JP2006001878A

JP2006001878A - Fungicidal composition

Info

Publication number: JP2006001878A
Application number: JP2004179469A
Authority: JP
Inventors: Masahito Soma; 聖人相馬
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2004-06-17
Filing date: 2004-06-17
Publication date: 2006-01-05

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a fungicidal composition having excellent effects on controlling plant disease injuries caused by especially phycomycetes. <P>SOLUTION: The fungicidal composition or the like comprises as active ingredients (I) an amide compound of the general formula( wherein, X is an oxygen atom or the like; R<SP>1</SP>is H, a halogen atom, 1-4C alkyl, 1-4C haloalkyl, 2-4C alkenyl, 2-4C alkynyl, 1-4C alkoxy, 1-4C haloalkoxy or cyano; R<SP>2</SP>is H, a halogen atom, a 1-4C alkyl, 1-4C haloalkyl, 2-4C alkenyl or 2-4C alkynyl; R<SP>3</SP>is H, a 1-3C alkyl or cyano; R<SP>4</SP>is a 1-3C alkyl; and R<SP>5</SP>is a 1-4C alkyl, 3-4C alkenyl or 3-4C alkynyl ) and (II) an anilide-based compound. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、殺菌組成物、特に藻菌（卵菌）類による植物病害の防除に優れた効果を示す殺菌組成物に関するものである。 The present invention relates to a bactericidal composition, and particularly to a bactericidal composition exhibiting an excellent effect in controlling plant diseases caused by algae (oumophilus).

従来数多くの殺菌剤が知られているが、特に藻菌（卵菌）類による植物病害の多くは一旦発病すると病徴の伸展が急激であること、二次感染によって急速に病原菌が蔓延すること等から、当該病害を充分に防除することは必ずしも容易なことではない場合が存在しており、このような藻菌（卵菌）類による植物病害の防除に優れた効果を示す殺菌組成物等が求められていた。 Many fungicides have been known in the past, but many of the plant diseases caused by algae (egg fungi), in particular, have a rapid spread of symptoms once they become diseased, and the spread of pathogenic bacteria by secondary infection From the above, there are cases where it is not always easy to sufficiently control the disease, such as a bactericidal composition showing an excellent effect on the control of plant diseases caused by such algal fungi Was demanded.

The Pesticide Manual、Thirteenth Edition (edited by Clive Tomlin,published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemistry、2003)、61頁、504頁、632頁、633頁、718頁、728頁The Pesticide Manual, Thirteenth Edition (edited by Clive Tomlin, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemistry, 2003), 61, 504, 632, 633, 718, 728

特に藻菌（卵菌）類による植物病害の防除に優れた効果を示す殺菌組成物を提供すること。 In particular, to provide a bactericidal composition exhibiting an excellent effect in controlling plant diseases caused by algae (egg fungi).

本発明は、上記の課題を解決するものであり、
１．（Ｉ）一般式化１ The present invention solves the above problems,
1. (I) General formula

〔式中、Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基又はシアノ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基若しくはＣ２−Ｃ４アルキニル基を表すか、又はＲ１とＲ２とが一緒になってＣ３−Ｃ５ポリメチレン基若しくは１，３−ブタジエン−１，４ジイル基を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基又はシアノ基を表し、
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ４アルケニル基又はＣ３−Ｃ４アルキニル基を表す。］
で示されるアミド化合物（以下、化合物（Ｉ）と記すこともある。）と、（II）アニリド系化合物（以下、化合物（II）と記すこともある。）とを有効成分として含有することを特徴とする殺菌組成物（以下、本発明組成物と記すこともある。）；
２．（Ｉ）請求項１記載の一般式化１で示されるアミド化合物において、Xは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基であるか、又はＲ１とＲ２とが一緒になってＣ３−Ｃ４ポリメチレン基若しくは１，３−ブタジエン−１，４ジイル基であり、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５はＣ３アルキニル基であるアミド化合物と、（II）アニリド系化合物とを有効成分として含有することを特徴とする殺菌組成物；
３．（Ｉ）請求項１記載の一般式化１で示されるアミド化合物において、Xは酸素原子であり、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は水素原子若しくはハロゲン原子であるか、又はＲ１とＲ２とが一緒になってＣ３−Ｃ４ポリメチレン基若しくは１，３−ブタジエン−１，４ジイル基であり、Ｒ３はシアノ基であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルケニル基又はＣ３アルキニル基であるアミド化合物と、（II）アニリド系化合物とを有効成分として含有することを特徴とする殺菌組成物；
等を提供するものである。 [Wherein, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C2-C4 alkenyl group, a C2-C4 alkynyl group, a C1-C4 alkoxy group. A group, a C1-C4 haloalkoxy group or a cyano group, and R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C2-C4 alkenyl group or a C2-C4 alkynyl group, or R1 and R2 together represent a C3-C5 polymethylene group or a 1,3-butadiene-1,4diyl group, R3 represents a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group or a cyano group,
R4 represents a C1-C3 alkyl group, and R5 represents a C1-C4 alkyl group, a C3-C4 alkenyl group, or a C3-C4 alkynyl group. ]
And (II) an anilide-based compound (hereinafter sometimes referred to as compound (II)) as active ingredients. Characteristic germicidal composition (hereinafter sometimes referred to as the present composition);
2. (I) In the amide compound represented by the general formula 1 according to claim 1, X is an oxygen atom or a sulfur atom, R1 is a halogen atom or a C1-C2 alkyl group, and R2 is a hydrogen atom, a halogen atom or A C1-C2 alkyl group, or R1 and R2 taken together are a C3-C4 polymethylene group or a 1,3-butadiene-1,4diyl group, R3 is a hydrogen atom, and R4 is C1- A bactericidal composition comprising as an active ingredient an amide compound which is a C2 alkyl group and R5 is a C3 alkynyl group; and (II) an anilide compound;
3. (I) In the amide compound represented by the general formula 1 according to claim 1, X is an oxygen atom, R1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-C2 alkyl group, and R2 is a hydrogen atom or a halogen atom. Or R1 and R2 together are a C3-C4 polymethylene group or a 1,3-butadiene-1,4diyl group, R3 is a cyano group, and R4 is a C1-C2 alkyl group, R5 contains an amide compound which is a C1-C2 alkyl group, a C3 alkenyl group or a C3 alkynyl group, and (II) an anilide compound as active ingredients;
Etc. are provided.

本発明組成物は、植物病害の防除に優れた効果を有し、特にべと病、疫病等の藻菌（卵菌）類による植物病害の防除に優れた効果を示す。 The composition of the present invention has an excellent effect in controlling plant diseases, and in particular, has an excellent effect in controlling plant diseases caused by algal fungi (egg fungi) such as downy mildew and plague.

まず、化合物（Ｉ）について説明する。
一般式化１において、
Ｒ^１で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ，Ｃ１−Ｃ２アルキル基としては、メチル基及びエチル基が挙げられ，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基が挙げられ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基としては、例えばビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基及び３−ブテニル基が挙げられ、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基及び３−ブチニル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基としては、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ基及び２−フルオロエトキシ基が挙げられる。
Ｒ^２で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ２アルキル基としては、メチル基及びエチル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基が挙げられ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基としては、例えばビニル基、１−メチルビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−ブテニル基及び３−ブテニル基が挙げられ、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基及び３−ブチニル基が挙げられる。
Ｒ^１とＲ^２とが一緒になったＣ３−Ｃ５ポリメチレン基としては、トリメチレン基、テトラエチレン基及びペンタメチレン基が挙げられ、Ｃ３−Ｃ４ポリメチレン基としては、トリメチレン基及びテトラエチレン基が挙げられる。
Ｒ^３で示されるＣ１−Ｃ３アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基が挙げられる。
Ｒ^４で示されるＣ１−Ｃ３アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ２アルキル基としては、メチル基及びエチル基が挙げられる。
Ｒ^５で示されるＣ１−Ｃ４アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、Ｃ１−Ｃ２アルキル基としては、メチル基及びエチル基が挙げられ、Ｃ３−Ｃ４アルケニル基としては、例えば２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基が挙げられ、Ｃ３アルケニル基としては、２−プロペニル基が挙げられ、Ｃ３−Ｃ４アルキニル基としては、２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基が挙げられる、Ｃ３アルキニル基としては、２−プロピニル基が挙げられる。
Xとしては酸素原子又は硫黄原子があげられる。 First, compound (I) will be described.
In general formula 1,
Examples of the halogen atom represented by R ¹ include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the C1-C4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an isobutyl group. , Sec-butyl group and tert-butyl group, examples of C1-C2 alkyl group include methyl group and ethyl group, and examples of C1-C4 haloalkyl group include fluoromethyl group, difluoromethyl group and trifluoro group. Examples of the C2-C4 alkenyl group include a vinyl group, 1-methylvinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-methyl-2-propenyl group and 2-methyl-2-propenyl group. Group, 2-butenyl group and 3-butenyl group, and the C2-C4 alkynyl group includes, for example, Examples include a tinyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a 2-butynyl group, and a 3-butynyl group, and examples of the C1-C4 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group. Group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group and tert-butoxy group. Examples of the C1-C4 haloalkoxy group include a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 2, Examples include 2,2-trifluoroethoxy group, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy group, and 2-fluoroethoxy group.
Examples of the halogen atom represented by R ² include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. Examples of the C1-C4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and an isobutyl group. , Sec-butyl group and tert-butyl group, C1-C2 alkyl group includes methyl group and ethyl group, and C1-C4 haloalkyl group includes, for example, fluoromethyl group, difluoromethyl group and trifluoro group. Examples of the C2-C4 alkenyl group include a vinyl group, 1-methylvinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-methyl-2-propenyl group and 2-methyl-2-propenyl group. Group, 2-butenyl group and 3-butenyl group, and the C2-C4 alkynyl group includes, for example, Examples include a tinyl group, a 1-propynyl group, a 2-propynyl group, a 1-methyl-2-propynyl group, a 2-butynyl group, and a 3-butynyl group.
Examples of the C3-C5 polymethylene group in which R ¹ and R ² are combined include a trimethylene group, a tetraethylene group, and a pentamethylene group, and examples of the C3-C4 polymethylene group include a trimethylene group and a tetraethylene group. .
Examples of the C1-C3 alkyl group represented by R ³ include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
Examples of the C1-C3 alkyl group represented by R ⁴ include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group, and examples of the C1-C2 alkyl group include a methyl group and an ethyl group.
Examples of the C1-C4 alkyl group represented by R ⁵ include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. As the C1-C2 alkyl group, Examples thereof include a methyl group and an ethyl group. Examples of the C3-C4 alkenyl group include a 2-propenyl group, a 1-methyl-2-propenyl group, and a 2-methyl-2-propenyl group. Includes 2-propenyl group, C3-C4 alkynyl group includes 2-propynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, C3 alkynyl group includes , 2-propynyl group.
X is an oxygen atom or a sulfur atom.

本発明組成物における化合物（Ｉ）のうち、Xは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基であるか、又はＲ１とＲ２とが一緒になってＣ３−Ｃ４ポリメチレン基若しくは１，３−ブタジエン−１，４ジイル基であり、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５はＣ３アルキニル基であるアミド化合物を好ましいものとして挙げることができる。
また、本発明組成物における化合物（Ｉ）のうち、Xは酸素原子であり、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は水素原子若しくはハロゲン原子であるか、又はＲ１とＲ２とが一緒になってＣ３−Ｃ４ポリメチレン基若しくは１，３−ブタジエン−１，４ジイル基であり、Ｒ３はシアノ基であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルケニル基又はＣ３アルキニル基であるアミド化合物も好ましいものとしてあげることができる。 Of the compounds (I) in the composition of the present invention, X is an oxygen atom or a sulfur atom, R1 is a halogen atom or a C1-C2 alkyl group, and R2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-C2 alkyl group. Or R1 and R2 together are a C3-C4 polymethylene group or a 1,3-butadiene-1,4diyl group, R3 is a hydrogen atom, R4 is a C1-C2 alkyl group, R5 The amide compound which is C3 alkynyl group can be mentioned as a preferable thing.
Further, in the compound (I) in the composition of the present invention, X is an oxygen atom, R1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-C2 alkyl group, and R2 is a hydrogen atom or a halogen atom, or R1 And R2 together represent a C3-C4 polymethylene group or a 1,3-butadiene-1,4diyl group, R3 is a cyano group, R4 is a C1-C2 alkyl group, and R5 is a C1-C2 Amide compounds which are alkyl groups, C3 alkenyl groups or C3 alkynyl groups can also be mentioned as preferred examples.

化合物（Ｉ）の具体例を化合物番号と共に表１に示す。（前記一般式化１で示される化合物の各置換基の定義で示す。） Specific examples of compound (I) are shown in Table 1 together with compound numbers. (Indicated by the definition of each substituent of the compound represented by the general formula 1)

次に、化合物（Ｉ）の製造例を示す。
化合物（Ｉ）のうち、Xが酸素原子である化合物（２−１）及びXが硫黄原子である化合物（２−２）は、例えば下記のスキーム（化２）に従って製造することができる。 Next, production examples of compound (I) are shown.
Among the compounds (I), the compound (2-1) in which X is an oxygen atom and the compound (2-2) in which X is a sulfur atom can be produced, for example, according to the following scheme (Formula 2).

〔式中、Ｒ^６メチル基、エチル基又はプロピル基を表し、Ｌ^１塩素原子又は臭素原子を表し、Ｌ^２はハロゲン原子を表しＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前記と同じ意味を表す。〕 [In the formula, R ⁶ represents a methyl group, an ethyl group or a propyl group, represents an L ¹ chlorine atom or a bromine atom, L ² represents a halogen atom, and R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are the same as the above. Means the same. ]

工程（(1)−１）
式（５）で示される化合物は、式（３）で示される化合物と式（４）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
当該反応は、溶媒の存在下又は非存在下、通常塩基の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等の第３級アミン類及びピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、式（３）で示される化合物１モルに対して塩基が通常１〜１０モルの割合、式（４）で示される化合物が通常１〜５モルの割合である。
当該反応の反応温度は、通常０〜１００℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、式（５）で示される化合物を単離することができる。単離された式（５）で示される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 Process ((1) -1)
The compound represented by the formula (5) can be produced by reacting the compound represented by the formula (3) with the compound represented by the formula (4).
The reaction is usually performed in the presence or absence of a solvent and usually in the presence of a base.
Examples of the solvent used in the reaction include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and tert-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane, toluene, xylene, and the like. Aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and butyronitrile, acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide And mixtures thereof.
Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]. ] Tertiary amines such as undec-7-ene and 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene, and nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
The amount of the reagent used for the reaction is usually 1 to 10 moles of the base and 1 to 5 moles of the compound represented by the formula (4) with respect to 1 mole of the compound represented by the formula (3). is there.
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, the compound represented by the formula (5) can be isolated by performing post-treatment operations such as pouring the reaction mixture into water, extracting with an organic solvent, and drying and concentrating the organic layer. it can. The isolated compound represented by the formula (5) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.

工程（(1)−２）
式（７）で示される化合物は、式（５）で示される化合物と式（６）で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
当該反応は、溶媒の存在下、塩基の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、式（５）で示される化合物１モルに対して塩基が通常１〜１０モルの割合、式（６）で示される化合物が通常１〜５モルの割合である。
当該反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、式（７）で示される化合物を単離することができる。単離された式（７）で示される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 Process ((1) -2)
The compound represented by the formula (7) can be produced by reacting the compound represented by the formula (5) with the compound represented by the formula (6).
The reaction is performed in the presence of a solvent in the presence of a base.
Examples of the solvent used in the reaction include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and tert-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane, toluene, xylene, and the like. Aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, and mixtures thereof.
Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tertiary butoxide. Is mentioned.
The amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 10 mol of the base and 1 to 5 mol of the compound represented by the formula (6) with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (5). is there.
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of −20 to 100 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, the compound represented by the formula (7) can be isolated by performing post-treatment operations such as pouring the reaction mixture into water, extracting with an organic solvent, and drying and concentrating the organic layer. it can. The isolated compound represented by the formula (7) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.

工程（(1)−３）
式（８）で示される化合物は、水素化触媒の存在下、式（７）で示される化合物と水素とを反応させることにより製造することができる。
当該反応は通常水素雰囲気下、通常溶媒の存在下、酸触媒の存在下又は非存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる水素化触媒としては、例えばパラジウム炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、酸化白金等の遷移金属化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる水素化触媒の量は、式（７）で示される化合物１モルに対して通常０．００１〜０．５モルの割合である。
当該反応は、通常１〜１００気圧の水素雰囲気下で行われる。
当該反応は、さらに必要に応じて酸（塩酸等）を加えて行うこともできる。
当該反応の反応温度は通常−２０〜１００℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、反応混合物を濾過し、濾液を有機溶媒抽出して、得られた有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、式（８）で示される化合物を単離することができる。単離された式（８）で示される化合物はクロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 Process ((1) -3)
The compound represented by the formula (8) can be produced by reacting the compound represented by the formula (7) with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst.
The reaction is usually performed in a hydrogen atmosphere, usually in the presence of a solvent, in the presence or absence of an acid catalyst.
Examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and mixtures thereof.
As a hydrogenation catalyst used for the said reaction, transition metal compounds, such as palladium carbon, palladium hydroxide, Raney nickel, platinum oxide, are mentioned, for example.
The amount of the hydrogenation catalyst used in the reaction is usually 0.001 to 0.5 mol with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (7).
The reaction is usually performed in a hydrogen atmosphere at 1 to 100 atm.
The reaction can also be carried out by adding an acid (such as hydrochloric acid) as necessary.
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of −20 to 100 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, the compound represented by the formula (8) is isolated by performing post-treatment operations such as filtering the reaction mixture, extracting the filtrate with an organic solvent, and drying and concentrating the obtained organic layer. can do. The isolated compound represented by the formula (8) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.

工程（(1)−４）
式（１０）で示される化合物は、式（８）で示される化合物と式（９）で示される化合物とを反応させることにより製造することができる。
当該反応は、溶媒の存在下又は非存在下、通常塩基の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等の第３級アミン類及びピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、式（８）で示される化合物１モルに対して塩基が通常１〜１０モルの割合、式（９）で示される化合物が通常１〜５モルの割合である。
当該反応の反応温度は、通常０〜１００℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、反応混合物に必要に応じて有機溶媒を加えてから濾過し、濾液を濃縮する等の後処理操作を行うことにより、式（１０）で示される化合物を単離することができる。単離された式（１０）で示される化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 Process ((1) -4)
The compound represented by the formula (10) can be produced by reacting the compound represented by the formula (8) with the compound represented by the formula (9).
The reaction is usually performed in the presence or absence of a solvent and usually in the presence of a base.
Examples of the solvent used in the reaction include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and tert-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane, toluene, xylene, and the like. Aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and butyronitrile, acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide And mixtures thereof.
Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and 1,5-diazabicyclo [4. .3.0] Tertiary amines such as non-5-ene and nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
The amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 10 mol of the base and 1 to 5 mol of the compound represented by the formula (9) with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (8). is there.
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 100 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, the compound represented by the formula (10) can be isolated by performing post-treatment operations such as adding an organic solvent to the reaction mixture, filtering, and concentrating the filtrate. . The isolated compound represented by the formula (10) can be further purified by operations such as distillation, chromatography, recrystallization and the like.

工程（(1)−５）
式（１１）で示される化合物は式（１０）で示される化合物を塩基の存在下で、水と反応させることにより製造することができる。
当該反応は通常水及び有機溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる有機溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基の量は、式（１０）で示される化合物１モルに対して、通常１〜１０モルの割合である。
当該反応の反応温度は、通常０〜１５０℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、反応混合物に酸性水（塩酸等）を加えて有機溶媒抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、式（１１）で示される化合物を単離することができる。単離された式（１１）で示される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等によりさらに精製することもできるが、そのまま次の工程に用いることもできる。 Process ((1) -5)
The compound represented by the formula (11) can be produced by reacting the compound represented by the formula (10) with water in the presence of a base.
The reaction is usually performed in the presence of water and an organic solvent.
Examples of the organic solvent used in the reaction include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether and tert-butyl methyl ether, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, and halogenated carbonization such as chlorobenzene. Examples thereof include hydrogen, nitriles such as acetonitrile and butyronitrile, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, and mixtures thereof.
Examples of the base used in the reaction include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
The amount of the base used in the reaction is usually 1 to 10 moles per 1 mole of the compound represented by the formula (10).
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 150 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, the compound represented by the formula (11) is isolated by performing post-treatment operations such as adding acidic water (hydrochloric acid, etc.) to the reaction mixture, extracting with an organic solvent, and drying and concentrating the organic layer. can do. The isolated compound represented by the formula (11) can be further purified by chromatography, recrystallization or the like, but can also be used in the next step as it is.

工程（(1)−６）
式（１２）で示される化合物は、式（１１）で示される化合物と塩素化剤とを反応させることにより製造することができる。
当該反応において溶媒を用いる場合、用いられる溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル及びオキシ塩化リンが挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、式（１１）で示される化合物１モルに対して、塩素化剤が通常１〜１００モルの割合で用いられる。
当該反応の反応温度は通常３０〜１５０℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、反応混合物をそのまま濃縮する等の操作を行うことにより、式（１２）で示される化合物を単離することができる。単離された式（１２）で示される化合物は通常精製することなく次の工程の反応に用いられる。 Process ((1) -6)
The compound represented by the formula (12) can be produced by reacting the compound represented by the formula (11) with a chlorinating agent.
When a solvent is used in the reaction, examples of the solvent used include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as ethylene glycol dimethyl ether and tert-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, and mixtures thereof.
Examples of the chlorinating agent used in the reaction include thionyl chloride, oxalyl chloride, and phosphorus oxychloride.
With respect to the amount of the reagent used in the reaction, the chlorinating agent is usually used at a ratio of 1 to 100 mol per 1 mol of the compound represented by the formula (11).
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of 30 to 150 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, the compound represented by the formula (12) can be isolated by performing an operation such as concentrating the reaction mixture as it is. The isolated compound represented by the formula (12) is usually used for the next step reaction without purification.

工程（(1)−７）
式（２−１）で示される化合物は、式（１２）で示される化合物に塩基の存在下で、（１３）で示される化合物を反応させることにより製造することができる。
当該反応は、通常溶媒の存在下、通常塩基の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等の第３級アミン類及びピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、式（１２）で示される化合物１モルに対して塩基が通常１〜１０モルの割合、式（１３）で示される化合物が通常１〜５モルの割合である。当該反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、（ｉ）反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、有機層を必要に応じて酸性水（希塩酸等）、塩基性水（炭酸水素ナトリウム水溶液等）で洗浄してから、乾燥、濃縮する、又は（ｉｉ）反応混合物に少量の水を加えてから減圧下濃縮し、得られた固体を濾集する等の後処理操作を行うことにより、式（２−１）で示される化合物を単離することができる。単離された式（２−１）で示される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 Process ((1) -7)
The compound represented by the formula (2-1) can be produced by reacting the compound represented by the formula (12) with the compound represented by the formula (13) in the presence of a base.
The reaction is usually performed in the presence of a solvent and usually in the presence of a base.
Examples of the solvent used in the reaction include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and tert-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane, toluene, xylene, and the like. Aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and butyronitrile, acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide And mixtures thereof.
Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and 1,5-diazabicyclo [4. .3.0] Tertiary amines such as non-5-ene and nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
The amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 10 moles of the base and 1 to 5 moles of the compound represented by the formula (13) with respect to 1 mole of the compound represented by the formula (12). is there. The reaction temperature of the reaction is usually in the range of −20 to 100 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, (i) the reaction mixture is poured into water and extracted with an organic solvent, and the organic layer is washed with acidic water (such as dilute hydrochloric acid) or basic water (such as aqueous sodium hydrogen carbonate solution) as necessary. From (ii) by adding a small amount of water to the reaction mixture and then concentrating under reduced pressure, and collecting the resulting solid by filtration. Can be isolated. The isolated compound represented by the formula (2-1) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.

工程（(1)−８）
式（２−１）で示される化合物は、式（１１）で示される化合物に脱水剤の存在下で、（１３）で示される化合物を反応させることにより、製造することもできる。
当該反応は、通常溶媒の存在下、脱水縮合剤の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えばN，N−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族化合物及びこれらの混合物があげられる。
当該反応に用いられる脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＷＳＣと記す）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類があげられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、式（１１）で示される化合物１モルに対して、式（１３）で示される化合物が通常１〜３モルの割合であり、脱水縮合剤が通常１〜５モルの割合である。
当該反応の反応温度は、通常０〜１４０℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、（ｉ）反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、有機層を必要に応じて酸性水（希塩酸等）、塩基性水（炭酸水素ナトリウム水溶液等）で洗浄してから、乾燥、濃縮する、又は（ｉｉ）反応混合物に少量の水を加えてから減圧下濃縮し、得られた固体を濾集する等の後処理操作を行うことにより、式（２−１）で示される化合物を単離することができる。単離された式（２−１）で示される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 Process ((1) -8)
The compound represented by formula (2-1) can also be produced by reacting the compound represented by formula (11) with the compound represented by (13) in the presence of a dehydrating agent.
The reaction is usually carried out in the presence of a solvent and in the presence of a dehydration condensing agent.
Examples of the solvent used in the reaction include acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and quinoline, and mixtures thereof.
Examples of the dehydrating condensing agent used in the reaction include carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (hereinafter referred to as WSC) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide.
The amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 3 mol of the compound represented by the formula (13) with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (11), and the dehydrating condensing agent is usually 1 to 1 mol. The ratio is 5 moles.
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 140 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, (i) the reaction mixture is poured into water and extracted with an organic solvent, and the organic layer is washed with acidic water (such as dilute hydrochloric acid) or basic water (such as aqueous sodium hydrogen carbonate solution) as necessary. From (ii) by adding a small amount of water to the reaction mixture and then concentrating under reduced pressure, and collecting the resulting solid by filtration. Can be isolated. The isolated compound represented by the formula (2-1) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.

工程（(1)−９）
式（２−２）で示される化合物は式（２−１）で示される化合物と２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（以下、ローソン試薬と記す。）とを反応させることにより製造することができる。
当該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられるローソン試薬の量は、式（２−１）で示される化合物１モルに対して通常１〜１０モルの割合である。
当該反応の反応温度は、通常５０〜１５０℃の範囲であり、反応時間は通常０．５〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、反応混合物に水を注加して有機溶媒抽出し、有機層を乾燥、濃縮する等の後処理操作を行うことにより、式（２−１）で示される化合物を単離することができる。単離された式（２−１）で示される化合物はクロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 Process ((1) -9)
The compound represented by formula (2-2) is the same as the compound represented by formula (2-1) and 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4- It can be produced by reacting disulfide (hereinafter referred to as Lawson reagent).
The reaction is usually performed in the presence of a solvent.
Examples of the solvent used in the reaction include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and tert-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane, toluene, xylene, and the like. Aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, nitriles such as acetonitrile and butyronitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
The amount of Lawesson's reagent used in the reaction is usually 1 to 10 moles per mole of the compound represented by the formula (2-1).
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of 50 to 150 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.5 to 24 hours.
After completion of the reaction, the compound represented by the formula (2-1) is isolated by performing post-treatment operations such as adding water to the reaction mixture, extracting with an organic solvent, and drying and concentrating the organic layer. be able to. The isolated compound represented by the formula (2-1) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.

化合物（Ｉ）のうち、Xが酸素原子であり、Ｒ^３がシアノ基である化合物（２−３）は、例えば下記のスキーム（化３）に従って製造することもできる。 Among compounds (I), compound (2-3) in which X is an oxygen atom and R ³ is a cyano group can also be produced, for example, according to the following scheme (Chemical Formula 3).

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は前記と同じ意味を表す。〕

[Wherein R ¹ , R ² , R ⁴ and R ⁵ represent the same meaning as described above. ]

工程（(2)−１）
式（１５）で示される化合物は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，ｖｏｌ．２５，Ｎｏ．４１，ｐｐ.４５８３−４５８６，１９８４又は米国特許ＵＳ４０４１０４５号に記載された化合物であるか又はこれらの文献に記載された方法に準じて製造することもできる。式（１５）で示される化合物は単離することができるが、そのまま次の工程で使用することもでき、塩酸と混合することで塩酸塩として取り出すこともできる。 Process ((2) -1)
The compound represented by the formula (15) is described in, for example, Tetrahedron Letters, vol. 25, no. 41, pp. 4583-4586, 1984 or U.S. Pat. No. 4,404,405, or can be produced according to the methods described in these documents. The compound represented by the formula (15) can be isolated, but can be used in the next step as it is, or can be taken out as a hydrochloride by mixing with hydrochloric acid.

工程（(2)−２）
式（２−３）で示される化合物は、式（１１）で示される化合物に脱水剤の存在下で式（１５）で示される化合物を反応させることにより、製造することもできる。
当該反応は、通常溶媒の存在下、脱水縮合剤の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えばN，N−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ピリジン、キノリン等の含窒素芳香族化合物及びこれらの混合物があげられる。
当該反応に用いられる脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、ＷＳＣと記すこともある。）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類があげられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、式（１１）で示される化合物１モルに対して、式（１５）で示される化合物が通常１〜３モルの割合であり、脱水縮合剤が通常１〜５モルの割合である。
当該反応の反応温度は、通常０〜１４０℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、（ｉ）反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、有機層を必要に応じて酸性水（希塩酸等）、塩基性水（炭酸水素ナトリウム水溶液等）で洗浄してから、乾燥、濃縮する、又は（ｉｉ）反応混合物に少量の水を加えてから減圧下濃縮し、得られた固体を濾集する等の後処理操作を行うことにより、式（２−３）で示される化合物を単離することができる。単離された式（２−３）で示される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 Process ((2) -2)
The compound represented by the formula (2-3) can also be produced by reacting the compound represented by the formula (11) with the compound represented by the formula (15) in the presence of a dehydrating agent.
The reaction is usually carried out in the presence of a solvent and in the presence of a dehydration condensing agent.
Examples of the solvent used in the reaction include acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and quinoline, and mixtures thereof.
Examples of the dehydrating condensing agent used in the reaction include carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (hereinafter sometimes referred to as WSC) and 1,3-dicyclohexylcarbodiimide. can give.
The amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 3 mol of the compound represented by the formula (15) with respect to 1 mol of the compound represented by the formula (11), and the dehydrating condensing agent is usually 1 to 1 mol. The ratio is 5 moles.
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of 0 to 140 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, (i) the reaction mixture is poured into water and extracted with an organic solvent, and the organic layer is washed with acidic water (such as dilute hydrochloric acid) or basic water (such as aqueous sodium hydrogen carbonate solution) as necessary. And (ii) adding a small amount of water to the reaction mixture and then concentrating under reduced pressure, and collecting the resulting solid by filtration, etc., to give a formula (2-3) Can be isolated. The isolated compound represented by the formula (2-3) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.

工程（(2)−３）
式（２−３）で示される化合物は、式（１５）で示される化合物に塩基の存在下で、（１２）で示される化合物を反応させることにより製造することもできる。
当該反応は、通常溶媒の存在下、通常塩基の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等の第３級アミン類及びピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の含窒素芳香族化合物が挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、式（１２）で示される化合物１モルに対して塩基が通常１〜１０モルの割合、式（１５）で示される化合物が通常１〜５モルの割合である。当該反応の反応温度は、通常−２０〜１００℃の範囲であり、反応時間は通常０．１〜２４時間の範囲である。
反応終了後は、（ｉ）反応混合物を水に注加して有機溶媒抽出し、有機層を必要に応じて酸性水（希塩酸等）、塩基性水（炭酸水素ナトリウム水溶液等）で洗浄してから、乾燥、濃縮する、又は（ｉｉ）反応混合物に少量の水を加えてから減圧下濃縮し、得られた固体を濾集する等の後処理操作を行うことにより、式（２−３）で示される化合物を単離することができる。単離された式（２−３）で示される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶等の操作によりさらに精製することもできる。 Process ((2) -3)
The compound represented by the formula (2-3) can also be produced by reacting the compound represented by the formula (15) with the compound represented by the formula (12) in the presence of a base.
The reaction is usually performed in the presence of a solvent and usually in the presence of a base.
Examples of the solvent used in the reaction include ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, and tert-butyl methyl ether, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and octane, toluene, xylene, and the like. Aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, nitriles such as acetonitrile and butyronitrile, acid amides such as N, N-dimethylformamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide And mixtures thereof.
Examples of the base used in the reaction include carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, and 1,5-diazabicyclo [4. .3.0] Tertiary amines such as non-5-ene and nitrogen-containing aromatic compounds such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine.
The amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 10 moles of the base and 1 to 5 moles of the compound represented by the formula (15) with respect to 1 mole of the compound represented by the formula (12). is there. The reaction temperature of the reaction is usually in the range of −20 to 100 ° C., and the reaction time is usually in the range of 0.1 to 24 hours.
After completion of the reaction, (i) the reaction mixture is poured into water and extracted with an organic solvent, and the organic layer is washed with acidic water (such as dilute hydrochloric acid) or basic water (such as aqueous sodium hydrogen carbonate solution) as necessary. And (ii) adding a small amount of water to the reaction mixture and then concentrating under reduced pressure, and collecting the resulting solid by filtration, etc., to give a formula (2-3) Can be isolated. The isolated compound represented by the formula (2-3) can be further purified by operations such as chromatography and recrystallization.

式（１３）で示される化合物は、例えば式（１６）で示される化合物をシアン化物、アンモニウム塩及びアンモニアと反応させる（化４）ことにより製造することができる。 The compound represented by the formula (13) can be produced, for example, by reacting the compound represented by the formula (16) with a cyanide, an ammonium salt and ammonia (Chemical Formula 4).

〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記と同じ意味を表す。〕
当該反応は、通常溶媒の存在下で行われる。
当該反応に用いられる溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水及びこれらの混合物が挙げられる。
当該反応に用いられるシアン化合物としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウムが挙げられる。
当該反応に用いられるアンモニウム塩としては、例えば塩化アンモニウム、臭化アンモニウムが挙げられる。
当該反応に用いられる試剤の量は、式（１６）で示される化合物１モルに対して、シアン化物が通常１〜５モルの割合、アンモニウム塩が通常１〜５モルの割合、アンモニアが通常１〜大過剰モルの割合である。
当該反応の反応温度は通常−１０〜１００℃の範囲であり、反応時間は通常１〜５０時間の範囲である。
反応終了後は、反応混合物に必要に応じて有機溶媒を加えて抽出し、有機層を濃縮する等の操作を行うことにより、式（１３）で示される化合物を単離することができるが、塩酸と混合することで塩酸塩として取り出すこともできる。 [Wherein, R ¹ and R ² represent the same meaning as described above. ]
The reaction is usually performed in the presence of a solvent.
Examples of the solvent used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, water, and a mixture thereof.
Examples of the cyanide compound used in the reaction include sodium cyanide and potassium cyanide.
Examples of ammonium salts used in the reaction include ammonium chloride and ammonium bromide.
The amount of the reagent used in the reaction is usually 1 to 5 moles of cyanide, 1 to 5 moles of ammonium salt, and 1 mole of ammonia to 1 mole of the compound represented by formula (16). ~ The ratio of large molar excess.
The reaction temperature of the reaction is usually in the range of −10 to 100 ° C., and the reaction time is usually in the range of 1 to 50 hours.
After completion of the reaction, the compound represented by the formula (13) can be isolated by performing an operation such as extraction by adding an organic solvent to the reaction mixture as necessary and concentrating the organic layer. It can also be taken out as hydrochloride by mixing with hydrochloric acid.

以下、本発明組成物において用いられる化合物（Ｉ）の製造例をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの例のみに限定されるものではない。
本発明組成物において用いられる化合物（Ｉ）の、前記のスキーム（化２）、（化３）、（化４）及びその各工程における反応条件等に係る記載に準じて製造された具体的な製造例を示す。 Hereinafter, although the manufacture example of compound (I) used in this invention composition is demonstrated in more detail, this invention is not limited only to these examples.
Specific examples of the compound (I) used in the composition of the present invention produced according to the above-mentioned schemes (Chemical Formula 2), (Chemical Formula 3), (Chemical Formula 4) and the description of the reaction conditions in each step A production example is shown.

製造例１〔化合物（I−１）の製造例〕
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリル酸５０ｇ、５％パラジウム炭素０．５ｇ、３６％塩酸約０．０５ｇ、エタノール２５０ml及びテトラヒドロフラン１００mlを混合し、水素雰囲気下で撹拌した。水素ガスの吸収が停止した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸５２ｇを得た。 Production Example 1 [Production Example of Compound (I-1)]
50 g of 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid, 0.5 g of 5% palladium carbon, about 0.05 g of 36% hydrochloric acid, 250 ml of ethanol and 100 ml of tetrahydrofuran were mixed and stirred under a hydrogen atmosphere. After the absorption of hydrogen gas stopped, the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 52 g of 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propionic acid.

３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm):6.83（1H, dd, J＝7.3Hz、0.8Hz）、6.70〜6.81（2H, m）、3.86（3H, s）、2.88（2H, t, J＝7.6Hz）、2.65（2H, t, J＝7.6Hz）
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸５０ｇ、臭化プロパルギル５０ml、炭酸カリウム８８ｇ及びアセトニトリル５００mlを混合し、８０℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温付近まで放冷し、酢酸エチルを加えて濾過した。濾液を減圧下濃縮することにより、３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸２−プロピニル６７ｇを得た。
３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸２−プロピニル
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm):6.96（1H, d, J＝7.8Hz）、6.68〜6.75（2H, m）、4.73（2H, d, J＝2.2Hz）、4.68（2H, d, J＝2.2Hz）、3.87（3H, s）、2.93（2H, ｔ, J＝7.3Hz）、2.67（2H, t, J＝7.3Hz）、2.47〜2.50（2H, m） 3- (4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) propionic acid
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 6.83 (1H, dd, J = 7.3 Hz, 0.8 Hz), 6.70 to 6.81 (2H, m), 3.86 (3H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.6Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6Hz)
50 g of 3- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propionic acid, 50 ml of propargyl bromide, 88 g of potassium carbonate and 500 ml of acetonitrile were mixed and stirred at 80 ° C. for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was allowed to cool to near room temperature, ethyl acetate was added, and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 67 g of 2-propynyl 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionate.
3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionic acid 2-propynyl
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 to 6.75 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.68 ( 2H, d, J = 2.2Hz), 3.87 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.47-2.50 (2H, m)

３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸２−プロピニル６７ｇ、水酸化リチウム８．０８ｇ、テトラヒドロフラン４００ml及び水２００mlを混合し、６５℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を室温付近まで放冷してから水を加え、減圧下濃縮した。残渣に５％塩酸を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄することにより、３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸５１ｇを得た。
３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm):6.96（1H, d, J＝8.2Hz）、6.73〜6.75（2H, m）、4.73（2H, d, J＝2.4Hz）、3.85（3H, s）、2.91（2H, t, J＝8Hz）、2.67（2H, t, J＝8Hz）、2.49（1H, t, J＝2.4Hz） 67 g of 2-propynyl 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionate, 8.08 g of lithium hydroxide, 400 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of water were mixed and stirred at 65 ° C. for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was allowed to cool to near room temperature, water was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. 5% hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to obtain 51 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionic acid.
3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionic acid
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73-6.75 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.85 ( 3H, s), 2.91 (2H, t, J = 8Hz), 2.67 (2H, t, J = 8Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.4Hz)

３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸１２．７ｇ、塩化チオニル４．３ml、トルエン１００ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド約０．０５ｇを混合し、８０℃で３０分間撹拌した。その後、室温付近まで放冷した反応混合物を減圧下濃縮することにより、３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸塩化物１４．６ｇを得た。
３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸塩化物
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm):6.97（1H, d ,J＝8.8Hz）、6.72〜6.74（2H, m）、4.73（2H, d, J＝2.4Hz）、3.87（3H, s）、3.19（2H, ｔ, J＝7.2Hz）、2.99（2H, t, J＝7.2Hz）、2.49（1H, t, J＝2.4Hz） 12.7 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionic acid, 4.3 ml of thionyl chloride, 100 ml of toluene and about 0.05 g of N, N-dimethylformamide were mixed at 30 ° C. Stir for minutes. Then, 14.6 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionic acid chloride was obtained by concentrating the reaction mixture allowed to cool to near room temperature under reduced pressure.
3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionate chloride
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.72-6.74 (2H, m), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.87 ( 3H, s), 3.19 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.4Hz)

３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物２００ｍｇと４−メチルベンジルアミン９９ｍｇとを反応させることにより、Ｎ−（４−メチルベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド２０４ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.11 (2H, d, J＝8.0 Hz), 7.05 (2H, d, J＝8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J＝8.0 Hz), 6.71−6.75 (2H, m), 5.53 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J＝2.4 Hz), 4.36 (2H, d, J＝5.5 Hz), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H, t, J＝7.5 Hz), 2.46−2.50 (3H, m), 2.32 (3H, s) By reacting 200 mg of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride with 99 mg of 4-methylbenzylamine, N- (4-methylbenzyl) -3- {3- 204 mg of methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.71−6.75 (2H, m), 5.53 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.46−2.50 (3H, m), 2.32 (3H, s)

製造例２〔化合物（I−２）の製造例〕
３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物６３２ｍｇと３，４−ジメチルベンジルアミン３３８ｍｇとを反応させることにより、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド８３０ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.06 (1H, d, J＝7.5 Hz), 6.88−7.00 (3H, m), 6.75 (1H, d, J＝1.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J＝8.0 Hz, 1.9 Hz), 5.51 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J＝2.4 Hz), 4.34 (2H, d, J＝5.3 Hz), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H, t, J＝7.3 Hz), 2.44−2.51 (3H, m), 2.23 (6H, s) Production Example 2 [Production Example of Compound (I-2)]
By reacting 632 mg of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride with 338 mg of 3,4-dimethylbenzylamine, N- (3,4-dimethylbenzyl) -3 830 mg of-{3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.88−7.00 (3H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.73 ( 1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz), 5.51 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.44−2.51 (3H, m), 2.23 (6H, s)

製造例３〔化合物（I−３）の製造例〕
Ｎ−（４−メチルベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．４０ｇ、ローソン試薬０．５３ｇ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌを混合し、６５℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、Ｎ−（４−メチルベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンチオアミド０．３８ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.12 (2H, d, J＝7.8 Hz), 6.91−7.02 (3H, m), 6.92 (1H, d, J＝8.2 Hz), 6.75 (1H, d, J＝1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J＝8.2 Hz, 1.9 Hz), 4.72 (2H, d, J＝2 Hz), 4.66 (2H, d, J＝4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.08 (2H, t, J＝7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J＝7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J＝2 Hz), 2.33 (3H, s) Production Example 3 [Production Example of Compound (I-3)]
0.40 g of N- (4-methylbenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide, 0.53 g of Lawesson's reagent and 10 ml of tetrahydrofuran were mixed and stirred at 65 ° C. for 3 hours. did. The reaction mixture was then cooled and concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column to obtain 0.38 g of N- (4-methylbenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanethioamide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.91−7.02 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.75 ( 1H, d, J = 1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2 Hz), 4.66 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2 Hz), 2.33 (3H, s)

製造例４〔化合物（I−４）の製造例〕
Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．４３ｇとローソン試薬０．３６ｇとを反応させることにより、Ｎ−（３，４−ジメチルベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンチオアミド）３４５ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.08 (1H, d, J＝7.8 Hz), 7.01 (1H, br.s), 6.84−6.96 (3H, m), 6.76 (1H, d, J＝1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J＝8.1 Hz, 1.9 Hz), 4.72 (2H, d, J＝2.2 Hz), 4.63 (2H, d, J＝4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.08 (2H, t, J＝7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J＝7.3 Hz), 2.47 (1H, t, J＝2.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23 (3H, s) Production Example 4 [Production Example of Compound (I-4)]
By reacting 0.43 g of N- (3,4-dimethylbenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide with 0.36 g of Lawesson's reagent, N- (3 , 4-dimethylbenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanethioamide) 345 mg.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, br.s), 6.84-6.96 (3H, m), 6.76 (1H, d , J = 1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 1.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.63 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.23 (3H, s)

製造例５〔化合物（I−５）の製造例〕
２−アミノ−２−フェニルアセトニトリル塩酸塩０．３３ｇ、ジイソプロピルエチルアミン０．８８ml及びテトラヒドロフラン１０mlとを混合し、０〜５℃で３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸塩化物０．５０ｇとテトラヒドロフラン３mlの混合液を加え、次いで室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、Ｎ−（１−フェニル−１−シアノメチル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオンアミド０．３９ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.38−7.41 (3H, m), 7.31−7.34 (2H, m), 6.95 (1H, d, J＝8.2 Hz), 6.70−6.73 (2H, m), 6.10 (1H, d, J＝8.5 Hz), 5.80 (1H, br.d), 4.73 (2H, d, J＝2.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.96 (2H, t, J＝7.3 Hz), 2.48−2.62 (3H, m) Production Example 5 [Production Example of Compound (I-5)]
3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propion was mixed with 0.33 g of 2-amino-2-phenylacetonitrile hydrochloride, 0.88 ml of diisopropylethylamine and 10 ml of tetrahydrofuran at 0-5 ° C. A mixture of 0.50 g of acid chloride and 3 ml of tetrahydrofuran was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Thereafter, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column to obtain 0.39 g of N- (1-phenyl-1-cyanomethyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionamide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.38-7.41 (3H, m), 7.31-7.34 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.70-6.73 (2H , m), 6.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.80 (1H, br.d), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.48−2.62 (3H, m)

製造例６〔化合物（I−６）の製造例〕
４−メチルベンズアルデヒド５．０ｇから２−アミノ−２−（４−メチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩２．２ｇを得た。
¹H−NMR (CD₃SOCD₃, TMS) デルタ (ppm): 9.51 (3H, br.s), 7.54 (2H, d, J＝8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J＝8.2 Hz), 5.90 (1H, s), 2.35 (3H, s) Production Example 6 [Production Example of Compound (I-6)]
2.2 g of 2-amino-2- (4-methylphenyl) acetonitrile hydrochloride was obtained from 5.0 g of 4-methylbenzaldehyde.
¹ H-NMR (CD ₃ SOCD ₃ , TMS) Delta (ppm): 9.51 (3H, br.s), 7.54 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.90 (1H, s), 2.35 (3H, s)

２−アミノ−２−（４−メチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩０．４０ｇと３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸塩化物０．５０ｇとを反応させることにより、Ｎ−｛１−（４−メチルフェニル）−１−シアノメチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオンアミド０．５４ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.19−7.23 (4H, m), 6.94 (1H, d, J＝7.8 Hz), 6.70−6.72 (2H, m), 6.04 (1H, d, J＝8.2 Hz), 5.75 (1H, br.d, J＝8.2 Hz), 4.73 (2H, d, J＝2.2 Hz), 3.83 (3H, s), 2.95 (2H, t, J＝7.5 Hz), 2.46−2.60 (3H, m), 2.36 (3H, s) By reacting 0.40 g 2-amino-2- (4-methylphenyl) acetonitrile hydrochloride with 0.50 g 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionate chloride, 0.54 g of N- {1- (4-methylphenyl) -1-cyanomethyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.19-7.23 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.04 (1H, d , J = 8.2 Hz), 5.75 (1H, br.d, J = 8.2 Hz), 4.73 (2H, d, J = 2.2 Hz), 3.83 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.5 Hz ), 2.46−2.60 (3H, m), 2.36 (3H, s)

製造例７〔化合物（I−７）の製造例〕
２−アミノ−２−（４−メチルフェニル）アセトニトリル塩酸塩０．２７ｇと３−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）プロピオン酸０．３０ｇとを反応させることにより、Ｎ−｛１−（４−メチルフェニル）−１−シアノメチル｝−３−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）プロピオンアミド０．２４ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.17−7.22 (4H, m), 6.77 (1H, d, J＝7.9 Hz), 6.67−6.70 (2H, m), 6.04 (1H, d, J＝7.9 Hz), 5.75 (1H, br.d, J＝7.9 Hz), 4.06 (2H, q, J＝7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 2.94 (2H, t, J＝7.1 Hz), 2.46−2.59 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.45 (3H, t, J＝7.1 Hz) Production Example 7 [Production Example of Compound (I-7)]
By reacting 0.27 g of 2-amino-2- (4-methylphenyl) acetonitrile hydrochloride with 0.30 g of 3- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) propionic acid, N- {1- (4 0.24 g of -methylphenyl) -1-cyanomethyl} -3- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) propionamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.17−7.22 (4H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67−6.70 (2H, m), 6.04 (1H, d , J = 7.9 Hz), 5.75 (1H, br.d, J = 7.9 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.1 Hz ), 2.46−2.59 (2H, m), 2.36 (3H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.1 Hz)

製造例８〔化合物（I−８）の製造例〕
３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物０．３０ｇと４−エチルベンジルアミン０．１６ｇとを反応させることにより、Ｎ−（４−エチルベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．４０ｇを得た
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.08−7.15 (4H, m), 6.94 (1H, d, J＝8.1 Hz), 6.72−6.75 (2H, m), 5.55 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J＝2.2 Hz), 4.37 (2H, d, J＝5.6 Hz), 3.82 (3H, s), 2.95 (2H, t, J＝7.3 Hz), 2.63 (2H, q, J＝7 Hz), 2.47−2.50 (3H, m), 1.22 (3H, t, J＝7 Hz) Production Example 8 [Production Example of Compound (I-8)]
By reacting 0.30 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride with 0.16 g of 4-ethylbenzylamine, N- (4-ethylbenzyl) -3 0.40 g of-{3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.08-7.15 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.72-6.75 (2H, m), 5.55 (1H, br .s), 4.73 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.6 Hz), 3.82 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (2H , q, J = 7 Hz), 2.47−2.50 (3H, m), 1.22 (3H, t, J = 7 Hz)

製造例９〔化合物（I−９）の製造例〕
４−エチルベンズアルデヒド０．５３ｇ、トリメチルシリルシアニド０．５５ml及びヨウ化亜鉛０．０３ｇを混合し、室温で１５分間撹拌した後、ここに１０％アンモニアのメタノール溶液１mlを加え、４０℃で２時間撹拌した。室温まで放冷した混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にジイソプロピルエチルアミン０．６８ml及びテトラヒドロフラン１０mlを加え、ここに３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸塩化物０．５０ｇとテトラヒドロフラン３mlとの混合溶液を０〜５℃で加え、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、Ｎ−｛１−（４−エチルフェニル）−１−シアノメチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオンアミド０．７３ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.20−7.25 (4H, m), 6.94 (1H, d, J＝7.8 Hz), 6.70−6.72 (2H, m), 6.04 (1H, d, J＝8.3 Hz), 5.83 (1H, br.d), 4.73 (2H, d, J＝2.4 Hz), 3.82 (3H, s), 2.96 (2H, t, J＝7.6 Hz), 2.66 (2H, q, J＝7.6 Hz), 2.46−2.58 (3H, m), 1.23 (3H, t, J＝7.6 Hz) Production Example 9 [Production Example of Compound (I-9)]
After mixing 0.53 g of 4-ethylbenzaldehyde, 0.55 ml of trimethylsilylcyanide and 0.03 g of zinc iodide and stirring at room temperature for 15 minutes, 1 ml of 10% ammonia in methanol was added thereto, and the mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours. Stir. The mixture was allowed to cool to room temperature and concentrated under reduced pressure. To the resulting residue was added 0.68 ml of diisopropylethylamine and 10 ml of tetrahydrofuran, and 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionate was added thereto. A mixed solution of 0.50 g of the product and 3 ml of tetrahydrofuran was added at 0 to 5 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column to obtain 0.73 g of N- {1- (4-ethylphenyl) -1-cyanomethyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionamide. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.20-7.25 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.04 (1H, d , J = 8.3 Hz), 5.83 (1H, br.d), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.82 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (2H , q, J = 7.6 Hz), 2.46−2.58 (3H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz)

製造例１０〔化合物（I−１０）の製造例〕
３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物２００ｍｇ、４−クロロベンジルアミン１１２ｍｇ、トリエチルアミン０．１７ｍｌ及びテトラヒドロフラン５mlを混合し、室温で３０分間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄することにより、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド２１２ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.25−7.27 (2H, m), 7.05 (2H, d, J＝8.2 Hz), 6.94 (1H, d, J＝8.0 Hz), 6.71−6.74 (2H, m), 5.59 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J＝2.5 Hz), 4.36 (2H, d, J＝5.9 Hz), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H, t, J＝7.5 Hz), 2.45−2.52 (3H, m) Production Example 10 [Production Example of Compound (I-10)]
200 mg of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride, 112 mg of 4-chlorobenzylamine, 0.17 ml of triethylamine and 5 ml of tetrahydrofuran were mixed and stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to obtain 212 mg of N- (4-chlorobenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.25-7.27 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.71− 6.74 (2H, m), 5.59 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.36 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H , t, J = 7.5 Hz), 2.45−2.52 (3H, m)

製造例１１〔化合物（I−１１）の製造例〕
３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物３００ｍｇと３，４−ジクロロベンジルアミン２０９ｍｇとを反応させることにより、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド４３０ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.35 (1H, d, J＝8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J＝1.9 Hz), 6.93−6.99 (2H, m), 6.71−6.74 (2H, m), 5.64 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J＝2.4 Hz), 4.34 (2H, d, J＝6.1 Hz), 3.83 (3H, s), 2.95 (2H, t, J＝7.5 Hz), 2.48−2.54 (3H, m) Production Example 11 [Production Example of Compound (I-11)]
By reacting 300 mg of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride with 209 mg of 3,4-dichlorobenzylamine, N- (3,4-dichlorobenzyl) -3 430 mg of-{3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.93−6.99 (2H, m), 6.71− 6.74 (2H, m), 5.64 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.83 (3H, s), 2.95 (2H , t, J = 7.5 Hz), 2.48−2.54 (3H, m)

製造例１２〔化合物（I−１２）の製造例〕
３−｛３−エトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物０．８１ｇ、４−クロロベンジルアミン０．４６ｇ、トリエチルアミン０．６４ｍｌ及びテトラヒドロフラン１０mlとを混合し、室温で２０分間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−｛３−エトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．７９ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.24−7.26 (2H, m), 7.04−7.06 (2H, m), 6.95 (1H, d, J＝8.0 Hz), 6.70−6.74 (2H, m), 5.60 (1H, br.s), 4.74 (2H, d, J＝2.4 Hz), 4.35 (2H, d, J＝5.8 Hz), 4.02 (2H, q, J＝7 Hz), 2.92 (2H, t, J＝7.5 Hz), 2.27−2.51 (3H, m), 1.42 (3H, t, J＝7 Hz) Production Example 12 [Production Example of Compound (I-12)]
A mixture of 0.81 g of 3- {3-ethoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride, 0.46 g of 4-chlorobenzylamine, 0.64 ml of triethylamine and 10 ml of tetrahydrofuran was mixed at room temperature for 20 minutes. Stir. Thereafter, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column to obtain 0.79 g of N- (4-chlorobenzyl) -3- {3-ethoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.24−7.26 (2H, m), 7.04−7.06 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70−6.74 (2H , m), 5.60 (1H, br.s), 4.74 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.35 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.27−2.51 (3H, m), 1.42 (3H, t, J = 7 Hz)

製造例１３〔化合物（I−１３）の製造例〕
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．５９ｇ、ローソン試薬０．６７ｇ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌを混合し、６５℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を３％水酸化ナトリウム水、５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンチオアミド０．５９ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.26−7.29 (2H, m), 6.99−7.06 (3H, m), 6.92 (1H, d, J＝8.0 Hz), 6.70−6.75 (2H, m), 4.73 (2H, d, J＝2 Hz), 4.70 (2H, d, J＝5.3 Hz), 3.82 (3H, s), 3.09 (2H, t, J＝7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J＝7.2 Hz), 2.49 (1H, t, J＝2 Hz) Production Example 13 [Production Example of Compound (I-13)]
N- (4-chlorobenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide 0.59 g, Lawesson's reagent 0.67 g and tetrahydrofuran 10 ml were mixed and stirred at 65 ° C. for 3 hours. did. The reaction mixture was then cooled and concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 3% aqueous sodium hydroxide, 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column to obtain 0.59 g of N- (4-chlorobenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanethioamide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.26-7.29 (2H, m), 6.99-7.06 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.70-6.75 (2H , m), 4.73 (2H, d, J = 2 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.82 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H , t, J = 7.2 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2 Hz)

製造例１４〔化合物（I−１４）の製造例〕
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．４０ｇ、ローソン試薬０．４５ｇ及びテトラヒドロフラン１５ｍｌを混合し、６５℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物を冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンチオアミド０．４２ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.34 (1H, d, J＝8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J＝2.2 Hz), 7.12 (1H, br.s), 6.89−6.99 (2H, m), 6.71−6.75 (2H, m)4.70−4.73 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.09 (2H, t, J＝7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J＝7.5 Hz), 2.49 (1H, t, J＝2.1 Hz) Production Example 14 [Production Example of Compound (I-14)]
N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide 0.40 g, Lawesson's reagent 0.45 g and tetrahydrofuran 15 ml were mixed and mixed at 65 ° C. for 3 hours. Stir for hours. Thereafter, the reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column to obtain 0.42 g of N- (3,4-dichlorobenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanethioamide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.12 (1H, br.s), 6.89− 6.99 (2H, m), 6.71−6.75 (2H, m) 4.70−4.73 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.1 Hz)

製造例１５〔化合物（I−１５）の製造例〕
Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−｛３−エトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド４２５ｍｇとローソン試薬３３０ｍｇとを反応させることにより、Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−｛３−エトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンチオアミド３６０ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.41 (1H, br.s), 7.25 (2H, d, J＝8.4 Hz), 7.01 (2H, d, J＝8.2 Hz), 6.91 (1H, d, J＝8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J＝1.9 Hz), 6.69 (1H, dd, J＝8.0 Hz, 1.9 Hz), 4.67−4.71 (4H, m), 3.99 (2H, q, J＝7.0 Hz), 3.05 (2H, t, J＝7.1 Hz), 2.91 (2H, t, J＝7.1 Hz), 2.48 (1H, t, J＝2.4 Hz), 1.40 (3H, t, J＝6.9 Hz) Production Example 15 [Production Example of Compound (I-15)]
By reacting 425 mg of N- (4-chlorobenzyl) -3- {3-ethoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide with 330 mg of Lawson's reagent, N- (4-chlorobenzyl) -3 360 mg of {3-ethoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanethioamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.41 (1H, br.s), 7.25 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 6.91 ( 1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.9 Hz), 4.67−4.71 (4H, m), 3.99 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.40 (3H, t, (J = 6.9 Hz)

製造例１６〔化合物（I−１６）の製造例〕
塩化アンモニウム２２ｇ、シアン化ナトリウム１２ｇ及び２８％アンモニア水溶液３００mlを混合し、０℃で４−クロロベンズアルデヒド３０ｇを徐々に加えた。反応混合物を０℃で１時間、室温で８時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル３００mlに溶解し、０℃で３６％塩酸２５mlを徐々に混合した。生成した固体を濾別し、アセトニトリル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びヘキサンで洗浄した後、減圧下で乾燥することにより、２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩２３ｇを得た。
¹H−NMR (CD₃SOCD₃, TMS) デルタ (ppm): 9.54 (3H, br.s), 7.68−7.72 (2H, m), 7.61−7.64 (2H, m), 5.98 (1H, s) Production Example 16 [Production Example of Compound (I-16)]
22 g of ammonium chloride, 12 g of sodium cyanide and 300 ml of 28% aqueous ammonia solution were mixed, and 30 g of 4-chlorobenzaldehyde was gradually added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and at room temperature for 8 hours, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 300 ml of acetonitrile, and 25 ml of 36% hydrochloric acid was gradually mixed at 0 ° C. The produced solid was separated by filtration, washed with acetonitrile, tert-butyl methyl ether and hexane, and then dried under reduced pressure to obtain 23 g of 2-amino-2- (4-chlorophenyl) acetonitrile hydrochloride.
¹ H-NMR (CD ₃ SOCD ₃ , TMS) Delta (ppm): 9.54 (3H, br.s), 7.68-7.72 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 5.98 (1H, s)

製造例１７〔化合物（I−１７）の製造例〕
２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル塩酸塩４０６ｍｇと３−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）プロピオン酸４４８ｍｇとを反応させることにより、Ｎ−｛１−（４−クロロフェニル）−１−シアノメチル｝−３−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）プロピオンアミド３００ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.20−7.37 (4H, m), 6.65−6.78 (3H, m), 6.09 (1H, d, J＝8.3 Hz), 5.83 (1H, br.d), 4.06 (2H, q, J＝7.0 Hz), 3.83 (3H, s), 2.93 (2H, t, J＝7.1 Hz), 2.45−2.64 (2H, m), 1.45 (3H, t, J＝7.0 Hz) Production Example 17 [Production Example of Compound (I-17)]
By reacting 406 mg of 2-amino-2- (4-chlorophenyl) acetonitrile hydrochloride with 448 mg of 3- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) propionic acid, N- {1- (4-chlorophenyl) -1 300 mg of -cyanomethyl} -3- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) propionamide were obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.20-7.37 (4H, m), 6.65-6.78 (3H, m), 6.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.83 (1H, br d), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.83 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.45−2.64 (2H, m), 1.45 (3H, t, (J = 7.0 Hz)

製造例１８〔化合物（I−１８）の製造例〕
３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物２００ｍｇと４−ブロモベンジルアミン塩酸塩１７６ｍｇとトリエチルアミン０．２９ｍｌ及びテトラヒドロフラン５mlを混合し、室温で３０分間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄することにより、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド１７７ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.41 (2H, d, J＝8 Hz), 7.00 (2H, d, J＝8 Hz), 6.94 (1H, d, J＝8.0 Hz), 6.71−6.74 (2H, m), 5.59 (1H, br.s), 4.74 (2H, d, J＝2.4 Hz), 4.34 (2H, d, J＝5.8 Hz), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H, t, J＝7.5 Hz), 2.49−2.52 (3H, m) Production Example 18 [Production Example of Compound (I-18)]
200 mg of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride, 176 mg of 4-bromobenzylamine hydrochloride, 0.29 ml of triethylamine and 5 ml of tetrahydrofuran were mixed and stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to obtain 177 mg of N- (4-bromobenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 6.71−6.74 (2H, m), 5.59 (1H, br.s), 4.74 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.34 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.82 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.49−2.52 (3H, m)

製造例１９〔化合物（I−１９）の製造例〕
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド６６０ｍｇとローソン試薬４３５ｍｇとを反応させることにより、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンチオアミド４６３ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.39−7.43 (2H, m), 7.28 (1H, br.s), 6.95 (2H, d, J＝8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J＝8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J＝1.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J＝7.9 Hz, 2.0 Hz), 4.71 (2H, d, J＝2.4 Hz), 4.68 (2H, d, J＝5.3 Hz), 3.79 (3H, s), 3.07 (2H, t, J＝7.1 Hz), 2.93 (2H, t, J＝7.1 Hz), 2.49 (1H, t, J＝2.4 Hz) Production Example 19 [Production Example of Compound (I-19)]
By reacting 660 mg of N- (4-bromobenzyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide with 435 mg of Lawesson's reagent, N- (4-bromobenzyl) -3 463 mg of-{3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanethioamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.39-7.43 (2H, m), 7.28 (1H, br.s), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d , J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 7.9 Hz, 2.0 Hz), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.3 Hz), 3.79 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.49 (1H, t, J = 2.4 Hz)

製造例２０〔化合物（I−２０）の製造例〕
４−ブロムベンズアルデヒド５．０ｇから２−アミノ−２−（４−ブロムフェニル）アセトニトリル塩酸塩１．５ｇを得た。
¹H−NMR (CD₃SOCD₃, TMS) デルタ (ppm): 9.49 (3H, br.s), 7.75−7.77 (2H, m), 7.61−7.64 (2H, m), 5.96 (1H, s) Production Example 20 [Production Example of Compound (I-20)]
From 5.0 g of 4-bromobenzaldehyde, 1.5 g of 2-amino-2- (4-bromophenyl) acetonitrile hydrochloride was obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ SOCD ₃ , TMS) Delta (ppm): 9.49 (3H, br.s), 7.75-7.77 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, m), 5.96 (1H, s)

２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル塩酸塩０．７３ｇと３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸塩化物０．５０ｇとを反応させることにより、Ｎ−｛１−（４−ブロモフェニル）−１−シアノメチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオンアミド０．６７ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.50−7.54 (2H, m), 7.15−7.17 (2H, m), 6.94 (1H, d, J＝8.0 Hz), 6.69−6.71 (2H, m), 6.07 (1H, d, J＝8.2 Hz), 5.92 (1H, br.d), 4.74 (2H, d, J＝2.2 Hz), 3.82 (3H, s), 2.95 (2H, t, J＝7.2 Hz), 2.47−2.62 (3H, m) By reacting 0.73 g of 2-amino-2- (4-bromophenyl) acetonitrile hydrochloride with 0.50 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionate chloride, 0.67 g of N- {1- (4-bromophenyl) -1-cyanomethyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.50-7.54 (2H, m), 7.15-7.17 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69-6.71 (2H , m), 6.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.92 (1H, br.d), 4.74 (2H, d, J = 2.2 Hz), 3.82 (3H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.47−2.62 (3H, m)

製造例２１〔化合物（I−２１）の製造例〕
２−アミノ−２−（４−ブロムフェニル）アセトニトリル塩酸塩０．３６ｇと３−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）プロピオン酸０．３０ｇとを反応させることにより、Ｎ−｛１−（４−ブロムフェニル）−１−シアノメチル｝−３−（３−メトキシ−４−エトキシフェニル）プロピオンアミド０．３４ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.51 (2H, d, J＝8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J＝8.7 Hz), 6.75 (1H, d, J＝7.9 Hz), 6.66−6.70 (2H, m), 6.07 (1H, d, J＝8.3 Hz), 5.79 (1H, br.d J＝8.3 Hz), 4.06 (2H, q, J＝7.1 Hz), 3.83 (3H, s), 2.94 (2H, t, J＝7.1 Hz), 2.47−2.63 (2H, m), 1.46 (3H, t, J＝7.1 Hz) Production Example 21 [Production Example of Compound (I-21)]
By reacting 0.36 g of 2-amino-2- (4-bromophenyl) acetonitrile hydrochloride with 0.30 g of 3- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) propionic acid, N- {1- (4 -Bromophenyl) -1-cyanomethyl} -3- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) propionamide 0.34 g was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.51 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 6.66−6.70 (2H, m), 6.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.79 (1H, br.d J = 8.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.83 (3H , s), 2.94 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.47−2.63 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz)

製造例２２〔化合物（I−２２）の製造例〕
塩化アルミニウム３１ｇ及び塩化メチレン１５０mlの混合物を氷冷し、エチルオキザリルクロライド３０ｇを混合し、氷冷下で３０分間撹拌した。得られた混合物を、インダン２２ｇ及び塩化メチレン２００mlの混合物に氷冷下で徐々に加え室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に徐々に混合し、有機層を分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、インダン−５−イル−オキソ酢酸エチルの粗生成物３７ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.84 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.95-2.99 (4H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 1.42 (3H, t, J=7.1 Hz) Production Example 22 [Production Example of Compound (I-22)]
A mixture of 31 g of aluminum chloride and 150 ml of methylene chloride was ice-cooled, 30 g of ethyl oxalyl chloride was mixed, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling. The obtained mixture was gradually added to a mixture of 22 g of indane and 200 ml of methylene chloride under ice cooling and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was gradually mixed with ice water, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 37 g of a crude product of indan-5-yl-oxoethyl acetate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.84 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.95-2.99 (4H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz)

インダン−５−イルオキソ酢酸エチルエステルの粗生成物２５ｇ、水素化ホウ素ナトリウム７．０ｇ及びエタノール２５０mlの混合物を室温で１時間、次いで６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下で有機溶媒を留去したのち、３６％塩酸でＰＨ＝２に調節し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下有機溶媒を留去して、残渣をヘキサンで洗浄することにより、インダン−５−イルエタン−１，２−ジオール１１ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.22 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.11 (1H, d, J=7.7 Hz), 4.78 (1H, dd, J=8.2 Hz, 3.6 Hz), 3.62-3.75 (2H, m), 2.87-2.91 (4H, m), 2.5 (1H, br.s), 2.3 (1H, br.s), 2.03-2.10 (2H, m) A mixture of 25 g crude product of indan-5-yloxoacetic acid ethyl ester, 7.0 g sodium borohydride and 250 ml ethanol was stirred at room temperature for 1 hour and then at 60 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, adjusted to PH = 2 with 36% hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane to obtain 11 g of indan-5-ylethane-1,2-diol.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.22 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 3.6 Hz), 3.62-3.75 (2H, m), 2.87-2.91 (4H, m), 2.5 (1H, br.s), 2.3 (1H, br.s), 2.03-2.10 (2H, m)

インダン−５−イルエタン−１，２−ジオールの粗生成物１１ｇ、過ヨウ素酸１８ｇ、水１００ml及びエタノール１００mlの混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した後、減圧下で有機溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、インダン−５−カルボアルデヒド８．１ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 9.95 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=7.7 Hz, 1.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=7.7 Hz), 2.97 (4H, t, J=7.5 Hz), 2.08-2.17 (2H, m) A mixture of 11 g of crude product of indan-5-ylethane-1,2-diol, 18 g of periodic acid, 100 ml of water and 100 ml of ethanol was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, washed twice with water, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column to give indan-5-carbaldehyde. 1 g was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 9.95 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 2.97 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.08-2.17 (2H, m)

インダン−５−カルボアルデヒド８．１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４．３g、酢酸ナトリウム５．０ｇ、水２５ｍｌ及びエタノール１００ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、メチル＝ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧下で有機溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄することにより、インダン−５−カルボアルデヒドオキシム６．３ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 8.11 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.22 (1H, d, J=7.7 Hz), 2.91 (4H, t, J=7.5 Hz), 2.05-2.13 (2H, m) A mixture of 8.1 g of indan-5-carbaldehyde, 4.3 g of hydroxylamine hydrochloride, 5.0 g of sodium acetate, 25 ml of water and 100 ml of ethanol was stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with methyl = tert-butyl ether, washed successively with water and saturated brine, and then the organic solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with hexane to obtain 6.3 g of indane-5-carbaldehyde oxime.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 8.11 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.30-7.35 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.7 Hz), 2.91 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.05-2.13 (2H, m)

インダン−５−カルボアルデヒドオキシム３．０ｇ、１０％パラジウム炭素０．８ｇ、３６％塩酸約３．８ｍｌ、エタノール９０ｍｌを水素雰囲気下で攪拌した。水素ガスの吸収が停止した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮することにより、インダン−５−イル−メチルアミン塩酸塩３．２ｇを得た。
¹H-NMR (CD₃SOCD₃, TMS) デルタ (ppm): 8.37 (3H, br.s), 7.34 (1H, s), 7.21-7.34 (2H, m), 3.94 (2H, s), 2.85 (4H, t, J=7.5 Hz), 1.98-2.05 (2H, m) Indane-5-carbaldehyde oxime (3.0 g), 10% palladium carbon (0.8 g), 36% hydrochloric acid (about 3.8 ml) and ethanol (90 ml) were stirred in a hydrogen atmosphere. After absorption of hydrogen gas ceased, filtration was performed, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 3.2 g of indan-5-yl-methylamine hydrochloride.
¹ H-NMR (CD ₃ SOCD ₃ , TMS) Delta (ppm): 8.37 (3H, br.s), 7.34 (1H, s), 7.21-7.34 (2H, m), 3.94 (2H, s), 2.85 (4H, t, J = 7.5 Hz), 1.98-2.05 (2H, m)

３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物０．５０ｇ、（インダン−５−イル）メチルアミン塩酸塩０．３６ｇ、トリエチルアミン０．８ｍｌ及びテトラヒドロフラン２０mlを混合し、室温で２０分間攪拌した。その後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄することにより、Ｎ−｛（インダン−５−イル）メチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．３４ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 6.71−7.16 (6H, m), 5.54 (1H, br.s), 4.72 (2H, m), 4.36 (2H, d, J＝4.6 Hz), 3.82 (3H, s), 2.65−2.94 (6H, m), 2.48 (3H, m), 2.04−2.08 (2H, m) A mixture of 0.50 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride, 0.36 g of (indan-5-yl) methylamine hydrochloride, 0.8 ml of triethylamine and 20 ml of tetrahydrofuran was mixed. And stirred for 20 minutes at room temperature. Thereafter, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to obtain 0.34 g of N-{(indan-5-yl) methyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 6.71-7.16 (6H, m), 5.54 (1H, br.s), 4.72 (2H, m), 4.36 (2H, d, J = 4.6 Hz ), 3.82 (3H, s), 2.65−2.94 (6H, m), 2.48 (3H, m), 2.04−2.08 (2H, m)

製造例２３〔化合物（I−２３）の製造例〕
Ｎ−（インダン−５−イルメチル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド５００ｍｇとローソン試薬６２７ｍｇとを反応させることにより、Ｎ−（インダン−５−イルメチル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンチオアミド３５０ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.16 (1H, d, J＝7.7 Hz), 6.86−7.10 (4H, m), 6.75 (1H, d, J＝1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J＝8.2 Hz, 1.9 Hz), 4.72 (2H, d, J＝2.4 Hz), 4.65 (2H, d, J＝4.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.08 (2H, t, J＝7.4 Hz), 2.84−2.95 (6H, m), 2.47 (1H, t, J＝2.4 Hz), 2.01−2.11 (2H, m) Production Example 23 [Production Example of Compound (I-23)]
By reacting 500 mg of N- (indan-5-ylmethyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide with 627 mg of Lawson's reagent, N- (indan-5-ylmethyl) 350 mg of -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanethioamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.86-7.10 (4H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.72 ( 1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.84−2.95 (6H, m), 2.47 (1H, t, J = 2.4 Hz), 2.01−2.11 (2H, m)

製造例２４〔化合物（I−２４）の製造例〕
塩化アルミニウム３１ｇ及び塩化メチレン１５０mlの混合物を氷冷し、エチルオキザリルクロライド３０ｇを混合し、氷冷下で３０分間撹拌した。得られた混合物を、インダン２２ｇ及び塩化メチレン２００mlの混合物に氷冷下で徐々に加え室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に徐々に混合し、有機層を分液した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することにより、インダン−５−イル−オキソ酢酸エチルの粗生成物３７ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.84 (1H, s), 7.78 (1H, d, J＝7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J＝7.8 Hz), 4.44 (2H, q, J＝7.1 Hz), 2.95−2.99 (4H, m), 2.09−2.17 (2H, m), 1.42 (3H, t, J＝7.1 Hz) Production Example 24 [Production Example of Compound (I-24)]
A mixture of 31 g of aluminum chloride and 150 ml of methylene chloride was ice-cooled, 30 g of ethyl oxalyl chloride was mixed, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling. The obtained mixture was gradually added to a mixture of 22 g of indane and 200 ml of methylene chloride under ice cooling and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was gradually mixed with ice water, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 37 g of a crude product of indan-5-yl-oxoethyl acetate.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.84 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.95−2.99 (4H, m), 2.09−2.17 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz)

インダン−５−イルオキソ酢酸エチルエステルの粗生成物２５ｇ、水素化ホウ素ナトリウム７．０ｇ及びエタノール２５０mlの混合物を室温で１時間ついで６０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、減圧下で有機溶媒を留去したのち、３６％塩酸でＰＨ＝２に調節し、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下有機溶媒を留去して、残渣をヘキサンで洗浄することにより、インダン−５−イルエタン−１，２−ジオール１１ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.22 (1H, s), 7.20 (1H, d, J＝7.7 Hz), 7.11 (1H, d, J＝7.7 Hz), 4.78 (1H, dd, J＝8.2 Hz, 3.6 Hz), 3.62−3.75 (2H, m), 2.87−2.91 (4H, m), 2.5 (1H, br.s), 2.3 (1H, br.s), 2.03−2.10 (2H, m) A mixture of 25 g of indan-5-yloxoacetic acid ethyl ester, 7.0 g of sodium borohydride and 250 ml of ethanol was stirred at room temperature for 1 hour and then at 60 ° C. for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, adjusted to PH = 2 with 36% hydrochloric acid, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane to obtain 11 g of indan-5-ylethane-1,2-diol.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.22 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 3.6 Hz), 3.62−3.75 (2H, m), 2.87−2.91 (4H, m), 2.5 (1H, br.s), 2.3 (1H, br.s), 2.03−2.10 (2H, m)

インダン−５−イルエタン−１，２−ジオールの粗生成物１１ｇ、過ヨウ素酸１８ｇ、水１００ml及びエタノール１００mlの混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄した後、減圧下で有機溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、インダン−５−カルボアルデヒド８．１ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 9.95 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J＝7.7 Hz, 1.2 Hz), 7.36 (1H, d, J＝7.7 Hz), 2.97 (4H, t, J＝7.5 Hz), 2.08−2.17 (2H, m) A mixture of 11 g of crude product of indan-5-ylethane-1,2-diol, 18 g of periodic acid, 100 ml of water and 100 ml of ethanol was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, extracted with ethyl acetate, washed twice with water, the organic solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with a silica gel column to give indan-5-carbaldehyde. 1 g was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 9.95 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 2.97 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.08−2.17 (2H, m)

インダン−５−カルボアルデヒド７３１ｍｇと３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸０．７ｇとを反応させることにより、Ｎ−｛１−（インダン−５−イル）−１−シアノメチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオンアミド２５０ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.20−7.25 (2H, m), 7.05−7.10 (1H, m), 6.94 (1H, d, J＝7.9 Hz), 6.68−6.74 (2H, m), 6.01 (1H, d, J＝8.2 Hz), 5.74 (1H, d, J＝7.4 Hz), 4.72 (2H, d, J＝2.4 Hz), 3.82 (3H, s), 2.85−2.98 (6H, m), 2.45−2.60 (3H, m), 2.03−2.14 (2H, m) By reacting 731 mg of indan-5-carbaldehyde with 0.7 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionic acid, N- {1- (indan-5-yl)- 250 mg of 1-cyanomethyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.20-7.25 (2H, m), 7.05-7.10 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.68-6.74 (2H , m), 6.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.82 (3H, s), 2.85−2.98 (6H, m), 2.45-2.60 (3H, m), 2.03-2.14 (2H, m)

製造例２５〔化合物（I−２５）の製造例〕
テトラリン５８ｇから５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキソ酢酸エチルの粗生成物５５ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.69-7.72 (2H, m), 7.17 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.44 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.75-2.83 (4H, m), 1.17-1.85 (4H, m), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz) Production Example 25 [Production Example of Compound (I-25)]
From 58 g of tetralin, 55 g of a crude product of ethyl 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxoacetate was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.69-7.72 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.75- 2.83 (4H, m), 1.17-1.85 (4H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz)

５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキソ酢酸エチルエステルの粗生成物３０ｇから５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエタン−１，２−ジオール１７ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.01-7.04 (3H, m), 4.76 (1H, dd, J=8.1 Hz, 3.7), 3.63-3.77 (2H, m), 2.75-2.76 (4H, m), 2.4 (1H, br.s), 2.0 (1H, br.s), 1.17-1.18 (4H, m) From 30 g of the crude product of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxoacetic acid ethyl ester, 17 g of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylethane-1,2-diol was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.01-7.04 (3H, m), 4.76 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 3.7), 3.63-3.77 (2H, m), 2.75-2.76 (4H, m), 2.4 (1H, br.s), 2.0 (1H, br.s), 1.17-1.18 (4H, m)

５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエタン−１，２−ジオール１６ｇから５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド１３ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 9.92 (1H, s), 7.57-7.59 (2H, m), 7.20 (1H, d, J=7.5 Hz), 2.82-2.85 (4H, m), 1.81-1.84 (4H, m) 13 g of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde was obtained from 16 g of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylethane-1,2-diol.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 9.92 (1H, s), 7.57-7.59 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.82-2.85 (4H, m ), 1.81-1.84 (4H, m)

５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボアルデヒド２．６ｇから５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボアルデヒドオキシム１．５ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 8.08 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.07 (1H, d, J=7.6 Hz), 2.75-2.79 (4H, m), 1.78-1.82 (4H, m) From 2.6 g of 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde, 1.5 g of 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde oxime was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 8.08 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.26-7.31 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.75-2.79 (4H, m), 1.78-1.82 (4H, m)

５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボアルデヒドオキシム２．６ｇから５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル−メチルアミン塩酸塩１．５ｇを得た。
¹H-NMR (CD₃SOCD₃, TMS) デルタ (ppm): 8.43 (3H, br.s), 7.17-7.19 (2H, m), 7.06-7.07 (1H, m), 3.89 (12H, d, J=5.1 Hz), 2.70 (4H, s), 1.72-1.73 (4H, m) From 2.6 g of 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbaldehyde oxime, 1.5 g of 5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl-methylamine hydrochloride was obtained.
¹ H-NMR (CD ₃ SOCD ₃ , TMS) Delta (ppm): 8.43 (3H, br.s), 7.17-7.19 (2H, m), 7.06-7.07 (1H, m), 3.89 (12H, d, J = 5.1 Hz), 2.70 (4H, s), 1.72-1.73 (4H, m)

３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物０．３０ｇと（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチルアミン塩酸塩０．２３ｇとトリエチルアミン０．４２ｍｌとを反応させることにより、Ｎ−｛（５，６，７，８テトラヒドロナフタレン−２−イル）メチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．４１ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 6.89−7.02 (4H, m), 6.71−6.76 (2H, m), 5.52 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J＝2.5 Hz), 4.33 (2H, d, J＝5.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.92 (2H, t, J＝7.8 Hz), 2.49−2.72 (4H, m), 2.45−2.49 (3H, m), 1.76−1.79 (4H, m) 0.30 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride, 0.23 g of (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) methylamine hydrochloride and triethylamine N-{(5,6,7,8 tetrahydronaphthalen-2-yl) methyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide by reacting with 0.42 ml 0.41 g was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 6.89−7.02 (4H, m), 6.71−6.76 (2H, m), 5.52 (1H, br.s), 4.73 (2H, d, J = 2.5 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.92 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.49−2.72 (4H, m), 2.45−2.49 (3H, m), 1.76−1.79 (4H, m)

製造例２６〔化合物（I−２６）の製造例〕
Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド６３７ｍｇ、ローソン試薬７６９ｍｇ及びテトラヒドロフラン１０ｍｌを混合し、６５℃で３時間攪拌した。その後、反応混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を５％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンチオアミド３９４ｍｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 6.91−7.03 (3H, m), 6.85 (2H, d, J＝7.5 Hz), 6.76 (1H, d, J＝2.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J＝8.1 Hz, 2.0 Hz), 4.72 (2H, d, J＝2.2 Hz), 4.62 (2H, d, J＝4.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.08 (2H, t, J＝7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J＝7.3 Hz), 2.69−2.77 (4H, m), 2.48 (1H, t, J＝2.4 Hz), 1.75−1.81 (4H, m) Production Example 26 [Production Example of Compound (I-26)]
N- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide 637 mg, Lawesson's reagent 769 mg and tetrahydrofuran 10 ml were mixed, Stir at 65 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was then cooled and concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 5% hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column to obtain 394 mg of N- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylmethyl) -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanethioamide. Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 6.91-7.03 (3H, m), 6.85 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.72 ( 1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.62 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.69−2.77 (4H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.75−1.81 (4H, m)

製造例２７〔化合物（I−２７）の製造例〕
テトラリン５８ｇから５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキソ酢酸エチルの粗生成物５５ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.69−7.72 (2H, m), 7.17 (1H, d, J＝7.8 Hz), 4.44 (2H, q, J＝7.2 Hz), 2.75−2.83 (4H, m), 1.17−1.85 (4H, m), 1.42 (3H, t, J＝7.2 Hz) Production Example 27 [Production Example of Compound (I-27)]
From 58 g of tetralin, 55 g of a crude product of ethyl 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxoacetate was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.69−7.72 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.75− 2.83 (4H, m), 1.17-1.85 (4H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz)

５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキソ酢酸エチルエステルの粗生成物３０ｇから５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエタン−１，２−ジオール１７ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.01−7.04 (3H, m), 4.76 (1H, dd, J＝8.1 Hz, 3.7), 3.63−3.77 (2H, m), 2.75−2.76 (4H, m), 2.4 (1H, br.s), 2.0 (1H, br.s), 1.17−1.18 (4H, m) From 30 g of the crude product of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxoacetic acid ethyl ester, 17 g of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylethane-1,2-diol was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.01−7.04 (3H, m), 4.76 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 3.7), 3.63−3.77 (2H, m), 2.75−2.76 (4H, m), 2.4 (1H, br.s), 2.0 (1H, br.s), 1.17-1.18 (4H, m)

５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルエタン−１，２−ジオール１６ｇから５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド１３ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 9.92 (1H, s), 7.57−7.59 (2H, m), 7.20 (1H, d, J＝7.5 Hz), 2.82−2.85 (4H, m), 1.81−1.84 (4H, m) 13 g of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde was obtained from 16 g of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ylethane-1,2-diol.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 9.92 (1H, s), 7.57-7.59 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.82-2.85 (4H, m ), 1.81-1.84 (4H, m)

５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボアルデヒド０．６５ｇと３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオン酸塩化物０．５０ｇとを反応させることにより、Ｎ−｛１−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１−シアノメチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロピオンアミド０．２７ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.07−7.09 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J＝8.0 Hz, 2.2 Hz), 6.95 (1H, d, J＝7.8 Hz), 6.70−6.72 (2H, m), 5.89 (1H, d, J＝8.3 Hz), 5.76 (1H, br.d, J＝8.2 Hz), 4.73 (2H, d, J＝2.4 Hz), 3.83 (3H, s), 2.94 (2H, t, J＝7.5 Hz), 2.50−2.80 (4H, m), 2.49−2.58 (2H, m), 2.48 (1H, t, J＝2.5 Hz), 1.77−1.80 (4H, m) By reacting 0.65 g of 5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2-carbaldehyde with 0.50 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionate chloride, 0.27 g of N- {1- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) -1-cyanomethyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propionamide Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.07-7.09 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 2.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.70−6.72 (2H, m), 5.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.76 (1H, br.d, J = 8.2 Hz), 4.73 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.83 ( 3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.50−2.80 (4H, m), 2.49−2.58 (2H, m), 2.48 (1H, t, J = 2.5 Hz), 1.77−1.80 (4H, m)

製造例２８〔化合物（I−２８）の製造例〕
水素化アルミニウムリチウム７．５８ｇ及びテトラヒドロフラン１００ｍｌを混合して、２−ナフトニトリル１５．３ｇのテトラヒドロフラン溶液を少しずつ滴下し、室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物を０〜５℃に冷却し、苛性ソーダ水を少しずつ滴下した。滴下後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと水とを加え分液した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄することにより、Ｃ−ナフタレン−２−イル−メチルアミン１２．５ｇを得た。
¹H-NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.80-7.83 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.41-7.49 (3H, m), 4.03 (2H, s), 1.62 (2H, br.s) Production Example 28 [Production Example of Compound (I-28)]
7.58 g of lithium aluminum hydride and 100 ml of tetrahydrofuran were mixed, and a tetrahydrofuran solution of 15.3 g of 2-naphthonitrile was added dropwise little by little, followed by stirring at room temperature for 3 hours. Thereafter, the reaction mixture was cooled to 0 to 5 ° C., and caustic soda water was added dropwise little by little. After dropping, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and water were added to the residue for liquid separation. The organic layer was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to obtain 12.5 g of C-naphthalen-2-yl-methylamine.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.80-7.83 (3H, m), 7.74 (1H, s), 7.41-7.49 (3H, m), 4.03 (2H, s), 1.62 (2H , br.s)

３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパン酸塩化物０．３０ｇとＣ−ナフタレン−２−イル−メチルアミン０．１９ｇとトリエチルアミン０．５ｍｌとを反応させることにより、Ｎ−｛（ナフタレン−２−イル）メチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．２５ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 7.76−7.82 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.44−7.49 (2H, m), 7.29−7.29 (1H, m), 6.89−6.90 (1H, m), 6.71−6.95 (2H, m), 5.74 (1H, br.s), 4.69 (2H, d, J＝2.2 Hz), 4.55 (2H, d, J＝5.9 Hz), 3.78 (3H, s), 2.96 (2H, t, J＝7.6 Hz), 2.46−2.54 (3H, m) By reacting 0.30 g of 3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanoic acid chloride, 0.19 g of C-naphthalen-2-yl-methylamine and 0.5 ml of triethylamine, 0.25 g of N-{(naphthalen-2-yl) methyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 7.76-7.82 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.44-7.49 (2H, m), 7.29-7.29 (1H, m), 6.89 −6.90 (1H, m), 6.71−6.95 (2H, m), 5.74 (1H, br.s), 4.69 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.78 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.46−2.54 (3H, m)

製造例２９〔化合物（I−２９）の製造例〕
Ｎ−｛（ナフタレン−２−イル）メチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンアミド０．６１ｇとローソン試薬７４５ｍｇとを反応させることにより、Ｎ−｛（ナフタレン−２−イル）メチル｝−３−｛３−メトキシ−４−（２−プロピニルオキシ）フェニル｝プロパンチオアミド０．３８ｇを得た。
¹H−NMR (CDCl₃, TMS) デルタ (ppm): 8.7−8.9 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.4−7.6 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J＝8.5 Hz, 1.7 Hz), 7.15 (1H, br), 6.88 (1H, d, J＝8.0 Hz), 6.77 (1H, d, J＝1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J＝8.2 Hz, 1.8 Hz), 4.88 (2H, d, J＝5.1 Hz), 4.67 (2H, d, J＝2.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.10 (2H, t, J＝7.2 Hz), 2.96 (2H, t, J＝7.2 Hz), 2.44 (1H, t, J＝2.4 Hz) Production Example 29 [Production Example of Compound (I-29)]
By reacting 0.61 g of N-{(naphthalen-2-yl) methyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanamide and 745 mg of Lawson's reagent, N-{( Obtained 0.38 g of naphthalen-2-yl) methyl} -3- {3-methoxy-4- (2-propynyloxy) phenyl} propanethioamide.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , TMS) Delta (ppm): 8.7-8.9 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.4-7.6 (2H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.5 Hz , 1.7 Hz), 7.15 (1H, br), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.8 Hz) , 4.88 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.67 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.80 (3H, s), 3.10 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (1H, t, J = 2.4 Hz)

次に、化合物（II）について説明する。尚、下記において、化合物名の後に記載される各頁は、The Pesticide Manual, Thirteenth Edition (edited by Clive Tomlin,published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemistry、２００３)の記載頁を意味している。本発明組成物において、アニリド系殺菌化合物とは、メタラキシル（一般名）(化学名メチル N−（２，６−ジメチルフェニル）−N−（メトキシアセチル）アラニナート、６３２頁)、メタラキシル−M（一般名）（化学名メチルN−（２，６−ジメチルフェニル）−N−（メトキシアセチル）−D−アラニネート、６３３頁）、ベナラキシル（一般名）（化学名メチル N−（２，６−ジメチルフェニル）−N−（フェニルアセチル）アラニナート、６１頁）、フララキシル（一般名）（化学名メチル N−（２，６−ジメチルフェニル）−N−（２−フラニルカルボニル）アラニナート、５０４頁）、オフレース（一般名）（化学名２−クロロ−N−（２，６−ジメチルフェニル）−N−（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニル）アセトアミド、７１８頁）又はオキサジキシル（一般名）（化学名２−メトキシ−N−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）アセト−２’，６’−キシリジド、７２８頁）等の２，６−ジメチルアニリド構造を有する化合物等を意味する。 Next, compound (II) will be described. In the following, each page described after the compound name means a page described in The Pesticide Manual, Thirteenth Edition (edited by Clive Tomlin, published by The British Crop Protection Council and The Royal Society of Chemistry, 2003). ing. In the composition of the present invention, anilide fungicides include metalaxyl (generic name) (chemical name methyl N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (methoxyacetyl) alaninate, page 632), metalaxyl-M (general Name) (chemical name methyl N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (methoxyacetyl) -D-alaninate, page 633), benalaxyl (generic name) (chemical name methyl N- (2,6-dimethylphenyl) ) -N- (phenylacetyl) alaninate, page 61), flaxyl (generic name) (chemical name methyl N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (2-furanylcarbonyl) alaninate, page 504), off Lace (generic name) (chemical name 2-chloro-N- (2,6-dimethylphenyl) -N- (tetrahydro-2-oxo-3-furanyl) acetamide, 718 ) Or oxadixyl (generic name) (chemical name 2-methoxy-N- (2-oxo-1,3-oxazolidine-3-yl) aceto-2 ′, 6′-xylidide, page 728) It means a compound having a dimethylanilide structure.

本発明の殺菌剤組成物は、例えばブドウのべと病（Plasmopara viticola）、キュウリのべと病（Pseudoperonospora cubensis）、トマトの疫病（Phytophthora infestans）、エンドウのべと病（Peronospora pisi）、ソラマメのべと病（Peronospora viciae）、疫病（Phytophthora nicotianae）、ジャガイモの疫病（Phytophthora infestans）、イチゴの疫病（Phytophthora nicotianae）、タバコの疫病（Phytophthora parasitica）、バラの疫病（Phytophthora megasperma）、ピシウム菌（Pythium sp.）による藻菌（卵菌）類病害防除において、その優れた殺菌効果により卓効を示すものである。 The fungicidal composition of the present invention includes, for example, grape downy mildew (Plasmopara viticola), cucumber downy mildew (Pseudoperonospora cubensis), tomato blight (Phytophthora infestans), pea downy mildew (Peronospora pisi), broad bean Downy mildew (Peronospora viciae), plague (Phytophthora nicotianae), potato plague (Phytophthora infestans), strawberry plague (Phytophthora nicotianae), tobacco plague (Phytophthora parasitica), rose plague (Phytophthora megasperma) sp.), it exhibits excellent effects due to its excellent bactericidal effect.

本発明組成物において、化合物（Ｉ）と化合物（II）との混合割合は特に限定されないが、化合物（Ｉ）1重量部に対して、化合物（II）は、通常０．１〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部の範囲内である。 In the composition of the present invention, the mixing ratio of the compound (I) and the compound (II) is not particularly limited, but the compound (II) is usually 0.1 to 20 parts by weight relative to 1 part by weight of the compound (I). Preferably, it exists in the range of 0.1-10 weight part.

本発明組成物は、化合物（Ｉ）と化合物（II）とを混合しただけでも用いることができるが、通常、化合物（Ｉ）と化合物（II）とを混合し、それと固体担体、液体担体又は／及びガス状担体と混合し、必要により界面活性剤、固着剤、分散剤、安定剤等の製剤用補助剤を添加して、水和剤、懸濁剤、粒剤、ドライフロアブル剤、乳剤、水性液剤、油剤、燻煙剤、エアゾール剤、マイクロカプセル剤等に製剤化して用いるか、或いは、化合物（Ｉ）と化合物（II）との各々を上記のように製剤化し、場合によりさらに水で希釈したのち、各々の製剤品を混合して用いる。これらの製剤中には、有効成分化合物が合計量で通常０．１〜９９重量％、好ましくは、０．２〜９０重量%含有される。 The composition of the present invention can be used by simply mixing the compound (I) and the compound (II). Usually, the compound (I) and the compound (II) are mixed and mixed with the solid carrier, liquid carrier or / And mixed with a gaseous carrier, and if necessary, additives for formulation such as surfactants, sticking agents, dispersants, stabilizers, etc. are added, wettable powders, suspensions, granules, dry flowables, emulsions Or an aqueous liquid agent, an oil agent, a smoke agent, an aerosol agent, a microcapsule, etc., or each of compound (I) and compound (II) is formulated as described above, After diluting with, each preparation is mixed and used. In these preparations, the total amount of the active ingredient compound is usually 0.1 to 99% by weight, preferably 0.2 to 90% by weight.

固体担体としては、例えば粘土類（カオリンクレー、珪藻土、合成含水酸化珪素、アタパルジャイトクレー、ベントナイト、酸性白土等）、タルク類、その他の無機鉱物（セリサイト、石英粉末、硫黄粉末、活性炭、炭酸カルシウム、水和シリカ等）、化学肥料用塩（硫安、燐安、硝安、尿素、塩安等）などの微粉末又は粒状物が挙げられ、液体担体としては、例えば水、アルコール類（メタノール、エタノール等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メチルナフタレン等）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、ケロシン等）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ニトリル類（アセトニトリル、イソブチロニトリル等）、エーテル類（ジオキサン、ジイソプロピルエーテル等）、酸アミド類（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロエタン、トリクロロエチレン、四塩化炭素等）などが挙げられ、ガス状担体としてはブタンガス、炭酸ガス、フルオロカーボンガスなどが挙げられる。界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル類、アルキルスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、アルキルアリールエーテル類及びそのポリオキシエチレン化物、ポリエチレングリコールエーテル類、多価アルコールエステル類、糖アルコール誘導体などが挙げられる。固着剤や分散剤としては、カゼイン、ゼラチン、多糖類（澱粉、アラビアガム、セルロース誘導体、アルギン酸等）、リグニン誘導体、ベントナイト、糖類、合成水溶性高分子（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸類等）などが挙げられ、安定剤としては、ＰＡＰ（酸性燐酸イソプロピル）、ＢＨＴ（２、６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、ＢＨＡ（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールと３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールとの混合物）、植物油、鉱物油、脂肪酸又はそのエステルなどが挙げられる。 Examples of solid carriers include clays (kaolin clay, diatomaceous earth, synthetic silicon hydroxide, attapulgite clay, bentonite, acidic clay), talc, and other inorganic minerals (sericite, quartz powder, sulfur powder, activated carbon, calcium carbonate) , Hydrated silica, etc.), fine powders or granular materials such as chemical fertilizer salts (ammonium sulfate, phosphorous acid, ammonium nitrate, urea, ammonium sulfate, etc.). Examples of the liquid carrier include water, alcohols (methanol, ethanol, etc.). Etc.), ketones (acetone, methyl ethyl ketone, cyclohexanone, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, methylnaphthalene, etc.), aliphatic hydrocarbons (hexane, kerosene, etc.), esters (ethyl acetate, etc.) , Butyl acetate, etc.), nitriles (acetonitrile, isobutyronitrile, etc.), ether (Dioxane, diisopropyl ether, etc.), acid amides (dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloroethane, trichloroethylene, carbon tetrachloride, etc.) and the like. As the gaseous carrier, butane gas, carbon dioxide gas, Examples thereof include fluorocarbon gas. Surfactants include alkyl sulfates, alkyl sulfonates, alkyl aryl sulfonates, alkyl aryl ethers and their polyoxyethylenates, polyethylene glycol ethers, polyhydric alcohol esters, sugar alcohol derivatives, and the like. It is done. Examples of fixing agents and dispersants include casein, gelatin, polysaccharides (starch, gum arabic, cellulose derivatives, alginic acid, etc.), lignin derivatives, bentonite, saccharides, synthetic water-soluble polymers (polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyacrylic acids, etc.) The stabilizers include PAP (isopropyl acid phosphate), BHT (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol), BHA (2-tert-butyl-4-methoxyphenol and 3). -Mixture with tert-butyl-4-methoxyphenol), vegetable oils, mineral oils, fatty acids or esters thereof.

上記の製剤は、そのままで又は水等で希釈して植物体又は土壌に施用する。土壌施用の場合には、土壌表面へ散布してもよいし土壌と混和して施用してもよい。また、種子処理、ＵＬＶ等種々の方法で施用することもできる。種子処理剤として用いる場合には、種子粉衣処理、種子浸漬処理、種子吹き付け処理等により用いられる。さらに、他の殺菌剤、殺虫剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、除草剤、種子消毒剤、肥料、土壌改良剤等と併用することもできる。本発明組成物の施用量は、有効成分化合物の種類、混合比、気象条件、製剤形態、施用時期、方法、場所、対象病害、対象作物等によっても異なるが有効成分化合物の合計量で、１アール当たり、通常０．００１〜１０００ｇ、好ましくは０．１〜１００ｇであり、乳剤、水和剤、懸濁剤、液剤等を水で希釈して施用する場合には、その施用濃度は通常０．０００１〜１重量%、好ましくは０．００１〜０．５重量%であり、粒剤、粉剤等は希釈することなくそのまま施用する。種子処理に際しては、種子１ｋｇに対して有効成分化合物の合計量で通常０．００１〜５０ｇ、好ましくは、０．０１〜１０ｇ使用する。 The above preparation is applied as it is or diluted with water or the like to a plant or soil. In the case of soil application, it may be applied to the soil surface or mixed with soil. Further, it can be applied by various methods such as seed treatment and ULV. When used as a seed treatment agent, it is used by seed dressing treatment, seed dipping treatment, seed spraying treatment or the like. Furthermore, it can be used in combination with other fungicides, insecticides, acaricides, nematicides, herbicides, seed disinfectants, fertilizers, soil improvers and the like. The application amount of the composition of the present invention varies depending on the type of active ingredient compound, mixing ratio, weather conditions, formulation form, application timing, method, location, target disease, target crop, etc. The amount is usually 0.001 to 1000 g, preferably 0.1 to 100 g per are, and when the emulsion, wettable powder, suspension, liquid, etc. are diluted with water and applied, the applied concentration is usually 0. 0.0001 to 1% by weight, preferably 0.001 to 0.5% by weight, and granules, powders and the like are applied as they are without dilution. In the seed treatment, the total amount of the active ingredient compound is usually 0.001 to 50 g, preferably 0.01 to 10 g based on 1 kg of seed.

以下、製剤例及び試験例等にて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の例のみに限定されるものではない。尚、以下の例において、部は特にことわりのない限り重量部を表す。まず、製剤例を示す。 Hereinafter, although the present invention will be described in more detail with formulation examples and test examples, the present invention is not limited to the following examples. In the following examples, parts represent parts by weight unless otherwise specified. First, formulation examples are shown.

製剤例１
化合物（Ｉ−１）〜（Ｉ−２９）のいずれかの化合物（I）２部；メタラキシル、ベナラキシル、オフレース、オキサジキシルまたはシプロフラム１部；合成含水酸化珪素１部；リグニンスルホン酸カリシウム２部；ベントナイト３０部及びカオリンクレー６４部をよく粉砕混合し、水を加えてよく練り合わせた後、造粒乾燥することにより粒剤を得る。 Formulation Example 1
Compound (I) 2 parts of any of compounds (I-1) to (I-29); metalaxyl, benalaxyl, off-race, oxadixyl or ciprofram 1 part; synthetic silicon hydroxide 1 part; lignin sulfonate 2 parts; 30 parts of bentonite and 64 parts of kaolin clay are pulverized and mixed well, and after adding water and kneading well, granulation and drying are performed to obtain granules.

製剤例２
化合物（Ｉ−１）〜（Ｉ−２９）のいずれかの化合物（I）１０部；メタラキシル、ベナラキシル、オフレース、オキサジキシルまたはシプロフラム５部；合成含水酸化珪素１部；リグニンスルホン酸カルシウム２部；ベントナイト３０部及びカオリンクレー５２部をよく粉砕混合し、水を加えてよく練り合わせた後、造粒乾燥することにより粒剤を得る。 Formulation Example 2
Compound (I) 10 parts of any of compounds (I-1) to (I-29); metalaxyl, benalaxyl, off-race, oxadixyl or ciproflam 5 parts; synthetic silicon hydroxide-containing 1 part; lignin sulfonate 2 parts; 30 parts of bentonite and 52 parts of kaolin clay are pulverized and mixed well, and after adding water and kneading well, granulation and drying are performed to obtain granules.

製剤例３
化合物（Ｉ−１）〜（Ｉ−２９）のいずれかの化合物（I）１部；メタラキシル、ベナラキシル、オフレース、オキサジキシルまたはシプロフラム０．５部；カオリンクレー８７．５部及びタルク１１部をよく粉砕混合することにより粉剤を得る。 Formulation Example 3
1 part of compound (I) of any of compounds (I-1) to (I-29); 0.5 part of metalaxyl, benalaxyl, off-race, oxadixyl or ciprofram; 87.5 parts of kaolin clay and 11 parts of talc A powder is obtained by grinding and mixing.

製剤例４
化合物（Ｉ−１）〜（Ｉ−２９）のいずれかの化合物（I）１０部；メタラキシル、ベナラキシル、オフレース、オキサジキシルまたはシプロフラム５部；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート３部；カルボキシメチルセルロース３部及び水７９部を混合し、粒度が５ミクロン以下になるまで湿式粉砕することにより懸濁剤を得る。 Formulation Example 4
Compound (I) 10 parts of any of compounds (I-1) to (I-29); metalaxyl, benalaxyl, off-race, oxadixyl or ciproflam 5 parts; polyoxyethylene sorbitan monooleate 3 parts; carboxymethyl cellulose 3 parts And 79 parts of water are mixed and wet pulverized until the particle size is 5 microns or less to obtain a suspension.

製剤例５
化合物（Ｉ−１）〜（Ｉ−２９）のいずれかの化合物（I）２０部；ジネブ、マンネブまたはマンゼブ１０部；リグニンスルホン酸カルシウム３部；ラウリル硫酸ナトリウム２部及び合成含水酸化珪素６５部をよく粉砕混合することにより水和剤を得る。 Formulation Example 5
Compound (I) 20 parts of any one of compounds (I-1) to (I-29); Dineb, Manneb or Manzeb 10 parts; Lignin sulfonate calcium 3 parts; Sodium lauryl sulfate 2 parts and synthetic silicon hydroxide 65 parts Is thoroughly ground and mixed to obtain a wettable powder.

次に、本発明組成物が植物病害の防除に優れた効果を有することを試験例で示す。尚、一般に、与えられた２種類の有効成分化合物を混合して処理した際に期待される防除効果は、下記の数１で示されるＣｏｌｂｙの計算式により求められる。 Next, it shows by a test example that this invention composition has the effect excellent in control of a plant disease. In general, the control effect expected when two kinds of given active ingredient compounds are mixed and processed can be obtained by the Colby calculation formula shown by the following equation (1).

Ｘ：有効成分化合物Ａをｍｐｐｍで処理した時の防除価（％）
Ｙ：有効成分化合物Ｂをｎｐｐｍで処理した時の防除価（％）
Ｅ：有効成分化合物ＡをｍｐｐｍでＢをｎｐｐｍで処理した時に期待される防除価（％）（以下、防除価期待値と記す。）
そして、一般に、実際に混合して処理した防除価（％）が防除価期待値（％）より小さくなければ、その組み合わせに拮抗的な作用はなくスペクトルの補完などによる混合効果があると言える。 X: Control value (%) when active ingredient compound A is treated with m ppm
Y: Control value (%) when active ingredient compound B is treated with n ppm
E: Control value (%) expected when active ingredient compound A is treated with m ppm and B with n ppm (hereinafter referred to as expected value of control value)
In general, if the control value (%) actually mixed and processed is not smaller than the expected control value (%), it can be said that there is no antagonistic action in the combination and there is a mixed effect by spectrum complementation.

試験例１
プラスチックポットに砂壌土を詰め、これにブドウ（ベリーＡ）を播種した後、当該植物を温室内で４０日間育成した。本葉が３枚展開したブドウの幼苗に、製剤例５に準じて水和剤にした供試薬剤を水で所定濃度に希釈し、葉面に充分付着するように茎葉散布した。次いで、ブドウベと病菌の遊走子嚢懸濁液を当該ブドウの幼苗の茎葉部に噴霧接種した。接種後、当該ブドウの幼苗を２３℃多湿下に一夜放置し、さらに温室内で７日間育成した。このようにして得られたブドウの幼苗の茎葉部におけるブドウベと病の発病度（％）を調査し、当該調査結果から下記の数２で示される算式を用いて、実際の防除価（％）を求めた。 Test example 1
A plastic pot was stuffed with sand loam and seeded with grapes (Berry A), and then the plant was grown in a greenhouse for 40 days. Reagents made into wettable powders according to Formulation Example 5 were diluted with water to a predetermined concentration on seedlings of grapes in which three true leaves were developed, and sprayed with foliage so as to adhere well to the leaf surface. Subsequently, the zoosporangia suspension of the grape beetle and the fungus was spray-inoculated on the stems and leaves of the grape seedlings. After the inoculation, the seedlings of the grapes were left overnight at 23 ° C. and then grown for 7 days in a greenhouse. The degree of morbidity (%) of grape beetle and disease in the shoots and leaves of the seedlings of the grapes thus obtained was investigated, and the actual control value (%) was calculated from the results of the investigation using the formula shown in the following formula 2. Asked.

その結果を表２及び３に示す。 The results are shown in Tables 2 and 3.

Claims

（Ｉ）一般式化１

〔式中、Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基又はシアノ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基若しくはＣ２−Ｃ４アルキニル基を表すか、又はＲ１とＲ２とが一緒になってＣ３−Ｃ５ポリメチレン基若しくは１，３−ブタジエン−１，４ジイル基を表し、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基又はシアノ基を表し、
Ｒ４はＣ１−Ｃ３アルキル基を表し、Ｒ５はＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ４アルケニル基又はＣ３−Ｃ４アルキニル基を表す。］
で示されるアミド化合物と、（II）アニリド系化合物とを有効成分として含有することを特徴とする殺菌組成物。 (I) General formula

[Wherein, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, and R1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C2-C4 alkenyl group, a C2-C4 alkynyl group, a C1-C4 alkoxy group. A group, a C1-C4 haloalkoxy group or a cyano group, and R2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C1-C4 alkyl group, a C1-C4 haloalkyl group, a C2-C4 alkenyl group or a C2-C4 alkynyl group, or R1 and R2 together represent a C3-C5 polymethylene group or a 1,3-butadiene-1,4diyl group, R3 represents a hydrogen atom, a C1-C3 alkyl group or a cyano group,
R4 represents a C1-C3 alkyl group, and R5 represents a C1-C4 alkyl group, a C3-C4 alkenyl group, or a C3-C4 alkynyl group. ]
A bactericidal composition comprising an amide compound represented by formula (II) and an anilide compound (II) as active ingredients.

（Ｉ）請求項１記載の一般式化１で示されるアミド化合物において、Xは酸素原子又は硫黄原子であり、Ｒ１はハロゲン原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子若しくはＣ１−Ｃ２アルキル基であるか、又はＲ１とＲ２とが一緒になってＣ３−Ｃ４ポリメチレン基若しくは１，３−ブタジエン−１，４ジイル基であり、Ｒ３は水素原子であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５はＣ３アルキニル基であるアミド化合物と、（II）アニリド系化合物とを有効成分として含有することを特徴とする殺菌組成物。 (I) In the amide compound represented by the general formula 1 according to claim 1, X is an oxygen atom or a sulfur atom, R1 is a halogen atom or a C1-C2 alkyl group, and R2 is a hydrogen atom, a halogen atom or A C1-C2 alkyl group, or R1 and R2 taken together are a C3-C4 polymethylene group or a 1,3-butadiene-1,4diyl group, R3 is a hydrogen atom, and R4 is C1- A bactericidal composition comprising an amide compound which is a C2 alkyl group and R5 is a C3 alkynyl group, and (II) an anilide compound as active ingredients.

（Ｉ）請求項１記載の一般式化１で示されるアミド化合物において、Xは酸素原子であり、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ２は水素原子若しくはハロゲン原子であるか、又はＲ１とＲ２とが一緒になってＣ３−Ｃ４ポリメチレン基若しくは１，３−ブタジエン−１，４ジイル基であり、Ｒ３はシアノ基であり、Ｒ４はＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｒ５はＣ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルケニル基又はＣ３アルキニル基であるアミド化合物と、（II）アニリド系化合物とを有効成分として含有することを特徴とする殺菌組成物。
(I) In the amide compound represented by the general formula 1 according to claim 1, X is an oxygen atom, R1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-C2 alkyl group, and R2 is a hydrogen atom or a halogen atom. Or R1 and R2 together are a C3-C4 polymethylene group or a 1,3-butadiene-1,4diyl group, R3 is a cyano group, and R4 is a C1-C2 alkyl group, R5 contains an amide compound which is a C1-C2 alkyl group, a C3 alkenyl group or a C3 alkynyl group, and (II) an anilide compound as active ingredients.