JP2005533256A - キメラタグを用いるポリマーを分析するための方法と組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、核酸分子のようなポリマーを標識および分析するための新規の組成物およびその使用方法を提供する。
ゲノムの配列決定および分析に関連する多くの技術は核酸分子を部位特異的に標識することを要する。多くの部位特異的標識は、標的分子内の相補的な配列にハイブリダイズする核酸を基盤としたプローブを用いることによって行われている。しかし、これらプローブの特異性は、その長さ、配列、ハイブリダイゼーションの条件などにより変化する。さらに、これらプローブは普通、蛍光団または放射性標識のような検出可能な標識によって標識されるため、これらを合成することは高価である。これらプローブの特異性を高め、同時に、これらを多く使わないことにより、標識反応をより能率的にまた、より安価に反応を進めることができる。
本発明は結合体を含む特定の核酸の使用、特に核酸のようなポリマーの標識および分析に広く関する。これら結合体は全て一般的にポリマー結合因子を含む。好ましい実施形態において、ポリマー結合因子は核酸結合酵素のような核酸結合因子である。本発明は、一部、核酸プローブ(本明細書中で「核酸タグ分子」と呼ぶ)が核酸結合因子と共に用いられる場合、効率的にその標的に結合するという発見に基づく。好ましくは、比較的非特異的に核酸分子に結合する核酸結合因子は、標識および/または分析される標的ポリマーの近傍の核酸タグ分子に集中する。そのため、ポリマーを標識または分析するために必要とされる核酸タグ分子は少ない。
本発明は、タグ分子が核酸結合酵素のような核酸結合因子と結合した場合には、標的核酸に対する核酸タグ分子の結合についての効率、安定性、および/または、特異性が高めら得るという、発見に一部基づく。それゆえ、タグ分子と核酸結合因子の結合体はタグ分子のみ用いて標識した場合および、核酸分子を分析した場合に直面するいくつかの制限を克服する。これらの制限の例として、反応槽に対する非特異的結合、ハイブリダイゼーションの速度の低下、タグ分子により引き起こされる標的核酸分子の凝集、特定のタグ分子標識の困難性およびその費用などが挙げられる。本発明は、結合体の組成物、ならびに該結合体を用いて核酸分子のようなポリマーを標識および分析するための方法およびシステムを提供する。これら結合体は驚くほど先に触れた制限を克服する。結合体および核酸標的に対するその結合様式の略図は、図1に示す。
このPNA構築物はまた、標的配列のヌクレオチドごと二塩基対を届ける。それ故に、PNA構築物は、ビスPNA標的である配列と同様の短い配列に結合し得る。pcPNA鎖は、ヒンジにより結合されず、ならびにpcPNA鎖は、異なる配列を有する。
他のビスPNAベースのアプローチは、置換されたDNA鎖の使用を伴う(Demidov,V.V.ら、Methods:A Companion to Methods in Enzymology 23(2):123−131(2001))。もし第二のビスPNAが、第一のビスPNAに十分密接してハイブリダイズしている場合、一連のDNA(25bpまで)が置換され、伸張したPループを形成する(図4)。この連続は、タグ化するのに十分な長さである。この組合せは、PDループと言われる(Demidov,V.V.ら、Methods.A Companion to Methods in Enzymology 23(2):123−131(2001))。開口の別の用途(位相的な標識または「イアリング」(図4)を含む)もまた、設計される。PDループに基づくタグ化は、特異性の増加を含む重要な利点を有する。
共有結合の具体例としては、二官能性の架橋剤分子が使用される共有結合が挙げられる。架橋剤分子は、結合されるべき分子の性質に従い、ホモ二官能性もしくはヘテロ二官能性であり得る。ホモ二官能性架橋剤は、二つの同一の反応性基を有する。ヘテロ二官能性架橋剤は、連続結合反応を可能にする二つの異なる反応基を有すると定義される。市販される様々なタイプの架橋剤は、以下の基の内の一つ以上と反応する:一級アミン基、二級アミン基、スルフヒドリル(sulphydryl)、カルボキシル、カルボニル、糖質。アミン特異的架橋剤の例は以下である:ビス(スルホスクシンイミジル)スベレート、ビス[2−(スクシンイミドオキシカルボニルオキシ)エチル]スルホン、ジスクシンイミジルスベレート、ジスクシンイミジルタータレート、ジメチルアジピメート・2HCl、ジメチルピメリミデート・2HCl、ジメチルスベリミデート・2HCl、およびエチレングリコールビス−[スクシンイミジル−[スクシネート]]。スルフヒドリル基と反応する架橋剤としては、以下が挙げられる:ビスマレイミドヘキサン、1,4−ジ−[3’−(2’−ピリジルジチオ)−プロピオンアミド)]ブタン、1−[p−アジドサリチルアミド]−4−[ヨードアセトアミド]ブタン、およびN−[4−(p−アジドサリチルアミド)ブチル]−3’−[2’−ピリジルジチオ]プロピオンアミド。炭水化物と優先的に反応する架橋剤としては、アジドベンゾイルヒドラジンが挙げられる。カルボキシル基と優先的に反応する架橋剤としては、4−[p−アジドサリチルアミド]ブチルアミンが挙げられる。アミンおよびスルフヒドリルと反応するヘテロ二官能性架橋剤としては、以下が挙げられる:N−スクシンイミジル−3−[2−ピリジルジチオ]プロピオネート、スクシンイミジル[4−ヨードアセチル]アミノベンゾエート、スクシンイミジル4−[N−マレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル、スルホスクシンイミジル6−[3−[2−ピリジルジチオ]プロピオンアミド]ヘキサノエート、およびスルホスクシンイミジル4−[N−マレイミドメチル]シクロヘキサン−1−カルボキシレート。カルボキシル基およびアミン基と反応するヘテロ二官能性架橋剤としては、1−エチル−3−[[3−ジメチルアミノプロピル]−カルボジイミドヒドロクロリドが挙げられる。糖質およびスルフヒドリルと反応するヘテロ二官能性架橋剤としては、以下が挙げられる:4−[N−マレイミドメチル]−シクロヘキサン−1−カルボキシルヒドラジド・2HCl、4−(4−N−マレイミドフェニル)−酪酸ヒドラジド・2HCl、および3−[2−ピリジルジチオ]プロピオニルヒドラジド。この架橋剤は、ビス−[β−4−アジドサリチルアミド)エチル]ジスルフィドおよびグルタルアルデヒドである。
(等価物)
先述のものは単に、特定の実施形態の詳細な説明であると理解されるべきである。それゆえに、当業者には、本発明の趣旨および範囲から離れることなく、かつ、慣用的な試験のみで、様々な改変および等価物が形成され得ることは明らかであるべきである。そのような改変および等価物はすべて、添付の特許請求の範囲の目的内に含まれることが意図される。
Claims (128)
- ポリマーを分析するための方法であって、諸方法は、以下の工程:
該ポリマーと、核酸タグ分子および核酸結合因子を含む結合体とを接触させる工程、
該核酸結合因子を該ポリマーに非特異的に結合させる工程、ならびに、
該核酸タグ分子を該ポリマーに特異的に結合させる工程、ならびに、
該ポリマーに対する該結合体の結合パターンを決定する工程、
を包含する、方法。 - 前記核酸結合因子を前記ポリマーに沿って転位させる工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸結合因子が前記ポリマーに非特異的に結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーが核酸分子である、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーがDNAもしくはRNAである、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子は、ペプチド核酸(PNA)、ロック核酸(LNA)、DNA、RNA、ビスPNAクランプ、偽相補的PNA、LNA−DNA共ポリマーからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子は5から50残基の長さである、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子および前記核酸結合因子が相互に共有結合する、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子および前記核酸結合因子がリンカー分子を用いて結合体化する、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸結合因子が酵素である、請求項1に記載の方法。
- 前記酵素はDNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、DNA修復酵素、ヘリカーゼ、ヌクレアーゼ、リガーゼからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記酵素は前記核酸タグ分子もしくは前記ポリマーを改変する能力を欠く、請求項10に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子は検出可能な部分で標識される、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸結合因子は検出可能な部分で標識される、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子は第一検出可能部分で標識され、前記核酸結合因子は第二検出可能部分で標識される、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーは検出可能な部分で標識される、請求項1に記載の方法。
- 前記検出可能な部分は骨格特異的標識である、請求項16に記載の方法。
- 前記核酸結合因子はそれ自体は検出可能な部分ではない、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリマーに対する前記結合体の前記結合パターンは線状ポリマーの分析システムにより決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記線状ポリマー分析システムは、前記ポリマーに対する前記結合体の前記結合より生ずるシグナルを生じさせるために該ポリマーを露出させる工程、および、該シグナルを検出システムにより検出する工程を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記ポリマーに対する前記結合体の前記結合パターンは蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(FISH)を用いて決定される、請求項1に記載の方法。
- 前記検出可能な部分は電子スピン共鳴分子、蛍光分子、化学発光分子、放射性同位体、酵素基質、ビオチン分子、アビジン分子、電荷伝達分子、半導体ナノ結晶体、半導体ナノ粒子、コロイド状金ナノ結晶体、リガンド、マイクロビーズ、磁性体ビーズ、常磁性粒子、量子ドット、色素基質、親和性分子、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、抗原、ハプテン、抗体、抗体フラグメント、および脂質からなる群より選択される、請求項13、14または15に記載の方法。
- 前記検出可能な部分は電子スピン共鳴検出システム、電子結合素子(CCD)検出システム、蛍光検出システム、電子検出システム、写真フィルム検出システム、化学発光検出システム、酵素検出システム、原子間力顕微鏡(AFM)検出システム、スキャニングトンネル顕微鏡(STM)検出システム、光学検出システム、核磁気共鳴(NMR)検出システム、近距離場検出システム、全反射(TIR)検出システムからなる群より選択された検出システムによって検出される、請求項22に記載の方法。
- 前記ポリマーは非インビトロで増幅された核酸分子である、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子はアンチセンス分子ではない、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子は細菌特異的配列もしくはウィルス特異的配列にはハイブリダイズしない、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子が因子で標識される、請求項1に記載の方法。
- 前記因子は核酸分子を切断することができる、請求項27に記載の方法。
- 前記因子は光切断因子である、請求項28に記載の方法。
- 前記因子は核酸分子を改変することができる、請求項27に記載の方法。
- 前記核酸結合因子は間接的に検出される、請求項1に記載の方法。
- 前記核酸結合因子は前記核酸結合因子特異的な抗体もしくは抗体フラグメントにより間接的に検出される、請求項31に記載の方法。
- 前記線状ポリマー分析システムはシングルポリマー分析システムである、請求項19に記載のシステム。
- 前記ポリマーに対する前記結合体の前記結合パターンはGene EngineTM、オプティカルマッピングおよびDNAコーミングからなる群より選択された方法により決定される、請求項1に記載のシステム。
- ポリマーを光学的に分析するためのシステムであって、該システムは以下の工程:
光学的放射を発するための光源;
該光学的放射を受容し、該光学的放射に曝されるポリマーを受容して検出可能なシグナルを生成するための相互作用ステーション;および
該シグナルを含む該検出された放射に基ずいて、該ポリマーを分析するように構築および構成されたプロセッサ、
を備え、
ここで該ポリマーは、核酸タグ分子および核酸結合因子を含む結合体に結合されている、システム。 - 前記ポリマーは核酸分子である、請求項35に記載のシステム。
- 前記ポリマーはDNAもしくはRNAである、請求項35に記載のシステム。
- 前記結合体の前記核酸タグ分子はペプチド核酸(PNA)、ロック核酸(LNA)、DNA、RNA、ビスPNAクランプ、偽相補的PNA、LNA−DNA共ポリマーからなる群より選択される、請求項35に記載のシステム。
- 前記核酸タグ分子は5〜50残基の長さである、請求項35に記載のシステム。
- 前記核酸タグ分子と前記核酸結合因子は互いに共有結合する、請求項35に記載のシステム。
- 前記核酸タグ分子および核酸結合因子はリンカー分子を用いて互いに結合体化される、請求項35に記載のシステム。
- 前記核酸結合因子は酵素である、請求項35に記載のシステム。
- 前記酵素はDNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、DNA修復酵素、ヘリカーゼ、ヌクレアーゼおよび、リガーゼからなる群より選択される、請求項42に記載のシステム。
- 前記酵素は前記核酸タグ分子もしくは前記ポリマーを改変する機能を欠く、請求項42に記載のシステム。
- 前記核酸タグ分子は検出可能な部分によって標識される、請求項35に記載のシステム。
- 前記核酸結合因子は検出可能な部分によって標識される、請求項35に記載のシステム。
- 前記核酸タグ分子は第一検出可能な部分によって標識され、前記核酸結合因子は第二検出可能な部分によって標識される、請求項35に記載のシステム。
- 前記ポリマーは検出可能な部分によって標識される、請求項35に記載のシステム。
- 前記検出可能な標識は骨格特異的標識である、請求項48に記載のシステム。
- 前記検出可能な部分は、電子スピン共鳴分子、蛍光分子、化学発光分子、放射性同位体、酵素基質、ビオチン分子、アビジン分子、電荷伝達分子、半導体ナノ結晶体、半導体ナノ粒子、コロイド状金ナノ結晶体、リガンド、マイクロビーズ、磁性ビーズ、常磁性粒子、量子ドット、色素基質、親和性分子、タンパク質、ペプチド、炭水化物、抗体、抗体フラグメント、抗原、ハプテン、および脂質からなる群より選択される、請求項45、46または47に記載のシステム。
- 前記検出可能な部分は電子結合素子(CCD)検出システム、電子スピン共鳴検出システム、蛍光検出システム、電子検出システム、写真フィルム検出システム、化学発光検出システム、酵素検出システム、原子間力顕微鏡(AFM)検出システム、スキャニングトンネル顕微鏡(STM)検出システム、光学検出システム、核磁気共鳴(NMR)検出システム、近距離場検出システム、および全反射(TIR)検出システムからなる群より選択された検出システムによって検出される、請求項50に記載のシステム。
- 前記ポリマーは非インビトロで増幅された核酸分子である、請求項35に記載のシステム。
- 前記相互作用のステーションはスリット幅1nmから500nmの範囲を有し、かつ局在化放射点をつくるスリットを備える、請求項35に記載のシステム。
- 前記スリット幅は10nmから100nmの範囲である、請求項53に記載のシステム。
- 前記局在的放射点ををつくりだすように前記スリットとともに配置されたマイクロチャンネルさらに包含し、該マイクロチャンネルは前記ポリマーを受け、該局所的放射点を通って進めるよう構成される、請求項53に記載のシステム。
- 偏光子をさらに包含し、前記光源は放射線のビームを発するように構築されたレーザを備え、該偏光子は前記スリットに該ビームが到達する前に該ビームを偏光するよう配置されている、請求項53に記載のシステム。
- 前記偏光子は前記ビームが前記スリットの幅と平行になるよう配置されている、請求項56に記載のシステム。
- 局所的放射点をつくるよう配置されたマイクロチャンネルをさらに包含し、該マイクロチャンネルは前記ポリマーを受け、該局所的放射点を通って進めるよう構築される、請求項35に記載のシステム。
- 偏光子をさらに包含し、前記光源は放射線のビームを発するように構築されたレーザーを備え、該偏光子は、該ビームが偏光するよう配置されている、請求項35に記載のシステム。
- 前記光源はチップ上で一体化された光源である、請求項35に記載のシステム。
- 前記核酸タグ分子と前記核酸結合因子の前記結合体は特異的に前記ポリマーに結合する、請求項35に記載のシステム。
- 前記核酸結合因子は非特異的に前記ポリマーに結合する、
請求項35に記載のシステム。 - 前記核酸結合因子は間接的に検出される、請求項35に記載のシステム。
- 前記核酸結合因子は、該核酸結合因子特異的抗体若しくは抗体フラグメントにより間接的に検出される、請求項63に記載のシステム。
- 前記検出システムはライナーポリマー分析システムに取り込むことができる、請求項51に記載のシステム。
- 前記線状ポリマー分析システムはシングルポリマー分析システムである、請求項65に記載のシステム。
- 前記ポリマーはGene EngineTM、オプティカルマッピングならびにDNAコーミングからなる群より選択された方法を用いて分析される、請求項35に記載のシステム。
- ポリマーを分析するための方法であって、該方法は以下の工程:
局在的放射点をつくりだすために既知の波長光学的放射をつくりだす工程、
マイクロチャンネルの中にポリマーを通過させる工程、
該局所的放射点でポリマーを照射する工程、
該局所的放射点で該ポリマーと該光学的放射の相互作用から生じる放射を経時的に検出する工程、および
該ポリマーを該検出される放射に基づいて分析する工程であって、
該ポリマーは核酸タグ分子と核酸結合因子の結合体に結合する工程、
を包含する、方法。 - 前記ポリマーは核酸分子である、請求項68に記載の方法。
- さらに前記核酸分子を前記マイクロチャンネルの中に通過させるために、電場を利用する工程を包含する、請求項69に記載の方法。
- 前記検出は前記核酸分子が前記マイクロチャンネルを通過する間に経時的に前記シグナルを集める工程を包含する、請求項69に記載の方法。
- 前記結合体の前記核酸タグ分子は特異的に前記ポリマーに結合し、前記核酸結合因子は非特異的に前記ポリマーに結合する、請求項68に記載の方法。
- 前記核酸分子はDNAもしくはRNAである、請求項69に記載の方法。
- 前記結合体の前記核酸分子はペプチド核酸(PNA)、ロック核酸(LNA)、DNA、RNA、ビスPNAクランプ、偽相補的PNA、LNA−DNA共ポリマーからなる群より選択される、請求項68に記載の方法。
- 前記核酸分子は5〜50残基の長さである、請求項69に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子と前記核酸結合因子は互いに共有結合する、請求項68に記載の方法。
- 前記核酸分子および核酸結合因子はリンカー分子を用いて互いに結合する、請求項68に記載される方法。
- 前記核酸結合因子は酵素である、請求項68に記載の方法。
- 前記酵素はDNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、DNA修復酵素、ヘリカーゼ、ヌクレアーゼ、およびリガーゼからなる群より選択される、請求項78に記載の方法。
- 前記酵素は核酸分子を改変する能力を欠くものである、請求項78に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子は検出可能な部分によって標識される、請求項68に記載の方法。
- 前記核酸結合因子は検出可能な部分によって標識される、請求項68に記載の方法。
- 前記核酸分子は一次検出可能な部分によって標識され、前記核酸結合因子は二次検出可能な部分によって標識される、請求項68に記載の方法。
- 前記ポリマーは検出可能な部分によって標識される、請求項68に記載の方法。
- 前記検出可能な部分は骨格特異的な標識である、請求項84に記載の方法。
- 前記検出可能な部分は電子スピン共鳴分子、蛍光分子、化学発光分子、放射性同位体、酵素基質、ビオチン分子、アビジン分子、電荷伝達分子、半導体ナノ結晶体、半導体ナノ粒子、コロイド状金ナノ結晶体、リガンド、マイクロビーズ、磁性ビーズ、常磁性粒子、量子ドット、色素基質、親和性分子、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、抗原、ハプテン、抗体、抗体フラグメント、脂質からなる群より選択される、請求項81、82または83に記載の方法。
- 前記検出可能な成分は、電子スピン共鳴検出システム、電子結合素子検出システム、蛍光検出システム、電子検出システム、写真フィルム検出システム、化学発光検出システム、酵素検出システム、原子間力顕微鏡(AFM)検出システム、スキャニングトンネル顕微鏡(STM)検出システム、光学検出システム、核磁気共鳴(NMR)検出システム、近距離場検出システム、全反射(TIR)検出システムからなる群より選択される、請求項86に記載の方法。
- 前記核酸は非インビトロで増幅された核酸分子である、請求項69に記載の方法。
- 前記核酸結合因子は間接的に検出される、請求項68に記載の方法。
- 前記核酸結合因子は前記核酸結合因子特異的抗体もしくは抗体フラグメントにより間接的に検出される、請求項89に記載の方法。
- 核酸分子を分析するための方法であって、諸方法は、以下の工程:
核酸タグ分子と核酸結合酵素の結合体に、核酸分子を曝す工程、
該核酸結合酵素を該核酸分子に結合させる工程、
該核酸タグ分子を該核酸分子に配列特異的様式により結合させる工程、ならびに、
該核酸分子に対する該結合体の結合パターンを決定する工程、
を包含する、方法。 - 前記核酸結合酵素は非特異的に前記核酸分子に結合する、
請求項91に記載の方法。 - 前記核酸分子はDNAもしくはRNAである、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子はペプチド核酸(PNA)、ロック核酸(LNA)、DNA、RNA、ビスPNA、偽相補的PNA、LNA−DNA共ポリマーからなる群より選択される、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子は5〜50残基の長さである、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子と前記核酸結合酵素は互いに共有結合される、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子および前記核酸結合酵素はリンカー分子を用いて互いに結合される、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸結合酵素はDNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、DNA修復酵素、ヘリカーゼ、ヌクレアーゼ、およびリガーゼからなる群より選択される、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸結合酵素は前記核酸分子もしくは前記タグ分子を改変する能力を欠くものである、請求項98に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子は検出可能な部分によって標識される、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸結合酵素は検出可能な部分によって標識される、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸タグ分子は第一検出可能な部分によって標識され、前記核酸結合酵素は第二検出可能な部分によって標識される、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸分子は検出可能な部分によって標識される、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸分子は骨格特異的標識である、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸分子に対する前記結合体の結合パターンは線状核酸分析システムにより決定される、請求項91に記載の方法。
- 前記線状核酸分析システムは前記ポリマーを前記ポリマーに対する前記結合体の結合することより生ずるシグナルを生じさせるために該ポリマーを露出させる工程、および検出システムを用いて該シグナルを検出する工程を包含する、請求項105に記載の方法。
- 前記検出可能な部分は、電子スピン共鳴分子、蛍光分子、化学発光分子、放射性同位体、酵素基質、ビオチン分子、アビジン分子、電荷伝達分子、半導体ナノ結晶体、半導体ナノ粒子、コロイド状金ナノ結晶体、リガンド、マイクロビーズ、磁性ビーズ、常磁性ビーズ、量子ドット、色素基質、親和性分子、タンパク質、ペプチド、核酸、ハプテン、抗原、抗体、抗体フラグメント、炭水化物、および脂質からなる群より選択される、請求項100、101または102に記載の方法。
- 前記検出可能な部分は、電子スピン共鳴検出システム、電子結合素子検出システム、蛍光検出システム、電子検出システム、写真フィルム検出システム、化学発光検出システム、酵素検出システム、原子間力顕微鏡(AFM)検出システム、スキャニングトンネル顕微鏡(STM)検出システム、光学検出システム、核磁気共鳴(NMR)検出システム、近距離場検出システム、全反射(TIR)検出システムからなる群より選択された検出システムによって検出される、請求項107に記載の方法。
- 前記核酸分子は非インビトロで増幅された核酸分子である、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸結合因子は間接的に検出される、請求項91に記載の方法。
- 前記核酸結合因子は該核酸結合因子特異的抗体もしくは抗体フラグメントにより間接的に検出される、請求項110に記載の方法。
- 組成物であって、該組成物は、
核酸タグ分子と核酸結合酵素の結合体、
を含み、ここで検出可能な部分は該核酸結合酵素に存在する、
組成物。 - 組成物であって、該組成物は、
核酸タグ分子と核酸結合酵素の結合体、
を含み、ここで検出可能な部分は該核酸タグ分子に存在し、該核酸結合酵素は該検出可能な成分ではない、
組成物。 - 前記核酸タグ分子および前記核酸結合因子は互いに共有結合される、請求項112もしくは113に記載の組成物。
- 前記核酸タグ分子および前記核酸結合因子はリンカー分子を用いて互いに結合される、請求項112もしくは113に記載の組成物。
- 前記核酸タグ分子はペプチド核酸(PNA)、ロック核酸(LNA)、DNA、RNA、ビスPNAクランプ、偽相補的PNA、LNA−DNA共ポリマーからなる群よりより選択される、請求項112もしくは113にの組成物。
- 前記核酸結合酵素はDNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、DNA修復酵素、ヘリカーゼ、ヌクレアーゼ、およびリガーゼからなる群より選択される、請求項112もしくは113に記載の組成物。
- 前記核酸結合酵素は核酸分子を改変する機能を欠くものである、請求項112もしくは113に記載の組成物。
- 前記核酸タグ分子は第二検出可能な部分によって標識される、請求項112に記載の組成物。
- 前記核酸結合酵素は第二検出可能な部分によって標識される、請求項113に記載の組成物。
- 前記検出可能な部分は、電子スピン共鳴分子、蛍光分子、化学発光分子、放射性同位体、酵素基質、ビオチン分子、アビジン分子、電荷伝達分子、半導体ナノ結晶体、半導体ナノ粒子、リガンド、マイクロビーズ、磁性ビーズ、常磁性分子、量子ドット、色素基質、親和性分子、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物、ハプテン、抗原、抗体、抗体フラグメント、および脂質からなる群より選択される、請求項112、113または119または120に記載の組成物。
- 前記検出可能な部分は電子スピン共鳴検出システム、電子結合素子検出システム、蛍光検出システム、電子検出システム、写真フィルム検出システム、化学発光検出システム、酵素検出システム、原子間力顕微鏡(AFM)検出システム、スキャニングトンネル顕微鏡(STM)検出システム、光学検出システム、核磁気共鳴(NMR)検出システム、近距離場検出システム、全反射(TIR)検出システムからなる群より選択された検出システムによって検出される、請求項121に記載の組成物。
- 前記核酸結合因子は間接的に検出される、請求項112に記載の方法。
- 前記核酸結合因子は該核酸結合因子特異的抗体もしくは抗体フラグメントにより間接的に検出される、請求項123に記載される方法。
- ポリマーを分析するための方法であって、該方法は、以下の工程:
該ポリマーと、核酸タグ分子および核酸結合因子を含む結合体とを接触させる工程、
該核酸結合因子を該ポリマーに結合させる工程、ならびに、
該核酸タグ分子を該ポリマーに特異的に結合させる工程であって、該核酸結合因子は、DNA修復酵素、ヘリカーゼ、ヌクレアーゼ、およびリガーゼからなる群より選択される、工程
を包含する、方法。 - ポリマーを標識するための方法であって、該方法は、以下の工程:
該ポリマーと核酸タグ分子および核酸結合因子を含む結合体とを接触させる工程、
該核酸結合因子を該ポリマーに結合させる工程および転位置させる工程、ならびに、
該核酸タグ分子を該ポリマーに特異的に結合させる工程、
を包含する、方法。 - 前記核酸結合因子は前記ポリマーに非特異的に結合する、請求項126に記載の方法。
- 前記ポリマーに対する前記結合体の結合パターンを決定する工程をさらに包含する、請求項126に記載の方法。
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