JP2005529136A - エストロゲン受容体調節剤 - Google Patents
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Abstract
Description
R1は、水素またはハロからなる群から選択され;
R2は、水素、C1−3アルキル、CH2F、CHF2またはCF3から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、CH2F、CHF2またはCF3から選択され;
R4は、C1−3アルキル、CH2F、CHF2、CF3または水素から選択され、ただしR4とR7が同時に水素であることはなく;
R5は、水素またはヒドロキシルから選択され;
R6は、水素またはヒドロキシルから選択され;
R7は、C1−3アルキル、CH2Fまたは水素から選択され、ただしR4とR7が同時に水素であることはなく;
R8は、水素、C1−3アルキルまたはCH2Fから選択される。
R1は、水素またはハロから選択され;
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R6は、水素またはヒドロキシルから選択され;
R7は、水素、C1−3アルキルまたはCH2Fから選択され;
R8は、水素、C1−3アルキルまたはCH2Fから選択される。
ならびにこれらの製薬上許容される塩、立体異性体およびキラル体などがあるが、これらに限定されるものではない。
R1は、水素またはハロから選択され;
R2は、水素、C1−3アルキル、CH2F、CHF2またはCF3から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、CH2F、CHF2またはCF3から選択され;
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R6は、水素またはヒドロキシルから選択され;
R7は、水素、C1−3アルキルまたはCH2Fから選択され;
R8は、水素、C1−3アルキルまたはCH2Fから選択される。
本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的調節剤であることから、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるエストロゲン受容体機能に関係する各種の疾患および状態の治療または予防において有用である。具体的には、本発明の化合物は、ERαに対して強力で選択的なアフィニティを示す。それはまた、***および子宮の組織に対する拮抗薬として、骨および脂質に対する作働薬として作用する。本発明の化合物は、これまで公知の化合物と比較して、エストラジオールに対しては実質的に大きい拮抗作用を与えるが、子宮組織に対する作働作用はかなり小さく、受容体アフィニティや選択性を失わない。
本明細書で使用される「組成物」という用語は、所定の成分を所定量で含むもの、ならびに直接または間接に所定量での所定の成分の組み合わせによって得られるものを包含するものである。
CHCl3=クロロホルム、
CuSO4=硫酸銅、
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、
DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン、
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO=ジメチルスルホキシド、
Et3N=トリエチルアミン、
EtOAc=酢酸エチル、
EtOH=エタノール、
HOAc=酢酸、
K2CO3=炭酸カリウム、
MeOH=メタノール、
MOM=メトキシメチル、
MgSO4=硫酸マグネシウム、
Na2CO3=炭酸ナトリウム、
NaHCO3=重炭酸ナトリウム、
NaOH=水酸化ナトリウム、
Na2SO4=硫酸ナトリウム、
NH4Cl=塩化アンモニウム、
Pd/C=パラジウム/炭素、
PPh3=トリフェニルホスフィン、
PPA=ポリリン酸、
PTAB=トリメチルアンモニウムフェニルペルブロミド、
Py=ピリジン、
rt=室温、
sat.aq.=飽和水系、
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム、
TFA=トリフルオロ酢酸、
THF=テトラヒドロフラン、
TIPS=トリイソプロピル、
tlc=薄層クロマトグラフィー、
Me=メチル、
Et=エチル、
n−Pr=ノルマルプロピル、
i−Pr=イソプロピル、
n−Bu=ノルマルブチル、
i−Bu=イソブチル、
s−Bu=セカンダリーブチル、
t−Bu=ターシャリーブチル。
本発明化合物の有用性は当業者に公知の方法により簡単に調べることができる。その方法には以下に詳記するアッセイなどがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物について下記のアッセイで調べたところ、適切な活性を有することが認められた。
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイを、トリチル化エストラジオールおよび組換え発現エストロゲン受容体を用いるシンチレーション近接アッセイとして計画する。全長組換えヒトER−αおよびER−β蛋白をバキュロウィルス発現系で産生させる。ER−αまたはER−β抽出物を6mM α−モノチオールグリセリンを含むリン酸緩衝生理食塩水で1:400に希釈する。希釈した受容体調製液200μLずつを、96ウェルのフラッシュプレート(Flashplate)の各ウェルに加える。プレートをサランラップ(Saran Wrap)で覆い、4℃で終夜インキュベートする。
卵巣摘出(OVX)ラットアッセイでは、骨吸収および形成の亢進に関連する海綿質骨減少症(例えば、低い骨ミネラル密度[BMD;mg/cm2])を誘発させるためにエストロゲン欠乏とする。BMDおよび骨吸収/形成の結果を用いて、女性が閉経期を経たときに起こる骨の変化をモデリングする。OVXラットアッセイは、エストロゲン欠乏性骨損を予防するための新規化学物質の効果を研究している主要な全ての学校および企業の研究室で用いている一般的なin vivoアッセイである。
体重約250gのスプレーグ−ドーリーラット(5匹/群)にプロピレングリコールに溶解させた本発明化合物を4日間皮下投与した。1群のラット(5匹/群)には媒体のみを投与した。5日目に、ラットを炭酸ガスで安楽死させ、採血を行った。各サンプルについてコレステロールの血漿レベルを市販されているコレステロール測定キット(Sigma)を用いて定量した。
MCF−7細胞(ATCC #HTB−22)は増殖のためにエストロゲンを必要とするヒト乳腺癌細胞である。MCF−7細胞用増殖培地(GM)は10%までウシ胎仔血清(FBS)を補充した最少必須培地(フェノールレッド非含有)である。FBSは唯一のエストロゲン源として機能し、GMは細胞の完全増殖を支持し、細胞培養物の通常の増殖のために使用されている。FBSを10%チャーコール−デキストラン処理ウシ胎仔血清(CD−FBS)で置換した培地中にMCF−7細胞を入れたとき、細胞は分割を停止し、生きたまま残る。CD−FBSは検出レベルのエストロゲンを含まず、この血清を含有する培地はエストロゲン欠乏培地(EDM)と称される。EDMにエストロジオールを添加すると、MCF−7細胞の増殖が2pMのEC50で用量依存的に刺激される。
動物:
種:Rattus norvegicus、
系統:スプレーグ−ドーリーCD、
供給業者:チャールズ・リバー・ラボラトリーズ(Charles River Laboratories, Raleigh, NC)、
性別:雌、
体重:200〜240g。
(実施例1)
4−ベンジルオキシ−2−メルカプト−フェノールの製造
チオ尿素(26.66g、0.35mol)の2N塩酸(350mL)溶液に、1,4−ベンゾキノン(25.04g、0.23mol)の酢酸(350mL)溶液を滴下漏斗で加えた。得られたコハク色溶液を室温で35分間撹拌し、窒素下に110℃で3時間加熱した。反応液を氷浴で冷却したところ、淡ラベンダー色の固体が溶液から析出した。得られた混合物を0℃で16時間保管した。沈殿を減圧濾過によって回収し、酢酸エチルに再度溶かした。酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、所望の生成物を淡ラベンダー色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):5.05(bs、1H)、6.80(dd、1H)、6.93(d、1H)、7.19(d、1H)。
段階Aからのチオ炭酸化合物(17.47g、0.10mol)の脱水DMF(200mL)溶液に0℃で、窒素下に炭酸セシウム(54.30g、0.16mol)を加え、次に臭化ベンジル(14.8mL、0.12mol)を加えた。反応液は暗緑色混合物となった。1時間後、原料のうちの約10〜20%が残っていた。反応液をさらに1時間撹拌してから、反応液を酢酸エチルと氷水との間で分配した。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。残留物を、10%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):5.08(s、2H)、6.95(dd、1H)、7.02(d、1H)、7.21(d、1H)、7.36〜7.43(m、5H)。
段階Bからの保護チオ炭酸化合物(15.10g、59mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)およびエタノール(50mL)溶液に、窒素を20分間吹き込んでから、5N水酸化ナトリウム(47mL、233mmol)を加えた。窒素吹き込みを続けて行いながら、反応液を室温で撹拌した。1時間後、反応液を冷却して0℃とし、2N塩酸(116mL、233mmol)を加えた。得られた淡緑色反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、淡緑色/黄色固体を得た。1H NMR(500MHz、CD3OD)δ(ppm):4.9(s、2H)、688(d、1H)、6.96(d、1H)、7.04(dd、1H)、7.3〜7.4(m、5H)。
2−フルオロ−3−メルカプト−ヒドロキノンの製造
低温温度計、N2ラインおよび滴下漏斗を取り付けた1リットルの三頸フラスコに、1,4−ジメトキシ−2−フルオロベンゼン(20.42g、131mmol)を入れた。固体を蒸留THF(450mL)に溶かし、冷却して内部温度を−74℃とした。次に、N2下に滴下漏斗で2.5M n−BuLiのヘキサン溶液(63mL、157mmol)を25分間かけて加えた。反応液を−75℃に30分間維持してから、固体硫黄(5.01g、157mmol)を一気に加えた。反応混合物の窒素吹き込みをこの時点で開始し、反応を通じて続けた。内部温度が−65℃まで上昇したが、すぐに再度冷却されて−75℃となった。反応温度を−75℃で30分間維持した。その時点で、ドライアイス/アセトン浴中の過剰のドライアイスを除去して、反応液を徐々に1.5時間かけて昇温させて−20℃とした。N2を強く吹き込みながら、反応液の色が淡黄色に変色するまで2N HClで反応停止した。反応液の内部温度を上昇させて10℃とした。反応液をEtOAcで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。黄色残留物を、20%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た。1H600MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):3.84(s、3H)、3.86(s、3H)、6.56(dd、J=1.8Hz、J=8.9Hz、1H)、6.70(t、1H)。
段階Aで得られたチオフェノール(10.66g、57mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液にN2下に0℃で、1M BBr3のCH2Cl2溶液(227mL、227mmol)を滴下漏斗を用いて10分間かけて加えた。反応溶液へのN2吹き込みを続けた。0℃で1時間撹拌後、冷2N HClで反応をゆっくり停止した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた明紫色固体を、それ以上精製せずに用いた。1H600MHzNMR(CD3OD)ppm(δ):6.42(dd、J=1.8Hz、J=8.9Hz、1H)、6.51(t、1H)。
下記化合物の製造
実施例2からの粗フルオロメルカプタン(12mmol)の脱水THF(25mL)溶液に、窒素を吹き込みながら、室温で1,1−カルボニルジイミダゾール(3.9g、24mmol)を加え、次に触媒量のDMAPを加えた。反応液を10分間撹拌し、酢酸エチルと氷/2N HClとの間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して淡黄色固体を得た。15%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を白色固体として得た(1.91g、83%)。1H500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):7.00〜7.02(m、2H)。
段階Aから得られた取得物(1.91g、10mmol)の脱水DMF(20mL)溶液に、窒素下に0℃で炭酸セシウム(6.7g、21mmol)を加え、次に臭化ベンジル(1.5mL、12mmol)を加えた。2.5時間の高撹拌後、反応液を濾過して炭酸セシウムを除去した。濾液を酢酸エチルと2N HCl/氷との間で分配した。有機層をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。15%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、所望の生成物を得た(1.1709g、42%)。1H500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):5.19(s、2H)、7.00〜7.02(m、2H)、7.36〜7.44(m、5H)。
実施例1段階Cに記載の手順を用い、前記チオ炭酸化合物(1.1709g、4.2mmol)を、遊離のチオールに変換した。その粗取得物を、それ以上精製せずに用いた。1H500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):5.09(s、2H)、6.63(dd、1H)、6.85(t、1H)、7.34〜7.45(m、5H)。
2−(3−メトキシ−フェニル)−4−メトキシ−アセトフェノンの製造
2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−ヒドロキシ−アセトフェノンの製造
フェニル−アセトフェノン誘導体についての保護基手順
段階A
脱水4,4′−ジヒドロキシ−デスオキシベンゾイン(Poirier, D. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1115に記載の方法に従って製造し、トルエンとともに共沸させたばかりのもの)3.0g(13.2mmol)のDMF(25mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに無希釈のジイソプロピルエチルアミン5.7mL(5.7mmol)を加えた。その撹拌溶液に、クロロメチルメチルエーテル(MOMCl)1.25mL(19.73mmol)をゆっくり加えた。氷水浴を外し、混合物を窒素雰囲気下にさらに18時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に投入し、EtOAcで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水MgSO4で脱水した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン=1:1)によって精製して、生成物を固体として得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.0(d、2H)、7.19(d、2H)、7.10(d、2H)、6.8(d、2H)、5.23(s、2H)、4.8(s、1H)、4.2(s、2H)、3.5(s、3H)。
段階Aから得た生成物(423mg、1.55mmol)およびイミダゾール(211mg、3.1mmol)の脱水THF(20mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それにトリイソプロピルシリルクロライド[TPS−Cl](3.1mmol)を加え、反応混合物を昇温させて室温とし、さらに2〜3時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加えることによって反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。クロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)によって、所望の生成物を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):8.0(d、2H)、7.12(d、2H)、7.08(d、2H).6.82(d、2H)、5.21(s、2H)、4.18(s、2H)、3.5(s、3H)、1.24(m、3H)、1.1(d、18H)。
実施例4からのケトン(8.7g、38mmol)の脱水DMF(140mL)溶液を用い、0℃でN2下に、ヒューニッヒ塩基(8.0mL、46mmol)を加え、次にTIPSCl(9.0mL、42mmol)を滴下した。0℃で25分間撹拌後、反応液を氷/2N HClとEtOAcとの間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。残留物を、20%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。1H 500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):1.13(d、18H)、1.30(m、3H)、4.20(s、2H)、6.77〜6.82(m、3H)、6.91(d、2H)、7.20(t、1H)、7.99(d、2H)。
実施例4からの取得物および最終クロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、85:15)を用いて、生成物を得た。1H 500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):1.07(d、18H)、1.2(m、3H)、3.5(s、3H)、4.19(s、2H)および5.22(s、2H)。
実施例4からの取得物を用いて、2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−{4−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}エタノンを製造した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):1.17(d、18H)、1.32(m、3H)、4.20(s、2H)、6.80(d、2H)、6.94(d、2H)、7.18(d、2H)、7.99(d、2H)。
実施例5からのケトン5d 10.67g(27.7mmol)の塩化メチレン(150mL)溶液に0℃で、ヒューニッヒ塩基(6.3mL、36.1mmol)、DMAP(1.01g、8.3mmol)および塩化アセチル(2.4mL、33.3mmol)を、窒素雰囲気下にその順序で加えた。25分間撹拌後、反応液を酢酸エチルと氷/2N HClとの間で分配した。有機層を回収し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に濃縮して、所望の生成物を橙赤色固体として得た。固体をトルエンとともに共沸させ、それ以上精製せずに用いた。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ(ppm):1.10(d、18H)、1.26(m、3H)、2.29(s、3H)、4.21(s、2H)、6.90(d、2H)、7.04(d、2H)、7.27(d、2H)、7.98(d、2H)。
フェニル−アセトフェノン誘導体の臭素化手順
実施例5段階Bからの生成物0.5g(1.16mmol)の脱水THF(100mL)溶液を撹拌しながら、それにトリメチルフェニルアンモニウム・パーブロミド(PTAB)0.39g(1.16mmol)を0℃で加えた。氷水浴を外し、混合物をさらに1時間撹拌した。溶液を濾過し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒除去によって、ブロモ−ケトン類の混合物(MOM基が一部で脱離)を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
6b:MOM基がないブロモケトン:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):7.94(d、2H)、7.4(d、2H)、6.88(d、2H)、6.86(d、2H)、6.36(s、1H)、1.24(m、3H)、1.1(d、18H)。
6c:4′−ヒドロキシ−2−(3−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル)−アセトフェノンの製造
実施例5からの4′−メトキシメチルオキシ−2−(3−トリイソプロピルシリルオキシ−フェニル)−アセトフェノン(5c)40.7g(0.095mol)の塩化メチレン(400mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに固体トリメチルアンモニウムフェニル・パーブロミド37.5g(0.099mol)を一気に加えた。氷水浴を外し、反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下にてさらに4時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル、氷、ブライン、5%チオ硫酸ナトリウムチオ水溶液および飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥して粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。1H 500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):1.07(d、18H)、1.2(m、3H)および6.3(s、1H)。
実施例5からの4−トリイソプロピルシリルオキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−アセトフェノン(5b)8.93g(23mmol)を用いて、粗4−トリイソプロピルシリルオキシ−2−ブロモ−2−(3−ヒドロキシフェニル)−アセトフェノンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。1H 500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):1.10(d、18H)、1.25(m、3H)、6.29(s、1H)、6.80〜7.22(m、6H)、7.90(d、2H)。
実施例5で製造したケトン5eを用い、所望の生成物を橙赤色油状物として得て、それ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):1.10(d、18H)、1.28(m、3H)、2.29(s、3H)、6.35(s、1H)、6.90(d、2H)、7.12(d、2H)、7.59(d、2H)、7.98(d、2H)。
3−ベンジルオキシベンジルマグネシウムクロライドとp−ヨード安息香酸のワインレブアミドの反応によって製造したケトン(1.82g、4.2mmol)を用い、所望の生成物を無色油状物として得て、それ以上精製せずに用いた。1H 500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):5.09(s、2H)、6.25(s、1H)、6.99(dd、1H)、7.23〜7.36(m、2H)、7.30〜7.43(m、6H)、7.69(d、2H)、7.81(d、2H)。
チオケトン類の製造
2−ヒドロキシ−5−ベンジルオキシチオフェノール23.2g(0.099mol)およびジイソプロピルエチルアミン13.5g(0.1mol)の混合物のモレキュラーシーブス乾燥DMF(50mL)溶液を窒素の不活性雰囲気下にて0℃で撹拌しながら、それに約0.095モルの実施例6からの粗2−ブロモ−2−(3−ヒドロキシ−フェニル)−4−メトキシメチルオキシ−アセトフェノン(6c)のモレキュラーシーブス乾燥DMF(150mL)溶液を15分間かけて滴下した。得られた反応混合物をさらに3時間撹拌し、2N HCl/氷/水と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エチル抽出液を水で3回、最後にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥して粗生成物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
実施例6からのブロモケトン6bおよび実施例1からのメルカプタンを用い、EtOAc/ヘキサン(1:5)を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー後に所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ(ppm):7.95(d、2H)、7.40(m、5H)、7.20(d、2H)、6.80(m、7H)、6.20(s、1H)、4.85(s、2H)、1.23(m、3H)、1.10(m、18H);MSm/z616(M++1)。
実施例2からの粗チオール(13.31g、83mmol)および実施例6で製造した粗ブロモケトン6d(64mmol)の溶液を用い、30%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に所望の生成物を黄色泡状物として得た。
実施例2からの粗チオールおよび実施例6で製造した粗ブロモケトン6eの溶液を用い、所望のカップリング生成物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):1.08(d、18H)、1.27(m、3H)、2.28(s、3H)、5.83(s、1H)、6.68(d、1H)、6.80(d、2H)、6.93(t、1H)、6.94(d、2H)、7.15(d、2H)、7.82(d、2H)。
実施例2からの粗チオールおよび実施例6で製造した粗ブロモケトン6fの溶液を用い、15%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィー後に所望のカップリング生成物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):4.95〜4.99(m、4H)、5.76(s、1H)、6.63(dd、1H)、6.79〜6.88(m、3H)、6.94(t、1H)、7.19(t、1H)、7.32〜7.41(m、10H)、7.54(d、2H)、7.71(d、2H)。
ジヒドロ−ベンゾオキサチイン類形成の一般的手順
実施例7で製造した粗2−(2−ヒドロキシ−5−ベンジルオキシフェニルチオ)−2−(3−トリ−イソプロピルシリルオキシフェニル)−4−ヒドロキシ−アセトフェノン(7a)約97mmolの塩化メチレン(400mL)溶液を0℃で撹拌しながら、それに無希釈のトリフルオロ酢酸(TFA)111g(970mmol)を窒素の不活性雰囲気下に加えた。その撹拌混合物に0℃で、無希釈のトリエチルシラン(TES)34g(291mmol)を滴下し、約2時間後に追加のTES20mLを加えて、反応を完結させた。混合物をさらに2時間撹拌した。少量サンプルの後処理および残留物のプロトンNMR試験を行うことで、反応が完結していることを確認した。反応混合物を、酢酸エチル/ブライン/氷/飽和重炭酸ナトリウム溶液との間で分配し、有機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウムと最後にブラインで再度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。ヘキサン−酢酸エチル(85:15)を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製(Biotage)によって、生成物を黄色油状物として得た。1H 500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):1.07(d、18H)、1.2(m、3H)、4.29(d、1H)、5.05(s、2H)および5.49(d、1H)。
実施例7からのチオケトン7bを用い、5%EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.5〜7.3(m、5H)、6.94(d、1H)、6.85(d、2H)、6.80(d、2H)、6.74(dd、2H)、6.65(m、4H)、5.43(d、J=2.1Hz、1H)、5.05(d、2H)、4.30(d、J=2.1Hz、1H)、1.23(m、3H)、1.10(d、18H)。
実施例7からのチオケトン7cを用い、溶離液として30%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に、所望のジオールをオフホワイト泡状物として得た。1H 500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):1.11(d、18H)、1.25(m、3H)、4.33(d、J=2.3Hz、1H)、5.42(d、J=2.1Hz、1H)、6.38〜6.97(m、10H)。
実施例7で製造した付加物7e(2.00g、3.0mmol)を原料とし、手順にわずかに変更を加えて、0℃〜室温で5時間撹拌し、0℃で15時間保存した後に粗生成物を単離した。溶離液として15%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行うことで、所望の生成物を白色の粘着性ガム状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):4.37(d、J=2.3Hz、1H)、4.86(m、2H)、5.16(s、2H)、5.41(d、J=2.0、1H)、6.48〜6.52(m、2H)、6.71〜6.84(m、5H)、7.05(t、1H)、7.35〜7.43(m、10H)、7.57(d、2H)。
実施例7で製造したチオケトン7dを用いて、所望の生成物を得た。1HNMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):0.98(d、18H)、1.27(m、3H)、2.26(s、3H)、4.37(d、J=2.1Hz、1H)、5.41(d、J=2.1Hz、1H)、6.73〜6.86(m、10H)。
8e(100.36g、187mmol)の脱水THF(1リットル)溶液に0℃で窒素下にて、水素化ホウ素トリエチルリチウムの1M THF溶液(561mL)を滴下漏斗で45分かけて加えた。5分間撹拌後、TLC(15%酢酸エチル/ヘキサン)によるモニタリングで原料が消費されるまで、追加のスーパーハイドライド(super-hydride)160mLを20mLずつ反応液に加えた。計1時間15分後、冷2N HClで反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。溶離液として15%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製によって、所望の生成物を黄色泡状物として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):1.10(d、18H)、1.27(m、3H)、4.34(d、J=2.1Hz、1H)、5.41(d、J=2.0Hz、1H)、6.59(d、2H)、6.75(m、6H)、6.85(d、2H)。
実施例9段階Aで説明した手順を用い、化合物8fを所望の生成物である黄褐色固体に変換した。粗取得物をトルエンと共沸させ、それ以上精製せずに用いた。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):1.10(d、18H)、1.27(m、3H)、3.44(s、3H)、3.58(s、3H)、4.34(d、J=2.1Hz、1H)、5.11(s、2H)、5.19(s、2H)、5.43(d、J=2.1Hz、1H)、6.74〜6.79(m、7H)、6.86(d、2H)、6.94(t、1H)。
実施例9段階Bに説明した手順を用い、化合物8gを所望の生成物8hに変換した。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):3.46(s、3H)、3.59(s、3H)、4.37(d、J=2.3Hz、1H)、5.13(s、2H)、5.20(s、2H)、5.43(d、J=1.8Hz、1H)、6.68〜6.96(m、10H)。
実施例7に記載の方法に従って製造した必要なチオケトンを用い、所望の生成物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.58(d、2H)、7.5〜7.3(m)、7.05(t、1H)、6.94(d、1H)、6.84(d、1H)、6.82〜6.4(m)、6.56(t、1H)、6.52(d、1H)、5.44(d、1H)、5.06(s、2H)、4.86(q、2H)、4.34(d、1H)。
下記化合物のキラル製造
段階A
実施例8から得た生成物8c(5.38g、10mmol)の蒸留THF(60mL)溶液にN2下で0℃にて、MOMCl(1.9mL、26mmol)を加え、次に95%NaH(0.6164g、22mmol)を少量ずつ加えた。反応液は暗緑色となったが、時間経過とともに黄色/褐色となった。1時間撹拌後、TLC(30%EtOAc/ヘキサン)により、反応はほぼ完結しているように見えた。追加のMOMCl(1mL)を加えて、反応を完結させた。15分後、反応液をEtOAcと氷/水との間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を、それ以上精製せずに用いた。1H 500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):1.10(d、18H)、1.25(m、3H)、3.39(s、3H)、3.58(s、3H)、4.36(d、J=2.1Hz、1H)、5.00(m、2H)、5.19(s、2H)、5.43(d、J=1.9Hz、1H)、6.57〜7.03(m、10H)。
段階Aからの単離物(10mmol)の蒸留THF(60mL)溶液に、N2下0℃でAcOH(0.76mL、13mmol)を加え、次に1M TBAFのTHF溶液(11mL、11mmol)を加えた。5分後、反応が完結し、反応液を飽和NaHCO3とEtOAcとの間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、40%EtOAc/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た。1H 500MHzNMR(CDCl3)ppm(δ):3.39(s、3H)、3.59(s、3H)、4.37(d、J=2.3Hz、1H)、4.99(s、2H)、5.20(s、2H)、5.44(d、J=2.1Hz、1H)、6.55〜7.08(m、10H)。
下記化合物のキラル製造
ジヒドロ−ベンゾオキサチイン誘導体の製造
段階A
実施例8から得た(+)−4−((2S,3R)−6−(ベンジルオキシ)−3−{3−[(トリイソプロピルシリル)オキシ]フェニル}−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサチイン−2−イル)フェノール(8b)242.6mg(0.4mmol)、トリフェニルホスフィン(319mg、1.2mmol)および(S)−2−ピロリジノ−1−プロパノール(157mg、1.2mmol)の混合物の脱水THF(4mL)溶液を室温で撹拌しながら、それにジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)239μL(1.2mmol)を滴下した。得られた溶液をさらに18.5時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル/2N HClの間で分配した。有機相を分離し、ブラインおよび飽和重炭酸ナトリウムの混合物で洗浄し、再度ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物を、展開液として酢酸エチルを用いるプレート層シリカゲルクロマトグラフィー(PLC)によって精製して、正常生成物(NMRは下記の表で示してある)および転位生成物を得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ(ppm):7.5〜7.34(m、5H)、6.9〜6.7(m、10H)、6.26(d、1H)、5.46(d、1H)、5.01(s、2H)、4.26(d、1H)、4.05(t、2H)、2.87(t、2H)、2.6(m、4H)、1.8(m、4H)、1.22(m、3H)、0.97(d、18H)。
実施例9で製造したキラル取得物および適切なキラルピロリジン−エタノール誘導体を用いて上記手順を利用して、以下の化合物を製造した。
下記化合物の製造
下記化合物の製造
ジヒドロ−ベンゾオキサチイン類の製造
段階A
実施例10段階Aで生成した化合物10a 102mg(0.14mmol)、パラジウムブラック30.6mg(0.29mmol)およびギ酸アンモニウム181.2mg(0.29mmol)の(3mL)EtOH/EtOAc/H2O(7:2:1)中混合物を撹拌しながら、80℃で2時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)層で濾過して触媒を除去し、EtOH/EtOAc/H2O(7:2:1)で十分に洗浄し、濾液を水とEtOAcとの間で分配した。有機相を分離し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去し、真空乾燥して粗生成物を得た、それを精製せずに用いた。
段階Bで生成した脱ベンジル化生成物(87.2mg、0.14mmol)およびHOAc 49.2μL(0.84mmol)の混合物のTHF(2mL)を撹拌しながら、それに281μL(0.28mmol)の1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのTHF溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAc、飽和NaHCO3水溶液およびブラインとの間で分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。溶離液としてEtOAc−MeOH(9:1)を用いるプレート層シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物を得た(NMRは下記の表にある)。
実施例10の段階AからのMOM保護含フッ素付加物を用いて、MeOH溶液を2N HClで処理し、N2下にて80℃で45分間加熱した。反応をEtOAcおよび氷/飽和NaHCO3との間で分配した。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去した。塩化メチレン/メタノール(9:1)または塩化メチレン/酢酸エチル(9:1)のいずれかを溶離液として用いるプレート層シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表に列記した以下の化合物を得た。
下記化合物の製造
2(S)−ピロリジニル−プロパン−1−オールの製造
(実施例13)
2(S)−(3−(R)−メチルピロリジニル)−プロパン−1−オールの製造
手順A
段階1:(3R)−1−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−3−メチルピロリジン−2,5−ジオン
60バールで充填したキラルパックAD100×250mmカラムで、流量300mL/分の30%IPA/イソオクタンで溶離を行い、220nmでモニタリングをし、50:50HEPT/IPAに溶解させたサンプル1gずつを注入しながら、前記イミドのキラル分取HPLCを行った。少量成分のジアステレオマーの保持時間は約8.4分でああり、正の旋光性の主要成分ジアステレオマーは約10.8分であった。
2(S)−(3−(S)−メチルピロリジニル)−プロパン−1−オールの製造
(2S)−2−[(3R,4R)−3,4ジメチルピロリジン−1−イル]プロパン−1−オール、(2S)−2−[(3S,4S)−3,4ジメチルピロリジン−1−イル]プロパン−1−オールおよび(2S)−2−[(3S,4R)−3,4ジメチルピロリジン−1−イル]プロパン−1−オールの製造
2,3−ジメチルコハク酸(21.2g、145.1mmol)および塩化アセチル(80mL)の混合物を2.5時間加熱還流した。得られた溶液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、3回濃縮した。残留物をトルエンに溶かし、濾過し、濃縮してオフホワイト固体を得た。1H NMRは生成物の1:1.5シス:トランス混合物を示しており、粗混合物をそれ以上精製せずに用いた。
段階1で得られた粗無水物(6.0g、46.8mmol)を、脱水塩化メチレン(200mL)に溶かし、窒素風船下に置いた。トリエチルアミン(7.2mL、51.7mmol)および(S)−2−アミノプロパノール(4mL、51.4mol)を加えた。反応液は最初に濁り、その後透明となって、透明無色の残留物がフラスコの側面に粘着した。混合物を室温で26.75時間撹拌し、その後に反応液を濃縮して油状物とした。その油状物をジクロロエタン(200mL)に溶かし、無水酢酸(22mL、233mmol)を加え、溶液を18.2時間加熱還流した。溶液を冷却して室温とし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに撹拌した。1時間後、混合物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。水層を分液し、塩化メチレンでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル(2:1)を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色液体としてのラセミ体のトランスイミド混合物およびシスイミド豊富の混合物を得た。ラセミ体のトランスイミドを、5%EtOH−ヘプタンで溶離を行うダイセル・インダストリーズ社から入手可能なキラルセル(登録商標)OD(商標名)カラム(4.6×250mm)でキラル分離することで(注入20回)、イミド異性体A(S,R,RまたはS,S,S);[α]D=+86(c=1.0、MeOH)およびイミド異性体B(S,S,SまたはS,R,R);[α]D=−35.3(c=1.0、MeOH)を得た。
上記段階2からのイミド異性体A 1.59g(7.0mmol)の脱水ジエチルエーテル(80mL)溶液を撹拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム(0.8g、21.1mmol)を加えた。得られた混合物を窒素風船下に置き、室温でさらに17.6時間撹拌した。その混合物に、水(0.8mL)、15%NaOH水溶液(0.8mL)および水(2.4mL)、次にジエチルエーテルの順で加えた。得られた混合物を超音波処理し、アルミニウム塩を濾去した。濾液を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去して透明油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサン−メタノール−トリエチルアミン(13:5:1:1)を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、(+)−(S,R,RまたはS,S,S)−ピロリジンを得た。1H 500MHzNMR(CDCl3、δ、ppm)3.56(dd、J=10.0、4.0Hz、1H)、3.30(dd、J=10.0,7.0Hz、1H)、2.87(dd、J=9.5,7.5Hz、2H)、2.70〜2.77(m、1H)、2.31(dd、J=9.0,7.0Hz、2H)、1.64〜1.74(m、2H)、1.03(d、J=6.5Hz、6H)、1.00(d、J=6.5Hz、3H);MS(エレクトロスプレー):m/z158.4(M+H);[α]D=+44.1(c=1.0、MeOH)。
上記段階2からのイミド異性体B 1.41g(6.2mmol)の脱水ジエチルエーテル(71mL)溶液を撹拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム(0.71g、18.7mmol)を加えた。得られた混合物を窒素風船下に置き、室温でさらに18時間撹拌した。その混合物に、水(0.71mL)、15%NaOH水溶液(0.71mL)および水(2.1mL)、次にジエチルエーテルの順で加えた。得られた混合物を超音波処理し、アルミニウム塩を濾去した。濾液を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去して油状固体を得た。酢酸エチル−ヘキサン−メタノール−トリエチルアミン(13:5:1:1)を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、(−)−(S,R,RまたはS,S,S)−ピロリジンを明黄色固体として得た。1H 500MHzNMR(CDCl3、δ、ppm)3.54(dd、J=8.5、3.5Hz、1H)、3.30(dd、J=8.5、5.0Hz、1H)、2.82(dd、J=7.5,6.0Hz、2H)、2.62〜2.68(m、1H)、2.31(dd、J=7.5,6.0Hz、2H)、1.62〜1.70(m、2H)、0.99〜1.03(m、9H);MS(エレクトロスプレー):m/z158.3(M+H);[α]D=−40.5(c=1.0、MeOH)。
上記段階2からのイミド異性体C 0.7g(3.1mmol)の脱水ジエチルエーテル(100mL)溶液を撹拌しながら、それに水素化リチウムアルミニウム(0.35g、9.2mmol)を加えた。得られた混合物を窒素風船下に置き、室温でさらに18.2時間撹拌した。その混合物に、水(0.35mL)、15%NaOH水溶液(0.35mL)および水(1.1mL)、次にジエチルエーテルの順で加えた。得られた混合物を超音波処理し、アルミニウム塩を濾去した。濾液を脱水し(MgSO4)、濾過し、溶媒留去して透明油状物を得た。酢酸エチル−ヘキサン−メタノール−トリエチルアミン(13:5:1:1)を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製によって、(+)−(S,S,R)−ピロリジンを透明油状物として得た。1H 500MHzNMR(CDCl3、δ、ppm)3.57(dd、J=10.5、4.5Hz、1H)、3.31(dd、J=10.5,7.0Hz、1H)、3.00(dd、J=8.5,6.5Hz、1H)、2.92(dd、J=8.5,6.5Hz、1H)、2.69〜2.73(m、1H)、2.18〜2.27(m、4H)、1.02(d、J=6.5Hz、3H)、0.94(d、J=6.5Hz、3H)、0.93(d、J=6.5Hz、3H);MS(エレクトロスプレー):m/z158.3(M+H);[α]D=+1.9(c=1.0、MeOH)。
本発明の具体的な実施形態として、実施例11からの化合物11a 25mgを、十分な微粉砕乳糖とともに製剤して総量580〜590mgを得て、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填する。
Claims (32)
- 下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
R1は、水素またはハロから選択され;
R2は、水素、C1−3アルキル、CH2F、CHF2またはCF3から選択され;
R3は、水素、C1−3アルキル、CH2F、CHF2またはCF3から選択され;
R4は、C1−3アルキル、CH2F、CHF2、CF3または水素から選択され、ただしR4とR7が同時に水素であることはなく;
R5は、水素またはヒドロキシルから選択され;
R6は、水素またはヒドロキシルから選択され;
R7は、C1−3アルキル、CH2Fまたは水素から選択され、ただしR4とR7が同時に水素であることはなく;
R8は、水素、C1−3アルキルまたはCH2Fから選択される。] - R4がCH3である請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
- R1が水素およびフッ素からなる群から選択される請求項3に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
- R1が水素またはフッ素から選択される請求項11に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、立体異性体もしくはキラル体。
-
- 請求項1に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と製薬上許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
- 処置を必要とする哺乳動物においてエストロゲン受容体調節効果を誘発する方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を前記哺乳動物に対して投与する段階を有する方法。
- 前記エストロゲン受容体調節効果が、エストロゲン受容体作働効果である請求項17に記載の方法。
- 前記エストロゲン受容体作働効果が、ERα受容体作働効果である請求項17に記載の方法。
- 前記エストロゲン受容体調節効果がエストロゲン受容体拮抗効果である請求項17に記載の方法。
- 前記エストロゲン受容体拮抗効果がERα受容体拮抗効果である請求項17に記載の方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することによって前記哺乳動物における疾患を治療または予防する方法であって、前記疾患が骨損失、骨折、骨粗鬆症、糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症、ページェット病、骨代謝異常増加、歯周病、歯損失、慢性関節リウマチ、骨関節炎、補綴具周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患、悪性腫瘍の高カリウム血症、多発性骨髄腫、軟骨変形、子宮内膜症、子宮筋腫、乳癌、子宮癌、前立腺癌、顔面紅潮、心血管疾患、認識機能障害、大脳変性障害、再狭窄、女性化***、血管平滑筋細胞増殖、肥満および失禁から選択される方法。
- 前記疾患が骨粗鬆症である請求項23に記載の方法。
- 前記疾患が転移性骨疾患である請求項23に記載の方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することにより前記哺乳動物におけるエストロゲン依存性癌を治療または予防する方法。
- 請求項1に記載の化合物、ならびに有機ビスホスホン酸化合物;カテプシンK阻害薬;エストロゲン;エストロゲン受容体調節剤;アンドロゲン受容体調節剤;破骨細胞プロトンATPase阻害薬;HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;インテグリン受容体拮抗薬;骨芽細胞同化剤;カルシトニン;ビタミンD;合成ビタミンD類縁体;または選択的セロトニン再取り込み阻害薬;アロマターゼ阻害薬;またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を含む医薬組成物。
- 骨粗鬆症の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に対して、請求項1に記載の化合物、ならびに有機ビスホスホン酸化合物;カテプシンK阻害薬;エストロゲン;エストロゲン受容体調節剤;アンドロゲン受容体調節剤;破骨細胞プロトンATPase阻害薬;HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;インテグリン受容体拮抗薬;骨芽細胞同化剤;カルシトニン;ビタミンD;合成ビタミンD類縁体;選択的セロトニン再取り込み阻害薬;アロマターゼ阻害薬;またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を投与する段階を有する、前記方法。
- 骨損失の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に対して、請求項1に記載の化合物、ならびに有機ビスホスホン酸化合物;カテプシンK阻害薬;エストロゲン;エストロゲン受容体調節剤;アンドロゲン受容体調節剤;破骨細胞プロトンATPase阻害薬;HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;インテグリン受容体拮抗薬;骨芽細胞同化剤;カルシトニン;ビタミンD;合成ビタミンD類縁体;選択的セロトニン再取り込み阻害薬;アロマターゼ阻害薬;またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を投与する段階を有する、前記方法。
- 転移性骨疾患の治療方法であって、治療を必要とする哺乳動物に対して、請求項1に記載の化合物、ならびに有機ビスホスホン酸化合物;カテプシンK阻害薬;エストロゲン;エストロゲン受容体調節剤;アンドロゲン受容体調節剤;破骨細胞プロトンATPase阻害薬;HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;インテグリン受容体拮抗薬;骨芽細胞同化剤;カルシトニン;ビタミンD;合成ビタミンD類縁体;選択的セロトニン再取り込み阻害薬;アロマターゼ阻害薬;またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を投与する段階を有する、前記方法。
- コレステロール降下方法であって、処置を必要とする哺乳動物に対して、請求項1に記載の化合物、ならびに有機ビスホスホン酸化合物;カテプシンK阻害薬;エストロゲン;エストロゲン受容体調節剤;アンドロゲン受容体調節剤;破骨細胞プロトンATPase阻害薬;HMG−CoAレダクターゼ阻害薬;インテグリン受容体拮抗薬;骨芽細胞同化剤;カルシトニン;ビタミンD;合成ビタミンD類縁体;または選択的セロトニン再取り込み阻害薬;またはコレステロールエステル転移蛋白阻害剤;またはこれらの製薬上許容される塩もしくは混合物から選択される別の薬剤を投与する段階を有する、前記方法。
- 処置を必要とする哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与することにより、前記哺乳動物でのタモキシフェン耐性乳癌を治療する方法。
- 前記疾患が転移性乳癌である請求項23に記載の方法。
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