JP2005533767A - テルペン基材組成物、その調製方法および大気散布方法 - Google Patents
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Abstract
Description
乳香のトリテルペン類には、オレアノール酸やウルソル酸が同定されている;これらは5環トリテルペンであり、特にそれらの抗−腫瘍活性、細胞毒性、抗−変異原性、抗−浸襲性、腫瘍細胞のアポトーシスを誘発しそして正常細胞の悪性変異を抑制する活性を有するという点に関心がある。ウルソル酸はまたDNA合成に関与する酵素を含む多くの酵素に干渉することが示され(ノボトニー L.ら、2001)、特にヒト・トポ異性化酵素 IとIIの触媒的禁止剤であり皮膚腫瘍(トクダら、1986)、膠芽腫(キウサニら、2002)、脳髄膜腫(ロースラー K.ら、2002)、白血病(サイモン A.ら、1992)、そして多分小細胞性肺腫瘍および大腸癌(コニアビスキー G.ら、2002)と乳癌(ホッサイン M.S.ら、2002)に実際上の治療の可能性を有する。
エプスタイン−バー ウィルスのようなDNAウィルスに対するテルペン、特に、トリテルペンの効能は、これらが、鼻咽腔 癌、バーキットリンパ腫およびB−細胞リンパ腫などに関連する腫瘍形成原因物質に活性であることを示唆する。
HIVのようなRNAウィルスに活性であることはテルペン、特にトリテルペンがまた、レトロウィルス族に活性であることを示唆するであろう、特に、鳥白血病の“発癌性 ウィルス”(たとえば、ラウス 肉腫ウィルス)、C型の哺乳類ウィルス(アベルソン 白血病ウィルス)、B型ウィルス(マウス 乳癌ウィルス)、およびD型ウィルス(メーソン ファイザー モンキー ウィルス);AIDSを起こすHIV 1と2、羊の中枢神経(SNC)に肺病を起こすビスゥナ ウィルスのような“遅発性ウィルス”、猫に免疫不全を起こす猫免疫不全ウィルスおよび“発泡ウィルス”(モンキー“発泡ウィルス”)に対する活性を示唆するであろう。
医療分野での没薬の利用は古代から多くあり;それは消毒薬として知られ(傷に対するシップ薬の形で、虫歯に対するアルコール溶液の形で)、抗細菌剤、虫忌避剤、殺虫剤(ショノウダ M.ら、2000)、および殺幼虫剤(マソウン A.M.およびラビブ I.M.、2000、マソウン A.M.およびラビブ I.M.、2001)、および抗炎症剤や鎮痛剤(アッタ A.H.およびアルコファヒ A.、1998)として利用される。
伝統的な中国漢方では、香料と没薬は他の成分と併用されるとある型の腫瘍に有用であり、貧血、消化不良および皮膚や筋肉の手入れにも同様に有用である。
ダクロイズ香は一般的なボスベリア香とは実質的に相違し;低いガム成分含有量(24%)であり、約80℃で融解することなく軟化し、約90℃で融解し、そして非常に僅かに芳香を発するという特徴を有する。主に二環テルペンとセスキテルペンからなり、それは約52%と求められ、二環テルペン アルコールは約18%、テルペン ケトンは約0.5%、オキシテルペンは約6%であって、それは部分的にトリペルペン由来であり、実際上モノテルペンは含まれない。
乳香、没薬およびダクロイズ樹脂は、シミシフーガ種のようにトリテルペンが豊富なようであり(タカヒラ M.ら、1998)、そして松のようにジテルペンを有し、多分抗マラリア活性を有する。
前述の記載に示すように、テルペン基材、特に天然乳香と没薬由来ものは医療/衛生分野で広く使用されている。相互に種々の方法で組み合わされたこれら樹脂の組成物は、蜜蝋と同様、発明者ミシェリンとベビラスクとしての国際公表公報WO97/02040に記載されている。しかし、これらの組成物は抗炎症性と抗微生物活性が改良されているが、必ずしも未だ十分な活性ではなく、さらに、香またはワックス中に残存するガム残渣および蜜蝋中の花粉の存在による副作用の可能性によりその使用が限られている。
しかしながら、これらの材料の公知の調製方法は実際上、組成物の全体的な効能とその使用形態の両方を制限するような欠点を有する。
最初の欠点は問題のタイプの天然樹脂に存在する多くの成分の分離効率が悪いという点である。簡単に上で述べたように、問題の天然樹脂は一般的にはガム成分からなり、ロジンと糖(ペントースとヘキソース)から主としてなり、テルペン類が分離され、同定の便のためにモノテルペン類画分、セスキテルペン類画分およびトリテルペン類画分とグループ分けされ、これらは緊密に混合され分散される。
第2の公知の分離方法は、溶剤抽出である。しかし、分離効率は不満足であり、この方法はまた通常は、たとえ部分的にせよ、処理されたテルペン画分の変質をもたらす。
上記列記の方法の一つで調製された樹脂のテルペン類の使用の公知の方法の一つは、例えば約100℃という調節された温度で加熱して蒸発させて大気へ放散させるものである。しかしこの方法は、樹脂中に含まれるテルペン類の低沸点の揮発性画分には放散は満足する程度であるが、重質画分は樹脂中に残留するという事実から制限される。さらに、この方法は温度の上昇し過ぎがテルペン類の変質を招く事実からも制限される。
本発明の目的の範囲内で、本発明はまた上記組成物の調製方法を提供し、それは従来例として記載した方法に勝るものである。
第3の本発明の目的は、テルペン基材組成物の新規な治療的衛生用途を提供する。
第4の本発明の目的は、大気への本発明の組成物の新規な放散方法を提供する。
これらと次ぎの詳細な説明の記載から明確となる他の目的は、添付のクレームに従い、本発明に従うテルペン基材の組成物、調製方法による発明で、大気への該組成物の放散方法の発明と同様、遂行されて実現される。
組成物は好ましくは、ガム成分から、乳香、没薬、ダクロイズ香それぞれのモノテルペンる、セスキテルペン、トリテルペン画分を分離して、そしてこれら画分を関心ある用途に従い均衡の取れるように、他の画分とまたは他のテルペン基材と混合することにより天然樹脂から得られる。
処理前に樹脂は土や木の残渣のような不純物除去のために室温で蒸留水で洗浄され、次いでストリッピング操作のために用意されたカラムに入れられる。
気体流が好ましくは下降流として上から流され、使用の気体は有利には脱湿された空気であり得て、その残留水分含量は100ppmを越えず、好ましくは50と100ppmの間である。
最初のストリッピング工程は、温度95℃と105℃の間で、流速は好ましくは0.25と0.30m/secの間で行う。
この温度で、セスキテルペン画分(C15)の最低溶融部分の溶解が見られ、この部分は流出させて分離される。温度は、その後、138℃と142℃の間の値、好ましくは140.6℃として、前の工程と同様の時間で、その温度でガム成分が蒸発により除去され(重質ガスとして)、そして部分的に回収される。
上記工程完了後、実質的に次ぎの成分が、相互に分離されて得られる;モノテルペン画分、セスキテルペン画分、トリテルペン画分およびガム成分。上記で示す樹脂の各画分種々の方法で互いに組合せて、そして同様の分離工程にかけられているならば問題のとは別の樹脂から得られた一つまたはそれ以上のテルペン画分とも組合せられ得る。
テルペン画分はガム成分を含まないので、この粉砕操作は技術的に困難なところがなく遂行することができる。このようにしてまた、ガム成分がある場合には達成されないような、粉砕レベルにまで到達することが可能である。
最初の型の製剤は、粉末の医薬品製剤であり、それは乳香、没薬およびダクロイヅ樹脂のテルペン画分を以下に特定する比で含み、それぞれのガム成分も同様であり、さらに加えて、例えばポリエチレングリコール/水素添加ひまし油のような薬学上許容される賦型剤、例えばBASF製のクレモフォア RH40(登録商標)および類似のものを含む。
この型の製剤は、ガム成分もまた含まれており、(樹脂全体として)、たとえば、局所皮膚塗布で、または運ばれる活性成分により消費される長時間を達成するには腸転移時間を増大させるのに有利である経口投与で、薬学的効果が有利である個所で活性成分(テルペン画分で構成される)の吸収を遅延させることにより、より多大な局在効果を増進することを意図するときには有用であり得る。
この型の製剤は、特に微細なまたは超微細なレベルに均一に粉末化する際に、溶解性と気用途に最適な適合性を与え、同様に副作用の可能性を相当軽減するものである。たとえば、医薬では約5μm粒径の粉末が吸入の際の気管上部に投与される;溶解性に乏しいガム成分を含まないならば、粉末で、5μm未満まで粉末化のもので、0.8μmまでは、塵肺症の危険がなく肺全体に、肺胞まで到達する可能性がある;皮膚と粘膜に対する局所的応用には、接触アレルギー(これもガム成分に起因する)の危険を軽減し得る。
本発明の組成物の精油の調製方法の好ましい第1の方法において、以下に記載の方法に従い大気中に分散される使用またはスプレーまたは口による経口用途または軟膏、膏薬、クリームによる局所用途に、テルペン画分はエタノールで溶出されて、5%から15%に希釈されて、すなわち、ほとんど“レジン ハニー”の濃厚液とされる。
経口用途には、好ましい態様では本発明の組成物製剤はカプセルとして提供され、その殻は水溶性の材料、例えばポリ乳酸でできている。活性成分は、このように胃腸に直接放出されるので、口腔に接触するのを避けることができる(効果は不快な味の物質が存在すると特に有用である)。
当然、精油の態様で製剤された組成物も貼り薬として適用可能であり、真の経皮パッチとすることができる。好ましい態様では、貼り薬の構造は水溶性材料、例えばポリ乳酸の繊維で構成されることができる。貼り薬構造の厚みが適した厚さの場合、器官への組成物の吸収とパッチ構造の分解とが所定の期間に同時に起こり得て有利である。
本発明の組成物は、画分相互の比はどのようでも実質的に相乗効果が得られるが、含まれるテルペン画分の比が適宜にバランスしていると最良の効果が得られる;特にモノテルペン画分、セスキテルペン画分およびトリテルペン画分が各画分が変差±0.2の重量比で1:1:1の割合であるとき至適である。
当然には、このバランスには処理すべき樹脂の量は樹脂が得られる植物の種類にも依存する。
ヒソップ精油は抗−炎症性、抗−微生物性(抗ウィルス性、殺菌性、抗−寄生虫性)、抗−気管支痙攣、鎮痛、および血管保護性の特性で知られている;イギリス草本薬局方には気管支炎と風邪の治療薬として記述される;それは、インフルエンザ、咳きおよび喀痰、喉頭炎および気管支炎、胃痛、肝炎、挫傷、および赤鼻に対するアロマ治療として使用される(ベルナデット M.,1983)。それは最近、ハウス−ダスト ダニのようなダニ、ダーマトファゴデス プテロニムス、チロファガス プトレセンティー、サクロプテス スカビエル およびテトラニチダー(カワダ H.,1999)、そして虫忌避剤や殺虫剤、たとえば農業に有害な昆虫に対する活性を有することが見出された。ヒソップ精油は没薬や香と組合せて化粧品やスキンケア用処方に使用される。
ヒソップ精油は好ましく使用され、ヒソップ オフィシナル デカンベンス 種から誘導される;この精油はモノテルペン類に富み(テルペン類基材の約80%であり、特に60%がトランス−リナロール 酸化物である)、そして少ないがセスキテルペン類も含み(テルペン基材の約20%)、一方、トリテルペン類は神経毒になるケトン画分同様実際上含まれない。
試験した全ての材料は精油の形態で使用し、次ぎの細菌株で試験した:大腸菌 ATCC 8739、エンテロコッカス ヒラエ菌 ATCC 10541、シュードモナス アエルギノーサ菌 ATCC 15442、ブドウ球菌 アウレアス ATCC 6538p、クレブシエラ ニューモニア菌 ATCC 13882、セラチア マルセンス菌 ATCC 8100、カンジダ アルビカンス菌 ATCC 10231、アスペルギルス ニガー菌 ATCC 16404、プロテウス ミラビリス菌 ATCC 43071。
− クレブシエラ ニューモニア菌:ダクロイズ香、乳香、ヒソップ、オレゴノ、ナツメグ、バジル、マートル、ユーカリ、
− プロテウス ミラビリス菌:ダクロイズ香、オレゴノ、バジル、チャノキ、
− セラチア属 マルセンス菌:ダクロイズ香、タイム、オレゴノ、バジル、チャノキ、ユーカリ、
− エンテロコッカス ヒラエ菌:ダクロイズ香、オレゴノ、
− 大腸菌:ダクロイズ香、ヒソップ、オレゴノ、マートル、
− カンジダ アルビカンス菌:ダクロイズ香、乳香、ヒソップ、没薬、オレゴノ、バジル、マートル、
− シュードモナス アエルギノーサ菌:どの材料も活性でない、
セスキテルペン画分単独の精油、ダクロイズと樹脂の両方のものがそれぞれモノテルペン画分と組合せて使用されると少なくともさらに二つの希釈液で試験した全てがさらに向上が見られた。
試験は異なる方法で試験され(BHIに接種してプレートで培養する、キービー−バウエル法)乳香、ダクロイズおよび没薬の精油を基に個別にまたは組合せて評価した。本発明の組成物には、さらにヒソップ精油(これは単独でも試験した)とオメガ−3 脂肪酸類をさらに添加して試験した。比較のために、タイム、オレガノ、ナツメグ、バジルおよびヘリクリサムの精油も試験した。
上述の比率のダクロイズ香、乳香、没薬の組成物に関する試験は個々の樹脂で得られる効果よりも優れた抗−ヘリコバクター活性を示し、少なくとも一つの更なる希釈で定量された。これは明らかに樹脂間に相乗効果があることを証明し、その効果はテルペン画分間で上記比率を固定するとさらに明らかになる。
ヒソップとの組合せでは、ボスベリア サクラからの乳香、没薬、ダクロイズおよびヒソップが1:1:0.5:0.5の比のとき各成分の変差±0.2で、至適な効果が得られた。
ポリ不飽和 オメガ−3脂肪酸類との組み合わせでは、3樹脂まとめたものの一方で、他方でオメガ−3酸類が1:10±4の割合で、至適な結果が得られた。ここで再度、この組合せは個々の樹脂により得られるよりも高い抗−ヘリコバクター効果が得られ、少なくとも一つの更なる希釈で定量された。
先の場合と同様に、乳香、ダクロイズ香、没薬およびヒソップの精油が、単独でまたは互いに組合せて試験された。
さらに材料は再度まとめて粉末で試験され、これは種々のテルペン画分の全てを、ガム成分と同様に含む。
材料全部としては、試験によるとそのままで使用されると、すなわち、いかなる希釈なしで良好な微生物活性を示した。この活性は全体として市販の殺菌剤の活性と類似している。
3種の樹脂で示された、特に重量で好ましい割合で組み合わされたもので示された抗−カンピロバクター ジェジュニ菌活性は畜産学上非常な重要性を有するのは、このバクテリアが養鶏場の鶏の大量死をもたらし、非常な経済的損失となっているからである。さらに、鶏に感染したカンピロバクター ジェジュニ菌は次ぎにヒトに感染し得るということを忘れてはいけない。
ヒソップ油は、気中投与ですら、最近種々のノミ種に対して活性を有することが見出され、これにはデルマトファゴイデス プテロニッシムス(カワダ H.,1999)のような家ダニを含み、これはアレルギー、特に呼吸器系の原因となり、この型が最も恐れられているのは気管支喘息であり、総人口の5%が罹患しているとされる;ミルラはまた疥癬ダニに相当な効果を有することが知られる(ベルナデット M.,1999)。
試験は3種の樹脂の粉末を透明な風船中に噴霧し、そのなかにヒソップ精油を気化させて(イタリア特許第1287235号に従う電気揮散器を使用して)、風船の中に均一にダニを入れ、3時間後と6時間後の2回の暴露を光学顕微鏡で読み取る方法による(4個の視野中における動いているデルマトファゴイデスの動かないデルマトファゴイデスに対する数の比の平均値)。
驚いたことに、ダクロイズ香は個別に試験し、実質的にヒソップと同じく活性であることが示され、一視野あたり生きているダニの減少率は30%を越えていた。
樹脂の組合せとテルペン画分の組合せの活性に関し、抗−ダニ活性の大いなる増進はダクロイズ香と没薬の全体に対してヒソップを組合せたものであった。この増進は、ダクロイズ香のセスキテルペン画分単独使用と重量で等量比でもって没薬をヒソップと組合せたものの使用と比べてより明らかですらあった。
上記試験は乳香、没薬、ダクロイズ香樹脂から誘導されるテルペン画分の驚くべき相乗効果を示した。
− 乳香のモノテルペン画分の抗−微生物作用、
− 没薬および/または乳香のセスキテルペン画分の抗−微生物および抗−炎症作用、
− 没薬のセスキテルペン画分の鎮痛効果、
− 乳香および/または没薬のトリテルペン画分の抗−炎症作用。
セスキテルペン画分(特にダクロイズ香に存するもの)の他のトリテルペン画分との相乗効果の程度は非常に明瞭であるので(抗−炎症と抗−微生物反応が増強し、倍加する)新規なテルペン化合物の存在を示唆するほどである。
この分析は、GC/MS、GC/FID、GCCPおよびTGA技術で行ったが、ダクロイズ クライネアから誘導される香に存在するものを示した:
− ボスベリア酸類(主としてベータ−ボスベリア酸と11‐ケト−ベータ−ボスベリア酸)、
− 没薬中に存在する量に匹敵する量のフラン−ユーデスマ−1,3−ジエン セスキテルペン(C15H18O、MW214)で、ダクロイズ香の有する鎮痛効果の根拠、
− トロポロン、またはベータ−スジャプリシン(C7H6O2、MW122)で、住血吸虫とマラリヤ原虫(レン H.ら、2001)に対するチロシナーゼ菌(シイノ M.ら、2001)の抑制による殺菌と殺虫活性(バヤ M.ら、2001)を有すると認識され、これにより向上した生物学的で医薬的特性と、またリボヌクレオチド 還元酵素(タムブアリン−テュミンら、2001)の抑制剤としての細胞毒と抗−腫瘍活性(マツムラ E.ら、2001)を有する新規な類の抗−寄生虫薬を示唆するほどである、
− 2−tert−ブチル−1,4−ナフトキノンで、これは5−リポキシゲナーゼの抗酸化特性(ウオーム G.,1994)、化学的抑制性抗腫瘍特性(イトガワ M.ら、2001)および多分坑−マラリア特性(カパヂア G.J.ら、2001)を有する、
− 2,3,5,6,3‘,5’,6‘−オクタメチル[2,2]パラシクロファン(C24H32、MW320)で、抗DNAウィルスと抗RNAウィルス特性を有することで知られている。特に、多くの研究者がこの化合物をAIDSに対して使用できる可能性を進めている。
−アシッス酸(ascissic acid)(C15H20O4)で、これは植物の生育と進化の外部ホルモンの働きをすることで知られるビタミンAの天然成分である(ラッパリニ F.,ら、2001)。この化合物は、多分腫瘍細胞中に見出される成長ホルモンを減少させることにより化学誘導腫瘍の進展を抑制し、そして細胞増殖を停止させるために抗−腫瘍活性を有することでも知られる。この抗腫瘍効果は、化学療法に典型的に伴う毒性を有しない。
−フェノール、4,4‘−(1−メチルエチリデン)ビス− (C15H16O2)
−1−(4−メトキシフェニル)−2−フェニルエタン(C15H16O、MW219.29)
−オキサシクロヘキサデカン−2−オン(C15H26O2、MW240.38)
−6−ペンタデカノン(C15H30O、MW234.33)
−ノニルフェノール(C15H24O、MW220.35)
−ベンズアルデヒド、4−(オクチロキシ)− (C15H22O2、MW234.33)
−p−tert−ブチルピバロフェノン(C15H22O、MW218.33)
−オクナール、2−(フェニルメチレン)− (C15H20O、MW216.32)
−1,6,10−ドデカトリエン−3−オール、3,7,11トリメチル−、[S−(Z)](C15H26O、MW222.37)
−シクロペンタデカノン (C15H28、MW 224.38)。
天然樹脂ではこれらの成分はそれ故“凍結”状態とされ、ガム成分から分離されて始めてその“凍結”状態から脱却する。
トロポロンとナフトキノンの存在は、2,3,5,6,3‘,5’,6‘−オクタメチル[2.2]パラシクロファンと同様、明らかにダクロイズ香をDNAウィルスやレトロウィルス、特にAIDSウイルスに対する抗ウイルス剤として使用できる可能性を示し、それはダクロイズおよび/または乳香とモツ薬(ミルラ)に存在するセスキテルペン類とトリテルペン類の有する抗ウィルスと抗−マラリヤの作用が強まると合理的に推測させる。
揮発度は、恒温電気揮散器により(たとえば、イタリア特許第1287235号の電気揮散器)100℃で長時間(7日間より長く)加熱して評価し、その後は試料は固定相ミクロ抽出器(SPME)にかけた。
48時間加熱後、全ての試験材料では、揮発分は初めの量の30%から7%へかなり減少したが、5日間以上の長時間では、セスキテルペン類が主となる(主にベータ−カリオフィレン)。
この目的には、揮発分の抗−微生物活性を調べる新規な方法を確立した;この方法は次の工程からなる:
− BHAの10−5と10−6希釈液を100μl接種した懸濁液を滴定する、
− 殺菌した時計皿に50μlの上記懸濁液を入れ、そして温度は懸濁液中に存在する全ての細菌が死なない温度、例えば37℃で45‐60分間で換気オーブン中において乾燥する(試験する各菌株毎にコントロールで一つの時計皿と試験のためのもう一つの皿を用いる)、
− 恒温可能な電気揮散器を用意し、材料の試験温度にまで加熱する(材料画分が部分的に揮発するのが可能な温度);本発明のものには、試験は約100℃で行い、好ましくはイタリア特許第1287235号に記載された型の電気揮散器を使用する、
− 分析する材料を電気揮散器に入れ、加熱して5分間おく、
− 細菌懸濁液を乾燥後、時計皿を室温にして、電気揮散器に置く、
− 時計皿を所定の時間(1‐5分)接触後、フラスコの培養液と接触させる(ミリキュー水1リットルあたり8.5gのNaCl、5mlのツウィーンで、オートクレーブで殺菌済みである)、
−ろ過膜(孔径 0.45μm、ミリポア)でろ過し、BHAのペトリ皿に置く、
−37℃で24−48時間培養し、ろ過膜の表面に存在する細菌 UFCの数を計数する。
この方法の好ましい態様では、超微細レベルにまで粉砕されたテルペン基材はエタノールに溶出されて5−15%の希釈液とし平均孔径0.1〜1μmでセル径1〜10μm、吸収能が少なくとも50%、好ましくは80%の粉末またはフレーク状のサイロイド シリカゲルに接触させる。
使用の多孔質はまた、適当な吸収能を有するポリプロピレンまたはポリ乳酸のような他のポリマーで構成されても良い。
混合物の温度は、その後、80℃と90℃の間とされる。この温度で、エタノールの蒸発をさせるとテルペン基材がエタノールと共にテルペン粒子が同伴し、その空中散布が見られる。
エタノール中の樹脂溶出物の80%までが吸収されるように、今まで使用されてきた通常の蒸発システムの使用によりモノテルペン類の40%以上が空中散布可能となるほかに、セスキテルペン類やトリテルペン類のかなりの部分が同様に可能であるので、この型の材料は至適なベヒクルであると見出された。
上述の気散方法により、輸送すべき材料は、規定の時間にわたって、またそのポリマーが加熱される温度に関連する量で大気中に放散される。
さらに、何日間も加熱されるとしても、この温度ではテルペン基材は加熱によるいかなる変性もしない。反対に、公知の散布方法においてたとえ数時間でも100℃以上の温度に加熱されるならば、このような望まない物理的/化学的変性が生じる。
上述の大気への散布方法は小児喘息と気管支肺炎の治療のための医薬の適用や、養蜂業におけるアメリカン バチルス 蜂幼虫の害虫の予防と管理のため、さらに閉鎖空間の消毒のために重要である。
(60kgのヒト用の平均一日摂取量:一日1、2回)
− ミルラ 30mg、ガム成分を含まない
− ボスベリア サクラ 乳香 30mg、ガム成分を含まない
− ダクロイズ香 15mg、ガム成分を含まない
− デカンベンス ヒソップ 精油 15mg
− ポリ不飽和 オメガ−3脂肪酸類(EPA+DHA) 900mg
− 全体を混合して1:10とした3%の水酸化マグネシウム+3%の水酸化アルミニウムを含むアルカリ性懸濁液かオメガ−3脂肪酸の不快味から口腔を保護するために胃抵抗性のポリ乳酸の殻のカプセルに封入したもの。
a)部分へ直接、またはスプレー機器で塗布する、多孔質ポリマー、特にポリ乳酸に吸収させて、塗布する軟膏として、次ぎの組成物を症例が消えるまで一日に2回塗布する:
− ボスベリア サクラ 乳香(ガム成分を含まない):23%
− ミルラ(ガム成分を含まない):23%
− ダクロイズ香(ガム成分を含まない):11%
− デカムベンス ヒソップ 精油:11%
− 精油またはアルコール:35%
−全体としてガムを成分を含む樹脂(ボスベリア サクラ乳香+ミルラ+ダクロイズ香をバランスした比で含む):90−95%
−エチル アルコール:5−10%
− 樹脂粉をその上に約45mg/cm2の割合で載せ、これはガム成分を含まず粉砕されてなり、ボスベリア カテリア乳香+ミルラ+ダクロイズ香+デカンベンス ヒソップ油を1:1:0.5:1の比で10%亜麻仁油に含ませ、ポリ乳酸繊維からなるパッチ上に構成したもの。
a)上部胸郭気道の治療のために5μmを超える粒径で1:1:0.5の比の粉末または、胸郭内気道の治療のために2〜5μmの粒径の粉末による。
b)上で示した割合でヒソップ精油(ヒソップ オフィシナル バー デクンベンス)と組合せた5%〜10%のアルコール溶液による。
Claims (56)
- 天然樹脂から誘導されるセスキテルペン画分および/またはトリテルペン画分からなりガム成分と均一に混合されてなるテルペン基材組成物であって、セスキテルペン画分および/またはトリテルペン画分は組成物として存在し、ガム成分とは別個であることを特徴とする前記組成物。
- 天然樹脂が、乳香樹脂、没薬樹脂およびダクロイズ クライネアナ樹脂から選ばれる請求項1記載の組成物。
- ダクロイズ クライネナのセスキテルペン画分と、乳香のモノテルペン画分、乳香のセスキテルペン画分、没薬のセスキテルペン画分、乳香のトリテルペン画分および没薬のトリテルペン画分から群から選ばれる一つまたはそれ以上のテルペン画分とかなることを特徴とする請求項2記載の組成物。
- 天然樹脂のモノテルペン画分、セスキテルペン画分およびトリテルペン画分からなり、モノテルペン画分、セスキテルペン画分およびトリテルペン画分の割合が各画分の変差が±0.2で1:1:1である請求項2記載の組成物。
- ガム成分が2%未満でしか存在しない先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
- テルペン基材が粉末であり、その粒径が5μm未満、好ましくは2μm未満、さらに好ましくは0.8μmである先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
- テルペン基材が植物油にまたはアルコールに溶出されて5%と40%の間の濃度の溶液である先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
- 材料が粒径2μm未満、好ましくは0.8μm未満の粉末の形態であり、5%と15%の間でエタノールに溶出されてなることを特徴とする請求項7記載の組成物。
- さらにヒソップ精油を含む先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
- 乳香がボスベリア サクラ植物から誘導されるときは、乳香、ミルラ、ダクロイズ カラネナおよびヒソップを重量比で1:1:0.5:0.5で、変差が各材料で±0.2の割合で含み、乳香樹脂がボスベリア カルテリ植物から誘導されるときは、上記比は1:1:0.5:1で、変差が各材料で±0.2の割合で含む、請求項9記載の組成物。
- 重量比で実質的に同量比のダクロイズ クライネナのセスキテルペン画分とミルラのセスキテルペン画分およびヒソップ精油からなる請求項9に記載の組成物。
- ヒソップ精油がヒソッパス オフィシナリス バライエティ デカンベンスから誘導される請求項9から11のいずれか一またはそれ以上に記載の組成物。
- ヒソップ精油が、トランス−リナロール−酸化物含有量が10%以上でケトン含有量が1%未満である精油と少なくとも部分的に置換されている請求項9から12のいずれか一またはそれ以上に記載の組成物。
- ポリ不飽和 オメガ−3脂肪酸類またはアルファ−リノール酸を含む先行する請求項の一つまたはそれ以上に記載の組成物。
- 天然樹脂から誘導されるテルペン画分とポリ不飽和オメガ−3 脂肪酸類との割合が重量比で1:10±4である請求項14に記載の組成物。
- テルペン基材が水溶性の殻に封入されている先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
- 前記殻が、ポリ乳酸に基づく請求項16に記載の組成物。
- テルペン基材が、水溶性構造の経皮パッチに塗布される請求項1から15のいずれか一またはそれ以上に記載の組成物。
- 経皮パッチがポリ乳酸に基づく請求項18に記載の組成物。
- テルペン基材がアルカリ性媒体中にある先行する請求項の一またはそれ以上に記載の組成物。
- テルペン画分がガム成分と均一に混合されてなる天然樹脂からテルペン画分を分離する方法であって、少なくとも一つのストリッピング工程を含み、該工程はテルペン画分のまたはガム成分の選択的揮発化または液化を起こす温度で天然樹脂を乾燥気流中でストリッピングするものである前記方法。
- 気流が100ppm未満の、好ましくは50と100ppmのの間の絶対湿度を有する請求項21に記載の方法。
- ストリッピング工程が連続するストリッピング工程からなり、各工程は以前の工程よりも高い温度の乾燥気流を用いる請求項21または22記載の方法。
- 連続するストリッピング工程のそれぞれが、以前の工程よりも5℃だけ温度を増加させる請求項23に記載の方法。
- 気流は0.25〜0.30m/secの流速で樹脂に供給される請求項21から25のいずれかに記載の方法。
- 各工程の滞留時間は15〜25分間の間である請求項21から25の一つまたはそれ以上に記載の方法。
- 天然樹脂が乳香樹脂、ミルラ樹脂およびダクロイズ クラネナ樹脂からなる群から選択される請求項21から26の一つまたはそれ以上に記載の方法。
- 第1のストリッピング工程では95℃から105℃の間の温度の乾燥気流を用いる工程であり、
第2のストリッピング工程では130℃から138℃の間の温度、好ましくは135℃の乾燥気流を用いる工程であり、
第3のストリッピング工程では138℃から142℃の間の温度、好ましくは140.6℃の乾燥気流を用いる工程であり、そして
第4のストリッピング工程では180℃から200℃の間の温度、好ましくは190℃の乾燥気流を用いる工程である請求項27に記載の方法。 - 以下の工程からなることを特徴とするテルペン基材組成物の調製方法:
−セスキテルペン画分および/またはトリテルペン画分と同じくセスキテルペン画分および/またはトリテルペン画分と均一に混合してなるガム成分からなる少なくとも一種の天然樹脂を用意する工程、および
−薬学的に許容される展料および/または他の活性添加剤と前記画分を組合せる工程、
であって、
さらに、前記組合せの工程の前に、ガム成分とセスキテルペン画分および/またはトリテルペン画分とを分離する工程を具備することを特徴とする前記調製方法。 - 天然樹脂が、乳香樹脂、没薬樹脂およびダクロイズ クライネアナ樹脂から選ばれる請求項29記載の組成物。
- 前記分離工程が、請求項21から28に記載のいずれかの天然樹脂からテルペン画分を分離する方法に従い行われる請求項29または30に記載の方法。
- 分離工程後、テルペン画分の少なくとも一つを粉砕して粒径を5μm未満、好ましくは2μm未満、さらに好ましくは約0.8μmとする請求項29から31の一つまたはそれ以上の請求項に記載の方法。
- 少なくとも一つのテルペン画分が、粉砕後、植物油またはアルコールに溶出される請求項32に記載の方法。
- 少なくとも一つのテルペン画分が、粉砕後、水溶性の殻、好ましくはポリ乳酸に基づくものに封入されてなる請求項32に記載の方法。
- 少なくとも一つのテルペン画分が、粉砕後、経皮パッチ、好ましくは水溶性構造のものに塗布される請求項32または請求項33に記載の方法。
- 請求項29〜35の一つまたはそれ以上の請求項に記載される方法により製造される組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1〜20の一つまたはそれ以上に従う組成物。
- 抗菌作用を有する医薬/衛生製品調製のために使用される請求項1〜20の一つまたはそれ以上に従う組成物の使用。
- 抗−ヘリコバクター ピロリ菌 および/または抗−カンピロバクター ジェジュニ菌作用を有する医薬/衛生製品調製のために使用される請求項10または請求項11に従う組成物の使用。
- 抗−ダニ作用、特に抗−家ダニ、抗−トリダニ作用を有する医薬/衛生製品調製のために使用される請求項11〜13または請求項15に従う組成物の使用。
- 抗炎症および/または鎮痛および/または抗ウイルスおよび/または抗−腫瘍および/または抗−マラリア作用を有する医薬/衛生製品調製のために使用される請求項1〜20の一つまたはそれ以上に従う組成物の使用。
- 抗菌作用を有する医薬/衛生製品調製のために使用される乳香のモノテルペン画分とヒソップのモノテルペン画分からなる組成物の使用。
- 中枢神経と末梢神経症で、炎症、細菌性、ジストロフィー、腫瘍性疾患、特に、不安症とうつ症、てんかん、統合失調症、運動障害(パーキンソン症、薬物依存障害、進行性麻痺);炎症性の脱髄変性疾患(多発性硬化症、アルツハイマー症、プリオン起因の疾患)、上位と下位の運動ニューロン疾患(筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮症)、薬物依存症(アヘン誘導体、鎮静剤、睡眠薬、***、コカイン)、腫瘍(悪性星性腫瘍、アストロチトーム、グリオーム)の治療のための医薬/衛生製品調製のために使用される請求項1〜20の一つまたはそれ以上に従う組成物の使用。
- 抗−腫瘍、抗−ウイルスまたは抗−マラリア作用を有する医薬品調製のために使用されるダクロイズ クライネナまたはその抽出物の使用。
- タブレット、トローチ、カプセル、ピル、スプレー、スウィート、チューイングガム、リニメント剤およびのどトローチ剤、練り歯磨き、口内洗浄剤、うがい薬の形態、または液、溶液、エマルジョン、軟膏、膏薬、クリーム、吸入または噴霧用製剤、スプレー、エアロゾル、座薬、丸薬、シップ薬、アロマセラピーまたは化粧品用製剤、石鹸中の固定剤や芳香剤、洗剤、化粧品、香水およびおしろいの形態である請求項1〜20の一つまたはそれ以上に従う組成物。
- 以下の工程からなるテルペン基材の大気散布方法:
− 材料を粉末化する工程、
− 粉末化された材料を低沸点液体と混合する工程、および
− 混合物を加熱する工程からなり、
加熱工程に先立ち、混合物を多孔質材に配列する工程を含むことを特徴とする前記散布方法。 - 多孔質材が50%、好ましくは80%を超える吸着能を有する請求項46記載の方法。
- 多孔質材は、その平均の孔の径が0.1〜1μmの間にある請求項46または47記載の方法。
- 多孔質材の平均のセルサイズが1μmと10μmの間である請求項46、47および48のいずれか一つに記載の方法。
- 多孔質材がシリカゲル、ポリプロピレン、ポリ乳酸である請求項46乃至49の一つまたはそれ以上に記載の方法。
- 多孔質材の吸着能80%のシリカゲルであり、テルペン基材がシリカゲルに対して1:1.25の比にある請求項50の方法。
- 低沸点液体がエタノールであり、混合物は80℃と90℃の間で過熱される請求項46乃至51の一つまたはそれ以上に記載の方法。
- テルペン基材が粉末化されて粒径が2μm未満、好ましくは約0.8μmとされる請求項46乃至52の一つまたはそれ以上に記載の方法。
- 材料の揮発画分の抗菌活性を分析する方法であって、以下の工程を具備することを特徴とする:
− 殺菌時計皿に公知力価の細菌懸濁液を入れ、全ての細菌を殺さない温度で時計皿を乾燥させ、分析温度に加熱して恒温とした電気放散器に材料を配する工程、
− 電気放散器から放散された材料の揮発分を所定時間、時計皿と接触させる工程、
− 時計皿を培養液と接触させる工程、
− 37℃で24‐48時間の間培養後、ろ過膜でろ過して、ろ過膜の表面上に存在する細菌性UFCの数を計数する工程。 - 時計皿が、37℃で45‐60分間換気オーブン中で乾燥する請求項54記載の方法。
- 材料がテルペン基材である請求項54または請求項55に記載の方法。
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