JP2005530786A - 心損傷の処置のためのピロロキノリンキノンおよびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
心臓は、酸素および栄養分の送達および有害な代謝産物の除去に関して、連続した血流に決定的に依存している。虚血は、心筋の代謝および細胞外傷における急速な変化に至り、その外傷の程度は、虚血の重篤度に依存する。連続した虚血は、数時間で、全組織の壊死に至る。
本発明は、特定の心臓防御因子の投与により、心筋酸化ストレスが予防され、または最小化され得、そしてそれにより、心臓血管および他の疾患の処置に利益を有するという発見に関する。特に、無毒性投薬量のピロロキノリンキノン(「PQQ」)薬物が、心臓防御薬剤として有用であることが発見され、従って幅広い種々の心臓関連疾患(例えば、虚血再灌流障害、鬱血性心不全、心拍停止および心筋梗塞(例えば、冠動脈遮断に起因する))の処置および心臓防御に役に立つことが発見された。PQQは特に、心筋細胞(酸化ストレスの被験体である)が細胞死から防御されるように、心筋酸化ストレスを調節することが見出されている。
本発明の特徴および他の詳細は、添付する図を参考として、より詳細に記載され、そして特許請求の範囲に記載される。本明細書に記載された特定の実施形態は、例として示されたもので、本発明を限定するものではないことが理解される。本発明の基本的な特徴は、本発明の範囲を逸脱することなく、種々の実施形態で使用され得る。全ての部およびパーセントは、他に特定しない限り、重量基準である。
便宜上、本明細書、実施例および添付した特許請求の範囲で使用された特定の用語は、ここに収集される。他に定義しない限り、本明細書で使用された全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同一の意味を有する。しかし、これらの定義が、当該分野で広まっている意味から変化する程度まで、以下の定義は制御する。
本発明のピロロキノリンキノンは、一つの実施形態では、緩衝液、塩、他のタンパク質および薬学的組成物として受容可能な他の成分もまた含み得る薬学的組成物の成分である。本発明はまた、ピロロキノリンキノンの改変した形態もまた含み、それは、本明細書に記載されるように、低酸素症/虚血性心損傷を予防または低減し得る。
PQQによる心臓保護を研究するために、培養した成体マウスの心筋細胞のインビトロのモデルを開発した。これらの細胞は、生理学的pHで、48時間までの培養で生存し、90%より多くが棒状の細胞からなる。これらの細胞は、トリパンブルー除外により、細胞生存度の決定に容易に使用され得、そして、生物化学的研究、免疫化学的研究および分子研究に使用され得る。このモデルでは、2〜3時間、低酸素症チャンバー中で0%酸素に曝露した場合、約35%の細胞が死ぬ。図1に示すように、細胞を苛酷な低酸素(0%酸素で2〜3時間)を受ける1時間前に、1μM PQQを添加すると、トリパンブルー除外によって示される生存細胞の割合の顕著な増加を生じる。より高濃度のPQQ(100μM)は、100%細胞死によって明示されるように、酸素正常条件下では、毒性が高い。図2は、低酸素により誘導される細胞死に対する1μM PQQ保護が、10μM 5−ヒドロキシデカン酸(ミトコンドリアKATPチャネルインヒビターである)によって阻害されないことを示す。理論に束縛されることを望まないが、これらのデータは、PQQがミトコンドリアKATPチャネルを開放することによっては心臓防御を発揮しないことを示唆する。
Langendorff技術を使用して単離したマウス心臓調製物を使用してエキソビボ研究を行った。この研究法では、心臓を除去し、薬物を大動脈カニューレによって与え得る灌流装置上にマウントする。心臓を一定速度で調整し、左室拡張期血圧(LVDP;左室収縮終期圧−左室拡張終期圧)、左室拡張終期圧(LVEDP)および左室圧の最大陽性および陰性第一誘導体(+dP/dtmaxおよび−dP/dtmax)を記録する。心臓は20分間平衡させる。薬物またはビヒクルが注入された後、心臓は、20分間の虚血を受け(冠動脈流は完全に停止する)、その後、30分間の再灌流を受ける。冠動脈流の反映としての冠状静脈洞流をまた、測定する。このプロトコルは、血流力学パラメーターにより測定される重篤な心筋傷害を導く。
培養した心筋細胞を、インビトロでのH2O2の投与により、酸化ストレスに供する。2つの研究を行ない、1つは、PQQを、10nMと10μM未満との間の濃度で、心筋細胞に添加し、その後、H2O2を添加する。もう1つの研究では、心筋細胞を、インビトロで2時間H2O2の処理による損傷に供し、その後、PQQを10nMと10μM未満との間の濃度で添加する。両方の研究ともPQQは、保護性であることが見出される。
心筋梗塞のげっ歯類モデルをヒト系と比較する。心筋損傷を救助するかまたは防御するPQQの性能を示すために、すなわち、心筋梗塞の低減または予防を決定することにより、心筋梗塞の冠動脈連結マウスモデルを使用する。
マウスにおける心臓の機能を調査するために、心筋梗塞の冠動脈結紮モデルを使用する。マウスを最初に、ジロジン(zylozine)およびケタミンで麻酔し、適切な知覚麻痺を得た後、気管を挿管し、陽圧換気を開始する。動物を、背臥位に配置し、その四肢をゆるくテープし、胸骨正中切開を行なう。心臓を穏やかに取り出し、6−O縫合糸を、冠動脈の左前下行枝の周りで、堅く結ぶ。心臓を胸部に速やかに配置し、開胸切開を、3−Oパルス線縫合糸で閉じ、その後、断続した縫合糸または外科クリップにより皮膚を閉じる。動物を、温度調節した温熱パッド上に配置し、回復の間、詳しく観察する。必要な場合、追加酸素を投与し、および心肺蘇生を施す。回復後、マウスを管理設備に戻す。このようなマウスにおける冠動脈結紮(litigation)は、大きな前壁心筋梗塞を生成し得る。この手順の48時間の死亡率は、50%の高さであり、この手順により生成される梗塞の大きさは、変化しやすい。
実施例2に記載されたエキソビボのLangendorff実験の結果から得た有効PQQ濃度の範囲に基いて、梗塞の開始の前に、または冠動脈結紮を達成した後に、マウスの尾静脈からまたは大動脈からPQQを注入する。コントロールマウスは、ビヒクルのみを受ける。cPKCノックアウトマウスおよびその野生型の同腹子を、実施例2に記載されるエキソビボでの実験の結果に依存するかどうかを研究する。測定の48時間後に、コントロールマウスおよび梗塞マウスに以下を行なう:
(a.超音波心臓検査)
本発明者らは、麻酔をかけられていないマウスの2−DおよびM様式の心エコー図を得る方法を開発した。左室の大きさ、機能、壁の厚さおよび壁の動きを、再現可能に、かつ確実に測定し得る。これらの測定は、PQQ投与に関して、偏りを取り除くために、盲検様式で、実施する。
左室機能障害の程度を決定するために、血流力学測定を使用する。マウスを、イソフルラン(isoflorane)で、麻酔する。右前頸部に沿った切開を介して、右頚動脈および右頚静脈を単離し、圧伝達カテーテル(Millar、SPR−612、1.2Fr)を用いてカニューレ処置する。以下の測定を行う:心拍数、心臓収縮BPおよび心臓拡張BP、平均動脈圧、左室収縮圧および左室収縮終期圧ならびに+および−dp/dt。左室拡張終期圧の測定、心筋損傷の程度と関連した進行性の上昇の測定は、特に有用である。
標準TTC方法論を使用して梗塞サイズを測定するために、マウスを屠殺する。
いくつかのマウスでは、梗塞が生成しないかまたは小さな梗塞しか生成せず;これらのマウスは、通常の心エコー図および通常の血流力学(左室拡張終期圧、<8mmHg)により、同定され得る。このようなマウスは、屠殺されないが、実施例1および2に記載される実験で使用され得る。コントロールマウスとPQQ処置マウスとの間で相違が検出されない場合、本発明者らは、より多くの薬物かまたは注入の延長のどちらかを使用して、投薬計画を変える必要がある。本発明者らは、投与経路(静脈内 対 大動脈内)が、投薬についての手引きを提供する(すなわち、直接の大動脈内への投与が、静脈内投与より優れている)ことを見出し得、それに従って、薬物の濃度を調節する。本発明者らはまた、前調整を生じることが公知の他の薬剤(例えば、フェニルエフリン、ホルボールエステル、スフィンゴシン−1−リン酸またはガングリオシドGM−1)と一緒に与えられる場合に、PQQがより有効であることを見出し得る。
当業者は、本明細書に記載された特定の手順に対する多数の等価物を認識するかまたは日常的な実験のみを使用して確認し得る。このような等価物は、本発明の範囲内であると考えられ、添付の特許請求の範囲により包含される。特許請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の置換、変更および改変が、本発明に対してなされ得る。他の局面、利点および改変は、本発明の範囲内である。本出願全体を通して引用された全ての参考文献、発行された特許および公開された特許出願の内容は、本明細書により参考として援用される。
Claims (59)
- 心筋酸化ストレスの処置または予防の必要な被験体に、無毒性量の薬剤を投与する工程を包含する、被験体の心筋酸化ストレスを処置するかまたは予防する方法であって、ここで、該薬剤が、該酸化ストレスの対象である1つ以上の心筋細胞が細胞死から保護されるように心筋酸化ストレスを調節する、方法。
- 前記細胞死が、壊死性であるかまたはアポトーシス性である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞死が、アポトーシス性である、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞死が、壊死性である、請求項1に記載の方法。
- 前記心筋酸化ストレスが、低酸素症または虚血によって引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 前記薬剤が、ピロロキノリンキノンである、請求項1に記載の方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約1nM〜約10μM未満の間の濃度で投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約10nM〜約1μMの間の濃度で投与される、請求項6に記載の方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約1μMの濃度で投与される、請求項6に記載の方法。
- 心臓保護シグナル伝達経路を調節する方法であって、心臓保護の必要な患者に、該心臓保護シグナル伝達経路の効果を増強するかまたは維持するために有効な量で、ピロロキノリンキノンを投与する工程を包含する、方法。
- 前記心臓保護シグナル伝達経路が、RHO、PI 3−キナーゼおよびAktからなる群から選択される酵素を特徴とするシグナル伝達経路を含む、請求項10に記載の方法。
- 心筋酸化ストレスによって引き起こされるフリーラジカル損傷を調節するための方法であって、フリーラジカル心筋損傷の必要な患者に、フリーラジカル損傷を阻害するために有効な量で、無毒性量のピロロキノリンキノンを投与する工程を包含する、方法。
- 前記フリーラジカル損傷が、PQQにより媒介されるフリーラジカル除去により阻害される、請求項12に記載の方法。
- 前記フリーラジカル損傷が、フリーラジカル発生調節により阻害される、請求項12に記載の方法。
- 前記心筋酸化ストレスが、低酸素症または虚血によって引き起こされる、請求項12に記載の方法。
- 前記投与が、再灌流の開始時になされる、請求項15に記載の方法。
- 前記投与が、再灌流の前になされる、請求項15に記載の方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約1nM〜約10μM未満の間の濃度で投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約10nM〜約1μMの間の濃度で投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約1μMの濃度で投与される、請求項12に記載の方法。
- 被験体の心筋低酸素症性損傷または虚血性損傷を処置するかまたは予防する方法であって、心筋細胞が細胞死から保護されるように、心筋低酸素症性損傷または虚血性損傷を調節する、無毒性量の薬剤を該処置または予防の必要な被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 被験体の冠動脈血流を改善する方法であって、該被験体の冠動脈流が改善されるように、無毒性量のピロロキノリンキノンを該改善の必要な被験体に投与する工程を包含する、方法。
- 前記冠動脈流が、LVDPによって決定される、請求項22に記載の方法。
- 前記冠動脈流が、LVEDPによって決定される、請求項22に記載の方法。
- 前記投与が、再灌流の前になされる、請求項22に記載の方法。
- 前記投与が再灌流の開始時になされる、請求項22に記載の方法。
- 被験体の低酸素症または虚血によって引き起こされる心外傷を処置するかまたは予防する方法であって、該低酸素症または虚血関連外傷が予防されるかまたは低減されるように、該処置または予防の必要な被験体にピロロキノリンキノンを投与する工程を包含し、ここで、該ピロロキノリンキノンが10μMより低い濃度で投与される、方法。
- 前記外傷が、心筋梗塞、心拍停止および心臓移植からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記外傷が心筋梗塞である、請求項28に記載の方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約1nM〜約10μM未満の間の濃度で投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約10nM〜約1μMの間の濃度で投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約1μMの濃度で投与される、請求項27に記載の方法。
- 前記外傷が、心筋梗塞、心拍停止および心臓移植からなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記外傷が、心筋梗塞である、請求項27に記載の方法。
- 前記投与が、再灌流の前になされる、請求項27に記載の方法。
- 前記投与が、再灌流の開始時になされる、請求項27に記載の方法。
- 被験体の低酸素症または虚血によって引き起こされる心外傷を処置または予防する方法であって、該低酸素症または虚血関連外傷が予防されるかまたは低減されるように、該処置または予防の必要な被験体にピロロキノリンキノンを投与する工程を包含し、ここで、該ピロロキノリンキノンが無毒性濃度で投与される、方法。
- 前記ピロロキノリンキノンが、約1μMの濃度で投与される、請求項37に記載の方法。
- 請求項37に記載の方法であって、ここで、前記外傷が、心筋梗塞、心拍停止、虚血性再灌流障害、鬱血性心不全、心毒性、寄生生物感染症に起因する心臓損傷、劇症心臓アミロイド症、心臓手術、心臓移植および傷害性心臓損外傷からなる群から選択される、方法。
- 前記心毒性が、ドキソルビシンによって引き起こされる、請求項39に記載の方法。
- 前記寄生生物感染に起因する心臓損傷が、梅毒または慢性Trypanosoma cruzi感染によるものである、請求項39に記載の方法。
- 前記傷害性心外傷が、貫通性心外傷もしくは閉塞性心外傷または大動脈弁破裂によるものである、請求項39に記載の方法。
- 被験体の低酸素症または虚血によって引き起こされる心外傷を処置するかまたは予防する方法であって、該心外傷が予防または低減されるように、該処置または予防の必要な被験体にNADPH依存性メトヘモグロビンレダクターゼ基質を投与する工程を包含する、方法。
- 前記NADPH依存性メトヘモグロビンレダクターゼ基質が無毒性濃度で投与される、請求項43に記載の方法。
- 前記外傷が、心筋梗塞、心拍停止、虚血性再灌流障害、鬱血性心不全、心毒性、寄生生物感染症に起因する心臓損傷、劇症心臓アミロイド症、心臓手術、心臓移植および外傷性心臓損傷からなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 前記心毒性が、ドキソルビシンにより引き起こされる、請求項45に記載の方法。
- 前記寄生虫感染に起因する心臓損傷が、梅毒または慢性Trypanosoma cruzi感染によるものである、請求項45に記載の方法。
- 前記傷害性心外傷が、貫通性心臓損傷もしくは閉塞性心外傷または大動脈弁破裂によるものである、請求項45に記載の方法。
- 心筋梗塞を処置するための方法であって、該心筋梗塞が低減されるかまたは、安定化されるように、該処置の必要な被験体にピロロキノリンキノンを投与する工程を包含し、ここで、該ピロロキノリンキノンが約10μM未満の濃度で投与される、方法。
- 器官または組織移植の間に、器官損傷を予防するための方法であって、該器官または組織の再灌流によって引き起こされる損傷が低減されるかまたは予防されるように、該器官の除去の前に、または除去と同時にピロロキノリンキノンを器官ドナーに投与する工程を包含する、方法。
- 前記器官が心臓である、請求項50に記載の方法。
- 器官または組織移植の間に、器官損傷を予防するための方法であって、該器官または組織の灌流によって引き起こされる損傷が低減されるかまたは予防されるように、ピロロキノリンキノンを1つ以上の器官または組織と接触させる工程を包含する、方法。
- ピロロキノリンキノンおよび薬学的に受容可能なキャリアを含有する、心臓保護薬剤。
- 低酸素症または虚血関連心臓損傷を処置または予防するためのキットであって、1つ以上の容器に、ピロロキノリンキノン、薬学的に受容可能なキャリアおよび該キットの使用のための説明書を含む、キット。
- 心不全にかかった被験体の発作を予防するための方法であって、該方法は、該被験体をピロロキノリンキノンおよび薬学的に受容可能なキャリアで処置する工程を包含し、ここで、該ピロロキノリンキノンが約10μM未満の濃度で投与される、方法。
- 被験体の心不全を処置するための方法であって、該被験体をピロロキノリンキノンおよび抗血小板薬剤、抗凝血薬剤、抗血栓症薬剤からなる群から選択される化合物で処置する工程を包含し、ここで、該ピロロキノリンキノンが約10μM未満の濃度で投与される、方法。
- 被験体のバルーン血管形成後の血管閉塞を予防する方法であって、該方法は、該被験体をピロロキノリンキノンおよび薬学的に受容可能なキャリアで前処置する工程を包含する、方法。
- 偏頭痛の低減または予防の必要な被験体の偏頭痛を低減または予防するための方法であって、該方法は、該被験体をピロロキノリンキノンおよび薬学的に受容可能なキャリアで処置する工程を包含し、ここで、該ピロロキノリンキノンが約10μM未満の濃度で投与される、方法。
- 低体温症にかかった被験体の再灌流障害を予防するための方法であって、該被験体をピロロキノリンキノンおよび薬学的に受容可能なキャリアで前処置する工程を包含する、方法。
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