JP2005533035A - インターフェロン−β皮下投与によるアジア人集団のC型肝炎治療 - Google Patents
インターフェロン−β皮下投与によるアジア人集団のC型肝炎治療 Download PDFInfo
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Abstract
Description
I. 小さい脂肪族の非極性又は僅かに極性の残基:
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly
II. 極性で負電荷の残基及びそのアミド:
Asp、Asn、Glu、Gln
III.極性で正電荷の残基:
His、Arg、Lys
IV. 大きい脂肪族の非極性残基:
Met、Leu、Ile、Val、Cys
V. 大きい芳香族の残基:
Phe、Tyr、Trp
Asp/Glu
His/Arg/Lys
Phe/Tyr/Trp
Met/Leu/Ile/Val
投与法A:12MIU(44mcg)の組換えIFN−β−1aを週3回、
投与法B:12MIU(44mcg)の組換えIFN−β−1aを毎日、
投与法C:24MIU(88mcg)の組換えIFN−β−1aを週3回、又は
投与法D:24MIU(88mcg)の組換えIFN−β−1aを毎日
約250人の患者(200人は肝硬変なし、50人は、次のセクションで定義するような代償性肝硬変あり)の登録するよう計画した。登録の資格があるのは、試験第1日前の28日以内に、下記の基準をすべて満たした患者であった。試験第1日とは、IFN−β−1aによる治療の最初の日と定義された。いかなる例外も、登録時、試験責任医師が承認しなければならなかった。
1.C型肝炎感染。HCV−RNAの血清陽性によって立証(RT−PCRによる)。
2.いずれかの型(複数可)のインターフェロン−αによる先行治療(少なくとも3MIUの用量で週3回、少なくとも12週間の治療)を受け、下記の結果のうちの1つを得た:
i.血清ALTが正常化されない、又は、
ii.ALTが正常化した後、治療終了前に急上昇(ALTが上昇)する。
3.IFN−αによる治療中、血清ALT正常化を達成したが、治療中断後に再発した患者は適格ではなかった。
4.他の肝疾患の根拠がない場合、試験第1日前3カ月以内、及びインターフェロン−αによる治療終了後に行う肝生検における慢性肝炎の組織学的特徴。肝生検は、中心的検査のために必須。
5.センターごとに、4人又はそれ以上の患者(合計、約50人まで):次の組織学的基準、及び臨床的基準によって定義される、代償性肝硬変:
i.肝生検に基づいて、肝硬変の可能性、又は明確な肝硬変と診断[肝生検には、修正したKnodell組織学的活性指標(Ishak Kら,1995)、又は、Metavirアルゴリズム(Bedossa Pら,1996)を使用]、及び
ii.肝性脳症、又は腹水症の根拠なしで、最大チャイルドピュースコア(McIntyre Nら,1996)6点。
6.試験第1日より少なくとも3カ月前に、インターフェロン−α治療を中断。
7.異常な血清ALT濃度。インターフェロン−α治療中断後の3カ月の間に少なくとも4週間の間をおいて2回測定(これは、本試験のためのスクリーニング中に取った測定値も含む)。ALTは、試験治療の開始まで異常のままでなければならなかった。
8.治療前の検査値が、下記の範囲にある:
a.WBC ≧3.0x109/l
b.好中球 ≧1.5x109/l
c.血小板 ≧120x109/l
d.ヘモグロビン ≧6.8mmol/l(≧11g/dl)
e.血清アルブミン ≧35g/l
f.総ビリルビン ≦27.4mcmol/l(1.6mg/dl、患者がジルベール症候群を有することが判明していない場合)
g.プロトロンビン時間 ≦対照+2秒(又は、INR<1.4)
h.血清クレアチニン ≦正常値の上限
9.年齢は18才〜65才の間、性別は不問。
10.女性患者は、妊娠中、又は授乳中であってはならず、閉経後、若しくは手術による不妊であるか、又は、試験期間中、ホルモン性避妊薬、子宮内器具、殺***ダイアフラム、若しくは殺***コンドームを使用しなければならなかった。
11.患者が妊娠していないことは、試験第1日前28日間に実行した陰性血清hCG妊娠検査によって立証し、確認しなければならなかった。これは、閉経後の患者、又は不妊手術を受けた患者には必要ない。
12.試験を目的としたいかなる手続きの前にも、書面によるインフォームドコンセントが得られること、そして、試験期間中、プロトコールを遵守する能力があること。
次の基準のいずれかを満たした場合、患者は除外された。
・CHCのために、インターフェロン−βによる先行治療、又は、インターフェロン−αでないいずれかの全身性の抗ウイルス剤による先行治療を受けた。
・CHCの先行治療を受けていない、又は、完全反応の後、いずれかの種類のインターフェロン−αによる再治療を受けている。
・急性、又は慢性B型肝炎感染の血清学的根拠(HBsAg、又はIgM抗HBcで陽性)。B型肝炎感染病歴のある患者は、血清学的プロファイルがHBVの治癒を示す場合(antiHBsAg、及びantiHBe陽性)だけ、適格である。
・HIV血清検査陽性(動的検査(active testing)が好ましいが、IEC、又はIRBが反対する場合は必要ない)。
・ウイルソン病、α1−抗トリプシン欠乏(非Z表現型は許容された)、又はヘモクロマトーシスを含む、他の慢性肝疾患の病歴、生化学的根拠、又は形態学的根拠。
・自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、原発性硬化性胆管炎、又は他の自己免疫疾患の、血清学的又は形態学的な根拠。
・肝細胞毒性薬剤服用後の、急性又は慢性肝疾患の病歴。
・アルコール性肝疾患(試験前肝生検の評価に基づく)。
・肝臓癌の疑い、又は根拠。
・肝不全、静脈瘤出血、腹水症、肝性脳症、若しくは肝腎症候群の病歴、又は現在の根拠。
・悪性腫瘍の病歴、(頸部の原位置にある癌、又は適切に治療をうけている皮膚の基底細胞癌は例外とする)。
・本試験と両立しない、他の重篤な併発性全身疾患(責任医師の裁量にゆだねる)。
・現在、静脈投与薬剤、又はアルコールを乱用している。試験中のアルコール摂取は、1日10gを越えないこととされた。
患者には、その医療に対して先入観を持たず、いつでも、試験を中止する権利があり、又、その理由を述べる義務はないことを知らせた。試験責任医師が、患者の利益になると判断した場合、いつでも、患者について中止させることができた。
投与した治療
患者は、次の4つの治療投与法のうちの1つを受けた。
投与法A:12MIU(44mcg)のIFN−β−1aを週3回、
投与法B:12MIU(44mcg)のIFN−β−1aを毎日、
投与法C:24MIU(88mcg)のIFN−β−1aを週3回、又は
投与法D:24MIU(88mcg)のIFN−β−1aを毎日
IFN−β−1aは、ガラス瓶(バイアル)入りの無菌凍結乾燥粉末として供給された。それぞれ、12MIU(44mcg)のIFN−β−1aに加え、賦形剤及び安定剤(ヒト血清アルブミン、マンニトール、及び酢酸ナトリウム)を含有する。被験薬の瓶にはそれぞれ、希釈剤として使うための0.9%塩化ナトリウム溶液が添付された。再構成法の指示は、患者の情報小冊子及び試験プロトコールで提供した。凍結乾燥した被験薬は、安全な場所に2℃〜8℃の温度で、凍結しないように貯蔵した。上記薬剤は、抗菌防腐剤を含まないので、再構成した薬剤は、直ちに投与しなければならない。ラベルと包装は、地域の法的要求に合うようにした。
この試験で使用した用量は、天然、及び組換えIFN−βの先行試験の結果に基づいて、選択した。
HCV−RNAの分析は、HCVの検出、定量化、及び遺伝子タイピングに経験のある試験所が中心となって行った。その試験所は、それ以前に、現在使用されている診断検査の確認段階に参加した試験所であった。
CHCの抗ウイルス治療試験で採用される、古典的な3つのエンドポイント(すなわち、ALT、HCV−RNA、肝組織検査)の中で肝生検標本の組織学的評価が、肝臓に関連した疾病状態と致死性の「真の」エンドポイントに最も近いとみられる代理エンドポイントを表す。さらに、それはまた、最も困難な制限とバイアス源を伴うエンドポイントでもある。組織学的改善を評価する基準はまだ標準化されておらず、そして、現在の実施法は地域によって異なる可能性がある。これらの制限は、本試験では、次のように提示された。
・他の肝疾患の根拠を示さず、慢性肝炎の特徴を表す、治療前肝生検が、試験対象となる患者全員に必要であった。治療前肝生検は、インターフェロン−αによる先行治療終了後、試験第1日前12カ月以内に行われなければならなかった(最初のプロトコール修正で、その間隔を、試験第1日前3カ月と短縮した)。治療後生検は、48週治療終了後1週間以内に行った。すべての肝生検が、中心的所見のために必須であった。
・試料は、正常な検査施設手順を用いて得られ、少なくとも5つの、評価用門脈部位が含まれていなければならなかった。それぞれの生検試料から、3つのスライドを調製した:1つは未染色、1つはヘマトキシリンとエオシン(H&E)で染色し、1つはトリクロームで染色した(トリクロームが利用できない場合は、少なくとも1つの未染色スライドとH & E染色スライドを提出すべきであった)。
・生検標本は、肝組織検査に広い経験を有する、1人の病理学者が、中心的に解析した。その病理学者には、患者の個人情報、治療目的、試験センターを知らせなかった。生検標本は、生物学的ペア(同時に解読される1人の患者の、治療前スライドと治療後スライドの)として、試料取得の順序を知らされずに、解析した。
以下のパラメータは、標準の方法を使用して測定した:
血液検査:ヘモグロビン、赤血球数、ヘマトクリット、血小板数、白血球数、及び白血球ディファレンシャル(×109/l)
生化学的検査:ナトリウム、カリウム、総カルシウム、尿素(BUN)、クレアチニン、アルブミン、総タンパク、(総及び直接)ビリルビン、ALT、アルカリホスファターゼ、ブドウ糖、及びトリグリセリド。トリグリセリド測定では、絶食試料か非絶食試料かを確認しなければならなかった;結果に異常がある場合、絶食試料を使用して測定を繰り返さなければならなかった。
尿検査:ブドウ糖、ケトン、タンパク質、血液、及びpH。
凝固検査:プロトロンビン時間。
甲状腺検査:甲状腺刺激ホルモン(結果に異常がある場合、甲状腺ミクロソーム抗体の検査、及びチログロブリン抗体の検査が行われる)。
被験薬に対する潜在的な抗体を検出するための試料は、治療開始時、12週、24週、48週の治療終了後、及び4週の観察終了後に収集した。試料の調製、及び取り扱いのガイドラインは、試験プロトコールで提供された。試料は、まず、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を使用して、抗体結合の検査をした。検査試料、又は精度管理試料(1/10に希釈)を、マイクロタイターのウェル上にコートした抗原(IFN−β−1a)とともにインキュベートした。ペルオキシダーゼで標識したポリクローナル抗体(ヒト免疫グロブリンに対する)による洗浄、及びインキュベーション、並びに色素生産性溶液によるインキュベーションの後、その結果生じる着色溶液の光学濃度(OD)を測定した:ODは、試料内にある抗IFN−β−1a抗体の濃度と比例する。負の対照として正常ヒト血清試料が、それぞれの検定に使用された。平均OD値にその平均の標準偏差(std)2つをプラスした値を、検査試料の抗体状態を評価するための「カットオフ」値として使用した:カットオフ値より下のOD値を示す試料はすべて、陰性とみなされた。カットオフより上の値を示す試料はすべて、吸着検定法を使用して、さらに検査した。この半定量的な検定法によって、非特異的結合抗体と、IFN−β−1aと特異的に結合する抗体が区別され、抗体力価が提供された。スクリーニングELISAにおいて陽性の試料は、液相抗原(IFN−β−1a)でプレインキュベートした。そして、ある希釈範囲内の非吸着試料を用いた同じ分析(ELISAのために上述したように実行)において、適切な対照群と直接比較した。ELISAのときに述べたように「カットオフ」値を計算し、非吸着試料のOD値を、吸着試料のOD値と比較した。吸着OD値と非吸着OD値で差を示した試料は、陽性であるとみなした。そして、力価は、検定法「カットオフ」より大きなOD値を与える、最低の希釈度から算出した。吸着OD値と非吸着OD値で差を示さなかった試料は、その結合が非特異的であることを示したので、陰性であるとみなした。
本試験の主要エンドポイントは、持続的なウイルス学的応答率[治療終了時(48週目)、及び24週の観察終了時とも、血清中に検出可能なHCV−RNAが存在しないことと定義される]である。
副次的エンドポイントは、
・治療48週目における血清中HCV−RNAの有無、
・血清ALT正常化、及び期間全体にわたるALT値、
・ウイルス量に及ぼす治療効果
・結合エンドポイントとしての、HCV−RNA除去、及びALTの正常化、並びに
・治療終了時の肝組織検査における改善。
試験対象集団
本試験では、肝硬変患者と非肝硬変患者の両方を登録した。非肝硬変患者の集団は、IFN−β−1aによる治療における主要な目標集団であると予想されたため、主要な関心対象と考えられた。
基礎値の特徴は、治療群による要約統計を使用し、視覚的比較のために図表化する。これには、人口統計、病歴、併用薬剤、血清HCV−RNA及びALTレベル、肝組織検査、並びに他の疾患特徴が含まれる。
データの分析では、2度の中間分析と、1度の最終分析を行わなければならなかった。1度目の中間分析は、48週間の治療完了後に行い、2度目の中間分析は、1度目の中間分析を受けた患者が24週間の観察を完了した後に行う。
非肝硬変集団の有効性分析は、2つの分析対象集団を使って行う。
・全患者(Intent−to−treat集団)
・重大なプロトコール違反がなく、問題の試験期間を完了した患者(プロトコール適合集団)
要約統計は、治療群によって、それぞれのエンドポイントに提供される。
治療群に対して行う分析に加えて、エンドポイントは次のように比較される:
1)用量レベルは、投与法に関わりなく、88mcg受ける患者の反応と44mcg受ける患者の反応を比較して調査する。
2)投与法は、用量レベルに関わりなく、週3回(TIW)治療を受ける患者の反応と毎日治療を受ける患者の反応を比較して調査する。
3)用量反応関係は毎週の計画投与量を使用して調査する。重大な遵守違反がある場合は、実際に受けた毎週の投与量も調査する。
本試験の主要エンドポイントは、持続性ウイルス学的応答率であった。48週間の治療終了後と、24週間の観察終了後両方において、血清中に検出可能なHCV−RNAが存在しないことと定義された。HCV−RNA陽性は、無反応であると考えられた。反応者のパーセンテージ(応答率)は、下記で概説するように、治療群ごとに算出し、比較する。
副次的有効性エンドポイントは、下記に列挙した。副次的エンドポイントは、特に明記しない限り、治療48週目及び観察24週目に分析される。
・治療48週目における血清中HCV−RNAの有無。
・ALT正常化、及び期間全体にわたるALT値。
・ウイルス量に及ぼす治療効果(血清HCV−RNAの変化、及び血清HCV−RNA濃度のパーセント変化を含む)。
・HCV−RNAの除去、及び結合エンドポイントとしてのALTの正常化。
・治療前生検と比較しての、治療終了時の肝組織検査(等級と病期)における改善。組織学的等級は、半定量的なKnodell組織学的活性指標(HAI)(Ishakに従って修正)に基づく。修正HAIスコアリングシステムには、壊死炎症活性を等級づけするための、4つの別々の構成要素が含まれる。それぞれ別々の構成要素で発生するスコアの間で、比較が行われる。方法論的に誤っている(Sheuer PJ,1996)にもかかわらず、等級づけ構成要素を合計して得られる、HAI等級づけスコアの合計が、しばしば報告される。合計HAI等級づけスコアは、他の公表試験との比較のためだけに算出される。構造上の変化(線維形成と、肝硬変)を評価する組織学的ステージングは、Ishakらによって公表されたように、別のステージングスケールに基づく。
本発明のエンドポイントには、2値の結果(binary outcome)、2レベルを超えるカテゴリ的結果(categorial outcome)、持続的結果(continuous outcome)、が含まれる。したがって、次の方法が使われる。センターによる層別は、センター毎に登録された患者数が充分である場合に行う。センターごとの肝硬変患者の数が少ないため、センターは肝硬変集団の分析を必ずしも行わなくてよい。しかし、肝硬変患者の数が多ければ、同じ方法を、肝硬変集団と非肝硬変集団に使用する。
・2値のエンドポイント(HCV−RNAの除去など)は、フィッシャーの正確確率検定を、有意レベル0.05で使用して治療群間で比較し、可能な場合はセンターによる層別を行う。
・共変量の効果を調査する探索的分析は、ロジスティック回帰を使用し、可能な場合、センターのためのターム(term)を含む。したがって、これらの分析の結果は、漸近的であり、正確ではない。
・カテゴリ化エンドポイント(等級づけ、ステージングなど)に基づく応答率は、マンテル−ヘンツェル検定(row mean scores)を使用して、治療群間で比較し、可能な場合は、センターによる層別を行う。
・期間中、繰り返し評価される持続的測定(HCV−RNA及びALT)の個人プロファイルは、どの測定が、全患者の反応を要約するのに適しているか判断するために、プロットする。
・持続的有効性エンドポイント(HCV−RNAにおける変化など)は、分散分析(ANOVA;主要効果モデル、治療の諸因子、センターを含む)を使用して分析する。用量反応関係は、傾向検査(Cuzick J,1985)と同様、実際に受けた投与量と計画した投与量の差を、使用して調査する。
・持続的安全性エンドポイント(臨床検査値など)は、ウィルコクソン符号順位和検定(基礎値からの重要な変化を検証するため)、クラスカル−ワリス検定(治療の不均質性を検証するため)を使用して分析するが、センターの因子は含まない。
・主要エンドポイントと副次的エンドポイントの相関関係は、記述的及び説明的目的(aim)で、分析する。別々のプロットを、投与量レベルと投与法にそれぞれ与える。
・異なる時期(治療48週目、観察24週目など)に測定したエンドポイントの結果は、それに応じて表示する。
治療群ごとに非肝硬変患者50人の被験者数は、臨床的考慮に基づいて選択した。結果と治療の表において、被験者数が少なく、対応する期待セル頻度が小さいため、反応者(HCV−RNA非検出患者)のパーセンテージを比較するために、フィッシャーの正確確率検定を使用した。2群用の方程式で推定した検出力及び被験者数、同等集団の連続性修正X2検定(カイ2乗検定)が、フィッシャーの正確確率検定とともに使用するのに適している。4つの治療群に無作為化され、センター間で平等に分布される、肝硬変患者約50人の登録には条件があった。合計人数約50人を保証するため、センターごとに登録する肝硬変患者の数を制限した。所望の非肝硬変患者数の登録に基づいて、試験登録を中止した。
台湾センターの治験責任医師が、良好な有効性結果を自発報告したため、主要有効性エンドポイントの、センター(台湾及び他の)による、及び人口統計学的特徴(アジア人種と非アジア人種)による、準備的な探索的分析が、データベースロック(database lock)の前に、行われた。試験の分析計画は、これら準備的分析の結果と第1中間分析の結果(ごく少数の患者で48週目に完全なウイルス学的反応を示し、肝硬変患者と非肝硬変患者の差がほとんどないことを示した)に基づいて更新した。分析計画原案の変更には次のものが含まれる。
・有効性は、最大の解析対象集団(被験薬を受けた無作為化患者全員を含む、Intent−to−treat集団)だけを使って評価する。
・主要有効性変数(持続性ウイルス学的反応の比率)に対して統計的仮説検定は行わない。
・有効性分析は、主として記述的である(適切な場合には、95%信頼区間を推定する)。
・アジア人種集団及び非アジア人種集団のサブグループ分析は、基礎値の特徴で、並びに有効性及び安全性エンドポイントで行う。
・主要有効性エンドポイントの主要な分析は、持続性ウイルス学的反応を示している患者のパーセンテージの信頼区間を推定する必要がある:観察される反応の数が非常に少ないため、仮説検定はあまり意味がない。治療効果、肝硬変の状態、アジア人出身であること、及びHCV−RNA基礎値はまた、主に記述的方法を使用して調査する。そして、年齢、性別、治療曝露を含む他の共変量の効果を調査する。
・副次的有効性エンドポイントに対する、95%信頼区間を算出する。2値の変数には、正確な二項分布を使用する。正常性の仮定にマッチしなかった連続変数には、中央値のノンパラメトリック信頼区間を算出する(信頼区間は、名目上95%になる)。
・治療48週目における血清内HCV−RNAの有無は、「ウイルス学的クリアランス率」(HCV−RNA検出のない患者数を、無作為化され、かつ治療を受けた患者数によって割ったもの)によって要約する。
・ALT正常化は「正常化率」(ALT正常患者数を、無作為化され、かつ治療を受けた患者数によって割ったもの)によって要約する。期間全体にわたるALT値は、記述的統計を使用して要約する。
・ウイルス量への治療効果は、測定値の記述的統計、並びに血清HCV−RNA濃度の、絶対的変化、及びパーセント変化の評価を使用して調査する。
・結合エンドポイントとしてのALT正常化及びHCV−RNA除去は、治療48週目と観察24週目で、HCV−RNAクリアランスとALT正常化両方を示す患者数、及びパーセンテージを調査して評価する。
・肝組織検査での改善は、Ishakらに従って修正したKnodell組織学的活性指標(HAI)を使用して評価する。壊死炎症活性を等級分けするための4つの構成要素、及び線維形成/肝硬変のステージングを行うための1つのスコアが評価される。変化は、48週目のスコアから基礎値スコアを引き、改善を示す陰性の結果とともに評価する。それぞれの構成要素に対するスコア及び変更は、頻度計算を使用して要約する。合計HAI等級分けスコアは、各々の患者で、4つの構成要素のスコアを合計することで得られ、記述統計(合計スコアを連続変数と考える)を使用して要約する。ステージング構成要素における改善は、人口学的特徴、及び基礎値特徴の効果を調査するために、ロジスティック回帰(又は、被験者数が少なすぎる場合は、コクラン・マンテル・ヘンツエル検定)を使用して分析する。そして、オッズ比の信頼区間を計算する。
このセクションに含まれる分析は、5つの患者集団に対して行った。すなわち、全集団、肝硬変サブグループ及び非肝硬変サブグループ並びにアジア人種サブグループ及び非アジア人種サブグループである。合計270人の患者が登録され、19のセンターで無作為化された。これらの患者のうち、43人が肝硬変患者として無作為化され、270人が非肝硬変患者として無作為化された。270人の患者のうち24人(8.9%)は、4つのセンターで登録されたが、アジア系バックグラウンドを有していた。アジア人種患者のうちの2人は、肝硬変患者として無作為化された。他は、非肝硬変患者として無作為化された。
分析したデータセット
有効性分析は、被験薬を少なくとも1度服用した無作為化患者全員からなる最大の解析対象集団(Intent−to−treat)を使用して実行した。しかし、1人の患者(非硬化性及びアジア人種)は、PCRによるHCV−RNA基礎値の中心的評価がHCV陰性であることを示したので、有効性分析から除外された(地域の試験所が実行したHCV−RNA検査は、彼がHCV−RNA陽性であることを示していた)。この患者は、中央試験所の結果に基づく試験から除外すべきであった。しかし、彼が治療を受けるまで、この結果を入手することができなかったため、彼を事前調査と安全性分析に参加させると決定したものである。
表2は、さまざまな集団の人口学的統計的特徴を示す。全体として、試験対象集団は、主に、白人(81.3%)で、男性(74.9%)であった。これらの比率は、治療群の間でも、又、肝硬変集団と非肝硬変集団の間でも、これといって異ならなかった。アジア人種サブグループで、男性の比率がいくぶん低かった(66.7%)。
全体として、感染期間は、7カ月から374カ月の範囲であった。平均(±std)は63(±57)カ月で、中央値は46.5カ月であった。当然のことであるが、疾患持続期間の平均及び中央値は、非肝硬変患者より肝硬変患者の方が長かった。感染期間は、非アジア人種よりアジア人種の方が短かった。アジア人種の平均(±std)と中央値は41.3(±19.7)と34カ月で、非アジア人種は64.8(±58.7)と47.5カ月であった。この差は統計的有意ではなかった(p=0.077)。
患者の3分の2近くは、試験参加前に、最近のインターフェロン−α治療法として、IFN−α−2bを受けた。IFN−α−2aは、2番目に多く処方された治療法であった。最も多い投与法は、週3回3MIU皮下投与であった。治療法の選択は、全体、肝硬変、非肝硬変、及び非アジア人種集団において、治療群全体で一致していた。アジア人種の中では、同じ数の患者が、IFN−α−2a、及びIFN−α−2bを受けていた。しかし、この集団で最も多い投与法もまた、週3回3MIU皮下投与であった。
C型肝炎ウイルスの主な遺伝子型は現在6種認められている。その多くに、より近縁の変異体、いわゆるサブタイプが含まれる。サブタイプ1a、2a、2bなど、いくつかのHCV遺伝子型は、世界的な幅広い分布を示す。一方、5a、6など、他の型は、特定の地域だけで見つかる。西ヨーロッパ及び米国では、遺伝子型1a、1b、2a、2b、3aが、CHC患者で、しばしば観察される。遺伝子型3と6は、インド及び東南アジアで、広範囲に拡がっている。
有効性のデータを解釈するとき、特に投与量との関係に関しては、4つの治療群全体にわたって早期中止パターン(セクション0で議論した)を覚えておかなければならない。TIW投与での低い中断率とQD群での高い中断率は、明らかに、患者のコンプライアンスと忍容性が限界に達していることを示していた。QD投与群で脱落者率が増加したため、これらの群に対して出るどんな結論も、選択された(そして偏向しているかもしれない)小さな患者集団にあてはまる。
持続性ウイルス学的反応は、治療終了時(48週目)及び24週の観察終了時における、検出可能な血清中HCV−RNAの非存在と定義した。これら2回の間には、HCV−RNA測定はなかった。
48週目の完全HCV−RNA反応
プロトコールで定義した「48週目の血清中HCV−RNAの有無」のエンドポイントは、血清からのHCV−RNAの完全なクリアランス(完全なHCV−RNA反応)を調べた。
試験第1日のALT値は、アジア人種患者が、非アジア人種より高かったことに留意すべきである。アジア人種の平均(±std)と中央値は、200.6(±145.4)と150IU/lであった。それに対して、非アジア人種は、137.3(±88.4)と106.5IU/lであった。この差は、統計学的に有意であった(p=0.023)。
ウイルス量の考察は、来院(visit)毎のHCV−RNA値及び異なる患者群の基礎値からの変化に関する。「基礎値」は、入手できる場合は、試験第1日の治療前に測定される値であり、入手できなければ、開始日に最も近い時期に測定された試験値である、と定義した。
表8は、治療期間終了時に、HCV−RNAクリアランスとALT正常化両方を示す患者の数及びパーセンテージを、信頼区間とともに表す。全集団で、10人の患者だけが、48週目に、HCV−RNAクリアランスとALT正常化両方を示した(3.8%)。これらの患者は、88mcg TIW、44mcg QD、88mcg QD群に等しく分布していた。肝硬変患者は1人も、両方のエンドポイントを達成しなかった。この複合反応者のうち2人が、アジア人種であった。複合応答率は、アジア人種で8.7%、非アジア人種で3.3%であった。
特に、アジア人種患者と非アジア人種患者の差に関連して、仮説を設定する探索的方法に、推測分析(フィッシャーの正確確率検定及びロジスティック回帰)を使用した。アジア人種患者と非アジア人種患者の数に非常に大きな不均衡があったことに留意すべきである。したがって、推測分析の結果を解釈する際、注意が必要である。
フィッシャーの正確確率検定を、HCV−RNAクリアランス(治療48週目と観察24週目で)、持続性HCV−RNAクリアランス、12週目のALT正常化、24週目のALT正常化、及び持続性ALT正常化を達成しているアジア人種患者と非アジア人種患者の比率を比較するために使用した。その比率の95%信頼区間は、アーミテージとベリーの正確法を使用して算出した。アジア人種集団と非アジア人種集団の未調整オッズ比を、95%信頼区間ともに、算出した。アジア人種と非アジア人種患者の間における、主要有効性結果の比較は、図4にHCV−RNAクリアランスに関するエンドポイントを示し、図5にALT正常化に関するエンドポイントを示した。それぞれの図において、ドットは、各集団でエンドポイントを達成した患者のパーセンテージを表し、水平線は、これらパーセンテージの信頼区間を表す。未調整オッズ比(OR)と、そのオッズ比の信頼区間(CI)も示される。
CHCの抗ウイルス治療試験で採用される、古典的な3つのエンドポイントは、ALT正常化、HCV−RNAクリアランス、肝組織検査における改善である。血清内HCV−RNAを検出する検査技術の改良によって、HCVクリアランスが、HCV感染に対する抗ウイルス治療の効果を評価する、最も正確なエンドポイントとして確立されている。他方、ALT正常化は、はるかに不正確である。しかし、単純で安価な測定法であるため、ALT測定は、通常行われる全ての生化学的評価法の一部になっている。この理由及び歴史的理由のため、ALT正常化は、少なくとも副次的有効性エンドポイントとしてその役割を維持している。肝組織検査(第3の古典的エンドポイント)は、肝臓関連の罹患率と死亡率の「真の」エンドポイントに最も近いと考えられる、代用エンドポイントを表す。これらの3つの測定はすべて、本試験において評価される。
全集団において、ウイルス量基礎値は大きく変動した。治療に入ると、ウイルス量の減少は、早くも3日目で明白となり(最初のon−treatment測定)、4週目までに最小値に達した。4週目の後、HCV−RNAは徐々に増加し、観察24週目までに、全ての治療群で、基礎値に近いレベルになった。ウイルス量の基礎値は、肝硬変患者の方が非肝硬変患者よりいくらか低く、基礎値での治療群間変動は、肝硬変患者の方が非肝硬変患者より明確であった。この所見は、肝硬変患者の数が少なかったためのようである。肝硬変患者における基礎値からの変化は、全集団で見られる同じ一般的パターンに従った。すなわち、4週目〜12週目に最大に達し、その後、徐々に基礎値に戻る、迅速な減少である。ウイルス量の基礎値は、アジア人種の方が非アジア人種より、かなり低かった。他の集団で見られるように、アジア人種集団でも、ウイルス量は迅速に減少し、4週目から12週目の間で最大に達し、観察24週目までに基礎値に戻った。反応と投与量の間に明白な関係はなかった。
ALTレベルの基礎値は、アジア人種が非アジア人種よりかなり高かった。試験第1日で、アジア人種の平均(±std)と中央値は、200.6(±145.4)と150IU/l、それに対して、非アジア人種では、137.3(±88.4)と106.5IU/l(p=0.023)。
肝生検は、48週間の治療の前後に行われた。評価方法が、治療前と治療後生検の比較に基づくため、両方の標本が入手でき、評価可能であった患者のみ、変化を評価することができた(全集団で176人の患者)。評価したほとんどの項目に関しては、肝組織検査の変化は、肝硬変患者と非硬変患者の間で、概ね、類似していた。他のエンドポイントと対照的に、肝組織検査の変化は、アジア人種と非アジア人種集団の間で、大きく異ならなかった。しかし、治療前と治療後の結果両方を有する患者の数は少なく、特にアジア人種で少なかった(10人のアジア人種と、166人の非アジア人種)。
本試験における、最も目覚しく、驚くべき調査結果は、間違いなく、アジア人種と非アジア人種患者集団との間における、有効性結果の差であった。文献に、そのような種類の報告はない。したがって、推測分析(フィッシャーの正確確率検定とロジスティック回帰)が、特にアジア人種と非アジア人種患者の差に関連して、仮説を発生する探索的方法に採用された。アジア人種患者と非アジア人種患者の数に、非常に大きな不均衡があった点に留意する必要がある。したがって、推測分析の結果の解釈には、注意が必要である。
投与量と投与頻度の影響は、HCV−RNAクリアランスで、最も明瞭であった。治療終了時、及び観察終了時両方でのHCV−RNAクリアランスは、44mcg TIWから88mcg QDへと、比率が増加しており、投与量と関連があるようであった。しかし、一見ありそうな、投与量との関連傾向は、統計学的に有意ではなかった(ロジスティック回帰分析の結果を参照)。ALT正常化と投与量又は投与頻度の間に明白な関係はなかった。特に、持続性ALT正常化は、投与量効果を示さなかった。しかし、関係する患者の数は、少なかった。HCV−RNA除去とALT正常化の結合エンドポイントに対しても、肝組織検査における変化に対しても、投与量効果は認められなかった。
本試験の目的は、インターフェロン−αに対して耐性を有する慢性C型肝炎患者の治療に使用するため、インターフェロン−β−1a皮下投与の、最適な投与量及び投与法を選択することであった。試験をデザインする時点で、耐性のあるHCV遺伝子型が発生するために反応を示さない場合、又は他のなんらかの理由でより高い投与量が必要である場合、抗ウイルス効果又は免疫調節効果をもたらすため、IFN−αで可能な投与量より高い投与量が必要であろうと考えられた。IFN−βはIFN−αより忍容性があるため、IFN−β−1aはより高いSC投与量で投与することができ、相対的にほとんど毒性を伴わないだろうと考えられた。
Claims (7)
- インターフェロン−αによる先行治療に反応しなかったアジア人種の患者への皮下投与によりHCV感染を治療する薬剤の製造のための組換えIFN−βの使用。
- インターフェロン−αによる先行治療に反応せず、かつIFN−βによる4週間の初回治療後にHCV−RNAクリアランスを示すアジア人種の患者への皮下投与によりHCV感染を治療する薬剤の製造のための組換えIFN−βの使用。
- 前記組換えIFN−βが組換えIFN−β−1aである、請求項1又は2に記載の使用。
- インターフェロン−αによる先行治療に反応しなかった前記患者が、少なくとも3MIUの用量で週3回のインターフェロン−αによる治療を少なくとも12週間受け、次の転帰:
(a)血清ALTが正常化されない、又は
(b)ALTが正常化した後、治療終了前に急上昇(ALTが上昇)する、
の1つを得た患者である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。 - 前記治療の投与量及び投与法が、
12MIU(44mcg)の組換えIFN−β−1aを週3回、
12MIU(44mcg)の組換えIFN−β−1aを毎日、
24MIU(88mcg)の組換えIFN−β−1aを週3回、及び
24MIU(88mcg)の組換えIFN−β−1aを毎日、
からなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。 - インターフェロン−αによる先行治療に反応しなかったアジア人種の患者に、医薬として許容される賦形剤とともに、有効量のIFN−βを皮下投与することを含む、HCV感染の治療方法。
- IFN−αによる先行治療に反応せず、かつIFN−βによる4週間の初回治療後にHCV−RNAクリアランスを示すアジア人種の患者に、医薬として許容される賦形剤とともに、有効量のIFN−βを皮下投与することを含む、HCV感染の治療方法。
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