc. A heterocyclic group in which 1 to 2 (preferably 1) aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with 1 to 2 (preferably 1) benzene rings, the above-mentioned non-aromatic monocyclic heterocyclic ring A heterocyclic group in which 1 to 2 groups (preferably 1 group) are condensed with 1 to 2 (preferably 1) heterocycles of the 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above, or 1, A part or all of the aromatic monocyclic heterocyclic group or aromatic condensed heterocyclic group described above such as 2,3,4-tetrahydroquinolyl, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl and the like Non-aromatic heterocyclic groups with saturated heavy bonds are exemplified.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミドイル（例えば、式−Ｃ（Ｕ’）＝Ｎ−Ｕ［式中、ＵおよびＵ’はそれぞれ水素原子または置換基を示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す）］で表される基等）、置換されていてもよいアミジノ（例えば、式−Ｃ（ＮＴ’Ｔ’’）＝Ｎ−Ｔ［式中、Ｔ，Ｔ’およびＴ’’はそれぞれ水素原子または置換基を示す（Ｔは好ましくは水素原子を示す）］で表される基等）、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、エステル化されていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置換されていてもよいスルファモイル基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩素、臭素等）、シアノ基、ニトロ基、アシル等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）置換していてもよい。また、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、オキソ基またはチオキソ基を有していてもよく、例えば、Ｒがベンゾピラニルである場合、Ｒはベンゾ−α−ピロニル、ベンゾ−γ−ピロニルなどを形成していてもよい。 Examples of the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R include, for example, an optionally substituted alkyl and a substituted Good alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkenyl, optionally substituted heterocyclic group, substituted An optionally substituted amino, an optionally substituted imidoyl (for example, the formula —C (U ′) = N—U wherein U and U ′ each represent a hydrogen atom or a substituent (U is preferably a hydrogen atom) A group represented by the formula: -C (NT′T ″) = N−T [wherein T, T ′ and T ″ are each Hydrogen atom or A group represented by a substituent (T is preferably a hydrogen atom)], an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an esterified carboxyl, a substituted An optionally substituted carbamoyl, an optionally substituted thiocarbamoyl, an optionally substituted sulfamoyl group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc., preferably chlorine, bromine etc.), a cyano group, A nitro group, an acyl, etc. are mentioned, These arbitrary substituents may substitute 1 to 5 (preferably 1 to 3) in the substitutable position. In addition, the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R may have an oxo group or a thioxo group. When it is benzopyranyl, R may form benzo-α-pyronyl, benzo-γ-pyronyl, and the like.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアリール」における「アリール」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ_６−１４アリール等が挙げられる。ここで、アリールの置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_１−６アルコキシ等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、５ないし６員の芳香族単環式複素環基（例、ピリジニルなど）で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、アシル（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル等）またはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニルで置換されていてもよいカルバモイル基、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニル等）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換していてもよい。 As the “aryl” in the “optionally substituted aryl” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R, Examples thereof include C _6-14 aryl such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl and the like. Here, examples of the substituent for aryl include lower alkoxy groups (eg, C _1-6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), lower alkyl (eg, C _1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, etc.), lower alkenyl (eg, C _2-6 alkenyl such as vinyl, allyl, etc.), lower alkynyl (eg, C _2-6 alkynyl such as ethynyl, propargyl, etc.) ), Optionally substituted amino, optionally substituted hydroxyl group, cyano group, optionally substituted amidino, carboxy, lower alkoxycarbonyl group (eg, C _1-6 alkoxy such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) Carbonyl, etc.), an optionally substituted carbamoyl group (eg 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (eg It is optionally C _1-6 alkyl substituted with Jiniru etc.), acyl (e.g., formyl, C _2-6 alkanoyl, benzoyl, a C _1-6 alkylsulfonyl which may be halogenated, benzenesulfonyl and the like) or halogen A carbamoyl group optionally substituted with an optionally substituted C _1-6 alkoxycarbonyl, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl (sulfur atom) May be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl, etc.), and these optional substituents may be substituted by 1 to 3 substituents at substitutable positions.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアリール」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミジノ」としては、後述するＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいアミジノ」と同様の基などが挙げられる。 "Substitution as a substituent in" optionally substituted aryl "as a substituent in" optionally substituted cyclic hydrocarbon group "and" optionally substituted heterocyclic group "represented by R Examples of “optionally substituted amino”, “optionally substituted hydroxyl group” and “optionally substituted amidino” include “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described below and Groups similar to “optionally substituted amino”, “optionally substituted hydroxyl” and “optionally substituted amidino” as substituents in “optionally substituted heterocyclic group”, etc. Is mentioned.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」における「アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル等のＣ_１−６アルキル等が挙げられる。ここで、アルキルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルケニル」における「アルケニル」としては、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等が挙げられる。ここで、アルケニルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキニル」における「アルキニル」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ_２−６アルキニルが挙げられる。ここで、アルキニルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様の基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。 As the “alkyl” in the “optionally substituted alkyl” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R, For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2, Examples thereof include C _1-6 alkyl such as 2-dimethylbutyl and 3,3-dimethylbutyl. Here, examples of the substituent of the alkyl include the same number of the same groups as the substituents in the above-mentioned “optionally substituted aryl”, an oxo group, a thioxo group, and the like.
As the “alkenyl” in the “optionally substituted alkenyl” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R, For example, vinyl, allyl, isopropenyl, 2-methylallyl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2 -Butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl C _2-6 alkenyl such as 5-hexenyl and the like. Here, examples of the substituent of alkenyl include the same number of the same groups as the substituents in the above-mentioned “optionally substituted aryl”, and oxo groups and thioxo groups.
As the “alkynyl” in the “optionally substituted alkynyl” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R, For example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3- C _2-6 alkynyl such as hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like can be mentioned. Here, examples of the alkynyl substituent include the same number of the same groups as the substituents in the above-mentioned “optionally substituted aryl”, and oxo groups and thioxo groups.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいシクロアルキル」における「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ_３−７シクロアルキル等が挙げられる。ここで、シクロアルキルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」が有していてもよい置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいシクロアルケニル」における「シクロアルケニル」としては、例えば、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ_３−６シクロアルケニル等が挙げられる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケニルの置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様な基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。 As “cycloalkyl” in “optionally substituted cycloalkyl” as a substituent in “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R Examples include C _3-7 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and the like. Here, examples of the substituent of cycloalkyl include the same number of the same groups as the substituents which the above-mentioned “optionally substituted aryl” may have.
As “cycloalkenyl” in “optionally substituted cycloalkenyl” as a substituent in “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R Examples thereof include C _3-6 cycloalkenyl such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl. Here, examples of the substituent of the cycloalkenyl which may be substituted include the same number of the same groups as the substituents in the above-mentioned “optionally substituted aryl”, and oxo groups and thioxo groups. .

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基と同様の基などが挙げられる。
該「置換されていてもよい複素環基」における置換基としては、上記した「置換されていてもよいアリール」における置換基と同様な数の同様な基、およびオキソ基、チオキソ基などが挙げられる。 The “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R "Includes the same groups as the heterocyclic group in the" optionally substituted heterocyclic group "represented by R.
Examples of the substituent in the “optionally substituted heterocyclic group” include the same number of similar groups as those in the above-mentioned “optionally substituted aryl”, and oxo groups, thioxo groups, and the like. It is done.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいイミドイル」、「置換されていてもよいアミジノ」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」における置換基としては、例えば、(1) ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）およびハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、(2) Ｃ_１−６アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、バレロイル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホニル等のアシル；該アシルは、Ｃ_１−６低級アルキル（例、メチル、エチル、ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル等）、Ｃ_１−１０アシル（例、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ベンゾイル、パラクロロベンゾイル、4-メチルベンゾイル等）およびメタンスルホニルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアミノ、2-オキソ-1-ピロリジニル、2-オキソ-1-ピペリジニル、1-アセチル-4-ピペリジニル、1-プロピオニル-4-ピペリジニルなどで置換されていてもよい（例、2-アミノプロピオニル、2-ベンゾイルアミノプロピオニル、2-(2-オキソ-1-ピロリジニル) プロピオニル、2-(2-オキソ-1-ピペリジニル) プロピオニル、2-(1-アセチル-4-ピペリジニル) プロピオニル等）、(3) ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、(4) 複素環基（Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様な基など）等が挙げられるが、置換基としての「置換されていてもよいアミノ」における「アミノ」は、置換されていてもよいイミドイル（例、Ｃ_１−６アルキルイミドイル（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイルなど）、Ｃ_１−６アルコキシイミドイル、Ｃ_１−６アルキルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノなどで置換されていてもよく、また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノとしては、例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノなどが挙げられる。 “Optionally substituted amino group” and “optionally substituted” as substituents in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R Examples of the substituent in “good imidoyl”, “optionally substituted amidino”, “optionally substituted hydroxyl group”, and “optionally substituted thiol group” include (1) a halogen atom (eg, Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and optionally halogenated C _1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2,2, Lower alkyl optionally substituted with a substituent selected from 2-trichloroethoxy and the like (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl) tert- butyl, pentyl, _{C 1-6} alkyl hexyl, etc.), _{(2) C 1-6} alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, valeroyl, pivaloyl, etc.), _{benzoyl, C 1-6} alkylsulfonyl (e.g. , Methanesulfonyl, etc.), acyl such as benzenesulfonyl; the acyl is C _1-6 lower alkyl (eg, methyl, ethyl, butyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclohexyl etc.), C _1-10 acyl (eg, acetyl, Amino, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 2-oxo-1-piperidinyl optionally substituted with a substituent selected from propionyl, isopropionyl, benzoyl, parachlorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, etc.) and methanesulfonyl Substituted with 1-acetyl-4-piperidinyl, 1-propionyl-4-piperidinyl, etc. (Eg, 2-aminopropionyl, 2-benzoylaminopropionyl, 2- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) propionyl, 2- (2-oxo-1-piperidinyl) propionyl, 2- (1-acetyl-4 -Piperidinyl) propionyl etc.), (3) C _1-6 alkoxycarbonyl which may be halogenated (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, trichloromethoxy) Carbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, etc.), C _1-6 alkoxycarbonyl optionally substituted with phenyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), (4) heterocyclic group (represented by R A group similar to the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group”) and the like. “Amino” in “optionally substituted amino” means imidoyl (eg, C _1-6 alkylimidoyl (eg, formylimidoyl, acetylimidoyl, etc.)), C _1-6 alkoxyimide which may be substituted. Yl, C _1-6 alkylthioimidoyl, amidino, etc.), amino optionally substituted with 1 to 2 C _1-6 alkyl, etc., and 2 substituents are nitrogen In some cases, the cyclic amino group may form a cyclic amino group together with an atom. Examples of the cyclic amino group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperazinyl, and lower at the 4-position. alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t- butyl, pentyl, _{C 1-6} alkyl hexyl, etc.), Aralkyl (e.g., benzyl, _{C 7-10} aralkyl phenethyl, etc.), aryl (e.g., phenyl, 1-naphthyl, _{2-C 6-10} aryl such as naphthyl and the like) and the like may have a 1-piperazinyl , 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl and the like 3-8 membered (preferably 5-6 membered) cyclic amino.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、遊離のカルボキシルのほか、例えば、低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
該「低級アルコキシカルボニル」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等のＣ_１−３アルコキシカルボニル等が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル等のＣ_７−１２アリールオキシカルボニル等が好ましい。
該「アラルキルオキシカルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のＣ_７−１０アラルキルオキシカルボニル等（好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。
該「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基としては、後述するＮ−モノ置換カルバモイルの置換基の例としてのアリール、アラルキルの置換基として挙げたものと同様のものが同様な数用いられる。 The “optionally esterified carboxyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R includes a free carboxyl In addition, for example, lower alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like can be mentioned.
Examples of the “lower alkoxycarbonyl” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, Examples thereof include C _1-6 alkoxycarbonyl such as neopentyloxycarbonyl, etc. Among them, C _1-3 alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and the like are preferable.
As the “aryloxycarbonyl”, for example, C _7-12 aryloxycarbonyl such as phenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl, 2-naphthoxycarbonyl and the like are preferable.
As the “aralkyloxycarbonyl”, for example, C _7-10 aralkyloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like (preferably C _6-10 aryl-C _1-4 alkoxy-carbonyl etc.) are preferable.
The “aryloxycarbonyl” and “aralkyloxycarbonyl” may have a substituent, and examples of the substituent include aryl and aralkyl as substituents of N-monosubstituted carbamoyl described later. Similar numbers are used as those listed.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」としては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げられる。
「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ_２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナミル等のＣ_８−１０アリールアルケニル、好ましくはフェニル−Ｃ_２−４アルケニル等）、複素環基（例えば、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様の基など）、１〜２個のＣ_１−６アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。該低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよく、その置換基としては、例えば、水酸基、置換されていてもよいアミノ［該アミノは、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アシル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ_１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル、Ｃ_１−６−アルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有していてもよい。］、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルキル、１ないし５個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ等が挙げられる。該低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等が挙げられ、特にメチル、エチル等が好ましい。該低級アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ等が挙げられ、特にメトキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」における置換基と同様のものが挙げられ、他方の例としては、例えば、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、Ｃ_７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、好ましくはフェニル−Ｃ_１−４アルキル等）等が挙げられる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状アミノカルバモイルとしては、例えば、１−アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ_７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール等）等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニルなどが挙げられる。 The “optionally substituted carbamoyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R is an unsubstituted carbamoyl. And N-monosubstituted carbamoyl and N, N-disubstituted carbamoyl.
Examples of the substituent of “N-monosubstituted carbamoyl” include lower alkyl (eg, C _1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), lower Alkenyl (eg, C _2-6 alkenyl such as vinyl, allyl, isopropenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, etc.), cycloalkyl (eg, C _3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) ), Aryl (eg, C _6-10 aryl such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), aralkyl (eg, C _7-10 aralkyl such as benzyl, phenethyl, etc., preferably phenyl-C _1-4 alkyl, etc. ), arylalkenyl (e.g., _{C 8-10} arylene of cinnamyl etc. Alkenyl, preferably phenyl -C _2-4 alkenyl, etc.), a Hajime Tamaki (e.g., a group similar to the "heterocyclic group" of the "optionally substituted heterocyclic group" represented by R described above), Examples include amino optionally substituted with 1 to 2 C _1-6 alkyl. The lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, heterocyclic group may have a substituent, and examples of the substituent include a hydroxyl group and an optionally substituted amino [ Amino is, for example, lower alkyl (eg, C _1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), acyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl). Or a substituent such as C _1-6 alkanoyl, benzoyl etc.), carboxyl, C _1-6 -alkoxycarbonyl and the like. ], Optionally substituted with a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, or 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Examples include alkyl, lower alkoxy optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like). Examples of the lower alkyl include C _1-6 alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. Ethyl and the like are preferable. Examples of the lower alkoxy include C _1-6 alkoxy such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like, and particularly methoxy, ethoxy and the like. preferable. Further, these substituents are preferably the same or different and are substituted by 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2).
“N, N-disubstituted carbamoyl” means a carbamoyl group having two substituents on the nitrogen atom. One example of the substituent is the above-described substituent in “N-monosubstituted carbamoyl”. Examples of the other include, for example, lower alkyl (eg, C _1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.), C _{3- 6} cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl etc.), C _7-10 aralkyl (eg, benzyl, phenethyl etc., preferably phenyl-C _1-4 alkyl etc.) and the like. In some cases, two substituents may form a cyclic amino together with a nitrogen atom. In such a case, examples of the cyclic aminocarbamoyl include 1-azetidinylcarbonyl and 1-pyrrolidinylcarbonyl. , Piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl (the sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl at the 4-position (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert -C _1-6 alkyl such as butyl, pentyl, hexyl, etc.), aralkyl (eg, C _7-10 aralkyl such as benzyl, phenethyl, etc.), aryl (eg, C ₆ such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.) _-10 aryl etc.) 3-8 membered (preferably 5-piperazinylcarbonyl) etc. (preferably 5-10 aryl etc.) 6-membered) cyclic aminocarbonyl and the like.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいチオカルバモイル」および「置換されていてもよいスルファモイル」における置換基としては、上記した「置換されていてもよいカルバモイル」における置換基と同様のものなどが挙げられる。 “Optionally substituted thiocarbamoyl” and “substituted” as substituents in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R Examples of the substituent in “optional sulfamoyl” include the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted carbamoyl”.

Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」における置換基としての「アシル」としては、カルボン酸由来のアシル、スルフィン酸由来のアシル、スルホン酸由来のアシルおよびホスホン酸由来のアシルなどが挙げられる。
該「カルボン酸由来のアシル」としては、水素原子または上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニル（-Ｃ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、トリフルオロアセチルなどのハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ_２−８アルカノイル；ベンゾイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどが挙げられ、なかでも、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロイルなどのＣ_２−５アルカノイルなどが好ましい。
該「スルフィン酸由来のアシル」としては、上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルフィニル（-Ｓ(Ｏ)-）とが結合したもの、例えば、メタンスルフィニル、エタンスルフィニル、プロパンスルフィニル、シクロプロパンスルフィニル、シクロペンタンスルフィニル、シクロヘキサンスルフィニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ_１−６アルキルスルフィニル、ベンゼンスルフィニル、トルエンスルフィニルなどが挙げられる。
該「スルホン酸由来のアシル」としては、上記した「Ｎ−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置換基とスルホニル（-Ｓ(Ｏ)_２-）とが結合したもの、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、シクロプロパンスルホニル、シクロペンタンスルホニル、シクロヘキサンスルホニル等のハロゲン化されていてもよい鎖状もしくは環状のＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルなどが挙げられる。
該「ホスホン酸由来のアシル」としては、例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ、２−オキシド−１,３,２−ジオキサホスフィナン−２−イルなどの、環を形成していてもよい（モノ−もしくはジ−Ｃ_１−４アルキル）ホスホノなどが挙げられる。 As the “acyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R, acyl derived from carboxylic acid, derived from sulfinic acid Examples include acyl, sulfonic acid-derived acyl, and phosphonic acid-derived acyl.
Examples of the “acyl derived from carboxylic acid” include those in which a hydrogen atom or the above-mentioned “N-monosubstituted carbamoyl” has one substituent on a nitrogen atom and carbonyl (—C (O) —), for example, , Formyl; linear or cyclic C ₂ which may be halogenated, such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, crotonyl, trifluoroacetyl, etc. _-8 alkanoyl; benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl and the like can be mentioned, among which C _2-5 alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, pivaloyl and the like are preferable.
Examples of the “acyl derived from sulfinic acid” include those in which the above-mentioned “N-monosubstituted carbamoyl” is bonded to one substituent on the nitrogen atom and sulfinyl (—S (O) —), such as methanesulfinyl. , Ethanesulfinyl, propanesulfinyl, cyclopropanesulfinyl, cyclopentanesulfinyl, cyclopentanesulfinyl, etc., which may be halogenated, may be a chain or cyclic C _1-6 alkylsulfinyl, benzenesulfinyl, toluenesulfinyl and the like.
The “sulfonic acid-derived acyl” includes, for example, methane (—S (O) ₂ —) in which the above-mentioned “N-monosubstituted carbamoyl” is bonded to one substituent on the nitrogen atom and sulfonyl (—S (O) ₂ —). Examples thereof include linear or cyclic C _1-6 alkylsulfonyl, benzenesulfonyl, toluenesulfonyl and the like which may be halogenated, such as sulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, cyclopropanesulfonyl, cyclopentanesulfonyl, cyclohexanesulfonyl and the like.
Examples of the “acyl derived from phosphonic acid” include dimethylphosphono, diethylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono, 2-oxide-1,3,2-dioxaphosphinan-2-yl, and the like. Examples thereof include (mono- or di-C _1-4 alkyl) phosphono which may form a ring.

Ｒとしては、ハロゲン原子、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、 C_2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアリール基；またはハロゲン原子、C_1-6アルキル、C_2-6アルケニル、 C_2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環基が好ましい。
なかでも、Ｒとしては、置換されていてもよいアリールが好ましく、なかでも、ハロゲン原子またはＣ_２−４アルケニル（好ましくは、ハロゲン原子）で置換されていてもよいアリール（好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１４アリール等）が好ましい。
また、Ｒとしては、置換されていてもよい複素環基が好ましく、なかでも、ハロゲン原子で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル等、さらに好ましくはインドリル）が好ましい。
とりわけ、Ｒとしては、ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルが好ましい。 R is a halogen atom, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, optionally substituted amino, nitro, cyano, optionally substituted amidino, and esterification or amidation An aryl group that may be substituted with a substituent selected from carboxyls that may be substituted; or a halogen atom, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, optionally substituted A heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from amino, nitro, cyano, amidino which may be substituted and carboxyl which may be esterified or amidated is preferable.
Among these, as R, aryl which may be substituted is preferable, and among them, aryl which may be substituted with a halogen atom or C _2-4 alkenyl (preferably a halogen atom) (preferably phenyl, 1 -C _6-14 aryl such as naphthyl and 2-naphthyl) is preferred.
R is preferably a heterocyclic group which may be substituted, and among them, a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom (preferably indolyl, benzofuranyl, benzopyranyl, etc., more preferably indolyl). preferable.
In particular, R is preferably naphthyl optionally substituted with a halogen atom.

上記式中、Ｗは結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示す。
Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」としては、例えば、C_1-6アルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等）、C_2-6アルケニレン（例えば、ビニレン、プロピレン、１-または２-ブテニレン、ブタジエニレン等）およびC_2-8アルキニレン（例えば、エチニレン、１-または２-プロピニレン、１-または２-ブチニレン等）等が挙げられる。
Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基としては、例えば、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｗとしては、例えば、結合手またはC_1-6アルケニレンなどが好ましく、なかでも、結合手がより好ましい。 In the above formula, W represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.
Examples of the “divalent chain hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by W include C _1-6 alkylene (eg, methylene, ethylene, Trimethylene, tetramethylene, etc.), C _2-6 alkenylene (eg, vinylene, propylene, 1- or 2-butenylene, butadienylene, etc.) and C _2-8 alkynylene (eg, ethynylene, 1- or 2-propynylene, 1- or 2-butynylene, etc.).
Examples of the substituent in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by W include, for example, substitution in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above. Examples thereof include the same group as the group.
W is, for example, preferably a bond or C _1-6 alkenylene, and more preferably a bond.

上記式中、Ｘは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示す。
Ｘで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」における「２価の炭化水素基」としては、「２価の鎖状の炭化水素基」、「２価の環状の炭化水素基」、およびこれらの組み合わせからなる２価の炭化水素基などが挙げられる。
該「２価の鎖状の炭化水素基」としては、例えば、上記したＷで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
該「２価の環状の炭化水素基」としては、例えば、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における「環状の炭化水素基」の任意の水素原子を１個除去して形成される「２価の環状の炭化水素基」などが挙げられるが、なかでも２価のアリール基、とりわけフェニレン基などが好ましく、該フェニレン基としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４−フェニレンなどが挙げられる。
Ｘで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」としては、置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基または置換されていてもよいフェニレン基などが好ましく、なかでも置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基（特に、置換されていてもよいＣ_１−6アルキレン）が好ましい。
Ｘで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基などが挙げられるが、なかでも、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ_１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ_２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバモイル基（例、Ｃ_１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ_２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホニル、パラトルエンスルホニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基等）またはオキソ基等が好ましく、これらの置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換していてもよい。
Ｘとしては、水酸基で置換されていてもよいＣ_１−6アルキレンなどが好ましく、なかでも水酸基で置換されていてもよいエチレン（例えば、式

で表される基）などが特に好ましい。 In the above formula, X represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group.
As the “divalent hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X, “divalent chain hydrocarbon group”, “divalent cyclic hydrocarbon group” Group ", and a divalent hydrocarbon group composed of a combination thereof.
Examples of the “divalent chain hydrocarbon group” include “divalent chain hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by W described above. Examples thereof include the same groups as “group”.
Examples of the “divalent cyclic hydrocarbon group” include any hydrogen atom of the “cyclic hydrocarbon group” in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above as 1 Examples thereof include “divalent cyclic hydrocarbon groups” formed by removing the individual groups. Among them, divalent aryl groups, particularly phenylene groups are preferable, and the phenylene groups include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene or 1,4-phenylene may be mentioned.
The “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X is preferably an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group or an optionally substituted phenylene group. However, an _optionally substituted divalent chain hydrocarbon group (particularly an optionally substituted C _1-6 alkylene) is preferred.
The substituent in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by X is the same group as the substituent in the above “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. Among them, lower alkyl (eg, C _1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl etc.), lower alkenyl (eg C _2-6 alkenyl such as vinyl, allyl etc.), lower alkynyl ( Examples, C _2-6 alkynyl such as ethynyl, propargyl, etc.), optionally substituted amino, optionally substituted hydroxyl group, cyano group, optionally substituted amidino, carboxy, lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, etc. C _1-6 alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl), an optionally substituted carbamoyl group (e.g., C _1-6 alkyl or Acyl (example, formyl, C _2-6 alkanoyl, benzoyl, optionally halogenated C _1-6 alkoxycarbonyl, a C _1-6 alkylsulfonyl which may be halogenated, benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl, etc. ) Or an oxo group which may be substituted with 1) or 3), and 1 to 3 of these substituents may be substituted at any substitutable position.
X is preferably C _1-6 alkylene which may be substituted with a hydroxyl group, and in particular, ethylene which may be substituted with a hydroxyl group (for example, the formula

And the like are particularly preferred.

上記式中、Ｙ^１は-CO-, -S(O)-, -S(O)₂- または結合手を示す。
Ｙ^１としては-CO-が好ましい。
上記式中、Ｙ^２は-Ｎ(Ｒ^１a)-，-Ｎ(Ｒ^１a)ＣH_２-または結合手を示し、Ｒ^１aは水素原子またはアルキル基を示す。
Ｒ^１aで示される「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル等のＣ_１−４アルキル等が挙げられる。
Ｙ²としては結合手が好ましい。 In the above formula, Y ¹ represents —CO—, —S (O) —, —S (O) ₂ — or a bond.
Y ¹ is preferably —CO—.
In the above formula, Y ² represents —N (R ^1a ) —, —N (R ^1a ) CH ₂ — or a bond, and R ^1a represents a hydrogen atom or an alkyl group.
Examples of the “alkyl group” represented by R ^1a include C _1-4 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl and the like.
Y ² is preferably a bond.

上記式中、環Ａは置換されていてもよいピペリジン環または置換されていてもよいピペラジン環を示す。
環Ａで示される「置換されていてもよいピペリジン環」および「置換されていてもよいピペラジン環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。なかでも、（C_1-6アルキルスルフィニル基、C_1-6アルキルスルホニル基、水酸基またはエステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルで置換されていてもよい）C_1-6アルキル基、水酸基、エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基およびオキソ基などが好ましい。
環Ａとしては置換されていてもよいピペラジン環が好ましく、なかでも、式

が、式

〔式中、環Ａ’は置換されていてもよい。〕であることがより好ましい。 In the above formula, ring A represents an optionally substituted piperidine ring or an optionally substituted piperazine ring.
Examples of the substituent in the “optionally substituted piperidine ring” and the “optionally substituted piperazine ring” represented by ring A include the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” represented by R. Examples thereof include the same groups as the substituent, and these optional substituents may be substituted by 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Among them, (C _1-6 alkylsulfinyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group, hydroxyl group or optionally substituted with carboxyl which may be esterified or amidated) C _1-6 alkyl group, hydroxyl group, A carboxyl group and an oxo group which may be esterified or amidated are preferred.
Ring A is preferably an optionally substituted piperazine ring.

But the expression

[Wherein ring A ′ may be substituted. It is more preferable that

上記式中、Ｚ^１およびＺ^３はそれぞれ独立しては結合手または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示す。
Ｚ^１およびＺ^３でそれぞれ示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」としては、Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｚ^１およびＺ^３でそれぞれ示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基としては、Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｚ^１としては、結合手またはC_1-6アルキレンなどが好ましい。
Ｚ^３としては、結合手またはC_1-6アルキレンなどが好ましい。 In the above formula, Z ¹ and Z ³ each independently represent a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group.
As the “divalent chain hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by Z ¹ and Z ³ , “disubstituted chain hydrocarbon group” represented by W is Examples thereof include a group similar to the “divalent chain hydrocarbon group” in “a divalent chain hydrocarbon group”.
As the substituent in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by each of Z ¹ and Z ³ , “the optionally substituted divalent chain carbonization represented by W” Examples thereof include the same number of the same groups as the substituents in the “hydrogen group”.
Z ¹ is preferably a bond or C _1-6 alkylene.
Z ³ is preferably a bond or C _1-6 alkylene.

上記式中、Ｚ^２は -N(R^1b)-, -O-, -S(O)-, -S(O)₂-, -CO-, -CH(R^1b)- ,-C(=R^1c)-または結合手を示し、ここでＲ^1bは水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていてもよいカルバモイル基を示し、Ｒ^1ｃは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示す。
Ｒ^1bで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキルなどが挙げられる。
該アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルとしては、それぞれ、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」および「置換されていてもよいシクロアルケニル」おけるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキルおよびシクロアルケニルと同様の基などが挙げられる。
該アラルキルとしては、例えばベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどのフェニル−Ｃ_１−６アルキル基および、例えば（１−ナフチル）メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフチル）エチルなどのナフチル−Ｃ_１−６アルキル基などのＣ_７−１６アラルキル基などが挙げられる。
Ｒ^1bで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^1bで示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としてのアシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^1bで示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^1bで示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。 In the above formula, Z ² represents -N (R ^1b )-, -O-, -S (O)-, -S (O) _2- , -CO-, -CH (R ^1b )-, -C (= R ^1c ) — or a bond, wherein R ^1b represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally esterified carboxyl group or an optionally substituted carbamoyl group. R ^1c represents a divalent hydrocarbon group which may be substituted.
Examples of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ^1b include alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl and the like.
The alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl and cycloalkenyl each may be “substituted” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above. "Alkyl", "optionally substituted alkenyl", "optionally substituted alkynyl", "optionally substituted aryl", "optionally substituted cycloalkyl" and "optionally substituted" Examples thereof include a group similar to alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl and cycloalkenyl in “good cycloalkenyl”.
Examples of the aralkyl include phenyl-C _1-6 alkyl groups such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, and (1-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, 2- And C _7-16 aralkyl groups such as naphthyl-C _1-6 alkyl groups such as (2-naphthyl) ethyl.
The substituents in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ^1b are the same as the substituents in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above. And the like.
Examples of the “acyl group” represented by R ^1b include the same groups as the “acyl as a substituent in the“ optionally substituted cyclic hydrocarbon group ”represented by R”.
The “optionally esterified carboxyl group” represented by R ^1b is the “optionally esterified carboxyl group” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. And the like.
The “optionally substituted carbamoyl group” represented by R ^1b is the “optionally substituted carbamoyl group” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. The same group etc. are mentioned.

Ｒ^1cで示される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」における「２価の炭化水素基」としては、上記したＲ^1bで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素基の例としてのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアラルキルにおける同一の炭素原子から水素原子を計２個除去して形成される２価の基などが挙げられるが、例えばＣ_１−６のアルキリデン（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブテニリデンなど）、ビニリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデン等）が挙げられる。
Ｒ^1cで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｚ^２としては、-N(Ｒ^1b)-または結合手などが好ましい。 The “divalent hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by R ^1c is the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ^1b . Examples of hydrocarbon groups include divalent groups formed by removing a total of two hydrogen atoms from the same carbon atom in alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl and aralkyl. _1-6 alkylidene (eg, methylidene, ethylidene, propylidene, isopropylidene, butenylidene, etc.), vinylidene, cyclohexylidene, benzylidene, and the like.
The substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ^1c is the same as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above. And the like.
Z ² is preferably —N (R ^1b ) — or a bond.

環Ｂは置換されていてもよいイミダゾール環を示す。
該イミダゾール環が有していてもよい置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基と同様の基（ただし、オキソ基およびチオキソ基を除く）などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし３個（好ましくは、１ないし２個）置換していてもよい。
環Ｂが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、N-C1-6アルキルカルバモイル、N,N-ジC1-6アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、水酸基（該水酸基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、チオール基（該チオール基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、ニトロ、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。 Ring B represents an optionally substituted imidazole ring.
The substituent that the imidazole ring may have is the same as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above (however, an oxo group and a thioxo group may be substituted). These optional substituents may be substituted with 1 to 3 (preferably 1 to 2) substituents at substitutable positions.
Examples of the substituent that the ring B may have include a halogen atom, C _1-6 alkyl (the C _1-6 alkyl is a halogen atom, hydroxy, carbamoyl, N—C 1-6 alkylcarbamoyl, N, N-di). C1-6 alkylcarbamoyl, carboxyl, C _1-4 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, optionally substituted with C _1-6 alkanoylamino, etc.) , Phenyl (the phenyl is a halogen atom, hydroxy, carbamoyl, carboxyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, C _{1 -6} etc. in alkanoylamino may be substituted), amino group (said amino is C _1-6 alkyl which may be halogenated, _1-10 alkanoyl, benzoyl, optionally substituted by a C _1-6 alkylsulfonyl), hydroxyl group (said hydroxyl group may be substituted with such a C _1-6 alkyl which may be halogenated), A thiol group (the thiol group may be substituted with an _optionally halogenated C _1-6 alkyl, etc.), nitro, carbamoyl, N—C _1-6 alkylcarbamoyl, N, N-diC _1— Preferred are ₆ alkylcarbamoyl, carboxyl, C _1-6 alkoxycarbonyl and the like.

環Ｂにおけるイミダゾール環が置換基を有する場合、イミダゾール環が有する置換基とＲ^１とが互いに結合して「置換されていてもよい環」を形成していてもよく、該「置換されていてもよい環」における「環」は同素環または複素環のいずれであってもよい。
該「同素環または複素環」には、例えば、（Ｉ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた１種または２種のヘテロ原子を、好ましくは１個ないし３個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、および（ＩＩ)炭素原子からなる環状炭化水素（同素環）などが含まれる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし６員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾール環など）などが挙げられる。
該「非芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１個ないし３個含む５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロール、ジヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピロリジン、ピラゾリン、イミダゾリジン、チアゾリン、イソチアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリン、ピラゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール環など）などが挙げられる。
該「環状炭化水素（同素環）」としては、例えば、３ないし１０員（好ましくは、５ないし９員、より好ましくは５または６員）の環状炭化水素などが挙げられ、例えば、ベンゼン、Ｃ_３−１０シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンなど）、Ｃ_３−１０シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）などが挙げられる。シクロアルケンとしては、Ｃ_５−６シクロアルケン（例えば、シクロペンテン、シクロヘキセンなど）などが好ましく、シクロアルカンとしてはＣ_５−６シクロアルカン（例えば、シクロヘキサン、シクロペンタンなど）などが好ましい。
環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1bとが互いに結合して形成する「環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子を１個ないし２個（好ましくは２個）含む５ないし９員（好ましくは５または６員）の非芳香族複素環が好ましく、なかでも、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピロール、テトラヒドロイミダゾールなどがより好ましい例として挙げられる。
環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1bとが互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、なかでも、水酸基で置換されていてもよいC_1-6アルキル基、水酸基およびオキソ基などが好ましい。
環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1cとが互いに結合して形成する「環」としては、例えば、ベンゼン環が挙げられる。
環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1cとが互いに結合して形成する「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。 When the imidazole ring in ring B has a substituent, the substituent of the imidazole ring and R ¹ may be bonded to each other to form an “optionally substituted ring”. The “ring” in the “optional ring” may be either a homocyclic ring or a heterocyclic ring.
In the “homocyclic ring or heterocyclic ring”, for example, (I) one or two heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to the carbon atom, preferably 1 to 3 Including aromatic heterocyclic rings or non-aromatic heterocyclic rings, and (II) cyclic hydrocarbons consisting of carbon atoms (homocyclic rings) and the like are included.
Examples of the “aromatic heterocycle” include, for example, a 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (for example, Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, triazole, thiophene, furan, thiazole, isothiazole, oxazole and isoxazole rings).
Examples of the “non-aromatic heterocyclic ring” include 5 to 9 members (preferably 5 or 6 members) containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom. ) Non-aromatic heterocycles (eg, tetrahydropyridine, dihydropyridine, tetrahydropyrazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, dihydropyrrole, dihydrothiophene, dihydrofuran, piperidine, piperazine, hexahydropyrimidine, hexahydropyridazine, tetrahydropyran , Morpholine, pyrrolidine, pyrazoline, imidazolidine, thiazoline, isothiazoline, oxazoline, isoxazoline, pyrazolidine, tetrahydrothiophene, tetrahydrofuran, tetrahydrothiazole, tetrahydro Roisochiazoru, tetrahydrophthalic oxazole, tetrahydronaphthyl isoxazole ring), and the like.
Examples of the “cyclic hydrocarbon (homocyclic ring)” include 3- to 10-membered (preferably 5- to 9-membered, more preferably 5- or 6-membered) cyclic hydrocarbons, such as benzene, C _3-10 cycloalkene (eg, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, etc.), C _3-10 cycloalkane (eg, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, etc.) and the like can be mentioned. As the cycloalkene, C _5-6 cycloalkene (eg, cyclopentene, cyclohexene, etc.) is preferable, and as the cycloalkane, C _5-6 cycloalkane (eg, cyclohexane, cyclopentane, etc.) is preferable.
Examples of the “ring” formed by bonding the substituent of the imidazole ring in ring B and R ^1b to each other include 5 to 9 containing 1 to 2 (preferably 2) nitrogen atoms in addition to carbon atoms. A member (preferably 5 or 6 membered) non-aromatic heterocyclic ring is preferable, and among them, tetrahydropyridine, tetrahydropyrazine, tetrahydropyrrole, tetrahydroimidazole and the like are more preferable examples.
The substituent in the “optionally substituted ring” formed by bonding the substituent of the imidazole ring in ring B and R ^1b to each other is the “optionally substituted heterocyclic ring” represented by R described above. Examples thereof include the same groups as the substituents in the “group”, and these optional substituents may be substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. As the substituent in the “optionally substituted ring”, a C _1-6 alkyl group, a hydroxyl group and an oxo group which may be substituted with a hydroxyl group are particularly preferable.
Examples of the “ring” formed by combining the substituent of the imidazole ring in ring B and R ^1c with each other include a benzene ring.
The substituent in the “optionally substituted ring” formed by bonding the substituent of the imidazole ring in ring B and R ^1c to each other is the “optionally substituted heterocyclic ring” represented by R described above. Examples thereof include the same groups as the substituents in the “group”, and these optional substituents may be substituted by 1 to 4 (preferably 1 to 3) at substitutable positions.

環Ｂとしては、
式

が、式

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^９とＲ^１０またはＲ^１１とＲ^１２とがそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕であることが好ましい。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、それぞれ、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオ−ル基」における置換基としては、それぞれ、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオール基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「アシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^９とＲ^１０またはＲ^１１とＲ^１２とがそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい環」における「環」としては、上記したＢ環における置換基とＲ^１とが互いに結合して形成する「環」と同様の環などが挙げられる。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、N-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、N,N-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、水酸基（該水酸基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、チオール基（該チオール基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、ニトロ、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。
Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^１０としては、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。 As ring B,
formula

But the expression

[Wherein R ² , R ⁶ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally esterified carboxyl group, or an optionally substituted carbamoyl. A group or an optionally substituted amino group, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, Optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted thiol group, acyl group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted carbamoyl group , A nitro group or an optionally substituted amino group, R ² and R ³ , R ⁵ and R ⁶ , R ⁶ and R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ , R ⁹ and R ¹⁰ or R ¹¹ and R ¹² And that It may form a ring which may be substituted bonded to each other. It is preferable that
In the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ Examples of the “hydrocarbon group” include groups similar to the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ described above, and the “hydrocarbon group”. Examples of the substituent that "may have" include the same number of similar groups as the substituent in the "optionally substituted hydrocarbon group" represented by R ¹ described above.
"Optionally substituted hydroxyl group" and "optionally substituted thiol group" represented by R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ As a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R, respectively, and “optionally substituted thiol group” And the like, and the like.
As the “acyl group” represented by R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ , “ Examples thereof include a group similar to “acyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group”.
As an “esterified carboxyl group” represented by R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ Includes the same group as the “optionally esterified carboxyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above.
Examples of the “optionally substituted carbamoyl group” represented by R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ And a group similar to “optionally substituted carbamoyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above.
Examples of the “optionally substituted amino group” represented by R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ And a group similar to “optionally substituted amino” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above.
R ² and R ³ , R ⁵ and R ⁶ , R ⁶ and R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ , R ⁹ and R ¹⁰ or R ¹¹ and R ¹² may be bonded to each other. Examples of the “ring” in the “optional ring” include the same ring as the “ring” formed by combining the substituent in the above-mentioned B ring and R ¹ with each other. Examples of the substituent in the “optionally substituted ring” include the same groups as the substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R described above. The group may be substituted by 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions.
R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each a halogen atom, C _1-6 alkyl (wherein C _1-6 alkyl is a halogen atom, hydroxy, Carbamoyl, N—C _1-6 alkylcarbamoyl, N, N-diC _1-6 alkylcarbamoyl, carboxyl, C _1-4 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkyl Amino, optionally substituted with C _1-6 alkanoylamino, etc.), phenyl (the phenyl is a halogen atom, hydroxy, carbamoyl, carboxyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl , amino, mono- - or di _{-C 1-6} _alkylamino, optionally substituted with a _{C 1-6} alkanoylamino), amino group The amino C _1-6 alkyl which may be halogenated, C _1-10 alkanoyl, benzoyl, C _1-6 optionally substituted by an alkyl sulfonyl), hydroxyl group (said hydroxyl group is halogenated also a C _1-6 or the like may be substituted with alkyl), thiol group (the thiol group may be substituted with such a C _1-6 alkyl which may be halogenated), nitro, carbamoyl, N—C _1-6 alkylcarbamoyl, N, N-diC _1-6 alkylcarbamoyl, carboxyl, C _1-6 alkoxycarbonyl and the like are preferable.
R ² , R ⁶ and R ¹⁰ are C _1-6 alkyl (the C _1-6 alkyl is a halogen atom, hydroxy, carbamoyl, N—C _1-6 alkylcarbamoyl, N, N-diC _1-6 alkyl) Optionally substituted with carbamoyl, carboxyl, C _1-4 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkanoylamino, etc. Phenyl is a halogen atom, hydroxy, carbamoyl, carboxyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkanoylamino An amino group (the amino may be halogenated C _1-6 alkyl, C _Optionally substituted with _1-10 alkanoyl, benzoyl, C _1-6 alkylsulfonyl, etc.), carbamoyl, N—C _1-6 alkylcarbamoyl, N, N-diC _1-6 alkylcarbamoyl, carboxyl, C _{1 -6} alkoxycarbonyl and the like are preferable.

式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1bまたはＲ^1cとが環を形成していない構造が挙げられる。 A preferred embodiment of the compound represented by formula (I) includes, for example, a structure in which the substituent of the imidazole ring in ring B and R ^1b or R ^1c do not form a ring.

また、式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、Ｚ^２が -N(R^1b)- （Ｒ^1bは上記と同意義を示す。）であり、環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^1bとが互いに結合して置換されていてもよい環を形成している構造が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の態様として、なかでも、式（Ｉ）が、式（Ｉａ）

〔式中、環Ｂ’はさらに置換されていてもよいイミダゾール環を示し、Ｚ^２ａはＮを示し、Ｚ^４は置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。〕であることが好ましい態様として挙げられる。
Ｚ^４で示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」としては、Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における「２価の鎖状の炭化水素基」と同様の基などが挙げられる。
Ｚ^４で示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基としては、Ｗで示される「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｚ^３およびＺ^４としては、それぞれ独立してオキソ基で置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基（好ましくはオキソ基で置換されていてもよいC_1-6アルキレン）が好ましい。 Further, as a preferred embodiment of the compound represented by the formula (I), for example, Z ² is —N (R ^1b ) — (R ^1b is as defined above), and the imidazole ring in ring B has Examples include a structure in which the substituent and R ^1b are bonded to each other to form an optionally substituted ring.
As an embodiment of the compound represented by formula (I), among them, formula (I) is represented by formula (Ia)

[In the formula, ring B ′ represents an imidazole ring which may be further substituted, Z ^2a represents N, Z ⁴ represents a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted; The symbols have the same meaning as above. It is mentioned as a preferable embodiment.
The “divalent chain hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by Z ⁴ is the “divalent chain hydrocarbon group that may be substituted” represented by W. And the same groups as the “divalent chain hydrocarbon group” in the “chain hydrocarbon group”.
As the substituent in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by Z ⁴ , the substituent in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by W is exemplified. Examples include the same number of similar groups as the substituent.
Z ³ and Z ⁴ are each preferably a divalent chain hydrocarbon group which may be independently substituted with an oxo group (preferably a C _1-6 alkylene which may be substituted with an oxo group). .

式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、式（Ｉ）が、式（Ｉｂ）

〔式中、Ｒ^１４は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１４とＲ^１５とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は上記と同意義を示す。〕である化合物が挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４で示される「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオ−ル基」における置換基としては、それぞれ、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオール基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「アシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４およびＲ^１５で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４とＲ^１５とがそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい環」における「環」としては、上記したＢ環における置換基とＲ^１とが互いに結合して形成する「環」と同様の環などが挙げられる。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。 As a preferable embodiment of the compound represented by the formula (I), for example, the formula (I) is represented by the formula (Ib)

[Wherein R ¹⁴ is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an acyl group, or an esterified group. Represents an optionally carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group, and R ¹⁵ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an esterified group. An optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted amino group, wherein R ¹⁴ and R ¹⁵ are bonded to each other to form an optionally substituted ring; Other symbols are as defined above. The compound which is] is mentioned.
As the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹⁴ and R ¹⁵ , for example, “in the optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ described above, “ Examples of the substituent that the “hydrocarbon group” may have include the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ . Examples include the same number of similar groups as the substituent.
As the substituents in the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” represented by R ¹⁴ , “optionally substituted cyclic hydrocarbons” represented by R respectively. Examples thereof include the same groups as the substituents in the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” as substituents in the “group”.
Examples of the “acyl group” represented by R ¹⁴ and R ¹⁵ include the same groups as “acyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R.
The “optionally esterified carboxyl group” represented by R ¹⁴ and R ¹⁵ is the “esterified ester group” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. And the same groups as “good carboxyl”.
The “optionally substituted carbamoyl group” represented by R ¹⁴ and R ¹⁵ is “optionally substituted” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. Examples thereof include the same groups as those in “carbamoyl”.
As the “optionally substituted amino group” represented by R ¹⁴ and R ¹⁵ , the “substituted amino group” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above is used. And the same groups as those described above.
The “ring” in the “optionally substituted ring” which may be formed by bonding R ¹⁴ and R ¹⁵ to each other, the substituent in the above-mentioned B ring and R ¹ are bonded to each other. Examples include the same ring as the “ring” to be formed. Examples of the substituent in the “optionally substituted ring” include the same groups as the substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R described above. The group may be substituted by 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions.

式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、式（Ｉ）が、式（Ｉｃ）

〔式中、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１６とＲ^１７とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は上記と同意義を示す。〕である化合物が挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオ−ル基」における置換基としては、それぞれ、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオール基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「アシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１６およびＲ^１７とがそれぞれ互いに結合して形成していてもよい「置換されていてもよい環」における「環」としては、上記したＢ環における置換基とＲ^１とが互いに結合して形成する「環」と同様の環などが挙げられる。該「置換されていてもよい環」における置換基としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい複素環基」における置換基と同様の基などが挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）置換していてもよい。 As a preferable embodiment of the compound represented by the formula (I), for example, the formula (I) is represented by the formula (Ic)

[Wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an acyl group, an ester; Represents an optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group, wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ are bonded to each other and optionally substituted And other symbols are as defined above. The compound which is] is mentioned.
As the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹⁶ and R ¹⁷ , for example, “in the optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ above “ Examples of the substituent that the “hydrocarbon group” may have include the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ . Examples include the same number of similar groups as the substituent.
As the substituents in the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” represented by R ¹⁶ and R ¹⁷ , “optionally substituted cyclic” represented by R respectively. Examples thereof include the same groups as the substituents in the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” as substituents in the “hydrocarbon group”.
Examples of the “acyl group” represented by R ¹⁶ and R ¹⁷ include the same groups as “acyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R.
The “optionally esterified carboxyl group” represented by R ¹⁶ and R ¹⁷ is the “esterified ester group” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. And the same groups as those described above.
The “optionally substituted carbamoyl group” represented by R ¹⁶ and R ¹⁷ is “optionally substituted” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. Examples thereof include the same groups as those in “carbamoyl”.
The “optionally substituted amino group” represented by R ¹⁶ and R ¹⁷ is the “substituted amino group” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above. And the same groups as those described above.
As the “ring” in the “optionally substituted ring” which may be formed by bonding R ¹⁶ and R ¹⁷ to each other, the substituent in the above-mentioned B ring and R ¹ are bonded to each other. Examples include the same ring as the “ring” to be formed. Examples of the substituent in the “optionally substituted ring” include the same groups as the substituents in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R described above. The group may be substituted by 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions.

式（Ｉ）で表される化合物の好ましい態様として、例えば、式（Ｉ）が、式（Ｉｄ）

〔式中、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。〕である化合物が挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、上記したＲ^１で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオ−ル基」における置換基としては、それぞれ、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよい水酸基」および「置換されていてもよいチオール基」における置換基と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「アシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「アシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「エステル化されていてもよいカルボキシル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいカルバモイル」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１８およびＲ^１９で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、上記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアミノ」と同様の基などが挙げられる。
Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^１９としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、N-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、N,N-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、水酸基（該水酸基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、チオール基（該チオール基はハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルなどで置換されていてもよい）、ニトロ、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。
Ｒ^１５としては、Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、N-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、N,N-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、フェニル（該フェニルはハロゲン原子、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−6アルコキシカルボニル、Ｃ_１−6アルコキシ、Ｃ_１−6アルキル、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１−6アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイルアミノなどで置換されていてもよい）、アミノ基（該アミノはハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−10アルカノイル、ベンゾイル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルなどで置換されていてもよい）、カルバモイル、Ｎ-Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ-ジＣ_１−６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルなどが好ましい。 As a preferable embodiment of the compound represented by the formula (I), for example, the formula (I) is represented by the formula (Id).

[Wherein R ¹⁸ and R ¹⁹ each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an acyl group, or an ester. Represents an optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group, and other symbols are as defined above. The compound which is] is mentioned.
As the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹⁸ and R ¹⁹ , for example, “in the optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ above “ Examples of the substituent that the “hydrocarbon group” may have include the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ¹ . Examples include the same number of similar groups as the substituent.
As the substituents in the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” represented by R ¹⁸ and R ¹⁹ , “optionally substituted cyclic” represented by R respectively. Examples thereof include the same groups as the substituents in the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” as substituents in the “hydrocarbon group”.
Examples of the “acyl group” represented by R ¹⁸ and R ¹⁹ include the same groups as “acyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R.
The “optionally esterified carboxyl group” represented by R ¹⁸ and R ¹⁹ is the “esterified ester group” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. And the same groups as “good carboxyl”.
The “optionally substituted carbamoyl group” represented by R ¹⁸ and R ¹⁹ is “optionally substituted” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. Examples thereof include the same groups as those in “carbamoyl”.
As the “optionally substituted amino group” represented by R ¹⁸ and R ¹⁹ , the “substituted amino group” as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R described above is used. And the same groups as those described above.
R ¹⁴ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ and R ¹⁹ are each a halogen atom, C _1-6 alkyl (wherein C _1-6 alkyl is a halogen atom, hydroxy, carbamoyl, N—C _1-6 alkylcarbamoyl, N , N-diC _1-6 alkylcarbamoyl, carboxyl, C _1-4 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkanoylamino, etc. The phenyl may be a halogen atom, hydroxy, carbamoyl, carboxyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl, amino, mono- or di-C _1-6. alkylamino, optionally substituted with a C _1-6 alkanoylamino), amino group (said amino may be halogenated Optionally have _{C 1-6} _{alkyl, C 1-10} alkanoyl, _{benzoyl, C 1-6} optionally substituted by an alkyl sulfonyl), hydroxyl group (said hydroxyl _{C 1-6} alkyl which may be halogenated Etc.), a thiol group (the thiol group may be substituted with an optionally halogenated C _1-6 alkyl, etc.), nitro, carbamoyl, N—C _1-6 alkyl Carbamoyl, N, N-diC _1-6 alkylcarbamoyl, carboxyl, C _1-6 alkoxycarbonyl and the like are preferable.
R ¹⁵ is C _1-6 alkyl (wherein the C _1-6 alkyl is a halogen atom, hydroxy, carbamoyl, N—C _1-6 alkylcarbamoyl, N, N-diC _1-6 alkylcarbamoyl, carboxyl, C _{1 -4} alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, optionally substituted by amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkanoylamino, phenyl (wherein the phenyl is a halogen atom, hydroxy Substituted with carbamoyl, carboxyl, C _1-6 alkoxycarbonyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyl, amino, mono- or di-C _1-6 alkylamino, C _1-6 alkanoylamino, etc. may also be), amino group (said amino is _{C 1-6} alkyl which may be _{halogenated, C 1-10} alkanoyl, Baie _Benzoyl, optionally substituted by a _{C 1-6} alkylsulfonyl), carbamoyl, _{N-C 1-6} alkylcarbamoyl, N, _{N-di-C 1-6} alkylcarbamoyl, _{carboxyl, C 1-6} alkoxycarbonyl such as Is preferred.

式（Ｉ）で表される化合物の態様としては、なかでも、式（Ｉ）が式（Ｉｄ）である場合がより好ましく、式（Ｉ）が式（Ｉｄ）であってＺ^２ａが窒素原子である場合が特に好ましい。 As an embodiment of the compound represented by the formula (I), the case where the formula (I) is the formula (Id) is more preferable, the formula (I) is the formula (Id), and Z ^2a is a nitrogen atom. Is particularly preferred.

上記式中、ａは０，１または２（好ましくは２）を示す。 In the above formula, a represents 0, 1 or 2 (preferably 2).

本発明における式（Ｉ）で表される化合物としては、1-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン、2-(4-｛3-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・塩酸塩、｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸メチルなどがとりわけ好ましく用いられる。 The compound represented by the formula (I) in the present invention includes 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2,4,5-trimethyl-1H -Imidazol-1-yl) ethyl] piperazine, 2- (4- {3-[(5-chloro-1H-indol-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1, 2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5 -Methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl]- 2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S) -3 -[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (hydroxymethy ) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2 -Hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S)- 3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole- 3-one hydrochloride, {(1S) -1-{[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] methyl} -2- [4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1, Particularly preferred is methyl 5-c] imidazol-2 (3H) -yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} carbamate.

式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えば、トリフロロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
化合物（Ｉ）は、同位元素（例、³H, ¹⁴C, ³⁵S,¹²⁵Ｉなど）などで標識されていてもよい。 Examples of the salt of the compound represented by formula (I) (hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)) include pharmacologically acceptable salts, and examples thereof include trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, Succinic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cinnamic acid, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid, iodine Acid addition salts with acids such as hydrofluoric acid, sulfamic acid and sulfuric acid, for example, metal salts such as sodium, potassium, magnesium and calcium, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine And organic salts such as N-methylmorpholine.
A prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. A compound that changes to compound (I) upon hydrolysis by gastric acid or the like. Compound (I) prodrugs include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated) (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated compounds, etc.) Compounds in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanyl Compound, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.) or carbohydrate of compound (I) Compounds in which a sil group is esterified or amidated (for example, the carboxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, ethoxy Carbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, methylamidated compounds, etc.) Can be mentioned. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
In addition, the prodrug of compound (I) is a compound that changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Drug Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. It may be.
Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S, ¹²⁵ I, etc.).

化合物（Ｉ）又はその塩は、例えば、以下に示す方法Ａ〜Ｅで製造することができる。以下の反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合物（Ｉ）の塩と同様なものなどが挙げられる。
方法Ａ

Compound (I) or a salt thereof can be produced, for example, by the methods A to E shown below. Each compound described in the following reaction formula may form a salt as long as it does not inhibit the reaction. Examples of such a salt include the same salts as the salt of compound (I).
Method A

方法Ｂ

Method B

方法Ｃ

Method C

方法Ｄ

Method D

方法Ｅ

Method E

方法Ｆ

Method F

方法Ｇ

Method G

方法Ａ
式（ＩＩ）

〔式中、L^１は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）または水酸基などで、遊離カルボン酸、その塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）を形成する基等）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩ）（特に、L^１が水酸基である化合物（ＩＩ）を遊離酸(ＩＩ')とする）と、式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｍ^１は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
また、本法は化合物（ＩＩＩ）又はその塩と、遊離酸（ＩＩ'）又はその塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）とを反応させることによっても行われる。化合物（ＩＩＩ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。
化合物（ＩＩ）に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩等）等が、有機塩としては例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリン塩等が用いられる。また酸ハライドとしては例えば、酸クロライド、酸ブロマイド等が、エステルとしては例えば、メチル、エチル等の低級アルキルエステル類が、混合酸無水物としてはモノＣ_１−４アルキル炭酸混合酸無水物（例えば、遊離酸（ＩＩ'）とモノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸等との混合酸無水物）、Ｃ_１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸（ＩＩ）と酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸等との混合酸無水物）、Ｃ_７−１１芳香族カルボン酸混合酸無水物（例えば、遊離酸（ＩＩ'）と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸等との混合酸無水物）、有機スルホン酸混合酸無水物（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物）等が、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミド（例えば、遊離酸（ＩＩ'）とピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、オキソ、チオキソ、Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい）等が挙げられる。
活性エステルとしては、例えば、有機リン酸エステル（例えば、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル等）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロキシ−１H−２−ピリドンエステル等が挙げられる。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物〔これらの複素環はＣ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、Ｃ_１−６アルキルチオ（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい〕とのエステル〔例、２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチアゾリルチオールエステル〕等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、必要により塩基又は縮合剤（例、カルボジイミド類（DCC、WSC、DＩC等）、りん酸誘導体（例、シアノりん酸ジエチル、DPPA、BOP-Cl等）、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルフォリニウム（DMTMM：クニシマら、テトラヘドロン、１９９９、５５、１３１５９）等）の存在下に行われる。
溶媒としては反応を阻害しない溶媒が適宜選択され、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、例えば、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のC_1-6低級脂肪酸のアルカリ金属塩、例えばトリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンが用いられる。
本反応において、化合物（ＩＩ）に対して化合物（ＩＩＩ）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量を用いる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。 Method A
Formula (II)

[Wherein L ¹ represents a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C _1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms) (Eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), arylsulfonyloxy groups optionally having substituents (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy) Etc.) or hydroxyl groups, free carboxylic acids, salts thereof (inorganic salts, organic salts, etc.) or reactive derivatives thereof (eg, acid halides, esters, acid azides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, active amides, active Other groups are the same as those described above. A compound (II) represented by formula (III) (particularly, a compound (II) in which L ¹ is a hydroxyl group is defined as a free acid (II ′));

[Wherein M ¹ represents a hydrogen atom, an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, magnesium, calcium, etc.) or a leaving group (eg, a trimethylsilyl group, etc.) Other symbols have the same meaning as above. The compound (I) can be produced by reacting the compound (III) represented by the formula:
This method also includes compound (III) or a salt thereof, free acid (II ′) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.) or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, ester, acid azide, acid anhydride). , Mixed acid anhydrides, active amides, active esters, active thioesters, and the like). Examples of the salt of compound (III) include acid addition salts of the above-described compound (I) with those described as acids that form acid addition salts.
Examples of inorganic salts used for compound (II) include alkali metal salts (for example, lithium salts, sodium salts, potassium salts, cesium salts, etc.), alkaline earth metal salts (for example, magnesium salts, calcium salts, etc.), and the like. Examples of the salt include trimethylamine salt, triethylamine salt, tert-butyldimethylamine salt, dibenzylmethylamine salt, benzyldimethylamine salt, N, N-dimethylaniline salt, pyridine salt, quinoline salt and the like. Examples of the acid halide include acid chloride and acid bromide, examples of the ester include lower alkyl esters such as methyl and ethyl, and examples of the mixed acid anhydride include mono C _1-4 alkyl carbonate mixed acid anhydrides (for example, , Mixed acid anhydrides of free acid (II ′) with monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, monoisobutyl carbonate, mono tert-butyl carbonate, monobenzyl carbonate, mono (p-nitrobenzyl) carbonate, monoallyl carbonate, etc. ), C _1-6 aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydrides (for example, free acid (II) and acetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, mixed acid anhydride with acetoacetic acid, etc.), C _7-11 aromatic carboxylic acid mixed acid anhydride (e.g., the free acid (II ') Mixed acid anhydride with benzoic acid, p-toluic acid, p-chlorobenzoic acid, etc.), organic sulfonic acid mixed acid anhydride (for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid) Mixed acid anhydrides, etc.), etc., as active amides, amides with nitrogen-containing heterocyclic compounds (for example, acid amides of free acid (II ′) with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc., these nitrogen-containing compounds) Heterocyclic compounds include C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.), C _1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy). , butoxy, tert- butoxy, etc.), a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine), oxo, _{thioxo, C 1-6} Al Lucio (e.g., methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.) may be substituted with etc.) and the like.
Examples of the active ester include organic phosphate esters (for example, diethoxyphosphate ester, diphenoxyphosphate ester, etc.), p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenyl ester, N -Hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole ester, 1-hydroxy-1H-2-pyridone ester and the like. As the active thioester, an aromatic heterocyclic thiol compound [these heterocyclic rings are C _1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl etc.), C _1-6 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, etc.), halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), C _1-6 alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, etc.) Etc.]] [Examples, 2-pyridylthiol ester, 2-benzothiazolylthiol ester] and the like.
This reaction is generally carried out in a solvent. If necessary, a base or a condensing agent (eg, carbodiimides (DCC, WSC, DIC, etc.), phosphoric acid derivatives (eg, diethyl cyanophosphate, DPPA, BOP-Cl, etc.), chloride In the presence of 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl) -4-methylmorpholinium (DMTMM: Kunishima et al., Tetrahedron, 1999, 55, 13159), etc.) Is called.
As the solvent, a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. For example, alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert- Butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol-dimethyl ether, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), halogenated hydrocarbons (Eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, etc.), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene, etc.), amides (eg, formamide, N, N -Dimethylformami , N, N-dimethylacetamide, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), dimethyl sulfoxide, sulfolane, hexamethylphospho Luamide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
Examples of the base include inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, such as sodium formate, sodium acetate, potassium acetate, etc. Alkali metal salts of C _1-6 lower fatty acids such as triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, γ-collidine, N, N- Tertiary amines such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine are used.
In this reaction, 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (III) are used with respect to compound (II).
The reaction temperature is −50 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the kind of compound (II) or (III), the kind of solvent and base, the reaction temperature and the like, it is generally about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.

方法Ｂ
式（ＩＶ）

〔式中、L^２は脱離基（例えば、L^１と同様の基等）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＩＶ）（特に、L^２が水酸基である化合物（ＩＶ）を遊離酸(ＩＶ')とする）と、式（Ｖ）

〔式中、Ｍ^２は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（Ｖ）を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。
また、本法は化合物（Ｖ）又はその塩と、遊離酸（ＩＶ'）又はその塩（無機塩、有機塩等）あるいはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル等）とを反応させることによっても行われる。化合物（ＩＶ）の塩としては、上記した化合物（ＩＩ）に用いられる無機塩や有機塩と同様のものが挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。本反応で用いる溶媒、塩基としては、上記した方法Ａで述べた溶媒、塩基と同様のものなどが用いられる。
本反応において、化合物（Ｖ）に対して化合物（ＩＶ）を０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量用いる。
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは−５〜１７０℃である。
反応時間は化合物（ＩＶ）又は（Ｖ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。 Method B
Formula (IV)

[Wherein L ² represents a leaving group (for example, a group similar to L ¹ and the like), and other symbols are as defined above. A compound (IV) represented by formula (V) (particularly, a compound (IV) wherein L ² is a hydroxyl group is defined as a free acid (IV ′)), and a compound represented by formula (V)

[Wherein M ² represents a hydrogen atom, an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, magnesium, calcium, etc.) or a leaving group (eg, trimethylsilyl group, etc.) Other symbols have the same meaning as above. The compound (I) can be produced by reacting the compound (V) represented by the formula:
This method also includes compound (V) or a salt thereof, free acid (IV ′) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.) or a reactive derivative thereof (for example, acid halide, ester, acid azide, acid anhydride). , Mixed acid anhydrides, active amides, active esters, active thioesters, and the like). Examples of the salt of compound (IV) include the same inorganic salts and organic salts used for the above-mentioned compound (II).
This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. As the solvent and base used in this reaction, those similar to the solvent and base described in the above method A can be used.
In this reaction, the compound (IV) is used in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to the compound (V).
The reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably -5 to 170 ° C.
While the reaction time varies depending on the kind of compound (IV) or (V), the kind of solvent, the reaction temperature and the like, it is generally about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.

方法Ｃ
式（ＶＩ）

〔式中、Ｍ^３は水素原子、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＶＩ）と、式（ＶＩＩ）

〔式中、L^３は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）またはホルミル基などを、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＶＩＩ）又はその塩を反応させることにより化合物（Ｉ）を製造することができる。化合物（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸との酸付加塩などが挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。本反応で用いる溶媒、塩基としては、上記した方法Ａで述べた溶媒、塩基と同様のものなどが用いられる。
L^３がホルミル基であるときは、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ジボラン−テトラヒドロフラン錯体、ジボラン−ジメチルスルフィド錯体等）の存在下に行われる。かかる還元剤は、化合物（Ｖ）に対して０.５〜１０当量、好ましくは０.８〜５当量用いる。
本反応において、化合物（ＶＩＩ）に対して化合物（ＶＩ）を０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量用いる。
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは−５〜１７０℃である。
反応時間は化合物（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。 Method C
Formula (VI)

[Wherein M ³ represents a hydrogen atom, an alkali metal (eg, lithium, sodium, potassium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (eg, magnesium, calcium, etc.) or a leaving group (eg, trimethylsilyl group, etc.) Other symbols have the same meaning as above. And a compound of formula (VII)

[Wherein L ³ represents a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C _1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms) (Eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), arylsulfonyloxy groups optionally having substituents (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy) Etc.) or a formyl group, and other symbols are as defined above.] Compound (I) can be produced by reacting compound (VII) or a salt thereof represented by formula (VI). Or as a salt of (VII), the acid addition salt etc. with the acid which forms the above-mentioned compound (I) and an acid addition salt are mentioned.
This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. As the solvent and base used in this reaction, those similar to the solvent and base described in the above method A can be used.
When L ³ is a formyl group, in the presence of a reducing agent (for example, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, diborane, diborane-tetrahydrofuran complex, diborane-dimethylsulfide complex, etc.) To be done. Such a reducing agent is used in an amount of 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 5 equivalents, relative to compound (V).
In this reaction, 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (VI) is used with respect to compound (VII).
The reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably -5 to 170 ° C.
While the reaction time varies depending on the kind of compound (VI) or (VII), the kind of solvent, the reaction temperature and the like, it is generally about 1 min to about 72 hr, preferably about 15 min to about 24 hr.

方法Ｄ
式（ＶＩＩＩ）

〔式中、L^４は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいC_1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩と、式（ＩＸ）

〔式中、Ｍ^４はアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムなど）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム、カルシウムなど）または脱離基（例えば、トリメチルシリル基など）を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物を反応させることによって化合物（Ｉ）又はその塩を製造することができる。 Method D
Formula (VIII)

[Wherein L ⁴ represents a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a C _1-6 alkylsulfonyloxy group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms) (Eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), arylsulfonyloxy groups optionally having substituents (eg, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, p-bromobenzenesulfonyloxy) And other symbols are as defined above.] Compound (VIII) or a salt thereof represented by formula (IX)

[Wherein M ⁴ represents an alkali metal (for example, lithium, sodium, potassium, cesium, etc.), an alkaline earth metal (for example, magnesium, calcium, etc.) or a leaving group (for example, trimethylsilyl group, etc.), Is as defined above. The compound (I) or a salt thereof can be produced by reacting the compound represented by the formula:

本法は化合物（ＶＩＩＩ）又はその塩（無機塩、有機塩等）と化合物（ＩＸ）とを反応させることにより行われる。
化合物（ＶＩＩＩ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩などが挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。本反応で用いる溶媒、塩基としては、上記した方法Ａで述べた溶媒、塩基と同様のものなどが用いられる。
本反応において、化合物（ＶＩＩＩ）に対して化合物（ＩＸ）を０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量用いる。
反応温度は−２０〜２００℃、好ましくは−５〜１７０℃である。
反応時間は化合物（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。 This method is carried out by reacting compound (VIII) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.) with compound (IX).
Examples of the salt of compound (VIII) include an acid addition salt of the compound (I) described above with an acid forming an acid addition salt.
This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. As the solvent and base used in this reaction, those similar to the solvent and base described in the above method A can be used.
In this reaction, compound (IX) is used in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, relative to compound (VIII).
The reaction temperature is -20 to 200 ° C, preferably -5 to 170 ° C.
While the reaction time varies depending on the kind of compound (VIII) or (IX), the kind of solvent, the reaction temperature and the like, it is generally about 1 min to about 72 hr, preferably about 15 min to about 24 hr.

方法Ｅ
式（Ｉｅ）

〔式中、L^５は脱離基を、他の記号は上記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（Ｉｅ）又はその塩に塩基を反応させることにより化合物（Ｉａ）を製造することができる。
L^５で示される脱離基としては、L^１で示される脱離基と同様の基などが挙げられる。
化合物（Ｉｅ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩などが挙げられる。
本反応で用いられる塩基としては、上記した方法Ａで述べた塩基と同様のものなどが用いられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、必要により縮合剤の存在下に行われる。溶媒および縮合剤としては、上記した方法Ａで述べた溶媒および塩基と同様のものなどがそれぞれ用いられる。
本反応において、化合物（Ｉｅ）に対して塩基０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量が用いられる。
反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（Ｉｅ）又は塩基の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８時間である。 Method E
Formula (Ie)

[Wherein L ⁵ represents a leaving group, and other symbols are as defined above. Compound (Ia) can be produced by reacting compound (Ie) represented by the formula (I) or a salt thereof with a base.
Examples of the leaving group represented by L ⁵ include the same groups as the leaving group represented by L ¹ .
Examples of the salt of compound (Ie) include acid addition salts of the above-described compound (I) with those described as acids that form acid addition salts.
As the base used in this reaction, the same bases as described in the above method A can be used.
This reaction is generally performed in a solvent and, if necessary, in the presence of a condensing agent. As the solvent and the condensing agent, those similar to the solvents and bases described in the above method A are used.
In this reaction, 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents of a base are used with respect to compound (Ie).
The reaction temperature is −50 to 150 ° C., preferably −20 to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the kind of compound (Ie) or base, the kind of solvent, the reaction temperature and the like, it is generally about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.

方法Ｆ
式（Ｉｆ）

〔式中の記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉｆ）又はその塩と、式（Ｘ）
L⁵−Ｚ^４−L⁵’ （Ｘ）
〔式中、L^５およびL^５’はそれぞれ脱離基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。〕を反応させることによって化合物（Ｉａ）又はその塩を製造することができる。
本法は化合物（Ｉｆ）又はその塩（無機塩、有機塩等）と化合物（Ｘ）とを反応させることにより行われる。
化合物（Ｉｆ）の塩としては、上記した化合物（Ｉ）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩などが挙げられる。
化合物（Ｘ）において、L^５およびL^５’として示される脱離基としては、それぞれ上記したL^１で示された脱離基と同様の基などが用いられる。
Ｚ^４が−ＣＯ−である場合、化合物（Ｘ）としてはカルボニル化試薬が用いられる。該カルボニル化試薬としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジアルキル（例、炭酸メチル、炭酸ジエチル等）等が用いられる。
本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としてはアルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクレン、１,２−ジクロロエタン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、例えば、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
また本反応は塩基の存在下に行ってもよく、そのような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、例えば、トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロウンデカン、ジアザビシクロウンデセン等の３級アミンが用いられる。
本反応において、化合物（Ｉｆ）に対して化合物（ＶＩ）０.５〜１０当量、好ましくは０.８〜３当量を用いる。
反応温度は−３０〜２５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は化合物（Ｉｆ）および（Ｘ）の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。 Method F
Formula (If)

[The symbols in the formula are as defined above. And a compound of the formula (X)
L ⁵ −Z ⁴ −L ⁵ ′ (X)
[Wherein, L ⁵ and L ⁵ ′ each represent a leaving group, and other symbols are as defined above. ] Can be reacted to produce compound (Ia) or a salt thereof.
This method is carried out by reacting compound (If) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.) with compound (X).
Examples of the salt of compound (If) include acid addition salts of the above-described compound (I) with those described as acids forming acid addition salts.
In the compound (X), as the leaving group shown as L ⁵ and L ⁵ ′, the same groups as the leaving group shown as L ¹ described above are used.
When Z ⁴ is —CO—, a carbonylating reagent is used as compound (X). Examples of the carbonylation reagent include carbonyldiimidazole, phosgene, diphosgene, triphosgene, dialkyl carbonate (eg, methyl carbonate, diethyl carbonate, etc.) and the like.
The reaction of this method is generally carried out in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Such solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol). -Dimethyl ether, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tricrene, 1,2-dichloroethane, etc.), carbonized Hydrogen (eg, n-hexane, benzene, toluene, etc.), for example, amides such as formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, for example, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, etc. Besides, di Sulfoxide, sulfolane, hexamethylphosphoramide, water and the like are used alone or as a mixed solvent.
Further, this reaction may be carried out in the presence of a base. Examples of such base include inorganic bases such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, for example, , Triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, γ-collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine , Tertiary amines such as N-methylmorpholine, diazabicycloundecane, diazabicycloundecene are used.
In this reaction, 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 3 equivalents, of compound (VI) are used with respect to compound (If).
The reaction temperature is -30 to 250 ° C, preferably -10 to 100 ° C.
While the reaction time varies depending on the types of compounds (If) and (X), the type of solvent, the reaction temperature, etc., it is generally about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.

方法Ｇ
式（Ｉg）

〔式中、記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物（Ｉg）又はその塩を酸化して、化合物（Ｉ）を製造することができる。
本酸化反応は酸化剤の存在下に行われる。ここで酸化剤としては、酸素、過酸化水素、例えば、過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、例えば、過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸テトラブチルアンモニウム等の過塩素酸塩、例えば、オキソン等の過硫酸塩、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸、二酸化マンガン、四酢酸鉛、例えば、過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩、例えば、ヨウ素、臭素、塩素等のハロゲン、N-ブロモコハク酸イミド、N-クロロコハク酸イミド、塩化スルフリル、クロラミンＴ等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行なうこともできる。そのような塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基が用いられる。
本反応において、化合物（Ｉg）に対して酸化剤０．１〜２０当量（好ましくは約０．４〜１０当量）、塩基０.１〜２０当量（好ましくは０.４〜１０当量）が用いられる。
また本反応は必要により酸の存在下に行ってもよく、そのような酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸類、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が用いられる。これら酸の使用量は化合物（Ｉg）に対して０.１〜２０当量、好ましくは０.５〜１０当量である。
反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、好ましくは約−５℃〜約１５０℃である。
反応時間は化合物（Ｉg)、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間〜約５０時間、好ましくは約５分間〜約２４時間である。 Method G
Formula (Ig)

[Wherein the symbols are as defined above. Compound (Ig) or a salt thereof can be oxidized to produce compound (I).
This oxidation reaction is performed in the presence of an oxidizing agent. Examples of the oxidizing agent include oxygen, hydrogen peroxide, for example, organic peracids such as perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, for example, lithium perchlorate, silver perchlorate, tetraperchlorate. Perchlorates such as butylammonium, for example, persulfates such as oxone, periodates such as sodium periodate, periodic acid, manganese dioxide, lead tetraacetate, such as potassium permanganate Permanganates such as halogens such as iodine, bromine and chlorine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, sulfuryl chloride, chloramine T and the like can be mentioned.
This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected. Examples of such solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether). , Ethylene glycol-dimethyl ether, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, Chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene, etc.), hydrocarbons (eg, n-hexane, benzene, toluene, etc.), amides (eg, formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate Amide, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), etc., sulfolane, hexamethylphosphoramide, water, etc. alone or in a mixed solvent Used as
This reaction can also be performed in the presence of a base. Examples of such bases include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate. Inorganic bases such as alkali metal hydrogen carbonates such as alkali metal carbonates, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate are used.
In this reaction, 0.1 to 20 equivalents (preferably about 0.4 to 10 equivalents) of an oxidant and 0.1 to 20 equivalents (preferably 0.4 to 10 equivalents) of a base are used with respect to compound (Ig). It is done.
In addition, this reaction may be carried out in the presence of an acid if necessary. Examples of such acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid and other mineral acids, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid. In addition, sulfonic acids such as benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid are used. The amount of these acids to be used is 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 10 equivalents, relative to compound (Ig).
The reaction temperature is about -10 ° C to about 250 ° C, preferably about -5 ° C to about 150 ° C.
While the reaction time varies depending on the kind of compound (Ig), base or solvent, reaction temperature and the like, it is generally about 1 min to about 50 hr, preferably about 5 min to about 24 hr.

上記各反応で用いる出発原料および中間体は、知られている方法、例えば実施例に記載した方法もしくはそれらの明らかに化学的に同等なものを適用または適合させることによって、または本発明による方法によって製造される。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、反応混合物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）の塩は、それ自体公知の手段に従い、例えば化合物（Ｉ）に無機酸又は有機酸を加えることによって製造することができる。
化合物（Ｉ）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割、もしくは個別に製造することもできる。
また、化合物（Ｉ）又はその塩は水和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。 The starting materials and intermediates used in each of the above reactions can be obtained by applying or adapting known methods, such as those described in the examples or their apparent chemical equivalents, or by methods according to the present invention. Manufactured.
Compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a means known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography and the like. And can be purified.
The salt of compound (I) can be produced according to a method known per se, for example, by adding an inorganic acid or an organic acid to compound (I).
In the case where compound (I) may have optical isomers, any of these individual optical isomers and mixtures thereof are naturally included in the scope of the present invention. If desired, these isomers are known per se. Depending on the means, they can be optically divided or manufactured separately.
In addition, compound (I) or a salt thereof may be a hydrate, and both a hydrate and a non-hydrate are included in the scope of the present invention.

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、低毒性で安全であり（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性などの点から医薬としてより優れており）、ＦＸａを阻害し、抗凝固作用を有するので、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサギ等）の各種動脈および静脈血栓症、例えば、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、閉塞性動脈硬化症、エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症、癌ならびに次のような疾患などの予防又は治療に有用であり、中でも虚血性脳梗塞（特に、心房細動等による心原性脳塞栓症や動脈硬化の進展又は血液凝固系亢進に起因した虚血性脳梗塞）、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症等の予防又は治療に使用することが好ましい。
脳：
脳梗塞、虚血性脳血管障害、心房細動や心不全並びに弁膜症などに起因した脳塞栓症、急性虚血性脳卒中、急性期脳血栓症、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、一過性脳虚血発作（TＩA）、混合痴呆、脳血管性痴呆、無症候性/多発性脳梗塞、ラクナ梗塞等の予防・治療、脳梗塞の予後改善・二次発症予防、頭蓋外および内動脈バイパス術後の血栓予防・治療、脳梗塞（とりわけ虚血性脳血管障害）に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、脳梗塞発症予防におけるアスピリンなどの抗血小板薬との併用療法等。
心臓：
急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、心筋梗塞、虚血性冠動脈疾患、不安定狭心症、心筋症、急性心不全、うっ血性慢性心不全、弁膜症等の予防・治療、狭心症など急性冠動脈疾患の予後改善・二次発症予防、人工弁又は人工心臓置換術後の血栓予防・治療、ステント留置又はＰＴＣＡ（経皮的冠動脈血管形成術）施行又はアテレクトミー等冠動脈インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、冠動脈バイパス術後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性冠動脈疾患に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、心筋梗塞発症予防におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
末梢：
深部静脈血栓症、慢性動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症、バージャー病など末梢循環不全、凍傷後の末梢循環不全、動脈瘤、静脈瘤、成人性呼吸促迫症候群、急性腎不全、慢性腎疾患（例えば糖尿病性腎症、慢性糸球体腎炎、ＩgＡ腎症等）、糖尿病性の循環障害、疼痛、神経障害、糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の予防・治療、深部静脈血栓症の予後改善・二次発症予防、人工股関節全置換術（THA）・人工膝関節全置換術（TKA）を含む関節手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、脊椎手術を含む整形外科・形成外科・一般外科手術後の深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、末梢血管バイパス術又は人工血管・大静脈フィルター留置後の血栓予防・治療、ステント留置又はＰＴＡ（経皮的血管形成術）施行又はアテレクトミー等末梢血管インターベンション後の血管再閉塞および狭窄の予防・治療、急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症・肺血栓塞栓症の予防・治療、深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用又は補助療法、閉塞性動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるアスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
その他：
肺塞栓症、急性肺塞栓症、エコノミークラス症候群、透析による血小板減少・血液凝固系亢進・補体活性化、大手術時の血小板減少、血小板減少性紫斑病、動脈硬化の進展・癌転移・全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）又は膵炎・癌・白血病・大手術・敗血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、阻血又は虚血又は血液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、ショック又はＤＩＣの進行によって生じる各種臓器不全（例えば、肺不全、肝不全、腎不全、心不全等）、全身性エリテマトーデス、膠原病、甲状腺機能亢進症、産褥麻痺などの予防・治療、移植時の拒絶反応抑制、移植時の臓器保護又は機能改善、血液体外循環時の灌流血液の凝固防止、ヘパリン投与に起因した血小板減少症発症時の代替療法的使用、褥創や創傷治癒の促進、各種ホルモン補充療法時の血液過凝固反応の亢進抑制、ワルファリンを含むクマリン系薬剤耐性又は禁忌患者への代替療法的使用、血液製剤又は血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制等。 The compound (I) or a salt thereof of the present invention is low in toxicity and safe (for example, as a pharmaceutical from the viewpoint of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.) Excellent), and inhibits FXa and has an anticoagulant action, so that various arteries of animals, particularly mammals (eg, humans, monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc.) and Venous thrombosis, such as myocardial infarction, cerebral infarction, deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism, obstructive arteriosclerosis, economy class syndrome, thromboembolism during and after surgery, cancer and the following diseases Ischemic cerebral infarction (especially, ischemic cerebral infarction caused by cardiogenic cerebral embolism, arteriosclerosis or hypercoagulability due to atrial fibrillation), deep vein thrombosis Disease, pulmonary thrombosis It is preferred to use in the prophylaxis or treatment of diseases and the like.
brain:
Cerebral infarction, ischemic cerebrovascular disorder, cerebral embolism caused by atrial fibrillation, heart failure and valvular disease, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Alzheimer's disease, transient Prevention and treatment of cerebral ischemic attack (TIA), mixed dementia, cerebrovascular dementia, asymptomatic / multiple cerebral infarction, lacunar infarction, cerebral infarction prognosis / secondary onset prevention, extracranial and internal artery bypass Post-operative thrombus prevention and treatment, combined or auxiliary use with thrombolytic agents for cerebral infarction (especially ischemic cerebrovascular disorder), combination therapy with antiplatelet drugs such as aspirin in prevention of cerebral infarction.
heart:
Prevention of acute coronary artery disease such as acute myocardial infarction, myocardial infarction, ischemic coronary artery disease, unstable angina pectoris, cardiomyopathy, acute heart failure, congestive chronic heart failure, valvular disease, acute coronary artery disease such as angina pectoris Prognosis improvement / secondary onset prevention, thrombus prevention / treatment after artificial valve or artificial heart replacement, stent placement or PTCA (percutaneous coronary artery angioplasty) or vascular re-occlusion and stenosis after coronary intervention such as atherectomy Prevention / treatment, prevention / treatment of vascular re-occlusion and stenosis after coronary artery bypass surgery, combined or auxiliary use with thrombolytic agents for acute coronary artery disease, combination therapy with antiplatelet drugs such as aspirin in preventing myocardial infarction.
Peripheral:
Peripheral circulatory failure such as deep vein thrombosis, chronic arterial occlusion, obstructive arteriosclerosis, Buerger's disease, peripheral circulatory failure after frostbite, aneurysm, varicose vein, adult respiratory distress syndrome, acute renal failure, chronic renal disease ( Prevention and treatment of diabetic complications such as diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, IgA nephropathy), diabetic circulatory disorder, pain, neuropathy, diabetic retinopathy, etc., prognosis improvement of deep vein thrombosis・ Prevention and treatment of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism after joint surgery including secondary onset prevention, total hip arthroplasty (THA) and total knee arthroplasty (TKA), orthopedic surgery including spinal surgery・ Plastic surgery ・ Prophylaxis and treatment of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism after general surgery, peripheral blood vessel bypass surgery or thrombus prevention and treatment after placement of artificial blood vessel and vena cava filter, stent placement or PTA (percutaneous Angioplasty) Prevention and treatment of vascular re-occlusion and stenosis after peripheral vascular intervention such as lectomie, prevention and treatment of deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism associated with acute medical diseases, thrombolytic agent for deep vein thrombosis and pulmonary thromboembolism Combination therapy or adjuvant therapy, combined therapy with antiplatelet drugs such as aspirin in the treatment of peripheral circulatory failure such as obstructive arteriosclerosis.
Other:
Pulmonary embolism, acute pulmonary embolism, economy class syndrome, thrombocytopenia / blood coagulation / complement activation by dialysis, thrombocytopenia during major surgery, thrombocytopenic purpura, progression of arteriosclerosis / cancer metastasis / systemic Organ disorders such as disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC) occurring in patients with pancreatitis, cancer, leukemia, major surgery, sepsis, etc., hepatic dysfunction due to ischemia or ischemia or blood stasis Prevention or treatment of various organ failures (eg, lung failure, liver failure, kidney failure, heart failure, etc.), systemic lupus erythematosus, collagen disease, hyperthyroidism, puerperal paralysis, etc. Suppression of rejection, protection of organs or improvement of function during transplantation, prevention of coagulation of perfused blood during extracorporeal circulation, use of alternative therapies at the onset of thrombocytopenia due to heparin administration, acupuncture And wound healing promotion, suppression of hypercoagulant response during hormone replacement therapy, alternative therapy for coumarin-resistant or contraindicated patients with warfarin, hypercoagulation during administration of blood products or blood coagulation factor-containing products Suppression of response enhancement.

本発明の化合物（Ｉ）又はその塩はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的又は非経口的に投与することができる。
化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体との混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（Ｉ）又はその塩の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。 Compound (I) or a salt thereof of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or with a pharmacologically acceptable carrier.
The preparation of the present invention containing the compound (I) or a salt thereof can be used as oral dosage forms such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, capsules (soft capsules). And syrups, emulsions, suspensions, and the like, and dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, drops, suppositories, and the like. It is done. In addition, a suitable base (eg, butyric acid polymer, glycolic acid polymer, butyric acid-glycolic acid copolymer, butyric acid polymer and glycolic acid mixture, polyglycerol fatty acid ester, etc.) It is also effective to make a combination sustained-release preparation.
The content of compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually 2 to 85% by weight, preferably 5 to 70% by weight, based on the whole preparation.

化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する方法としては、当該分野で一般的に用いられている公知の製造方法（例えば、日本薬局方記載の方法等）を適用することができる。また、上記の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）又はその塩を錠剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有させて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造することができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。 As a method for producing compound (I) or a salt thereof in the above-mentioned dosage form, a known production method generally used in the art (for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia, etc.) can be applied. . In addition, when manufacturing into the above-mentioned dosage forms, excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, interfaces commonly used in the pharmaceutical field when manufacturing into the dosage forms, if necessary. An activator, a suspending agent, an emulsifier, etc. can be appropriately contained and produced.
For example, when compound (I) or a salt thereof is produced into a tablet, it can be produced by containing excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and is produced into pills and granules. In some cases, it can be produced by containing an excipient, a binder, a disintegrant and the like. In addition, excipients and the like are used for powders and capsules, sweeteners and the like are used for syrups, and suspending agents and surfactants are used for emulsions and suspensions. It can be produced by containing an emulsifier and the like.

賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤の例としては、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、アルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。
崩壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
懸濁化剤の例としては、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等が挙げられる。
乳化剤の例としては、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられる。
更に、化合物（Ｉ）又はその塩を上記の剤形に製造する場合には、所望により、精製分野において通常用いられる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を適量、適量添加することができる。 Examples of excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, licorice powder, mannitol, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
Examples of the binder include 5 to 10% by weight starch paste solution, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethyl cellulose solution, sodium alginate solution, glycerin and the like.
Examples of disintegrants include starch and calcium carbonate.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
Examples of sweeteners include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl 40 stearate and the like.
Examples of the suspending agent include gum arabic, sodium alginate, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
Examples of emulsifiers include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
Furthermore, when producing Compound (I) or a salt thereof in the above-mentioned dosage form, a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a stabilizer, a thickening agent and the like that are usually used in the purification field are optionally added. An appropriate amount can be added.

化合物（Ｉ）又はその塩を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができる。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、血栓症の患者に経口投与する場合には、成人（体重約６０kg）１日当りの投与量は有効成分（化合物（Ｉ）又はその塩）として約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし５００mg、さら好ましくは約１０ないし３５０mgであり、これらを１回または２ないし３回に分けて投与することができる。
本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば、注射剤）の形で投与する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形にして、通常体重１ｋgあたり約０．０１mg〜約１００mg、好ましくは約０．０１〜約５０mg、より好ましくは約０．０１〜約２０mgを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤などが含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方法、すなわち、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩を無菌の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、HＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、アンプルに充填される。
本発明の製剤は、適宜、血栓溶解剤（例、ＴＰＡ、ウロキナーゼ等）、アルツハイマー治療薬（例えば、アバン、カラン等）、コレステロール治療薬（例、シンバスタチン、プラバスタチン等のHMG−ＣｏＡ還元酵素阻害薬等）、ＴG低下薬（例、クロフィブラート等）、ＡＩＩ拮抗薬（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン等）、抗血小板薬（例、クロピドグレル、アブシキシマブ、アスピリン等）、Ｃａ拮抗薬（例、カルスロット、アムロジピン等）、ACE阻害薬（例、エナラプリル、カプトプリル等）、β遮断薬（例、メトプロロール、カルベジロール等）、抗不整脈薬（例、プロカインアミド等）等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。該併用薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体であるか、あるいはワクチン等であってもよい。この際、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。 The preparation of the present invention containing Compound (I) or a salt thereof can be used safely with low stability and stability. The daily dose varies depending on the patient's condition and body weight, the type of compound, the route of administration, etc. For example, when administered orally to a patient with thrombosis, the daily dose for an adult (body weight approximately 60 kg) is The active ingredient (compound (I) or a salt thereof) is about 1 to 1000 mg, preferably about 3 to 500 mg, more preferably about 10 to 350 mg, and these can be administered once or divided into 2 to 3 times. it can.
When the compound (I) or a salt thereof of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (for example, injection). The single dose varies depending on the administration subject, target organ, symptom, administration method, and the like. For example, in the form of an injection, it is usually about 0.01 mg to about 100 mg, preferably about 0.01 to about 1 mg per 1 kg body weight. It is convenient to administer about 50 mg, more preferably about 0.01 to about 20 mg by intravenous injection. In addition to intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like are included as injections, and sustained-release preparations include iontophoretic transdermal agents and the like. Such an injection is prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention or a salt thereof in a sterile aqueous or oily liquid. Examples of aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (for example, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.), and suitable solubilizing agents such as You may use together with alcohol (for example, ethanol), polyalcohol (for example, propylene glycol, polyethylene glycol), a nonionic surfactant (for example, polysorbate 80, HCO-50), etc. Examples of the oily liquid include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with benzyl benzoate, benzyl alcohol or the like as a solubilizing agent. Buffers (eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer), soothing agents (eg, benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.), stabilizers (eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.), preservatives (For example, benzyl alcohol, phenol, etc.) may be blended. The prepared injection solution is usually filled in an ampoule.
The preparations of the present invention are appropriately prepared from thrombolytic agents (eg, TPA, urokinase, etc.), Alzheimer's therapeutic agents (eg, avan, curan, etc.), cholesterol therapeutic agents (eg, simvastatin, pravastatin, etc., HMG-CoA reductase inhibitors Etc.), TG lowering drugs (eg, clofibrate, etc.), AII antagonists (eg, candesartan cilexetil, losartan etc.), antiplatelet drugs (eg, clopidogrel, abciximab, aspirin etc.), Ca antagonists (eg, carlot, Amlodipine), ACE inhibitors (eg, enalapril, captopril, etc.), β-blockers (eg, metoprolol, carvedilol, etc.), antiarrhythmic drugs (eg, procainamide, etc.), etc. (hereinafter abbreviated as concomitant drugs) Can be used in combination. The concomitant drug may be a low molecular compound, a high molecular protein, a polypeptide, an antibody, or a vaccine. In this case, the administration mode of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, and it is sufficient that the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug. Simultaneous administration of the two preparations obtained by the same administration by the same administration route, (3) with a time difference in the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug. (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Formulating the compound of the present invention and the concomitant drug separately Administration of the two types of preparations obtained by the preparation with different time routes in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention → concomitant drug, or administration in the reverse order). The dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose. Moreover, the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like. For example, when the administration subject is a human, the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有し、医薬としてより安全性が高く、また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用である。 Compound (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent FXa inhibitory action, is safer as a pharmaceutical, and is useful as an anticoagulant that can be absorbed orally.

本発明はさらに下記の実施例、製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴLＣ（ＴHＩn Layer ＣHromatograpHy，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれた。ＴLＣ観察においては、ＴLＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０Ｆ_２５４または富士シリシア化学社製のＮHを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼルゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。カラム用塩基性シリカゲルは富士シリシア化学社製の塩基性シリカＮH−ＤＭ１０２０（１００ないし２００メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンGemＩnＩ２００型または３００型スペクトロメーターで測定し、化学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。ＩＲスペクトルは島津ＦＴＺＲ−８２００型スペクトロメーターで測定した。混合溶媒において（）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％は溶液１００mL中のg数を表わす。また実施例中の記号は次のような意味である。
s ：シングレット（sＩnglet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（trＩplet）
q ：クワルテット（quartet）
dd ：ダブルダブレット（double doublet）
m ：マルチプレット（multＩplet）
br ：ブロード（broad）
brs ：ブロードシングレット（broad sＩnglet）
J ：カップリング定数（couplＩng constant）
ＴHＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：N,N´-ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＤＩ：N,N'-カルボニルジイミダゾール
ＷＳＣ：水溶性カルボジイミド
HＯＢｔ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール The present invention is further described in detail in the following examples, formulation examples and experimental examples, which are merely illustrative and are not intended to limit the present invention, and may be modified without departing from the scope of the present invention. You may let them.
The elution in the column chromatography of the examples was performed under observation by TLC (THin Layer ChromatograpHy, thin layer chromatography). In TLC observation, 60F ₂₅₄ manufactured by Merck or NH manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. is used as a TLC plate, and a solvent used as an elution solvent in column chromatography is used as a developing solvent, and a UV detector is used as a detection method. It was adopted. The silica gel for the column was Kieselgel 60 (70 to 230 mesh) or Kieselgel 60 (230 to 400 mesh) manufactured by Merck. As the basic silica gel for the column, basic silica NH-DM1020 (100 to 200 mesh) manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used. NMR spectra were measured with a Varian GemInI 200 or 300 spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external reference, chemical shifts were expressed as δ values, and coupling constants were expressed in Hz. The IR spectrum was measured with a Shimadzu FTZR-8200 type spectrometer. In the mixed solvent, the numerical value shown in parentheses is the volume mixing ratio of each solvent. Further,% in the solution represents the number of grams in 100 mL of the solution. The symbols in the examples have the following meanings.
s: singlet
d: Doublet
t: Triplet (trIplet)
q: quartet
dd—Double doublet
m: Multiplet (multIplet)
br: Broad
brs: Broad singlet
J: Coupl constant
THF: Tetrahydrofuran DMF: N, N'-dimethylformamide DMSO: Dimethyl sulfoxide CDI: N, N'-carbonyldiimidazole WSC: Water-soluble carbodiimide
HOBt: 1-hydroxybenztriazole

参考例１Reference example 1

5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

1a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-1-ピペラジンアミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(K. L. Rinehart Jrら、Bioorg. Chem., 6, 341 (1977))(10 g)および2-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(5.8 g)をメタノール(200 mL)にけん濁させ、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、析出した沈殿物をろ取して題記化合物を淡褐色固体(13 g, 90％)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 2.62 (4H, t, J = 5.2), 3.09 (4H, t, J = 5.2), 3.56 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.24-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, s), 9.62 (1H, brs).
1b) 4-ベンジル-N-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-1-ピペラジンアミン
参考例1a)で得た4-ベンジル-N-[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]-1-ピペラジンアミン(13 g)にボラン・THF錯体のTHF溶液(1.0 M, 140 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物に氷水下、6N塩酸(100 mL)を加え、100℃で2時間かき混ぜた。氷冷下で水酸化ナトリウムを加えてpH12に調節し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、題記化合物を褐色油状物(15 g, 定量的)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.37 (3H, s), 2.53 (4H, brs), 2.75 (4H, brs), 3.52 (2H, s), 3.90 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.29-7.32 (5H, m).
1c) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
参考例1b)で得た4-ベンジル-N-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-1-ピペラジンアミン(15 g)を1,2-ジクロロエタン(400 mL)に溶解し、その溶液にDBU(11 mL)およびCDＩ(15 g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を水とクロロホルムで希釈し、有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)で精製して題記化合物を無色固体(9.6g, 65％)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60-2.65 (7H, m), 3.14 (4H, t, J = 4.6), 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.70 (1H, t, J = 2.0), 7.25-7.34 (5H, m).
1d) 5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
参考例1c)で得た2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(8.0 g)、ギ酸アンモニウム(16 g)および10％パラジウム炭素(1.6 g)をメタノール(100 mL)にけん濁させ、6時間加熱還流した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライトろ過によりろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル：ジエチルエーテル=5:1の混合溶媒を加え、析出した沈殿物をろ取して題記化合物を淡褐色固体(5.3 g, 93％)として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.61 (3H, s), 2.98-3.03 (4H, m), 3.10-3.15 (4H, m), 4.44 (2H, s), 6.70 (1H, s). 5-Methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

1a) 4-Benzyl-N-[(1E)-(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methylene] -1-piperazineamine
4-Benzyl-1-piperazineamine (KL Rinehart Jr et al., Bioorg. Chem., 6, 341 (1977)) (10 g) and 2-methylimidazole-4-carbaldehyde (5.8 g) in methanol (200 mL) Suspended and heated to reflux for 3 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the deposited precipitate was collected by filtration to give the title compound as a pale brown solid (13 g, 90%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.40 (3H, s), 2.62 (4H, t, J = 5.2), 3.09 (4H, t, J = 5.2), 3.56 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.24-7.34 (5H, m), 7.43 (1H, s), 9.62 (1H, brs).
1b) 4-Benzyl-N-[(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] -1-piperazinamine 4-benzyl-N-[(1E)-(2- A THF solution (1.0 M, 140 mL) of borane / THF complex was added to methyl-1H-imidazol-4-yl) methylene] -1-piperazinamine (13 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, 6N hydrochloric acid (100 mL) was added to the residue under ice water, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hr. Under ice-cooling, sodium hydroxide was added to adjust to pH 12, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound as a brown oil (15 g, quantitative).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.37 (3H, s), 2.53 (4H, brs), 2.75 (4H, brs), 3.52 (2H, s), 3.90 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.29 -7.32 (5H, m).
1c) 4-Benzylpiperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 4-benzyl obtained in Reference Example 1b) -N-[(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] -1-piperazineamine (15 g) was dissolved in 1,2-dichloroethane (400 mL), and DBU (11 mL) was added to the solution. And CDI (15 g) were added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was diluted with water and chloroform, the organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column (ethyl acetate) to give the title compound as a colorless solid (9.6 g, 65%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.60-2.65 (7H, m), 3.14 (4H, t, J = 4.6), 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.70 (1H, t, J = 2.0 ), 7.25-7.34 (5H, m).
1d) 2- (4-Benzyl) obtained in 5-methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one Reference Example 1c) Piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (8.0 g), ammonium formate (16 g) and 10% palladium on carbon (1.6 g) was suspended in methanol (100 mL) and heated to reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, the precipitate was removed by filtration through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixed solvent of ethyl acetate: diethyl ether = 5: 1 was added to the residue, and the deposited precipitate was collected by filtration to obtain the title compound as a light brown solid (5.3 g, 93%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.61 (3H, s), 2.98-3.03 (4H, m), 3.10-3.15 (4H, m), 4.44 (2H, s), 6.70 (1H, s).

参考例２Reference example 2

(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸

2a) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル
アルゴン雰囲気下、3Mエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液をTHF(25 mL)へ氷冷下で滴下した。この溶液へ6-クロロナフタレン-2-チオール(5.0 g)のTHF(50 mL)溶液を０℃で滴下し、室温で30分間かき混ぜた。この溶液へ(2R)-オキシラン-2-カルボン酸メチル(2.3 mL)のTHF(15 mL)溶液を滴下し、反応液を室温で3時間かき混ぜた。反応液に塩化アンモニウム水溶液(50 mL）を加え、酢酸エチル(100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(３：１)から再結晶して、題記化合物(5.9 g, 77％)を無色針状晶として得た。
NMR (CDCl₃)δ：3.12 (1H, d, J = 6.0), 3.35 (1H, dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 3.58 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.83-7.84 (1H, m).
2b) (2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸
参考例2a)で得られた(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-2-ヒドロキシプロピオン酸メチル(5.4 g)のエタノール(150 mL)けん濁液へ8N 水酸化ナトリウム水溶液(6.8 mL)を加え、室温で3時間かき混ぜた。エタノールを減圧留去した後、析出物をろ取した。固体を水(100 mL)にけん濁し、1N塩酸によりpH3程度に調節した後、沈殿物をろ取して、題記化合物(5.0 g, 97％)を白色固体として得た。
NMR (CD₃OD)δ：3.27 (1H, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 4.2), 7.40-7.43 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s). (2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) thio] -2-hydroxypropionic acid

2a) Methyl (2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) thio] -2-hydroxypropionate A solution of 3M ethylmagnesium bromide in diethyl ether in THF (25 mL) under argon cooling It was dripped at. To this solution, a solution of 6-chloronaphthalene-2-thiol (5.0 g) in THF (50 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. To this solution, a solution of methyl (2R) -oxirane-2-carboxylate (2.3 mL) in THF (15 mL) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was recrystallized from hexane / ethyl acetate (3: 1) to give the title compound (5.9 g, 77%) as colorless needle crystals.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.12 (1H, d, J = 6.0), 3.35 (1H, dd, J = 14.1, 5.7), 3.48 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 3.58 (3H, s) , 4.43-4.48 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.49-7.52 (1H, m), 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.83-7.84 ( 1H, m).
2b) (2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) thio] -2-hydroxypropionic acid (2S) -3-[(6-Chloronaphthalene-2-2) obtained in Reference Example 2a) To a suspension of methyl (yl) thio] -2-hydroxypropionate (5.4 g) in ethanol (150 mL) was added 8N aqueous sodium hydroxide solution (6.8 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and the precipitate was collected by filtration. The solid was suspended in water (100 mL), adjusted to about pH 3 with 1N hydrochloric acid, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (5.0 g, 97%) as a white solid.
NMR (CD ₃ OD) δ: 3.27 (1H, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 4.2), 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 4.2), 7.40-7.43 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s).

参考例３Reference example 3

塩化3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル

3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]プロピオン酸(14.9 g)、塩化チオニル(4.4 mL)とDMF(2滴)をトルエン(100 mL)にけん濁し、1.5時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物をエーテルとヘキサンで洗浄して題記化合物(15.5 g, 98％)を褐色固体として得た。
NMR (200MHz, CDCl₃) δ: 3.35-3.44 (2H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 7.87-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s). 3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl chloride

3-[(6-Chloro-2-naphthyl) sulfonyl] propionic acid (14.9 g), thionyl chloride (4.4 mL) and DMF (2 drops) were suspended in toluene (100 mL) and heated to reflux for 1.5 hours. The solvent was distilled off, and the residue was washed with ether and hexane to give the title compound (15.5 g, 98%) as a brown solid.
_{NMR (200MHz, CDCl 3) δ} : 3.35-3.44 (2H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 7.62 (1H, dd), 7.87-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン

3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパン酸(0.30 g)、HOBt(0.23 g)およびWSC(0.29 g)のアセトニトリル(20 mL)けん濁液に1-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン（特開昭62-185073号公報）(0.17 g)とトリエチルアミン(0.30 g)を加えて室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルと炭酸カリウム水溶液で希釈した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(72 mg, 16％)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.87-3.00 (4H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.54-3.70 (6H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.4), 6.78 (1H, d, J = 1.4), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.1), 7.89-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C₂₁H₂₃ClN₄O₃S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 55.32； H, 5.31； N, 12.29
実測値（％）：C, 55.25； H, 5.55； N, 12.20 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- (1-methyl-1H-imidazol-2-yl) piperazine

To a suspension of 3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoic acid (0.30 g), HOBt (0.23 g) and WSC (0.29 g) in acetonitrile (20 mL) was added 1- (1-methyl- 1H-imidazol-2-yl) piperazine (Japanese Patent Laid-Open No. 62-185073) (0.17 g) and triethylamine (0.30 g) were added and stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and diluted with ethyl acetate and an aqueous potassium carbonate solution. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column to give the title compound (72 mg, 16%) as a colorless powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.87-3.00 (4H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.54-3.70 (6H, m), 6.69 (1H, d, J = 1.4 ), 6.78 (1H, d, J = 1.4), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.1), 7.89-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₁ H ₂₃ ClN ₄ O ₃ S · 0.5H ₂ O (%): C, 55.32; H, 5.31; N, 12.29
Found (%): C, 55.25; H, 5.55; N, 12.20

1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン

2a) 1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン
1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(5.22 g)のTHF溶液(100 mL)にイソチオシアン酸ベンジル(4.18 g)のTHF溶液(20 mL)を滴下し、室温で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して得られた残留物をメタノール(120 mL)に溶解し、ヨウ化メチル(4.38 g)を加えて室温で15時間、さらに50℃で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して得られた残留物を2-プロパノール(100 mL)に溶解し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.12 g)を加え、一夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物を2N塩酸 (50 mL)および2-プロパノール(20 mL)に溶解し、一夜加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH12に調整した後、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(3.1 g, 46％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.83-2.88 (2H, m), 2.91-2.99 (4H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 5.2), 5.03 (2H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.6), 6.85 (1H, d, J = 1.6), 7.12-7.16 (2H, m), 7.30-7.39 (3H, m).
2b) 1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)-4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン
実施例2a)で得られた1-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペラジン(0.38 g)から実施例1と同様にして題記化合物(0.19 g, 36％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.85-2.91 (4H, m), 2.99-3.03 (2H, m), 3.51-3.61 (6H, m), 5.04 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.5), 6.86 (1H, d, J = 1.5), 7.11-7.13 (2H, m), 7.31-7.36 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 1.7), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C₂₇H₂₇ClN₄O₃S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 60.95； H, 5.30； N, 10.53
実測値（％）：C, 61.19； H, 5.28； N, 10.43 1- (1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl) -4- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazine

2a) 1- (1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl) piperazine
To a THF solution (100 mL) of tert-butyl 1-piperazinecarboxylate (5.22 g) was added dropwise a THF solution (20 mL) of benzyl isothiocyanate (4.18 g), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in methanol (120 mL), methyl iodide (4.38 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours and further at 50 ° C. for 2 hours. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in 2-propanol (100 mL), aminoacetaldehyde dimethyl acetal (4.12 g) was added, and the mixture was heated to reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 2N hydrochloric acid (50 mL) and 2-propanol (20 mL), and heated under reflux overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, adjusted to pH 12 with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column to give the title compound (3.1 g, 46%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.83-2.88 (2H, m), 2.91-2.99 (4H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 5.2), 5.03 (2H, s ), 6.66 (1H, d, J = 1.6), 6.85 (1H, d, J = 1.6), 7.12-7.16 (2H, m), 7.30-7.39 (3H, m).
2b) 1- (1-Benzyl-1H-imidazol-2-yl) -4- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazine 1- (obtained in Example 2a) The title compound (0.19 g, 36%) was obtained as a light brown solid from 1-benzyl-1H-imidazol-2-yl) piperazine (0.38 g) in the same manner as in Example 1.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.85-2.91 (4H, m), 2.99-3.03 (2H, m), 3.51-3.61 (6H, m), 5.04 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 1.5 ), 6.86 (1H, d, J = 1.5), 7.11-7.13 (2H, m), 7.31-7.36 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 1.7), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₇ H ₂₇ ClN ₄ O ₃ S · 0.5H ₂ O (%): C, 60.95; H, 5.30; N, 10.53
Found (%): C, 61.19; H, 5.28; N, 10.43

5-クロロ-2-[(3-｛4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-1-イル｝-3-オキソプロピル)スルホニル]-1H-インドール

3a) 4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル
2-メチルイミダゾール(1.1 g)のDMF(50 mL)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム (60％油性：0.62 g)を加え、30分かき混ぜた。続いて、4-(ブロモアセチル)-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル(5.0 g)を加え、50℃で１時間かき混ぜた。溶媒を濃縮後、反応液に水を加え、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(2.8 g, 70％)を油状物質として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.33 (3H, s), 3.44-3.50 (6H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.6), 6.94 (1H, d, J = 1.6).
3b) 1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン
実施例3a)で得られた4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(2.8 g)をトリフルオロ酢酸(15 mL)に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液へ注ぎ込み、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去、残留物をTHF(30 mL)に溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム(0.46 g)をゆっくり加えた。反応液を60℃で１時間かき混ぜた後、室温で反応液へ塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して題記化合物(0.7 g, 83％)を油状物質として得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.27 (3H, s), 2.49-2.69 (8H, m), 3.60 (2H, t, J = 9.1), 3.89 (2H, t, J = 9.1), 6.69 (1H, d, J = 1.6), 7.02 (1H, d, J = 1.6).
3c) 5-クロロ-2-[(3-｛4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-1-イル｝-3-オキソプロピル)スルホニル]-1H-インドール
3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-2-イル]スルホニルプロパン(3.27 g)、WSC(2.43 g)およびHOBt(1.94 g)のアセトニトリル溶液へ実施例3b)で得られた1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン(1.64 g)およびトリエチルアミン(2.34 mL)を加え、室温で12時間かき混ぜた。反応液を濃縮、残留物をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物を4N塩化水素酢酸エチル溶液に溶解させ２時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し、題記化合物(1.64 g, 42％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.36-2.43 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.6), 2.85 (2H, t, J = 7.2), 3.43 (2H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, t, J = 4.8), 3.66 (2H, t, J = 7.2), 3.94 (2H, t, J = 6.6), 6.86 (1H, d, J = 1.0), 6.92 (1H, d, J = 5.8), 7.13 (1H, d, J = 0.6), 7.34 (1H, dd, J = 1.2, 5.8), 7.41 (1H, d, J = 5.8), 7.69 (1H, br). 5-Chloro-2-[(3- {4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazin-1-yl} -3-oxopropyl) sulfonyl] -1H-indole

3a) tert-butyl 4-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) acetyl] -1-piperazinecarboxylate
Sodium hydride (60% oiliness: 0.62 g) was added to a solution of 2-methylimidazole (1.1 g) in DMF (50 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 min. Subsequently, tert-butyl 4- (bromoacetyl) -1-piperazinecarboxylate (5.0 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. After concentrating the solvent, water was added to the reaction solution, the solution was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified with a basic silica gel column to obtain the title compound (2.8 g, 70%) as an oily substance.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.48 (9H, s), 2.33 (3H, s), 3.44-3.50 (6H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 1.6), 6.94 (1H, d, J = 1.6).
3b) 1- [2- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine 4-[(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) acetyl]-obtained in Example 3a) Tert-Butyl 1-piperazinecarboxylate (2.8 g) was dissolved in trifluoroacetic acid (15 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, poured into an aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (30 mL), and lithium aluminum hydride (0.46 g) was slowly added under ice cooling. The reaction solution was stirred at 60 ° C. for 1 hour, then an aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution at room temperature, extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give the title compound (0.7 g, 83%) as an oily substance.
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.27 (3H, s), 2.49-2.69 (8H, m), 3.60 (2H, t, J = 9.1), 3.89 (2H, t, J = 9.1), 6.69 (1H , d, J = 1.6), 7.02 (1H, d, J = 1.6).
3c) 5-chloro-2-[(3- {4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazin-1-yl} -3-oxopropyl) sulfonyl] -1H- Indole
Example 3b) to a solution of 3- [1- (tert-butoxycarbonyl) -5-chloro-1H-indol-2-yl] sulfonylpropane (3.27 g), WSC (2.43 g) and HOBt (1.94 g) in acetonitrile 1- [2- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine (1.64 g) and triethylamine (2.34 mL) obtained in 1 above were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was concentrated, and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution and stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column to give the title compound (1.64 g, 42%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.36-2.43 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 6.6), 2.85 (2H, t, J = 7.2), 3.43 (2H, t , J = 4.8), 3.55 (2H, t, J = 4.8), 3.66 (2H, t, J = 7.2), 3.94 (2H, t, J = 6.6), 6.86 (1H, d, J = 1.0), 6.92 (1H, d, J = 5.8), 7.13 (1H, d, J = 0.6), 7.34 (1H, dd, J = 1.2, 5.8), 7.41 (1H, d, J = 5.8), 7.69 (1H, br).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン

4a) 4-[(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル
2,4,5-トリメチルイミダゾール(1.0 g)と4-(ブロモアセチル)-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル(2.8 g)から実施例3a)と同様にして題記化合物(0.8 g, 26％)を粘性油状物質として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.48 (9H, s), 2.08 (6H, s), 2.33 (3H, s), 3.44-3.50 (6H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.67 (2H, s).
4b) 1-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン
実施例4a)で得られた4-[(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(0.8 g)から実施例3b)と同様にして題記化合物(0.41 g, 77％)を得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.49-2.69 (8H, m), 3.60 (2H, t, J = 9.1), 3.89 (2H, t, J = 9.1).
4c) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン
3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパン酸(0.55 g)、WSC(0.53 g)およびHOBt(0.42 g)のアセトニトリル溶液(20 mL)に実施例4b)で得られた1-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン(0.41 g)およびトリエチルアミン(0.51 mL)を加え、室温で12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、題記化合物(0.41 g, 44％)を無色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.10 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.37-2.46 (4H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.9), 2.86 (2H, t, J = 7.8), 3.41 (2H, m), 3.52-3.57 (4H, m), 3.83 (2H, t, J = 7.8), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 1- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2,4,5-trimethyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine

4a) tert-Butyl 4-[(2,4,5-trimethyl-1H-imidazol-1-yl) acetyl] -1-piperazinecarboxylate
2,4,5-Trimethylimidazole (1.0 g) and 4- (bromoacetyl) -1-piperazinecarboxylic acid tert-butyl (2.8 g) were used in the same manner as in Example 3a) to give the title compound (0.8 g, 26%). Was obtained as a viscous oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.48 (9H, s), 2.08 (6H, s), 2.33 (3H, s), 3.44-3.50 (6H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 4.67 (2H, s).
4b) 1- [2- (2,4,5-Trimethyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine 4-[(2,4,5-trimethyl-1H-imidazole) obtained in Example 4a) The title compound (0.41 g, 77%) was obtained from tert-butyl (-1-yl) acetyl] -1-piperazinecarboxylate (0.8 g) in the same manner as in Example 3b).
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.49-2.69 (8H, m), 3.60 (2H, t, J = 9.1), 3.89 (2H, t, J = 9.1).
4c) 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2,4,5-trimethyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine
3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoic acid (0.55 g), WSC (0.53 g) and HOBt (0.42 g) in acetonitrile (20 mL) obtained in Example 4b) -[2- (2,4,5-Trimethyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine (0.41 g) and triethylamine (0.51 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column to give the title compound (0.41 g, 44%) as a colorless powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.10 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.37-2.46 (4H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.9), 2.86 (2H, t, J = 7.8 ), 3.41 (2H, m), 3.52-3.57 (4H, m), 3.83 (2H, t, J = 7.8), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m) , 8.47 (1H, s).

2-(4-｛3-[(7-クロロ-2H-クロメン-3-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

3-[(7-クロロ-2H-クロメン-3-イル)スルホニル]プロパン酸(0.30 g)と5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.33 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物化合物(0.40 g, 79％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (3H ,s), 2.88 (2H, t, J = 7.4), 3.14 (2H, t, J = 5.2), 3.24 (2H, t, J = 5.2), 3.48 (2H, t, J = 7.2), 3.62 (2H, t, J = 5.2), 3.71 (2H, t, J = 5.2), 4.41 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.92-7.00 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.0), 7.34 (1H, s). 2- (4- {3-[(7-Chloro-2H-chromen-3-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5 -c] imidazol-3-one

3-[(7-Chloro-2H-chromen-3-yl) sulfonyl] propanoic acid (0.30 g) and 5-methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1 , 5-c] imidazol-3-one (0.33 g) to give the title compound (0.40 g, 79%) in the same manner as in Example 4c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.60 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.4), 3.14 (2H, t, J = 5.2), 3.24 (2H, t, J = 5.2), 3.48 (2H , t, J = 7.2), 3.62 (2H, t, J = 5.2), 3.71 (2H, t, J = 5.2), 4.41 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.71 (1H, s) , 6.92-7.00 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.0), 7.34 (1H, s).

2-[4-(3-｛[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]スルホニル｝プロパノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

3-｛[(E)-2-(4-クロロフェニル)ビニル]スルホニル｝プロパン酸(0.27 g)と5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.33 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物化合物(0.40 g, 84％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (3H, s) 2.90 (2H, t, J = 7.2), 3.13 (2H, t, J = 5.2), 3.23 (2H, t, J = 5.2), 3.49 (2H, t, J = 7.2), 3.63 (2H, t, J = 5.0), 3.73 (2H, t, J = 5.0), 4.41 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.4), 7.39-7.50 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 15.4). 2- [4- (3-{[(E) -2- (4-chlorophenyl) vinyl] sulfonyl} propanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1, 5-c] imidazol-3-one

3-{[(E) -2- (4-Chlorophenyl) vinyl] sulfonyl} propanoic acid (0.27 g) and 5-methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [ The title compound (0.40 g, 84%) was obtained from 1,5-c] imidazol-3-one (0.33 g) in the same manner as in Example 4c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.60 (3H, s) 2.90 (2H, t, J = 7.2), 3.13 (2H, t, J = 5.2), 3.23 (2H, t, J = 5.2), 3.49 (2H, t, J = 7.2), 3.63 (2H, t, J = 5.0), 3.73 (2H, t, J = 5.0), 4.41 (2H, s), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 15.4), 7.39-7.50 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 15.4).

2-(4-｛3-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

3-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-クロロ-1H-インドール-2-イル]スルホニルプロパン酸(0.39 g)と5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.33 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物(0.22 g, 45％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.61 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.2), 3.13 (2H, t, J = 4.5), 3.22 (2H, t, J = 4.5), 3.62 (2H, t, J = 4.5), 3.67-3.72 (4H, m), 4.42 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 1.8, 9.0), 7.42 (1H, d, J = 9.0), 7.71 (1H, d, J = 1.8), 9.72 (1H, s). 2- (4- {3-[(5-Chloro-1H-indol-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5 -c] imidazol-3-one

3- [1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-chloro-1H-indol-2-yl] sulfonylpropanoic acid (0.39 g) and 5-methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2- The title compound (0.22 g, 45%) was obtained from dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.33 g) in the same manner as in Example 4c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.61 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.2), 3.13 (2H, t, J = 4.5), 3.22 (2H, t, J = 4.5), 3.62 (2H , t, J = 4.5), 3.67-3.72 (4H, m), 4.42 (2H, s), 6.73 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 1.8, 9.0) , 7.42 (1H, d, J = 9.0), 7.71 (1H, d, J = 1.8), 9.72 (1H, s).

3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-N-[1-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド

8a) 4-(ジベンジルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-アミノピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.3 g)および臭化ベンジル(9.5 mL)のアセトニトリル溶液(100 mL)に炭酸カリウム(16.9 g)を加え室温で12時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(3.43 g, 34％)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 1.42-1.62 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.48-2.71 (3H, m), 3.63 (4H, s), 4.15 (2H, d, J = 12.0), 7.16-7.38 (10H, m).
8b) N⁴,N⁴-ジベンジルピペリジン-1,4-ジアミン
実施例8a)で得られた4-(ジベンジルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.4 g)に濃塩酸(10 mL)を室温で加え、発泡終了後、エタノール(50 mL)で希釈し、減圧濃縮した。残留物を水(10 mL)に溶解し、亜硝酸ナトリウム(0.90 g)の水溶液(30 mL)へ滴下した．２時間後、反応液を6N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をTHFに溶解し、O℃で水素化リチウムアルミニウム(0.5 g)のTHFけん濁液(40 mL)へ滴下した。２時間後、反応液へ硫酸ナトリウム10水和物(5 g)を加え、12時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を濃縮して題記化合物(2.39 g, 92％)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.75-1.83 (4H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.50 (1H, m), 3.15 (2H, d, J = 11.1), 3.63 (4H, s), 7.18-7.37 (10H, m).
8c) N⁴,N⁴-ジベンジル-N¹-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1,4-ジアミン
実施例8b)で得られたN⁴,N⁴-ジベンジルピペリジン-1,4-ジアミン(2.39 g)および2-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(0.89 g)をメタノール(50 mL)にけん濁し、3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残留物へジエチルエーテルを加え、析出した沈殿物をろ取した。このものをTHF(30 mL)に溶解させ、ボラン・THF錯体のTHF溶液(1.0 M, 22.5 mL)を加え、室温下で15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物へ氷水下、6N塩酸(50 mL)を加え、100℃で2時間かき混ぜた。氷冷下で水酸化ナトリウム水溶液を加え、pH12に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して題記化合物(2.92 g, 93％)を褐色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.67-1.91 (4H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.52 (1H, m), 3.32 (2H, d, J = 11.1), 3.63 (4H, s), 3.86 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.17-7.36 (10H, m).
8d) 2-[4-(ジベンジルアミノ)ピペリジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例8c)で得られたN⁴,N⁴-ジベンジル-N¹-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1,4-ジアミン(2.93 g)のジクロロメタン溶液(50 mL)にCDＩ(2.44 g)およびDBU(1.68 mL)を加え、２時間加熱還流した．反応液を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して題記化合物(2.18 g, 70％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.85-1.92 (4H, m), 2.58 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.06-3.14 (4H, m), 3.65 (4H, s), 4.36 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.20-7.38 (10H, m).
8e) 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例8d)で得た2-[4-(ジベンジルアミノ)ピペリジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(2.18 g)、ギ酸アンモニウム(3.32 g)および10％Pd/C(50％含水; 0.43 g)をメタノール(100 mL)にけん濁し、6時間加熱還流した。室温まで冷却した後、不溶物をセライト用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル：エーテル＝５：１の混合溶媒を加え、沈殿物をろ取して題記化合物(1.1 g, 87％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.51-1.64 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.80 (1H, m), 3.11-3.26 (4H, m), 4.41 (2H, s), 6.69 (1H, s).
8f) 3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-N-[1-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペリジン-4-イル]プロパンアミド
実施例8e)で得られた2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.24 g)と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパン酸(0.30 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物(0.35 g, 66％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.38-1.52 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.5), 3.13-3.20 (5H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.5), 4.39 (2H, s), 5.79 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s). 3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -N- [1- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] imidazol-2 (3H) -yl) piperidine -4-yl] propanamide

8a) tert-Butyl 4- (dibenzylamino) piperidine-1-carboxylate
To a solution of tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate (5.3 g) and benzyl bromide (9.5 mL) in acetonitrile (100 mL) was added potassium carbonate (16.9 g), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in chloroform, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column to give the title compound (3.43 g, 34%) as a colorless solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.44 (9H, s), 1.42-1.62 (2H, m), 1.75-1.82 (2H, m), 2.48-2.71 (3H, m), 3.63 (4H, s), 4.15 ( 2H, d, J = 12.0), 7.16-7.38 (10H, m).
8b) N ⁴ , N ⁴ -dibenzylpiperidine-1,4-diamine 4- (dibenzylamino) piperidine-1-carboxylate obtained in Example 8a) was added to tert-butyl (3.4 g) with concentrated hydrochloric acid (10 mL) was added at room temperature, and after completion of foaming, diluted with ethanol (50 mL) and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in water (10 mL) and added dropwise to an aqueous solution (30 mL) of sodium nitrite (0.90 g). After 2 hours, the reaction solution was made alkaline with 6N aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in THF and added dropwise at 0 ° C. to a THF suspension (40 mL) of lithium aluminum hydride (0.5 g). Two hours later, sodium sulfate decahydrate (5 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 12 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated to give the title compound (2.39 g, 92%) as a pale yellow solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.75-1.83 (4H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.50 (1H, m), 3.15 (2H, d, J = 11.1), 3.63 (4H, s), 7.18-7.37 (10H, m).
8c) N ⁴ , N ⁴ -Dibenzyl-N ¹ -[(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] piperidine-1,4-diamine N ⁴ , N ^4- obtained in Example 8b) Dibenzylpiperidine-1,4-diamine (2.39 g) and 2-methylimidazole-4-carbaldehyde (0.89 g) were suspended in methanol (50 mL) and heated to reflux for 3 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the deposited precipitate was collected by filtration. This was dissolved in THF (30 mL), a borane-THF complex in THF (1.0 M, 22.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. After evaporating the solvent under reduced pressure, 6N hydrochloric acid (50 mL) was added to the residue under ice water, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hr. Under ice-cooling, an aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust to pH 12, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.92 g, 93%) as a brown oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.67-1.91 (4H, m), 1.96-2.04 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.52 (1H, m), 3.32 (2H, d, J = 11.1), 3.63 (4H, s), 3.86 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.17-7.36 (10H, m).
8d) 2- [4- (Dibenzylamino) piperidin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one obtained in Example 8c) The resulting N ⁴ , N ⁴ -dibenzyl-N ¹ -[(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] piperidine-1,4-diamine (2.93 g) in dichloromethane (50 mL) was subjected to CDI ( 2.44 g) and DBU (1.68 mL) were added, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into an aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.18 g, 70%) as a white solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.85-1.92 (4H, m), 2.58 (1H, m), 2.58 (3H, s), 3.06-3.14 (4H, m), 3.65 (4H, s), 4.36 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.20-7.38 (10H, m).
8e) 2- (4-Aminopiperidin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 2- [obtained in Example 8d) 4- (Dibenzylamino) piperidin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (2.18 g), ammonium formate (3.32 g) And 10% Pd / C (50% water content; 0.43 g) was suspended in methanol (100 mL) and heated to reflux for 6 hours. After cooling to room temperature, the insoluble material was filtered off using Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixed solvent of ethyl acetate: ether = 5: 1 was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (1.1 g, 87%) as a light brown solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.51-1.64 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.80 (1H, m), 3.11-3.26 (4H, m), 4.41 ( 2H, s), 6.69 (1H, s).
8f) 3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -N- [1- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] imidazol-2 (3H) -yl ) Piperidin-4-yl] propanamide 2- (4-aminopiperidin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] obtained in Example 8e) The title compound (0.35 g, 66%) was obtained from imidazol-3-one (0.24 g) and 3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoic acid (0.30 g) in the same manner as in Example 4c). Obtained.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.38-1.52 (2H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.5), 3.13-3.20 (5H, m ), 3.55 (2H, t, J = 7.5), 4.39 (2H, s), 5.79 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s).

3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-N-｛[1-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペリジン-4-イル]メチル｝プロパンアミド

９a) 4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(5.67 g)から実施例8a)と同様にして題記化合物(7.19 g, 70％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.84-1.02 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.24 (2H, d, J = 7.0), 2.56-2.64 (2H, m), 3.52 (4H, s), 3.98 (2H, d, J = 11.0), 7.21-7.38 (10H, m).
9b) 4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-アミン
実施例9a)で得られた4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(3.46 g)から実施例8b)と同様にして題記化合物(2.72 g, 定量的)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.09-1.22 (2H, m), 1.65-1.87 (3H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.22 (2H, d, J = 7.2), 3.01 (2H, br), 3.51 (4H, s), 7.18-7.37 (10H, m).

9c) 4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-N-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-アミン
実施例9b)で得られた4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-アミン (2.71 g)から実施例8c)と同様にして題記化合物(2.63 g, 74％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.00-1.22 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.22-2.25 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.20 (2H, d, J = 11.0), 3.43 (4H, s), 3.83 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.18-7.37 (10H, m).
9d) 2-｛4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル｝-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例9c)で得られた4-[(ジベンジルアミノ)メチル]-N-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペリジン-1-アミン(2.63 g)から実施例8d)と同様にして題記化合物(2.16 g, 77％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.23-1.32 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.0), 2.59 (3H, s), 3.04-3.07 (4H, m), 3.52 (4H, s), 4.36 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.21-7.36 (10H, m).
9e) 2-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例9d)で得られた2-｛4-[(ジベンジルアミノ)メチル]ピペリジン-1-イル｝-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(2.16 g)から実施例8e)と同様にして題記化合物(0.64 g, 51％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.37-1.86 (5H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (2H, d, J = 6.0), 3.13-3.16 (4H, m), 4.42 (2H, s), 6.70 (1H, s).
９f) 3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-N-｛[1-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペリジン-4-イル]メチル｝プロパンアミド
実施例9e)で得られた2-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.25 g)と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパン酸(0.30 g)から実施例4c)と同様にして題記化合物(0.24 g, 46％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.57-1.73 (4H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.5), 3.10-3.21 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 7.5), 3.78 (1H, m), 4.40 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 7.7), 6.70 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s). 3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -N-{[1- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] imidazol-2 (3H) -yl) Piperidin-4-yl] methyl} propanamide

9a) tert-Butyl 4-[(dibenzylamino) methyl] piperidine-1-carboxylate
The title compound (7.19 g, 70%) was obtained from tert-butyl 4- (aminomethyl) piperidine-1-carboxylate (5.67 g) in the same manner as in Example 8a).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.84-1.02 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.60-1.80 (3H, m), 2.24 (2H, d, J = 7.0), 2.56-2.64 (2H, m ), 3.52 (4H, s), 3.98 (2H, d, J = 11.0), 7.21-7.38 (10H, m).
9b) 4-[(Dibenzylamino) methyl] piperidin-1-amine Performed from tert-butyl (3.46 g) 4-[(dibenzylamino) methyl] piperidine-1-carboxylate obtained in Example 9a) The title compound (2.72 g, quantitative) was obtained in the same manner as in Example 8b).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.09-1.22 (2H, m), 1.65-1.87 (3H, m), 1.92-2.03 (2H, m), 2.22 (2H, d, J = 7.2), 3.01 (2H, br ), 3.51 (4H, s), 7.18-7.37 (10H, m).

9c) 4-[(Dibenzylamino) methyl] -N-[(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] piperidin-1-amine 4-[(dibenzyl) obtained in Example 9b) The title compound (2.63 g, 74%) was obtained from amino) methyl] piperidin-1-amine (2.71 g) in the same manner as in Example 8c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.00-1.22 (2H, m), 1.55 (1H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.22-2.25 (2H, m), 2.37 ( 3H, s), 3.20 (2H, d, J = 11.0), 3.43 (4H, s), 3.83 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.18-7.37 (10H, m).
9d) 2- {4-[(Dibenzylamino) methyl] piperidin-1-yl} -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one Example 9c ) From 4-[(dibenzylamino) methyl] -N-[(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] piperidin-1-amine (2.63 g) obtained in the same manner as in Example 8d) To give the title compound (2.16 g, 77%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23-1.32 (2H, m), 1.54 (1H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25 (2H, d, J = 6.0), 2.59 (3H, s), 3.04-3.07 (4H, m), 3.52 (4H, s), 4.36 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.21-7.36 (10H, m).
9e) 2- [4- (Aminomethyl) piperidin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one obtained in Example 9d) 2- {4-[(dibenzylamino) methyl] piperidin-1-yl} -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (2.16 g) To give the title compound (0.64 g, 51%) in the same manner as in Example 8e).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.37-1.86 (5H, m), 2.60 (3H, s), 2.62 (2H, d, J = 6.0), 3.13-3.16 (4H, m), 4.42 (2H, s), 6.70 (1H, s).
9f) 3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -N-{[1- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] imidazole-2 (3H)- Yl) piperidin-4-yl] methyl} propanamide 2- [4- (Aminomethyl) piperidin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo obtained in Example 9e) 1,5-c] imidazol-3-one (0.25 g) and 3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoic acid (0.30 g) in the same manner as in Example 4c) to give the title compound (0.24 g, 46%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.57-1.73 (4H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.5), 3.10-3.21 (4H, m ), 3.55 (2H, t, J = 7.5), 3.78 (1H, m), 4.40 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 7.7), 6.70 (1H, s), 7.60 (1H, dd , J = 2.1, 8.7), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]ピペラジン

10a) 1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]ピペラジン
実施例3a)で得られた4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]-1-ピペラジンカルボン酸tert-ブチル(2.8 g)をTFA(15 mL)に溶解し、室温で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して題記化合物(2.1 g, 定量的)を淡黄色油状物として得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.38 (3H, s), 2.73-2.82 (4H, m), 3.41-3.48 (4H, m), 4.92 (2H,s), 6.71 (1H, d, J = 1.2), 6.92 (1H, d, J = 1.2).
10b) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]ピペラジン
3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.93 g)、実施例10a)で得られた1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセチル]ピペラジン(0.65 g)、トリエチルアミン(0.44 mL)および HOBt(0.53 g)のジクロロメタン(30 mL)溶液へWSC(0.66 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.14 g, 9％)を白色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.11 (3H, s), 2.37-2.77 (2H, m), 3.28-3.67 (8H, m), 3.62 (2H, t, J = 7.2), 4.90 (2H, d, J = 8.7), 6.66 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.96-7.99 (1H, m), 8.15-8.27 (3H, m), 8.64 (1H, s). 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) acetyl] piperazine

10a) 1-[(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) acetyl] piperazine 4-[(2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) acetyl] -1- obtained in Example 3a) Piperazine carboxylate tert-butyl (2.8 g) was dissolved in TFA (15 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, an aqueous potassium carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.1 g, quantitative) as a pale yellow oil.
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.38 (3H, s), 2.73-2.82 (4H, m), 3.41-3.48 (4H, m), 4.92 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.2 ), 6.92 (1H, d, J = 1.2).
10b) 1- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) acetyl] piperazine
3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propionic acid (0.93 g), 1-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) acetyl] piperazine obtained in Example 10a) WSC (0.66 g) was added to a solution of 0.65 g), triethylamine (0.44 mL) and HOBt (0.53 g) in dichloromethane (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified with a silica gel column to give the title compound (0.14 g, 9%) as white crystals.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.11 (3H, s), 2.37-2.77 (2H, m), 3.28-3.67 (8H, m), 3.62 (2H, t, J = 7.2), 4.90 (2H, d, J = 8.7), 6.66 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.96-7.99 (1H, m), 8.15-8.27 (3H, m), 8.64 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン

実施例3b)で得られた1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン(0.70 g)、3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.90 g)、トリエチルアミン(0.42 mL)およびHOBt(0.51 g)のジクロロメタン(30 mL)溶液へWSC(0.63 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(21 mg, 2％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.39 (3H, s), 2.22-2.46 (4H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.42-3.60 (6H, m), 3.93 (2H, t, J = 9.3), 6.85 (1H, d, J = 2.1), 6.90 (1H, d, J = 2.1), 7.59 (1H, dd, J = 2.4, 13.2), 7.92-7.94 (4H, m), 8.47 (1H, s). 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine

1- [2- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine (0.70 g), 3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propion obtained in Example 3b) WSC (0.63 g) was added to a solution of acid (0.90 g), triethylamine (0.42 mL) and HOBt (0.51 g) in dichloromethane (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the residue was purified by silica gel column to give the title compound (21 mg, 2%) as a light brown solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.39 (3H, s), 2.22-2.46 (4H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.42-3.60 (6H, m), 3.93 (2H, t, J = 9.3), 6.85 (1H, d, J = 2.1), 6.90 (1H, d, J = 2.1), 7.59 (1H, dd, J = 2.4, 13.2), 7.92-7.94 ( 4H, m), 8.47 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル

12a) 4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル
3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(8.6g)、ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル(7.0 g)、トリエチルアミン(4.0 mL)とHOBt(4.8 g)のジクロロメタン(100 mL)溶液へWSC(6.0 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(10 g, 66％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.85-3.05 (4H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.54-4.61 (2H, m), 5.04-5.06 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s).
12b) 1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-メチル-1H-イミダゾール
2-メチル-1H-イミダゾール(12 g)のDMF(120 mL)溶解へ氷冷下で水素化ナトリウム(60％油性; 6.4 g)を加え、室温で30分かき混ぜた。再度０℃に冷却し、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(17.3 mL)を加え、6５℃で２時間かき混ぜた。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(13 g, 53％)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 3.33 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.0), 3.92 (1H, d, J = 5.0), 6.86 (1H, s), 6.89 (1H, s).
12c) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル
実施例12b)で得られた1-(2,2-ジメトキシエチル)-2-メチル-1H-イミダゾール(8.0 g)を酢酸(40 mL)と濃塩酸(7.8 mL)に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、精製することなく(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセトアルデヒドを次の反応に用いた。
実施例12a)で得られた4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル(10 g)をTFA(30 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた淡黄色油状物質(8.2 g)を1,2-ジクロロエタン(50 mL)に溶解し、先に得た(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセトアルデヒド(2.3 g)と酢酸(2.2 mL)を加え、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.0 g)をゆっくり加えた。反応液を室温で一夜かき混ぜた後、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(4.3g, 42％)を固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.06-2.30 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.64-2.98 (6H, m), 3.34-3.61 (4H, m), 3.71 (2.6H, s), 3.75 (0.4H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.2), 5.10 (1H, brs), 6.83-6.90 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.94-7.99 (4H, m), 8.47 (1H, s). 1- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine-2-carboxylate methyl

12a) 4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-methyl
3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propionic acid (8.6 g), piperazine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-methyl (7.0 g), triethylamine (4.0 mL) and HOBt WSC (6.0 g) was added to a solution of (4.8 g) in dichloromethane (100 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column to give the title compound (10 g, 66%) as a light brown solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.47 (9H, s), 2.85-3.05 (4H, m), 3.52-3.62 (4H, m), 3.72 (3H, s), 4.54-4.61 (2H, m), 5.04- 5.06 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s).
12b) 1- (2,2-Dimethoxyethyl) -2-methyl-1H-imidazole
To a solution of 2-methyl-1H-imidazole (12 g) in DMF (120 mL) was added sodium hydride (60% oily; 6.4 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was cooled again to 0 ° C., bromoacetaldehyde dimethyl acetal (17.3 mL) was added, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 2 hours. A potassium carbonate aqueous solution was added to the reaction solution, followed by extraction with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified with a silica gel column to give the title compound (13 g, 53%) as a pale brown oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.40 (3H, s), 3.33 (6H, s), 3.90 (2H, d, J = 5.0), 3.92 (1H, d, J = 5.0), 6.86 (1H, s), 6.89 (1H, s).
12c) Methyl 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine-2-carboxylate 1- (2,2-dimethoxyethyl) -2-methyl-1H-imidazole (8.0 g) obtained in Example 12b) was dissolved in acetic acid (40 mL) and concentrated hydrochloric acid (7.8 mL), and 3 Stir for hours. The reaction solution was concentrated and (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) acetaldehyde was used in the next reaction without purification.
4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-methyl (10 g) obtained in Example 12a) was treated with TFA. (30 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, an aqueous potassium carbonate solution was added, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The pale yellow oily substance (8.2 g) obtained by distilling off the solvent was dissolved in 1,2-dichloroethane (50 mL) to obtain (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) acetaldehyde (2.3 g) and acetic acid (2.2 mL) were added, and sodium triacetoxyborohydride (8.0 g) was slowly added under ice cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, an aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified with a silica gel column to give the title compound (4.3 g, 42%) as a solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.06-2.30 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.64-2.98 (6H, m), 3.34-3.61 (4H, m), 3.71 (2.6H, s), 3.75 (0.4H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.2), 5.10 (1H, brs), 6.83-6.90 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.94-7.99 (4H, m), 8.47 (1H, s).

4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル

13a) 4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル
ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル(5.0g)の1,2-ジクロロエタン(30 mL)溶液へ実施例12c)で得られた(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)アセトアルデヒド(3.7 g)と酢酸(3.4 mL)を加え、氷冷下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.5 g)をゆっくり加えた。反応液を室温で一夜かき混ぜた後、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(5.0 g, 71％)を固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.68-2.82 (1H, m), 2.89-3.27 (5H, m), 3.29-3.44 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.71-3.75 (1H, m), 3.88-4.02 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.6), 6.90 (1H, d, J = 1.6).
13b) 1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル
4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチル 3-メチル(5.0 g)のTFA(15 mL)溶液を室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して題記化合物(3.6g, 定量的)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.42 (3H, s), 2.74-3.18 (9H, m), 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 9.9), 6.86 (1H, d, J = 2.1), 6.90 (1H, d, J = 2.1).
13c) 4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル
実施例13b)で得られた1-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン-2-カルボン酸メチル(3.6g)を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(3.5 g)、トリエチルアミン(1.7 mL)とHOBt(2.0 g)、WSC(2.5 g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(2.8 g, 45％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.41 (3H, s), 2.79-3.09 (6H, m), 3.27-3.40 (3H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.66 (1.5H, s), 3.70 (1.5H, s), 3.88-4.30 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.4), 6.92 (1H, d, J = 1.4), 7.58-7.64 (1H, m), 7.92-7.99 (4H, m), 8.78 (1H, s). 4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -1- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine-2-carboxylate methyl

13a) 4- [2- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-methylpiperazine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert- To a solution of butyl 3-methyl (5.0 g) in 1,2-dichloroethane (30 mL) (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) acetaldehyde (3.7 g) obtained in Example 12c) and acetic acid (3.4 mL) and sodium triacetoxyborohydride (8.5 g) was slowly added under ice cooling. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature, an aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was evaporated, and the residue was purified by silica gel column to give the title compound (5.0 g, 71%) as a solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.44 (9H, s), 2.41 (3H, s), 2.68-2.82 (1H, m), 2.89-3.27 (5H, m), 3.29-3.44 (1H, m), 3.70 ( 3H, s), 3.71-3.75 (1H, m), 3.88-4.02 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.6), 6.90 (1H, d, J = 1.6).
13b) Methyl 1- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine-2-carboxylate
4- [2- (2-Methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine-1,3-dicarboxylic acid 1-tert-butyl 3-methyl (5.0 g) in TFA (15 mL) at room temperature Stir for 1 hour. The reaction solution was concentrated, an aqueous potassium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated to give the title compound (3.6 g, quantitative) as a pale yellow oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.42 (3H, s), 2.74-3.18 (9H, m), 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 9.9), 6.86 (1H, d, J = 2.1 ), 6.90 (1H, d, J = 2.1).
13c) methyl 4- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -1- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine-2-carboxylate Methyl 1- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine-2-carboxylate (3.6 g) obtained in Example 13b) was dissolved in dichloromethane (50 mL) and 3 -[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propionic acid (3.5 g), triethylamine (1.7 mL), HOBt (2.0 g) and WSC (2.5 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by a silica gel column to obtain the title compound (2.8 g, 45%) as a light brown solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.41 (3H, s), 2.79-3.09 (6H, m), 3.27-3.40 (3H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.66 (1.5H, s), 3.70 (1.5H, s), 3.88-4.30 (4H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.4), 6.92 (1H, d, J = 1.4), 7.58-7.64 (1H, m), 7.92-7.99 (4H, m), 8.78 (1H, s).

1-[2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)エチル]-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチルシュウ酸塩

14a) 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(10 g)とエチレンブロモヒドリン(4.2 g)をアセトニトリル(100 mL)に溶解し、炭酸カリウム(10 g)を加え、4時間加熱還流した。冷却後、溶媒を濃縮し、飽和食塩水を加えた。これをクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(10.2 g, 84％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (9H, s), 2.46 (4H, t, J = 5.0), 2.56 (2H, t, J = 5.0), 3.45 (4H, t, J = 5.0), 3.63 (2H, t, J = 5.0).
14b) 1-[2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)エチル]-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル
実施例14a)で得られた4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.0 g)をTFA(5 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた淡黄色油状物(0.9 g)へクロロホルム(10 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、次に塩化3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオニル(1.1 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間かき混ぜた後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物質をTHF(15 mL)に溶解し、5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸エチル(0.19 g)、トリブチルホスフィン(0.3 mL)および1,１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(0.3 g)を室温で加え、16時間かき混ぜた。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製した。得られた油状物(0.40 g)のアセトン溶液に、シュウ酸(0.066 g)のアセトン溶液を加えて題記化合物(0.39 g, 59％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2), 2.33 (3H, s), 2.34-2.36 (2H, m), 2.48-2.49 (2H, m), 2.67-2.72 (4H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.9), 4.23 (2H, q, J = 7.2), 4.33 (2H, t, J = 6.9), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.81 (1H, s), 7.93-7.97 (1H, m), 8.13-8.26 (3H, m), 8.61 (1H, s). 1- [2- (4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) ethyl] -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate ethyl oxalate

14a) 4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl Piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl (10 g) and ethylene bromohydrin (4.2 g) were dissolved in acetonitrile (100 mL). Then, potassium carbonate (10 g) was added, and the mixture was heated to reflux for 4 hours. After cooling, the solvent was concentrated and saturated brine was added. This was extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by a silica gel column to obtain the title compound (10.2 g, 84%) as a light brown solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.46 (9H, s), 2.46 (4H, t, J = 5.0), 2.56 (2H, t, J = 5.0), 3.45 (4H, t, J = 5.0), 3.63 (2H , t, J = 5.0).
14b) ethyl 1- [2- (4- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) ethyl] -5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate Tert-butyl 4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-carboxylate (1.0 g) obtained in Example 14a) was dissolved in TFA (5 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, an aqueous potassium carbonate solution was added, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated, chloroform (10 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) were added to the obtained pale yellow oil (0.9 g), and then 3-[(6-chloronaphthalene-2-chloride Yl) sulfonyl] propionyl (1.1 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting oil was dissolved in THF (15 mL), and ethyl 5-methyl-1H-imidazole-4-carboxylate (0.19 g), tributylphosphine (0.3 mL) and 1,1 ′ -(Azodicarbonyl) dipiperidine (0.3 g) was added at room temperature and stirred for 16 hours. Saturated brine was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified with a silica gel column. An acetone solution of oxalic acid (0.066 g) was added to an acetone solution of the obtained oil (0.40 g) to obtain the title compound (0.39 g, 59%) as a light brown solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.2), 2.33 (3H, s), 2.34-2.36 (2H, m), 2.48-2.49 (2H, m), 2.67-2.72 (4H, m ), 3.27-3.35 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.9), 4.23 (2H, q, J = 7.2), 4.33 (2H, t, J = 6.9), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.81 (1H, s), 7.93-7.97 (1H, m), 8.13-8.26 (3H, m), 8.61 (1H, s).

1-[2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)エチル]-5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒドシュウ酸塩

実施例14a)で得られた4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(1.0 g)をTFA(5 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた淡黄色油状物(0.9 g)へクロロホルム(10 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、次に塩化3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオニル(1.1 g)を加えた。反応混合物を室温で3.5時間かき混ぜた後、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物質をTHF(15 mL)に溶解し、5-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(0.13 g)、トリブチルホスフィン(0.3 mL)およびADDP(0.3 g)を室温で加え、16時間かき混ぜた。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製した。得られた油状物(0.46 g)のアセトン溶液に、シュウ酸(0.082 g)のアセトン溶液を加えて題記化合物(0.45 g, 74％)を淡褐色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.28-2.39 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.59-2.71 (4H, m), 3.24-3.33 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.9), 4.31 (2H, t, J = 6.9), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.88 (1H, s), 7.93-7.96 (1H, m), 8.13-8.26 (3H, m), 8.61 (1H, s), 9.76 (1H, s). 1- [2- (4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) ethyl] -5-methyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde oxalate

Tert-butyl 4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-carboxylate (1.0 g) obtained in Example 14a) was dissolved in TFA (5 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, an aqueous potassium carbonate solution was added, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated, chloroform (10 mL) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) were added to the obtained pale yellow oil (0.9 g), and then 3-[(6-chloronaphthalene-2-chloride Yl) sulfonyl] propionyl (1.1 g) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours, and then the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the resulting oil was dissolved in THF (15 mL) and 5-methyl-1H-imidazole-4-carbaldehyde (0.13 g), tributylphosphine (0.3 mL) and ADDP (0.3 g) Was added at room temperature and stirred for 16 hours. Saturated brine was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified with a silica gel column. An acetone solution of oxalic acid (0.082 g) was added to an acetone solution of the obtained oil (0.46 g) to obtain the title compound (0.45 g, 74%) as a light brown solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.28-2.39 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.40-2.47 (2H, m), 2.59-2.71 (4H, m), 3.24-3.33 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 6.9), 4.31 (2H, t, J = 6.9), 7.70 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.88 (1H, s), 7.93-7.96 (1H, m) , 8.13-8.26 (3H, m), 8.61 (1H, s), 9.76 (1H, s).

5-[(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)カルボニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンズイミダゾール

4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(CHem. PHarm. Bull., 44, 991-999 (1996)) (1.0 g)の1,2-ジクロロエタン(10 mL)溶液へ塩化チオニル(0.6 mL)とDMF(数滴)を加え、60℃で3時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.7 g)とトリエチルアミン(1 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液へ氷冷下加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液へ注ぎ込み、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた淡黄色油状物(1.0 g)をTFA(5 mL)に溶解し、室温で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物とトリエチルアミン(0.84 mL)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.9 g)、HOBt (0.50 g)およびWSC(0.63 g)を加えた。室温で一夜かき混ぜた後、反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.29 g, 19％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.53-1.72 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 2.47-2.52 (3H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.5), 2.91-3.00 (1H, m), 3.19-3.40 (9H, m), 3.61 (2H, t, J = 7.5), 7.37 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.96 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 8.14-8.24 (3H, m), 8.63 (1H, s). 5-[(4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) carbonyl] -4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole

4,5,6,7-Tetrahydro-1H-benzimidazole-5-carboxylic acid (CHem. PHarm. Bull., 44, 991-999 (1996)) (1.0 g) 1,2-dichloroethane (10 mL) To the solution were added thionyl chloride (0.6 mL) and DMF (a few drops), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr. The reaction mixture was concentrated, and the residue was added to a solution of tert-butyl piperazine-1-carboxylate (0.7 g) and triethylamine (1 mL) in dichloromethane (10 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was poured into an aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the resulting pale yellow oil (1.0 g) was dissolved in TFA (5 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, an aqueous potassium carbonate solution was added, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue and triethylamine (0.84 mL) were dissolved in dichloromethane (10 mL), and 3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propionic acid (0.9 g), HOBt (0.50 g ) And WSC (0.63 g) were added. After stirring overnight at room temperature, the reaction solution was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (0.29 g, 19%) as colorless crystals.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53-1.72 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 2.47-2.52 (3H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.5), 2.91-3.00 (1H , m), 3.19-3.40 (9H, m), 3.61 (2H, t, J = 7.5), 7.37 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.96 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 8.14-8.24 (3H, m), 8.63 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペラジン

17a) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1-トリチルイミダゾール-4-イル)メチル]ピペラジン
1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン(0.79 g)、4-クロロメチル-2-メチル-1-トリチルイミダゾール(0.8 g)および炭酸カリウム(0.6 g)をDMF(10 mL)に溶解し、60℃で一夜かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.32 g, 22％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.34-2.58 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.72-2.86 (2H, m), 3.35 (2H, s), 3.40-3.52 (8H, m), 6.56 (1H, s), 7.05-7.10 (7H, m), 7.26-7.31 (9H, m）, 7.51-7.60 (1H, m), 7.89-7.93 (3H, m), 8.43 (1H, s).
17b) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピペラジン
実施例17a)で得られた1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[(2-メチル-1-トリチルイミダゾール-4-イル)メチル]ピペラジン(0.32 g)をメタノール(20 mL)に溶解し、1N塩酸(10 mL)を加え、90℃で3時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物(0.04 g, 18％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.34-2.48 (7H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 3.41-3.59 (8H, m), 6.75 (1H, s), 7.56-7.61 (1H, m), 7.91-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s). 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4-[(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] piperazine

17a) 1- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4-[(2-methyl-1-tritylimidazol-4-yl) methyl] piperazine
1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazine (0.79 g), 4-chloromethyl-2-methyl-1-tritylimidazole (0.8 g) and potassium carbonate (0.6 g) Was dissolved in DMF (10 mL) and stirred at 60 ° C. overnight. The reaction solution was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by a silica gel column to obtain the title compound (0.32 g, 22%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.34-2.58 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.72-2.86 (2H, m), 3.35 (2H, s), 3.40-3.52 (8H, m), 6.56 ( 1H, s), 7.05-7.10 (7H, m), 7.26-7.31 (9H, m), 7.51-7.60 (1H, m), 7.89-7.93 (3H, m), 8.43 (1H, s).
17b) 1- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4-[(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methyl] piperazine obtained in Example 17a) 1- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4-[(2-methyl-1-tritylimidazol-4-yl) methyl] piperazine (0.32 g) in methanol (20 mL 1N hydrochloric acid (10 mL) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours. The reaction solution was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified with a silica gel column to give the title compound (0.04 g, 18%) as colorless crystals.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.34-2.48 (7H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 3.41-3.59 (8H, m), 6.75 (1H, s), 7.56-7.61 (1H, m), 7.91-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジン

18a) 4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-メチル-1H-イミダゾール(1.2 g)のDMF(30 mL)溶液へ氷冷下、水素化ナトリウム(60％油性: 0.72 g)を加え、30分かき混ぜた。続いて、4-(2-ブロモプロピオニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.2 g)を加え、50℃で1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物へ水を加え、炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物(3.0g, 62％)を油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.8), 2.39 (3H, s), 2.83-3.28 (4H, m), 3.30-3.62 (3H, m), 3.68-3.89 (1H, m), 4.93 (1H, q, J = 6.8), 6.88 (1H, d, J = 1.6), 6.91 (1H, d, J = 1.6).
18b) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジン
実施例18a)で得られた4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.0 g)のTHF(30 mL)溶液へボラン・THF錯体のTHF溶液(1.0 M, 23.3 mL)を加え、一夜加熱還流した。反応液を1N塩酸で酸性とし、減圧濃縮した。残留物にTHA(15 mL)を加え、室温で1時間かき混ぜた。TFAを留去し、残留物に水と炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を留去して4-[2-(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]ピペラジンを得た。この化合物(1.0 g)と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(1.4 g)から実施例13c)と同様にして題記化合物(1.3 g, 54％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.0), 2.08-2.21(3H, m), 2.28 (3H, s), 2.39 (2H, d, J = 6.6), 2.69 (2H, t, J = 8.0), 3.19-3.48 (7H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 1.4), 6.74 (1H, d, J = 1.4), 7.41-7.47 (1H, m), 7.78-7.84 (4H, m), 8.34 (1H, s). 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) propyl] piperazine

18a) tert-Butyl 4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) propyl] piperazine-1-carboxylate
Sodium hydride (60% oiliness: 0.72 g) was added to a DMF (30 mL) solution of 2-methyl-1H-imidazole (1.2 g) under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Subsequently, tert-butyl 4- (2-bromopropionyl) piperazine-1-carboxylate (4.2 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hr. The reaction mixture was concentrated, water was added to the residue, and the mixture was made alkaline with an aqueous potassium carbonate solution. The mixture was extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (3.0 g, 62%) as an oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.47 (9H, s), 1.56 (3H, d, J = 6.8), 2.39 (3H, s), 2.83-3.28 (4H, m), 3.30-3.62 (3H, m), 3.68-3.89 (1H, m), 4.93 (1H, q, J = 6.8), 6.88 (1H, d, J = 1.6), 6.91 (1H, d, J = 1.6).
18b) 1- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) propyl] piperazine obtained in Example 18a) THF solution of borane-THF complex to THF (30 mL) solution of tert-butyl (3.0 g) 4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) propyl] piperazine-1-carboxylate (1.0 M, 23.3 mL) was added, and the mixture was heated to reflux overnight. The reaction was acidified with 1N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. THA (15 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. TFA was distilled off, and the residue was made alkaline by adding water and an aqueous potassium carbonate solution, followed by extraction with chloroform. After the extract was dried, the solvent was distilled off to obtain 4- [2- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) propyl] piperazine. From this compound (1.0 g) and 3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propionic acid (1.4 g), the title compound (1.3 g, 54%) was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 13c). Obtained.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.0), 2.08-2.21 (3H, m), 2.28 (3H, s), 2.39 (2H, d, J = 6.6), 2.69 (2H, t , J = 8.0), 3.19-3.48 (7H, m), 4.10-4.14 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 1.4), 6.74 (1H, d, J = 1.4), 7.41-7.47 ( 1H, m), 7.78-7.84 (4H, m), 8.34 (1H, s).

5-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール

5-(ピペラジン-1-イル)-1H-ベンゾイミダゾール(Phamazie, 39, 747-749 (1984))(0.5 g)と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.5 g)から実施例13c)と同様にして題記化合物(0.3 g, 38％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.92-3.00 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.58-3.77 (6H, m), 6.99-7.20 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m), 7.94-8.01 (5H, m), 8.51 (1H, s). 5- (4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -1H-benzimidazole

5- (Piperazin-1-yl) -1H-benzimidazole (Phamazie, 39, 747-749 (1984)) (0.5 g) and 3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propionic acid (0.5 The title compound (0.3 g, 38%) was obtained as colorless crystals in the same manner as in Example 13c) from g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.92-3.00 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.15-3.19 (2H, m), 3.58-3.77 (6H, m), 6.99-7.20 (2H, m ), 7.58-7.63 (2H, m), 7.94-8.01 (5H, m), 8.51 (1H, s).

1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン

20a) 1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール
2-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(12.0 g)、ヨウ化メチル(16.1 g)および炭酸カリウム(18.9 g)をDMF(30 mL)に加え、110-120℃で4時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を水で希釈した。析出した沈殿物をろ取、水洗して題記化合物(9.0 g, 68％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.33 (3H, s, Me), 3.65 (3H, s, Me), 8.28 (1H, s).
20b) 5-ブロモ-1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール
実施例20a)で得られた1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(9.0 g)と炭酸水素カリウム(9.6 g)のDMF(20 mL)けん濁液へ35-40℃で臭素(15.3 g)を加えた。反応液を60-70℃で2時間かき混ぜた後、氷水で希釈した。混合物へ濃アンモニア水(8 mL)を加え、析出した沈殿をろ取し題記化合物(9.2 g, 65％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.51 (3H, s), 3.65 (3H, s).
20c) 4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例20a)で得られた5-ブロモ-1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(4.4 g)、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.72 g)と炭酸水素カリウム(3.0 g)をアセトニトリル(50 mL)に加え、2日間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残留物へ水を加えた。析出した沈殿をろ取、水洗して題記化合物(6.1 g, 93％)を得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.11 (4H, m), 3.48 (3H, s), 3.57 (4H, m).
20d) 1-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン
実施例20c)で得られた4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)から実施例13b)と同様にして脱Boc化を行い1-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジンを得た。この化合物と3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.93 g)から実施例13c)と同様にして題記化合物(0.42 g, 27％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.40 (3H, s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.08-3.17 (4.5H, m), 3.49 (3.5H, m), 3.55-3.63 (5H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.95-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₄N₅O₅SClとして
計算値（％）：C, 52.22； H, 4.78； N, 13.84
実測値（％）：C, 52.18； H, 4.85； N, 13.81 1- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- (1,2-dimethyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) piperazine

20a) 1,2-Dimethyl-4-nitro-1H-imidazole
2-Methyl-4-nitro-1H-imidazole (12.0 g), methyl iodide (16.1 g) and potassium carbonate (18.9 g) were added to DMF (30 mL), and the mixture was stirred at 110-120 ° C. for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water. The deposited precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain the title compound (9.0 g, 68%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.33 (3H, s, Me), 3.65 (3H, s, Me), 8.28 (1H, s).
20b) 5-bromo-1,2-dimethyl-4-nitro-1H-imidazole 1,2-dimethyl-4-nitro-1H-imidazole (9.0 g) obtained in Example 20a) and potassium bicarbonate (9.6%) Bromine (15.3 g) was added to a DMF (20 mL) suspension of g) at 35-40 ° C. The reaction mixture was stirred at 60-70 ° C. for 2 hours and then diluted with ice water. Concentrated aqueous ammonia (8 mL) was added to the mixture, and the deposited precipitate was collected by filtration to give the title compound (9.2 g, 65%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.51 (3H, s), 3.65 (3H, s).
20c) 4- (1,2-dimethyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl 5-bromo-1,2-dimethyl-obtained in Example 20a) 4-Nitro-1H-imidazole (4.4 g), tert-butyl piperazine-1-carboxylate (3.72 g) and potassium hydrogen carbonate (3.0 g) were added to acetonitrile (50 mL), and the mixture was heated to reflux for 2 days. The solvent was removed under reduced pressure, and water was added to the residue. The deposited precipitate was collected by filtration and washed with water to obtain the title compound (6.1 g, 93%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.49 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.11 (4H, m), 3.48 (3H, s), 3.57 (4H, m).
20d) 1- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- (1,2-dimethyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) piperazine In Example 20c) The obtained 4- (1,2-dimethyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl (1.0 g) was subjected to de-Bocation in the same manner as in Example 13b). 1- (1,2-Dimethyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl) piperazine was obtained. The title compound (0.42 g, 27%) was obtained as colorless crystals from this compound and 3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propionic acid (0.93 g) in the same manner as in Example 13c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.40 (3H, s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.08-3.17 (4.5H, m), 3.49 (3.5H, m), 3.55-3.63 (5H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.95-7.99 (4H, m), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₂ H ₂₄ N ₅ O ₅ SCl (%): C, 52.22; H, 4.78; N, 13.84
Found (%): C, 52.18; H, 4.85; N, 13.81

N-[5-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル]アセタミド塩酸塩

21a) 4-(4-アセチルアミノ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例20c)で得られた4-(1,2-ジメチル-4-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0 g)、無水酢酸(1.2 mL)および10％Pd/C(50％含水；0.10 g)をエタノール(50 mL)に加え、水素雰囲気下、室温で1時間、さらに50℃で4時間かき混ぜた。触媒をろ去し、ろ液を濃縮した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して題記化合物(0.58 g, 58％)を無色結晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 1.97 (0.7H, s), 2.12 (2.3H, s), 2.27 (2.3H, s), 2.31 (0.7H, s), 2.96 (4H, m), 3.35 (2.3H, s), 3.39 (0.7H, s), 3.49 (4H, m), 6.61 (0.2H, s), 6.96 (0.8H, s,).
21b) N-[5-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル]アセタミド塩酸塩
実施例21a)で得られた4-(4-アセチルアミノ-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.58 g)の TFA(4 mL)溶液を室温で40分間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮し無色油状物を得た。
3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.51 g)のDMF(10 mL)溶液へHOBt(0.35 g)、WSC(0.50 g)およびトリエチルアミン(0.70 mL)を氷冷下で加えた。反応液を0℃で1時間かき混ぜた後、先に得た無色油状物のDMF(2 mL)溶液を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈した。混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にし、THFで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製した。生成物を酢酸エチルに溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液を加えた。析出した沈殿をろ取し、エーテルとヘキサンで洗浄して題記化合物(0.29 g, 28％)を無色固体として得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.05 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.74-2.95 (6H, m), 3.42-3.68 (9H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.6, 8.6), 8.01 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.27-8.31 (2H, m), 8.67 (1H, s), 10.17 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₈N₅O₄SClHCl0.5EtOAcとして
計算値（％）：C, 50.65； H, 5.72； N, 11.36
実測値（％）：C, 50.39； H, 5.83； N, 11.57 N- [5- (4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl] acetamide hydrochloride

21a) 4- (1,2-dimethyl- (4-acetylamino-1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl) piperazine-1-carboxylate 4- (1,2-dimethyl-) obtained in Example 20c) 4-nitro-1H-imidazol-5-yl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl (1.0 g), acetic anhydride (1.2 mL) and 10% Pd / C (50% water content; 0.10 g) in ethanol (50 The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and further at 50 ° C. for 4 hours in a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated. The residue was diluted with saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.58 g, 58%) as colorless crystals.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.47 (9H, s), 1.97 (0.7H, s), 2.12 (2.3H, s), 2.27 (2.3H, s), 2.31 (0.7H, s), 2.96 (4H, m), 3.35 (2.3H, s), 3.39 (0.7H, s), 3.49 (4H, m), 6.61 (0.2H, s), 6.96 (0.8H, s,).
21b) N- [5- (4- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -1,2-dimethyl-1H-imidazol-4-yl] acetamide Hydrochloric acid TFA (4 mL) of tert-butyl 4- (4-acetylamino-1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl) piperazine-1-carboxylate (0.58 g) obtained in Example 21a) ) After stirring the solution at room temperature for 40 minutes, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a colorless oil.
Add HOBt (0.35 g), WSC (0.50 g) and triethylamine (0.70 mL) to a solution of 3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propionic acid (0.51 g) in DMF (10 mL) under ice-cooling. Added in. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr, a DMF (2 mL) solution of the previously obtained colorless oil was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hr. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with water. The mixture was made alkaline with potassium carbonate, extracted with THF, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off and the residue was purified with a silica gel column. The product was dissolved in ethyl acetate and 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution was added. The precipitated precipitate was collected by filtration and washed with ether and hexane to give the title compound (0.29 g, 28%) as a colorless solid.
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.05 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.74-2.95 (6H, m), 3.42-3.68 (9H, m), 7.75 (1H, dd, J = 1.6 , 8.6), 8.01 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.27-8.31 (2H, m), 8.67 (1H, s), 10.17 (1H, s) .
Elemental analysis C ₂₄ H ₂₈ N ₅ O ₄ Calculated SClHCl0.5EtOAc (%): C, 50.65 ; H, 5.72; N, 11.36
Found (%): C, 50.39; H, 5.83; N, 11.57

2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロピオン酸(0.28 g）、WSC(0.27 g)およびHOBt(0.22 g)をアセトニトリル(5 mL)にけん濁し、室温で15分間かき混ぜた。このけん濁液へ5-メチル-2-(1-ピペラジニル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.28 g）、DBU(0.28 g)およびトリエチルアミン(0.40 g)のアセトニトリル溶液(5 mL)溶液を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をクロロホルムと水で希釈した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル：エタノール＝５：１)で精製し、題記化合物(0.12 g, 17％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (3H, s), 2.88-2.93 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 5.0), 3.23 (2H, t, J = 5.0), 3.54-3.59 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 5.0), 3.69 (2H, t, J = 5.0), 4.42 (2H, s), 6.70 (1H, t, J = 1.5), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.3), 7.89-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₄Sとして
計算値（％）：C, 55.03； H, 4.82； N, 13.95
実測値（％）：C, 54.69； H, 4.97； N, 13.55 2- (4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] Imidazole-3-one

3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propionic acid (0.28 g), WSC (0.27 g) and HOBt (0.22 g) were suspended in acetonitrile (5 mL) and stirred at room temperature for 15 minutes. To this suspension was added 5-methyl-2- (1-piperazinyl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.28 g), DBU (0.28 g) and triethylamine A solution of (0.40 g) in acetonitrile (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with chloroform and water. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate: ethanol = 5: 1) to give the title compound (0.12 g, 17%) as a white solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.60 (3H, s), 2.88-2.93 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 5.0), 3.23 (2H, t, J = 5.0), 3.54-3.59 (2H , m), 3.62 (2H, t, J = 5.0), 3.69 (2H, t, J = 5.0), 4.42 (2H, s), 6.70 (1H, t, J = 1.5), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.3), 7.89-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₃ H ₂₄ ClN ₅ O ₄ S (%): C, 55.03; H, 4.82; N, 13.95
Found (%): C, 54.69; H, 4.97; N, 13.55

4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-N-[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン

23a) 4-｛[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]アミノ｝ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
4-アミノピペラジン-1-カルボン酸(EP280627) (1.0 g)および2-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(0.60 g)をメタノール(50 mL)にけん濁し、5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、析出した沈殿物をろ取して題記化合物(0.93 g, 64％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (9H, s), 2.42 (3H, s), 3.03 (4H, t, J = 5.3), 3.59 (4H, t, J = 5.3), 7.02 (1H, s), 7.52 (1H, s).
23b) 4-｛3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-N-[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
実施例23a)で得られた4-｛[(1E)-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]アミノ｝ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル(0.93 g)を濃塩酸(2 mL)に溶かした。この溶液をエタノール(50 mL)で希釈し、減圧濃縮した。この残留物から実施例22と同様にして題記化合物(0.17 g, 11％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.44 (3H, s), 2.86-2.99 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 5.1), 3.48-3.71 (6H, m), 7.03 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
元素分析値 C₂₂H₂₄ClN₅O₃S・0.6H₂O・0.2EtOAc・0.2Et₂Oとして
計算値（％）：C, 54.80; H, 5.61; N, 13.54
実測値（％）：C, 54.86; H, 5.39; N, 13.41 4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -N-[(1E)-(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methylene] piperazin-1-amine

23a) 4-{[(1E)-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl) methylene] amino} piperazine-1-carboxylate tert-butyl
4-Aminopiperazine-1-carboxylic acid (EP280627) (1.0 g) and 2-methylimidazole-4-carbaldehyde (0.60 g) were suspended in methanol (50 mL) and heated to reflux for 5 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue, and the deposited precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.93 g, 64%) as a white solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.47 (9H, s), 2.42 (3H, s), 3.03 (4H, t, J = 5.3), 3.59 (4H, t, J = 5.3), 7.02 (1H, s), 7.52 (1H, s).
23b) 4- {3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -N-[(1E)-(2-methyl-1H-imidazol-4-yl) methylene] piperazin-1-amine 4-{[(1E)-(2-Methyl-1H-imidazol-4-yl) methylene] amino} piperazine-1-carboxylate tert-butyl (0.93 g) obtained in Example 23a) was added with concentrated hydrochloric acid ( 2 mL). The solution was diluted with ethanol (50 mL) and concentrated under reduced pressure. The title compound (0.17 g, 11%) was obtained as a white solid from this residue in the same manner as in Example 22.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.44 (3H, s), 2.86-2.99 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 5.1), 3.48-3.71 (6H, m), 7.03 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
Elemental analysis _{_{_{_{C 22 H 24 ClN 5 O 3}}}} S · 0.6H 2 O · 0.2EtOAc · 0.2Et 2 O Calculated (%): C, 54.80; H, 5.61; N, 13.54
Found (%): C, 54.86; H, 5.39; N, 13.41

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

24a) 2-(4-｛(2S)-2-ヒドロキシ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
(2S)-2-ヒドロキシ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]-プロピオン酸(0.30 g）、5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.25 g）、HOBt(0.24 g)およびトリエチルアミン(0.22 mL)をアセトニトリル(5 mL)とジクロロメタン(5 mL)にけん濁し、WSC(0.30 g)を加え室温で18時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと水で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル：エタノール＝10:1)で精製し、題記化合物(0.34 g, 66％)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.59 (3H, s), 3.06-3.09 (4H, m), 3.20-3.36 (2H, m), 3.43-3.45 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.56 (1H, t, J = 5.4), 6.68-6.69 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 1.8), 7.84 (1H, s).
24b) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例24a)で得られた2-(4-｛(2S)-2-ヒドロキシ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.34 g)のジクロロメタン(10 mL)溶液へ氷冷下でメタクロロ過安息香酸を加え、室温で18時間かき混ぜた。反応液をクロロホルムとチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、有機層を分取、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル：エタノール＝10:1)で精製し、題記化合物(0.17 g, 47％)を無色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (3H, s), 3.21-3.32 (4H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.66-3.89 (4H, m), 4.44 (2H, s), 5.00-5.06 (1H, m), 6.71-6.72 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.93-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₅Sとして
計算値（％）：C, 53.33; H, 4.67; N, 13.52
実測値（％）：C, 53.23; H, 4.66; N, 13.38 2- (4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H -Imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

24a) 2- (4-{(2S) -2-hydroxy-3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) thio] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro- 3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one
(2S) -2-Hydroxy-3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) thio] -propionic acid (0.30 g), 5-methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro -3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.25 g), HOBt (0.24 g) and triethylamine (0.22 mL) were suspended in acetonitrile (5 mL) and dichloromethane (5 mL), and WSC ( 0.30 g) was added and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was diluted with chloroform and water. The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by basic silica gel column (ethyl acetate to ethyl acetate: ethanol = 10: 1) to give the title compound (0.34 g, 66%) as a colorless solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.59 (3H, s), 3.06-3.09 (4H, m), 3.20-3.36 (2H, m), 3.43-3.45 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m), 4.29 (2H, s), 4.56 (1H, t, J = 5.4), 6.68-6.69 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.68 (1H, s ), 7.71 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 1.8), 7.84 (1H, s).
24b) 2- (4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro -3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 2- (4-{(2S) -2-hydroxy-3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) obtained in Example 24a) ) Thio] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.34 g) in dichloromethane (10 mL) in ice Metachloroperbenzoic acid was added under cooling and stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was diluted with chloroform and aqueous sodium thiosulfate solution, and the organic layer was separated, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with a basic silica gel column (ethyl acetate: ethanol = 10: 1) to obtain the title compound (0.17 g, 47%) as a colorless solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.60 (3H, s), 3.21-3.32 (4H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.66-3.89 (4H, m), 4.44 (2H, s), 5.00- 5.06 (1H, m), 6.71-6.72 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.93-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₃ H ₂₄ ClN ₅ O ₅ S (%): C, 53.33; H, 4.67; N, 13.52
Found (%): C, 53.23; H, 4.66; N, 13.38

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

25a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(K. L. Rinehart Jr. et al. Bioorg. Chem., 6, 341 (1977))(5.0 g)および1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(G. Shapiro et al. Heterocycles, 41, 215 (1995))(4.0 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(6.6 g, 93％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.00 (9H, s), 0.89-0.94 (2H, m), 2.63-2.67 (4H, m), 3.16-3.19 (4H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.58 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.27-7.31 (3H, m), 7.33-7.35 (3H, m), 7.55-7.57 (2H, m).
25b) 5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.2M, 8.5 mL)をアルゴン雰囲気下、実施例25a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(3.4 g)のTHF溶液(50 mL)に-40^oCで滴下した。反応液を-40^oCで15分間かき混ぜた後、DMF(0.99 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝2:1から酢酸エチル)により精製し、題記化合物(2.0 g, 56％)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: -0.05 (9H, s), 0.85-0.91 (2H, m), 2.62-2.67 (4H, m), 3.23-3.27 (4H, m), 3.54-3.59 (4H, m), 6.01 (2H, s), 7.26-7.34 (5H, m), 7.42 (1H, s), 7.51 (1H, s), 9.76 (1H, s).
25c) (5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール
実施例25b)で得られた5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(4.1 g)のエタノール溶液(50 mL)に水素化ホウ素ナトリウム(0.73 g)を氷冷下で加え、室温で1時間かき混ぜた。水(10 mL)を加えた後、溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、題記化合物(4.0 g, 95％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.97 (2H, m), 2.65-2.68 (4H, m), 3.14-3.20 (4H, m), 3.52-3.65 (4H, m), 4.76 (2H, s), 5.88 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.29-7.37 (5H, m), 7.51 (1H, s).
25d) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例25c)で得られた(5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(4.6 g)にボラン・THF錯体のTHF溶液(1.0 M, 32 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物に氷冷下でTFA(15 mL)および水(15 mL)を加え、100 ^oCで5時間加熱した。氷冷下で水酸化ナトリウムを加えpH12に調節し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン溶液(30 mL)に溶かし、トリエチルアミン(3.6 mL)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン(2.6 g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液をクロロホルム(50 mL)および水(50 mL)で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝2:1から酢酸エチル)により精製し褐色油状物を得た。この褐色油状物およびDBU(170 μL)のジクロロエタン溶液(3 mL)にCDI(0.19 g)を加え、60℃で3時間かき混ぜた。室温にまで冷却した後、反応液をクロロホルム(20 mL)および水(20 mL)で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)により精製し題記化合物(0.17 g, 4％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.13 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.62-2.63 (4H, m), 3.11-3.14 (4H, m), 3.54 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.25-7.31 (5H, m).
25e) 5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン 2塩酸塩
実施例25d)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.17 g)および水酸化パラジウム炭素(34 mg)をメタノール(3 mL)にけん濁し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(0.14 mL)を加え、水素雰囲気下室温で18時間かき混ぜた。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して題記化合物(0.1 6g, 定量的)を無色油状物として得た。
NMR (CD₃OD) δ: 0.16 (6H, s), 0.92 (9H, s), 3.41 (4H, bs), 3.52 (4H, bs), 4.73 (2H, s), 5.03 (2H, s), 7.09 (1H, s).
25f) 5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパン酸(0.12 g）、実施例25e)で得られた5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン 2塩酸塩(0.12 g)、HOBt(70 mg)およびトリエチルアミン(0.22 mL)をアセトニトリル(2 mL)とジクロロメタン(2 mL)にけん濁し、WSC(87 mg)を加え室温で18時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロロホルムと水で希釈した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル：エタノール＝5:1)で精製し、題記化合物(0.10 g, 41％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.14 (6H, s), 0.92 (9H, s), 3.22-3.30 (4H, m), 3.48 (2H, d, J = 5.8), 3.65-3.91 (4H, m), 4.47 (2H, s), 4.91 (2H, s), 5.04 (1H, t, J = 5.3), 6.82 (1H, s), 7.57-7.62 (1H, m), 7.94-7.99 (4H, m), 8.51 (1H, s).
25g) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例25f)で得られた5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.10 g)、酢酸(44μL)およびフッ化テトラブチルアンモニウム(0.20 g)をTHF中60℃で2時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を分取HPLCにより精製し題記化合物(30 mg, 36％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 3.21-3.32 (4H, m), 3.47-3.49 (2H, m), 3.66-3.91 (4H, m), 4.54 (2H, s), 4.85-4.86 (2H, m), 5.02-5.05 (1H, m), 6.78-6.79 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.0), 7.90-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₆S・0.5H₂O・0.1Et₂Oとして
計算値（％）：C, 51.06; H, 4.76; N, 12.72
実測値（％）：C, 50.81; H, 4.84; N, 12.43 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (hydroxymethyl) -1,2- Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

25a) 4-Benzyl-N-[(1E)-(1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazol-4-yl) methylene] piperazin-1-amine
4-Benzyl-1-piperazineamine (KL Rinehart Jr. et al. Bioorg. Chem., 6, 341 (1977)) (5.0 g) and 1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazole In the same manner as in Example 23a), the title compound (6.6 g, 93%) was obtained as a yellow oil from 4-carbaldehyde (G. Shapiro et al. Heterocycles, 41, 215 (1995)) (4.0 g). .
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.00 (9H, s), 0.89-0.94 (2H, m), 2.63-2.67 (4H, m), 3.16-3.19 (4H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.58 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.27-7.31 (3H, m), 7.33-7.35 (3H, m), 7.55-7.57 (2H, m).
25b) 5-{(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazole-2-carbaldehyde
4-Benzyl-N-[(1E)-(1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] obtained in Example 25a) was prepared by adding a hexane solution of n-butyllithium (1.2M, 8.5 mL) in an argon atmosphere. Methyl} -1H-imidazol-4-yl) methylene] piperazin-1-amine (3.4 g) was added dropwise at −40 ^° C. to a THF solution (50 mL). The reaction mixture was stirred at −40 ^° C. for 15 minutes, DMF (0.99 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column (ethyl acetate: hexane = 2: 1 to ethyl acetate) to give the title compound (2.0 g, 56%) as a pale yellow oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: -0.05 (9H, s), 0.85-0.91 (2H, m), 2.62-2.67 (4H, m), 3.23-3.27 (4H, m), 3.54-3.59 (4H, m) , 6.01 (2H, s), 7.26-7.34 (5H, m), 7.42 (1H, s), 7.51 (1H, s), 9.76 (1H, s).
25c) (5-{(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazol-2-yl) methanol 5-{(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazole-2-obtained in Example 25b) Sodium borohydride (0.73 g) was added to an ethanol solution (50 mL) of carbaldehyde (4.1 g) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water (10 mL) was added, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL). The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (4.0 g, 95%) as a colorless oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.97 (2H, m), 2.65-2.68 (4H, m), 3.14-3.20 (4H, m), 3.52-3.65 (4H, m), 4.76 (2H, s), 5.88 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.29-7.37 (5H, m), 7.51 (1H, s).
25d) 2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole -3-one (5-{(E)-[(4-benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl}-) obtained in Example 25c) A THF solution (1.0 M, 32 mL) of borane / THF complex was added to 1H-imidazol-2-yl) methanol (4.6 g), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, TFA (15 mL) and water (15 mL) were added to the residue under ice-cooling, and the mixture was heated at 100 ^° C. for 5 hr. Under ice-cooling, sodium hydroxide was added to adjust to pH 12, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane solution (30 mL), triethylamine (3.6 mL) and tert-butyldimethylchlorosilane (2.6 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hr. The reaction was diluted with chloroform (50 mL) and water (50 mL). The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a basic silica gel column (ethyl acetate: hexane = 2: 1 to ethyl acetate) to give a brown oil. To this brown oil and DBU (170 μL) in dichloroethane (3 mL) was added CDI (0.19 g), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with chloroform (20 mL) and water (20 mL). The organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by basic silica gel column (ethyl acetate) to give the title compound (0.17 g, 4%) as a colorless oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.13 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.62-2.63 (4H, m), 3.11-3.14 (4H, m), 3.54 (2H, s), 4.44 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.25-7.31 (5H, m).
25e) 5-({[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -2-piperazin-1-yl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 2 2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -1,2-dihydro-3H-imidazo obtained in Example 25d) [1,5-c] imidazol-3-one (0.17 g) and palladium hydroxide on carbon (34 mg) were suspended in methanol (3 mL), and 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution (0.14 mL) was added. Stir at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.1 6 g, quantitative) as a colorless oil.
NMR (CD ₃ OD) δ: 0.16 (6H, s), 0.92 (9H, s), 3.41 (4H, bs), 3.52 (4H, bs), 4.73 (2H, s), 5.03 (2H, s), 7.09 (1H, s).
25f) 5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxyprop Noyl} piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one
(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoic acid (0.12 g), 5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] obtained in Example 25e) ] Oxy} methyl) -2-piperazin-1-yl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one dihydrochloride (0.12 g), HOBt (70 mg) and triethylamine (0.22 mL) was suspended in acetonitrile (2 mL) and dichloromethane (2 mL), WSC (87 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hr. The reaction mixture was concentrated and the residue was diluted with chloroform and water. The organic layer was separated, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column (ethyl acetate to ethyl acetate: ethanol = 5: 1) to give the title compound (0.10 g, 41%) as a yellow oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.14 (6H, s), 0.92 (9H, s), 3.22-3.30 (4H, m), 3.48 (2H, d, J = 5.8), 3.65-3.91 (4H, m), 4.47 (2H, s), 4.91 (2H, s), 5.04 (1H, t, J = 5.3), 6.82 (1H, s), 7.57-7.62 (1H, m), 7.94-7.99 (4H, m), 8.51 (1H, s).
25 g) 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (hydroxymethyl) -1, 2-Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -2- (4- {(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] Imidazole-3-one (0.10 g), acetic acid (44 μL) and tetrabutylammonium fluoride (0.20 g) were stirred in THF at 60 ° C. for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and water, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by preparative HPLC to give the title compound (30 mg, 36%) as a white solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.21-3.32 (4H, m), 3.47-3.49 (2H, m), 3.66-3.91 (4H, m), 4.54 (2H, s), 4.85-4.86 (2H, m), 5.02-5.05 (1H, m), 6.78-6.79 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.0), 7.90-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis _{_{_{_{C 23 H 24 ClN 5 O 6}}}} S · 0.5H 2 O · 0.1Et 2 O Calculated (%): C, 51.06; H, 4.76; N, 12.72
Found (%): C, 50.81; H, 4.84; N, 12.43

1-ブチル-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

26a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(15 g)および1-トリチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(J. Ohkanda et al. J. Med. CHem., 45, 177 (2002))(8.5 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(22 g, 95％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.60 (4H, t, J = 4.8), 3.12 (4H, t, J = 4.8), 3.54 (2H, s), 7.09-7.16 (7H, m), 7.25-7.32 (14H, m), 7.38 (1H, s), 7.52 (1H, s).
26b) 4-｛1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)アミノ]ペンチル｝-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
実施例26a)で得た4-ベンジル-N-[(1E)-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(5.0 g)およびn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.2M, 18 mL)から実施例25b)と同様にして題記化合物(3.6 g, 62％)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.86 (3H, t, J = 6.9), 1.22-1.31 (4H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 2.39-2.65 (8H, m), 3.47 (2H, s), 3.93 (1H, t, J = 6.6), 6.90 (1H, s), 7.09-7.12 (5H, m), 7.22-7.31 (15H, m), 9.13 (1H, s).
26c) (4-｛1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)アミノ]ペンチル｝-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール
実施例26b)で得られた4-｛1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)アミノ]ペンチル｝-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(3.6 g)から実施例25c)と同様にして題記化合物(3.6 g, 98％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.84 (3H, t, J = 6.6), 1.23-1.28 (4H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 2.44 (4H, bs), 2.65 (4H, bs), 2.98 (1H, bs), 3.48 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 6.0), 3.76 (1H, t, J = 6.6), 6.63 (1H, s), 7.07-7.14 (5H, m), 7.25-7.32 (15H, m).
26d) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-1-ブチル-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例26c)で得られた(4-｛1-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)アミノ]ペンチル｝-1-トリチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(3.6 g)をTFA(5 mL)に溶かし、室温で１時間かき混ぜた。8N NaOH水溶液を加えてアルカリ性にした後、ジクロロメタン(30 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム(30 mL)に溶かし、N-トリメチルシリルアセトアミド(3.9 g)を加えアルゴン雰囲気下で30分かき混ぜた。DBU(3.6 mL)およびCDI(2.0 g)を加え、60℃で3時間かき混ぜた。室温にまで冷却した後、反応液をクロロホルム(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を分液し、飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)により精製し、題記化合物(1.9 g, 80％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.87-0.96 (3H, m), 1.40-1.49 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.47-2.55 (4H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.75 (1H, t, J = 6.0), 3.97 (1H, bs), 4.28 (1H, t, J = 6.2), 4.46-4.50 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 5.7), 6.71 (1H, d, J = 1.2), 7.24-7.33 (5H, m).
26e) 1-ブチル-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例26d)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-1-ブチル-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.64 g)から実施例25e)と同様にして1-ブチル-5-(ヒドロキシメチル)-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オンを得た。これから25f)と同様にして題記化合物(0.34g, 30％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.95-0.96 (3H, m), 1.41-1.43 (4H, m), 2.11-2.13 (1H, m), 3.35-3.80 (12H, m), 4.50-4.53 (1H, m), 4.85 (2H, s), 5.03-5.04 (1H, m), 5.29 (1H, brs), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.57-7.60 (1H, m), 7.93-7.96 (3H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₇H₃₂ClN₅O₆S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 54.13; H, 5.55; N, 11.69
実測値（％）：C, 54.42; H, 5.82; N, 11.75 1-butyl-2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (hydroxymethyl)- 1,2-Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

26a) 4-Benzyl-N-[(1E)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methylene] piperazin-1-amine
4-Benzyl-1-piperazineamine (15 g) and 1-trityl-1H-imidazole-4-carbaldehyde (J. Ohkanda et al. J. Med. CHem., 45, 177 (2002)) (8.5 g) To give the title compound (22 g, 95%) as a white solid in the same manner as in Example 23a).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.60 (4H, t, J = 4.8), 3.12 (4H, t, J = 4.8), 3.54 (2H, s), 7.09-7.16 (7H, m), 7.25-7.32 (14H m), 7.38 (1H, s), 7.52 (1H, s).
26b) 4- {1-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) amino] pentyl} -1-trityl-1H-imidazole-2-carbaldehyde 4-benzyl-N-[(() obtained in Example 26a) 1E)-(1-trityl-1H-imidazol-4-yl) methylene] piperazin-1-amine (5.0 g) and n-butyllithium in hexane (1.2 M, 18 mL) as in Example 25b). The title compound (3.6 g, 62%) was obtained as a pale yellow solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.86 (3H, t, J = 6.9), 1.22-1.31 (4H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 2.39-2.65 (8H, m), 3.47 (2H, s ), 3.93 (1H, t, J = 6.6), 6.90 (1H, s), 7.09-7.12 (5H, m), 7.22-7.31 (15H, m), 9.13 (1H, s).
26c) (4- {1-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) amino] pentyl} -1-trityl-1H-imidazol-2-yl) methanol 4- {1- [(4-Benzylpiperazin-1-yl) amino] pentyl} -1-trityl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (3.6 g) was used in the same manner as Example 25c) to give the title compound (3.6 g, 98%) Was obtained as a yellow oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.84 (3H, t, J = 6.6), 1.23-1.28 (4H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 2.44 (4H, bs), 2.65 (4H, bs), 2.98 (1H, bs), 3.48 (2H, s), 3.58 (2H, d, J = 6.0), 3.76 (1H, t, J = 6.6), 6.63 (1H, s), 7.07-7.14 (5H, m ), 7.25-7.32 (15H, m).
26d) 2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -1-butyl-5- (hydroxymethyl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one Example 26c (4- {1-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) amino] pentyl} -1-trityl-1H-imidazol-2-yl) methanol (3.6 g) obtained in 1) was added to TFA (5 mL). And stirred at room temperature for 1 hour. 8N NaOH aqueous solution was added to make it alkaline, and the mixture was extracted with dichloromethane (30 mL). The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform (30 mL), N-trimethylsilylacetamide (3.9 g) was added, and the mixture was stirred under an argon atmosphere for 30 min. DBU (3.6 mL) and CDI (2.0 g) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hr. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with chloroform (30 mL) and water (30 mL). The organic layer was separated, washed with saturated brine (20 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by basic silica gel column (ethyl acetate) to give the title compound (1.9 g, 80%) as a colorless oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.87-0.96 (3H, m), 1.40-1.49 (2H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.47-2.55 (4H, m ), 3.34-3.38 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.75 (1H, t, J = 6.0), 3.97 (1H, bs), 4.28 (1H, t, J = 6.2), 4.46-4.50 (1H, m), 4.84 (2H, d, J = 5.7), 6.71 (1H, d, J = 1.2), 7.24-7.33 (5H, m).
26e) 1-Butyl-2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (hydroxymethyl ) -1,2-Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 2- (4-benzylpiperazin-1-yl) -1-butyl-5- obtained in Example 26d) (Hydroxymethyl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.64 g) to 1-butyl-5- (hydroxymethyl)- 2-Piperazin-1-yl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one was obtained. This gave the title compound (0.34 g, 30%) as a white solid in the same manner as 25f).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.95-0.96 (3H, m), 1.41-1.43 (4H, m), 2.11-2.13 (1H, m), 3.35-3.80 (12H, m), 4.50-4.53 (1H, m ), 4.85 (2H, s), 5.03-5.04 (1H, m), 5.29 (1H, brs), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.57-7.60 (1H, m), 7.93- 7.96 (3H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis calculated as C ₂₇ H ₃₂ ClN ₅ O ₆ S.0.5H ₂ O (%): C, 54.13; H, 5.55; N, 11.69
Found (%): C, 54.42; H, 5.82; N, 11.75

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-エチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

27a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(2-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(14 g)および2-エチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(8.9 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(14 g, 69％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.8), 2.62 (4H, t, J = 4.8), 2.75 (2H, q, J = 7.8), 3.10 (4H, t, J = 4.8), 3.56 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.22-7.33 (5H, m), 7.43 (1H, s), 9.31 (1H, bs).
27b) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-エチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例27a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(2-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(14 g)のトルエン(50 mL)にけん濁液へ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.4M, 87 mL)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下し、室温で１時間かき混ぜた。イソブタノール(5 mL)を加え10分かき混ぜた後、8N NaOH水溶液(200 mL)を加え、室温で2時間かき混ぜた。混合物をTHF(100 mL)で抽出し、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をジクロロエタン(100 mL)に溶かし、DBU(15 mL)およびCDI(12 g)を加え、80℃で5時間かき混ぜた。室温にまで冷却した後、反応液をクロロホルム(100 mL)および水(100 mL)で希釈した。有機層を分液し、飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝2:1)により精製し、題記化合物(17 g, 定量的)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.5), 2.63 (4H, t, J = 4.8), 2.99 (2H, q, J = 7.5), 3.13 (4H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.70-6.71 (1H, m), 7.24-7.32 (5H, m).
27c) 5-エチル-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例27b)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-エチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(17 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(5.6 g, 49％)を白色粉末として得た。
NMR (CD₃OD) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.5), 2.96 (2H, q, J = 7.5), 3.33-3.35 (4H, m), 3.43-3.47 (4H, m), 4.58-4.59 (2H, m), 6.71-6.72 (1H, m).
27d) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-エチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例27c)で得られた5-エチル-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.50 g)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.56 g, 49％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.5), 2.98 (2H, q, J = 7.5), 3.22 (2H, t, J = 5.1), 3.00 (2H, t, J = 5.1), 3.45-3.47 (2H, m), 3.67-3.88 (5H, m), 4.44-4.45 (2H, m), 5.00-5.05 (1H, m), 6.72-6.73 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.9, 2.3), 7.93-7.96 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₆ClN₅O₅Sとして
計算値（％）：C, 54.18; H, 4.93; N, 13.16
実測値（％）：C, 54.03; H, 4.93; N, 13.22 2- (4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-ethyl-1,2-dihydro-3H -Imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

27a) 4-Benzyl-N-[(1E)-(2-ethyl-1H-imidazol-5-yl) methylene] piperazin-1-amine
The title compound (14 g, 69%) was obtained as a white solid from 4-benzyl-1-piperazineamine (14 g) and 2-ethylimidazole-4-carbaldehyde (8.9 g) in the same manner as in Example 23a). .
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.8), 2.62 (4H, t, J = 4.8), 2.75 (2H, q, J = 7.8), 3.10 (4H, t, J = 4.8) , 3.56 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.22-7.33 (5H, m), 7.43 (1H, s), 9.31 (1H, bs).
27b) 2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -5-ethyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 4-obtained in Example 27a) Benzyl-N-[(1E)-(2-ethyl-1H-imidazol-5-yl) methylene] piperazin-1-amine (14 g) in toluene (50 mL) to suspension in diisobutylaluminum hydride toluene The solution (1.4M, 87 mL) was added dropwise at 0 ° C. under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Isobutanol (5 mL) was added and stirred for 10 minutes, 8N NaOH aqueous solution (200 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was extracted with THF (100 mL), the organic layer was separated, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloroethane (100 mL), DBU (15 mL) and CDI (12 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 hr. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with chloroform (100 mL) and water (100 mL). The organic layer was separated, washed with saturated brine (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by basic silica gel column (ethyl acetate: hexane = 2: 1) to give the title compound (17 g, quantitative) as a pale yellow oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.34 (3H, t, J = 7.5), 2.63 (4H, t, J = 4.8), 2.99 (2H, q, J = 7.5), 3.13 (4H, t, J = 4.8) , 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s), 6.70-6.71 (1H, m), 7.24-7.32 (5H, m).
27c) 5-Ethyl-2-piperazin-1-yl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 2- (4-Benzylpiperazine obtained in Example 27b) 1-yl) -5-ethyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (17 g) was used in the same manner as in Example 25e) to give the title compound (5.6 g, 49%) was obtained as a white powder.
NMR (CD ₃ OD) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.5), 2.96 (2H, q, J = 7.5), 3.33-3.35 (4H, m), 3.43-3.47 (4H, m), 4.58- 4.59 (2H, m), 6.71-6.72 (1H, m).
27d) 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-ethyl-1,2-dihydro -3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 5-ethyl-2-piperazin-1-yl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-] obtained in Example 27c) c] The title compound (0.56 g, 49%) was obtained as a white powder from imidazol-3-one (0.50 g) in the same manner as in Example 25f).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.5), 2.98 (2H, q, J = 7.5), 3.22 (2H, t, J = 5.1), 3.00 (2H, t, J = 5.1) , 3.45-3.47 (2H, m), 3.67-3.88 (5H, m), 4.44-4.45 (2H, m), 5.00-5.05 (1H, m), 6.72-6.73 (1H, m), 7.58 (1H, dd, J = 8.9, 2.3), 7.93-7.96 (4H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₄ H ₂₆ ClN ₅ O ₅ S (%): C, 54.18; H, 4.93; N, 13.16
Found (%): C, 54.03; H, 4.93; N, 13.22

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

28a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(5.5 g)および2,5-ジメチル-4-ホルミルイミダゾール(2.0 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(4.4 g, 92％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 5.1), 3.08 (4H, t, J = 5.1), 3.56 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m), 7.44 (1H, s).
28b) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例28a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(2,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(4.4 g)から実施例27b)と同様にして題記化合物(3.9 g, 82％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 4.8), 3.12 (4H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.25-7.32 (5H, m).
28c) 5,7-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例28b)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(3.9 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(0.51 g, 15％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.15-2.16 (3H, m), 2.56-2.57 (3H, m), 3.00-3.03 (4H, m), 3.08-3.11 (4H, m), 4.35-4.36 (2H, m).
28d) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例28c)で得られた5,7-ジメチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.51 g)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.66 g, 57％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 4.8), 3.28 (2H, t, J = 4.8), 3.45-3.47 (2H, m), 3.67-3.88 (5H, m), 4.37 (2H, s), 5.00-5.03 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.0), 7.93-7.96 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₆ClN₅O₅Sとして
計算値（％）：C, 54.18; H, 4.93; N, 13.16
実測値（％）：C, 53.92; H, 4.89; N, 13.35 2- (4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5,7-dimethyl-1,2-dihydro -3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

28a) 4-Benzyl-N-[(1E)-(2,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl) methylene] piperazin-1-amine
The title compound (4.4 g, 92%) was obtained as a white solid from 4-benzyl-1-piperazineamine (5.5 g) and 2,5-dimethyl-4-formylimidazole (2.0 g) in the same manner as in Example 23a). It was.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.23 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 5.1), 3.08 (4H, t, J = 5.1), 3.56 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m), 7.44 (1H, s).
28b) 2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -5,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one obtained in Example 28a) 4-Benzyl-N-[(1E)-(2,4-dimethyl-1H-imidazol-5-yl) methylene] piperazin-1-amine (4.4 g) was used in the same manner as in Example 27b) to give the title compound (3.9 g, 82%) was obtained as a white powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 4.8), 3.12 (4H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, s), 4.35 (2H, s), 7.25-7.32 (5H, m).
28c) 5,7-Dimethyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 2- (obtained in Example 28b) 4-benzylpiperazin-1-yl) -5,7-dimethyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (3.9 g) as in Example 25e) The title compound (0.51 g, 15%) was obtained as a white powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.15-2.16 (3H, m), 2.56-2.57 (3H, m), 3.00-3.03 (4H, m), 3.08-3.11 (4H, m), 4.35-4.36 (2H, m ).
28d) 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5,7-dimethyl-1,2 -Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 5,7-dimethyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H- obtained in Example 28c) The title compound (0.66 g, 57%) was obtained as a white powder from imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.51 g) in the same manner as in Example 25f).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.15 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 4.8), 3.28 (2H, t, J = 4.8), 3.45-3.47 (2H, m ), 3.67-3.88 (5H, m), 4.37 (2H, s), 5.00-5.03 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.9, 2.0), 7.93-7.96 (4H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₄ H ₂₆ ClN ₅ O ₅ S (%): C, 54.18; H, 4.93; N, 13.16
Found (%): C, 53.92; H, 4.89; N, 13.35

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

29a) 4-ベンジル-N-[(1E)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
4-ベンジル-1-ピペラジンアミン(5.2 g)および5-メチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(3.0 g)から実施例23a)と同様にして題記化合物(7.3 g, 95％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.30 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 5.1), 3.11 (4H, t, J = 5.1), 3.56 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m), 7.48 (2H, s).
29b) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例29a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(2.0 g)から実施例27b)と同様にして題記化合物(2.7 g, 定量的)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.21-2.22 (3H, m), 2.64 (4H, t, J = 4.8), 3.12 (4H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, s), 4.42-4.43 (2H, m), 6.97-6.98 (1H, m), 7.25-7.32 (5H, m).
29c) 7-メチル-2-ピペラジン-1-イル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・2塩酸塩
実施例29b)で得た2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(2.7 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(1.9 g, 90％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.20 (3H, s), 3.31-3.34 (4H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 4.60 (2H, s), 8.00 (1H, s).
29d) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例29c)で得た7-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・2塩酸塩(0.40 g)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.12 g, 17％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.23 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 5.1), 3.29 (2H, t, J = 5.1), 3.43-3.52 (2H, m), 3.67-3.91 (4H, m), 4.45 (2H, s), 5.03 (1H, bs), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.88 (1H, s), 7.95-7.98 (4H, m), 8.52 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₅S・0.5H₂OHHとして
計算値（％）：C, 52.42; H, 4.78; N, 13.29
実測値（％）：C, 52.64; H, 4.85; N, 13.26 2- (4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -7-methyl-1,2-dihydro-3H -Imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

29a) 4-Benzyl-N-[(1E)-(4-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylene] piperazin-1-amine
The title compound (7.3 g, 95%) was obtained as a white solid from 4-benzyl-1-piperazineamine (5.2 g) and 5-methylimidazole-4-carbaldehyde (3.0 g) in the same manner as in Example 23a). .
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.30 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 5.1), 3.11 (4H, t, J = 5.1), 3.56 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m ), 7.48 (2H, s).
29b) 2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -7-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 4-obtained in Example 29a) Benzyl-N-[(1E)-(4-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylene] piperazin-1-amine (2.0 g) was used in the same manner as in Example 27b) to give the title compound (2.7 g, quantitative ) Was obtained as a white powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.21-2.22 (3H, m), 2.64 (4H, t, J = 4.8), 3.12 (4H, t, J = 4.8), 3.55 (2H, s), 4.42-4.43 (2H , m), 6.97-6.98 (1H, m), 7.25-7.32 (5H, m).
29c) 7-Methyl-2-piperazin-1-yl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one dihydrochloride 2- (4 obtained in Example 29b) -Benzylpiperazin-1-yl) -7-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (2.7 g) in the same manner as in Example 25e) 1.9 g, 90%) was obtained as a white powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.20 (3H, s), 3.31-3.34 (4H, m), 3.47-3.49 (4H, m), 4.60 (2H, s), 8.00 (1H, s).
29d) 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -7-methyl-1,2-dihydro -3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 7-methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5 obtained in Example 29c) The title compound (0.12 g, 17%) was obtained as a white powder from -c] imidazol-3-one dihydrochloride (0.40 g) in the same manner as in Example 25f).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.23 (3H, s), 3.21 (2H, t, J = 5.1), 3.29 (2H, t, J = 5.1), 3.43-3.52 (2H, m), 3.67-3.91 (4H , m), 4.45 (2H, s), 5.03 (1H, bs), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.88 (1H, s), 7.95-7.98 (4H, m), 8.52 (1H , s).
Elemental analysis _{_{_{_{C 23 H 24 ClN 5 O 5}}}} S · 0.5H calcd _{2 OHH (%): C,} 52.42; H, 4.78; N, 13.29
Found (%): C, 52.64; H, 4.85; N, 13.26

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-イソプロピル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

n-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.5M, 14 mL)をアルゴン雰囲気下、実施例25a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-(1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-4-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(6.8 g)のTHF溶液(30 mL)に-40^oCで滴下した。反応液を-40^oCで15分かき混ぜた後、アセトン(6.2 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を6N 塩酸に溶かし、100℃で5時間かき混ぜた。室温に冷却した後、8N NaOH水溶液を加えてアルカリ性にし、クロロホルム(100 mL)と濃炭酸カリウム(50 mL)水溶液で希釈した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。、溶媒を減圧留去し、塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル：エタノール＝5:1)により精製し、褐色油状物を得た。この油状物をトルエン(10 mL)に溶かし、そこへ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.5M, 23 mL)をアルゴン雰囲気下0℃で滴下、室温で１時間かき混ぜた。イソブタノール(50 mL)を加え10分かき混ぜた後、6N 塩酸(50 mL)を加え、室温で2時間かき混ぜた。混合物を8N NaOH水溶液でアルカリ性にした後、有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄、減圧濃縮した。残留物をジクロロエタン(20 mL)に溶かし、DBU(5.3 m)およびCDＩ(2.9 g)を加え、80℃で15時間かき混ぜた。室温にまで冷却した後、反応液をクロロホルム(30 mL)および水(30 mL)で希釈した。有機層を分液し、飽和食塩水(30 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチルから酢酸エチル：エタノール＝5:1)により精製し、黄色油状物を得た。この油状物、ギ酸アンモニウム(1.0 g)および10％ Pd炭素(0.15 g)をメタノール(10 mL)にけん濁し、1時間加熱還流した。室温まで冷却した後、沈殿物をセライトを用いてろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル：クロロホルム＝５：１の混合溶媒を加え、沈殿物をろ去した。ろ液に塩化水素の酢酸エチル溶液(4N, 30 mL)を加え、15分かき混ぜた後、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。この油状物から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.12 g, 17％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.37 (6H, d, J = 6.6), 3.22-3.30 (4H, m), 3.40-3.53 (4H, m), 3.65-3.89 (3H, m), 4.45 (2H, d, J = 1.5), 5.04 (1H, t, J = 5.5), 6.73 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.0), 7.94-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₅H₂₈ClN₅O₅S・0.1H₂O・0.2EtOAc
計算値（％）：C, 54.80; H, 5.31; N, 12.39
実測値（％）：C, 54.67; H, 5.56; N, 12.16 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-isopropyl-1,2-dihydro-3H -Imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

4-Benzyl-N-[(1E)-(1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] obtained in Example 25a) was prepared by adding a hexane solution (1.5M, 14 mL) of n-butyllithium under an argon atmosphere. Methyl} -1H-imidazol-4-yl) methylene] piperazin-1-amine (6.8 g) was added dropwise at −40 ^° C. to a THF solution (30 mL). The reaction mixture was stirred at −40 ^° C. for 15 minutes, acetone (6.2 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL). The extract was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 6N hydrochloric acid and stirred at 100 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the solution was made alkaline by adding 8N NaOH aqueous solution, and diluted with chloroform (100 mL) and concentrated potassium carbonate (50 mL) aqueous solution. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a basic silica gel column (ethyl acetate to ethyl acetate: ethanol = 5: 1) to obtain a brown oil. This oil was dissolved in toluene (10 mL), and a toluene solution of diisobutylaluminum hydride (1.5M, 23 mL) was added dropwise thereto at 0 ° C. under an argon atmosphere, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Isobutanol (50 mL) was added and stirred for 10 min, 6N hydrochloric acid (50 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. The mixture was made alkaline with 8N aqueous NaOH solution, the organic layer was separated, washed with saturated brine, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloroethane (20 mL), DBU (5.3 m) and CDI (2.9 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 15 hr. After cooling to room temperature, the reaction solution was diluted with chloroform (30 mL) and water (30 mL). The organic layer was separated, washed with saturated brine (30 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (ethyl acetate to ethyl acetate: ethanol = 5: 1) to give a yellow oil. This oil, ammonium formate (1.0 g) and 10% Pd carbon (0.15 g) were suspended in methanol (10 mL) and heated to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the precipitate was filtered off using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. A mixed solvent of ethyl acetate: chloroform = 5: 1 was added to the residue, and the precipitate was removed by filtration. A hydrogen chloride-ethyl acetate solution (4N, 30 mL) was added to the filtrate, and the mixture was stirred for 15 min and concentrated under reduced pressure to give a yellow oil. The title compound (0.12 g, 17%) was obtained as a white powder from this oil in the same manner as in Example 25f).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.37 (6H, d, J = 6.6), 3.22-3.30 (4H, m), 3.40-3.53 (4H, m), 3.65-3.89 (3H, m), 4.45 (2H, d , J = 1.5), 5.04 (1H, t, J = 5.5), 6.73 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.0), 7.94-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
Elemental analysis value C ₂₅ H ₂₈ ClN ₅ O ₅ S ・ 0.1H ₂ O ・ 0.2EtOAc
Calculated (%): C, 54.80; H, 5.31; N, 12.39
Found (%): C, 54.67; H, 5.56; N, 12.16

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩

実施例24b)で得た2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.30 g)のメタノール(1.5mL)-クロロホルム(1.5 mL)溶液へ塩化水素の酢酸エチル溶液(4N, 0.22 mL)を加えた。生じた沈殿物をろ取し、題記化合物(0.27 g, 84％)を白色粉末として得た。
NMR (CD₃OD) δ: 2.84 (3H, s), 3.12-3.22 (4H, m), 3.49-3.88 (6H, m), 4.72 (2H, s), 5.00 (1H, dd, J = 7.2, 4.4), 7.37 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.0), 7.94-8.13 (4H, m), 8.56 (1H, s).
元素分析値 C₂₃H₂₄ClN₅O₅S・HCl・0.5EtOAc
計算値（％）：C, 48.70; H, 5.07; N, 11.36
実測値（％）：C, 48.66; H, 5.13; N, 11.29 2- (4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H -Imidazo [1,5-c] imidazol-3-one hydrochloride

2- (4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl- obtained in Example 24b) Hydrogen chloride in ethyl acetate (4N, 0.22 mL) to a solution of 1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.30 g) in methanol (1.5 mL) -chloroform (1.5 mL) ) Was added. The resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (0.27 g, 84%) as a white powder.
NMR (CD ₃ OD) δ: 2.84 (3H, s), 3.12-3.22 (4H, m), 3.49-3.88 (6H, m), 4.72 (2H, s), 5.00 (1H, dd, J = 7.2, 4.4), 7.37 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 9.0, 2.0), 7.94-8.13 (4H, m), 8.56 (1H, s).
Elemental analysis value C ₂₃ H ₂₄ ClN ₅ O ₅ S · HCl · 0.5 EtOAc
Calculated (%): C, 48.70; H, 5.07; N, 11.36
Found (%): C, 48.66; H, 5.13; N, 11.29

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

32a) 4-ベンジル-N-｛(1E)-[1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチレン｝ピペラジン-1-アミン
実施例29a)で得られた 4-ベンジル-N-[(1E)-(4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(10 g)および炭酸カリウム(5.9 g)のDMF(100 mL)けん濁液へ2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(6.3 mL)を氷冷下で滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応液をセライトを用いてろ過した後、ろ液を酢酸エチル(100 mL)および水(100 mL)で希釈した。有機層を分液し、飽和食塩水(50 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル：ヘキサン＝1:2)により精製し、題記化合物(9.7 g, 67％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.66 (4H, t, J = 5.5), 3.16 (4H, t, J = 5.1), 3.48-3.60 (4H, m), 5.60 (2H, s), 7.28-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, s).
32b) 5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド
実施例32a)で得られた4-ベンジル-N-｛(1E)-[1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル]メチレン｝ピペラジン-1-アミン（9.7g）から実施例25b)と同様にして題記化合物(3.7 g, 36％)を橙色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.67-2.72 (4H, m), 3.26-3.31 (4H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 6.03 (2H, s), 7.31-7.41 (5H, m), 7.54 (1H, s), 9.77 (1H, s).
32c) [5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール
実施例32b)で得られた5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド(3.7 g)から実施例25c)と同様にして題記化合物(3.5 g, 93％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.94 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.67 (4H, t, J = 5.0), 3.15 (4H, t, J = 5.0), 3.57-3.64 (4H, m), 4.71 (2H, s), 5.82 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 7.54 (1H, s).
32d) (5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール
実施例32c)で得られた[5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-(｛2-[トリメチルシリル]エトキシ｝メチル)-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール(1.0 g)を6N塩化水素メタノール溶液(4 mL)に溶かし、アルゴン雰囲気下、80℃で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去した後、残留物を1N NaOH水溶液とクロロホルムで希釈した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで洗浄し、題記化合物(0.31 g, 43％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.24 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 5.0), 3.09 (4H, t, J = 5.0), 3.57 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.26-7.35 (5H, m), 7.45 (2H, s).
32e) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例32d)で得られた(5-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(0.31 g)から実施例25d)と同様にして題記化合物（0.11g, 24％）を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.13 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.18 (3H, t, J = 1.5), 2.63 (4H, bs), 3.11 (4H, t, J = 4.8), 3.54 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 1.5), 4.86 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m).
32f) 5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-7-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例32e)で得られた2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.10 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(83 mg, 定量的)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.14 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.06 (4H, bs), 3.10 (4H, bs), 4.39 (2H, s), 4.86 (2H, s).
32g) 5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例32f)で得た5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-7-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(86 mg)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.11 g, 59％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.14 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.19 (2H, bs), 3.27 (2H, bs), 3.46-3.48 (2H, m), 3.68-3.90 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.85 (2H, s), 5.00-5.04 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.93-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
32H) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例32g)で得られた5-(｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)-2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-7-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.11 g)から実施例25g)と同様にして題記化合物(50 mg, 57％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.18 (3H, m), 3.19 (2H, t, J = 4.8), 3.27 (2H, t, J = 4.8), 3.48-3.50 (2H, m), 3.65-3.91 (4H, m), 4.46 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.02-5.06 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.94-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₆ClN₅O₆S・0.5H₂O・0.5EtOAc
計算値（％）：C, 51.95; H, 5.20; N, 11.65
実測値（％）：C, 52.06; H, 5.45; N, 11.89 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (hydroxymethyl) -7-methyl- 1,2-Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

32a) 4-Benzyl-N-{(1E)-[1-({2- [trimethylsilyl] ethoxy} methyl) -4-methyl-1H-imidazol-5-yl] methylene} piperazin-1-amine Example 29a ) 4-benzyl-N-[(1E)-(4-methyl-1H-imidazol-5-yl) methylene] piperazin-1-amine (10 g) and potassium carbonate (5.9 g) in DMF ( 100 mL) 2- (Trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (6.3 mL) was added dropwise to the suspension under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was diluted with ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL). The organic layer was separated, washed with saturated brine (50 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column (ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give the title compound (9.7 g, 67%) as a yellow oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.66 (4H, t, J = 5.5), 3.16 (4H, t, J = 5.1 ), 3.48-3.60 (4H, m), 5.60 (2H, s), 7.28-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, s).
32b) 5-{(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -1-({2- [trimethylsilyl] ethoxy} methyl) -4-methyl-1H-imidazole-2-carba Rudehydr 4-benzyl-N-{(1E)-[1-({2- [trimethylsilyl] ethoxy} methyl) -4-methyl-1H-imidazol-5-yl] methylene} piperazine obtained in Example 32a) The title compound (3.7 g, 36%) was obtained as an orange oil from 1-amine (9.7 g) in the same manner as in Example 25b).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.97 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.67-2.72 (4H, m), 3.26-3.31 (4H, m), 3.50- 3.65 (4H, m), 6.03 (2H, s), 7.31-7.41 (5H, m), 7.54 (1H, s), 9.77 (1H, s).
32c) [5-{(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -1-({2- [trimethylsilyl] ethoxy} methyl) -4-methyl-1H-imidazole-2- Yl] methanol 5-{(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -1-({2- [trimethylsilyl] ethoxy} methyl) -4- obtained in Example 32b) The title compound (3.5 g, 93%) was obtained as a yellow oil from methyl-1H-imidazole-2-carbaldehyde (3.7 g) in the same manner as in Example 25c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.01 (9H, s), 0.89-0.94 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.67 (4H, t, J = 5.0), 3.15 (4H, t, J = 5.0 ), 3.57-3.64 (4H, m), 4.71 (2H, s), 5.82 (2H, s), 7.28-7.37 (5H, m), 7.54 (1H, s).
32d) (5-{(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -4-methyl-1H-imidazol-2-yl) methanol [5- {(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -1-({2- [trimethylsilyl] ethoxy} methyl) -4-methyl-1H-imidazol-2-yl] methanol (1.0 g) was dissolved in a 6N hydrogen chloride methanol solution (4 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour under an argon atmosphere. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was diluted with 1N NaOH aqueous solution and chloroform. The organic layer was separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate to give the title compound (0.31 g, 43%) as a white powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.24 (3H, s), 2.63 (4H, t, J = 5.0), 3.09 (4H, t, J = 5.0), 3.57 (2H, s), 4.70 (2H, s), 7.26-7.35 (5H, m), 7.45 (2H, s).
32e) 2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -7-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5 -c] imidazol-3-one (5-{(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -4-methyl-1H-imidazol-2-yl obtained in Example 32d) Yl) The title compound (0.11 g, 24%) was obtained as a yellow oil from methanol (0.31 g) in the same manner as in Example 25d).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.13 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.18 (3H, t, J = 1.5), 2.63 (4H, bs), 3.11 (4H, t, J = 4.8), 3.54 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 1.5), 4.86 (2H, s), 7.25-7.33 (5H, m).
32f) 5-({[tert-Butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -7-methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] Imidazol-3-one 2- (4-benzylpiperazin-1-yl) -5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -7-methyl-1, obtained in Example 32e) The title compound (83 mg, quantitative) was obtained as a white solid from 2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.10 g) in the same manner as in Example 25e).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.14 (6H, s), 0.91 (9H, s), 2.19 (3H, s), 3.06 (4H, bs), 3.10 (4H, bs), 4.39 (2H, s), 4.86 (2H, s).
32g) 5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxyprop Noyl} piperazin-1-yl) -7-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 5-({[tert-butyl ( Performed from (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -7-methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (86 mg) The title compound (0.11 g, 59%) was obtained as a colorless oil in the same manner as in Example 25f).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.14 (6H, s), 0.90 (9H, s), 2.18 (3H, s), 3.19 (2H, bs), 3.27 (2H, bs), 3.46-3.48 (2H, m) , 3.68-3.90 (4H, m), 4.39 (2H, s), 4.85 (2H, s), 5.00-5.04 (1H, m), 7.57-7.60 (1H, m), 7.93-7.97 (4H, m) , 8.50 (1H, s).
32H) 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (hydroxymethyl) -7- Methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 5-({[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} methyl) -2 obtained in Example 32g) -(4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -7-methyl-1,2-dihydro-3H- The title compound (50 mg, 57%) was obtained as a white powder from imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.11 g) in the same manner as in Example 25g).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.18 (3H, m), 3.19 (2H, t, J = 4.8), 3.27 (2H, t, J = 4.8), 3.48-3.50 (2H, m), 3.65-3.91 (4H , m), 4.46 (2H, s), 4.82 (2H, s), 5.02-5.06 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.1), 7.94-7.98 (4H, m), 8.51 (1H, s).
Elemental analysis value C ₂₄ H ₂₆ ClN ₅ O ₆ S ・ 0.5H ₂ O ・ 0.5EtOAc
Calculated (%): C, 51.95; H, 5.20; N, 11.65
Found (%): C, 52.06; H, 5.45; N, 11.89

2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(メトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

33a) 4-ベンジル-N-[(1E)-2-(メトキシメチル)-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}- 1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン
実施例25c)で得た(4-｛(E)-[(4-ベンジルピペラジン-1-イル)イミノ]メチル｝-1-｛[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル｝-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(1.9 g)のTHF(10 mL)溶液に水素化ナトリウム(60％油性、0.26 g)を氷冷下で加え、室温で1時間かき混ぜた。ヨウ化メチル(0.3 mL)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液へ水(3 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水(20 mL)で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、題記化合物(2.0 g, 定量的)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 0.02 (9H, s), 0.87-0.95 (2H, m), 2.67 (4H, t, J = 4.9), 3.18 (4H, t, J = 4.9), 3.39 (3H, s), 3.55-3.64 (4H, m), 4.64 (2H, s), 5.82 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.39 (5H, m), 7.55 (1H, s).
33b) 4-ベンジル-N-｛(1E)-[2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチレン｝ピペラジン-1-アミン
実施例33a)で得られた4-ベンジル-N-[(1E)-2-(メトキシメチル)-(1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}- 1H-イミダゾール-5-イル)メチレン]ピペラジン-1-アミン(2.0 g)から実施例32d)と同様にして題記化合物を黄色油状物（0.88g, 64％）として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.62 (4H, t, J = 5.1), 3.11 (4H, t, J = 5.1), 3.42 (3H, s), 3.56 (2H, s), 4.54 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.25-7.33 (5H, m), 7.56 (1H, s).
33c) 2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(メトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例33b)で得られた4-ベンジル-N-｛(1E)-[2-(メトキシメチル)-1H-イミダゾール-5-イル]メチレン｝ピペラジン-1-アミン(0.88 g)から実施例27b)と同様にして題記化合物(0.54 g, 56％)を黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.62 (4H, t, J = 4.8), 3.16 (4H, t, J = 4.8), 3.46 (3H, s), 3.55 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.5), 4.71 (2H, s), 6.83 (1H, t, J = 1.5), 7.23-7.32 (5H, m).
33d) 5-(メトキシメチル)-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例33c)で得た2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-5-(メトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.54 g)から実施例25e)と同様にして題記化合物(0.42 g, 定量的)を白色固体として得た。
NMR (CD₃OD) δ: 2.96 (4H, t, J = 4.5), 3.12 (4H, t, J = 4.5), 3.39 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 1.4), 4.66 (2H, s), 6.85 (1H, t, J = 1.4).
33e) 2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(メトキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例33d)で得られた5-(メトキシメチル)-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.42 g)から実施例25f)と同様にして題記化合物(0.18 g, 20％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 3.22-3.33 (4H, m), 3.46-3.56 (5H, m), 3.66-3.87 (5H, m), 4.48 (2H, s), 4.69 (2H, s), 5.02 (1H, bs), 6.84 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.9, 2.0), 7.94-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₄H₂₆ClN₅O₆S
計算値（％）：C, 52.60; H, 4.78; N, 12.78
実測値（％）：C, 52.39; H, 4.87; N, 12.76 2- (4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (methoxymethyl) -1,2- Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

33a) 4-Benzyl-N-[(1E) -2- (methoxymethyl)-(1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazol-5-yl) methylene] piperazin-1-amine (4-{(E)-[(4-Benzylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazole-2 obtained in Example 25c) -Yl) To a solution of methanol (1.9 g) in THF (10 mL) was added sodium hydride (60% oily, 0.26 g) under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Methyl iodide (0.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. Water (3 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL). The extract was washed with saturated brine (20 mL) and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.0 g, quantitative) as a yellow oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 0.02 (9H, s), 0.87-0.95 (2H, m), 2.67 (4H, t, J = 4.9), 3.18 (4H, t, J = 4.9), 3.39 (3H, s ), 3.55-3.64 (4H, m), 4.64 (2H, s), 5.82 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.30-7.39 (5H, m), 7.55 (1H, s).
33b) 4-Benzyl-N-{(1E)-[2- (methoxymethyl) -1H-imidazol-5-yl] methylene} piperazin-1-amine 4-benzyl-N- obtained in Example 33a) Example 32d from [(1E) -2- (methoxymethyl)-(1-{[2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl} -1H-imidazol-5-yl) methylene] piperazin-1-amine (2.0 g) ) To give the title compound as a yellow oil (0.88 g, 64%).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.62 (4H, t, J = 5.1), 3.11 (4H, t, J = 5.1), 3.42 (3H, s), 3.56 (2H, s), 4.54 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.25-7.33 (5H, m), 7.56 (1H, s).
33c) 2- (4-Benzylpiperazin-1-yl) -5- (methoxymethyl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one obtained in Example 33b) 4-benzyl-N-{(1E)-[2- (methoxymethyl) -1H-imidazol-5-yl] methylene} piperazin-1-amine (0.88 g) in the same manner as in Example 27b) (0.54 g, 56%) was obtained as a yellow oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.62 (4H, t, J = 4.8), 3.16 (4H, t, J = 4.8), 3.46 (3H, s), 3.55 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 1.5), 4.71 (2H, s), 6.83 (1H, t, J = 1.5), 7.23-7.32 (5H, m).
33d) 5- (Methoxymethyl) -2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 2- (obtained in Example 33c) 4-Benzylpiperazin-1-yl) -5- (methoxymethyl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.54 g) as in Example 25e) The title compound (0.42 g, quantitative) was obtained as a white solid.
NMR (CD ₃ OD) δ: 2.96 (4H, t, J = 4.5), 3.12 (4H, t, J = 4.5), 3.39 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 1.4), 4.66 ( 2H, s), 6.85 (1H, t, J = 1.4).
33e) 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (methoxymethyl) -1, 2-Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 5- (methoxymethyl) -2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro- obtained in Example 33d) The title compound (0.18 g, 20%) was obtained as a white powder from 3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.42 g) in the same manner as in Example 25f).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 3.22-3.33 (4H, m), 3.46-3.56 (5H, m), 3.66-3.87 (5H, m), 4.48 (2H, s), 4.69 (2H, s), 5.02 ( 1H, bs), 6.84 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.9, 2.0), 7.94-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis C ₂₄ H ₂₆ ClN ₅ O ₆ S
Calculated (%): C, 52.60; H, 4.78; N, 12.78
Found (%): C, 52.39; H, 4.87; N, 12.76

2-(4-｛4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

34a) 2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
4-クロロブタン酸(4.7 mL)のTHF(640 mL)溶液にWSC(12.1 g)、HOBt(9.7 g)およびトリエチルアミン(13 mL)を加え、室温で30分間かき混ぜた。反応混合物に5-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(8.58 g)を加え室温で2時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた固体をエーテルで洗浄し、題記化合物(7.8 g, 76％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.21 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4), 2.61 (3H, s), 3.15-3.25 (4H, m), 3.63-3.69 (4H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 4.44 (2H, s), 6.72 (1H, s).
34b) 2-(4-｛4-[(4-クロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
炭酸カリウム(0.17 g)のDMF(6 mL)けん濁液に4-クロロベンゼンチオール(0.09 g)を加え、アルゴン雰囲気下50℃で0.5時間かき混ぜた。反応混合物に実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.20 g)を加え、アルゴン雰囲気下50℃で5時間かき混ぜた。反応液を室温に冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を分取、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル)で精製して題記化合物(0.21 g, 79％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.96-2.01 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.5), 2.59 (3H, s), 2.96-3.02 (2H, m), 3.14-3.19 (4H, m), 3.57-3.76 (4H, m), 4.43 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.25-7.28 (4H, m).
34c) 2-(4-｛4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例34b)で得られた2-(4-｛4-[(4-クロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.11 g)のメタノール(2 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(0.13 g)を加え、0℃で3.5時間かき混ぜた。反応混合液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチルからエタノール/酢酸エチル=1/10)で精製し、生成物を酢酸エチル-メタノールから再結晶して題記化合物(0.06 g, 53％)を白色針状晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.04-2.14 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.6), 2.77 (3H, s), 3.17-3.23 (6H, m), 3.59-3.76 (4H, m), 4.55 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.53-7.57 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
元素分析値 C₂₀H₂₄ClN₅O₄S・1.5H₂O・0.5AcOEtとして
計算値（％）：C, 49.20； H, 5.82； N, 13.04
実測値（％）：C, 48.91； H, 5.68； N, 13.19 2- (4- {4-[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

34a) 2- [4- (4-Chlorobutanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one
WSC (12.1 g), HOBt (9.7 g) and triethylamine (13 mL) were added to a solution of 4-chlorobutanoic acid (4.7 mL) in THF (640 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 5-Methyl-2- (piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (8.58 g) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Thereafter, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solid obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with ether to give the title compound (7.8 g, 76%) as a white powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.08-2.21 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 7.4), 2.61 (3H, s), 3.15-3.25 (4H, m), 3.63-3.69 (4H, m ), 3.75-3.80 (2H, m), 4.44 (2H, s), 6.72 (1H, s).
34b) 2- (4- {4-[(4-Chlorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3 -On To a suspension of potassium carbonate (0.17 g) in DMF (6 mL), 4-chlorobenzenethiol (0.09 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 0.5 hr under an argon atmosphere. To the reaction mixture 2- [4- (4-chlorobutanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] obtained in Example 34a) Imidazol-3-one (0.20 g) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column (ethyl acetate) to obtain the title compound (0.21 g, 79%) as a colorless oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.96-2.01 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.5), 2.59 (3H, s), 2.96-3.02 (2H, m), 3.14-3.19 (4H, m ), 3.57-3.76 (4H, m), 4.43 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.25-7.28 (4H, m).
34c) 2- (4- {4-[(4-Chlorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3 -On 2- (4- {4-[(4-chlorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1] obtained in Example 34b) , 5-c] imidazol-3-one (0.11 g) in methanol (2 mL) was added metachloroperbenzoic acid (0.13 g), and the mixture was stirred at 0 ° C. for 3.5 hours. An aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was made alkaline by adding an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified with a basic silica gel column (ethyl acetate to ethanol / ethyl acetate = 1/10), and the product was recrystallized from ethyl acetate-methanol to give the title compound (0.06 g, 53%) was obtained as white needles.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.04-2.14 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.6), 2.77 (3H, s), 3.17-3.23 (6H, m), 3.59-3.76 (4H, m ), 4.55 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.53-7.57 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₀ H ₂₄ ClN ₅ O ₄ S · 1.5H ₂ O · 0.5 AcOEt (%): C, 49.20; H, 5.82; N, 13.04
Found (%): C, 48.91; H, 5.68; N, 13.19

2-(4-｛4-[(3-クロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

35a) 2-(4-｛4-[(3-クロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.39 g)と3-クロロベンゼンチオール(0.14 mL)から実施例34b)と同様にして題記化合物(0.38 g, 73％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.97-2.06 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.2), 2.65-2.70 (3H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.9), 3.16-3.18 (4H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.8), 3.76 (2H, t, J = 4.8), 4.44-4.74 (2H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 7.11-7.30 (4H, m).
35b) 2-(4-｛4-[(3-クロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例35a)で得られた2-(4-｛4-[(3-クロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.22 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.07 g, 31％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.07-2.06 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9), 2.61 (3H, s), 3.14-3.28 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.8), 3.74 (2H, t, J = 5.1), 4.43 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 8.1), 7.61-7.65 (1H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 7.90 (1H, t, J = 1.8).
元素分析値 C₂₀H₂₄ClN₅O₄S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 50.58； H, 5.31； N, 14.75
実測値（％）：C, 50.43； H, 5.48； N, 14.48 2- (4- {4-[(3-Chlorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one

35a) 2- (4- {4-[(3-Chlorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3 -ON 2- [4- (4-Chlorobutanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole obtained in Example 34a) The title compound (0.38 g, 73%) was obtained as a white powder from 3-one (0.39 g) and 3-chlorobenzenethiol (0.14 mL) in the same manner as in Example 34b).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.97-2.06 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.2), 2.65-2.70 (3H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.9), 3.16-3.18 (4H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.8), 3.76 (2H, t, J = 4.8), 4.44-4.74 (2H, m), 6.76-6.83 (1H, m), 7.11-7.30 ( 4H, m).
35b) 2- (4- {4-[(3-Chlorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3 -On 2- (4- {4-[(3-chlorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1] obtained in Example 35a) , 5-c] imidazol-3-one (0.22 g) to give the title compound (0.07 g, 31%) as a white powder in the same manner as in Example 34c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.07-2.06 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9), 2.61 (3H, s), 3.14-3.28 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.8), 3.74 (2H, t, J = 5.1), 4.43 (2H, s), 6.72 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 8.1), 7.61-7.65 (1H, m), 7.79 -7.82 (1H, m), 7.90 (1H, t, J = 1.8).
Elemental analysis _{_{_{_{C 20 H 24 ClN 5 O 4}}}} S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 50.58; H, 5.31; N, 14.75
Found (%): C, 50.43; H, 5.48; N, 14.48

2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

36a) 2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.39 g)と3,4-ジクロロベンゼンチオール(0.15 mL)から実施例34b)と同様にして2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オンを得た。さらに4N塩化水素酢酸エチル溶液で塩酸塩として題記化合物(0.30 g, 53％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.97-2.06 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.9), 2.99 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.9), 3.23-3.77 (8H, m), 4.69 (2H, s), 7.14-7.40 (4H, m).
36b) 2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例36a)で得られた2-(4-｛4-[(3,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩(0.20 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.14 g, 68％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.08-2.18 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.0), 2.64 (3H, s), 3.15-3.30 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.8), 3.74 (2H, t, J = 4.8), 4.45 (2H, s), 6.76 (1H ,s), 7.64-7.78 (2H ,m), 8.01 (1H, d, J = 2.2).
元素分析値 C₂₀H₂₃Cl₂N₅O₄S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 47.16； H, 4.75； N, 13.75
実測値（％）：C, 47.05； H, 4.77； N, 13.43 2- (4- {4-[(3,4-dichlorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3 -on

36a) 2- (4- {4-[(3,4-dichlorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole 3-one hydrochloride 2- [4- (4-chlorobutanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5 obtained in Example 34a) -c] imidazol-3-one (0.39 g) and 3,4-dichlorobenzenethiol (0.15 mL) in the same manner as in Example 34b), 2- (4- {4-[(3,4-dichlorophenyl) thio ] Butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one was obtained. Further, the title compound (0.30 g, 53%) was obtained as a white powder as a hydrochloride with a 4N hydrogen chloride ethyl acetate solution.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.97-2.06 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.9), 2.99 (3H, s), 3.02 (2H, t, J = 6.9), 3.23-3.77 (8H , m), 4.69 (2H, s), 7.14-7.40 (4H, m).
36b) 2- (4- {4-[(3,4-dichlorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole -3-one 2- (4- {4-[(3,4-dichlorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H obtained in Example 36a) -Imidazo [1,5-c] imidazol-3-one The title compound (0.14 g, 68%) was obtained as a white powder from hydrochloride (0.20 g) in the same manner as in Example 34c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.08-2.18 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.0), 2.64 (3H, s), 3.15-3.30 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 4.8), 3.74 (2H, t, J = 4.8), 4.45 (2H, s), 6.76 (1H, s), 7.64-7.78 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.2).
Elemental analysis _{_{_{_{C 20 H 23 Cl 2 N 5}}}} O 4 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 47.16; H, 4.75; N, 13.75
Found (%): C, 47.05; H, 4.77; N, 13.43

2-(4-｛4-[(4-クロロベンジル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

37a) 2-(4-｛4-[(4-クロロベンジル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.65 g)と(4-クロロフェニル)メタンチオール(0.26 mL)から実施例36a)と同様にして題記化合物(0.70 g, 72％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.91-1.94 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.4), 2.49 (2H, t, J = 6.9), 2.99 (3H, s), 3.23 (4H, brs), 3.67 (2H, s), 3.57-3.75 (4H, m), 4.71 (2H, s), 7.28-7.23 (5H, m).
37b) 2-(4-｛4-[(4-クロロベンジル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例37a)で得られた2-(4-｛4-[(4-クロロベンジル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩(0.39 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.20 g, 53％)を無色針状晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.15-2.24 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.6), 2.63 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 6.9), 3.16-3.22 (4H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.1), 3.76 (2H, t, J = 5.1), 4.22 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.35-7.42 (4H, m).
元素分析値 C₂₁H₂₆ClN₅O₄S・2.0H₂Oとして
計算値（％）：C, 48.88； H, 5.86； N, 13.57
実測値（％）：C, 48.97； H, 5.57； N, 13.76 2- (4- {4-[(4-Chlorobenzyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3- on

37a) 2- (4- {4-[(4-Chlorobenzyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole- 3-one hydrochloride 2- [4- (4-Chlorobutanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-] obtained in Example 34a) c] The title compound (0.70 g, 72%) was obtained as a white powder from imidazol-3-one (0.65 g) and (4-chlorophenyl) methanethiol (0.26 mL) in the same manner as in Example 36a).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.91-1.94 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.4), 2.49 (2H, t, J = 6.9), 2.99 (3H, s), 3.23 (4H, brs ), 3.67 (2H, s), 3.57-3.75 (4H, m), 4.71 (2H, s), 7.28-7.23 (5H, m).
37b) 2- (4- {4-[(4-chlorobenzyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole- 3-one 2- (4- {4-[(4-chlorobenzyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo obtained in Example 37a) The title compound (0.20 g, 53%) was obtained as colorless needle crystals from [1,5-c] imidazol-3-one hydrochloride (0.39 g) in the same manner as in Example 34c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.15-2.24 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.6), 2.63 (3H, s), 3.01 (2H, t, J = 6.9), 3.16-3.22 (4H , m), 3.59 (2H, t, J = 5.1), 3.76 (2H, t, J = 5.1), 4.22 (2H, s), 4.44 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.35-7.42 (4H, m).
Elemental analysis calculated as C ₂₁ H ₂₆ ClN ₅ O ₄ S · 2.0H ₂ O (%): C, 48.88; H, 5.86; N, 13.57
Found (%): C, 48.97; H, 5.57; N, 13.76

2-(4-｛4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

38a) 2-(4-｛4-[(4-フルオロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.65 g)と4-フルオロベンゼンチオール(0.21 mL)から実施例36a)と同様にして題記化合物(0.45 g, 50％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.93-1.99 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.1), 2.90-2.98 (5H, m), 3.22-3.76 (8H, m), 4.74 (2H, s), 6.96-7.05 (2H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.99 (1H, brs).
38b) 2-(4-｛4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例38a)で得られた2-(4-｛4-[(4-フルオロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩(0.27 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.14 g, 52％)を無色柱状晶として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.05-2.14 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9), 2.62 (3H, s), 3.15-3.25 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.4), 3.74 (2H, t, J = 5.4), 4.44 (2H, s), 6.74 (1H ,s), 7.22-7.28 (2H, m), 7.90-7.96 (2H, m).
元素分析値 C₂₀H₂₄FN₅O₄S・0.9H₂Oとして
計算値（％）：C, 51.58； H, 5.58； N, 15.04
実測値（％）：C, 51.86； H, 5.33； N, 14.81 2- (4- {4-[(4-Fluorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3- on

38a) 2- (4- {4-[(4-Fluorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole- 3-one hydrochloride 2- [4- (4-Chlorobutanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-] obtained in Example 34a) c] The title compound (0.45 g, 50%) was obtained as a white powder from imidazol-3-one (0.65 g) and 4-fluorobenzenethiol (0.21 mL) in the same manner as in Example 36a).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.93-1.99 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.1), 2.90-2.98 (5H, m), 3.22-3.76 (8H, m), 4.74 (2H, s ), 6.96-7.05 (2H, m), 7.29-7.39 (2H, m), 7.99 (1H, brs).
38b) 2- (4- {4-[(4-Fluorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole- 3-one 2- (4- {4-[(4-fluorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo obtained in Example 38a) The title compound (0.14 g, 52%) was obtained as colorless columnar crystals from [1,5-c] imidazol-3-one hydrochloride (0.27 g) in the same manner as in Example 34c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.05-2.14 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9), 2.62 (3H, s), 3.15-3.25 (6H, m), 3.59 (2H, t, J = 5.4), 3.74 (2H, t, J = 5.4), 4.44 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.22-7.28 (2H, m), 7.90-7.96 (2H, m).
Elemental analysis _{_{_{_{C 20 H 24 FN 5 O 4}}}} S · 0.9H 2 O Calculated (%): C, 51.58; H, 5.58; N, 15.04
Found (%): C, 51.86; H, 5.33; N, 14.81

2-(4-｛4-[(4-メトキシフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩

実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.65 g)と4-メトキシベンゼンチオール(0.25 mL)から実施例36a)と同様にして題記化合物(0.31 g, 33％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.87-2.00 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.0), 2.91 (2H, t, J = 7.0), 2.99 (3H, s), 3.22-3.70 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.81-6.88 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.32-7.38 (2H, m).
元素分析値 C₂₁H₂₇N₅O₃S・HCl・H₂Oとして
計算値（％）：C, 52.11； H, 6.25； N, 14.47
実測値（％）：C, 52.26； H, 6.18； N, 14.17 2- (4- {4-[(4-Methoxyphenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3- On hydrochloride

2- [4- (4-Chlorobutanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3 obtained in Example 34a) The title compound (0.31 g, 33%) was obtained as a white powder from -one (0.65 g) and 4-methoxybenzenethiol (0.25 mL) in the same manner as in Example 36a).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.87-2.00 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.0), 2.91 (2H, t, J = 7.0), 2.99 (3H, s), 3.22-3.70 (8H , m), 3.79 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.81-6.88 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.32-7.38 (2H, m).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₁ H ₂₇ N ₅ O ₃ S · HCl · H ₂ O (%): C, 52.11; H, 6.25; N, 14.47
Found (%): C, 52.26; H, 6.18; N, 14.17

2-(4-｛4-[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

40a) 2-(4-｛4-[(2,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.39 g)と2,4-ジクロロベンゼンチオール(0.15 mL)から実施例34b)と同様にして題記化合物(0.39 g, 70％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.04 (2H, quＩntet, J = 6.9), 2.53 (2H, t, J = 6.9), 2.61 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 6.9), 3.15-3.21 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 5.1), 3.77 (2H, t, J = 5.1), 4.43 (2H, s), 6.72 (1H, t, J = 1.4), 7.23 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.30 (1H, d, J = 7.8), 7.39 (1H, d, J = 1.8).
40b) 2-(4-｛4-[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例40a)で得られた2-(4-｛4-[(2,4-ジクロロフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.20 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.02 g, 7％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.99-2.27 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9), 2.83-2.93 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.15-3.28 (5H, m), 3.63-3.77 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 1.8), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.81 (1H, d, J = 8.4).
元素分析値 C₂₀H₂₃Cl₂N₅O₄S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 47.16； H, 4.75； N, 13.75
実測値（％）：C, 47.05； H, 4.77； N, 13.43 2- (4- {4-[(2,4-dichlorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3 -on

40a) 2- (4- {4-[(2,4-dichlorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole -3-one 2- [4- (4-Chlorobutanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c obtained in Example 34a) The title compound (0.39 g, 70%) was obtained as a white powder in the same manner as in Example 34b) from imidazol-3-one (0.39 g) and 2,4-dichlorobenzenethiol (0.15 mL).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.04 (2H, quIntet, J = 6.9), 2.53 (2H, t, J = 6.9), 2.61 (3H, s), 3.04 (2H, t, J = 6.9), 3.15-3.21 (4H, m), 3.61 (2H, t, J = 5.1), 3.77 (2H, t, J = 5.1), 4.43 (2H, s), 6.72 (1H, t, J = 1.4), 7.23 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.30 (1H, d, J = 7.8), 7.39 (1H, d, J = 1.8).
40b) 2- (4- {4-[(2,4-dichlorophenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole -3-one 2- (4- {4-[(2,4-dichlorophenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H obtained in Example 40a) The title compound (0.02 g, 7%) was obtained as a white powder from -imidazo [1,5-c] imidazol-3-one (0.20 g) in the same manner as in Example 34c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.99-2.27 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 6.9), 2.83-2.93 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.15-3.28 (5H, m ), 3.63-3.77 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.42 (1H, d, J = 1.8), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.81 (1H, d, J = 8.4).
Elemental analysis _{_{_{_{C 20 H 23 Cl 2 N 5}}}} O 4 S · 0.5H 2 O Calculated (%): C, 47.16; H, 4.75; N, 13.75
Found (%): C, 47.05; H, 4.77; N, 13.43

5-メチル-2-(4-｛4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン

41a) 5-メチル-2-(4-｛4-[(4-メチルフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩
実施例34a)で得られた2-[4-(4-クロロブタノイル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン(0.65 g)と4-メチルベンゼンチオール(0.25 g)から実施例36a)と同様にして題記化合物(0.37 g, 42％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.95-2.02 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 6.9), 2.97 (2H, t, J = 6.9), 3.00 (3H, s), 3.21-3.74 (8H, m), 4.68 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1), 7.23-7.25 (3H, m).
41b) 5-メチル-2-(4-｛4-[(4-メチルフェニル)スルホニル]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン
実施例41a)で得られた5-メチル-2-(4-｛4-[(4-メチルフェニル)チオ]ブタノイル｝ピペラジン-1-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン塩酸塩(0.23 g)から実施例34c)と同様にして題記化合物(0.09 g, 39％)を淡茶色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.00-2.11 (2H, m), 2.44-2.61 (8H, m), 3.14-3.23 (4H, m), 3.58-3.75 (5H, m), 4.43-4.48 (3H, m), 6.93 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4), 7.70 (2H, d, J = 8.4).
元素分析値 C₂₁H₂₇N₅O₄S・1.5H₂O・0.5AcOEtとして
計算値（％）：C, 53.47； H, 6.63； N, 13.56
実測値（％）：C, 53.14； H, 6.29； N, 13.46 5-methyl-2- (4- {4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole-3- on

41a) 5-methyl-2- (4- {4-[(4-methylphenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole- 3-one hydrochloride 2- [4- (4-Chlorobutanoyl) piperazin-1-yl] -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-] obtained in Example 34a) c] The title compound (0.37 g, 42%) was obtained as a white powder from imidazol-3-one (0.65 g) and 4-methylbenzenethiol (0.25 g) in the same manner as in Example 36a).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.95-2.02 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 6.9), 2.97 (2H, t, J = 6.9), 3.00 (3H, s ), 3.21-3.74 (8H, m), 4.68 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.1), 7.23-7.25 (3H, m).
41b) 5-methyl-2- (4- {4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] butanoyl} piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole- 3-one 5-Methyl-2- (4- {4-[(4-methylphenyl) thio] butanoyl} piperazin-1-yl) -1,2-dihydro-3H-imidazo obtained in Example 41a) The title compound (0.09 g, 39%) was obtained as a light brown powder from [1,5-c] imidazol-3-one hydrochloride (0.23 g) in the same manner as in Example 34c).
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.00-2.11 (2H, m), 2.44-2.61 (8H, m), 3.14-3.23 (4H, m), 3.58-3.75 (5H, m), 4.43-4.48 (3H, m ), 6.93 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.4), 7.70 (2H, d, J = 8.4).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₁ H ₂₇ N ₅ O ₄ S · 1.5H ₂ O · 0.5AcOEt (%): C, 53.47; H, 6.63; N, 13.56
Found (%): C, 53.14; H, 6.29; N, 13.46

｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル

42a) (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロピオン酸メチル
水素化ナトリウム(60％油性、0.88 g)のDMF(22mL)けん濁液へ6-クロロナフタレン-2-チオール(4.3 g)を0℃で加え20分間かき混ぜた後、N-(tert-ブトキシカルボニル)-O-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-D-セリンメチルエステル(E. M. StockＩng, J. CHem. Soc. PerkＩn Trans. 1, 2443, (1997)) (8.2 g)のDMF溶液(22 mL)を滴下し、0℃で2時間かき混ぜた。反応混合物へ水を加え、エーテルで抽出した。抽出液を炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン1/10から3/10)で精製して、題記化合物(6.2 g, 71％)を白色固体として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.37 (9H, s), 3.46-3.55 (5H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 7.2), 7.25-7.50 (2H, m), 7.65-7.82 (4H, m).
42b) (2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロピオン酸
実施例42a)で得られた(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[(6-クロロクロロナフタレン-2-イル)チオ]プロピオン酸メチル(6.2 g)のメタノール(50 mL)溶液へ1N水酸化ナトリウム水溶液(17 mL)を加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、エーテルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、題記化合物(5.3 g, 88％)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDCl₃)δ: 1.36 (9H, s), 3.48-3.50 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 5.34-5.36 (1H, m), 7.33-7.52 (2H, m), 7.65-7.84 (4H, m).
42c) ｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル
(2S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]プロピオン酸(1.17 g)から実施例34a)と同様にして題記化合物(1.58 g, 51％)を無色油状物として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.44 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.01-3.13 (4H, m), 3.32-3.34 (2H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.64-3.72 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.85-4.92 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 8.9), 6.70 (1H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.68-7.77 (3H, m), 7.90 (1H, s).
42d) ｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル
実施例42a)で得られた｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)チオ]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル(1.58 g)のメタノール(32 mL)溶液にオキソン(1.99 g)の水(10 mL)溶液を0℃で加え、20分間かき混ぜた後、室温で40分間かき混ぜた。メタノールを減圧留去し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=1/1から酢酸エチル)で精製して題記化合物(1.12 g, 67％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 1.63 (9H, s), 2.60 (3H, s), 3.16-3.31 (4H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.68-3.82 (4H, m), 4.43 (2H, s), 5.12-5.30 (2H, m), 6.71 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 7.90-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, s).
元素分析値 C₂₈H₃₃ClN₆O₆S・0.5H₂Oとして
計算値（％）：C, 53.71； H, 5.47； N, 13.42
実測値（％）：C, 53.70； H, 5.55； N, 13.52 {(1S) -1-{[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] methyl} -2- [4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] imidazole- 2 (3H) -yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} carbamate tert-butyl

42a) Methyl (2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) thio] propionate Sodium hydride (60% oily, 0.88 g) in DMF (22 mL) 6-Chloronaphthalene-2-thiol (4.3 g) was added to the suspension at 0 ° C., and the mixture was stirred for 20 min. Then, N- (tert-butoxycarbonyl) -O-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -D- A DMF solution (22 mL) of serine methyl ester (EM StockIng, J. CHem. Soc. PerkIn Trans. 1, 2443, (1997)) (8.2 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with ether. The extract was washed with aqueous potassium carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column (ethyl acetate / hexane 1/10 to 3/10) to give the title compound (6.2 g, 71%) as a white solid.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.37 (9H, s), 3.46-3.55 (5H, m), 4.60-4.63 (1H, m), 5.36 (1H, d, J = 7.2), 7.25-7.50 (2H, m ), 7.65-7.82 (4H, m).
42b) (2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) thio] propionic acid (2S) -2- (tert- To a solution of methyl butoxycarbonylamino) -3-[(6-chlorochloronaphthalen-2-yl) thio] propionate (6.2 g) in methanol (50 mL) was added 1N aqueous sodium hydroxide solution (17 mL) at room temperature. Stir for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with ether. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (5.3 g, 88%) as a pale yellow oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.36 (9H, s), 3.48-3.50 (2H, m), 4.59-4.63 (1H, m), 5.34-5.36 (1H, m), 7.33-7.52 (2H, m), 7.65-7.84 (4H, m).
42c) {(1S) -1-{[(6-Chloronaphthalen-2-yl) thio] methyl} -2- [4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] Imidazol-2 (3H) -yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} carbamate tert-butyl
(2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) thio] propionic acid (1.17 g) was used in the same manner as in Example 34a) to give the title compound (1.58 g, 51%) was obtained as a colorless oil.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.44 (9H, s), 2.59 (3H, s), 3.01-3.13 (4H, m), 3.32-3.34 (2H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.64- 3.72 (2H, m), 4.31 (2H, s), 4.85-4.92 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 8.9), 6.70 (1H, s), 7.41-7.50 (2H, m), 7.68-7.77 (3H, m), 7.90 (1H, s).
42d) {(1S) -1-{[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] methyl} -2- [4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] Tert-butyl imidazol-2 (3H) -yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} carbamate {(1S) -1-{[(6-chloronaphthalene-2-yl) obtained in Example 42a) Yl) thio] methyl} -2- [4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] imidazol-2 (3H) -yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl } To a solution of tert-butyl carbamate (1.58 g) in methanol (32 mL) was added a solution of oxone (1.99 g) in water (10 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred for 20 minutes and then stirred at room temperature for 40 minutes. Methanol was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by basic silica gel column (ethyl acetate / hexane = 1/1 to ethyl acetate) to obtain the title compound (1.12 g, 67%) as a white powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.63 (9H, s), 2.60 (3H, s), 3.16-3.31 (4H, m), 3.45-3.52 (2H, m), 3.68-3.82 (4H, m), 4.43 ( 2H, s), 5.12-5.30 (2H, m), 6.71 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 7.90-7.98 (4H, m), 8.50 (1H, s).
Elemental analysis value Calculated as C ₂₈ H ₃₃ ClN ₆ O ₆ S · 0.5H ₂ O (%): C, 53.71; H, 5.47; N, 13.42
Found (%): C, 53.70; H, 5.55; N, 13.52

2-(4-｛(2S)-2-アミノ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン 2塩酸塩

実施例42d)で得られた｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸 tert-ブチル(0.97 g)のメタノール(1.6 mL)溶液に0℃で40％塩化水素エタノール溶液(4 mL)を加え、5分間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し題記化合物(0.87 g, 94％)を白色粉末として得た。
NMR (DMSO-d₆) δ: 2.74 (3H, s), 2.93-3.66 (5H, m), 3.98-4.10 (5H, m), 4.65 (2H, s), 4.88-4.97 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 8.03 (1H, dd, J = 1.7, 8.7), 8.20-8.33 (3H, m), 8.64-8.69 (3H, m).
元素分析値 C₂₃H₂₅ClN₆O₄S・2HCl・0.5EtOH・2H₂Oとして
計算値（％）：C, 44.42； H, 5.28； N, 12.95
実測値（％）：C, 44.62； H, 5.58； N, 13.18 2- (4-{(2S) -2-amino-3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H- Imidazo [1,5-c] imidazol-3-one dihydrochloride

{(1S) -1-{[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] methyl} -2- [4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [] obtained in Example 42d) 1,5-c] imidazol-2 (3H) -yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} carbamate 40% hydrogen chloride at 0 ° C in a solution of tert-butyl (0.97 g) in methanol (1.6 mL) Ethanol solution (4 mL) was added and stirred for 5 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (0.87 g, 94%) as a white powder.
NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 2.74 (3H, s), 2.93-3.66 (5H, m), 3.98-4.10 (5H, m), 4.65 (2H, s), 4.88-4.97 (1H, m), 7.43 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 8.03 (1H, dd, J = 1.7, 8.7), 8.20-8.33 (3H, m), 8.64-8.69 (3H, m) .
Elemental analysis _{_{_{_{C 23 H 25 ClN 6 O 4}}}} S · 2HCl · 0.5EtOH · 2H 2 O Calculated (%): C, 44.42; H, 5.28; N, 12.95
Found (%): C, 44.62; H, 5.58; N, 13.18

｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸メチル

実施例43で得られた2-(4-｛(2S)-2-アミノ-3-[(6-クロロナフタレン-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン 2塩酸塩(0.15 g)のジクロロメタン(3 mL)けん濁液にトリエチルアミン(0.11 mL)およびクロロギ酸メチル(0.02 mL)を0℃で加え、1時間かき混ぜた後、室温で1時間かき混ぜた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーで精製して題記化合物(0.05 g, 33％)を白色粉末として得た。
NMR (CDCl₃) δ: 2.61 (3H, s), 3.15-3.33 (4H, m), 3.47-3.53 (4H, m), 3.65-3.82 (5H, m), 4.44 (2H, s), 5.30-5.39 (2H, m), 6.71 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
元素分析値 C₂₅H₂₇ClN₆O₆S・0.5H₂O・0.5AcOEtとして
計算値（％）：C, 51.63； H, 5.14； N, 13.38
実測値（％）：C, 51.25； H, 5.10； N, 13.39 {(1S) -1-{[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] methyl} -2- [4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] imidazole- 2 (3H) -yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} carbamate methyl

2- (4-{(2S) -2-amino-3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1 obtained in Example 43 , 2-Dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one dihydrochloride (0.15 g) in dichloromethane (3 mL) suspension in triethylamine (0.11 mL) and methyl chloroformate (0.02 mL) Was added at 0 ° C. and stirred for 1 hour, and then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative high performance liquid chromatography to give the title compound (0.05 g, 33%) as a white powder.
NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.61 (3H, s), 3.15-3.33 (4H, m), 3.47-3.53 (4H, m), 3.65-3.82 (5H, m), 4.44 (2H, s), 5.30- 5.39 (2H, m), 6.71 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s).
Elemental analysis _{_{_{_{C 25 H 27 ClN 6 O 6}}}} S · 0.5H calcd _{2 O · 0.5AcOEt (%):} C, 51.63; H, 5.14; N, 13.38
Found (%): C, 51.25; H, 5.10; N, 13.39

製剤例１Formulation Example 1

本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤（例、深部静脈血栓症治療剤、心原性脳梗塞治療剤など）は、例えば、次のような処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
１．カプセル剤
（１）実施例24で得られた化合物１２０mg
（２）ラクトース２１０mg
（３）微結晶セルロース２７mg
（４）ステアリン酸マグネシウム３mg
１カプセル３６０mg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
２．カプセル剤
（１）実施例44で得られた化合物１２０mg
（２）ラクトース２１０mg
（３）微結晶セルロース２７mg
（４）ステアリン酸マグネシウム３mg
１カプセル３６０mg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
３．錠剤
（１）実施例24で得られた化合物１２０mg
（２）ラクトース１７４mg
（３）コーンスターチ５４mg
（４）微結晶セルロース１０．５mg
（５）ステアリン酸マグネシウム１．５mg
１錠３６０mg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
４．錠剤
（１）実施例44で得られた化合物１２０mg
（２）ラクトース１７４mg
（３）コーンスターチ５４mg
（４）微結晶セルロース１０．５mg
（５）ステアリン酸マグネシウム１．５mg
１錠３６０mg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 The FXa inhibitor (eg, therapeutic agent for deep vein thrombosis, therapeutic agent for cardiogenic cerebral infarction, etc.) containing the compound represented by the formula (I) or a salt thereof in the present invention as an active ingredient is, for example, as follows: Can be manufactured according to various formulations.
In addition, in the following prescription, components (additives) other than the active ingredient can be listed products in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Standards for Pharmaceuticals or the Standards for Pharmaceutical Additives, and the like.
1. Capsule (1) 120 mg of the compound obtained in Example 24
(2) Lactose 210mg
(3) Microcrystalline cellulose 27mg
(4) Magnesium stearate 3mg
1 capsule 360mg
After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
2. Capsule (1) 120 mg of the compound obtained in Example 44
(2) Lactose 210mg
(3) Microcrystalline cellulose 27mg
(4) Magnesium stearate 3mg
1 capsule 360mg
After mixing (1), (2) and 1/2 of (3) and (4), granulate. The remaining (4) is added to this and the whole is enclosed in a gelatin capsule.
3. Tablet (1) 120 mg of the compound obtained in Example 24
(2) Lactose 174mg
(3) Corn starch 54mg
(4) Microcrystalline cellulose 10.5mg
(5) Magnesium stearate 1.5mg
1 tablet 360mg
After mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
4). Tablet (1) 120 mg of the compound obtained in Example 44
(2) Lactose 174mg
(3) Corn starch 54mg
(4) Microcrystalline cellulose 10.5mg
(5) Magnesium stearate 1.5mg
1 tablet 360mg
After mixing 2/3 of (1), (2), (3), (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.

製剤例２Formulation Example 2

日局注射用蒸留水５０mLに実施例31で得られた化合物５０mgを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１００mLとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこの溶液１mLずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアルに充填し、凍結乾燥して密閉する。 After dissolving 50 mg of the compound obtained in Example 31 in 50 mL of JP distilled water for injection, JP distilled water for injection is added to make 100 mL. The solution is filtered under sterile conditions, then 1 mL of this solution is taken, filled into injection vials under sterile conditions, lyophilized and sealed.

実験例１Experimental example 1

（１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用
実験方法：96穴マイクロプレートに０.１４５Ｍ食塩及び２ｍＭ塩化カルシウム含有０.０５Ｍトリス塩酸緩衝液（ｐH８.３）２２５μl、試料（試験化合物をジメチルスルフォキシドに溶解）５μl及びヒトＦＸａ（０.３ｕｎＩｔ／mL）１０μlを加えて３７℃で約１０分間反応させた後、基質（３ｍＭ，Ｓ−２７６５）１０μlを添加して３７℃で１０分間反応させた。次いで、５０％酢酸水２５μlを加えて反応を停止させた後、分光光度計により４０５ｎｍの吸光度の変化を測定し、ＦＸａ作用を５０％阻害する濃度（ＩＣ_５０）を算出した。 (1) Inhibition of human activated blood coagulation factor X (FXa) Experimental method: 225 μl of 0.05M Tris-HCl buffer (pH 8.3) containing 0.145M sodium chloride and 2mM calcium chloride in a 96-well microplate, sample (test) Compound (dissolved in dimethyl sulfoxide) 5 μl and human FXa (0.3 unIt / mL) 10 μl were added and reacted at 37 ° C. for about 10 minutes, and then 10 μl of substrate (3 mM, S-2765) was added at 37 ° C. For 10 minutes. Then, 25 μl of 50% aqueous acetic acid was added to stop the reaction, and the change in absorbance at 405 nm was measured with a spectrophotometer to calculate the concentration (IC ₅₀ ) that inhibits the FXa action by 50%.

（２）Ｉn vitro凝固時間測定法
（２−１）プロトロンビン時間（PT）測定法：
PT試薬（Roche Diagnostics）を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA compact，DIAGNOSTICA STAGO）により測定した。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μlに薬物3μlを添加し、37℃で4分間予備加温した。上記血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定した。薬物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は、薬物の代わりにDMSOを添加したときの凝固時間をもとに算出した。
（２−２）活性化部分トロンボプラスチン（APTT）測定法：
STA-APTT-LT（Roche Diagnostics）を用い、自動血液凝固時間測定装置により測定した。ヒト正常血漿97μlに薬物3μlを添加した。血漿50μlに対し活性部分トロンボプラスチン溶液を50μl添加し、37℃で4分間予備加温した。25 mmol/l のCaCl₂溶液50μlを添加して、凝固までの時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は（2-1）と同様に算出した。
（２−３）トロンビン時間（TT）測定法：
フィブリノーゲン試薬（Roche Diagnostics）を用い、自動血液凝固時間測定装置により測定した。フィブリノーゲン試薬（トロンビン含有）を5mLの蒸留水にて溶解した後、0.5％ウシ血清アルブミン添加生理食塩水で20倍希釈して調整した。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μlに薬物3μlを添加し、37℃で3分間予備加温した。上記血漿50μlに対し、トロンビン溶液100μl添加し、凝固までの時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用した。凝固時間2倍延長濃度は（2-1）と同様に算出した。 (2) In vitro clotting time measurement method (2-1) Prothrombin time (PT) measurement method:
Using a PT reagent (Roche Diagnostics), the measurement was performed with an automatic blood coagulation time measuring device (STA compact, DIAGNOSTICA STAGO). 3 μl of drug was added to 97 μl of human normal plasma (fresh human plasma FFP, Sekisui Chemical Co., Ltd.), and pre-warmed at 37 ° C. for 4 minutes. After adding 100 μl of rabbit brain-derived tissue thromboplastin solution to 50 μl of the plasma, the time until coagulation was measured. The drug was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and used. The clotting time double extension concentration was calculated based on the clotting time when DMSO was added instead of the drug.
(2-2) Activated partial thromboplastin (APTT) measurement method:
Using STA-APTT-LT (Roche Diagnostics), the measurement was performed with an automatic blood coagulation time measurement apparatus. 3 μl of drug was added to 97 μl of human normal plasma. 50 μl of active partial thromboplastin solution was added to 50 μl of plasma, and pre-warmed at 37 ° C. for 4 minutes. 50 μl of a 25 mmol / l CaCl ₂ solution was added and the time to solidification was measured. The drug was dissolved in DMSO and used. The concentration at which the coagulation time was doubled was calculated in the same manner as (2-1).
(2-3) Thrombin time (TT) measurement method:
Using a fibrinogen reagent (Roche Diagnostics), it was measured by an automatic blood coagulation time measuring device. A fibrinogen reagent (containing thrombin) was dissolved in 5 mL of distilled water and then diluted 20-fold with 0.5% bovine serum albumin-added physiological saline. 3 μl of drug was added to 97 μl of normal human plasma (fresh human plasma FFP, Sekisui Chemical Co., Ltd.), and pre-warmed at 37 ° C. for 3 minutes. 100 μl of thrombin solution was added to 50 μl of the plasma, and the time until coagulation was measured. The drug was dissolved in DMSO and used. The concentration at which the coagulation time was doubled was calculated in the same manner as (2-1).

（３）Ex vivo 凝固時間測定法（マウス）
（３−１）静脈内投与：
雄性ＩCRマウス（25 - 35g，日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50 mg／kg，Ｉ.p.）麻酔下にて、尾静脈より薬物を5 mL/kgの容量で単回投与した。投与5分後に、腹部大動脈もしくは心臓より3.8％クエン酸ナトリウム（チトラール，山之内製薬）1/10容にて0.8 mL採血し、3000rpmで15分間遠心し血漿を得た。上記血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラスチン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定した。凝固時間はPT試薬（DＩAGNOSTＩCA STAGO）を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA compact）により測定した。薬物はジメチルアセトアミドと1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液に溶解して使用し、対照群には薬物の代わりにジメチルアセトアミドと1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液を投与した。薬物の活性は、対照群の凝固時間に対する薬物投与群の凝固時間の比（％）で示した。
（３−２）経口投与：
雄性ＩCRマウス（25 - 35g，日本クレア）を使用した。12時間以上絶食したマウスに薬物を5 mL/kgの容量にて強制経口投与した。投与1時間後にペントバルビタール（50mg／kg，Ｉ.p.）麻酔下にて腹部大動脈より採血した。薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁して使用し、対照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロースを投与した。その他は（3-1）と同様に行った。 (3) Ex vivo clotting time measurement method (mouse)
(3-1) Intravenous administration:
Male ICR mice (25-35 g, CLEA Japan) were used. Under anesthesia with pentobarbital (50 mg / kg, I.p.), the drug was administered once in a volume of 5 mL / kg from the tail vein. Five minutes after administration, 0.8 mL of blood was collected from the abdominal aorta or heart with 1/10 volume of 3.8% sodium citrate (Citral, Yamanouchi Pharmaceutical), and centrifuged at 3000 rpm for 15 minutes to obtain plasma. After adding 100 μl of rabbit brain-derived tissue thromboplastin solution to 50 μl of the plasma, the time until coagulation was measured. The clotting time was measured by an automatic blood clotting time measuring device (STA compact) using PT reagent (DIAGNOSTICA STAGO). The drug is used by dissolving it in a mixed solution of dimethylacetamide, 1/10 N hydrochloric acid and physiological saline. For the control group, a mixed solution of dimethylacetamide, 1/10 N hydrochloric acid and physiological saline is used instead of the drug. Administered. The activity of the drug was expressed as the ratio (%) of the clotting time of the drug administration group to the clotting time of the control group.
(3-2) Oral administration:
Male ICR mice (25-35 g, CLEA Japan) were used. Drugs were forcibly administered orally in a volume of 5 mL / kg to mice fasted for 12 hours or more. One hour after administration, blood was collected from the abdominal aorta under anesthesia with pentobarbital (50 mg / kg, I.p.). The drug was used suspended in 0.5% methylcellulose, and 0.5% methylcellulose was administered to the control group instead of the drug. Others were performed in the same manner as (3-1).

（４）Ｉn vivo抗血栓作用測定法
（４−１）ラット動静脈シャント法：
Umetsu らの方法（THromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)）に準じた。雄性SD系ラット（200-350g,日本クレア）を用い、ペントバルビタール（50 mg／kg，Ｉ.p.）麻酔下にて、左頚静脈と右頚静脈との間に、絹糸を装着したポリエチレンチューブの体外循環路を作成した。血液凝固を防ぐため、予めチューブ内にヘパリン（50U/mL）を含む生理食塩水を満たした。血液を15分間循環させ、その間に絹糸に付着した血栓の湿重量を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて行った。経口投与の場合、薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁して絶食下で投与(2mL/kg)し、対照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロースを投与した。静脈内投与の場合は薬物は生理食塩水に溶解して尾静脈より1mL/kgの容量で投与し、対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。薬物の活性は対照群の血栓湿重量に対する薬物投与群の湿重量の比（％）で算出した。
（４−２）ラット腹部大静脈部分結紮モデル
雄性SD系ラット（200-400g，日本クレア）を使用した。ペントバルビタール（50mg／kg,Ｉ.p.）麻酔下にて腹部大静脈を丁寧に剥離した後、腹部大静脈の腎静脈分岐部およびその1cm下流の所に糸をかけ、間にある分枝をすべて結紮した。左大腿静脈よりバルーンカテーテル（Fogarty 2F, Baxter）を挿入し、2本の糸の間を200-300mLの空気で膨らませたバルーンで3回傷害した。バルーンカテーテルを抜き、腎静脈分岐部にかけた糸を26Gの針と一緒に結んだ後、針を取り除くことで部分結紮を作成した。30分後、もう1本の糸を結び、2本の糸の間にできた血栓を丁寧に摘出し、血栓の湿重量を風防付き分析天秤（BP110S，SatorＩus）により測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて（4-1）と同様に行った。薬物の活性は（4-1）と同様にして算出した。
（４−３）ラット深部静脈血栓症（DVT）モデル
雄性SD系ラット（200-350g,日本クレア）を用いた。ペントバルビタール（50 mg／kg，Ｉ.p.）麻酔下にて、左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入した。ポリエチレンチューブには、予めガイドワイヤーに接続した絹糸（長さ5cm）を挿入し、血液凝固を防ぐため、ヘパリン（50U/mL）を含む生理食塩水を満たした。ポリエチレンチューブを腹部大静脈に到達するまで挿入した後、ガイドワイヤーを用い絹糸を腹部大静脈に静置した。30分間静置後、尾静脈よりヘパリン（200U/kg）を静脈内投与した。上腕動脈切断により放血した後、腹部を開腹して絹糸を取り出し、付着した血栓の湿重量（絹糸の重量を含む）を測定した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて（4-1）と同様に行った。血栓のみの湿重量は、（絹糸に付着した血栓の湿重量）−（ヘパリン採血した静脈血に絹糸を浸して測定した湿重量）の計算式より求めた。薬物の活性は（4-1）と同様にして算出した。 (4) In vivo antithrombotic assay (4-1) Rat arteriovenous shunt method:
According to the method of Umetsu et al. (THromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)). A male SD rat (200-350g, CLEA Japan) and polyethylene with silk thread between the left jugular vein and the right jugular vein under pentobarbital (50 mg / kg, I.p.) anesthesia A tube extracorporeal circuit was created. In order to prevent blood clotting, the tube was prefilled with physiological saline containing heparin (50 U / mL). The blood was circulated for 15 minutes, during which the wet weight of the thrombus attached to the silk thread was measured. The drug was administered orally or intravenously. In the case of oral administration, the drug was suspended in 0.5% methylcellulose and administered under fasting (2 mL / kg), and 0.5% methylcellulose was administered instead of the drug in the control group. In the case of intravenous administration, the drug was dissolved in physiological saline and administered at a volume of 1 mL / kg from the tail vein, and physiological saline was administered instead of the drug in the control group. The activity of the drug was calculated by the ratio (%) of the wet weight of the drug administration group to the wet blood clot weight of the control group.
(4-2) Rat Abdominal Vena Cava Partial Ligation Model Male SD rats (200-400 g, Nippon Claire) were used. Pentobarbital (50 mg / kg, I.p.) Carefully exfoliate the abdominal vena cava under anesthesia, then thread the branch of the abdominal vena cava and 1 cm downstream of it, and place a branch between them. All ligated. A balloon catheter (Fogarty 2F, Baxter) was inserted from the left femoral vein, and injured three times with a balloon inflated between two threads with 200-300 mL of air. After removing the balloon catheter and tying the thread on the renal vein bifurcation with a 26G needle, the needle was removed to create a partial ligation. After 30 minutes, another thread was tied, the thrombus formed between the two threads was carefully removed, and the wet weight of the thrombus was measured with an analytical balance with a windshield (BP110S, SatorIus). The drug was administered orally or intravenously as in (4-1). Drug activity was calculated in the same manner as (4-1).
(4-3) Rat Deep Venous Thrombosis (DVT) Model Male SD rats (200-350 g, CLEA Japan) were used. Under anesthesia with pentobarbital (50 mg / kg, I.p.), a polyethylene tube was inserted into the left femoral vein. A silk thread (5 cm in length) previously connected to a guide wire was inserted into the polyethylene tube and filled with physiological saline containing heparin (50 U / mL) to prevent blood coagulation. After inserting the polyethylene tube until it reached the abdominal vena cava, the silk thread was allowed to stand in the abdominal vena cava using a guide wire. After standing for 30 minutes, heparin (200 U / kg) was intravenously administered from the tail vein. After exsanguination by cutting the brachial artery, the abdomen was opened, the silk thread was taken out, and the wet weight of the attached thrombus (including the weight of the silk thread) was measured. The drug was administered orally or intravenously as in (4-1). The wet weight of only the thrombus was determined from the formula of (wet weight of thrombus attached to silk thread) − (wet weight measured by immersing silk thread in venous blood collected from heparin). Drug activity was calculated in the same manner as (4-1).

実験結果
表１に実験例１（１）で求めたＩＣ_５０値を示す。これより、本発明の化合物は優れたＦＸａ阻害作用を示すことが明らかである。

Experimental Results Table 1 shows the IC ₅₀ values obtained in Experimental Example 1 (1). From this, it is clear that the compound of the present invention exhibits an excellent FXa inhibitory action.

本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、優れたＦＸａ阻害作用を有し、医薬としてより安全性が高く、また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、血栓や梗塞に基づく各種疾病の予防・治療に有利に用いられる。
The compound (I) or a salt thereof of the present invention has an excellent FXa inhibitory action, is safer as a pharmaceutical, is useful as an anti-blood coagulant that can be absorbed orally, and has various diseases based on thrombus and infarction It is advantageously used for the prevention and treatment of

Claims

式（Ｉ）

で表される基はイミダゾピリジニルではない。〕で表される化合物またはその塩。 Formula (I)

The group represented by is not imidazopyridinyl. Or a salt thereof.

請求項１記載の化合物のプロドラッグ。 A prodrug of the compound of claim 1.

Ｒが置換されていてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein R is an aryl group which may be substituted.

Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルまたはハロゲン原子で置換されていてもよいインドリルである請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein R is naphthyl which may be substituted with a halogen atom or indolyl which may be substituted with a halogen atom.

Ｗが結合手である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein W is a bond.

Ｘが置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein X is a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted.

Ｘが式

で表される２価の基である請求項１記載の化合物。 X is an expression

The compound according to claim 1, which is a divalent group represented by the formula:

Ｙ^１が-CO-である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein Y ¹ is -CO-.

Ｙ^２が結合手である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein Y ² is a bond.

環Ａが置換されていてもよいピペラジン環である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein ring A is an optionally substituted piperazine ring.

式

が、式

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^６およびＲ^１０はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^２とＲ^３、Ｒ^５とＲ^６、Ｒ^６とＲ^７、Ｒ^８とＲ^９、Ｒ^９とＲ^１０またはＲ^１１とＲ^１２とがそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい。〕である請求項１記載の化合物。 formula

But the expression

[Wherein R ² , R ⁶ and R ¹⁰ are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an optionally esterified carboxyl group, or an optionally substituted carbamoyl. A group or an optionally substituted amino group, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, Optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted hydroxyl group, optionally substituted thiol group, acyl group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted carbamoyl group , A nitro group or an optionally substituted amino group, R ² and R ³ , R ⁵ and R ⁶ , R ⁶ and R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ , R ⁹ and R ¹⁰ or R ¹¹ and R ¹² And that It may form a ring which may be substituted bonded to each other. The compound according to claim 1, wherein

環Ｂにおけるイミダゾール環が有していてもよい置換基とＲ^1bまたはＲ^1cとが環を形成していない請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein the substituent that the imidazole ring in ring B may have and R ^1b or R ^1c do not form a ring.

Ｚ^２が -N(R^１b)-（Ｒ^１bは請求項１記載と同意義を示す。）であり、環Ｂにおけるイミダゾール環が有する置換基とＲ^１bとが互いに結合して置換されていてもよい環を形成している請求項１記載の化合物。 Z ² is —N (R ^1b ) — (R ^1b is as defined in claim 1), and the substituent of the imidazole ring in ring B and R ^1b are bonded to each other and substituted. The compound according to claim 1, which forms a good ring.

式（Ｉ）が、式（Ｉａ）

〔式中、環Ｂ’はさらに置換されていてもよいイミダゾール環を示し、Ｚ^２ａはＮを示し、Ｚ^４は置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。 Formula (I) is converted to Formula (Ia)

[In the formula, ring B ′ represents an imidazole ring which may be further substituted, Z ^2a represents N, Z ⁴ represents a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted; The symbols have the same meaning as in claim 1. The compound according to claim 1, wherein

Ｚ^３およびＺ^４がそれぞれ独立してオキソ基で置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基である請求項１４記載の化合物。 The compound according to claim 14, wherein Z ³ and Z ⁴ are each independently a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted with an oxo group.

式（Ｉ）が、式（Ｉｂ）

〔式中、Ｒ^１４は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１４とＲ^１５とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。 Formula (I) is converted to Formula (Ib)

[Wherein R ¹⁴ is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an acyl group, or an esterified group. Represents an optionally carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group, and R ¹⁵ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group, an esterified group. An optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted amino group, wherein R ¹⁴ and R ¹⁵ are bonded to each other to form an optionally substituted ring; The other symbols have the same meaning as described in claim 1 or 13. The compound according to claim 1, wherein

式（Ｉ）が、式（Ｉｃ）

〔式中、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ^１６とＲ^１７とが互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよく、他の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。 Formula (I) is converted to Formula (Ic)

[Wherein, R ¹⁶ and R ¹⁷ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, or an acyl. Group, an optionally esterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, a nitro group or an optionally substituted amino group, wherein R ¹⁶ and R ¹⁷ are bonded to each other and substituted. Other symbols may have the same meaning as defined in claim 1 or 13. The compound according to claim 1, wherein

式（Ｉ）が、式（Ｉｄ）

〔式中、Ｒ^１８およびＲ^１９はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ−ル基、アシル基、エステル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、ニトロ基または置換されていてもよいアミノ基を示し、他の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。 Formula (I) is converted to Formula (Id)

[Wherein, R ¹⁸ and R ¹⁹ each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, or an acyl. A group, a carboxyl group which may be esterified, a carbamoyl group which may be substituted, a nitro group or an amino group which may be substituted; other symbols are as defined in claim 1 or 13 . The compound according to claim 1, wherein

ａが２である請求項１記載の化合物。 The compound according to claim 1, wherein a is 2.

1-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝-4-[2-(2,4,5-トリメチル-1H-イミダゾール-1-イル)エチル]ピペラジン、2-(4-｛3-[(5-クロロ-1H-インドール-2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]プロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5,7-ジメチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン、2-(4-｛(2S)-3-[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]-2-ヒドロキシプロパノイル｝ピペラジン-1-イル)-5-メチル-1,2-ジヒドロ-3H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-3-オン・塩酸塩、｛(1S)-1-｛[(6-クロロナフタレン2-イル)スルホニル]メチル｝-2-[4-(5-メチル-3-オキソ-1H-イミダゾ[1,5-c]イミダゾール-2(3H)-イル)ピペラジン-1-イル]-2-オキソエチル｝カルバミン酸メチルからなる群から選ばれた化合物またはその塩。 1- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} -4- [2- (2,4,5-trimethyl-1H-imidazol-1-yl) ethyl] piperazine, 2- (4 -{3-[(5-Chloro-1H-indol-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazole -3-one, 2- (4- {3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] propanoyl} piperazin-1-yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1, 5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- Methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2 -Hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5- (hydroxymethyl) -1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one 2- (4-{(2S) -3-[(6-Chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazin-1-yl) -5,7-dimethyl-1,2-dihydro- 3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one, 2- (4-{(2S) -3-[(6-chloronaphthalen-2-yl) sulfonyl] -2-hydroxypropanoyl} piperazine-1 -Yl) -5-methyl-1,2-dihydro-3H-imidazo [1,5-c] imidazol-3-one hydrochloride, {(1S) -1-{[(6-chloronaphthalen-2-yl ) Sulfonyl] methyl} -2- [4- (5-methyl-3-oxo-1H-imidazo [1,5-c] imidazol-2 (3H) -yl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} A compound selected from the group consisting of methyl carbamate or a salt thereof.

請求項１または２記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。 A pharmaceutical comprising the compound according to claim 1 or 2.

抗血液凝固剤である請求項２１記載の医薬。 The medicament according to claim 21, which is an anticoagulant.

活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請求項２１記載の医薬。 The medicament according to claim 21, which is an activated blood coagulation factor X inhibitor.

心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防・治療剤である請求項２１記載の医薬。 The medicament according to claim 21, which is a prophylactic / therapeutic agent for myocardial infarction, cerebral infarction, deep vein thrombosis, pulmonary thromboembolism or obstructive arteriosclerosis.

エコノミークラス症候群、手術中・術後の血栓塞栓症または深部静脈血栓症の二次発症の予防・治療剤である請求項２１記載の医薬。 The medicament according to claim 21, which is a prophylactic / therapeutic agent for secondary onset of economy class syndrome, thromboembolism or deep vein thrombosis during or after surgery.

式（ＩＩ）

〔式中、L^１は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＩＩＩ）

〔式中、Ｍ^１は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、Ａ‘はピペラジン環を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＩＶ）

〔式中、L^２は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（Ｖ）

〔式中、Ｍ^２は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＶＩ）

〔式中、Ｍ^３は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＶＩＩ）

〔式中、L³は脱離基またはホルミル基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（ＶＩＩＩ）

〔式中、L^４は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（ＩX）

〔式中、Ｍ⁴は水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（Ｉｅ）

〔式中、L⁵は脱離基を、他の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩に塩基を反応させるか；
式（Ｉｆ）

〔式中の記号は請求項１または１３記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と、式（Ｘ）
L⁵−Ｚ^４−L⁵’ （Ｘ）
〔式中、L⁵およびL⁵’はそれぞれ脱離基を示し、他の記号は請求項１３記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応させるか；
式（Ｉg）

〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を酸化することを特徴とし、所望により、上記反応で得られた化合物をさらに加水分解、エステル化、アミド化、アルキル化、アシル化、還元、酸化または／および脱保護反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。
Formula (II)

[Wherein L ¹ represents a leaving group, and other symbols are as defined in claim 1. Or a salt thereof and the formula (III)

[Wherein M ¹ represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal or a leaving group, A ′ represents a piperazine ring, and other symbols have the same meanings as defined in claim 1. Or a salt thereof is reacted;
Formula (IV)

[Wherein L ² represents a leaving group, and other symbols are as defined in claim 1. Or a salt thereof and the formula (V)

[Wherein, M ² represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a leaving group, and other symbols have the same meaning as in claim 1. Or a salt thereof is reacted;
Formula (VI)

[Wherein, M ³ represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a leaving group, and other symbols have the same meaning as in claim 1. Or a salt thereof, and the formula (VII)

[Wherein L ³ represents a leaving group or a formyl group, and other symbols are as defined in claim 1. Or a salt thereof is reacted;
Formula (VIII)

[Wherein L ⁴ represents a leaving group, and other symbols are as defined in claim 1. Or a salt thereof, and the formula (IX)

[Wherein, M ⁴ represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a leaving group, and other symbols have the same meanings as defined in claim 1. Or a salt thereof is reacted;
Formula (Ie)

[Wherein L ⁵ represents a leaving group, and other symbols are as defined in claim 1 or 13. Or a salt thereof, or a salt thereof;
Formula (If)

[The symbols in the formula are as defined in claim 1 or 13. Or a salt thereof and the formula (X)
L ⁵ −Z ⁴ −L ⁵ ′ (X)
[Wherein, L ⁵ and L ⁵ ′ each represent a leaving group, and other symbols are as defined in claim 13. Or a salt thereof is reacted;
Formula (Ig)

[The symbols in the formula are as defined in claim 1. And the compound obtained by the above reaction is further hydrolyzed, esterified, amidated, alkylated, acylated, reduced, oxidized, and / or, if desired. The method for producing a compound according to claim 1, which is subjected to a deprotection reaction.