JP2005536746A - プログラム可能な多重式の能動的生物学的アレイ - Google Patents

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Abstract

本発明は、電気的刺激に対する生物学的反応を実施および／またはモニタリングするためのデバイスおよび方法に指向されている。プログラム可能な多重式の能動的生物学的アレイは、サンプル＆ホールド回路に結合された電極のアレイを含む。プログラム可能な多重式の能動的生物学的アレイは、外部プロセッサーを用いて、アレイの外部制御を可能にするデジタルインターフェースを含む。回路は、個々でまたは選択された群で、電極への電気的刺激をモニター、デジタル方式で制御、および送達することができる。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
一般に、本発明の分野は、電気的刺激の存在下で生物学的反応を実施および／またはモニタリングするデバイスおよび方法に関する。より具体的には、本発明は、電気的刺激に対する生物学的反応を実施および／またはモニタリングするアレイ−ベースの電気システムの構成、実行、および使用に関する。
発明の背景
かなり長い間、生物学的反応を実施および／またはモニタリングするアレイ−ベースの電気的システムの構成、実行および使用に、相当な注目が向けられている。
例えば、様々なタイプの電気バイオセンサーを使用して、特定の生物学的反応をモニター（または測定）することができ、これらのセンサーのアレイが、集積回路分野で使用されるものと同様の技術を用いて作製することができることが認識されている。図１に示されるように、典型的な先行技術バイオセンサー１は、それに結合した固定化アフィニティーリガンド３、固定化リガンド３および特異型分析物の間に起こり得る化学的反応の発生を感知することができるトランスデューサー４、および選択された生物学的反応の進行または発生をモニタリングするのに有用なトランスデューサー４によって様々な大きさで発生されるシグナルを増幅かつ翻訳するための増幅および調節ユニットを有する生物特異的固定化表面２を含んでいてもよい。上記のタイプのバイオセンサーは、Protein Immobilization, Fundamentals & Applications, R. F. Taylor, ed. (1991) (chapter 8)；およびImmobilized Affinity Ligand Techniques,Hermansonら (1992) (chapter 5)にある程度詳細に論議されている。
バイオセンサーのアレイの製作は、例えば、"Optical and Electrical Methods and Apparatus for Molecule Detection"（１９９３年１１月１４日に国際公報第Ｗ０９３／２２６７８号として公開され、本明細書において、以後、「Hollisらの出願」と呼ぶ）と題された米国特許出願第０７／８７２，５８２号に開示されている。主に、Hollisらの出願は、複数の伝導性リードを用いて、電子的にアドレス指定され得るテスト部位のアレイを含むバイオセンサーのデバイスに指向されている。様々なタイプのバイオセンサーが、テスト部位での使用につき記載され、テスト部位は、フォトリソグラフィー技術を用いて半導体ウェハで形成され得ることが示唆される。さらに、例えば、ダイナミックランダムアクセスメモリー（ＤＲＡＭ）またはアクティブマトリックス液体結晶ディスプレイ（ＡＭＬＣＤ）デバイスのアドレス指定に使用される行および列のアドレス指定を用いて、トランジスタスイッチを介して、テスト部位を関連する検出回路に結合させることが可能であることが示唆される。
上記のバイオセンサーデバイスに加えて、溶液内または他の場所で、電気的刺激（またはシグナル）を、選択された場所（またはテスト部位）に送達することが可能ないくつかのデバイスが開発されている。図２に示されるように、これらのデバイスは、しばしば、電流、電圧または電力源といった源６、電流源６に結合された電極７、電極７の表面に形成された浸透層８、および浸透層８上に形成された生物学的結合層を含む。浸透層８は、電極７および溶液（示さず）の間の小さな対−イオンの自由輸送を供し、結合層９は、特異的結合体の結合を提供する。
上記のタイプの例示的なシステムは、１９９５年５月に公開され、"Self-Addressable Self-Assembling Microelectronic Systems and Devices for Molecular Biological Analysis and Diagnostics"と題されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９４／１２２７０、および１９９６年１月２６日に公開され、"Self-Addressable Self-Assembling Microelectronic Systems and Devices for Molecular Biological Application"（本明細書において、以後、「Hellerらの出願」と呼ぶ)と題されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ９５／０８５７０に開示され、これらの両方は引用によって、本明細書中に組み込まれる。Hellerらの出願は、マイクロリソグラフィーまたはマイクロマシン技術を用いて製作することができ、好ましくはその表面上に、アドレス指定可能なマイクロロケーションのマトリックスを含む。さらに、個々のマイクロロケーションは、特異的な結合体（例えば、核酸、抗体等）を電気的に調節し、その輸送および結合をそれ自体に方向付けるように構成される。従って、開示されたデバイスは、顕微鏡のフォーマットで、制御された複数の段階および多重の反応を能動的に実施する能力を有する。適用可能な反応は、例えば、核酸ハイブリダイゼーション、抗体／抗原反応、臨床診断、および複数の段階を組合せたバイオポリマー合成反応を含む。
様々な溶液および／または生物体と接続するためのさらなる電気システムは、１９９０年４月７日に公開され、"Electrode Assembly Including Iridium Based Mercury Ultramicroelectrode Array"と題された欧州特許出願第８９−３１３３３７９．３；１９９５年５月２４日に発行され、"Microelectronic Interface"と題された米国特許第５，３１４，４９５号；および１９９３年１月１２日に発行され、"Microelectronic Interface"と題された米国特許第５，１７８，１６１号に開示される。
しかしながら、当業者は、生物学的反応を実施／モニタリングする慣用的電子システム（上記言及の特許および特許出願に記載のデバイスを含む）が、しばしば大きく、高価で、時に制御するのが困難であることを理解するだろう。さらに、当業者は、慣用的生物学的システムが、しばしば、「オフ−チップ」回路を使用して、テスト部位のアレイに適用される電流／電圧シグナルを発生させかつ制御するため、特別な設備を使用せずに、特定のテスト部位にて発生された電流／電圧シグナルを正確に制御することが困難であることを理解するだろう。テスト部位のアレイに適用される電流／電圧シグナルを発生させかつ制御するのに、「オン−チップ」回路を使用する慣用的システムについては、特定のケースにおいて、大きなアレイ内の選択された電極部位に別個でかつ異なる刺激を提供することが望ましい場合に、相当な困難に直面する。これに対する１つの理由は、単一部位刺激特異性が慣用的バイオセンサーアレイ内で望まれる時、しばしば、アレイ内の各電極部位に対する独立したシグナルラインの供給を介して、その必要性が充足されることである。結果として、慣用的生物学的システムは、しばしば、望まれるよりも、扱いにくく、不確かで、高価である。
慣用的生物学的システムの上記制限に鑑みて、所与の電極部位にて送達される電圧／電流の正確な調節を供しつつ、最小限の「オフ−チップ」回路を使用し、電極部位の大きなアレイの使用を可能にする、改良された生物学的システムが有用かつ望ましいことが提示される。
発明の概要
本発明の第１の態様において、デジタル方式でプログラム可能なアレイ−ベースの電子チップが、電気的刺激に対する生物学的反応を実施するのに使用される。該チップは、電極部位のアレイを含む。各電極部位は、作用電極に結合したサンプル＆ホールド回路を含む。
さらに、該チップは、作用電極をデジタル・アナログ変換器（ＤＡＣ）の出力に選択的に結合させるための複数のスイッチを含む。加えて、制御ロジックモジュールは、ＤＡＣおよび複数のスイッチに結合される。外部プロセッサーは、制御ロジックモジュールとデジタル方式で接続し、ここに、制御ロジックモジュールおよび外部プロセッサーの間の伝達は、クロックシグナル、データインシグナル、およびデータアウトシグナルを含む。
本発明の第２の態様において、複数の電極に適用された電気的刺激に対して生物学的反応を実施するための方法が使用される。該方法は、各電極部位がサンプル＆ホールド回路を含有する電極部位のアレイ、デジタル・アナログ変換器（ＤＡＣ）、ＤＡＣをサンプル＆ホールド回路に選択的に結合させる複数のスイッチ、およびＤＡＣおよび複数のスイッチに結合された制御ロジックモジュールを有するチップを供する工程を含む。
さらに、該方法は、デジタル方式でチップと接続する外部プロセッサーを供し、外部プロセッサーに含有された指示に従い、作用電極を駆動させる工程を含む。
生物学的反応を実施するためにアレイ−ベースの電子チップを提供することが本発明の目的である。チップは、チップが例えばパーソナルコンピューターのような外部プロセッサーによって制御されることを可能にするデジタルインターフェースを含む。アレイ内の個々の電極または電極の群は、外部プロセッサーを用いて正確に制御することができる。電極は、定電圧、定電流、電圧停止を含む多くの方法で駆動させることができる。また、チップは、例えば、電極電圧、電極電流、およびチップの温度状況のようなチップの特定の態様をモニターする測定回路を含む。
本発明のさらなる目的および利点は、下記される。
好ましい具体例の詳細な記載
さて、図面を参照し、図３に示されるように、本発明の１つの好ましい形態によると、生物学的反応を実施および／またはモニタリングするためのアレイ−ベースの電子チップ１０は、能動的な生物学的電極部位１００のアレイ２０よりなる。アレイ２０に結合されるのは、デジタル・アナログ変換器（ＤＡＣ）３０、アナログ・デジタル変換器（ＡＤＣ）４０、および複数のスイッチコントロールＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｌ、Ｎ、およびＨである。
さらに、アレイ−ベースのチップ１０は、例えばmodulo４０２カウンター、デュアルポートランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）８０，およびＤＡＣ３０、ＡＤＣ４０、およびスイッチコントロール（Ａ−Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｌ、Ｎ、およびＨ）に結合された制御ロジックモジュール５０に結合された電気的に消去可能プログラム可能な読み取り専用メモリーモジュール（ＥＥＰＲＯＭ）９０を含む。好ましい具体例において、上記リストした要素の各々は、単一の半導体チップ上で処分され、全チップ１０は、慣用的ＣＭＯＳ半導体製作技術を用いて製作することができる。チップ１０を作る際に使用できる製作技術に関するさらなる詳細は、Kovacsに発行された米国特許第６，２５８，６０６号に開示され、これはその全文において引用によって本明細書中に組み込まれる。
さらに、現在の好ましい形態において、コンピューターのような外部プロセッサー６２を使用して、チップ１０と接続させる。好ましくは、外部プロセッサー６２は、制御ロジックモジュール５０との同期伝達を可能にするトランシーバー６０を用いて、チップ１０と連続的に伝達する。トランシーバー６０および制御ロジックモジュール５０の間の伝達インターフェースは３つのシグナル：データイン５２、データアウト５３、およびクロックシグナル５１を含み、これらは外部プロセッサー６２から来ていてもよい。
図４を参照し、アレイ２０は、個々の生物学的電極部位１００のアレイを含む。各電極部位１００は、５つのスイッチ、Ａ（ｎ）、Ｂ（ｎ）、Ｃ（ｎ）、Ｄ（ｎ）、およびＥ（ｎ）（ｎは特定の電極部位１００を指す）およびコンデンサー７０、およびオペアンプ（operational amplifier）８０を含んでいてもよいサンプル＆ホールド回路で結合された作用電極Ｗを含む。図３中に示されるスイッチコントロールＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥは、行および列デコーダー（示さず）に結合された行および列シグナル線を介して、スイッチＡ（ｎ）、Ｂ（ｎ）、Ｃ（ｎ）、Ｄ（ｎ）、およびＥ（ｎ）の各々にそれぞれ結合されて、スイッチが個々に制御されるのを可能にする。好ましくは、アレイ２０は、さらに、電圧測定用に２つの電圧検知増幅器１３５、Ｖ１およびＶ２と結合した外部レジスター１３０および２つのノードを含む測定回路１３７と結合される。
なお図３を参照し、生物学的電極部位１００に加えて、アレイ２０は、さらに、２つのダンプ回路９５、１１５、つまり、短いダンプ回路９５および長いダンプ回路１１５を含んでいてもよい。短いダンプ回路９５は、好ましくは、スイッチＡ（短い）、Ｇ、およびＭ、コンデンサー９０、オペアンプ１４０、および短いダンプ電極Ｄｓを含む。長いダンプ回路１１５は、スイッチＡ（長い）、Ｌ、およびＮ、コンデンサー１１０、オペアンプ１５０、および長いダンプ電極Ｄｌを含んでいてもよい。短い９５および／または長いダンプ回路１１５は、さらに、スイッチＨを介して、基準電極Ｒと結合してもよい（基準電極Ｒは長いダンプ回路１１５にのみ結合しているのが図３で示される）。外部基準電圧源、Ｖｒｅｆは、好ましくは、電圧測定ノード、Ｖ３を供する電圧検知増幅器１３５に結合されていてもよい基準電極Ｒに適用される。スイッチＤ、Ｍ、Ｌ、Ｎ、およびＨは、図３で示される制御ロジックモジュール５０によって制御することができる。また、アレイ２０は、好ましくは、生物学的物質を含有する溶液の温度測定Ｔを供する温度センサー１３９を含む。
一般的には、各電極部位１００およびダンプ回路９５、１１５は、２つの状態、サンプル状態およびホールド状態で作用する。特定の電極部位（ｎ）１００またはダンプ回路９５、１１５がサンプル状態にある時、スイッチＡ（ｎ、短い、または長い）は閉じ、コンデンサー７０、９０、１１０がオペアンプ８０、１４０、１５０に所望の量の電圧を供給するレベルまで充電するまで、ＤＡＣ３０によって供給される電圧Ｖｗは、コンデンサー７０、９０、１１０に適用される。そして、電極部位（ｎ）１００またはダンプ回路９５、１１５はホールド状態に変化し、ここに、スイッチＡ（ｎ、短い、または長い）は開き、電圧は増幅器８０、１４０、１５０の非反転入力ターミナル（＋）に適用され、すなわち、コンデンサー７０、９０、１１０によって供給される。コンデンサー７０、９０、１１０は、スイッチＡ（ｎ、短い、または長い）が閉じる時に所望の負荷を直ちに得ることができ、スイッチＡ（ｎ、短い、または長い）が開く時に十分な量の時間、負荷を維持できる、例えば、約２０ｐＦのサイズであるのが好ましい。下記により詳細に記載されるように、チップ１０の作用の間、各コンデンサー７０、９０、１１０の負荷は、好ましくは約４０．２μ秒ごとに一度更新、つまり再充電される。
加えて、電極部位１００は、好ましくは、例えば、通常モード、電流測定モード、高インピーダンスモード、および電圧測定モードといった種々のモードで作用する。図５（ａ）を参照して、電極部位１００は、通常モードで機能するように設定され、ここに所望の電圧が作用電極Ｗに適用される。通常、このモードは、溶液が作用電極Ｗを含有するチップ１０の表面に適用されるため、「ウェット（wet）」モードと呼ばれる。スイッチＢ（ｎ）およびＤ（ｎ）は、作用電極Ｗと閉回路を形成し、つまり、オペアンプ８０の出力が作用電極Ｗに適用され（つまり、作用電極Ｗを駆動すること）、次いで、オペアンプ８０の反転入力端子（−）にフィードバックするように配置される。通常モードの間、スイッチＣ（ｎ）およびＥ（ｎ）は開いている。
図５（ｂ）を参照し、電極部位１００は、アレイ２０から作用電極Ｗを効果的に単離する高−インピーダンスモードに構成されて示される。このモードにおいて、スイッチＢ（ｎ）およびＤ（ｎ）は、作用電極Ｗと開回路を形成し、つまり、オペアンプ８０の出力が作用電極Ｗを迂回するように配置される。高−インピーダンスモードの間、スイッチＣ（ｎ）およびＥ（ｎ）は開いている。
図５（ｃ）を参照し、電極部位１００は、作用電極Ｗを通る電流が測定され得る電流測定モードで構成される。スイッチＢ（ｎ）は、作用電極Ｗと開回路を形成する。スイッチＤ（ｎ）は、作用電極Ｗと閉回路を形成する。スイッチＣ（ｎ）およびＥ（ｎ）は両方とも閉じていて、測定回路１３７で回路ループを作り出し、つまり回路ループが、好ましくは、精密レジスター、作用電極Ｗ、およびオペアンプ８０である外部レジスター１３０を介して作り出される。作用電極Ｗを通る電流は、Ｖ２からＶ１を引くことによって、電圧検知増幅器１３５の出力、およびオームの法則に従って、外部レジスター１３０で差を割ることによって計算することができる、つまり（Ｖ１−Ｖ２）／（レジスター１３０）。レジスター１３０は、好ましくは、約３８５ｋΩである。
図５（ｄ）を参照し、電極部位１００は、作用電極Ｗに適用された電圧を測定しテストすることができる電圧測定モードで設定される。スイッチＥ（ｎ）が閉じていること以外は、配置は図５（ａ）で示される通常モードと同様である。従って、作用電極Ｗにて適用される電圧は、Ｖ２で測定することができる。作用電極Ｗ電圧Ｖ２を適用された溶液で測定できることに加えて、このモードの作用は、乾燥テスト機能も可能にし、つまり、電極Ｗ、ＤおよびＲを、溶液をアレイ２０に置く前にテストすることを可能にする。この点で、チップ１０のインテグリティは、先行デバイスよりもずっと早い製造工程で、製造施設にてテストすることができる。
図５（ｅ）を参照し、電極部位１００は、相互コンダクタンス増幅器２００を含む代替測定回路（１３０）と結合した電流測定モードで配置される。増幅器２００の非反転入力端子（＋）は、閉じられているスイッチＣ（ｎ）と結合する。増幅器２００の反転入力端子（−）および出力は、閉じられているスイッチＥ（ｎ）と結合する。
増幅器２００は、電流、Ｉｗを出力し、これは作用電極Ｗを通る電流を表す。しかしながら、Ｉｗは、電極部位１００のサンプル＆ホールド回路によって引き起こされた寄生ノイズ（parasitic noise）を含んでいてもよい。増幅器２００は電流を出力するため、増幅器２００のインピーダンスは高く、これは、当業者に理解されるように、出力電流が減少された寄生ノイズで正確にコピーされることを可能にする。すなわち、Ｉｗの寄生ノイズを減少させるために、増幅器２００は、コピーされたバージョンのＩｏｕｔを生成する。Ｉｏｕｔは、接地または例えば２．５Ｖの電圧源Ｖｒｅｆといった外部電圧源と結合していてもよいレジスター２０５を通る。オームの法則に従い、電流Ｉｗは、例えば、２．５ＶのＶｒｅｆといった電圧源によって、Ｖ１を引き、レジスター２０５の値で、その差を割ることによって計算できる。レジスター２０５は、好ましくは、約３８５ｋΩである。
図５（ｆ）を参照し、電極部位１００は、測定回路１３８と結合して示される。電極部位１００は、作用電極Ｗの電圧が測定される電圧測定モードで配置される。図５（ａ）で示されるように、スイッチＥ（ｎ）が閉じられていること以外は、通常モードの配置に同様であり、すなわち、Ｖ２にてノードで回路を閉じる。Ｖ２の電圧は、作用電極Ｗの電圧を表す。
上記で言及したように、電極部位１００のアレイに加えて、アレイ２０は、図４で示される短いダンプ回路９５および長いダンプ回路１１５のようなダンプ回路９５、１１５を含んでいてもよい。電極部位１００のサンプル＆ホールド回路の作用の間、接地に足りない基準ノードを有することが望ましいかもしれない。他の状況において、接地以外の電圧レベルにて、基準ノードを維持することが望ましいかもしれない。これらの他の状況において、１つのアプローチは、基準ノードを、接地以外の可能性を有するダンプ回路と結合させることである。
例えば、１つの可能な状況は、上記であり、図５（ｅ）で示される電流測定回路を用いて、作用電極Ｗの電流を測定する時である。作用の間、電圧Ｖ１は、第１および第２の値の間で切り替わってもよい。もしレジスター２０５が、接地に足りない基準ノードに結合されれば、測定された電流、つまりレジスター２０５で割られたＶ１は、より高い電流およびより低い電流の間を行ったり来たりするかもしれない。もし基準モードが、第１および第２の値のおよそ中間に設定されれば、電極の測定された電圧Ｖ１は、負値および正値の間を切り替わるかもしれず、これは結果的に、負値および正値の間を切り替わる電流測定に繋がる。
当業者によって理解されるように、これによって、有利には、作用電極Ｗが、お互いに対して「対−電極」として機能することを可能にする。言い換えれば、もし作用電極Ｗの電流が、一方向に流れれば（例えば正電流）、作用電極Ｗを、反対方向に流れる電流（例えば、負電流）を有するもう１つの作用電極Ｗと結合させることによって、回路を完成することができる。
ダンプ回路９５、１１５の作用は、電極部位１００と同様である。例えば、短いダンプ回路９５の使用が望ましいならば、スイッチＡ（短い）は閉じて、ＤＡＣ３０からのＶｗはコンデンサー９０を充電することができる。充電されると、コンデンサー９０は、オペアンプ１４０の非反転入力端子（＋）に電圧を供給する。オペアンプ１４０の出力は、オペアンプ１４０の反転入力端子（−）にフィードバックされる。加えて、オペアンプ１４０が、所望の（複数の）電極部位１００と結合していてもよいダンプ電極Ｄｓに適用されるように、スイッチＧおよびＭは閉じられていてもよい。
同様に、もし長いダンプ回路１１５の使用が望ましいならば、スイッチＡ（長い）を閉じて、ＤＡＣ３０からのＶｗにコンデンサー１１０を変化させてもよい。充電されると、コンデンサー１１０は、オペアンプ１５０の非反転入力端子（＋）に電圧を供給する。オペアンプ１５０の出力は、オペアンプ１５０の反転入力端子（−）にフィードバックされる。加えて、オペアンプ１５０が、所望の（複数の）電極部位１００と結合していてもよいダンプ電極Ｄｌに適用されるように、スイッチＬおよびＮは閉じられていてもよい。
上記で言及したように、制御ロジックモジュール５０は、電極部位１００の作用の状態およびモードを個々に制御することができる。さらに、制御ロジックモジュール５０は、スイッチＧ、Ｍ、Ｌ、Ｎ、およびＨを制御することによって、ダンプ回路９５、１１５を制御することもできる。
さて、電気的刺激を作用電極Ｗに送達する方法を参照し、好ましくは少なくとも３つの方法：定電圧、定電流、および電圧基準がある。定電圧方法は、所望の定電圧を作用電極Ｗに適用することを含む。対照的に、定電流方法は、所望の定電流を作用電極Ｗに適用することを含む。
電圧基準方法は、作用電極Ｗおよび基準電圧Ｖｒｅｆの間のユーザーによってプログラム可能なオフセットを維持することを含む。電圧源Ｖｒｅｆは、基準電極Ｒを介して、アレイ２０と結合されてもよい。図４は、スイッチＨを介して、長いダンプ回路１１５と結合される基準電極Ｒと結合されたＶｒｅｆを示すが、Ｖｒｅｆは、例えば短いダンプ回路９５と他の場所でアレイと結合されていてもよい。基準電極Ｒの電圧は、検知増幅器１３５（図４でＶ３として示される）を用いてモニターされてもよい。好ましくは、基準電極Ｒは、チップ１０と接触して形成されるフローセル（下記でより詳細に論議する）に位置される。
また、アレイ−ベースの電子チップ１０は、個々にまたは選択された群で、作用電極Ｗおよびダンプ回路９５、１１５各々へ電気的刺激を送達する方法を制御することができる。電気的刺激の送達を制御するために、ＤＡＣ３０を用いて、チップ１０は電極部位１００およびダンプ回路に結合されるＶｗを設定する。ＤＡＣ３０は、デュアルポートＲＡＭ８０および制御ロジックモジュール５０から所望のＶｗ値を検索する。４００の電極部位１００、短いダンプ回路９５、および長いダンプ回路１１５を有するアレイ２０につき、ＲＡＭ８０は４０２バイトのデータを有する。各バイトは、電極部位１００またはダンプ回路９５、１１５に対応し、Ｖｗに対する特定の電圧を表す。
チップ１０は、順次に、カウンター６５によって制御される電極部位１００およびダンプ回路９５、１１５各々を充電する。カウンター６５は、ＤＡＣが検索してＶｗを設定するＲＡＭ８０内のバイト（ｎ）を特定する。ＤＡＣ３０が、電圧値を検索しＶｗを設定している間、制御ロジック５０は、モジュールカウンター６５を読み取り、対応する電極部位１００またはダンプ回路９５、１１５をサンプル状態に設定し、つまり、制御ロジックモジュール５０は、対応する電極部位（ｎ）１００またはダンプ回路９５、１１５に対するスイッチＡ（ｎ）を閉じる。対応する（複数の）コンデンサー７０、９０、１１０が充電されると、制御ロジックモジュール５０は、電極部位１００（ｎ）またはダンプ回路９５、１１５をホールド状態に変化させ、つまりスイッチＡ（ｎ）を開く。
次いで、モジュールカウンター６５は、ＲＡＭ８０内の次のバイトに増大させ、つまり（ｎ＋１）、ＤＡＣ３０は次のバイト（ｎ＋１）の電圧値を読み取って、Ｖｗを設定する。ＤＡＣ３０がバイト（ｎ＋１）の電圧値を検索し、Ｖｗを設定している間、制御ロジック５０はカウンター６５を読み取り、次の電極部位（ｎ＋１）またはダンプ回路９５、１１５を、サンプル状態へと設定し、つまり制御ロジックモジュール５０はスイッチＡ（ｎ＋１）を開く。
この工程は、電極を「更新する」と知られ、該工程は、作用の間、順次にサンプル＆ホールド回路１０２およびダンプ回路９５、１１５を繰り返す。更新工程は、コンデンサー７０、９０、１１０が望ましくないレベルまで消耗する前に、それらの所望の充電を維持するのに十分早くなければならないが、各回路は、それぞれのコンデンサー７０、９０、１１０に対して十分長くサンプル状態を維持して、所望のレベルまで充電しなければならないため、タイミングが重大な意味を持つ。デュアルポートＲＡＭ８０を使用することによって、カウンター６５およびＤＡＣ３０が同時にＲＡＭ８０にアクセスするのを可能にして、これにより、チップ１０のタイミングが改善される。好ましくは、ＤＡＣ３０およびカウンター６５は、約１０ＭＨｚのクロックシグナルによって駆動される。
定電圧方法を介して、特定の作用電極Ｗに電気的刺激を送達すると、所望の電圧は、上記のように、Ｖｗを介して適用される。所望の電圧は、単一の電圧値またはプログラムされた連続した異なる電圧値（例えば、正または負電圧値）のいずれかであってもよい。所望の定電圧を維持するために、制御ロジックモジュール５０は、特定の作用電極Ｗの電極部位１００を、電圧測定モードに設定してもよい。従って、作用電極の電圧Ｖ２はモニターされる。Ｖ２での測定は、ＡＤＣ４０に入力されて、測定をデジタル値に変換する。次いで、制御ロジックモジュール５０は、ＡＤＣ４０から作用電極Ｗ電圧Ｖ２を検索して、所望の定電圧と比較する。もしＶ２があまりにも高い、またはあまりにも低いならば、制御ロジックモジュール５０は、適宜に、対応する電極部位１００につき、ＲＡＭ８０で設定されたＶｗの値を調節する。
チップ１０が定電流方法を介して電気的刺激を送達する時、所望の電圧Ｖｗが適用されて、上記のように、作用電極Ｗを介して、所望の定電流を生成する。所望の定電流は単一の値またはプログラムされた連続した異なる電流値（例えば正または負電流値）のいずれかであってもよい。定電流を維持するために、制御ロジックモジュール５０は、対応する電極部位１００を電流測定モードに設定し、次いで、上記のように、Ｖ１および／またはＶ２のようなデータをＡＤＣ４０から検索し、電流を計算することによって、電流をモニターする。もし電流があまりにも高すぎたり、低すぎたりすれば、制御ロジック５０はそれに従ってＶｗを調整する。
チップ１０が、電圧基準方法を介して電気的刺激を送達すると、所望のＶｗは、ユーザーがプログラム可能な量によって、作用電極Ｗでの電圧がＶｒｅｆからずれるように適用される。プログラムされたずれは、単一の値または正および負値のような一連の異なる値のいずれかであってもよい。ユーザーがプログラム可能なずれを維持するために、制御ロジックモジュール５０は、特定の電極部位１００を設定して、電圧テストモードを乾燥させ、次いで、Ｖ２およびＶ３、Ｖｒｅｆと結合された基準電極Ｒの電圧を比較する。もしずれが大きすぎたり少なすぎたりすれば、制御ロジックモジュール５０はそれに応じて上記のようにＶｗを調整することができる。
また、制御ロジックモジュール５０は、リセットシグナルを含み、これは発動されると、第１の電極部位１００から始まって、電極部位１００およびダンプ回路９５、１１５を更新する、つまりカウンター６５は０にリセットされる。
加えて、制御ロジックモジュール５０は、温度センサーモジュール１３９を介して、アレイ２０の温度をモニターすることができる。
上記で言及したように、チップ１０はさらに、制御ロジックモジュール５０と結合したＥＥＰＲＯＭ９０を含む。これによって、制御ロジックモジュール５０が、アレイと関連する余分なデータ、例えば、温度センサー１３９用の較正データを保存する。ＥＥＰＲＯＭ９０はリード／ライトであるが、データは、ＥＥＰＲＯＭのみを「起動させる」ことによって変化させることができる。これは、約２０ＶをＶｐｐに適用し、ライトを実行することによって達成することができる。
さて、チップ１０、より具体的には制御ロジックモジュール５０とのインターフェースの記載を参照し、インターフェースは、図３で示されるように、データ−
イン５２、データ−アウト５３、およびクロック５１を含む三線直列インターフェースである。データ−イン５２およびデータ−アウト５３は別個であるが、インターフェースは半デュプレックスであり、つまり、チップ１０から来る応答は、外部プロセッサー６２からのコマンドが完全に受信された後にのみ起こる。インターフェースは、好ましくは１０ＭＨｚにて、クロック５１によって同期して駆動される。好ましくは、データ−イン５２およびデータ−アウト５３の間に、２クロックサイクルの遅延がある。データ−イン５２シグナルは：出発ビット、１２ビットアドレス、１ビットコマンド、８ビットデータフィールド、および２つのストップビットを含む２４ビットメッセージである。
１２ビットアドレスは、個々のスイッチコントロール、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｍ、Ｌ、Ｎ、Ｈ、ＤＡＣ３０コントロール、ＥＥＰＲＯＭ９０またはＲＡＭ８０のいずれかに書き込まれるデータ、例えば、ＤＡＣ３０が電極部位１００を更新する時のＶｗの電圧値、ＡＤＣ４０コントロール、温度センサー１３９コントロールを表す。
１ビットコマンドは、外部プロセッサー６２が、チップ１０からのデータを読み取るまたはチップ１０にデータを書き込む、例えばＲＡＭ８０またはＥＥＰＲＯＭ９０に書き込むまたはスイッチを制御する意図があるかどうかを示す。
もしデータ−イン中の１ビットコマンドがリードコマンドであれば、データ−アウトシグナルは、制御ロジックモジュール５０によって生成される１１ビットメッセージである。データ−アウトシグナルは：出発ビット、８ビットデータフィールド、および２停止ビットを含む。８ビットデータフィールドは、例えばスイッチの状態、つまりスイッチが開いているか閉じているか、および／またはＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖｒｅｆ、および／またはＴからのデータを含むＲＡＭ８０、ＥＥＰＲＯＭ９０、および／またはＡＤＣ４０からのデータを含むことができる。
図６を参照し、本発明の具体例の好ましいダイ３００の見取り図を示す。ダイ３００は好ましくは約８ｍｍｘ５ｍｍである。アレイ２０の４００作用電極Ｗは、１６行および２５列のマトリックス中に示される。しかしながら、本発明の具体例は、いずれの数の作用電極Ｗを含んでいてもよい。電極Ｗは、好ましくは、１５０ミクロン中心に対して直径約５０ミクロンである。加えて、作用電極Ｗは、好ましくは、白金またはケイ化白金よりなり、好ましくは平面状である。
長いダンプ電極Ｄｌおよび短いダンプ電極Ｄｓは、作用電極Ｗの周辺に沿って示される。見取り図の周辺には、チップ関連機能用のボンドパッド３０５がある。この特定の見取り図において、基準電極Ｒは示されていないことは注意するべきである。好ましい形態において、基準電極は銀よりなり、従って、ダイ３００から離れて、好ましくはフローセル２３０中に備わっている。基準電極Ｒは、ボンドパッドを介してアレイ２０に結合されてもよい。チップ１０の残る成分は、ダイ３００内にある。
好ましくは、チップ１０は、１０ｍｗ／ｍｍ２での６３０ｎｍ光入射からの電極電流変動は１０％未満であるように設計される。光学ブロック（示さず）を、電極Ｗの金属化層の頂部に置いて、この問題を解消することができる。任意で、光学基準として使用される蛍光物質で覆われたダイ３００の隅に向かって、ダンプ回路９５、１１５および電極部位１００のアレイの間に４つの電極サイズ領域（示さず）があってもよい。
図７（ａ）を参照し、ダイ３００は、溶液を作用電極Ｗに適用し、より迅速にチップ１０を外部プロセッサー６２と結合させるために使用されるカートリッジ２２５中に設置されて示される。カートリッジ２２５は、充電された生物学的物質を含有する溶液を含むダイ３００にわたり、チャンバーとして作用するフローセル２３０を含む。注入ポート２２０は、ダイ３００の両側に置かれる。溶液は、１つのポート２２０に入り、作用電極Ｗを流れ、他のポートを出る。
図７（ｂ）を参照し、カートリッジ２２５およびダイ３００の裏面が示される。カートリッジ２２５はさらにダイ３００内にピンを含んで、アレイ−ベースのチップ１０内の特定の成分を外部成分に電気的に接続する。Ｖｐｐピンは、約２０Ｖの電力供給をＥＥＰＲＯＭ９０と結合させるためである。ＤＶｄｄピンは、アレイ−ベースのチップ１０を約５Ｖのデジタル電力供給と結合させるためであり、ＡＶｄｄピンは、チップ１０を約５Ｖのアナログ電力供給と結合させるためである。リセットピンは、リセットシグナルを制御ロジックモジュール５０に結合させるためである。
データ−アウト５３、データ−イン５２、およびクロック５１ピンは、外部プロセッサー６２と接合するためであり、これはトランシーバー６０を介してであってもよい。Ｒ１およびＲ２ピンは、外部レジスターの各末端、例えばレジスター１３０をアレイ２０に結合させるためである。ＡＶｓｓピンは、アレイ２０をアナログ接地と結合させるためであり、ＤＶｓｓは、アレイ２０をデジタル接地と結合させるためである。使用中のチップピンは、チップ１０が作用中か否かを示すシグナルを提供する。
本発明は、様々な修飾、および代替形態に感受性であるが、その具体的な例は図面で示され、本明細書中に詳細に記載されている。しかしながら、本発明は、開示される特定の形態または方法に制限されるものではなく、反対に本発明は添付の請求項の精神および範囲内にある全ての修飾、同等物および代替物を覆うことは理解されるべきである。
図１は、先行技術の受動的生物学的システムの図である。 図２は、先行技術の能動的生物学的システムの図である。 図３は、本発明の好ましい具体例記載のアレイ−ベース回路の図である。 図４は、本発明の好ましい具体例記載の電極部位のアレイの図である。 図５（ａ）は、本発明の好ましい具体例記載の通常モードで作用するように配置された電極部位の図である。図５（ｂ）は、本発明の好ましい具体例記載の高−インピーダンスモードで作用するように配置された電極部位の図である。図５（ｃ）は本発明の具体例記載の電流測定モードで作用するように配置された電極部位の図である。図５（ｄ）は、本発明の具体例記載の電圧測定モードで作用するように配置された電極部位の図である。図５（ｅ）は、本発明の好ましい具体例記載の電流測定モードで作用するように配置された電極部位の図である。図５（ｆ）は、本発明の好ましい具体例記載の電圧測定モードで作用するように配置された電極部位の図である。 図６は、本発明の好ましい具体例記載のアレイ−ベース回路のダイ見取り図である。 図７（ａ）は、本発明の好ましい具体例記載のカートリッジの正面図である。図７（ｂ）は、本発明の好ましい具体例記載のカートリッジの背面図である。

Claims (20)

  1. 各電極部位が作用電極に結合したサンプル＆ホールド回路を含む電極部位のアレイ；
    作用電極をデジタル・アナログ変換器（ＤＡＣ）の出力に選択的に結合させるための複数のスイッチ；
    ＤＡＣおよび複数のスイッチに結合した制御ロジックモジュール；および
    制御ロジックモジュールにデジタル方式で接続する外部プロセッサーを含み、
    ここに、制御ロジックおよび外部プロセッサーの間の伝達はクロックシグナル、データインシグナル、およびデータアウトシグナルを含むことを特徴とする電気的刺激に対して生物学的反応を実施するためのデジタル方式でプログラム可能なアレイ−ベースの電子チップ。
  2. サンプル＆ホールド回路が、通常モード、電流測定モード、高インピーダンスモード、および電圧測定モードで作用するように構成されていてもよい請求項１記載の電子チップ。
  3. さらに温度センサーを含む請求項１記載の電子チップ。
  4. さらに、直列インターフェースを介して、外部プロセッサーが制御ロジックモジュールと伝達することを可能にするための制御ロジックモジュールと結合したトランシーバーを含む請求項１記載の電子チップ。
  5. さらに：
    ＤＡＣおよび制御ロジックモジュールに結合した、複数のアドレスを有する、デュアルポートランダムアクセスメモリーモジュール；および
    デュアルポートランダムアクセスメモリーに結合したカウンター；
    を含み、ここに、ＤＡＣはメモリーから値を検索して、対応する電圧を生成し、カウンターはＤＡＣが値を検索するメモリー内のアドレスを特定する請求項１記載の電子チップ。
  6. さらに、電極を介して電圧および電流を測定するために構成されたアレイと結合した測定回路を含む請求項１記載の電子チップ。
  7. さらに、測定回路からのデータをデジタルデータに変換するために構成された、アレイと結合したアナログ・デジタル変換器（ＡＤＣ）を含む請求項６記載の電子チップ。
  8. さらに、アレイと結合した基準電極および基準電極と結合した外部電圧源を含む請求項１記載の電子チップ。
  9. 複数の電極に適用された電気的刺激に応答して生物学的反応を実施する方法であって：
    各電極部位が作用電極に結合したサンプル＆ホールド回路を含む電極部位のアレイ、デジタル・アナログ変換器（ＤＡＣ）、該ＤＡＣを選択的に作用電極に結合させる複数のスイッチ、および該ＤＡＣおおび複数のスイッチに結合した制御ロジックモジュールを有するチップを供し；
    該チップにデジタル方式で接続する外部プロセッサーを供し；次いで
    外部プロセッサーに含まれる指令に従い作用電極を駆動させる；
    工程を含む該方法。
  10. 外部プロセッサーがトランシーバーを使用してチップと接続し、該トランシーバーがデータインシグナル、データアウトシグナル、およびクロックシグナルを使用してチップと伝達する請求項９記載の方法。
  11. 作用電極が一定の電圧にて駆動される請求項９記載の方法。
  12. 作用電極が一定の電流にて駆動される請求項９記載の方法。
  13. 作用電極が基準電圧からずれている電圧にて駆動される請求項９記載の方法。
  14. さらに、チップに隣接する温度センサーを供し、チップ上に含有される溶液の温度を測定する工程を含む請求項９記載の方法。
  15. さらに、個々の電極または電極の選択された群を通って流れる電流を測定する工程を含む請求項９記載の方法。
  16. さらに、個々の電極または電極の選択された群を通って流れる電圧を測定する工程を含む請求項９記載の方法。
  17. さらに、基準電圧と個々の電極または電極の選択された群の電圧との間のユーザーによってプログラム可能なオフセットをモニタリングする工程を含む請求項１３記載の方法。
  18. さらに、サンプル＆ホールド回路を順次に更新する工程を含む請求項９記載の方法。
  19. サンプル＆ホールド回路が、約１０ＭＨｚの周波数を有するクロックシグナルに同期して更新される請求項１８記載の方法。
  20. サンプル＆ホールド回路がＤＡＣを用いて更新され、ここにＤＡＣはさらにカウンターに結合されたデュアルポートランダムアクセスメモリーに結合される請求項１８記載の方法。
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