JP2005534628A - Imidazolinylmethylaralkylsulfonamides - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁶は、本明細書中で定義されている］で表される化合物及び該化合物の調製方法。式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物及びその治療薬としての使用方法も提供される。A compound represented by formula (I) [wherein R ^{1 to} R ⁶ are defined herein] and a method for preparing the compound. Also provided are pharmaceutical compositions containing a compound of formula (I) and methods for their use as therapeutic agents.

Description

本発明は、イミダゾリン−２−イルメチルで置換されているアリールアルキルスルホンアミド誘導体、該誘導体を含有する組成物、その使用方法及び調製方法に関する。   The present invention relates to arylalkylsulfonamide derivatives substituted with imidazolin-2-ylmethyl, compositions containing the derivatives, methods of use and methods of preparation thereof.

アルファ−１（α₁）アドレナリン作動性受容体（即ち、α₁アドレナリン受容体）は、カテコールアミン類であるエピネフリン及びノルエピネフリン（ＮＥ）が結合することにより交感神経系の様々な作用を仲介するＧタンパク質共役型膜貫通受容体である。現在、α₁アドレナリン受容体の幾つかのサブタイプが存在することが知られていて、それらの遺伝子がクローン化されている（α_1A（以前は、α_1Cとして知られていた）、α_1B及びα_1D）。最近、プラゾシンに対する親和性が低いα₁アドレナリン受容体がヒトの前立腺に存在することが確認され、α_1Lと命名された。しかしながら、α_1Lアドレナリン受容体サブタイプについての遺伝子は未だクローン化されていない。α₁アドレナリン受容体は、交感神経による平滑筋緊張の維持に関与しており、α₁アドレナリン作動薬は、下部尿路における筋緊張を増大させることが知られている（Testa, R., Eur. J. Pharmacol., 249, 307-315(1993)）。結果としてα₁アドレナリン作動性受容体を細区分することになった薬理学的な研究により、サブタイプ選択的な化合物を開発することで副作用の発生率が低い改善された治療が可能となり得ることが示唆された。 Alpha-1 (α ₁ ) adrenergic receptor (ie, α ₁ adrenergic receptor) is a G protein that mediates various actions of the sympathetic nervous system by binding to epinephrine and norepinephrine (NE), which are catecholamines. It is a conjugated transmembrane receptor. Currently, several subtypes of α ₁ adrenergic receptors are known to exist and their genes have been cloned (α _1A (formerly known as α _1C ), α _1B And α _1D ). Recently, an α ₁ adrenergic receptor with low affinity for prazosin was identified in the human prostate and was named α _1L . However, the gene for the α _1L adrenergic receptor subtype has not yet been cloned. α ₁ adrenergic receptors are involved in the maintenance of smooth muscle tone by sympathetic nerves, and α ₁ adrenergic agonists are known to increase muscle tone in the lower urinary tract (Testa, R., Eur J. Pharmacol., 249, 307-315 (1993)). As a result, pharmacological studies that have subdivided α ₁ adrenergic receptors may enable improved treatment with low incidence of side effects by developing subtype-selective compounds. Was suggested.

尿失禁は、尿の不随意的な排出として定義される状態である。緊張性尿失禁（ＳＵＩ）は、内括約筋が完全には閉じない場合に起こる。主要な症状は、咳をしたり、くしゃみをしたり、笑ったり、走ったり、若しくは、物を持ち上げたりなどの充満した膀胱に圧力をかける活動から起こるか、又は、立っているときでさえ充満した膀胱に圧力がかかると起こる、少量の漏れである。前記のような活動を止めると漏れも止まる。ＳＵＩは、２５〜５０歳の女性において一般的に見られ、定期的に運動をしている多くの女性は多少のＳＵＩを有する。   Urinary incontinence is a condition defined as involuntary excretion of urine. Stress urinary incontinence (SUI) occurs when the internal sphincter does not close completely. Major symptoms arise from activities that put pressure on the full bladder, such as coughing, sneezing, laughing, running, lifting objects, or even when standing A small amount of leakage that occurs when pressure is applied to the bladder. Stopping such activities stops the leak. SUI is commonly seen in women aged 25 to 50 years, and many women who exercise regularly have some SUI.

ＳＵＩを治療する現在の方法は、理学療法及び手術を包含する。医薬を用いた治療は、非選択的−アドレナリン作動薬の使用に限られる。   Current methods of treating SUI include physical therapy and surgery. Medicinal treatment is limited to the use of non-selective-adrenergic drugs.

これまで、緊張性尿失禁を治療するために用いられた薬物の数はごく限られており、その成功の度合いも様々である。   To date, the number of drugs used to treat tension urinary incontinence is very limited and the degree of success varies.

フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン及びミドドリンは、軽度から中程度の緊張性尿失禁に対する第一選択治療であると考えられる（Wein, 上掲; Lundberg(editor), JAMA, 1989, 261(18), 2685-2690）。これらの薬物は、α₁アドレナリン受容体を直接活性化することにより作用するとともに、神経終末に取り込まれたあとで、交感神経ニューロンから内因性ノルエピネフリンを排除することにより間接的に作用すると考えられている（Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89）。近位尿道及び膀胱頚部の平滑筋細胞にあるα₁アドレナリン受容体（Sourander, Gerontology, 1990, 36, 19-26; Wein, 上掲）の活性化は、収縮を誘発し、尿道閉鎖圧を増大させる。フェニルプロパノールアミン、偽エフェドリン及びミドドリンの有用性は、α₁アドレナリン受容体サブタイプ間の選択性の欠如、及び、それら薬物の上記間接的な作用（即ち、中枢神経系及び末梢におけるα₁アドレナリン受容体、α₂アドレナリン受容体及びβアドレナリン受容体の活性化）により制限される。結果として、これら薬物の所望される任意の治療効果には、血圧の上昇のような望ましくない副作用が伴う可能性がある。この血圧の上昇は用量依存性であり、したがって、それにより、上記薬物の治療に有効な循環濃度を達成する能力が制限される（Andersson and Sjogren, 上掲）。さらに、一部の患者では、上記薬物の中枢神経系刺激作用の結果として、それらの薬物により、不眠、不安及びめまいが引き起こされる（Andersson and Sjogren, 上掲, Wein, 上掲）。 Phenylpropanolamine, pseudoephedrine and midodrine are considered to be first-line treatment for mild to moderate stress urinary incontinence (Wein, supra; Lundberg (editor), JAMA, 1989, 261 (18), 2685 -2690). These drugs are thought to act by directly activating α ₁ adrenergic receptors and indirectly by excluding endogenous norepinephrine from sympathetic neurons after incorporation into nerve endings. (Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology, 1982, 71-89). Activation of α ₁ adrenergic receptors (Sourander, Gerontology, 1990, 36, 19-26; Wein, supra) in smooth muscle cells of the proximal urethra and bladder neck induces contraction and increases urethral closure pressure Let The usefulness of phenylpropanolamine, pseudoephedrine and midodrine is due to the lack of selectivity between α ₁ adrenergic receptor subtypes and the indirect effects of these drugs (ie, α ₁ adrenergic reception in the central nervous system and periphery). Body, activation of α ₂ -adrenergic receptor and β-adrenergic receptor). As a result, any desired therapeutic effect of these drugs may be accompanied by undesirable side effects such as increased blood pressure. This increase in blood pressure is dose dependent and therefore limits its ability to achieve effective circulating concentrations for the treatment of the drug (Andersson and Sjogren, supra). In addition, in some patients, as a result of the central nervous system stimulating effects of these drugs, they cause insomnia, anxiety and dizziness (Andersson and Sjogren, supra, Wein, supra).

最近、緊張性尿失禁の処置に関して、幾つかの選択的α_1Aアゴニストが開示されたが、尿失禁の処置に有用な医薬が引き続き求められている。所望のα_1Aアドレナリン作動薬プロフィールを有する化合物が望ましい。 Recently, several selective α _1A agonists have been disclosed for the treatment of stress urinary incontinence, but there is a continuing need for medicaments useful for the treatment of urinary incontinence. Compounds having the desired α _1A adrenergic agonist profile are desirable.

本発明の一態様により、式：

According to one aspect of the invention, the formula:

［式中、
Ｒ¹は、アルキル又は−ＮＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｒ²は、水素又はアルキルであり；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである）、−ＳＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素又はアルキルである）又は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である）であるが、但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、全てが同時にアルキルであることはなく；又は、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており；
及び、
Ｒ¹⁴は、水素、低級アルキル又は−ＯＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である）である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供される。
本発明のさらなる態様において、
Ｒ¹は、アルキルであり；
Ｒ²は、水素又はアルキルであり；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル又は−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素又はアルキルである）であるが、但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、全てが同時にアルキルであることはなく；又は、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成しており；
及び、
Ｒ¹⁴は、水素、低級アルキル又はヒドロキシである；
上記化合物が提供される。 [Where:
R ¹ is alkyl or —NR ⁷ R ^8, where each of R ⁷ and R ⁸ is independently hydrogen or alkyl;
R ² is hydrogen or alkyl;
Each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl, —OR ⁹ (where R ⁹ is hydrogen, alkyl, hydroxy protecting group or cycloalkylalkyl. ), -SR ¹⁰ where R ¹⁰ is hydrogen or alkyl, or -NR ¹¹ R ¹² where each of R ¹¹ and R ¹² is independently hydrogen, alkyl or nitrogen protecting group. R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are not all alkyl at the same time; or R ³ and R ⁴ together with the atom to which they are attached. Forming a heterocyclyl, heteroaryl or cycloalkyl;
as well as,
R ¹⁴ is hydrogen, lower alkyl, or —OR ¹⁵ (where R ¹⁵ is hydrogen, lower alkyl, or a hydroxy protecting group)
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
In a further aspect of the invention,
R ¹ is alkyl;
R ² is hydrogen or alkyl;
Each of R ³ , R ⁴ , R ^5, and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl, or —OR ⁹ (where R ⁹ is hydrogen or alkyl) provided that R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are not all alkyl at the same time; or R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl or heteroaryl. There;
as well as,
R ¹⁴ is hydrogen, lower alkyl or hydroxy;
The above compounds are provided.

好ましくは、Ｒ¹⁴は、水素、メチル又はヒドロキシである。さらに好ましくは、Ｒ¹⁴は、水素である。 Preferably R ¹⁴ is hydrogen, methyl or hydroxy. More preferably, R ¹⁴ is hydrogen.

本発明の一実施態様において、Ｒ¹は、アルキル、好ましくは、低級アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ¹は、メチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される。 In one embodiment of the invention, R ¹ is alkyl, preferably lower alkyl. More preferably, R ¹ is selected from the group consisting of methyl, ethyl and isopropyl.

別の実施態様において、Ｒ²は、水素である。
さらに別の実施態様において、Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素又はメチルである。 In another embodiment, R ² is hydrogen.
In yet another embodiment, each of R ⁷ and R ⁸ is independently hydrogen or methyl.

さらに別の実施態様において、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル又は−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである）であるか；又は、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成している。好ましくは、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも１つは、アルキル、ハロゲン化物又は−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、上記で定義されているとおりである）である。さらに好ましくは、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも１つは、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル又はヒドロキシである。 In yet another embodiment, each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl or —OR ⁹ (wherein R ⁹ is hydrogen, alkyl, hydroxy protected) Or R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl, heteroaryl, or cycloalkyl. Preferably, at least one of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is alkyl, halide or —OR ⁹ where R ⁹ is as defined above. More preferably, at least one of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methyl or hydroxy.

本発明の特定の一実施態様において、
（ａ）Ｒ³は、メトキシであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である；
（ｂ）Ｒ³は、メチルであり、Ｒ⁶は、メトキシであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素である；
（ｃ）Ｒ³は、メチルであり、Ｒ⁶は、クロロであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素である；
（ｄ）Ｒ³は、クロロであり、Ｒ⁴は、メトキシであり、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である；
（ｅ）Ｒ³は、メチルであり、Ｒ⁴は、クロロであり、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である；
（ｆ）Ｒ³は、メチルであり、Ｒ⁴は、メトキシであり、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である；
（ｇ）Ｒ⁴は、クロロであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である；
（ｈ）Ｒ⁴は、メトキシであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である；
（ｉ）Ｒ³は、メチルであり、Ｒ⁶は、ブロモであり、Ｒ⁴及びＲ⁵は、水素である；
（ｊ）Ｒ³は、ブロモであり、Ｒ⁴は、メトキシであり、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である；
（ｋ）Ｒ³は、メチルであり、Ｒ⁴は、ブロモであり、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である；
（ｌ）Ｒ⁴は、ブロモであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である；
又は、
（ｍ）Ｒ³は、エトキシであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、水素である。 In one particular embodiment of the invention,
(A) R ³ is methoxy and R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(B) R ³ is methyl, R ⁶ is methoxy, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen;
(C) R ³ is methyl, R ⁶ is chloro, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen;
(D) R ³ is chloro, R ⁴ is methoxy, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(E) R ³ is methyl, R ⁴ is chloro, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(F) R ³ is methyl, R ⁴ is methoxy, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(G) R ⁴ is chloro and R ³ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(H) R ⁴ is methoxy and R ³ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(I) R ³ is methyl, R ⁶ is bromo, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen;
(J) R ³ is bromo, R ⁴ is methoxy, and R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(K) R ³ is methyl, R ⁴ is bromo, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(L) R ⁴ is bromo and R ³ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
Or
(M) R ³ is ethoxy and R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen.

特定の別の実施態様において、Ｒ⁵は、メトキシであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁶は、水素である。 In certain other embodiments, R ⁵ is methoxy and R ³ , R ^4, and R ⁶ are hydrogen.

別の実施態様において、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、フラニル、ジヒドロフラニル又はピロリルを形成している。好ましくは、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、フラニル又はジヒドロフラニルを形成している。好ましい例としては、以下のものが挙げられる。

In another embodiment, R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form furanyl, dihydrofuranyl or pyrrolyl. Preferably R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form furanyl or dihydrofuranyl. Preferable examples include the following.

好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、約１μM以下のＩＣ₅₀α_1A／L受容体作動薬活性を有する。 Preferably, the compound of formula (I) has an IC ₅₀ α _{1A / L} receptor agonist activity of about 1 μM or less.

本発明の別の態様により、式：

で表されるイミダゾリン−２−イルメチル−置換芳香族化合物を調製する方法が提供され、該方法は、式：

で表されるニトリル化合物をエチレンジアミンと接触させて、該イミダゾリン−２−イルメチル−置換芳香族化合物を調製することを含み、ここで、 According to another aspect of the present invention, the formula:

A method is provided for preparing an imidazolin-2-ylmethyl-substituted aromatic compound represented by the formula:

Contacting the nitrile compound represented by the formula with ethylenediamine to prepare the imidazolin-2-ylmethyl-substituted aromatic compound, wherein:

Ｒ¹は、アルキル又は−ＮＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｒ²は、水素又はアルキルであり；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである）、−ＳＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素又はアルキルである）又は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である）であるが、但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、全てが同時にアルキルであることはなく；又は、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており；
そして、
Ｒ¹⁴は、水素、低級アルキル又は−ＯＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である）である。 R ¹ is alkyl or —NR ⁷ R ^8, where each of R ⁷ and R ⁸ is independently hydrogen or alkyl;
R ² is hydrogen or alkyl;
Each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl, —OR ⁹ (where R ⁹ is hydrogen, alkyl, hydroxy protecting group or cycloalkylalkyl. ), -SR ¹⁰ where R ¹⁰ is hydrogen or alkyl, or -NR ¹¹ R ¹² where each of R ¹¹ and R ¹² is independently hydrogen, alkyl or nitrogen protecting group. R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are not all alkyl at the same time; or R ³ and R ⁴ together with the atom to which they are attached. Forming a heterocyclyl, heteroaryl or cycloalkyl;
And
R ¹⁴ is hydrogen, lower alkyl, or —OR ¹⁵ (where R ¹⁵ is hydrogen, lower alkyl, or a hydroxy protecting group).

本発明のさらに別の態様により、式：

According to yet another aspect of the present invention, the formula:

で表されるイミダゾリン−２−イルメチル−置換芳香族化合物を調製する方法が提供され、該方法は、式： A method is provided for preparing an imidazolin-2-ylmethyl-substituted aromatic compound represented by the formula:

で表されるエステル化合物を、トリアルキルアルミニウムの存在下、エチレンジアミンと接触させて、該イミダゾリン−２−イルメチル−置換芳香族化合物を調製することを含み、ここで、
Ｒ¹は、アルキル又は−ＮＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｒ²は、水素又はアルキルであり；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである）、−ＳＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素又はアルキルである）又は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である）であるが、但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、全てが同時にアルキルであることはなく；又は、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており；
Ｒ¹³は、アルキルであり；
及び、
Ｒ¹⁴は、水素、低級アルキル又は−ＯＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である）である。 Wherein the imidazolin-2-ylmethyl-substituted aromatic compound is prepared by contacting an ester compound represented by: with an ethylenediamine in the presence of a trialkylaluminum, wherein:
R ¹ is alkyl or —NR ⁷ R ^8, where each of R ⁷ and R ⁸ is independently hydrogen or alkyl;
R ² is hydrogen or alkyl;
Each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl, —OR ⁹ (where R ⁹ is hydrogen, alkyl, hydroxy protecting group or cycloalkylalkyl. ), -SR ¹⁰ where R ¹⁰ is hydrogen or alkyl, or -NR ¹¹ R ¹² where each of R ¹¹ and R ¹² is independently hydrogen, alkyl or nitrogen protecting group. R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are not all alkyl at the same time; or R ³ and R ⁴ together with the atom to which they are attached. Forming a heterocyclyl, heteroaryl or cycloalkyl;
R ¹³ is alkyl;
as well as,
R ¹⁴ is hydrogen, lower alkyl, or —OR ¹⁵ (where R ¹⁵ is hydrogen, lower alkyl, or a hydroxy protecting group).

好ましくは、前記トリアルキルアルミニウムは、トリメチルアルミニウム又はトリエチルアルミニウムである。   Preferably, the trialkylaluminum is trimethylaluminum or triethylaluminum.

本発明の別の態様により、
（ａ）治療有効量の上記で定義された化合物；
及び、
（ｂ）薬学的に許容される担体；
を含む組成物が提供される。 According to another aspect of the invention,
(A) a therapeutically effective amount of a compound as defined above;
as well as,
(B) a pharmaceutically acceptable carrier;
A composition comprising is provided.

好ましくは、該医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物は、α_1A／L受容体作動薬である。
本発明のさらに別の態様により、α_1A／L受容体作動薬を用いた処置により軽減される疾患状態を有している患者を治療する方法が提供され、該方法は、前記患者に治療有効量の上記で定義された化合物を投与することを含む。 Preferably, the compound of formula (I) in the pharmaceutical composition is an α _{1A / L} receptor agonist.
According to yet another aspect of the present invention, there is provided a method of treating a patient having a disease state that is alleviated by treatment with an α _{1A / L} receptor agonist, said method being therapeutically effective in said patient. Administering an amount of a compound as defined above.

特定の一実施態様において、前記疾患状態は、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、溢流尿失禁、機能性尿失禁、性機能障害、鼻閉及びＣＮＳ障害（ここで、該ＣＮＳ障害は、鬱病、不安、痴呆、老化、アルツハイマー病、記銘力及び認知力の欠乏、摂食障害、肥満、過食症及び拒食症からなる群から選択される）からなる群から選択される。   In one particular embodiment, the disease state is urge incontinence, stress urinary incontinence, overflow urinary incontinence, functional urinary incontinence, sexual dysfunction, nasal obstruction and CNS disorder, wherein the CNS disorder is depression Selected from the group consisting of anxiety, dementia, aging, Alzheimer's disease, lack of memory and cognitive ability, eating disorders, obesity, bulimia and anorexia.

本発明のさらに別の態様により、尿失禁を含む疾患状態の処置が必要な患者に有効量の上記で定義された化合物を投与することによる、該疾患状態を治療する方法が提供される。   According to yet another aspect of the invention there is provided a method of treating a disease state by administering to a patient in need of treatment of a disease state including urinary incontinence an effective amount of a compound as defined above.

特定の一実施態様において、前記障害は、緊張性尿失禁である。
別の実施態様において、前記障害は、切迫尿失禁である。 In one particular embodiment, the disorder is stress urinary incontinence.
In another embodiment, the disorder is urge incontinence.

本発明のさらに別の態様により、鼻閉の処置が必要な哺乳動物に有効量の上記で定義された化合物を投与することによる、鼻閉を治療する方法が提供される。
一実施態様において、前記障害は、鼻閉である。
別の実施態様において、前記障害は、副鼻腔炎又は耳炎である。 According to yet another aspect of the present invention there is provided a method of treating nasal congestion by administering to a mammal in need of treatment of nasal congestion an effective amount of a compound as defined above.
In one embodiment, the disorder is nasal congestion.
In another embodiment, the disorder is sinusitis or otitis.

本発明のさらなる態様により、性機能障害の処置が必要な哺乳動物に有効量の上記で定義された化合物を投与することによる、性機能障害を治療する方法が提供される。   According to a further aspect of the invention there is provided a method of treating sexual dysfunction by administering an effective amount of a compound as defined above to a mammal in need of treatment for sexual dysfunction.

特に別途示されていない限り、明細書及び特許請求の範囲を包含する本出願において使用されている以下の用語は、下記定義を有する。本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、前後関係により別途明瞭に示されていない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」が複数形を包含することは留意されなければならない。   Unless otherwise indicated, the following terms used in this application, including the specification and claims, have the definitions given below. As used in the specification and claims, it should be noted that the singular forms “a”, “an”, and “the” include plural referents unless the context clearly dictates otherwise. I must.

「アルキル」は、特に別途示されていない限り、１〜１２個の炭素原子を有し、炭素原子と水素原子のみからなる、１価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を意味する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル及びドデシルなど、又は、本明細書中において具体的に例示されているものを挙げることができるが、それらに限定されない。「低級アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。   “Alkyl” means a monovalent straight or branched saturated hydrocarbon moiety having from one to twelve carbon atoms and consisting solely of carbon and hydrogen atoms, unless otherwise indicated. . Examples of alkyl moieties include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, n-hexyl, octyl and dodecyl, etc., or are specifically exemplified herein. Can include, but is not limited to: “Lower alkyl” means an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.

「アルキレン」は、特に別途示されていない限り、１〜６個の炭素原子を有し、炭素原子と水素原子のみからなる、２価の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素部分を意味する。アルキレン部分の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン及び２−エチルブチレンなど、又は、本明細書中において具体的に例示されているものを挙げることができるが、それらに限定されない。   “Alkylene”, unless stated otherwise, means a divalent straight or branched saturated hydrocarbon moiety having from 1 to 6 carbon atoms and consisting solely of carbon and hydrogen atoms. . Examples of alkylene moieties include methylene, ethylene, propylene, 2-methyl-propylene, butylene, 2-ethylbutylene, and the like, or those specifically exemplified herein, It is not limited to.

「アリール」は、特に別途示されていない限り、１つ又は２つ以上の縮合環からなり、その内の少なくとも１つの環が本質的に芳香族である１価の環式芳香族炭化水素部分を意味し、ここで、該環式芳香族炭化水素部分は、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルで置換されることが可能である。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル及びアントラキノリルなど、又は、本明細書中において具体的に例示されているものを挙げることができるが、それらに限定されない。   “Aryl”, unless otherwise indicated, is a monovalent cyclic aromatic hydrocarbon moiety consisting of one or more fused rings, of which at least one ring is essentially aromatic Wherein the cyclic aromatic hydrocarbon moiety is optionally hydroxy, cyano, lower alkyl, lower alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkyl It can be substituted with amino, aminocarbonyl, carbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino and / or trifluoromethyl. Examples of aryl moieties can include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, indanyl, anthraquinolyl, and the like, or those specifically exemplified herein.

「シクロアルキル」は、特に別途示されていない限り、１つ又は２つ以上の環（好ましくは、３〜６個の炭素原子からなる１つの環）からなる、非芳香族で、好ましくは飽和している、炭素環式部分を意味し、ここで、該炭素環式部分は、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルで置換されることが可能である。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、３−エチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチル及びシクロヘプチルなど、又は、本明細書中において具体的に例示されているものを挙げることができるが、それらに限定されない。   “Cycloalkyl” is non-aromatic, preferably saturated, consisting of one or more rings (preferably one ring of 3 to 6 carbon atoms), unless otherwise indicated. A carbocyclic moiety, wherein the carbocyclic moiety is optionally hydroxy, cyano, lower alkyl, lower alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxycarbonyl, amino , Alkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, carbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino and / or trifluoromethyl. Examples of cycloalkyl moieties can include cyclopropyl, cyclobutyl, 3-ethylcyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentyl, cycloheptyl, and the like, or those specifically exemplified herein, It is not limited to.

「シクロアルキルアルキル」は、基−Ｒ^ａＲ^ｂを意味し、ここで、Ｒ^ａは上記で定義されているアルキレン基であり、Ｒ^ｂは上記で定義されているシクロアルキル基であり、その例は、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル及び３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルなど、又は、本明細書中において具体的に例示されているものである。 “Cycloalkylalkyl” refers to the group —R ^a R ^b , where R ^a is an alkylene group as defined above, and R ^b is a cycloalkyl group as defined above, Examples are cyclopropylmethyl, cyclohexylpropyl and 3-cyclohexyl-2-methylpropyl and the like, or those specifically exemplified herein.

「ヘテロアリール」は、１つ又は２つ以上の環を有する芳香族炭素環式部分において、該芳香族環内に、１つ、２つ又は３つ、好ましくは１つの、（窒素、酸素又は硫黄から選択され、好ましくは、酸素である）ヘテロ原子を含んでいる前記芳香族炭素環式部分を意味する。該ヘテロアリールは、特に別途示されていない限り、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルで置換されることが可能である。ヘテロアリール部分の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、キノリニル,イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キヌクリジニル及びナフチリジニルなど、又は、本明細書中において具体的に例示されているものを挙げることができるが、それらに限定されない。該ヘテロアリール部分は、好ましくは、フラニルである。   “Heteroaryl” refers to an aromatic carbocyclic moiety having one or more rings in which 1, 2, or 3, preferably 1, (nitrogen, oxygen or Means an aromatic carbocyclic moiety containing a heteroatom (selected from sulfur, preferably oxygen). The heteroaryl is optionally hydroxy, cyano, lower alkyl, lower alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl unless otherwise indicated , Carbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino and / or trifluoromethyl. Examples of heteroaryl moieties include imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazinyl, thiophenyl, furanyl, pyranyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzofuryl, benzothiophenyl, benzothiopyranyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, Examples include, but are not limited to, indazolyl, indolyl, isoindolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinuclidinyl, naphthyridinyl, and the like specifically exemplified herein. The heteroaryl moiety is preferably furanyl.

「ヘテロシクリル」は、１つ又は２つ以上、好ましくは１つの環からなる非芳香族炭素環式部分において、該環部分内に、１つ、２つ又は３つ、好ましくは１つの、（窒素、酸素又は硫黄から選択され、好ましくは、酸素である）ヘテロ原子を含んでいる前記非芳香族炭素環式部分を意味する。ヘテロシクリルは、特に別途示されていない限り、場合により、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ及び／又はトリフルオロメチルで置換されることが可能である。ヘテロ環式部分の例としては、ジヒドロフラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルなど、又は、本明細書中において具体的に例示されているものを挙げることができるが、それらに限定されない。該ヘテロシクリル部分は、好ましくは、ジヒドロフラニルである。   “Heterocyclyl” is a non-aromatic carbocyclic moiety consisting of one or more, preferably one ring, in which 1, 2, or 3, preferably 1, (nitrogen) Means a non-aromatic carbocyclic moiety containing a heteroatom (selected from oxygen or sulfur, preferably oxygen). Heterocyclyl is optionally hydroxy, cyano, lower alkyl, lower alkoxy, thioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxycarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminocarbonyl, carbonyl, unless otherwise indicated. It can be substituted with amino, aminosulfonyl, sulfonylamino and / or trifluoromethyl. Examples of heterocyclic moieties can include dihydrofuranyl, morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, thiomorpholinyl, etc., or those specifically exemplified herein, It is not limited to them. The heterocyclyl moiety is preferably dihydrofuranyl.

用語「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書中では相互に交換可能に使用されており、フルオロ、ブロモ、クロロ及びヨードを意味する。   The terms “halogen” and “halide” are used interchangeably herein and refer to fluoro, bromo, chloro and iodo.

「脱離基」は、合成有機化学において該用語に関して慣用の意味を有する基、即ち、置換反応条件下において置き換え可能な原子又は基を意味する。脱離基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、及び、アシルオキシなどを挙げることができるが、それらに限定されない。   “Leaving group” means a group having the meaning conventional for the term in synthetic organic chemistry, ie, an atom or group that is displaceable under substitution reaction conditions. Examples of leaving groups include halogen, alkane- or arylenesulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, thiomethyl, benzenesulfonyloxy, tosyloxy, thienyloxy, dihalophosphinoyloxy, optionally substituted Examples thereof include, but are not limited to, benzyloxy, isopropyloxy, and acyloxy.

「保護基（protective gpoup）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において該用語に関して慣用の意味において、多官能性化合物の１つの反応性部位を選択的に遮断し、それによって、保護されていない別の反応性部位における化学反応を選択的に生起させることができる基を意味する。本発明の特定の調製方法は、反応物内に存在する反応性酸素原子を遮断するために保護基に頼る。アルコール性又はフェノール性のヒドロキシル基についての許容される保護基は、逐次的かつ選択的に除去し得るようなものであるが、そのような許容される保護基には、アセテート類、ハロアルキルカルボネート類、ベンジルエーテル類、アルキルシリルエーテル類、ヘテロシクリルエーテル類、及び、メチル又はアルキルエーテル類などとして保護される基が包含される。カルボキシル基についての保護基（protective group）又は保護基（blocking group）は、ヒドロキシル基について記載したものと同様であり、好ましくは、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル又はメチルエステルである。   “Protective gpoup” or “protecting group” selectively blocks one reactive site of a multifunctional compound in the conventional sense for the term in synthetic chemistry, thereby providing It means a group capable of selectively causing a chemical reaction at another reactive site that is not protected. Certain preparation methods of the invention rely on protecting groups to block reactive oxygen atoms present in the reactants. Acceptable protecting groups for alcoholic or phenolic hydroxyl groups are such that they can be removed sequentially and selectively, such acceptable protecting groups include acetates, haloalkyl carbonates. Protected groups such as methyl, alkyl ethers, benzyl ethers, alkyl silyl ethers, heterocyclyl ethers, and methyl or alkyl ethers are included. The protective group or blocking group for the carboxyl group is the same as that described for the hydroxyl group, preferably t-butyl ester, benzyl ester or methyl ester.

「窒素保護基」は、合成手順の間の望ましくない反応に対して窒素原子を保護することを目的とした有機基のことを指している保護基を意味しており、そのような窒素保護基としては、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルなどを挙げることができるが、それらに限定されない。除去が比較的容易であるという理由により、アミノ保護基としては、ＢＯＣ又はＣＢＺのいずれかを用いるのが好ましい。例えば、ＢＯＣの場合は、弱酸により、例えば、酢酸エチル中の塩酸又はトリフルオロ酢酸により比較的容易に除去可能であり、ＣＢＺの場合は、接触水素化により比較的容易に除去可能である。適切な窒素保護基は、当業者にはよく知られている。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999 を参照されたい。前記文献は、参照により、その全体を本明細書に組み入れる。   “Nitrogen protecting group” means a protecting group referring to an organic group intended to protect a nitrogen atom against undesired reactions during synthetic procedures, such nitrogen protecting group. Examples thereof include benzyl, benzyloxycarbonyl (carbobenzyloxy, CBZ), p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl (BOC), and trifluoroacetyl. It is not limited to. Because of the relative ease of removal, it is preferred to use either BOC or CBZ as the amino protecting group. For example, BOC can be removed relatively easily with a weak acid, such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in ethyl acetate, and CBZ can be removed relatively easily by catalytic hydrogenation. Suitable nitrogen protecting groups are well known to those skilled in the art. See, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999. Said document is hereby incorporated in its entirety by reference.

「ヒドロキシ保護基」は、その保護基がない場合は特定の化学反応によって修飾されてしまうであろうヒドロキシ基を保存する、アルキル以外の保護基を意味する。適切なヒドロキシ保護基としては、他の全ての反応ステップが完了した後で容易に除去することが可能なエーテル−形成基、例えば、場合によりそのフェニル環において置換されていてもよいベンジル基又はトリチル基などを挙げることができる。適切な別のヒドロキシ保護基としては、テトラヒドロピラニルエーテル基、シリルエーテル基、トリアルキルシリルエーテル基及びアリル基などを挙げることができる。適切なヒドロキシ保護基は、当業者にはよく知られている。例えば、上記で本明細書に組み入れた、Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999 を参照されたい。   “Hydroxy protecting group” means a protecting group other than alkyl that preserves a hydroxy group that would otherwise be modified by a particular chemical reaction. Suitable hydroxy protecting groups include ether-forming groups that can be easily removed after all other reaction steps are complete, for example, a benzyl group or trityl optionally substituted on the phenyl ring. Examples include groups. Suitable other hydroxy protecting groups can include tetrahydropyranyl ether groups, silyl ether groups, trialkylsilyl ether groups and allyl groups. Suitable hydroxy protecting groups are well known to those skilled in the art. See, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, incorporated herein above.

「脱保護（deprotection）」又は「脱保護（deprotecting）」は、選択的な反応が完了した後で、保護基を除去するプロセスを意味する。特定の保護基は、それらが、利便性を有していることや又は除去が比較的容易であるという理由により、他の保護基よりも好ましい場合がある。保護されているヒドロキシル基又はカルボキシル基用の脱保護用試薬（deprotecting reagent）としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、アルコール性溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒又は三臭化ホウ素などを挙げることができる。   “Deprotection” or “deprotecting” refers to the process of removing a protecting group after a selective reaction is complete. Certain protecting groups may be preferred over other protecting groups because they are convenient or relatively easy to remove. Deprotecting reagents for protected hydroxyl or carboxyl groups include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide in alcoholic solution, zinc in methanol, acetic acid, trifluoroacetic acid, palladium catalyst Or a boron tribromide etc. can be mentioned.

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それと関連して記載されている反応の条件下において不活性である溶媒を意味する。そのような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンすなわちジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン及びピリジンなどを挙げることができる。特に反対の既定が成されていない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。   "Inert organic solvent" or "inert solvent" means a solvent that is inert under the conditions of the reactions described in connection therewith. Examples of such solvents include benzene, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, chloroform, methylene chloride, ie dichloromethane, dichloroethane, diethyl ether, ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methanol, ethanol, propanol, isopropanol. , T-butanol, dioxane, pyridine and the like. Unless specified to the contrary, the solvent used in the reactions of the present invention is an inert solvent.

「薬学的に許容される」は、概して安全であり、無毒性であり、生物学的にもまたそれ以外でも有害ではない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、ヒトの医薬用途においてのみではなく、獣医学的用途に関しても許容されることを包含する。   “Pharmaceutically acceptable” means generally useful in the preparation of a pharmaceutical composition that is safe, non-toxic, and biologically or otherwise not harmful, It is acceptable not only in veterinary but also for veterinary applications.

ある化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書において定義されているように薬学的に許容され、かつ、親化合物の望ましい薬理学的活性を有している塩を意味する。そのような塩としては、以下のものなどを挙げることができる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸のような無機酸を用いて形成される酸付加塩；又は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリメチル酢酸のような有機酸を用いて形成される酸付加塩；又は、親化合物内に存在する酸性プロトンを、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン若しくはアルミニウムイオンで置き換えることにより形成される塩；又は、親化合物内に存在する酸性プロトンを、有機塩基若しくは無機塩基と配位結合させることにより形成される塩。許容される有機塩基としては、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン及びトロメタミンなどを挙げることができる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。   "Pharmaceutically acceptable salt" of a compound means a salt that is pharmaceutically acceptable, as defined herein, and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include the following: acid addition salts formed using inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid; or acetic acid, benzene Sulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, Acid additions formed using organic acids such as malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid and trimethylacetic acid Salt; or an acidic proton present in the parent compound is replaced with a metal ion such as an alkali metal ion, Salts formed by replacing potassium earth metal ion or an aluminum ion; or salts formed by the acidic proton present in the parent compound is coordinates with an organic base or inorganic base. Examples of acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, and tromethamine. Examples of acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.

好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成される塩である。   Preferred pharmaceutically acceptable salts are those formed from acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, maleic acid, phosphoric acid, tartaric acid, citric acid, sodium, potassium, calcium, zinc and magnesium.

薬学的に許容される塩について言及される場合は、全て、同じ酸付加塩の本明細書中で定義されている溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を包含することは理解されるべきである。   All references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline forms (polymorphs) as defined herein of the same acid addition salt. Should be understood.

「溶媒和物」は、化学量論的量又は非化学量論的量の溶媒を含んでいる溶媒付加形態を意味する。化合物の中には、結晶質固体状態の中に固定されたモル比の溶媒分子を補足する傾向を有して、それによって溶媒和物を形成する分子が存在する。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成された溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と該水の分子状態をＨ₂Ｏをとして保持する１種類の物質の組合せにより形成されるが、その際、そのような組合せにより１種以上の水和物が形成され得る。 “Solvates” means solvent addition forms that contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Among the compounds are molecules that tend to capture a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thereby forming a solvate. When the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, and when the solvent is an alcohol, the formed solvate is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water and one kind of substance that retains the molecular state of the water as H ₂ O. Things can be formed.

「プロドラッグ（prodrug）」又は「プロドラッグ（pro-drug）」は、ある化合物の薬理学的に不活性な形態又はより活性の低い形態であって、投与された後、所望の薬理学的効果を生じるように、被投与者により、インビボで、例えば、生体液又は酵素により代謝されて、該化合物の薬理学的に活性な形態又は薬理学的により活性の高い形態へとなるものを意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物内に存在している１つ以上の官能基に、インビボで切断されて親化合物を放出し得るような修飾を施すことにより調製することができる。プロドラッグには、式（Ｉ）の化合物内のヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基又はカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基、遊離カルボキシ基又は遊離カルボニル基を再生させることが可能な任意の基に結合している式（Ｉ）の化合物などがある。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物内にあるヒドロキシ官能基のエステル類（例えば、アセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェート及びベンゾエート誘導体など）、式（Ｉ）の化合物内にあるヒドロキシ官能基のカルバメート類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニルなど）、式（Ｉ）の化合物内にあるカルボキシル官能基のエステル類（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステルなど）、式（Ｉ）の化合物内にあるアミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチルなど）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン類、式（Ｉ）の化合物内にあるケトン官能基及びアルデヒド官能基のオキシム類、アセタール類、ケタール類及びエノールエステル類などを挙げることができるが、それらに限定されない。   A “prodrug” or “pro-drug” is a pharmacologically inactive or less active form of a compound that, after administration, has the desired pharmacological properties. Means that is metabolized in vivo by a recipient, for example, by a biological fluid or enzyme, to a pharmacologically active form or a pharmacologically more active form of the compound to produce an effect To do. Prodrugs of compounds of formula (I) are prepared by modifying one or more functional groups present in a compound of formula (I) such that they can be cleaved in vivo to release the parent compound. can do. In the prodrug, the hydroxy group, amino group, sulfhydryl group, carboxy group or carbonyl group in the compound of formula (I) is cleaved in vivo to form a free hydroxyl group, a free amino group, a free sulfhydryl group, a free carboxy group, respectively. Or a compound of formula (I) attached to any group capable of regenerating a free carbonyl group. Examples of prodrugs include esters of hydroxy functional groups within the compound of formula (I) (eg acetate, dialkylaminoacetate, formate, phosphate, sulfate and benzoate derivatives), within compounds of formula (I) Certain hydroxy functional carbamates (eg, N, N-dimethylcarbonyl, etc.), carboxyl functional esters within compounds of formula (I) (eg, ethyl esters, morpholinoethanol esters, etc.), formula (I) N-acyl derivatives of amino functional groups in the compounds of (for example, N-acetyl etc.), N-mannich bases, Schiff bases and enaminones, ketone functional groups and aldehyde functional groups in the compounds of formula (I) Oximes, acetals, ketals and enol esters It can gel, but not limited to.

上記プロドラッグは、吸収される前に、吸収されている最中に、吸収された後で、又は、特定の部位で、代謝されることができる。多くの種類の化合物が主に肝臓で代謝されるが、他の殆ど全ての組織及び器官、特に肺は、様々な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を用いて、例えば、生物学的利用能を向上させることが可能であり、苦みや胃腸に対する刺激性のような不快な特性をマスキングするか又は低減することなどにより患者の受容性を向上させることが可能であり、静脈内用途などに関して溶解度を変えることが可能であり、長期にわたる又は持続した放出又は送達を実現することが可能であり、製剤の容易性を向上させることが可能であり、又は、該化合物の部位特異的送達を実現することが可能である。本明細書において化合物について言及されている場合、それは、化合物のプロドラッグ形態も包含している。プロドラッグについては、以下の文献に記述されている：The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. by E.B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; 及び、Drug Delivery Systems, ed. by R.L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980。   The prodrug can be metabolized before being absorbed, during absorption, after absorption, or at a specific site. Many types of compounds are metabolized primarily in the liver, but almost all other tissues and organs, especially the lungs, are capable of varying degrees of metabolism. Prodrug forms of the compounds can be used, for example, to improve bioavailability and to accept patients by masking or reducing unpleasant properties such as bitterness and gastrointestinal irritation. Can improve solubility, can vary solubility with respect to intravenous applications, etc., can achieve long-term or sustained release or delivery, and can improve the ease of formulation It is possible or possible to achieve site-specific delivery of the compound. Where reference is made herein to a compound, it also includes prodrug forms of the compound. Prodrugs are described in the following literature: The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, Ed. By EB Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. by RL Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980.

「被験対象（subject）」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳類の任意の構成員を意味する。哺乳動物としては、ヒト；非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー及び別の類人猿、並びに、サル種；家畜（farm animal）、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタ；家畜（domestic animal）、例えば、ウサギ、イヌ及びネコ；実験動物、例えば、齧歯類、例えば、ラット、マウス及びモルモット；などを挙げることができるが、それらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類などを挙げることができるが、それらに限定されない。用語「被験対象（subject）」は、特定の年齢や特定の性を示すものではない。   “Subject” means mammals and non-mammals. Mammal means any member of a mammal. Mammals include: humans; non-human primates such as chimpanzees and other apes, and monkey species; farm animals such as cattle, horses, sheep, goats and pigs; domestic animals such as , Rabbits, dogs and cats; laboratory animals such as, but not limited to, rodents such as rats, mice and guinea pigs. Examples of non-mammals include, but are not limited to, birds. The term “subject” does not denote a particular age or sex.

「治療有効量（therapeutically effective amount）」は、疾患状態を治療するために患者に投与されたときに、該疾患状態の治療をもたらすのに十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療対象の疾患状態、治療対象疾患の重症度、患者の年齢及び相対的な健康状態、投与経路及び投与形態、担当医又は担当獣医の判断、並びに、別の要因に応じて変動する。   “Therapeutically effective amount” means the amount of a compound that, when administered to a patient for treating a disease state, is sufficient to effect such treatment for the disease state. “Therapeutically effective amount” refers to the compound, the disease state being treated, the severity of the disease being treated, the age and relative health of the patient, the route and form of administration, the judgment of the attending physician or veterinarian, and other Varies depending on the factors.

「薬理学的効果（pharmacological effect）」は、本明細書で使用される場合、意図された治療目的を達成する、患者体内において引き起こされた効果を包含する。好ましい一実施態様において、薬理学的効果は、治療対象患者の主要な適応症の疾患若しくは症状、又は主要な適応症自体が、予防、緩和又は低減されることを意味する。例えば、薬理学的効果は、治療を受けた患者において主要な適応症の予防又は低減をもたらすようなものであろう。   A “pharmacological effect” as used herein encompasses an effect caused in the patient's body that achieves the intended therapeutic purpose. In one preferred embodiment, a pharmacological effect means that the disease or condition of the main indication of the patient to be treated, or the main indication itself is prevented, alleviated or reduced. For example, the pharmacological effect may be such that it results in the prevention or reduction of the main indications in the treated patient.

「疾患状態（disease state）」は、いずれかの、疾患、状態、症状又は徴候を意味する。   “Disease state” means any disease, condition, symptom, or indication.

疾患状態の「処置（treating）」又は「処置（treatment）」は、
（ｉ）疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態に晒され得るか又は疾患状態にかかりやすいがまだ該疾患状態を経験していないか又は該疾患状態の症状を呈していない患者において、該疾患状態の臨床症状を発現させないこと；
（ii）疾患状態を抑制すること、即ち、疾患状態又はその臨床症状の発現を阻止すること；
又は、
（iii）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は恒久的な緩解をもたらすこと；
を包含する。 The “treating” or “treatment” of the disease state is
(I) preventing a disease state, i.e., in a patient who can be exposed to or is susceptible to a disease state but has not yet experienced the disease state or presenting symptoms of the disease state, No clinical manifestations of the disease state;
(Ii) inhibiting the disease state, ie preventing the development of the disease state or its clinical symptoms;
Or
(Iii) alleviating the disease state, i.e. providing a temporary or permanent remission of the disease state or its clinical symptoms;
Is included.

「α₁アドレナリン作動体受容体（adrenergic receptor）」、「α_1Aアドレナリン作動体受容体」（以前は、「α_1Cアドレナリン受容体」として知られていた）、「α_1Bアドレナリン作動性受容体」、「α_1Dアドレナリン作動性受容体」又は「α_1Lアドレナリン受容体」は、それぞれ、「α₁アドレナリン受容体（adrenoceptor）」、「α_1Aアドレナリン受容体」（以前は、「α_1Cアドレナリン受容体」として知られていた）、「α_1Bアドレナリン受容体」、「α_1Dアドレナリン受容体」又は「α_1Lアドレナリン受容体」と交換可能に使用されるが、それらは、生理学的な条件下で、例えば、中枢交感神経系及び／又は末梢交感神経系において、カテコールアミン類であるエピネフリン及びノルエピネフリンが結合することによって様々な作用を仲介する、７回膜貫通型Ｇタンパク質受容体と同じ形状を有する分子を意味する。「α₁アドレナリン受容体」によって仲介される生理学的な作用の例としては、血圧の制御、グリコーゲン分解、心筋細胞の増殖及び肥大、尿路の収縮性などを挙げることができるが、それらに限定されない。 “Α ₁ adrenergic receptor”, “α _1A adrenergic receptor” (formerly known as “α _1C adrenergic receptor”), “α _1B adrenergic receptor” , “Α _1D adrenergic receptor” or “α _1L adrenergic receptor”, respectively, “α ₁ adrenoceptor”, “α _1A adrenergic receptor” (formerly “α _1C adrenergic receptor” Used interchangeably with “α _1B adrenergic receptor”, “α _1D adrenergic receptor” or “α _1L adrenergic receptor”, but under physiological conditions, For example, in the central sympathetic nervous system and / or the peripheral sympathetic nervous system, mediation of various actions by binding of epinephrine and norepinephrine, which are catecholamines, 7 times It means a molecule having the same shape as the transmembrane G-protein receptors. Examples of physiological effects mediated by “α ₁ adrenergic receptor” include, but are not limited to, blood pressure control, glycogenolysis, cardiomyocyte proliferation and hypertrophy, urinary tract contractility, etc. Not.

用語「α₁アドレナリン作動性受容体サブタイプ（adrenergic receptor subtype）」は、「α₁アドレナリン受容体サブタイプ（adrenoceptor subtype）」と交換可能に使用されるが、それは、「α_1A受容体（以前は、α_1C受容体として知られていた）、α_1B受容体、α_1D受容体又はα_1L受容体」から選択される、α₁アドレナリン受容体のクラスの異なった構成員を意味する。上記サブタイプは、作動薬、オキシメタゾリン、並びに、拮抗薬、ＷＢ４１０１及びフェントラミンのような、リガンドの異なった結合プロフィールに基づいて分類されてきた。さらに、α_1Aサブタイプ（以前は、α_1Cサブタイプとして知られていた）、α_1Bサブタイプ及びα_1Dサブタイプをコードする遺伝子が単離され、クローン化された。さらなるサブタイプ（α_1Lアドレナリン受容体サブタイプ）の存在が提案されたが、α_1Lアドレナリン受容体サブタイプの遺伝子は、未だクローン化されていない。 The term “α ₁ adrenergic receptor subtype” is used interchangeably with “α ₁ adrenoceptor subtype”, which refers to “α _1A receptor (formerly was known as alpha _1C receptor), alpha _1B receptors, is selected from alpha _1D receptor or alpha _1L receptor "refers to different members of the class of alpha ₁ adrenergic receptors. The subtypes have been classified based on different binding profiles of ligands, such as agonists, oxymetazolines, and antagonists, WB4101 and phentolamine. In addition, genes encoding α _1A subtype (formerly known as α _1C subtype), α _1B subtype and α _1D subtype have been isolated and cloned. Although the existence of an additional subtype (α _1L adrenergic receptor subtype) was proposed, the gene for the α _1L adrenergic receptor subtype has not yet been cloned.

本明細書において使用される場合、用語「特異的α₁アドレナリン受容体」は、ヒトα_1Aアドレナリン受容体（以前は、ヒトα_1Cアドレナリン受容体として知られていた）、ヒトα_1Bアドレナリン受容体、ヒトα_1Dアドレナリン受容体及びヒトα_1Lアドレナリン受容体から選択され得る、アドレナリン受容体のグループ又はクラスの異なった構成員を意味する。α₁アドレナリン受容体サブタイプポリペプチド、α₁アドレナリン受容体サブタイプをコードする遺伝子並びに／又は１種以上のα₁アドレナリン受容体サブタイプを発現する細胞、組織及び器官を誘導又は単離するのに適する種としては、ヒト、ウシ、ラット、ネズミ及びブタなどを挙げることができる。さらに好ましい種は、ヒトである。 As used herein, the term “specific α ₁ adrenergic receptor” refers to human α _1A adrenergic receptor (formerly known as human α _1C adrenergic receptor), human α _1B adrenergic receptor. Means different members of a group or class of adrenergic receptors which can be selected from human α _1D adrenergic receptors and human α _1L adrenergic receptors. Inducing or isolating cells, tissues and organs expressing alpha ₁ adrenergic receptor subtype polypeptide, genes encoding alpha ₁ adrenergic receptor subtype and / or one or more alpha ₁ adrenergic receptor subtypes Suitable species include humans, cows, rats, mice and pigs. A more preferred species is human.

「α_1Bアドレナリン受容体」は、多くの組織、特に、肝臓、心臓及び大脳皮質で発現される特異的α₁アドレナリン受容体を意味する。さらにまた、α_1Bアドレナリン受容体は、脊髄の領域にも存在し、脳橋の排尿中枢に起源を有する交感神経ニューロンから情報を受け取って、膀胱機能の調節に関与していると考えられる。 “Α _1B adrenergic receptor” means a specific α ₁ adrenergic receptor that is expressed in many tissues, particularly the liver, heart and cerebral cortex. Furthermore, α _1B adrenergic receptors are also present in the spinal cord region and are thought to be involved in the regulation of bladder function by receiving information from sympathetic neurons originating in the urinary center of the pons.

「作動薬（agonist）」は、別の分子又は受容体部位の活性を増大させる、化合物、薬物、酵素活性化物質又はホルモンのような分子を意味する。   “Agonist” means a molecule, such as a compound, drug, enzyme activator or hormone, that increases the activity of another molecule or receptor site.

「外傷」は、任意の創傷又は傷害を意味する。外傷は、例えば、急性及び／又は慢性の疼痛、炎症性疼痛及び神経障害性疼痛を引き起こし得る。   “Trading” means any wound or injury. Trauma can cause, for example, acute and / or chronic pain, inflammatory pain and neuropathic pain.

「尿路の症状」と交換可能に使用される「尿路疾患」又は「尿路の障害」は、尿路における病理学的変化を意味する。尿路障害の例としては、失禁、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、排尿開口部閉塞、頻尿、夜間多尿症、尿意逼迫、過活動膀胱、骨盤過敏症、切迫尿失禁、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎及び特発性膀胱過敏症などを挙げることができるが、それらに限定されない。   “Urologic disease” or “urinary tract disorder” used interchangeably with “urinary tract symptoms” means pathological changes in the urinary tract. Examples of urinary tract disorders include incontinence, benign prostatic hypertrophy (BPH), prostatitis, detrusor hyperreflexia, urination opening obstruction, frequent urination, nocturnal polyuria, urgency, overactive bladder, pelvic hypersensitivity, Examples include, but are not limited to, urge incontinence, urethritis, prostate pain, cystitis, and idiopathic bladder hypersensitivity.

「尿路の症状」と交換可能に使用される「尿路疾患」又は「尿路疾患状態」又は「尿路に関連した疾患状態」は、尿路における病理学的変化、又は、膀胱平滑筋の機能不全、又は、病的な尿の貯蔵若しくは排尿を引き起こすその神経支配を意味する。尿路の症状としては、過活動膀胱（排尿筋反射亢進としても知られている）、排尿開口部閉塞、排尿開口部不全及び骨盤過敏症などを挙げることができるが、それらに限定されない。   “Urologic disease” or “urinary tract disease state” or “disease related disease state” used interchangeably with “urinary tract symptoms” refers to pathological changes in the urinary tract or bladder smooth muscle Or the innervation that causes pathological urine storage or urination. Symptoms of the urinary tract can include, but are not limited to, overactive bladder (also known as detrusor hyperreflexia), urination opening obstruction, urination opening failure and pelvic hypersensitivity.

「過活動膀胱」又は「排尿筋反射亢進」には、切迫性、頻度、膀胱容量の変化、尿失禁、尿意閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙性、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）及び不安定膀胱などとして現れる症状の変化などがあるが、それらに限定されない。   "Overactive bladder" or "detrusor hyperreflexia" includes urgency, frequency, changes in bladder capacity, urinary incontinence, urinary threshold, unstable bladder contraction, sphincter spasticity, detrusor hyperreflexia (neurogenic bladder) And changes in symptoms that appear as unstable bladders, but are not limited thereto.

「排尿開口部閉塞（outlet obstruction）」には、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、尿道狭窄疾患、腫瘍、低流量、排尿開始困難、切迫性及び恥骨上の痛みなどがあるが、それらに限定されない。   “Outlet obstruction” includes, but is not limited to, benign prostatic hypertrophy (BPH), urethral stricture disease, tumor, low flow, difficulty in urinating, urgency and suprapubic pain. .

「排尿開口部不全（outlet insufficiency）」には、尿道過剰運動性、固有括約筋欠失、混合型尿失禁及び緊張性尿失禁などがあるが、それらに限定されない。   “Outlet insufficiency” includes, but is not limited to, urethral hypermotility, intrinsic sphincter loss, mixed urinary incontinence and stress urinary incontinence.

「骨盤過敏症」には、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰病変（vulvadynia）、尿道炎、睾丸痛及び過活動膀胱などがあるが、それらに限定されない。   “Pelvic hypersensitivity” includes, but is not limited to, pelvic pain, interstitial (cell) cystitis, prostate pain, prostatitis, vulvadynia, urethritis, testicular pain and overactive bladder .

「中枢神経系（ＣＮＳ）に関連した疾患状態」又は「ＣＮＳ疾患状態」は、様々な症状を呈する、ＣＮＳ（例えば、脳及び脊髄）における神経学的及び／又は精神病学的変化を意味する。ＣＮＳ疾患状態の例には、片頭痛；脳血管欠損症（cerebrovascular deficiency）；精神病、例えば、偏執病、精神***病、注意欠陥障害及び自閉症など；強迫性／強制性障害（obsessive／compulsive disorder）、例えば、拒食症及び過食症など；痙攣性疾患、例えば、癲癇及び常習性物質の禁断症状など；認知力障害、例えば、パーキンソン病及び痴呆など；不安／鬱性疾患、例えば、予期神経症（例えば、手術前、歯の処置（dental work）の前など）、鬱病、躁病、季節性感情障害（ＳＡＤ）、並びに、アヘン剤、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、アルコール、コカインのような常習性物質及び乱用性の別の物質の使用中止に起因する痙攣及び不安など；並びに、不適切体温調節；などがあるが、それらに限定されない。   “Disease state associated with the central nervous system (CNS)” or “CNS disease state” means neurological and / or psychological changes in the CNS (eg, brain and spinal cord) that exhibit various symptoms. Examples of CNS disease states include migraine; cerebrovascular deficiency; psychosis, eg paranoia, schizophrenia, attention deficit disorder and autism; obsessive / compulsive disorder disorder) such as anorexia and bulimia; convulsive disorders such as epilepsy and withdrawal symptoms of addictive substances; cognitive impairment such as Parkinson's disease and dementia; anxiety / depressive disorders such as anticipatory nerves Diseases (eg, before surgery, before dental work), depression, mania, seasonal emotional disorder (SAD), and addictive substances such as opiates, benzodiazepines, nicotine, alcohol, ***e And convulsions and anxiety resulting from the discontinuation of the use of other substances that are abused; and improper thermoregulation; but are not limited thereto.

「胃腸系（ＧＩ）に関連した疾患状態」又は「ＧＩ疾患状態」は、消化管における生理学的変化を意味する。ＧＩ疾患状態の例には、消化不良、胃停滞（gastric stasis）、消化性潰瘍、逆流性食道炎、胆汁逆流性胃炎、偽閉塞症候群、憩室炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患、クローン病、鼓腸、胆管運動障害、胃不全麻痺、胃内容排出遅延、慢性下痢、急性下痢、コレラにより誘発される下痢、カルチノイド症候群により誘発される下痢、及び、結腸運動障害などがあるが、それらに限定されない。別の用途には、診断用放射線医学及び腸挿管を容易にするための短期プロキネシスなどがある。   “Disease state associated with the gastrointestinal system (GI)” or “GI disease state” means a physiological change in the gastrointestinal tract. Examples of GI disease states include dyspepsia, gastric stasis, peptic ulcer, reflux esophagitis, bile reflux gastritis, pseudo-obstruction syndrome, diverticulitis, irritable bowel syndrome (IBS), inflammatory bowel There are diseases, Crohn's disease, flatulence, bile duct dysfunction, gastric insufficiency, delayed gastric emptying, chronic diarrhea, acute diarrhea, cholera-induced diarrhea, carcinoid syndrome-induced diarrhea, and colonic movement disorders , But not limited to them. Other applications include diagnostic radiology and short-term prokinesis to facilitate intestinal intubation.

「心血管系（ＣＶ）に関連した疾患状態」又は「ＣＶ疾患状態」は、心血管系における生理学的又は病理学的変化、特に、不適切な心臓クロノトロピー（cardiac chronotropy）又は不整脈を意味する。ＣＶ疾患状態の例には、徐脈型不整脈、頻拍性不整脈、上室性不整脈、心房性細動、心房粗動又は心房性頻拍などがあるが、それらに限定されない。   “Cardiovascular (CV) related disease state” or “CV disease state” means a physiological or pathological change in the cardiovascular system, in particular inappropriate cardiac chronotropy or arrhythmia . Examples of CV disease states include, but are not limited to, bradyarrhythmias, tachyarrhythmias, supraventricular arrhythmias, atrial fibrillation, atrial flutter or atrial tachycardia.

化学反応について言及している場合、用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」は、適切な条件下で、２種以上の試薬を添加又は混合して、示されている及び／又は望まれている生成物を生成させることを意味する。示されている及び／又は望まれている生成物を生成させる該反応が、必ずしも最初に添加された２種類の試薬の組合せから直接的に生起しなくてもよいこと、即ち、最終的には示されている及び／又は望まれている生成物の形成へと至る混合物中に１種以上の中間体が生成されて存在していてもよいことは理解されるべきである。   When referring to a chemical reaction, the terms “treat”, “contact” and “react” are indicated with the addition or mixing of two or more reagents under appropriate conditions and / or Or to produce the desired product. The reaction that produces the indicated and / or desired product does not necessarily have to occur directly from the combination of the two reagents initially added, i.e. ultimately It should be understood that one or more intermediates may be produced and present in the mixture leading to the formation of the indicated and / or desired product.

可変部分（variable）について言及している場合、用語「上記で定義されている」及び「本明細書中で定義されている」は、参照することにより、該可変部分の広汎な定義のみではなく、存在する場合には、好ましい定義、さらに好ましい定義及び最も好ましい定義も組み入れる。   When referring to a variable, the terms “as defined above” and “as defined herein” are by reference not only a broad definition of the variable. Where present, preferred definitions, more preferred definitions and most preferred definitions are also incorporated.

本出願において使用されている命名法は、概して、ＩＵＰＡＣ体系的命名法を生成するためのBeilstein InstituteコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ^TM ｖ．４．０に基づいている。本明細書中において示されている化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）ｖ．４．０で作製される。本明細書においては、化学構造内の炭素原子、酸素原子又は窒素原子上にあるオープンになっている原子価（open valency）は、いずれも、水素が存在していることを示している。 The nomenclature used in this application is generally AUTONOM ^™ v., A Beilstein Institute computer system for generating IUPAC systematic nomenclature. Based on 4.0. The chemical structure shown herein is the ISIS® v. Made at 4.0. In this specification, any open valency on a carbon, oxygen or nitrogen atom in a chemical structure indicates that hydrogen is present.

一態様において、本発明により、式：

［式中、
Ｒ¹は、アルキル又は−ＮＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｒ²は、水素又はアルキルであり；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである）、−ＳＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素又はアルキルである）又は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である）であるが、但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、全てが同時にアルキルであることはなく；又は、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており；
及び、
Ｒ¹⁴は、水素、低級アルキル又は−ＯＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である）である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグが提供される。 In one embodiment, according to the present invention, the formula:

[Where:
R ¹ is alkyl or —NR ⁷ R ^8, where each of R ⁷ and R ⁸ is independently hydrogen or alkyl;
R ² is hydrogen or alkyl;
Each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl, —OR ⁹ (where R ⁹ is hydrogen, alkyl, hydroxy protecting group or cycloalkylalkyl. ), -SR ¹⁰ where R ¹⁰ is hydrogen or alkyl, or -NR ¹¹ R ¹² where each of R ¹¹ and R ¹² is independently hydrogen, alkyl or nitrogen protecting group. R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are not all alkyl at the same time; or R ³ and R ⁴ together with the atom to which they are attached. Forming a heterocyclyl, heteroaryl or cycloalkyl;
as well as,
R ¹⁴ is hydrogen, lower alkyl, or —OR ¹⁵ (where R ¹⁵ is hydrogen, lower alkyl, or a hydroxy protecting group)
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.

存在し得る様々な異性体のみではなく、形成され得る異性体の様々な混合物も本発明の範囲に包含されることは理解されるべきである。さらに、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物及び塩も本発明の範囲に包含される。   It should be understood that not only the various isomers that may be present, but also various mixtures of isomers that may be formed are encompassed within the scope of the invention. Furthermore, solvates and salts of the compounds of formula (I) are also encompassed within the scope of the invention.

式（Ｉ）の化合物に関して：
好ましくは、Ｒ¹は、アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ¹は、メチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される。さらに好ましくは、Ｒ¹はメチルである。 For compounds of formula (I):
Preferably R ¹ is alkyl. More preferably, R ¹ is selected from the group consisting of methyl, ethyl and isopropyl. More preferably, R ¹ is methyl.

好ましくは、Ｒ²は水素である。
好ましくは、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル又は−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである）であるか；又は、Ｒ³とＲ⁴はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成している。
好ましくは、Ｒ¹⁴は、水素、メチル又はヒドロキシである。さらに好ましくは、Ｒ¹⁴は水素である。 Preferably R ² is hydrogen.
Preferably, each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl or —OR ⁹ (where R ⁹ is hydrogen, alkyl, hydroxy protecting group or cycloalkyl). Or R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl, heteroaryl or cycloalkyl.
Preferably R ¹⁴ is hydrogen, methyl or hydroxy. More preferably, R ¹⁴ is hydrogen.

特定の一実施態様において、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも１つは、アルキル、ハロゲン化物又は−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は本明細書中で定義されているものである）である。好ましくは、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも１つは、クロロ、ブロモ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル及びヒドロキシである。あるいは、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも２つは水素である。 In one particular embodiment, at least one of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is alkyl, halide or —OR ^9, where R ⁹ is as defined herein. Yes). Preferably, at least one of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is chloro, bromo, fluoro, methoxy, ethoxy, methyl and hydroxy. Alternatively, at least two of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen.

式（Ｉ）で表される特に好ましい化合物は、フェニル部分に下記置換基を含んでいる：
（ａ）Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｂ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁶がメトキシであり、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素である；
（ｃ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁶がクロロであり、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素である；
（ｄ）Ｒ³がクロロであり、Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｅ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴がクロロであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｆ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｇ）Ｒ⁴がクロロであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｈ）Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｉ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁶がブロモであり、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素である；
（ｊ）Ｒ³がブロモであり、Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｋ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴がブロモであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
及び、
（ｌ）Ｒ⁴がブロモであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である。 Particularly preferred compounds of the formula (I) contain the following substituents on the phenyl moiety:
(A) R ³ is methoxy and R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(B) R ³ is methyl, R ⁶ is methoxy, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen;
(C) R ³ is methyl, R ⁶ is chloro, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen;
(D) R ³ is chloro, R ⁴ is methoxy, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(E) R ³ is methyl, R ⁴ is chloro, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(F) R ³ is methyl, R ⁴ is methoxy, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(G) R ⁴ is chloro and R ³ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(H) R ⁴ is methoxy and R ³ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(I) R ³ is methyl, R ⁶ is bromo, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen;
(J) R ³ is bromo, R ⁴ is methoxy, and R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(K) R ³ is methyl, R ⁴ is bromo, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
as well as,
(L) R ⁴ is bromo and R ³ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen.

別の実施態様において、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、フラニル基、ジヒドロフラニル基、ピロリル基又はフェニル基を形成している。好ましくは、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、フラニル又はジヒドロフラニルを形成している。Ｒ³とＲ⁴がそれらが結合している原子と一緒にそれぞれフラニル又はジヒドロフラニルを形成している式（Ｉ）の下記化合物は、特に好ましい。 In another embodiment, R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form a furanyl group, a dihydrofuranyl group, a pyrrolyl group or a phenyl group. Preferably R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form furanyl or dihydrofuranyl. Especially preferred are the following compounds of the formula (I) in which R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form furanyl or dihydrofuranyl respectively.

さらに、本明細書において記載されている好ましい基の組合せは、好ましい別の実施態様を形成する。例えば、特に好ましい実施態様の一グループにおいて、Ｒ¹はメチルであり、Ｒ²は水素であり、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも１つは、アルキル、ハロゲン化物又は−ＯＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、本明細書中で定義されているものである）である。このようにして、本発明の範囲内にある様々な好ましい化合物が具体的に示される。

Moreover, the preferred group combinations described herein form another preferred embodiment. For example, in a group of particularly preferred embodiments, R ¹ is methyl, R ² is hydrogen, and at least one of R ³ , R ⁴ , R ^5, and R ⁶ is alkyl, halide, or —OR ^10. Where R ¹⁰ is as defined herein. Thus, various preferred compounds that are within the scope of the present invention are specifically indicated.

式（Ｉ）で表される幾つかの代表的な化合物を下記表１に示す：
式（Ｉ）の代表的化合物の表：

Some representative compounds of formula (I) are shown in Table 1 below:
Table of representative compounds of formula (I):

本発明の化合物は、下記において示され、記述されている例証的な合成反応スキームに表されている様々な方法で調製することができる。   The compounds of the present invention can be prepared in a variety of ways as depicted in the illustrative synthetic reaction schemes shown and described below.

これらの化合物を一般に調製するのに使用される出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給元から入手することができるか、又は、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及び、Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 のような参考文献に記載されている手順に従い、当業者には公知の方法で調製する。以下の合成反応スキームは、本発明化合物を合成することができる幾つかの方法を単に例証するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を加えることが可能であり、そのような変更は、本出願に含まれている開示を参照した当業者には連想されるであろう。   Starting materials and reagents generally used to prepare these compounds can be obtained from commercial sources such as Aldrich Chemical Co. or Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons : New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40 Are prepared by methods known to those skilled in the art according to procedures described in various references. The following synthetic reaction schemes merely illustrate some of the ways in which compounds of the present invention can be synthesized, and various modifications can be made to these synthetic reaction schemes, such as Modifications will occur to those skilled in the art with reference to the disclosure contained in this application.

該合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、慣用の方法を用いて単離及び精製することが可能であり、そのような慣用の方法には、濾過、蒸留、結晶化及びクロマトグラフィーなどがあるが、それらに限定されない。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータなどの慣用の手段を用いて特徴付けることが可能である。   The starting materials and intermediates of the synthetic reaction scheme can be isolated and purified using conventional methods, if necessary, such as filtration, distillation, crystallization and crystallization. Although there are chromatography etc., it is not limited to them. Such materials can be characterized using conventional means such as physical constants and spectral data.

特に異なった既定が成されていない限り、本明細書に記載されている反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃の範囲の反応温度、さらに好ましくは、約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度、最も好ましくかつ好都合には、約室温（周囲温度）、例えば約２０℃で、実施する。   Unless specifically defined otherwise, the reactions described herein are preferably conducted at a reaction temperature in the range of about −78 ° C. to about 150 ° C. at atmospheric pressure under an inert atmosphere, more preferably Is carried out at a reaction temperature in the range of about 0 ° C. to about 125 ° C., most preferably and conveniently at about room temperature (ambient temperature), for example about 20 ° C.

一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：

で表されるニトリル化合物をエチレンジアミン（即ち、Ｈ₂Ｎ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂）と反応させて、式（Ｉ）のイミダゾリン−２−イルメチル−置換芳香族化合物を生成させることにより調製する。 In one embodiment, the compound of formula (I) has the formula:

Prepared by reacting the nitrile compound represented by the formula with ethylenediamine (ie, H ₂ N—CH ₂ —CH ₂ —NH ₂ ) to produce an imidazolin-2-ylmethyl-substituted aromatic compound of formula (I). To do.

該イミダゾリン部分は、様々な反応条件を用いて形成させることが可能である。一実施態様においては、式（II）のニトリル化合物を、プロトン性有機溶媒、例えばアルコール（例えば、無水エタノール）中に溶解又は懸濁させ、酸、例えば塩化水素ガスを加える。典型的には、酸の添加は、約０℃〜約５℃で行う。次いで、反応混合物を、約１０時間〜約４８時間、好ましくは約２４時間、前記低温に維持した後、反応混合物を減圧下に濃縮する。得られる残渣は典型的には固体であるが、それを、無水プロトン性溶媒、例えばメタノールに再溶解させ、得られた溶液にエチレンジアミンを添加する。典型的には、約１当量から僅かに過剰な量、例えば１．２当量のエチレンジアミンを添加する。次いで、得られた反応混合物を加熱還流する。反応時間は、各試薬の濃度や試薬の厳密な性質のような様々な要因に応じて変わる。しかしながら、典型的には、反応混合物を、約１０時間〜約４８時間、好ましくは約２４時間加熱して、式（Ｉ）のイミダゾリン−２−イルメチル置換アリールアルキルスルホンアミドを得る。   The imidazoline moiety can be formed using various reaction conditions. In one embodiment, the nitrile compound of formula (II) is dissolved or suspended in a protic organic solvent such as an alcohol (eg absolute ethanol) and an acid such as hydrogen chloride gas is added. Typically, the acid addition is performed at about 0 ° C to about 5 ° C. The reaction mixture is then maintained at the low temperature for about 10 hours to about 48 hours, preferably about 24 hours, and then the reaction mixture is concentrated under reduced pressure. The resulting residue is typically a solid, but it is redissolved in an anhydrous protic solvent, such as methanol, and ethylenediamine is added to the resulting solution. Typically, about 1 equivalent to a slight excess is added, for example 1.2 equivalents of ethylenediamine. The resulting reaction mixture is then heated to reflux. The reaction time varies depending on various factors such as the concentration of each reagent and the exact nature of the reagent. Typically, however, the reaction mixture is heated for about 10 hours to about 48 hours, preferably about 24 hours, to provide the imidazolin-2-ylmethyl substituted arylalkylsulfonamide of formula (I).

あるいは、該イミダゾリン部分は、式（II）のニトリル化合物、エチレンジアミン及び少量の二硫化炭素の混合物をマイクロ波で加熱することにより、形成させることができる。例えば、Smith creator^TMマイクロ波反応装置を使用する。この実施態様において、典型的には、エチレンジアミンは、溶媒と試薬の両方の作用を有する。したがって、一般に、過剰量のエチレンジアミン、例えば約１０〜約５０当量又はそれ以上のエチレンジアミンを使用する。典型的なマイクロ波の温度は、約１００℃〜約２５０℃、好ましくは、約１３０℃〜約１７０℃、さらに好ましくは、約１４０℃である。反応時間は、上記で記載したもののような様々な要因に応じて変わり得る。しかしながら、典型的な反応時間は、約１０分間〜約６０分間、好ましくは、約２０分間〜約４０分間、さらに好ましくは、約３０分間である。 Alternatively, the imidazoline moiety can be formed by heating in a microwave a mixture of a nitrile compound of formula (II), ethylenediamine and a small amount of carbon disulfide. For example, use a Smith creator ^™ microwave reactor. In this embodiment, typically ethylenediamine has the action of both a solvent and a reagent. Thus, generally an excess of ethylene diamine is used, for example from about 10 to about 50 equivalents or more of ethylene diamine. Typical microwave temperatures are from about 100 ° C to about 250 ° C, preferably from about 130 ° C to about 170 ° C, more preferably about 140 ° C. The reaction time can vary depending on various factors such as those described above. However, typical reaction times are about 10 minutes to about 60 minutes, preferably about 20 minutes to about 40 minutes, more preferably about 30 minutes.

式（II）のニトリル化合物は、様々な出発物質から容易に調製することが可能である。特定の一実施態様において、式（II）のニトリル化合物は、式：

で表される対応するベンズアルデヒドとイソシアニドの間の反応から合成する。アルデヒド官能基をニトリル官能基へ変換するのに適するイソシアニドとしては、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭＩＣ）などを挙げることができ、さらに、当業者には公知の別のイソシアニドなどがある。該反応には、一般に、低温条件下で、イソシアニドを、塩基、例えば水酸化物又はアルコキシド、例えばカリウムｔ−ブトキシドに添加することが含まれている。反応温度は、一般に、約−７８℃〜約−２０℃、好ましくは、約−６５℃〜約−６０℃に維持する。通常、過剰量の塩基、典型的には、約２当量〜約５当量、好ましくは、約２．５当量の塩基を使用する。塩基とイソシアニドの間の反応は、好都合には、不活性有機溶媒、例えばエーテル、例えばエチレングリコールジメチルエーテルの中で行う。 Nitrile compounds of formula (II) can be readily prepared from a variety of starting materials. In one particular embodiment, the nitrile compound of formula (II) has the formula:

From the reaction between the corresponding benzaldehyde and isocyanide. Suitable isocyanides for converting aldehyde functional groups to nitrile functional groups include tosylmethyl isocyanide (TosMIC), and other isocyanides known to those skilled in the art. The reaction generally involves adding an isocyanide to a base, such as a hydroxide or alkoxide, such as potassium t-butoxide, under low temperature conditions. The reaction temperature is generally maintained at about −78 ° C. to about −20 ° C., preferably about −65 ° C. to about −60 ° C. Usually an excess of base is used, typically from about 2 equivalents to about 5 equivalents, preferably about 2.5 equivalents of base. The reaction between the base and the isocyanide is conveniently carried out in an inert organic solvent such as an ether such as ethylene glycol dimethyl ether.

イソシアニドを塩基と反応させた後、反応混合物に式（III）のベンズアルデヒドを添加して、式（II）のニトリル化合物を生成させる。反応のこの段階において、多くの場合、低温、典型的には約−６０℃以下で、約１時間反応混合物を撹拌し、プロトン性溶媒、例えばメタノールを添加することが必要である。得られた混合物を、次いで、約１０〜６０分間、好ましくは約２０分間加熱還流し、室温で、さらに約１０〜２０時間、典型的には約１６時間撹拌する。   After reacting the isocyanide with a base, benzaldehyde of formula (III) is added to the reaction mixture to form a nitrile compound of formula (II). At this stage of the reaction, it is often necessary to stir the reaction mixture for about 1 hour at low temperature, typically below about −60 ° C., and to add a protic solvent, such as methanol. The resulting mixture is then heated to reflux for about 10-60 minutes, preferably about 20 minutes, and stirred at room temperature for an additional about 10-20 hours, typically about 16 hours.

式（III）のベンズアルデヒドは、下記スキーム（Ｉ）及び実施例部分において示されている方法を包含する様々な合成方法を用いて、容易に得ることができる。

The benzaldehyde of formula (III) can be readily obtained using a variety of synthetic methods, including those shown in Scheme (I) below and the Examples section.

エステル（Ｉ−１）は市販されているか又は市販されている物質から容易に調製することができるが、このエステル（Ｉ−１）を、スキーム（Ｉ）において示されているように、活性化スルホニル化合物、例えば塩化アルキルスルホニルでスルホニル化して、スルホンアミド（Ｉ−２）を生成させる。典型的には、このスルホニル化反応には、室温又はそれより低い温度で、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中のエステル（Ｉ−１）の溶液に塩化するホニルを添加することが含まれている。   The ester (I-1) is commercially available or can be readily prepared from commercially available materials, but this ester (I-1) can be activated as shown in Scheme (I). Sulfonation with a sulfonyl compound, such as alkylsulfonyl chloride, yields the sulfonamide (I-2). Typically, the sulfonylation reaction involves adding phonyl chloride to a solution of ester (I-1) in an inert organic solvent, such as dichloromethane, at room temperature or lower. .

スルホンアミド（Ｉ−２）のエステル基を、次いで、還元剤を用いて還元して、アルコール（Ｉ−３）を生成させる。ベンジルアルコール（Ｉ−３）を生成させるのに適する還元剤及び反応条件は、当業者には周知である。例えば、一実施態様では、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のスルホンアミド（Ｉ−２）の０℃の溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）を添加することが含まれている。   The ester group of sulfonamide (I-2) is then reduced using a reducing agent to produce alcohol (I-3). Suitable reducing agents and reaction conditions for producing benzyl alcohol (I-3) are well known to those skilled in the art. For example, one embodiment includes adding diisobutylaluminum hydride (DIBAL) to a 0 ° C. solution of sulfonamide (I-2) in tetrahydrofuran (THF).

次いで、ベンジルアルコール（Ｉ−３）を酸化して、式（III）のベンズアルデヒドを得る。式（III）のベンズアルデヒドを生成させるのに適する酸化剤及び反応条件は、当業者には周知である。例えば、ベンジルアルコール（Ｉ−３）を、室温で、ジクロロメタン中のクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を用いて酸化して、式（III）のベンズアルデヒドを生成させることができる。   The benzyl alcohol (I-3) is then oxidized to give the benzaldehyde of formula (III). Suitable oxidizing agents and reaction conditions for producing the benzaldehyde of formula (III) are well known to those skilled in the art. For example, benzyl alcohol (I-3) can be oxidized with pyridinium chlorochromate (PCC) in dichloromethane at room temperature to produce the benzaldehyde of formula (III).

式（II）のニトリル化合物を生成させる別の方法としては、下記スキーム（II）及び実施例部分において示されている方法などがある。

Another method for producing the nitrile compound of formula (II) includes the method shown in the following scheme (II) and examples.

この実施態様においては、ニトロ基をスルホンアミド基に変換する前に、ニトリル基を導入する。ベンジルアルコール（II−１）は、市販されているか、又は、市販されている対応するエステル又はカルボン酸から還元することにより容易に合成することができる。そのような還元条件は、式（Ｉ−２）のスルホンアミドのエステル基の還元に関してスキーム（Ｉ）で上述した還元条件と同様である。次いで、ベンジルアルコール（II−１）を、例えば、式（Ｉ−３）のベンジルアルコールの酸化に関してスキーム（Ｉ）で上述した酸化剤及び反応条件と同様の酸化剤及び反応条件を用いて、酸化する。式（II−２）のベンズアルデヒドを、次いで、式（III）のベンズアルデヒドの式（II）のニトリル化合物への変換に関して上記で記載した条件と同様の条件を用いて、式（II−３）のベンジルニトリルに変換する。   In this embodiment, a nitrile group is introduced before converting the nitro group to a sulfonamide group. Benzyl alcohol (II-1) is commercially available or can be readily synthesized by reduction from the corresponding ester or carboxylic acid that is commercially available. Such reduction conditions are the same as those described above in Scheme (I) for the reduction of the ester group of the sulfonamide of formula (I-2). The benzyl alcohol (II-1) is then oxidized using, for example, oxidizing agents and reaction conditions similar to those described above in Scheme (I) for the oxidation of benzyl alcohol of formula (I-3). To do. The benzaldehyde of formula (II-2) is then converted to a compound of formula (II-3) using conditions similar to those described above for the conversion of the benzaldehyde of formula (III) to the nitrile compound of formula (II). Convert to benzyl nitrile.

次いで、式（II−３）のベンジルニトリルのニトロ基を還元して、式（II−４）のアニリンとする。芳香環上のニトロ基の還元については、当業者は周知している。例えば、式（II−３）のベンジルニトリルのニトロ基は、触媒の存在下で水素化することにより還元することができる。適切な水素化触媒には、様々な公知の遷移金属触媒があり、炭素担持パラジウム触媒などを挙げることができる。典型的には、該水素化反応は、アルコール性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、高圧条件下、例えば、約４５psiで実施する。さらにまた、該ニトロ基は、還元剤、例えば塩化第一スズ（ＳｎＣｌ₂）及び当業者には公知の別のニトロ基還元剤を用いて、アミノ基に変換することもできる。次いで、式（II−４）のアニリンをスルホニル化して、式（II）のニトリル化合物を生成させる。該スルホニル化反応の条件は、式（Ｉ−１）のエステルの式（Ｉ−２）のスルホンアミドへの変換に関してスキーム（Ｉ）において上述した条件と同様である。 Next, the nitro group of the benzyl nitrile of formula (II-3) is reduced to give the aniline of formula (II-4). Those skilled in the art are familiar with the reduction of nitro groups on aromatic rings. For example, the nitro group of benzyl nitrile of formula (II-3) can be reduced by hydrogenation in the presence of a catalyst. Suitable hydrogenation catalysts include various known transition metal catalysts, including carbon-supported palladium catalysts. Typically, the hydrogenation reaction is carried out in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol under high pressure conditions, for example at about 45 psi. Furthermore, the nitro group can also be converted to an amino group using a reducing agent such as stannous chloride (SnCl ₂ ) and other nitro group reducing agents known to those skilled in the art. The aniline of formula (II-4) is then sulfonylated to produce the nitrile compound of formula (II). The conditions for the sulfonylation reaction are the same as those described above in Scheme (I) for the conversion of the ester of formula (I-1) to the sulfonamide of formula (I-2).

式（II）のニトリル化合物を調製するためのさらに別の方法としては、下記スキーム（III）及び実施例部分において示されている方法などがある。

Still other methods for preparing the nitrile compounds of formula (II) include the methods shown in Scheme (III) below and the Examples section.

この実施態様では、式（III−１）のニトロフェニル化合物とアセトニトリル誘導体を反応させることにより、式（III−２）のニトロベンゾニトリル化合物が得られる。適するアセトニトリル誘導体としては、フェニルチオアセトニトリル、クロロアセトニトリル、チオメチルアセトニトリル、フェノキシアセトニトリル、フェニルスルホニルアセトニトリル、メチルスルホニルアセトニトリル及びジメチルジチオカルバモイルアセトニトリルなどを挙げることができ、さらに、当業者には公知の別のアセトニトリル誘導体がある。例えば、Winiarski, J. Org. Chem., 1980, 45, 1534 及び Winiarski, J. Org. Chem., 1984, 49, 1494 を参照されたい。前記文献は、いずれも、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。典型的には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような比較的極性の有機溶媒中の水酸化物又はアルコキシドのような塩基の懸濁液に、式（III−１）のニトロフェニル化合物とアセトニトリル誘導体の混合物を添加する。反応温度は、一般に、４０℃未満、好ましくは、３０℃未満に維持する。反応時間は、濃度、反応温度、フェニル環上の置換基などの多くの要因に応じて変えることができるが、一般に、反応時間は、室温において、約３０分間〜約５時間の範囲、好ましくは、約１時間である。次いで、式（III−２）のニトロベンゾニトリル化合物を、スキーム（II）において上述した手順と同様の手順を用いて、式（II）のニトリル化合物に変換する。   In this embodiment, a nitrobenzonitrile compound of formula (III-2) is obtained by reacting a nitrophenyl compound of formula (III-1) with an acetonitrile derivative. Suitable acetonitrile derivatives include phenylthioacetonitrile, chloroacetonitrile, thiomethylacetonitrile, phenoxyacetonitrile, phenylsulfonylacetonitrile, methylsulfonylacetonitrile, dimethyldithiocarbamoylacetonitrile, and other acetonitrile derivatives known to those skilled in the art. There are derivatives. See, for example, Winiarski, J. Org. Chem., 1980, 45, 1534 and Winiarski, J. Org. Chem., 1984, 49, 1494. All of the above references are incorporated herein by reference in their entirety. Typically, a suspension of a nitrophenyl compound of formula (III-1) and an acetonitrile derivative in a suspension of a base such as a hydroxide or alkoxide in a relatively polar organic solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO). Add the mixture. The reaction temperature is generally maintained below 40 ° C, preferably below 30 ° C. The reaction time can vary depending on many factors such as concentration, reaction temperature, substituents on the phenyl ring, etc., but generally the reaction time ranges from about 30 minutes to about 5 hours at room temperature, preferably , About 1 hour. The nitrobenzonitrile compound of formula (III-2) is then converted to the nitrile compound of formula (II) using a procedure similar to that described above in Scheme (II).

別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、トリメチルアルミニウム及びトリエチルアルミニウムのようなトリアルキルアルミニウムの存在下において、式：

で表されるエステル化合物とエチレンジアミンの反応から調製することができる。例えば、Gunter, J. Org. Chem., 1981, 46, 2824 を参照されたい。前記文献は、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。 In another embodiment, the compound of formula (I) is compounded in the presence of a trialkylaluminum such as trimethylaluminum and triethylaluminum:

It can prepare from reaction of the ester compound represented by and ethylenediamine. See, for example, Gunter, J. Org. Chem., 1981, 46, 2824. Said document is hereby incorporated in its entirety by reference.

式（IV）のエステル化合物は、様々な方法で調製することができる。特定の一実施態様においては、式（IV）のエステル化合物は、下記スキーム（IV）において示され、実施例部分において詳細に検討されている方法を用いて、調製する。

The ester compound of formula (IV) can be prepared in various ways. In one particular embodiment, the ester compound of formula (IV) is prepared using the method shown in Scheme (IV) below and discussed in detail in the Examples section.

したがって、慣用の芳香族ニトロ化条件下で、エステル（IV−１）をニトロ化することにより、式（IV−２）のニトロ−エステル化合物が得られる。次いで、ニトロ基を、式（IV）のエステル化合物を調製するために上記で記載した条件と同様の条件を用いて、還元し、スルホニル化する。   Thus, nitration of ester (IV-1) under conventional aromatic nitration conditions provides a nitro-ester compound of formula (IV-2). The nitro group is then reduced and sulfonylated using conditions similar to those described above for preparing ester compounds of formula (IV).

上記で記載した任意の適切な中間体のアミノ基又はスルホンアミド基をアルキル化して、式（Ｉ）［式中、Ｒ²はアルキルである］で表される対応する化合物を調製することができる。そのようなアルキル化は、約０℃〜約２５℃、典型的には約１０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約６０℃で、希釈することなく実施することができる。アルキル化反応時間は上述した様々な要因に応じて変わるが、該アルキル化反応時間は、一般に、約１〜約２４時間である。 Alkylation of any suitable intermediate amino group or sulfonamide group described above can be used to prepare the corresponding compound of formula (I) wherein R ² is alkyl. . Such alkylation can be carried out at about 0 ° C to about 25 ° C, typically about 10 ° C to about 150 ° C, preferably about 20 ° C to about 60 ° C, without dilution. The alkylation reaction time varies depending on the various factors discussed above, but the alkylation reaction time is generally from about 1 to about 24 hours.

上記アルキル化は、典型的には、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ベンゼン、トルエン、適する溶媒の任意の適切な混合物など、好ましくは、アセトニトリル又はＤＭＳＯ）中で、塩基の存在下に実施する。アルキル化に適する塩基は、当業者には周知であり、そのような塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、２，４，６−トリメチルピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び水酸化ナトリウムなどを挙げることができる。好ましくは、該塩基は、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。   The alkylation is typically a suitable inert organic solvent such as acetonitrile, methyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), benzene, toluene, suitable. It is carried out in the presence of a base in any suitable mixture of solvents, such as acetonitrile or DMSO). Suitable bases for alkylation are well known to those skilled in the art, and such bases include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, 2,4,6-trimethylpyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine and water. Sodium oxide etc. can be mentioned. Preferably, the base is sodium carbonate, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.

本発明の化合物は、選択的な、α_1A−アドレナリン作動活性又はα_1L−アドレナリン作動活性を有しおり、したがって、様々な疾患状態、例えば、尿失禁；鼻閉；性機能障害、例えば、***障害及び持続***症；ＣＮＳ障害、例えば、鬱病、不安、痴呆、老化、アルツハイマー病、記銘力及び認知力の欠乏、及び、摂食障害、例えば、肥満、過食症及び拒食症などの治療において有用である。 The compounds of the present invention have selective α _1A -adrenergic or α _1L -adrenergic activity and thus various disease states such as urinary incontinence; nasal congestion; sexual dysfunction such as ejaculatory disorders Useful in the treatment of CNS disorders such as depression, anxiety, dementia, aging, Alzheimer's disease, lack of memory and cognition, and eating disorders such as obesity, bulimia and anorexia It is.

尿失禁（ＵＩ）は、患者にとって衛生上の問題又は社会的問題となる程度の尿の不随意的な排出として定義される状態である。尿の不随意的な排出は、膀胱内部の圧力が尿道括約筋の保持的圧力（尿道内部の圧力）を超える場合に起こる。症状、徴候及び状態に基づいて、尿失禁の４種類の主要なタイプが定義されている：緊張性尿失禁、切迫尿失禁、溢流尿失禁及び機能性尿失禁。   Urinary incontinence (UI) is a condition defined as the involuntary excretion of urine to the extent that it is a health or social problem for the patient. Involuntary excretion of urine occurs when the pressure inside the bladder exceeds the retention pressure of the urethral sphincter (pressure inside the urethra). Based on symptoms, signs and conditions, four main types of urinary incontinence are defined: stress urinary incontinence, urge incontinence, overflow urinary incontinence and functional urinary incontinence.

緊張性尿失禁（ＳＵＩ）は、咳をしたり、くしゃみをしたり、笑ったり、又は、別の身体活動をしたときに起こる、尿の不随意的な排出である。ＳＵＩを治療する現在の方法は、物理療法及び手術を包含する。医薬を用いた治療は、フェニルプロパノールアミン及びミドドリンのような非選択的−アドレナリン作動薬の使用に限られる。ＳＵＩの治療にアドレナリン作動薬を使用することの論理的根拠は、尿道の平滑筋への十分なノルアドレナリン作用のインプットを示す生理学的なデータに基づいている。   Stress urinary incontinence (SUI) is an involuntary excretion of urine that occurs when coughing, sneezing, laughing, or doing other physical activities. Current methods of treating SUI include physical therapy and surgery. Medicinal treatment is limited to the use of non-selective-adrenergic agonists such as phenylpropanolamine and midodrine. The rationale for the use of adrenergic agents in the treatment of SUI is based on physiological data showing sufficient noradrenergic input to urethral smooth muscle.

切迫尿失禁（不安定膀胱）は、排出の強い衝動を伴った尿の不随意的な排出である。このタイプの失禁は、過活動性排尿筋又は過敏性排尿筋のいずれかに起因している。排尿筋過活動を有している患者は、不適切な排尿筋収縮を経験し、膀胱が満たされるのに際して膀胱内圧が上昇する。過敏性排尿筋の結果として起こる不安定膀胱（排尿筋反射亢進）は、殆どの場合、神経障害に関連している。   Urinary urinary incontinence (unstable bladder) is an involuntary excretion of urine with a urge to excrete. This type of incontinence is due to either overactive detrusor muscles or hypersensitive detrusor muscles. Patients with detrusor overactivity experience inadequate detrusor contraction and increased intravesical pressure as the bladder fills. The unstable bladder (detrusor hyperreflexia) that occurs as a result of the hypersensitive detrusor is most often associated with neuropathy.

溢流尿失禁は、弱い排尿筋に起因するか又は膀胱が満たされたときに排尿筋が適切なシグナル（感覚）を伝達できないことに起因する尿の不随意的な排出である。溢流尿失禁のエピソードは、頻繁に起こるか又は連続して起こる尿の滴下及び不完全な排出又は排出の失敗を特徴とする。   Overflow urinary incontinence is the involuntary excretion of urine, either due to weak detrusor muscles or due to the detrusor muscle failing to transmit an appropriate signal (sensation) when the bladder is full. Overflow urinary incontinence episodes are characterized by frequent or continuous urine dripping and incomplete drainage or failure to drain.

機能性尿失禁は、上述した尿失禁のタイプとは対照的に、膀胱又は尿道における潜在的な生理学的な機能不全によって定義されない。このタイプの失禁は、運動性低下、薬物療法（例えば、利尿薬、ムスカリン作用薬、又は、α₁アドレナリン受容体拮抗薬）又は精神医学上の問題（例えば、鬱病又は認知機能障害）のような要因に起因する尿の不随意的な排出を包含する。 Functional urinary incontinence is not defined by potential physiological dysfunction in the bladder or urethra, in contrast to the types of urinary incontinence described above. This type of incontinence may include motility reduction, drug therapy (eg, diuretics, muscarinic agonists, or alpha ₁ adrenergic receptor antagonists) or psychiatric problems (eg, depression or cognitive impairment) Includes involuntary excretion of urine due to factors.

本発明の化合物は、さらにまた、望ましくない副作用を殆ど伴わずに又は全く伴うことなく、アレルギー、風邪及び別の鼻疾患に関連する鼻閉や、さらに、粘膜の充血の後遺症（例えば、副鼻腔炎及び中耳炎）を治療するのにも特に有用である。   The compounds of the present invention also provide nasal obstruction associated with allergies, colds and other nasal diseases with little or no undesirable side effects, as well as sequelae of mucosal hyperemia (eg, sinus Flame and otitis media) is also particularly useful.

これらの治療用途及び他の治療用途については、例えば、Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26: 601-616; 及び、Coleman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46: 205-229 に記載されている。   For these and other therapeutic uses, see, for example, Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26: 601-616; and Coleman, RA, Pharmacological Reviews, 1994, 46: 205-229.

インビトロにおける潜在的なα_1A／L活性は、細胞内カルシウム濃度の蛍光染料測定を用いて、標準化合物と新規化合物の効能及び相対的な固有活性（ノルエピネフリン又はフェニレフリンとの比較）を評価することにより求めた。 In vitro potential α _{1A / L} activity is assessed by evaluating the efficacy and relative intrinsic activity of standard and novel compounds (compared to norepinephrine or phenylephrine) using fluorescent dye measurements of intracellular calcium concentration. Asked.

α_1Aアドレナリン受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン１３）を選択的に刺激する標準化合物及び新規化合物は、次に、麻酔をかけた雌ウサギでインビボで評価して、拡張期血圧に対する作用と比較した尿道活性を求めた。麻酔をかけたウサギで所望の活性を示した化合物について、拡張期血圧を測定するための遠隔計測器及び尿道の緊張状態を測定するためのストレインゲージトランスデューサーを取り付けた覚醒している雌ウサギで評価した。 Standard compounds and novel compounds that selectively stimulate CHO-K1 cells expressing the α _1A adrenergic receptor (clone 13) were then evaluated in vivo in anesthetized female rabbits to affect diastolic blood pressure. The urethral activity compared to was determined. In awake females fitted with telemeters to measure diastolic blood pressure and strain gauge transducers to measure urethral tension for compounds that showed the desired activity in anesthetized rabbits evaluated.

本発明の別の態様により、上記で定義した化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、別の治療用成分及び／又は予防用成分を含有することができる。   According to another aspect of the present invention there is provided a pharmaceutical composition comprising a compound as defined above and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition of the present invention may contain other therapeutic and / or prophylactic ingredients.

一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を有する薬物に対して許容されている任意の投与方法により、治療有効量で投与する。適切な投与量は、治療対象疾患の重症度、患者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び投与形態、投与対象の適応症、並びに、担当医の選択及び経験などの多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、好ましくは、１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。上記疾患を治療する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人の知識及び本出願の開示を信頼して、所与の疾患に関して、本発明化合物の治療有効量を確定することができるであろう。   In general, the compounds of this invention are administered in a therapeutically effective amount by any of the accepted modes of administration for drugs with similar utilities. Appropriate dosages include the severity of the disease being treated, the age and relative health of the patient, the efficacy of the compound used, the route and mode of administration, the indication for the subject, and the choice and experience of the attending physician, etc. Depending on a number of factors, typically 1 to 500 mg per day, preferably 1 to 100 mg per day, and most preferably 1 to 30 mg per day. One skilled in the art of treating the above diseases can determine the therapeutically effective amount of a compound of the invention for a given disease without undue experimentation and relying on the knowledge of the individual and the disclosure of the present application. I will.

一般に、本発明の化合物は、経口（例えば、口腔内及び舌下）投与、直腸内投与、鼻腔内投与、局所投与、肺内投与、膣内投与、若しくは、非経口（例えば、筋肉内、動脈内、クモ膜下、皮下及び静脈内）投与に適する医薬製剤などの医薬製剤として投与するか、又は、吸入若しくは吹入による投与に適する形態で投与する。好ましい投与方法は、一般に、好都合な毎日の投与計画を用いる経口投与であり、ここで、該投与計画は、病気の程度に応じて調節することが可能である。   In general, the compounds of the present invention are administered orally (eg, buccal and sublingual), rectal, nasal, topical, pulmonary, vaginal, or parenteral (eg, intramuscular, arterial). (Internal, subarachnoid, subcutaneous and intravenous) and administered as a pharmaceutical formulation such as a pharmaceutical formulation suitable for administration, or in a form suitable for administration by inhalation or insufflation. The preferred manner of administration is generally oral using a convenient daily dosage regimen, which can be adjusted according to the degree of affliction.

本発明の１種又は２種以上の化合物を、１種以上の慣用の佐剤、担体又は希釈剤と一緒に、医薬組成物の形態及び単位投与形態とすることができる。該医薬組成物及び単位投与形態は、追加の活性化合物又は有効成分を加えるか又は加えずに、慣用の割合の慣用の成分から構成することができる。該単位投与形態は、目的とする１日用量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。該医薬組成物は、経口用途のための、固形剤、例えば、錠剤若しくは充填したカプセル剤、半固形剤、散剤、徐放性製剤、又は、液状剤、例えば、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、エリキシル剤若しくは充填したカプセル剤として；又は、直腸内投与若しくは膣内投与のための坐剤の形態で；又は、非経口投与のための無菌注射用溶液の形態で、使用することができる。錠剤１錠当たり、約１mgの活性成分、又は、より広範囲には、約０．０１mg〜約１００mgの活性成分を含有する製剤は、適切な代表的な単位投与形態である。   One or more compounds of the present invention can be in the form of pharmaceutical compositions and unit dosage forms together with one or more conventional adjuvants, carriers or diluents. The pharmaceutical compositions and unit dosage forms can be made up of conventional ingredients in conventional proportions, with or without additional active compounds or active ingredients. The unit dosage form can contain any suitable effective amount of the active ingredient corresponding to the intended daily dose range. The pharmaceutical composition may be a solid agent, such as a tablet or filled capsule, a semi-solid agent, a powder, a sustained release formulation, or a liquid agent, such as a solution, suspension, emulsion, for oral use. Can be used as an agent, elixir or filled capsule; or in the form of a suppository for rectal or vaginal administration; or in the form of a sterile injectable solution for parenteral administration . Formulations containing about 1 mg of active ingredient per tablet or, more broadly, about 0.01 mg to about 100 mg of active ingredient are suitable exemplary unit dosage forms.

本発明の化合物は、多種多様な経口投与形態に製剤化することが可能である。該医薬組成物及び投与形態は、活性成分として、１種以上の本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を含有し得る。薬学的に許容されるは担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤などがある。固形の担体は、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存薬、錠剤崩壊剤又はカプセル化材（encapsulating material）としても作用し得る１種以上物質であり得る。散剤では、担体は、一般に、微粉砕した活性成分との混合物である微粉砕した固体である。錠剤では、一般に、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及び寸法に圧縮成形する。散剤及び錠剤は、好ましくは、約１％〜約７０％の活性化合物を含有する。適する担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス及びカカオバターなどをあげることができるが、それらに限定されない。用語「調製物（preparation）」は、活性化合物と担体としてのカプセル化材からなる製剤を包含することが意図されており、そのような製剤はカプセルを提供し、カプセル内では、該活性成分が、別の担体と一緒に又は別の担体なしで、該活性成分に関連している担体に囲まれている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、固体形態として、経口投与に適したものであり得る。   The compounds of the present invention can be formulated into a wide variety of oral dosage forms. The pharmaceutical composition and dosage form may contain one or more compounds of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Pharmaceutically acceptable carriers can be either solid or liquid. Solid preparations include powders, tablets, pills, capsules, cachets, suppositories, and dispersible granules. One or more solid carriers may also act as diluents, flavoring agents, solubilizers, lubricants, suspending agents, binders, preservatives, tablet disintegrating agents or encapsulating materials. It can be a substance. In powders, the carrier generally is a finely divided solid which is a mixture with the finely divided active component. In tablets, the active ingredient is generally mixed with the carrier having the required binding ability in suitable proportions and compressed into the desired shape and dimensions. Powders and tablets preferably contain from about 1% to about 70% active compound. Suitable carriers include magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth gum, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, a low melting wax and cocoa butter. It is not limited. The term “preparation” is intended to encompass a formulation consisting of an active compound and an encapsulant as a carrier, such formulation providing a capsule within which the active ingredient is Surrounded by a carrier associated with the active ingredient, with or without another carrier. Similarly, cachets and lozenges are included. Tablets, powders, capsules, pills, cachets, and lozenges can be suitable for oral administration as solid forms.

経口投与に適する別の形態としては、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤及び水性懸濁液剤などの液体形態調製物、又は、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物などがある。エマルジョン剤は、溶液中で、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製し得るか、又は、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴムなどを含有し得る。水溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、矯味矯臭薬、安定化剤及び粘稠化剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁液剤は、微粉砕した活性成分を、天然ゴム又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びよく知られている別の懸濁化剤のような粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態調製物には、溶液剤、懸濁液剤及びエマルジョン剤などがあり、活性成分の他に、着色剤、矯味矯臭薬、安定化剤、緩衝剤、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、粘稠化剤及び可溶化剤などを含有し得る。   Alternative forms suitable for oral administration are intended to be converted into liquid form preparations such as emulsions, syrups, elixirs, aqueous solutions and suspensions, or liquid form preparations just prior to use. Solid form preparations and the like. Emulsions can be prepared in solution, for example, in aqueous propylene glycol solutions, or can contain emulsifiers, such as lecithin, sorbitan monooleate, or gum arabic. Aqueous solutions can be prepared by dissolving the active ingredient in water and adding suitable colorants, flavoring agents, stabilizers, and thickening agents. Aqueous suspensions disperse the finely divided active ingredient in water together with viscous substances such as natural or synthetic rubbers, resins, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and other well known suspending agents. Can be prepared. Solid form preparations include solutions, suspensions, and emulsions. In addition to active ingredients, colorants, flavoring agents, stabilizers, buffers, artificial sweeteners and natural sweeteners, dispersants. , Thickeners and solubilizers may be included.

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射又は持続注入による投与）用に製剤化することが可能であり、アンプル、予め充填してある注射器若しくは小容積輸液内の単位投与形態で供することができるか、又は、保存薬を添加してある複数回分の服用量を含む容器内の単位投与形態で供することができる。該組成物は、懸濁液、溶液、又は、油性若しくは水性ビヒクル中のエマルジョンのような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態を取ることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）などを挙げることができ、製剤助剤（formulatory agent）、例えば、保存薬、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤を含有し得る。あるいは、該活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるか又は溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適するビヒクル（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。   The compounds of the present invention can be formulated for parenteral administration (eg, administration by injection, eg, by bolus injection or continuous infusion), in ampoules, pre-filled syringes or small volume infusions Can be provided in a unit dosage form, or can be provided in a unit dosage form in a container containing multiple doses to which preservatives have been added. The composition can take the form of a suspension, solution, or emulsion in an oily or aqueous vehicle, such as a solution in aqueous polyethylene glycol. Examples of oily or non-aqueous carriers, diluents, solvents or vehicles include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils (eg olive oil) and injectable organic esters (eg ethyl oleate). May contain formulation agents such as preservatives, wetting agents, emulsifying or suspending agents, stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be obtained by aseptically isolating a sterile solid or obtained by lyophilization from a solution, suitable vehicle prior to use (eg, sterile, pyrogen-free water). ) To form a powder.

本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤 若しくはローション剤又は経皮貼付剤として製剤化し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な粘稠化剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性の基剤を使用して製剤化することができ、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色剤を含有する。口内に局所投与するのに適する製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴム）中に活性薬物を含有するトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；及び、適切な液体担体中に活性成分を含有する口内洗浄薬などがある。   The compounds of the present invention can be formulated for topical administration to the epidermis as ointments, creams or lotions, or transdermal patches. Ointments and creams can be formulated by using, for example, an aqueous or oily base and adding an appropriate thickening agent and / or gelling agent thereto. Lotions can be formulated with an aqueous or oily base and will in general contain one or more emulsifying agents, stabilizing agents, dispersing agents, suspending agents, thickening agents, or coloring agents. To do. Formulations suitable for topical administration in the mouth include lozenges containing the active drug in a flavored base (usually sucrose and gum arabic or tragacanth gum); such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic Pastels containing the active ingredient in an inert base; and mouthwashes containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.

本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。カカオバター又は脂肪酸グリセリドの混合物のような低融点ワックスを最初に融解させ、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。   The compounds of the present invention can be formulated for administration as suppositories. A low melting wax, such as a mixture of cocoa butter or fatty acid glycerides, is first melted and the active component is dispersed homogeneously, for example, by stirring. The molten homogeneous mixture is then poured into convenient sized molds, allowed to cool and solidify.

本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化することができる。活性成分の他に、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤又はスプレー剤。   The compounds of the present invention can be formulated for vaginal administration. In addition to the active ingredient, vaginal suppositories, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing carriers known to be suitable in the art.

本発明の化合物は、鼻腔内投与用に製剤化することができる。上記溶液剤又は懸濁液剤を、慣用の手段により、例えば、点滴器、ピペット又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。該製剤は、単一用量形態又は複数の用量を含む形態で供し得る。点滴器又はピペットで後者の場合、これは、適切な所定容積の上記溶液剤又は懸濁液剤を、患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。   The compounds of the present invention can be formulated for intranasal administration. The solution or suspension is applied directly to the nasal cavity by conventional means, for example using a dropper, pipette or spray. The formulation may be provided in a single dose form or in a form comprising multiple doses. In the latter case with a dropper or pipette, this can be achieved by the patient administering the appropriate predetermined volume of the solution or suspension. In the case of a spray, this can be achieved, for example, using a metering atomizing spray pump.

本発明の化合物は、特に気道への、エーロゾル投与（鼻腔内投与を包含する）用に製剤化することができる。該化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、約５ミクロン以下の粒径を有する。そのような粒径は、当技術分野で公知の手段により、例えば、微粒化（micronization）により得ることができる。該活性成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は、二酸化炭素、又は、適する別のガスなどで加圧されているパックに入れて供される。該エーロゾルは、好都合には、レシチンのような界面活性剤も含有することができる。薬物の用量は、計量バルブで調節することができる。あるいは、該活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内の該化合物の混合粉体の形態で供することができる。該粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。該粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン製カプセル）又はブリスターパックに入れて供することができ、そこから、吸入器を用いて該粉末を投与することができる。   The compounds of the invention can be formulated for aerosol administration (including intranasal administration), particularly to the respiratory tract. The compound generally has a small particle size, for example, a particle size of about 5 microns or less. Such a particle size can be obtained by means known in the art, for example by micronization. The active ingredient is pressurized with a suitable propellant such as chlorofluorocarbon (CFC) such as dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane or dichlorotetrafluoroethane, or carbon dioxide or another suitable gas. Served in a pack. The aerosol may conveniently also contain a surfactant such as lecithin. The dose of drug can be adjusted with a metering valve. Alternatively, the active ingredient is in the form of a dry powder, for example a mixed powder of the compound in a suitable powder base such as lactose, starch, starch derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone (PVP) Can be provided. The powder carrier forms a gel in the nasal cavity. The powder composition can be provided in unit dosage form, for example in capsules or cartridges (eg gelatin capsules) or blister packs, from which the powder can be administered using an inhaler. .

望ましい場合には、製剤は、該活性成分の持続性放出投与又は制御放出投与に適合させた腸溶コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達装置又は皮下薬物送達装置内で製剤することができる。これらの送達システムは、該化合物の持続放出が必要な場合、及び、患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合、有利である。経皮送達システムにおける化合物は、しばしば、皮膚−接着固体支持体に付着させる。さらにまた、対象の化合物は、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術又は注射により、皮下層に挿入する。皮下インプラントでは、該化合物を、脂質可溶性膜（例えば、シリコーンゴム）又は生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）内にカプセル化する。   If desired, formulations can be prepared with enteric coatings adapted for sustained or controlled release administration of the active ingredient. For example, the compounds of the present invention can be formulated in transdermal drug delivery devices or subcutaneous drug delivery devices. These delivery systems are advantageous when sustained release of the compound is required and when compliance with the treatment plan by the patient is important. Compounds in transdermal delivery systems are often attached to a skin-adhesive solid support. Furthermore, the subject compounds can also be combined with penetration enhancers, such as Azone (1-dodecylazacycloheptan-2-one). A sustained release delivery system is inserted into the subcutaneous layer by surgery or injection. For subcutaneous implants, the compound is encapsulated in a lipid soluble membrane (eg, silicone rubber) or a biodegradable polymer (eg, polylactic acid).

該医薬調製物は、好ましくは、単位投与形態である。そのような形態では、該調製物は、適切な量の活性化合物を含有する単位用量に細分割する。該単位投与形態は、容器に入れられた調製物であることが可能であり、その際、該容器は、離散量の調製物を含む。そのような単位投与形態は、例えば、小包にした錠剤、カプセル剤、及び、バイアル瓶又はアンプル内の散剤などである。さらにまた、単位投与形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤自体であること可能であり、又は、これらのいずれかの適切な数を容器に入れた形態であることもできる。   The pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form. In such form, the preparation is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active compound. The unit dosage form can be a preparation contained in a container, wherein the container contains a discrete amount of the preparation. Such unit dosage forms are, for example, tablets, capsules, powders in vials or ampoules. Furthermore, the unit dosage form can be a capsule, tablet, cachet or troche itself, or any suitable number of these can be in a container.

適切な別の製薬用担体及びそれらの製剤については、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company,19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤については、実施例５に記載されている。   Other suitable pharmaceutical carriers and their formulations are described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Representative pharmaceutical formulations containing the compounds of the present invention are described in Example 5.

実施例
実施例１
この実施例では、下記に略述されている合成スキームを用いる式（Ｉ）の化合物の調製方法について例証する。 Example
Example 1
This example illustrates the preparation of a compound of formula (I) using the synthetic scheme outlined below.

ステップ１Step 1

３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５０．０g、２５３．６mmol）をアセトン（１L）に溶解させた溶液に、炭酸カリウム（１０５．０g、７５９．７mmol）及び臭化アリル（４４．０mL、５０８．４mmol）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、濾過により不溶性物質を除去した。減圧下に濾液を濃縮して、３−アリルオキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを固体（５９．４g、９８．８％）として得た。   To a solution of 3-hydroxy-4-nitro-benzoic acid methyl ester (50.0 g, 253.6 mmol) in acetone (1 L) was added potassium carbonate (105.0 g, 759.7 mmol) and allyl bromide (44 0.0 mL, 508.4 mmol) was added. The reaction mixture was heated to reflux overnight and insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give 3-allyloxy-4-nitro-benzoic acid methyl ester as a solid (59.4 g, 98.8%).

ステップ２Step 2

３−アリルオキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（５８．１g、２４５．０mmol）を１８５〜１９５℃に１９時間加熱し、室温まで冷却した。この混合物を、ヘキサン中の８％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２−アリル−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３５．２g、６０．６％）を黄色の油状物として得た。   3-Allyloxy-4-nitro-benzoic acid methyl ester (58.1 g, 245.0 mmol) was heated to 185-195 ° C. for 19 hours and cooled to room temperature. The mixture was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 8% ethyl acetate in hexane to give 2-allyl-3-hydroxy-4-nitro-benzoic acid methyl ester (35.2 g, 60.6%). Was obtained as a yellow oil.

ステップ３Step 3

２−アリル−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（６．１１g、２５．６mmol）をジクロロメタン（１００mL）及びメタノール（１０mL）に溶解させた溶液に、−７８℃で、４０分間オゾンを通気した。−７０℃でさらに２０分間撹拌した後、反応混合物に窒素ガス流を通した。−７８℃でジメチルスルフィド（５mL、６８．１mmol）を添加した。反応溶液を、一晩、徐々に昇温させて、室温とした。反応混合物を、ジクロロメタンと水の間で分配させた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮して、２−ヒドロキシ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルを黄色の固体（６．０g）として得た。   2-allyl-3-hydroxy-4-nitro-benzoic acid methyl ester (6.11 g, 25.6 mmol) in a solution of dichloromethane (100 mL) and methanol (10 mL) at −78 ° C. for 40 min. Aerated. After stirring at −70 ° C. for an additional 20 minutes, a stream of nitrogen gas was passed through the reaction mixture. Dimethyl sulfide (5 mL, 68.1 mmol) was added at -78 ° C. The reaction solution was gradually warmed to room temperature overnight. The reaction mixture was partitioned between dichloromethane and water. The aqueous layer was extracted twice with dichloromethane. The organic extract is washed with brine, dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure to give 2-hydroxy-7-nitro-2,3-dihydro-benzofuran-4-carboxylic acid methyl ester as a yellow solid (6.0 g).

ステップ４Step 4

上記で調製した２−ヒドロキシ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルを、リン酸（６０mL）中で、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１５％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−ニトロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステルを固体（２．３g、４０％）として得た。   The 2-hydroxy-7-nitro-2,3-dihydro-benzofuran-4-carboxylic acid methyl ester prepared above was heated in phosphoric acid (60 mL) at 100 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water, and the resulting aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 15% ethyl acetate in hexanes to give 7-nitro-benzofuran-4-carboxylic acid methyl ester as a solid (2.3 g, 40%).

ステップ５Step 5

酢酸エチル（８０mL）及びエタノール（８０mL）中の７−ニトロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（４．８２g、２１．８mmol）の懸濁液に、塩化スズ（II）二水和物（１５．０g、６６．５mmol）を添加した。反応混合物を室温で４日間撹拌し、次いで、酢酸エチルと炭酸カリウム飽和水溶液の間で分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−アミノ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（３．６７g、８８％）を得た。   To a suspension of 7-nitro-benzofuran-4-carboxylic acid methyl ester (4.82 g, 21.8 mmol) in ethyl acetate (80 mL) and ethanol (80 mL) was added tin (II) chloride dihydrate (15 0.0 g, 66.5 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 days and then partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous potassium carbonate. The organic extract was washed with brine, dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 30% ethyl acetate in hexanes to give 7-amino-benzofuran-4-carboxylic acid methyl ester (3.67 g, 88%).

ステップ６Step 6

７−アミノ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６．１４g、３２．１mmol）及びピリジン（１３．６９g、１７３mmol）をジクロロメタン（１００mL）に溶解させた溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．８mL、３６．２mmol）を添加した。反応混合物を、窒素下、室温で７２時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンと１N塩酸の間で分配させた。有機抽出物を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濃縮した。残渣を、ヘキサン中の２０から３０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７−メタンスルホニル−アミノ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（７．７３g、８９％）を固体として得た。   To a solution of 7-amino-benzofuran-4-carboxylic acid methyl ester (6.14 g, 32.1 mmol) and pyridine (13.69 g, 173 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added methanesulfonyl chloride (2.8 mL, 36.2 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature under nitrogen for 72 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane and 1N hydrochloric acid. The organic extract was dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 20 to 30% ethyl acetate in hexane to give 7-methanesulfonyl-amino-benzofuran-4-carboxylic acid methyl ester (7.73 g, 89%). Obtained as a solid.

ステップ７Step 7

７−メタンスルホニルアミノ−ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルエステル（６．４２g、２３．８mmol）を無水テトラヒドロフラン（１５５mL）に溶解させた溶液に、窒素下、０℃で、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中の１．５M溶液、８０mL、１２０mmol）をゆっくりと添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。メタノール（３０mL）を０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を酢酸エチルと０．５N塩酸の間で分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５０から８０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−７−イル）−メタンスルホンアミドを固体（５．６４g、９８％）として得た。   A solution of 7-methanesulfonylamino-benzofuran-4-carboxylic acid methyl ester (6.42 g, 23.8 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (155 mL) was added to a solution of diisobutylaluminum hydride at 0 ° C. under nitrogen at 0 ° C. A 1.5M solution in toluene, 80 mL, 120 mmol) was added slowly. The ice bath was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Methanol (30 mL) was added slowly at 0 ° C. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and 0.5N hydrochloric acid. The organic extract was washed with brine, dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 50 to 80% ethyl acetate in hexane to give N- (4-hydroxymethyl-benzofuran-7-yl) -methanesulfonamide as a solid (5.64 g). 98%).

ステップ８Step 8

Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−７−イル）−メタンスルホンアミド（５．６９g、２３．３mmol）をジクロロメタン（３５０mL）に溶解させた溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（７．５５g、３５．０mmol）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタンと水の間で分配させた。有機抽出物を脱水し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−ホルミルベンゾフラン−７−イル）−メタンスルホンアミドを固体（４．８g、８６％）として得た。   To a solution of N- (4-hydroxymethyl-benzofuran-7-yl) -methanesulfonamide (5.69 g, 23.3 mmol) in dichloromethane (350 mL) was added pyridinium chlorochromate (7.55 g, 35. 0 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and partitioned between dichloromethane and water. The organic extract was dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 50% ethyl acetate in hexane to give N- (4-formylbenzofuran-7-yl) -methanesulfonamide as a solid (4.8 g, 86%). Obtained.

ステップ９Step 9

無水エチレングリコールジメチルエーテル（６０mL）中のカリウムｔ−ブトキシド（２．８１g、２５．０mmol）の懸濁液を、窒素下、−６５℃で撹拌しながら、それに、トシルメチルイソシアニド（１．８g、９．２２mmol）を無水エチレングリコールジメチルエーテル（６０mL）に溶解させた溶液を滴下して加えた。−６５℃で１５分間撹拌した後、無水エチレングリコールジメチルエーテル（６０mL）中のＮ−（４−ホルミル−ベンゾフラン−７−イル）−メタンスルホンアミド（２．０g、８．３６mmol）を滴下して加え、反応温度を−６０℃未満に維持した。さらに１時間撹拌した後、メタノール（３０mL）を添加した。反応混合物を２０分間加熱還流した後、室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を、酢酸エチルと水性２％酢酸の間で分配させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン中の４０〜５０％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（４−シアノメチル−ベンゾフラン−７−イル）−メタンスルホンアミドを固体（１．３１g、６２％）として得た。   A suspension of potassium t-butoxide (2.81 g, 25.0 mmol) in anhydrous ethylene glycol dimethyl ether (60 mL) was stirred with nitrogen at −65 ° C. with tosylmethyl isocyanide (1.8 g, 9 .22 mmol) in anhydrous ethylene glycol dimethyl ether (60 mL) was added dropwise. After stirring at −65 ° C. for 15 minutes, N- (4-formyl-benzofuran-7-yl) -methanesulfonamide (2.0 g, 8.36 mmol) in anhydrous ethylene glycol dimethyl ether (60 mL) was added dropwise. The reaction temperature was kept below −60 ° C. After stirring for an additional hour, methanol (30 mL) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 20 minutes and then stirred at room temperature for 16 hours. The resulting solution was partitioned between ethyl acetate and aqueous 2% acetic acid. The organic extract was washed with brine, dried (anhydrous sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 40-50% ethyl acetate in hexane to give N- (4-cyanomethyl-benzofuran-7-yl) -methanesulfonamide as a solid (1.31 g, 62%).

ステップ１０Step 10

方法Ａ
無水エタノール（２０mL）中のＮ−（４−シアノメチル−ベンゾフラン−７−イル）−メタンスルホンアミド（０．３g、１．２．０mmol）の冷（０℃）懸濁液に、１５分間、塩化水素ガスを通気した。反応混合物を、冷蔵庫内に２４時間保存し、減圧下に溶媒を除去した。固体状の残渣を無水メタノール（１０mL）に再溶解させ、エチレンジアミン（０．０８５mL、１．２７mmol）を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流し、減圧下に溶媒を除去した。得られた残渣を、０．１％濃水酸化アンモニウムを含有しているジクロロメタン中の８％メタノールで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ベンゾフラン−７−イル]−メタンスルホンアミドを固体（０．２８g、７９％）として得た。 Method A
To a cold (0 ° C.) suspension of N- (4-cyanomethyl-benzofuran-7-yl) -methanesulfonamide (0.3 g, 1.2.0 mmol) in absolute ethanol (20 mL) is salified for 15 minutes. Hydrogen gas was bubbled. The reaction mixture was stored in the refrigerator for 24 hours and the solvent was removed under reduced pressure. The solid residue was redissolved in anhydrous methanol (10 mL) and ethylenediamine (0.085 mL, 1.27 mmol) was added. The reaction mixture was heated to reflux for 24 hours and the solvent was removed under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 8% methanol in dichloromethane containing 0.1% concentrated ammonium hydroxide to give N- [4- (4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-ylmethyl) -benzofuran-7-yl] -methanesulfonamide was obtained as a solid (0.28 g, 79%).

方法ＢMethod B

Ｎ−（４−シアノメチル−ベンゾフラン−７−イル）−メタンスルホンアミド（１．０g、４．０mmol）、エチレンジアミン（８mL、１１９．７mmol）及び二硫化炭素（１滴）の混合物を、Smith creator^TM内で、３０分間、マイクロ波で１４０℃に加熱した。反応混合物を大きなビーカー（１L）に移し、反応容器をメタノール（５mL）で濯いだ。反応混合物にエーテル（６００mL）を添加することにより、容器の底部に不溶性物質が沈澱した。エーテル溶液をデカントして除去した。残渣を、０．１％濃水酸化アンモニウムを含有しているジクロロメタン中の８％メタノールで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ベンゾフラン−７−イル]−メタンスルホンアミドを固体（１．１g、８５％）として得た。 A mixture of N- (4-cyanomethyl-benzofuran-7-yl) -methanesulfonamide (1.0 g, 4.0 mmol), ethylenediamine (8 mL, 119.7 mmol) and carbon disulfide (1 drop) was added to Smith creator ^™. And heated to 140 ° C. in the microwave for 30 minutes. The reaction mixture was transferred to a large beaker (1 L) and the reaction vessel was rinsed with methanol (5 mL). Insoluble material precipitated at the bottom of the vessel by adding ether (600 mL) to the reaction mixture. The ether solution was decanted off. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 8% methanol in dichloromethane containing 0.1% concentrated ammonium hydroxide to give N- [4- (4,5-dihydro-1H-imidazole. -2-ylmethyl) -benzofuran-7-yl] -methanesulfonamide was obtained as a solid (1.1 g, 85%).

ステップ１１Step 11

メタノール（５mL）中のＮ−[４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ベンゾフラン−７−イル]−メタンスルホンアミド（４４mg、０．１３mmol）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（少量）の混合物を、水素を充填したバルーンから供給された水素下で、室温で１７日間撹拌した。セライトを通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを含有しているジクロロメタン中の１０から１２％のメタノールで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル]−メタンスルホンアミドを固体として得たが、これを、分取ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０−９０％アセトニトリル：水（０．１％ＴＦＡ））でさらに精製した。Ｍ＋Ｈ ２９６。   N- [4- (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl) -benzofuran-7-yl] -methanesulfonamide (44 mg, 0.13 mmol) and 10% Pd—C in methanol (5 mL) A (small amount) of the mixture was stirred at room temperature for 17 days under hydrogen supplied from a balloon filled with hydrogen. The catalyst was removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 10 to 12% methanol in dichloromethane containing 0.1% ammonium hydroxide to give N- [4- (4,5-dihydro-1H -Imidazol-2-ylmethyl) -2,3-dihydro-benzofuran-7-yl] -methanesulfonamide was obtained as a solid which was obtained by preparative RPHPLC (YMC Combiprep ODS-A column, 10-90% acetonitrile). : Further purification with water (0.1% TFA)). M + H 296.

以下の代表的な化合物は、上記で示したのと同様にして合成した。実施例１の手順に準じて調製した追加の化合物は表１に示してある。   The following representative compounds were synthesized in the same manner as shown above. Additional compounds prepared according to the procedure of Example 1 are shown in Table 1.

実施例２
この実施例では、下記に略述されている合成スキームを用いる式（Ｉ）の化合物の調製方法について例証する。 Example 2
This example illustrates the preparation of a compound of formula (I) using the synthetic scheme outlined below.

ステップ１Step 1

発煙硝酸（１８．７mL、０．４０mol）と濃硫酸（２．５３mL、４７．５mmol）の混合物を−５０℃で撹拌しながら、それに、３−ヒドロキシ−ｏ−トルイル酸（５．０g、３２．９mmol）を滴下して加えたが、その際、反応温度は−５０℃に維持した。５分後、反応混合物をクラッシュアイス（２００g）に注ぎ、酢酸エチル（４００mL）で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物は、所望のモノニトロ化生成物と不要なビスニトロ化生成物の１：１混合物であった。この粗混合物を、アセトン（１７０mL）に再溶解させた。得られた溶液に、炭酸カリウム（２０．９g、１５１．０mmol）及び硫酸ジメチル（１０．７mL、１１３．２mmol）を添加した。反応混合物を１時間還流し、濃縮した。得られた橙色の残渣を水で洗浄し、風乾し、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付した。生成物のフラクションを減圧下に濃縮して、３−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを固体（１．８８g、２５％）として得た。   While stirring a mixture of fuming nitric acid (18.7 mL, 0.40 mol) and concentrated sulfuric acid (2.53 mL, 47.5 mmol) at −50 ° C., to it was added 3-hydroxy-o-toluic acid (5.0 g, 32 0.9 mmol) was added dropwise while maintaining the reaction temperature at -50 ° C. After 5 minutes, the reaction mixture was poured into crushed ice (200 g) and extracted with ethyl acetate (400 mL). The ethyl acetate layer was washed with water, dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated to give the crude product. The crude product was a 1: 1 mixture of the desired mononitrated product and unwanted bisnitrated product. This crude mixture was redissolved in acetone (170 mL). To the resulting solution was added potassium carbonate (20.9 g, 151.0 mmol) and dimethyl sulfate (10.7 mL, 113.2 mmol). The reaction mixture was refluxed for 1 hour and concentrated. The resulting orange residue was washed with water, air dried and subjected to silica gel flash chromatography eluting with 10% ethyl acetate / hexane. Product fractions were concentrated under reduced pressure to afford 3-methoxy-2-methyl-4-nitro-benzoic acid methyl ester as a solid (1.88 g, 25%).

ステップ２

実施例１のステップ７と同じ手順。 Step 2

Same procedure as step 7 in the first embodiment.

ステップ３

実施例１のステップ８と同じ手順。 Step 3

Same procedure as step 8 in the first embodiment.

ステップ４

実施例１のステップ９と同じ手順。 Step 4

Same procedure as step 9 in the first embodiment.

ステップ５Step 5

（３−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（１．０３g、５．０mmol）をエタノール（１００mL）に溶解させた溶液に、少量の炭担持１０％パラジウム触媒を添加し、得られた混合物を、Parr水素化装置を用いて４５psiで３．５時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下に蒸発させて、（４−アミノ−３−メトキシ−２−メチル−フェニル）アセトニトリルを固体（０．９１２g、１００％）として得た。   To a solution of (3-methoxy-2-methyl-4-nitro-phenyl) -acetonitrile (1.03 g, 5.0 mmol) in ethanol (100 mL) was added a small amount of 10% palladium catalyst on charcoal, The resulting mixture was hydrogenated using a Parr hydrogenator at 45 psi for 3.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite and evaporated under reduced pressure to give (4-amino-3-methoxy-2-methyl-phenyl) acetonitrile as a solid (0.912 g, 100%).

ステップ６

実施例１のステップ６と同じ手順。 Step 6

Same procedure as step 6 in the first embodiment.

ステップ７

実施例１のステップ１０と同じ手順。 Step 7

Same procedure as step 10 in the first embodiment.

以下の代表的な化合物は、上記で示したのと同様にして合成した。

上記表の２番目の化合物と６番目の化合物は、以下に示されているように、対応するメトキシ化合物をＢＢｒ₃切断することにより合成した。 The following representative compounds were synthesized in the same manner as shown above.

The second and sixth compounds in the above table were synthesized by cleaving the corresponding methoxy compound with BBr ₃ as shown below.

無水ジクロロメタン（５mL）中のＮ−[４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メトキシ−フェニル]メタンスルホンアミド（０．２g、０．７１mmol）の懸濁液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（塩化メチレン中の１M溶液、１．２４g、４．９５mmol）を添加した。反応混合物を冷凍器内に２日間保存し、次いで、−７８℃に冷却してから、メタノール（１０mL）でクエンチした。得られた混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ精製に付した。ＲＰＨＰＬＣ（YMC Combiprep ODS-Aカラム、１０−９０％アセトニトリル：水（０．１％TFA））。Ｎ−[４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−ヒドロキシ−フェニル]メタンスルホンアミドをトリフルオロ酢酸塩（５８mg、２１．５％）として得た。   Suspension of N- [4- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl) -3-methoxy-phenyl] methanesulfonamide (0.2 g, 0.71 mmol) in anhydrous dichloromethane (5 mL) Was added at −78 ° C. with boron tribromide (1M solution in methylene chloride, 1.24 g, 4.95 mmol). The reaction mixture was stored in the freezer for 2 days, then cooled to -78 ° C and then quenched with methanol (10 mL). The resulting mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was subjected to reverse phase HPLC purification. RPHPLC (YMC Combiprep ODS-A column, 10-90% acetonitrile: water (0.1% TFA)). N- [4- (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl) -3-hydroxy-phenyl] methanesulfonamide was obtained as the trifluoroacetate salt (58 mg, 21.5%).

実施例３
この実施例では、下記に略述されている合成スキームを用いる式（Ｉ）の化合物の調製方法について例証する。 Example 3
This example illustrates the preparation of a compound of formula (I) using the synthetic scheme outlined below.

ステップ１Step 1

（３−クロロ−フェニル）酢酸メチルエステル（５．０g、２７．１mmol、市販品）を濃硫酸（７．５mL、１４０．７mmol）に溶解させた溶液に、０℃で、硝酸（２．５２g、７０％、２８．０mmol）を滴下して加えた。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン中の６％酢酸エチルで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）酢酸メチルエステルを油状物（２．１g、３３％）として得た。また、（５−クロロ−２−ニトロ−フェニル）酢酸メチルエステルを油状物（３．２g、５１％）として得た。   To a solution of (3-chloro-phenyl) acetic acid methyl ester (5.0 g, 27.1 mmol, commercially available) in concentrated sulfuric acid (7.5 mL, 140.7 mmol) at 0 ° C., nitric acid (2.52 g 70%, 28.0 mmol) was added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 2 hours, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with dichloromethane. The organic extract was washed with brine, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 6% ethyl acetate in hexane to give the desired (3-chloro-4-nitro-phenyl) acetic acid methyl ester as an oil (2.1 g, 33%). Got as. In addition, (5-chloro-2-nitro-phenyl) acetic acid methyl ester was obtained as an oil (3.2 g, 51%).

ステップ２

実施例１のステップ５と同じ手順。 Step 2

Same procedure as step 5 in the first embodiment.

ステップ３

実施例１のステップ６と同じ手順。 Step 3

Same procedure as step 6 in the first embodiment.

ステップ４Step 4

トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０M溶液、７．４mL、５．８７mmol）をトルエン（３０mL）に溶解させた溶液に、窒素下、０℃で、エチレンジアミン（０．８５mL、１２．７mmol）を添加した。室温で１時間撹拌した後、（３−クロロ−４−メタンスルホニル−アミノフェニル）酢酸メチルエステル（０．７g、２．５２mmol）を添加し、得られた反応混合物を３日間加熱還流した。反応は不充分であった。トリメチルアルミニウム（８mL、１６mmol）をさらに添加し、加熱をさらに１日継続した。減圧下に溶媒を蒸発させた後、残渣をメチルアルコールを用いて摩砕し、セライトを通して濾過することにより不溶性物質を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣を、１％水酸化アンモニウムを含有しているジクロロメタン中の８％のメタノールで溶離させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−[２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−フェニル]メタンスルホンアミドを固体（０．３１g、４３％）として得た。これは、メタノールから再結晶させることができる。   Ethylenediamine (0.85 mL, 12.7 mmol) was added to a solution of trimethylaluminum (2.0 M solution in toluene, 7.4 mL, 5.87 mmol) in toluene (30 mL) at 0 ° C. under nitrogen. . After stirring at room temperature for 1 hour, (3-chloro-4-methanesulfonyl-aminophenyl) acetic acid methyl ester (0.7 g, 2.52 mmol) was added and the resulting reaction mixture was heated to reflux for 3 days. The reaction was insufficient. Additional trimethylaluminum (8 mL, 16 mmol) was added and heating was continued for another day. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was triturated with methyl alcohol and the insoluble material was removed by filtration through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel flash column chromatography eluting with 8% methanol in dichloromethane containing 1% ammonium hydroxide to give N- [2-chloro-4- (4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethyl) -phenyl] methanesulfonamide was obtained as a solid (0.31 g, 43%). This can be recrystallized from methanol.

実施例４
この実施例では、下記に略述されている合成スキームを用いる式（Ｉ）の化合物の調製方法について例証する。 Example 4
This example illustrates the preparation of a compound of formula (I) using the synthetic scheme outlined below.

ステップ１Step 1

無水ジメチルスルホキシド（１４mL）中の粉末状水酸化ナトリウム（５．７６g、１４４．０mmol）の懸濁液に、無水ジメチルスルホキシド（１４mL）中の４−メチル−２−ニトロ−アニソール（２．０mL、１４．４mmol）とフェニルチオアセトニトリル（１．８８mL、１４．４mmol）の混合物を添加した。この反応混合物を３０℃未満に維持した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、氷水（４００mL）及び６N塩酸（４０mL）の中に注いだ。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄し、脱水し（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下に濃縮した。生じた固体を少量のヘキサン及び少量の酢酸エチルで洗浄して、（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）アセトニトリルを固体（２．４０g、８１％）として得た。   To a suspension of powdered sodium hydroxide (5.76 g, 144.0 mmol) in anhydrous dimethyl sulfoxide (14 mL) was added 4-methyl-2-nitro-anisole (2.0 mL, A mixture of 14.4 mmol) and phenylthioacetonitrile (1.88 mL, 14.4 mmol) was added. The reaction mixture was maintained below 30 ° C. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was poured into ice water (400 mL) and 6N hydrochloric acid (40 mL). The resulting mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried (anhydrous magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was washed with a small amount of hexane and a small amount of ethyl acetate to give (5-methoxy-2-methyl-4-nitro-phenyl) acetonitrile as a solid (2.40 g, 81%).

ステップ２

実施例２のステップ５と同じ手順。 Step 2

Same procedure as step 5 in the second embodiment.

ステップ３

実施例１のステップ６と同じ手順。 Step 3

Same procedure as step 6 in the first embodiment.

ステップ４

実施例１のステップ１０と同じ手順。 Step 4

Same procedure as step 10 in the first embodiment.

さらにまた、上記実施例４の手順を用いて、以下の代表的な化合物も合成した。実施例４の手順に準じて調製した追加の化合物は表１に示してある。   Furthermore, the following representative compounds were also synthesized using the procedure of Example 4 above. Additional compounds prepared according to the procedure of Example 4 are shown in Table 1.

実施例５
この実施例では、式（Ｉ）の化合物の様々な製剤について例証する。 Example 5
This example illustrates various formulations of compounds of formula (I).

Ｉ．経口投与用組成物I. Composition for oral administration

上記成分を混合し、カプセルに分配して各カプセルに約１００mgを含有させる。１カプセルでほぼ１日当たりの総投与量であり得る。   The above ingredients are mixed and dispensed into capsules, each capsule containing about 100 mg. One capsule may be approximately the total daily dose.

II．経口投与用組成物II. Composition for oral administration

上記成分を合し、メタノールのような溶媒を用いて造粒する。得られた配合物を、次いで、乾燥させ、適切な錠剤機を用いて、（約２０mgの活性化合物を含有する）錠剤を形成させる。   The above ingredients are combined and granulated using a solvent such as methanol. The resulting formulation is then dried and formed into tablets (containing about 20 mg of active compound) using a suitable tablet machine.

III．経口投与用組成物

上記成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤を形成させる。 III. Composition for oral administration

The above ingredients are mixed to form a suspension for oral administration.

IV．非経口投与用製剤

活性成分を上記注射用蒸留水の一部に溶解させる。次いで、撹拌しながら十分な量の塩化ナトリウムを添加して、該溶液を等張にする。注射用蒸留水の残部を用いて該溶液の重量を調節し、０．２ミクロンの膜フィルターを通して濾過し、無菌状態で容器に入れる。 IV. Formulation for parenteral administration

The active ingredient is dissolved in a portion of the distilled water for injection. A sufficient amount of sodium chloride is then added with stirring to make the solution isotonic. Adjust the weight of the solution with the remainder of the water for injection, filter through a 0.2 micron membrane filter and place in a sterile condition in the container.

Ｖ．坐薬製剤

蒸気浴で上記成分を一緒に融解させて混合し、型に注ぎ込んで、２．５gの総重量を含有させる。 V. Suppository formulation

The above ingredients are melted together in a steam bath, mixed and poured into a mold to contain a total weight of 2.5 g.

VI．局所投与用製剤

水を除く上記成分の全てを合し、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次いで、激しく撹拌しながら、十分な量の約６０℃の水を加えて、該成分を乳化させる。次に、約１００gとするのに十分な量の水を加える。 VI. Formulation for topical administration

All of the above ingredients except water are combined and heated to about 60 ° C. with stirring. A sufficient amount of water at about 60 ° C. is then added with vigorous stirring to emulsify the ingredients. Next, a sufficient amount of water is added to make about 100 g.

VII．鼻内噴霧製剤
鼻内噴霧製剤として、約０．０２５〜０．５％の活性化合物を含む幾つかの水性懸濁液を調製する。この製剤には、場合により、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロースなどのような不活性成分を含ませる。pHを調製するために塩酸を加えることができる。該鼻内噴霧製剤は、典型的には、１回の作動当たり約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻内噴霧用計量ポンプで送達し得る。典型的な投与計画は、４〜１２時間毎に２〜４回の噴霧である。 VII. Nasal Spray Formulations Several aqueous suspensions containing about 0.025 to 0.5% active compound are prepared as nasal spray formulations. The formulation optionally includes inactive ingredients such as microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, dextrose, and the like. Hydrochloric acid can be added to adjust the pH. The nasal spray formulation can typically be delivered with a nasal spray metering pump that delivers about 50-100 microliters of formulation per actuation. A typical dosing schedule is 2-4 sprays every 4-12 hours.

実施例６
この実施例では、式（Ｉ）の化合物のα_1A／L作動薬活性を求めるのに使用することができる機能的アッセイについて説明する。
インビトロにおける本発明化合物の活性について、細胞内カルシウム濃度の蛍光染料測定を用いて試験した。 Example 6
This example describes a functional assay that can be used to determine the α _{1A / L} agonist activity of a compound of formula (I).
The activity of the compounds of the present invention in vitro was tested using fluorescent dye measurement of intracellular calcium concentration.

Ｆｌｕｏ−３負荷細胞の準備：
α_1Aアドレナリン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞ＣＨＯ−Ｋ１（クローン１３）を、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）バッファー（ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）, ２mM ＣａＣｌ₂, １０mM ＨＥＰＥＳ, ２．５mMプロベネシド, １００μMアスコルビン酸)で４回（約３００μL／ウェル）洗浄し、最終容積を１５０μL／ウェルとした。細胞に、５０μL／ウェルの８μM Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（Molecular Probes, Eugene, OR）を供給し、最終濃度を２μM Ｆｌｕｏ−３ＡＭとした。次いで、細胞を３７℃で６０分間インキュベーションした。染料を加えた後、細胞をＦＬＩＰＲバッファーで４回（約３００μL／ウェル）洗浄し、最終容積を１５０μL／ウェルとした。 Preparation of Fluo-3 loaded cells:
Chinese hamster ovary cell CHO-K1 (clone 13) expressing α _1A adrenergic receptor was added to fluorescence imaging plate reader (FLIPR) buffer (Hanks balanced salt solution (HBSS), 2 mM CaCl ₂ , 10 mM HEPES, 2.5 mM probenecid, 100 μM ascorbic acid) was washed 4 times (about 300 μL / well) to a final volume of 150 μL / well. Cells were supplied with 50 μL / well of 8 μM Fluo-3AM (Molecular Probes, Eugene, OR) to a final concentration of 2 μM Fluo-3AM. The cells were then incubated for 60 minutes at 37 ° C. After adding the dye, the cells were washed 4 times with FLIPR buffer (approximately 300 μL / well) to a final volume of 150 μL / well.

作動薬アッセイ
被検化合物、対照化合物及び参照化合物を、各化合物について１０⁻⁴M〜１０⁻¹¹Mの範囲の最終アッセイ濃度で、各プレート上の４反復の８点曲線（8-point curve）に加えた。全ての化合物は、ＤＭＳＯに１０mMで溶解させて、ＦＬＩＰＲバッファーで連続的に希釈した。
アッセイプレートを、ＦＬＩＰＲインキュベーションチャンバ内に配置して、基準蛍光測定値（励起＠４８８nm、及び、放射＠５１０〜５７０nm）を得る（１５秒間隔）。次いで、実験操作を開始した。５０μL／ウェル（４×最終濃度）の被検化合物溶液、対照化合物溶液及び参照化合物溶液を、作動薬プレートからアッセイプレートまで、全ての９６ウェルに同時に加えることにより、反応を開始させた。１秒間隔で１２０秒間、蛍光を測定した。次いで、５μM イオノマイシン（５×濃度イオノマイシンプレート由来５０μL／ウェル）の第二次添加をアッセイプレートに加えた。１秒間隔で３０秒間、蛍光を測定した。全ての実験は、室温で行った。 Agonist Assays Test compounds, control compounds and reference compounds are each replicated in four replicate 8-point curves on each plate at final assay concentrations ranging from 10 ⁻⁴ M to 10 ⁻¹¹ M. Added to. All compounds were dissolved in DMSO at 10 mM and serially diluted with FLIPR buffer.
The assay plate is placed in the FLIPR incubation chamber to obtain reference fluorescence measurements (excitation @ 488 nm and emission @ 510-570 nm) (15 second intervals). The experimental operation was then started. The reaction was initiated by simultaneously adding 50 μL / well (4 × final concentration) of test compound solution, control compound solution and reference compound solution to all 96 wells from the agonist plate to the assay plate. Fluorescence was measured for 120 seconds at 1 second intervals. A second addition of 5 μM ionomycin (50 μL / well from 5 × concentration ionomycin plate) was then added to the assay plate. Fluorescence was measured for 30 seconds at 1 second intervals. All experiments were performed at room temperature.

測定
各アッセイプレートについて、作動薬（被検、対照及び参照）を添加した後の各ウェルにおける応答（ピーク蛍光の増大）を測定した。これらの応答は、ＣＦＵ（Corrected Fluorescence Units）のままで表してもよいし、最大イオノマイシン応答（％）で表してもよいし、又は、研究者が決めた別の単位で表してもよい。 Measurement For each assay plate, the response (increase in peak fluorescence) in each well after addition of agonist (test, control and reference) was measured. These responses may be expressed as CFU (Corrected Fluorescence Units), may be expressed as a maximum ionomycin response (%), or may be expressed in another unit determined by the researcher.

統計
被検化合物、対照化合物（酒石酸水素ノルエピネフリン（ＮＥ））及び参照化合物について、反復曲線フィッティング法（iterative curve-fitting method）を用いて、対照応答の５０％増大を引き起こす濃度（ＥＣ₅₀）を求めた。Ｅｘｃｅｌ表計算ソフトウェア又はKaleidagraphソフトウェアを用いて、データを一般的なロジスティック関数（Ｅ＝Ｂ＋Ｅ_max・Ａ^nH／Ａ^nH＋ＥＣ₅₀ ^nH）に当てはめた。ここで、Ｂは補正された基準蛍光単位（ゼロと定義する）であり、Ａは加えた作動薬の濃度であり、ｎＨは傾き（Hill slope）（単一体に無理に一致させた）である。各曲線についてのＥＣ₅₀値及び最大値（Ｅ_max）は上記ソフトウェアを用いて客観的に概算することができる。 For statistical test compounds, control compounds (norepinephrine hydrogen tartrate (NE)) and reference compounds, the iterative curve-fitting method is used to determine the concentration that causes a 50% increase in the control response (EC ₅₀ ). It was. The data was fit to a general logistic function (E = B + E _max .A ^nH / A ^nH + EC ₅₀ ^nH ) using Excel spreadsheet software or Kaleidagraph software. Where B is the corrected reference fluorescence unit (defined as zero), A is the concentration of the added agonist, and nH is the Hill slope (forcibly matched to a single body). . The EC ₅₀ value and maximum value (E _max ) for each curve can be estimated objectively using the software.

さらに、固有活性（α）を求めた。固有活性は、被検作動薬に対する最大応答を同じ受容体を介して作用する完全作動薬に対する最大応答で除したものとして定義される。これらの実験に関して、完全作動薬は、酒石酸水素ノルエピネフリン（ＮＥ）（対照）である。   Furthermore, intrinsic activity (α) was determined. Intrinsic activity is defined as the maximum response to a test agonist divided by the maximum response to a full agonist acting through the same receptor. For these experiments, the full agonist is norepinephrine hydrogen tartrate (NE) (control).

本明細書で使用される場合、作動薬は、ｐＥＣ₅₀＞５．５を有するノルエピネフリンの最大応答の５０％を超える最大応答を誘発した化合物である。 As used herein, an agonist is a compound that elicits a maximal response that is greater than 50% of the maximal response of norepinephrine having a pEC ₅₀ > 5.5.

本発明の代表的な化合物についてのデータを下記表に示す。

Data for representative compounds of the invention are shown in the table below.

実施例７
この実施例では、式（Ｉ）の化合物α_1A／Lアドレナリン受容体活性を測定するためのアッセイについて説明する。
この実施例で使用する化合物は、特に別途示していない限り、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, U.S.A. から入手した。 Example 7
This example describes an assay for measuring compound α _{1A / L} adrenergic receptor activity of formula (I).
The compounds used in this example were obtained from Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, USA unless otherwise indicated.

インビトロ
雄の白色ニュージーランドウサギ（３〜３．５kg）及びスプラーク−ドーレーラット（２５０〜４００g）をＣＯ₂窒息によって安楽死させた。膀胱（ウサギ）又は大動脈（ラット）を摘出して外部の組織を切除し、組織を、酸素を加えたクレブス液（mM：ＮａＣｌ, １１８．５；ＮａＨＣＯ₃, ２５；デキストロース, ５；ＫＣｌ, ４．８；ＣａＣｌ₂, ２．５；ＭｇＳＯ₄, １．２及びＫＨ₂ＰＯ₄, １．２）中に配置した。クレブス液に、コカイン（３０μM）、コルチコステロン（３０μM）、アスコルビン酸（１００μM）、インドメタシン（１０μM）及びプロプラノロール（１μM）を加えて、それぞれ、ニューロンへの取り込み、ニューロン外への取り込み、カテコールアミンの自動酸化、プロスタノイド合成及びβ−アドレナリン受容体を遮断した。α₂−アドレナリン受容体拮抗薬であるイダゾキサン（０．３μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, U.S.A.）及びカルシウムチャネル拮抗薬であるニトレンジピン（１μM, Research Biochemico International, Natick, MA, U.S.A.）を、それぞれ、ウサギ及びラットの実験のためにクレブス液に加えた。長さ約０．８〜１．２cm、幅２〜３mmの膀胱頚部のストリップ（ウサギ）及び、可能な限り心臓の近くから切除した、幅が約３mmの大動脈輪（ラット１頭当たり２〜４）を、ウォータージャケットを取り付けた組織浴中に静止張力（resting tension）１で懸垂させた。組織を３４℃に維持し、酸素／二酸化炭素の混合ガスを連続的に通気した。
組織をノルエピネフリン（１０μM）で満たし、６０分間洗浄した後、ノルエピネフリンに対する最初の累積濃度−効果を作成した。次いで、組織を６０分間洗浄した後、被検作動薬に対する二番目の濃度−効果曲線を作成した。最大応答の半分を引き起こす濃度（ｐＥＣ₅₀）及び固有活性（ノルエピネフリンとの比較）を記録した。標準及び本発明の代表的な化合物についての結果を確定した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで活性を示した。 In vitro male white New Zealand rabbits (3-3.5 kg) and Sprague-Dawley rats (250-400 g) were euthanized by CO ₂ asphyxiation. The urinary bladder (rabbit) or aorta (rat) was removed and the external tissue was excised, and the tissue was subjected to oxygenated Krebs solution (mM: NaCl, 118.5; NaHCO ₃ , 25; dextrose, 5; 8; CaCl ₂ , 2.5; MgSO ₄ , 1.2 and KH ₂ PO ₄ , 1.2). Cocaine (30 μM), corticosterone (30 μM), ascorbic acid (100 μM), indomethacin (10 μM) and propranolol (1 μM) were added to the Krebs solution, respectively. Autooxidation, prostanoid synthesis and β-adrenergic receptors were blocked. α ₂ -adrenergic receptor antagonist idazoxan (0.3 μM, Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, USA) and calcium channel antagonist nitrendipine (1 μM, Research Biochemico International, Natick, MA, USA) Were added to Krebs solution for rabbit and rat experiments, respectively. A bladder neck strip (rabbit) approximately 0.8-1.2 cm long and 2-3 mm wide and an aortic ring approximately 3 mm wide (2-4 per rat) resected as close to the heart as possible. ) Was suspended with a resting tension of 1 in a tissue bath fitted with a water jacket. The tissue was maintained at 34 ° C. and an oxygen / carbon dioxide mixture was continuously aerated.
After filling the tissue with norepinephrine (10 μM) and washing for 60 minutes, the first cumulative concentration-effect on norepinephrine was created. The tissue was then washed for 60 minutes before creating a second concentration-effect curve for the test agonist. The concentration that caused half the maximum response (pEC ₅₀ ) and the intrinsic activity (compared to norepinephrine) were recorded. Results for standards and representative compounds of the invention were established. Representative compounds of the present invention showed activity in this assay.

実施例８
この実施例では、ＩＵＰ及びＭＡＰ実験プロトコールについて説明する。
外科手術に備えて、ダッチベルテッドウサギに麻酔をかけ、毛を剃り、水和液を投与した。次いで、大腿静脈及び動脈を分離し、それぞれ、被検化合物の投与及び血圧の測定のために、カニューレを挿入した。腹部を切開した後、尿管を分離し、カニューレを挿入し、体外に出した。尿道を分離し、バルーンが先端に付いた尿道カテーテル（ＰＥ−１００管）を挿入し、バルーンは恥骨の基部に非常に近いレベルに配置した。 Example 8
This example describes IUP and MAP experimental protocols.
In preparation for surgery, the Dutch belted rabbit was anesthetized, shaved, and hydrated. The femoral vein and artery were then separated and cannulated for administration of test compound and measurement of blood pressure, respectively. After incising the abdomen, the ureter was isolated, a cannula was inserted, and it was removed from the body. The urethra was isolated and a urethral catheter (PE-100 tube) with a balloon attached to the tip was inserted, and the balloon was placed very close to the base of the pubic bone.

回復期に続いて、動物に、ADInstruments PowerLabデータ取得システムに接続したＧｏｕｌｄ圧力トランスデューサ（Ｐ２３ＸＬ）を取り付けた。６０分間の安定化期間の後で、陽性対照であるアミデフリン（amidephrine）（３１６μg/kg, １mL/kg, 生理食塩水中）を静脈内（i.v.）投与した。１２０分後、式（Ｉ）の化合物（０．００１〜３mg/kg, １mL/kg、５％ＤＭＳＯ中, i.v.）を投与した。投与は、１５分間隔で行うか、又は、基準が回復してから行った。実験の最後に、ペントバルビタールナトリウム（i.v.）を過剰投与して、ウサギを安楽死させた。全ての手順は、ロシュバイオサイエンス所内動物倫理委員会（Roche Bioscience Institutional animal Care and use Committee）の認可を受けてから行った。   Following the recovery period, the animals were fitted with a Gould pressure transducer (P23XL) connected to an ADInstruments PowerLab data acquisition system. After a 60 minute stabilization period, the positive control amidephrine (316 μg / kg, 1 mL / kg, in saline) was administered intravenously (i.v.). 120 minutes later, the compound of formula (I) (0.001 to 3 mg / kg, 1 mL / kg, in 5% DMSO, i.v.) was administered. Administration was performed at 15 minute intervals or after baseline was restored. At the end of the experiment, the rabbits were euthanized by overdose of pentobarbital sodium (i.v.). All procedures were performed after approval by the Roche Bioscience Institutional Animal Care and Use Committee.

ビヒクル又は被検化合物の各用量を投与する前の３０秒間の平均として、基準尿道内圧（baseline intraurethral pressure）（ＩＵＰ）及び平均動脈圧（ＭＡＰ）を計算した。化合物の効果は、ビヒクル又は被検化合物を投与した後の２０秒間の平均として計算した（投与後の値）。被検化合物によって誘発されるＩＵＰ及びＭＡＰの変化は、該投与後の値からそれぞれの基準値を減じることにより計算した。   Baseline intraurethral pressure (IUP) and mean arterial pressure (MAP) were calculated as the average of 30 seconds prior to administration of each dose of vehicle or test compound. The effect of the compound was calculated as an average of 20 seconds after administration of vehicle or test compound (value after administration). Changes in IUP and MAP induced by the test compound were calculated by subtracting the respective reference values from the post-dose values.

統計的に解析するために、分散を解析することにより、処置群をＩＵＰ又はＭＡＰと比較した。総体的な差が大きくない場合は、ボンフェローニの補正を加えたフィッシャーのＬＳＤテストを用いて、処置群とビヒクル群の２つ１組の比較を行った。ＥＤ₅₀を評価するために、最初に、各動物に対して％陽性対照を計算し、次に、シグモイドモデルを％陽性対照データにあてはめることにより、被検化合物についてのＥＤ₅₀を評価した。 Treatment groups were compared to IUP or MAP by analyzing variance for statistical analysis. If the overall difference was not significant, two sets of treatment and vehicle groups were compared using the Fisher LSD test with Bonferroni correction. To evaluate ED _50, first, it calculates the% positive control for each animal, then, by fitting a sigmoidal model to the% positive control data and assessed ED ₅₀ for the test compound.

Claims (30)

式：

［式中、
Ｒ¹は、アルキル又は−ＮＲ⁷Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸の各々は、独立して、水素又はアルキルである）であり；
Ｒ²は、水素又はアルキルであり；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々は、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル、−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである）、−ＳＲ¹⁰（ここで、Ｒ¹⁰は、水素又はアルキルである）又は−ＮＲ¹¹Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹及びＲ¹²の各々は、独立して、水素、アルキル又は窒素保護基である）であるが、但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、全てが同時にアルキルであることはなく；又は、Ｒ³とＲ⁴は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成しており；
及び、
Ｒ¹⁴は、水素、低級アルキル又は−ＯＲ¹⁵（ここで、Ｒ¹⁵は、水素、低級アルキル又はヒドロキシ保護基である）である］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ。 formula:

[Where:
R ¹ is alkyl or —NR ⁷ R ^8, where each of R ⁷ and R ⁸ is independently hydrogen or alkyl;
R ² is hydrogen or alkyl;
Each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl, —OR ⁹ (where R ⁹ is hydrogen, alkyl, hydroxy protecting group or cycloalkylalkyl. ), -SR ¹⁰ where R ¹⁰ is hydrogen or alkyl, or -NR ¹¹ R ¹² where each of R ¹¹ and R ¹² is independently hydrogen, alkyl or nitrogen protecting group. R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are not all alkyl at the same time; or R ³ and R ⁴ together with the atom to which they are attached. Forming a heterocyclyl, heteroaryl or cycloalkyl;
as well as,
R ¹⁴ is hydrogen, lower alkyl, or —OR ¹⁵ (where R ¹⁵ is hydrogen, lower alkyl, or a hydroxy protecting group)
Or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof. Ｒ¹が、アルキルであり；
Ｒ²が、水素又はアルキルであり；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々が、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル又は−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素又はアルキルである）であるが、但し、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、全てが同時にアルキルであることはなく；又は、Ｒ³とＲ⁴が、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを形成しており；
及び、
Ｒ¹⁴が、水素、低級アルキル又はヒドロキシである；
請求項１に記載の化合物。 R ¹ is alkyl;
R ² is hydrogen or alkyl;
Each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl or —OR ^9, where R ⁹ is hydrogen or alkyl, provided that R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are not all alkyl at the same time; or R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl or heteroaryl. There;
as well as,
R ¹⁴ is hydrogen, lower alkyl or hydroxy;
The compound of claim 1. Ｒ¹⁴が、水素である、請求項１又は２に記載の化合物。 The compound according to claim 1 or 2, wherein R ¹⁴ is hydrogen. Ｒ¹が、アルキル、好ましくは、低級アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R ¹ is alkyl, preferably lower alkyl. Ｒ¹が、メチル、エチル及びイソプロピルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。 5. A compound according to claim 4, wherein R < ¹ > is selected from the group consisting of methyl, ethyl and isopropyl. Ｒ²が、水素である、請求項４又は５に記載の化合物。 R ² is hydrogen, A compound according to claim 4 or 5. Ｒ⁷及びＲ⁸の各々が、独立して、水素又はメチルである、請求項１及び請求項３〜６（ここで、これらは請求項２を引用しない）のいずれか１項に記載の化合物。 Each of R ⁷ and R ⁸ are independently hydrogen or methyl, (where they are not quoted claim 2) according to claim 1 and claim 3-6 compound according to any one of . Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の各々が、独立して、水素、ハロゲン化物、アルキル又は−ＯＲ⁹（ここで、Ｒ⁹は、水素、アルキル、ヒドロキシ保護基又はシクロアルキルアルキルである）であるか；又は、Ｒ³とＲ⁴が、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキルを形成している、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 Each of R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ is independently hydrogen, halide, alkyl or —OR ⁹ (where R ⁹ is hydrogen, alkyl, hydroxy protecting group or cycloalkylalkyl. Or R ³ and R ⁴ together with the atoms to which they are attached form a heterocyclyl, heteroaryl or cycloalkyl. Compound. Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも１つが、アルキル、ハロゲン化物又は−ＯＲ⁹である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。 R ^3, R ^4, at least one of R ⁵ and R ^6, alkyl, a halide or -OR ^9, compounds according to any one of claims 1-8. Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶の少なくとも１つが、ブロモ、クロロ、フルオロ、メトキシ、エトキシ、メチル及びヒドロキシである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。 R ^3, R ^4, at least one of R ⁵ and R ^6, bromo, chloro, fluoro, methoxy, ethoxy, methyl and hydroxy, a compound according to any one of claims 1-9. （ａ）Ｒ³がメトキシであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｂ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁶がメトキシであり、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素である；
（ｃ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁶がクロロであり、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素である；
（ｄ）Ｒ³がクロロであり、Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｅ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴がクロロであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｆ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｇ）Ｒ⁴がクロロであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｈ）Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｉ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁶がブロモであり、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素である；
（ｊ）Ｒ³がブロモであり、Ｒ⁴がメトキシであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｋ）Ｒ³がメチルであり、Ｒ⁴がブロモであり、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
（ｌ）Ｒ⁴がブロモであり、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
又は、
（ｍ）Ｒ³がエトキシであり、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶が水素である；
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。 (A) R ³ is methoxy and R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(B) R ³ is methyl, R ⁶ is methoxy, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen;
(C) R ³ is methyl, R ⁶ is chloro, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen;
(D) R ³ is chloro, R ⁴ is methoxy, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(E) R ³ is methyl, R ⁴ is chloro, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(F) R ³ is methyl, R ⁴ is methoxy, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(G) R ⁴ is chloro and R ³ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(H) R ⁴ is methoxy and R ³ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(I) R ³ is methyl, R ⁶ is bromo, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen;
(J) R ³ is bromo, R ⁴ is methoxy, and R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(K) R ³ is methyl, R ⁴ is bromo, R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
(L) R ⁴ is bromo and R ³ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
Or
(M) R ³ is ethoxy and R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are hydrogen;
The compound according to any one of claims 1 to 10. Ｒ⁵がメトキシであり、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁶がＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。 R ⁵ is methoxy, R ^3, R ⁴ and R ⁶ are H, A compound according to any one of claims 1 to 10. Ｒ³とＲ⁴が、それらが結合している原子と一緒に、フラニル、ジヒドロフラニル又はピロリルを形成している、請求項８に記載の化合物。 R ³ and R ^4, together with the atom to which they are attached, furanyl, to form a dihydrofuranyl or pyrrolyl A compound according to claim 8. Ｒ³とＲ⁴が、それらが結合している原子と一緒に、フラニル又はジヒドロフラニルを形成している、請求項１３に記載の化合物。 R ³ and R ^4, together with the atom to which they are attached to form furanyl or dihydrofuranyl A compound according to claim 13. 式：

で表される、請求項１４に記載の化合物。 formula:

The compound of Claim 14 represented by these. （ａ）治療有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物；
及び、
（ｂ）薬学的に許容される担体；
を含む組成物。 (A) a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 15;
as well as,
(B) a pharmaceutically acceptable carrier;
A composition comprising 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、式：

で表されるニトリル化合物をエチレンジアミンと接触させることを含む、前記方法。 16. A process for preparing a compound according to any one of claims 1-15, comprising the formula:

The method comprising contacting a nitrile compound represented by the formula with ethylenediamine. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、式：

で表されるエステル化合物を、トリアルキルアルミニウムの存在下、エチレンジアミンと接触させることを含む、前記方法。 16. A process for preparing a compound according to any one of claims 1-15, comprising the formula:

The method comprising the step of contacting an ester compound represented by formula (II) with ethylenediamine in the presence of a trialkylaluminum. 前記トリアルキルアルミニウムが、トリメチルアルミニウム又はトリエチルアルミニウムである、請求項１８に記載の方法。   The method of claim 18, wherein the trialkylaluminum is trimethylaluminum or triethylaluminum. 請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の方法で調製された、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。   20. A compound according to any one of claims 1 to 15 prepared by the method according to any one of claims 17-19. 医薬としての請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。   21. A compound according to any one of claims 1 to 20 as a medicament. 切迫尿失禁、緊張性尿失禁、溢流尿失禁、機能性尿失禁、性機能障害、鼻閉及びＣＮＳ障害（ここで、該ＣＮＳ障害は、鬱病、不安、痴呆、老化、アルツハイマー病、記銘力及び認知力の欠乏、摂食障害、肥満、過食症及び拒食症からなる群から選択される）からなる群から選択される疾患状態を処置する方法であって、そのような治療が必要な患者に治療有効量の請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。   Imminent urinary incontinence, tension urinary incontinence, overflow urinary incontinence, functional urinary incontinence, sexual dysfunction, nasal obstruction and CNS disorder (where CNS disorder is depression, anxiety, dementia, aging, Alzheimer's disease, memorization A method of treating a disease state selected from the group consisting of: deficiency of power and cognitive ability, eating disorders, obesity, bulimia and anorexia 16. The method comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-15. 前記疾患状態が尿失禁を含む、請求項２２に記載の方法。   24. The method of claim 22, wherein the disease state comprises urinary incontinence. 前記障害が緊張性尿失禁である、請求項２３に記載の方法。   24. The method of claim 23, wherein the disorder is stress urinary incontinence. 前記障害が切迫尿失禁である、請求項２３に記載の方法。   24. The method of claim 23, wherein the disorder is urge urinary incontinence. 前記障害が鼻閉である、請求項２２に記載の方法。   24. The method of claim 22, wherein the disorder is nasal congestion. 前記障害が副鼻腔炎又は耳炎である、請求項２６に記載の方法。   27. The method of claim 26, wherein the disorder is sinusitis or otitis. 前記障害が性機能障害である、請求項２２に記載の方法。   24. The method of claim 22, wherein the disorder is sexual dysfunction. 請求項２２〜２８のいずれか１項に記載されている疾患を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１５にいずれか１項に記載の化合物の使用。   Use of a compound according to any one of claims 1 to 15 for the preparation of a medicament for the treatment of a disease according to any one of claims 22 to 28. 本明細書及び特許請求の範囲に記載されている発明。   Invention described in this specification and claims.