JP2005528441A - Method for enhancing athletic performance and / or endurance - Google Patents

Abstract

本発明は、デスメチル・トコフェロールを含む組成物を投与することにより、筋肉の性能及び／又は持久力を増強するための方法を提供する。運動競技性能及びスポーツ医学一般が、本発明により恩典を受ける。さらに、本発明は、ニトロ化ストレス及び／又は炎症を含む筋障害のための治療的利用可能性を提供する。The present invention provides a method for enhancing muscle performance and / or endurance by administering a composition comprising desmethyl tocopherol. Athletic performance and sports medicine in general benefit from the present invention. Furthermore, the present invention provides therapeutic applicability for myopathy including nitration stress and / or inflammation.

Description

発明の背景
本願は、2002年5月30日出願の米国仮出願第60/384,270号に基づく優先権を主張する。上記参照の出願の全内容が、参照として、放棄なしに本明細書に組み込まれる。政府は、国立衛生研究所（NIH）からの助成金番号AG18945-01に準ずる本発明における権利を所有している。 This application claims priority from US Provisional Application No. 60 / 384,270, filed May 30, 2002. The entire contents of the above referenced applications are incorporated herein by reference without disclaimer. The government owns rights in this invention pursuant to grant number AG18945-01 from the National Institutes of Health (NIH).

1．発明の分野
本発明は、一般に、抗酸化療法及び筋肉生理学の領域に関する。より具体的には、ガンマ・トコフェロール（γT）（これに制限はされない）のようなデスメチル・トコフェロールを含む組成物により、運動性能及び筋肉持久力を増強する方法に関係がある。 1． The present invention relates generally to the areas of antioxidant therapy and muscle physiology. More specifically, it relates to a method of enhancing exercise performance and muscle endurance with a composition comprising desmethyl tocopherol, such as, but not limited to, gamma tocopherol (γT).

2．関連技術分野の説明
アルファ・トコフェロール（αT）としても知られているビタミンEは、トコフェロールと呼ばれる分子のクラスに属しており、その抗酸化特性に関して周知である。αTは、体内の主要なトコフェロールであるため、抗酸化特性に関する現在進行中の研究の大部分が、この分子に主に焦点を当てている。しかしながら、デスメチル・トコフェロールのような、その他のトコフェロールもいくつか存在しており、その一例が、γ-トコフェロール（γT）である。γTは、植物起源の天然生成物であり、ヒト血漿γT濃度は、αTの5〜30％と様々に報告されている（Handelmanら、1985）。 2． Description of Related Art Vitamin E, also known as alpha tocopherol (αT), belongs to a class of molecules called tocopherols and is well known for its antioxidant properties. Since αT is the major tocopherol in the body, the majority of ongoing research on antioxidant properties focuses primarily on this molecule. However, there are several other tocopherols, such as desmethyl tocopherol, an example of which is γ-tocopherol (γT). γT is a natural product of plant origin, and human plasma γT concentrations have been reported variously as 5-30% of αT (Handelman et al., 1985).

ニトロ化（nitrative）ストレスを縮小させる／阻害する、反応性窒素種（reactive nitrogen species）（RNS）が生成させたフリーラジカルを除去する能力は、抗酸化剤の所望の特性のうちの一つである。RNSの除去に関して、αTは、γTと比較して極わずかに効率的であるらしい。例えば、γTのNO2ガスとのインビトロの反応は、αTの対応する反応より6倍迅速であることが報告されている（Cooneyら、1993）。さらに、αTをNO2に曝すことにより、標的化合物モルホリンをニトロ化し得る二次的なニトロ化種の形成が引き起こされた（が、γTではそれが引き起こされなかった）（Cooneyら、1993）。Cooneyらは、ニトロ化ストレスを含んでいると考えられている過程である、メチルコラントレンで処理されたC3H/10T1/2繊維芽細胞の悪性形質転換を阻害するγTの効率が、αTより4倍高いことも示した（Cooneyら、1993）。   The ability to remove free radicals generated by reactive nitrogen species (RNS) that reduce / inhibit nitrative stress is one of the desired properties of antioxidants. is there. For removal of RNS, αT appears to be marginally more efficient compared to γT. For example, in vitro reactions of γT with NO 2 gas have been reported to be 6 times faster than the corresponding reactions of αT (Cooney et al., 1993). Furthermore, exposure of αT to NO 2 caused the formation of secondary nitrated species that could nitrate the target compound morpholine (but that was not caused by γT) (Cooney et al., 1993). Cooney et al. Showed that γT, which is a process thought to contain nitration stress, inhibits malignant transformation of C3H / 10T1 / 2 fibroblasts treated with methylcholanthrene, is 4 more efficient than αT. It was also shown to be twice as expensive (Cooney et al., 1993).

リポソーム性のαT又はγTを合成ペルオキシナイトライト（peroxynitrite）（ONOO^-）に曝す、もう一つの研究において、γTは、脂質ヒドロペルオキシド形成を阻害する効率がαTより2倍高いことが見出された（Christenら、1997）。さらに、γTニトロ化速度は、αTの存在によって影響を受けなかった。この後者の所見は、両方のトコフェロールがニトロ化種に同時に曝された場合、γTのニトロ化がαTとの反応より優先的に起こり得ることを示唆している。しかしながら、矛盾する研究において、Gossらは、スーパーオキシド及びその他のNO生成化合物に曝されたリポソームにおいて、αTが、γTの反応を抑制することを報告している（Gossら、1999）。 In another study exposing liposomal αT or γT to synthetic peroxynitrite (ONOO ⁻ ), γT was found to be twice as efficient as αT in inhibiting lipid hydroperoxide formation. (Christen et al., 1997). Furthermore, the rate of γT nitration was not affected by the presence of αT. This latter finding suggests that when both tocopherols are exposed to the nitrated species simultaneously, nitration of γT can occur preferentially over reaction with αT. However, in a conflicting study, Goss et al. Reported that αT inhibits the response of γT in liposomes exposed to superoxide and other NO-generating compounds (Goss et al., 1999).

心血管ストレスのインビボ・モデルを使用して、フリーラジカルによる傷害を縮小させるαT及びγTの効力が、オキシラジカル（oxyradical）ストレスの誘導剤である鉄−デキストランへの慢性曝露の後、2週間、αT又はγTのいずれかを給餌されたトコフェロール枯渇ラットにおいて比較された（Dillardら、1983）。αT及びγTの両方が、動物における全身的な脂質酸化を阻害したが、γTの効率はαTのおよそ35％であった（Dillardら、1983）。しかしながら、脂質ニトロ化は、この研究において分析されなかった。さらにもう一つの研究において、γTは、鉄により誘導される脂質過酸化及び閉塞性血栓形成を阻害する効力が、αTより20〜30倍高いことが示された（Saldeenら、1999年10月）。   Using an in vivo model of cardiovascular stress, the efficacy of αT and γT to reduce free radical injury is 2 weeks after chronic exposure to iron-dextran, an inducer of oxyradical stress, Comparison was made in tocopherol-depleted rats fed either αT or γT (Dillard et al., 1983). Both αT and γT inhibited systemic lipid oxidation in animals, but the efficiency of γT was approximately 35% of αT (Dillard et al., 1983). However, lipid nitration was not analyzed in this study. In yet another study, γT has been shown to be 20-30 times more potent than αT in inhibiting iron-induced lipid peroxidation and occlusive thrombus formation (Saldeen et al., October 1999). .

米国特許第6,346,544号において、本発明者らは、γTのようなデスメチル・トコフェロールが、ニトロ化ストレスから心血管組織を防御することを示した。γTがインビボの血栓症において反応性窒素種（RNS）を除去すること；γTがニトロ化ストレスからミトコンドリア酵素α-KGDHを防御すること；並びに、γTが喫煙者及び高血圧個体においてRNSを除去すること、を証明するため、動物モデルが使用された。   In US Pat. No. 6,346,544, we have shown that desmethyl tocopherols such as γT protect cardiovascular tissue from nitration stress. γT removes reactive nitrogen species (RNS) in thrombosis in vivo; γT protects the mitochondrial enzyme α-KGDH from nitration stress; and γT removes RNS in smokers and hypertensive individuals In order to prove, an animal model was used.

RNSによるタンパク質ニトロ化は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、及びパーキンソン病のようなヒト神経変性性疾患においても起こることが知られている（Hensleyら、1998；Smithら、1997；Tohgiら、1999；Liberatoreら、1999）。しかしながら、αTのみが、ある大規模臨床試験においてアルツハイマー病の進行を遅らせる能力に関して評価されており（Sanoら、1997）、αTを使用した将来の試験が計画されている（Grundman、2000）。参照として本明細書に組み込まれる、同時係属中の米国特許出願第09/794,293号において、本発明者らは、デスメチル・トコフェロールが、神経変性を縮小させ予防することができることを示した。   Protein nitration by RNS is also known to occur in human neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and Parkinson's disease (Hensley et al., 1998; Smith et al., 1997; Tohgi et al., 1999; Liberatore et al., 1999). However, only αT has been evaluated for its ability to slow the progression of Alzheimer's disease in one large clinical trial (Sano et al., 1997), and future trials using αT are planned (Grundman, 2000). In copending US patent application Ser. No. 09 / 794,293, incorporated herein by reference, the inventors have shown that desmethyl tocopherol can reduce and prevent neurodegeneration.

発明の概要
本発明は、デスメチル・トコフェロールが、個体における運動性能及び／又は筋肉持久力の増強に関してα-トコフェロール（ビタミンE）より優れていることを証明する。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention demonstrates that desmethyl tocopherol is superior to α-tocopherol (vitamin E) in terms of enhancing exercise performance and / or muscle endurance in an individual.

動かされているか又は炎症性ストレスに曝されている筋組織における反応性窒素種のスカベンジャーとしての、γ-トコフェロールのようなデスメチル・トコフェロールの使用が、開示される。そのような反応は、運動競技トレーニング中のエクササイズのような激しい筋肉活動中に筋組織において見られる。そのような反応は、運動競技活動中の筋損傷、筋ジストロフィー、神経筋疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、加齢に伴う筋肉減少症等のような筋疾患においても起こる。従って、本発明は、筋障害の処置に加え、スポーツ医学及び運動競技性能の一般的な分野にも利点を提供する。   The use of desmethyl tocopherols, such as γ-tocopherol, as a scavenger of reactive nitrogen species in muscle tissue that is being moved or exposed to inflammatory stress is disclosed. Such reactions are seen in muscle tissue during intense muscle activity such as exercise during athletic training. Such reactions may include muscle damage during athletic activity, muscle dystrophy, neuromuscular disease, myasthenia gravis, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, age-related muscle loss, etc. It also occurs in disease. Thus, the present invention provides advantages in the general field of sports medicine and athletic performance in addition to the treatment of myopathy.

従って、有効量の少なくとも一つのデスメチル・トコフェロールを含む組成物を対象に投与することを含む、運動性能及び／又は筋肉持久力を増強する方法が、提供される。「有効量」とは、本明細書において、筋肉持久力及び／もしくは筋肉性能を増強するか、改善するか、もしくは強化することができるデスメチル・トコフェロールの量；並びに／又は激しいエクササイズ／トレーニングによる筋組織傷害を縮小させるか、減少させるか、阻害するか、もしくは抑止することができるデスメチル・トコフェロールの量；並びに／又は筋組織における過剰なフリーラジカル生成を縮小させるか、減少させるか、阻害するか、もしくは抑止することができるデスメチル・トコフェロールの量と定義される。   Accordingly, a method is provided for enhancing athletic performance and / or muscle endurance comprising administering to a subject a composition comprising an effective amount of at least one desmethyl tocopherol. “Effective amount” as used herein refers to the amount of desmethyl tocopherol that can enhance, improve, or enhance muscle endurance and / or muscle performance; and / or muscles from intense exercise / training The amount of desmethyl tocopherol that can reduce, reduce, inhibit or suppress tissue injury; and / or reduce, reduce or inhibit excessive free radical production in muscle tissue Or the amount of desmethyl tocopherol that can be deterred.

いくつかの態様において、デスメチル・トコフェロールは、一般構造：

［式中、セットR1、R2、及びR3のうちの少なくとも一つは、H原子であり、かつR1は、-H、-CH3、-CH2CH3、-OH、-O-Y（Yは、アルキル部分、ハロゲン、又は-NO2である）であり得；R2は、-H、-CH3、-CH2CH3、-OH、-O-Y（Yは、アルキル部分、ハロゲン、又は-NO2である）であり得；かつR3は、-H、-CH3、-CH2CH3、-OH、-O-Y（Yは、アルキル部分、ハロゲン、又は-NO2である）であり得る］を有しているか、又はそのような構造の異性体である。薬学的製剤も、企図される。 In some embodiments, the desmethyl tocopherol has the general structure:

[Wherein at least one of the sets R 1, R 2, and R 3 is an H atom, and R 1 is —H, —CH 3, —CH 2 CH 3, —OH, —OY (Y is an alkyl moiety, halogen R2 can be -H, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OY (Y is an alkyl moiety, halogen, or -NO2); and R3 is , -H, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OY (Y may be an alkyl moiety, halogen, or -NO2), or is an isomer of such a structure . Pharmaceutical formulations are also contemplated.

さらに、分子のアルキル・テールは、飽和バリアント又は不飽和バリアントのいずれかから構成され得る（不飽和バリアントは、トコトリエノール・トコフェロールの化学的サブクラスを含む）。従って、トコトリエノール・トコフェロールの使用も、本発明において企図される。上記構造の主な生理活性官能基は頭部フェノール基であるため、トコフェロールの任意の立体異性体が使用され得る。さらに、上記構造の主な生理活性官能基は頭部フェノール基であるため、上記構造において2-4と表記された炭素中心から任意の炭素が排除され得る。さらに、-OH基は、インビボで-OH基を再生させるであろう、エステルのようなプロドラッグ又はより水溶性の誘導体を形成させるためにエステル化又はその他の修飾を施され得る。これら及びその他のトコフェロールのホモログは、当業者に既知の方法によって、化学的に合成されてもよいし、又は天然生成物から単離されてもよい。   Furthermore, the alkyl tail of the molecule can be composed of either saturated or unsaturated variants (unsaturated variants include the chemical subclass of tocotrienol tocopherols). Accordingly, the use of tocotrienol tocopherol is also contemplated in the present invention. Since the main bioactive functional group of the above structure is the head phenol group, any stereoisomer of tocopherol can be used. Furthermore, since the main physiologically active functional group of the above structure is a head phenol group, any carbon can be excluded from the carbon center indicated as 2-4 in the above structure. Furthermore, the —OH group may be esterified or otherwise modified to form prodrugs such as esters or more water soluble derivatives that will regenerate the —OH group in vivo. These and other tocopherol homologs may be chemically synthesized by methods known to those skilled in the art or may be isolated from natural products.

いくつかの面において、デスメチル・トコフェロールは、脂質環境へと移行し、フェノール環系上の一つ以上のメチル置換基を欠くフェノール構造因子によって、反応性窒素種（RNS）を除去する。RNSをディファレンシャルに分配しかつ／又は除去する能力は、運動／筋肉性能増強剤としてのデスメチル・トコフェロールの優れた有効性を付与する。-OH基の近くのH原子を欠くフェノール環の構造を保持している、γ-トコフェロール（又はその他のデスメチル・トコフェロール）の誘導体も、筋肉状態におけるニトロ化ストレスに対する防御剤として有用であろう。   In some aspects, desmethyl tocopherol migrates to the lipid environment and removes reactive nitrogen species (RNS) by a phenolic structural factor that lacks one or more methyl substituents on the phenolic ring system. The ability to differentially distribute and / or remove RNS confers the superior effectiveness of desmethyl tocopherol as an exercise / muscle performance enhancer. Derivatives of γ-tocopherol (or other desmethyl tocopherols) that retain the structure of a phenolic ring lacking an H atom near the —OH group may also be useful as a defense against nitration stress in muscle conditions.

本発明のいくつかの態様において、デスメチル・トコフェロールは、ガンマ・トコフェロールである。デスメチル・トコフェロールのその他の非制限的な例には、デスメチル・トコトリエノール［3,4-ジヒドロ-2-メチル-2-（4,8,12-トリメチルトリデカ-3'（E）,7'（E）,11'-トリエニル）-2H-1-ベンゾピラン-6-オール］；ジデスメチル・トコトリエノール［3,4-ジヒドロ-2-（4,8,12-トリメチルトリデカ-3'（E）,7'（E）,11'-トリエニル-2H-l-ベンゾピラン-6-オール］のようなデスメチル・トコトリエノール；並びに、β-トコフェロール；δ-トコフェロール、又はトコールのようなその他のデスメチル・トコフェロールが含まれる。   In some embodiments of the invention, the desmethyl tocopherol is gamma tocopherol. Other non-limiting examples of desmethyl tocopherol include desmethyl tocotrienol [3,4-dihydro-2-methyl-2- (4,8,12-trimethyltrideca-3 ′ (E), 7 ′ ( E), 11'-trienyl) -2H-1-benzopyran-6-ol]; didesmethyl tocotrienol [3,4-dihydro-2- (4,8,12-trimethyltrideca-3 '(E), 7 Desmethyl tocotrienol such as' (E), 11'-trienyl-2H-l-benzopyran-6-ol]; and β-tocopherol; δ-tocopherol or other desmethyl tocopherols such as tocol .

いくつかの面において、デスメチル・トコフェロールは、他のトコフェロールの混合物の中に含まれていてもよい。さらに他の面において、デスメチル・トコフェロールは、異性体の混合物である。   In some aspects, desmethyl tocopherol may be included in a mixture of other tocopherols. In yet another aspect, desmethyl tocopherol is a mixture of isomers.

デスメチル・トコフェロール成分は、天然起源から単離され得る。γTのようなデスメチル・トコフェロールに富んだ天然起源の例には、ダイズ、ナッツ、一不飽和植物油、全粒穀物、及び小麦麦芽が含まれる。又は、デスメチル・トコフェロールは、当技術分野において周知の方法によって化学的又は生化学的に合成され得る。   The desmethyl tocopherol component can be isolated from natural sources. Examples of natural sources rich in desmethyl tocopherol such as γT include soybeans, nuts, monounsaturated vegetable oils, whole grains, and wheat germ. Alternatively, desmethyl tocopherol can be synthesized chemically or biochemically by methods well known in the art.

いくつかの態様において、デスメチル・トコフェロールは、薬学的組成物において使用するため、実質的に純粋な形態で提供され得る。「実質的に純粋な」とは、デスメチル・トコフェロールを含む組成物が、少なくとも50％のデスメチル・トコフェロール、より好適には少なくとも75％のデスメチル・トコフェロール、好ましくは少なくとも約95％のデスメチル・トコフェロール、さらに好ましくは少なくとも約98〜99％又はそれ以上のデスメチル・トコフェロールを含み得ることを意味する。   In some embodiments, desmethyl tocopherol can be provided in substantially pure form for use in pharmaceutical compositions. “Substantially pure” means that the composition comprising desmethyl tocopherol is at least 50% desmethyl tocopherol, more preferably at least 75% desmethyl tocopherol, preferably at least about 95% desmethyl tocopherol, More preferably, it means that it can contain at least about 98-99% or more of desmethyl tocopherol.

その他の態様において、デスメチル・トコフェロールは、水溶性エステルである。さらに他の態様において、デスメチル・トコフェロールは、プロドラッグとして投与される。   In other embodiments, the desmethyl tocopherol is a water soluble ester. In yet other embodiments, desmethyl tocopherol is administered as a prodrug.

いくつかの態様において、組成物は、もう一つの薬剤をさらに含む。そのような薬剤は、α-トコフェロール、β-カロテン、ビタミンB12、葉酸のような抗酸化剤であり得る。又は、その薬剤は、抗炎症剤のような薬物であり得る。   In some embodiments, the composition further comprises another agent. Such agents can be antioxidants such as α-tocopherol, β-carotene, vitamin B12, folic acid. Alternatively, the agent can be a drug such as an anti-inflammatory agent.

本発明の方法において、トコフェロールは、安全で、かつ筋肉性能を増強するために有効な量で投与される。いくつかの態様において、投与されるデスメチル・トコフェロールの投薬量は、約100mg/日〜約1000mg/日である。従って、約100mg/日、150mg/日、200mg/日、250mg/日、300mg/日、350mg/日、400mg/日、450mg/日、500mg/日、550mg/日、600mg/日、650mg/日、700mg/日、750mg/日、800mg/日、850mg/日、900mg/日、950mg/日〜約1000mg/日の範囲が使用され得ることが企図される。中間の範囲も企図され、例えば、110mg/日、又は270mg/日、又は365mg/日又は576mg/日等が使用され得る。正確な投与の方法及び投与の投薬量は、投与時に、個々の対象の必要に依って、年齢、疾患、性別、性能状態等の要因を考慮に入れ、決定され調整されるであろうこと、及び、そのような調整が、訓練された医師によってなされるであろうことが理解されよう。従って、本発明は、決して、記述された用量に制限されない。   In the methods of the invention, tocopherol is administered in an amount that is safe and effective to enhance muscle performance. In some embodiments, the dosage of desmethyl tocopherol administered is about 100 mg / day to about 1000 mg / day. Therefore, about 100 mg / day, 150 mg / day, 200 mg / day, 250 mg / day, 300 mg / day, 350 mg / day, 400 mg / day, 450 mg / day, 500 mg / day, 550 mg / day, 600 mg / day, 650 mg / day , 700 mg / day, 750 mg / day, 800 mg / day, 850 mg / day, 900 mg / day, 950 mg / day to about 1000 mg / day can be used. Intermediate ranges are also contemplated, such as 110 mg / day, or 270 mg / day, or 365 mg / day or 576 mg / day, etc. The exact method of administration and dosage of administration will be determined and adjusted at the time of administration, taking into account factors such as age, disease, sex, performance status, etc., depending on the needs of the individual subject. And it will be understood that such adjustments will be made by a trained physician. Thus, the present invention is in no way limited to the doses described.

組成物の投与のためのいくつかの経路が企図され、これらには、経口、筋肉内、非経口、又は鞘内が含まれる。   Several routes for administration of the composition are contemplated and include oral, intramuscular, parenteral, or intrathecal.

有効量の少なくとも一つのデスメチル・トコフェロールを含む組成物の対象への投与を含む、反応性窒素種に起因する筋組織傷害を縮小させるか又は阻害するための方法も、本発明によって提供される。   Also provided by the present invention is a method for reducing or inhibiting muscle tissue injury due to reactive nitrogen species, comprising administering to a subject a composition comprising an effective amount of at least one desmethyl tocopherol.

さらに、有効量の少なくとも一つのデスメチル・トコフェロールを含む組成物の対象への投与を含む、ニトロ化ストレスに曝された筋組織におけるミトコンドリア機能を保護する方法が、提供される。   Further provided is a method of protecting mitochondrial function in muscle tissue exposed to nitration stress comprising administering to a subject a composition comprising an effective amount of at least one desmethyl tocopherol.

本発明は、有効量の少なくとも一つのデスメチル・トコフェロールを含む組成物の対象への投与を含む、運動性能及び／又は筋肉持久力が相殺されている状態を処置又は予防する方法も提供する。そのような状態の例には、筋ジストロフィー、筋損傷、重症筋無力症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、加齢に伴う筋肉減少症等のような神経筋障害が含まれる。   The present invention also provides a method of treating or preventing a condition in which athletic performance and / or muscle endurance is offset, comprising administering to a subject a composition comprising an effective amount of at least one desmethyl tocopherol. Examples of such conditions include neuromuscular disorders such as muscular dystrophy, muscle damage, myasthenia gravis, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, muscle loss with age, and the like.

本発明の治療法において、トコフェロールは、安全で、かつ、動かされているか又は障害に罹患している筋組織において反応性窒素種を除去し、ニトロ化ストレスの進行を遅らせるために有効な量で、投与される。さらに、治療法において、「有効量」とは、反応性窒素種（RNS）による筋組織傷害を縮小させるか、減少させるか、阻害するか、もしくは抑止することができ、RNSに曝された筋組織におけるミトコンドリア機能を保護することができ；かつ／又はそのような機能が相殺されている生理学的状態において運動性能及び／もしくは筋肉持久力を改善するか、予防するか、もしくは矯正することができるデスメチル・トコフェロールの量と定義される。   In the treatment of the present invention, tocopherol is safe and in an amount effective to remove reactive nitrogen species and slow the progression of nitration stress in muscle tissue that is being moved or suffering from a disorder. Administered. In addition, in therapy, an “effective amount” refers to a muscle that has been exposed to RNS that can reduce, reduce, inhibit, or prevent muscle tissue damage from reactive nitrogen species (RNS). Can protect mitochondrial function in tissues; and / or improve, prevent or correct athletic performance and / or muscle endurance in physiological conditions where such function is offset Defined as the amount of desmethyl tocopherol.

本明細書において使用されるように、「一つの（a）」又は「一つの（an）」は、一つ又はそれ以上を意味し得る。特許請求の範囲において使用されるように、「を含む」という単語と共に使用された場合、「一つの（a）」又は「一つの（an）」という単語は、一つ又は複数を意味し得る。本明細書において使用されるように、「もう一つの」は、少なくとも第二又はそれ以上を意味し得る。   As used herein, “a” or “an” may mean one or more. As used in the claims, when used with the word “comprising”, the word “a” or “an” may mean one or more. . As used herein, “another” may mean at least a second or more.

本発明のその他の目的、特色、及び利点は、以下の詳細な説明より明白になるであろう。しかしながら、本発明の本旨及び範囲に含まれる様々な変化及び修飾が、この詳細な説明から、当業者に明らかとなるであろうため、詳細な説明及び特定の例は、本発明の好ましい態様を示すものであり、例示のためだけに与えられることを理解されたい。   Other objects, features and advantages of the present invention will become apparent from the following detailed description. However, since various changes and modifications within the spirit and scope of the invention will become apparent to those skilled in the art from this detailed description, the detailed description and specific examples illustrate preferred embodiments of the invention. It should be understood that it is shown and is provided for illustrative purposes only.

例示的な態様の説明
本発明は、筋組織におけるニトロ化傷害に対する防御剤としての、γ-トコフェロールのようなデスメチル・トコフェロールの優秀さを証明する。本明細書に記載された結果は、いくつかの点で新規である。特に、結果は、ニトロ化ストレスが関連性のある現象である系において、ガンマ・トコフェロール（本明細書において、γ-トコフェロール又はγTとも呼ばれる）が、α-トコフェロール（即ち、ビタミンE、完全にアルキル化されたトコフェロール）より優れていることを証明している。このデスメチル・トコフェロールの利用可能性は、抗酸化療法の分野の最も熟練した実務者にも明白ではない。この主張は、現在、運動競技選手における筋肉性能を改善するための、そして筋肉疲労の処置における、抗酸化補助剤として提唱され使用されているトコフェロールが、α-トコフェロールのみであるという事実によって証明される。さらに、ヒトへのα-トコフェロールの経口補充が、実際、ヒト体内からγ-トコフェロールを枯渇させることが既知となっても（Handelmanら、1985；及び個人的観察）、α-トコフェロールを過剰産生する穀類植物を作出する努力が進められている。 DESCRIPTION OF ILLUSTRATIVE EMBODIMENTS The present invention demonstrates the superiority of desmethyl tocopherols such as γ-tocopherol as a protective agent against nitration injury in muscle tissue. The results described herein are novel in several ways. In particular, the results show that in systems where nitration stress is a related phenomenon, gamma tocopherol (also referred to herein as γ-tocopherol or γT) is replaced by α-tocopherol (ie, vitamin E, fully alkylated). Tocopherol)). The availability of this desmethyl tocopherol is not evident to the most skilled practitioners in the field of antioxidant therapy. This allegation is evidenced by the fact that alpha-tocopherol is the only tocopherol that is currently proposed and used as an antioxidant supplement to improve muscle performance in athletes and in the treatment of muscle fatigue. The Furthermore, even though it is known that oral supplementation of α-tocopherol to humans actually depletes γ-tocopherol from the human body (Handelman et al., 1985; and personal observations), it overproduces α-tocopherol. Efforts are underway to produce cereal plants.

最近、反応性窒素種（RNS）が、筋肉疲労、並びに多くの神経筋疾患及び筋疾患において重要であることが認識されるようになった。そのような反応は、運動競技のエクササイズ／トレーニング／試合のストレス中の筋組織においても起こる。RNSは、中間体である一酸化窒素フリーラジカルを介したアルギニンの酵素的酸化に由来する。酸素を中心としたフリーラジカルとは異なり、反応性窒素種は、α-トコフェロールによって効率的に除去されない。他方、本発明者らは、γ-トコフェロールが、RNSと容易に反応し得ることを示した。これは、分子のクロマノール（chromanol）頭部に空隙が存在するためである（図1）。γ-トコフェロールのRNSとの反応の主生成物は、5-ニトロ-γ-トコフェロール（5NγT、図1）である。本発明者らは、（A）γTが、αTよりはるかに効率的に心血管組織をRNSから防御すること；（B）γTが、アルツハイマー病患者の脳において重度にニトロ化されていること；及び（C）γTが、ミトコンドリアのエネルギー生産を制限する、重要ミトコンドリア酵素（α-ケトグルタル酸脱水素酵素、又はαKGDH）に対するRNSの毒性を阻害すること、を以前に示した。従って、γTは、αTとは別個の生化学的機能を保有している。本発明において、γTは、筋肉のエネルギー学及び性能を最大限にし、運動競技持久力を延長するための優れた食品補助剤であることが示された。従って、本発明は、デスメチル・トコフェロールを含む組成物を投与することにより、筋肉の性能及び持久力を増強するための方法を提供する。さらに、運動性能及び／又は筋肉持久力が縮小しているか又は相殺されている状態の処置又は予防におけるデスメチル・トコフェロールの治療的な利用可能性が、提供される。これには、筋損傷、筋ジストロフィー、重症筋無力症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、加齢に伴う筋肉減少症等のような神経筋疾患のような状態が含まれる。   Recently, reactive nitrogen species (RNS) have become recognized as important in muscle fatigue and in many neuromuscular and muscular diseases. Such reactions also occur in muscle tissue during athletic exercise / training / match stress. RNS is derived from the enzymatic oxidation of arginine through an intermediate nitric oxide free radical. Unlike free radicals centered on oxygen, reactive nitrogen species are not efficiently removed by α-tocopherol. On the other hand, the inventors have shown that γ-tocopherol can easily react with RNS. This is due to the presence of voids in the chromanol head of the molecule (Figure 1). The main product of the reaction of γ-tocopherol with RNS is 5-nitro-γ-tocopherol (5NγT, FIG. 1). We (A) γT protects cardiovascular tissue from RNS much more efficiently than αT; (B) γT is heavily nitrated in the brain of Alzheimer's disease patients; And (C) previously shown that γT inhibits the toxicity of RNS to key mitochondrial enzymes (α-ketoglutarate dehydrogenase, or αKGDH), which limit mitochondrial energy production. Thus, γT possesses a biochemical function distinct from αT. In the present invention, γT has been shown to be an excellent food supplement to maximize muscle energetics and performance and extend athletic endurance. Accordingly, the present invention provides a method for enhancing muscle performance and endurance by administering a composition comprising desmethyl tocopherol. Furthermore, the therapeutic availability of desmethyl tocopherol in the treatment or prevention of conditions where exercise performance and / or muscle endurance is diminished or offset is provided. This includes conditions such as neuromuscular diseases such as muscle damage, muscular dystrophy, myasthenia gravis, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, muscle loss with age, and the like.

A．トコフェロール及びデスメチル・トコフェロール
トコフェロールは、植物起源の親油性フェノール化合物のクラスである。哺乳動物の組織に見出される主要なトコフェロールは、アルファ・トコフェロール（α−トコフェロール、αT、又はビタミンE；図1A）であるが、脱メチル（デスメチル）型（特に、γ-トコフェロール；図1A）も、相当量、存在する。頭部フェノキシル（phenoxylic）基がフリーラジカルに遭遇した場合、α-トコフェロールは、フリーラジカル・スカベンジャー（即ち、連鎖破壊型抗酸化剤）として作用する。
Toc-OH＋・L→Toc-O・＋LH Toc-OH＝トコフェロール L・＝脂質ラジカル A. Tocopherols and desmethyl tocopherols Tocopherols are a class of lipophilic phenolic compounds of plant origin. The major tocopherol found in mammalian tissues is alpha tocopherol (α-tocopherol, αT, or vitamin E; FIG. 1A), but the demethylated (desmethyl) form (particularly γ-tocopherol; FIG. 1A) is also There is a considerable amount. When the head phenoxylic group encounters a free radical, α-tocopherol acts as a free radical scavenger (ie, a chain breaking antioxidant).
Toc-OH + ・ L → Toc-O ・ ＋ LH Toc-OH ＝ Tocopherol L ・ ＝ Lipid radical

フェノキシル・ラジカルToc-O・は、L・より、はるかに安定であり、反応性が低い。メチル置換基からの立体的及び電子的な影響と組み合わせられた、トコフェロール環系の芳香性によって、トコフェロキシル（tocopheroxyl）ラジカルは安定化され、それにより脂質過酸化過程が終了する。最終的には、Toc -O・は、NADPH還元酵素と共同で作用するアスコビル酸塩によって還元されToc-OHへと戻る。   The phenoxyl radical Toc-O. Is much more stable and less reactive than L. The fragrance of the tocopherol ring system combined with steric and electronic influence from the methyl substituent stabilizes the tocopheroxyl radical, thereby terminating the lipid peroxidation process. Eventually, Toc-O. Is reduced back to Toc-OH by ascovirate, which works in conjunction with NADPH reductase.

α-トコフェロールが体内の主要なトコフェロールであるが、その他のトコフェロールも存在する。ヒト体内の第二に主なトコフェロールは、α-トコフェロールと同様に、植物によって作成され、食料と共にヒトの食事へ取り込まれるγ-トコフェロール（γT）である。血漿γT/αT比は、個体間で著しく変動する。γT/αTの割合は、0.2％と低い場合もあるし、30％と高い場合もある。αT及びγTは、いずれも、同等に良好に腸に吸収されるが、γTはαTほど効率的にリポタンパク質へとパッケージングされない（Traberら、1992）。従って、αT補充は、全身γT濃度の減少をもたらす（Handlemanら、1985；Traberら、1992）。   α-Tocopherol is the main tocopherol in the body, but there are other tocopherols. The second major tocopherol in the human body, like α-tocopherol, is γ-tocopherol (γT) that is made by plants and taken into the human diet with food. The plasma γT / αT ratio varies significantly between individuals. The ratio of γT / αT may be as low as 0.2% or as high as 30%. Both αT and γT are absorbed in the intestine equally well, but γT is not packaged as efficiently into lipoproteins as αT (Traber et al., 1992). Thus, αT supplementation results in decreased systemic γT concentrations (Handleman et al., 1985; Traber et al., 1992).

γ-トコフェロール及びその他のデスメチル・トコフェロールは、天然の食品（特に、ダイズ及びコムギ）の中に少量存在しており、一般に、ヒト対象にとって安全であると見なされている。デスメチル・トコフェロールの生物学的活性は、分子の頭部クロマノール基に関連している。これは、コレステロール生合成を阻害するトコトリエノール（その活性は、トコトリエノール分子の不飽和脂質テールに内在している）から、トコフェロールを区別するものである。ガンマ・トコフェロール（及びその他のデスメチル・トコフェロール）は、化学的に合成されてもよいし、又は天然生成物から単離されてもよく、そのような方法は、当技術分野において周知である。例えば、フィトール誘導体からトコフェロールを合成するための一般的な方法；及び、天然生成物からトコフェロールを単離するための方法は、参照として完全に本明細書に組み込まれるVandamme（1992）に概説されている。   γ-Tocopherol and other desmethyl tocopherols are present in small amounts in natural foods (particularly soy and wheat) and are generally considered safe for human subjects. The biological activity of desmethyl tocopherol is related to the head chromanol group of the molecule. This distinguishes tocopherol from tocotrienol, which inhibits cholesterol biosynthesis, whose activity is inherent in the unsaturated lipid tail of the tocotrienol molecule. Gamma tocopherol (and other desmethyl tocopherols) may be chemically synthesized or isolated from natural products, and such methods are well known in the art. For example, general methods for synthesizing tocopherols from phytol derivatives; and methods for isolating tocopherols from natural products are reviewed in Vandamme (1992), which is fully incorporated herein by reference. Yes.

本発明は、γTのようなデスメチル・トコフェロールが、運動性能及び筋肉持久力を増強することを提供する。これは、α-トコフェロールより効率的に反応性窒素種（RNS）を除去する能力による。   The present invention provides that desmethyl tocopherols such as γT enhance exercise performance and muscle endurance. This is due to the ability to remove reactive nitrogen species (RNS) more efficiently than α-tocopherol.

いくつかのデスメチル・トコフェロールが当技術分野において既知であり、非制限的な例には、γ-トコフェロール、β-トコフェロール、δ-トコフェロール、トコール；及びデスメチル・トコトリエノール［3,4-ジヒドロ-2-メチル-2-（4,8,12-トリメチルトリデカ-3'（E）,7'（E）,11'-トリエニル）-2H-1-ベンゾピラン-6-オール］；ジデスメチル・トコトリエノール［3,4-ジヒドロ-2-（4,8,12-トリメチルトリデカ-3'（E）,7'（E）,11'-トリエニル）-2H-l-ベンゾピラン-6-オール］のようなデスメチル・トコトリエノールが含まれ；これら及びそれらの異性型は、全て、本発明の方法において有用であると企図される。   Several desmethyl tocopherols are known in the art and non-limiting examples include γ-tocopherol, β-tocopherol, δ-tocopherol, tocol; and desmethyl tocotrienol [3,4-dihydro-2- Methyl-2- (4,8,12-trimethyltrideca-3 ′ (E), 7 ′ (E), 11′-trienyl) -2H-1-benzopyran-6-ol]; didesmethyl tocotrienol [3, Such as 4-dihydro-2- (4,8,12-trimethyltrideca-3 ′ (E), 7 ′ (E), 11′-trienyl) -2H-l-benzopyran-6-ol] Tocotrienols are included; these and their isomeric forms are all contemplated as useful in the methods of the invention.

本発明の方法のため、デスメチル・トコフェロールのアナログ又は生物学的機能的等価物が使用され得ることも、企図される。合理的薬物設計により、生物学的活性を有する化合物の構造的アナログが作製され得る。そのようなアナログを作出することにより、天然の分子より活性が高いか又は安定な薬物を創作することが可能である。一つのアプローチにおいては、デスメチル・トコフェロールの三次元構造が入手され、類似した構造を有する分子が設計されるであろう。これは、X線結晶学、コンピューター・モデリング、又は両方のアプローチの組み合わせによって達成され得る。別のアプローチは、デスメチル・トコフェロール全体の官能基をランダムに置換し、機能に対して生じた影響を決定することを含む。   It is also contemplated that analogs or biological functional equivalents of desmethyl tocopherol can be used for the methods of the present invention. With rational drug design, structural analogs of compounds with biological activity can be made. By creating such analogs, it is possible to create drugs that are more active or more stable than natural molecules. In one approach, the three-dimensional structure of desmethyl tocopherol will be obtained and molecules with similar structures will be designed. This can be achieved by X-ray crystallography, computer modeling, or a combination of both approaches. Another approach involves randomly substituting functional groups throughout desmethyl tocopherol and determining the effect on function.

B．筋肉におけるニトロ化ストレス
運動競技選手の筋肉性能の世界においては、より長期間の、より高い抵抗レベルでの、試合又はトレーニングを許容する状態を作出することが望ましい。しかしながら、急激な激しい骨格筋の無酸素使用は、多くの場合、運動競技性能を損なわせ（力及び仕事の出力の減損を含む）、筋肉疲労、疼痛、及び機能障害の発症を増加させる。現在では、単一の消耗的なエクササイズ・セッションですら、又は、さらに言えば、筋損傷、抵抗負荷型のもしくは消耗的な筋肉エクササイズ、又は選択的手術のような身体に対する任意の急性外傷が、短期的にも長期的にも、筋肉性能に影響を与える代謝の攪乱によって特徴付けられることが、認識されている。筋肉の代謝／酵素活性及び遺伝子発現の両方が、影響を受ける。例えば、骨格筋窒素代謝の混乱及び代謝エネルギー源の枯渇が、激しい筋肉活動中に起こる。分岐鎖アミノ酸を含むアミノ酸が、筋肉から放出され、それに続いて、筋肉燃料源として血清アンモニア及び局所酸化を上昇させる脱アミノが起こり、それが、代謝性アシドーシスを激化させる。さらに、窒素及びエネルギーの代謝の酵素活性の改変のみならず、筋収縮イベントの触媒効率の低下も存在する。さらに、非収縮タンパク質の分解の増加と連動して、タンパク質合成速度が減少する、タンパク質異化が開始される。これらの代謝過程には、筋細胞にさらに傷害を与えるフリーラジカル生成も伴う。 B. Nitration stress in muscle In the world of athletes' muscle performance, it is desirable to create conditions that allow games or training at longer and higher resistance levels. However, rapid and severe skeletal muscle anoxic use often impairs athletic performance (including loss of power and work output) and increases the onset of muscle fatigue, pain, and dysfunction. At present, even a single debilitating exercise session, or even more so, any acute trauma to the body, such as muscle damage, resistive or debilitating muscle exercise, or selective surgery, It is recognized that it is characterized by metabolic disturbances that affect muscle performance, both in the short and long term. Both muscle metabolism / enzyme activity and gene expression are affected. For example, disruption of skeletal muscle nitrogen metabolism and depletion of metabolic energy sources occurs during intense muscle activity. Amino acids, including branched chain amino acids, are released from the muscle, followed by deamination that increases serum ammonia and local oxidation as a source of muscle fuel, which intensifies metabolic acidosis. In addition, there is a reduction in the catalytic efficiency of muscle contraction events, as well as modification of the enzymatic activity of nitrogen and energy metabolism. In addition, protein catabolism is initiated, which decreases the protein synthesis rate in conjunction with increased degradation of non-contracted proteins. These metabolic processes are also accompanied by the generation of free radicals that further damage muscle cells.

親ラジカル：スーパーオキシド・アニオン（ROSカスケードの場合）及び一酸化窒素（RNSカスケードの場合）；並びに過酸化水素、ヒドロキシル・ラジカル、及びパーオキシナイトライトのようなその他のフリーラジカル・イオンを例とする反応性酸素種（ROS）及び反応性窒素種（RNS）は、一般に、細胞損傷のメディエーターとして病理学的状態と共に同定されている。疲労し酷使された筋組織も、上昇したレベルのROS及びRNSを有することが周知である（Novelliら、1990；Barclayら、1991；Russoら、1991、Novelliら、1991；Hasegawaら、1997；Clarkson 1995；Powers及びLennon 1999）。消耗的なエクササイズは、フリーラジカルを生成させることが示されており、フリーラジカルの効果は、筋細胞における脂質過酸化、グルタチオン酸化、及び酸化的タンパク質傷害の増加によって立証されている（本主題についての概説に関しては、Reid、2001；及びVinaら、2001を参照のこと）。ROS及びRNS産生筋細胞の検出は、電子スピン共鳴、蛍光アッセイ、シトクロムc還元、化学発光、サリチル酸塩の水酸化、及びフェニルアラニンもしくはアルギニンのニトロ化を測定するアッセイを含む、様々な技術によって達成され得る。   Parent radicals: superoxide anion (for ROS cascade) and nitric oxide (for RNS cascade); and other free radical ions such as hydrogen peroxide, hydroxyl radical, and peroxynitrite Reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS) have generally been identified with pathological conditions as mediators of cell damage. It is well known that fatigued and overworked muscle tissue also has elevated levels of ROS and RNS (Novelli et al., 1990; Barclay et al., 1991; Russo et al., 1991, Novelli et al., 1991; Hasegawa et al., 1997; Clarkson 1995; Powers and Lennon 1999). Exhaustive exercise has been shown to generate free radicals, and the effects of free radicals have been demonstrated by increased lipid peroxidation, glutathione oxidation, and oxidative protein damage in muscle cells (about this subject) (See Reid, 2001; and Vina et al., 2001 for a review). Detection of ROS and RNS producing myocytes is accomplished by a variety of techniques, including electron spin resonance, fluorescence assays, cytochrome c reduction, chemiluminescence, salicylate hydroxylation, and assays that measure phenylalanine or arginine nitration. obtain.

急激な拡張的なエクササイズによる疲労からの回復は、代謝的及び非代謝的な疲労因子の復帰を必要とする。乳酸塩、アンモニア、水素イオン等のような、ヒト筋肉疲労に関係している既知の因子では、疲労／回復過程を不完全かつ不十分にしか説明できず、付加的な未知の要因が関係している可能性が高い（Bakerら、1997；Bazzarreら、1992；Dohmら、1985；Edwards 1983；MacDougallら、1992；Walser 1987）。いくつかの研究は、筋肉性能の増強における栄養補助剤及びハーブ系補助剤の効果も分析した。   Recovery from fatigue due to abrupt expansive exercise requires the return of metabolic and non-metabolic fatigue factors. Known factors related to human muscle fatigue, such as lactate, ammonia, hydrogen ions, etc., can only explain the fatigue / recovery process incompletely and insufficiently, with additional unknown factors involved. (Baker et al., 1997; Bazzarre et al., 1992; Dohm et al., 1985; Edwards 1983; MacDougall et al., 1992; Walser 1987). Some studies also analyzed the effects of nutritional and herbal supplements on enhancing muscle performance.

α-トコフェロールは、ROSを除去することができるが、RNSに対してはさほど有効でない。ヒトにおける限定された試験において、α-トコフェロールは、筋肉持久力を延長させなかった（Clarkson 1995；Powers及びLennon 1999に概説）。一般に、抗酸化剤の補充は、確実に、ヒトにおける酸化ストレスの生化学的相関現象を減少させ得るが、性能の増加は伴わない（Clarkson 1995；Powers及びLennon 1999）。Novelliら（1990）は、α-トコフェロールを含むいくつかのフリーラジカル・トラッパーが、水泳テストにおけるげっ歯動物の持久力を延長させることを示した。   α-Tocopherol can remove ROS but is not very effective against RNS. In limited studies in humans, α-tocopherol did not prolong muscle endurance (reviewed in Clarkson 1995; Powers and Lennon 1999). In general, supplementation with antioxidants can certainly reduce the biochemical correlation of oxidative stress in humans, but without an increase in performance (Clarkson 1995; Powers and Lennon 1999). Novelli et al. (1990) have shown that several free radical trappers, including α-tocopherol, prolong rodent endurance in swimming tests.

α-トコフェロールは、ROSを除去することができるが、RNSに対してはさほど有効でない。本発明は、デスメチル・トコフェロールが、RNSに対して高度に有効であることを示す。従って、本発明は、デスメチル・トコフェロールの以前には未知であった驚くべき特性を記載する。これらの特性は、機能に関して、他の抗酸化剤とデスメチル・トコフェロールとを区別するものである。従って、本発明は、天然食品補助剤の使用により筋組織からRNSを除去するための安全かつ効率的な方法を提供する。   α-Tocopherol can remove ROS but is not very effective against RNS. The present invention shows that desmethyl tocopherol is highly effective against RNS. The present invention thus describes the surprisingly previously unknown properties of desmethyl tocopherol. These properties distinguish between other antioxidants and desmethyl tocopherol in function. Thus, the present invention provides a safe and efficient method for removing RNS from muscle tissue through the use of natural food supplements.

持久力エクササイズ中の筋肉性能の他に、フリーラジカル及び酸化ストレスのパラメータは、病態生理学的状態において影響を受ける。酸化ストレスが、病態生理学的状態における筋肉の消耗又は萎縮に寄与することは、現在、相当量のデータによって示唆されている（Clarkson 1995；Powers及びLennon 1999に概説）。例えば、筋肉の持久力及び機能の両方が相殺されている筋障害に関して、一酸化窒素（NO）の役割が関係づけられている。筋ジストロフィー、特にジストロフィン-糖タンパク質複合体（DGC）を構成するタンパク質の欠陥によるものには、NOを合成する酵素、一酸化窒素合成酵素（NOS）が関連付けられている。DGC欠陥と関係のあるジストロフィーの最近の研究によって、細胞損傷の一つのメカニズムが、細胞NOSの改変及びNOの正常な防御作用の混乱と関係がある機能性虚血であることが示唆されている。この防御作用は、収縮によって誘導される交感神経性血管収縮の増加の際の局所的虚血の防止である。Rando（2001）は、酸化的損傷が、病理学的変化に先行すること、及びDGCの欠陥を有する筋細胞が、酸化体の攻撃に対する増加した感受性を有していることを示した。過剰なフリーラジカルによる脂質過酸化は、マッカードル病のような筋疾患における因子であることも示されている（Russoら、1997）。さらに、ミトコンドリア機能障害は、加齢に伴う筋肉消耗（筋肉減少症）の周知の相関現象であり、充分には調査されていないが、フリーラジカル傷害が、その一因であることが示唆されている（Navarroら、2001に概説）。本発明の方法は、筋肉関連病理学的状態の処置においても有効であることが、企図される。   In addition to muscle performance during endurance exercise, free radical and oxidative stress parameters are affected in the pathophysiological state. A substantial amount of data currently suggests that oxidative stress contributes to muscle wasting or atrophy in pathophysiological conditions (reviewed in Clarkson 1995; Powers and Lennon 1999). For example, the role of nitric oxide (NO) has been implicated in muscle disorders where both muscle endurance and function are offset. An enzyme that synthesizes NO, nitric oxide synthase (NOS), is associated with muscular dystrophy, particularly due to defects in the proteins that make up the dystrophin-glycoprotein complex (DGC). Recent studies of dystrophies associated with DGC deficiency suggest that one mechanism of cell damage is functional ischemia associated with alterations in cellular NOS and disruption of NO's normal defenses . This protective action is the prevention of local ischemia upon an increase in contracted sympathetic vasoconstriction. Rando (2001) showed that oxidative damage preceded pathological changes and that myocytes with DGC deficiency have increased susceptibility to oxidant attack. Lipid peroxidation due to excess free radicals has also been shown to be a factor in muscle diseases such as McCardle disease (Russo et al., 1997). In addition, mitochondrial dysfunction is a well-known correlative phenomenon of aging muscle wasting (muscle loss), which has not been thoroughly investigated, but suggests that free radical injury may contribute to it. (Reviewed in Navarro et al., 2001). It is contemplated that the methods of the present invention are also effective in the treatment of muscle related pathological conditions.

C．医用薬剤
実際、γ-トコフェロールのようなデスメチル・トコフェロールは、ヒトへの有効な量又は用量の安全な送達を可能にする様式で製剤化されるであろう。「有効量」とは、筋肉持久力及び／もしくは筋肉性能を増強するか、改善するか、もしくは強化するであろう；反応性窒素種（RNS）による筋組織傷害を縮小させるか、減少させるか、阻害するか、もしくは抑止し、RNSに曝された筋組織におけるミトコンドリア機能を保護するであろう；かつ／又はそのような機能が相殺されている生理学的状態における運動性能及び／もしくは筋肉持久力を改善するか、予防するか、もしくは矯正するであろう薬剤の量と定義される。 C. Medicinal Drugs In fact, desmethyl tocopherols such as γ-tocopherol will be formulated in a manner that allows for safe delivery of effective amounts or doses to humans. An “effective amount” will enhance, improve, or enhance muscle endurance and / or muscle performance; whether to reduce or reduce muscle tissue damage due to reactive nitrogen species (RNS) Inhibit, or inhibit, and protect mitochondrial function in muscle tissue exposed to RNS; and / or exercise performance and / or muscle endurance in physiological conditions where such function is offset Is defined as the amount of drug that will improve, prevent or correct.

γ-トコフェロールのようなデスメチル・トコフェロールは比較的安定で親油性であるため、これらの化合物は、多数の可能な製剤で送達され得る。デスメチル・トコフェロールは、哺乳動物によって経口的に吸収され得、経口投与が企図される。従って、デスメチル・トコフェロールの製剤は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、シロップ剤等へと製剤化され得る。又は、筋肉内又は非経口の方法を介してデスメチル・トコフェロールを含む組成物を投与することも可能である。デスメチル・トコフェロールは、クリーム剤もしくはゲル剤として、炎症を起こした皮膚もしくは歯肉／口組織へと局所投与されてもよいし、又はエアロゾル剤として吸入されてもよい。   Because desmethyl tocopherols such as γ-tocopherol are relatively stable and lipophilic, these compounds can be delivered in a number of possible formulations. Desmethyl tocopherol can be absorbed orally by a mammal and is intended for oral administration. Accordingly, desmethyl tocopherol formulations can be formulated into pills, tablets, capsules, troches, lozenges, syrups and the like. Alternatively, a composition comprising desmethyl tocopherol can be administered via intramuscular or parenteral methods. Desmethyl tocopherol may be administered topically to the inflamed skin or gingival / mouth tissue as a cream or gel, or may be inhaled as an aerosol.

有効量のデスメチル・トコフェロールを含む薬学的組成物は、治療用製剤を形成させるため、薬学的に許容される担体又は媒体に溶解又は分散させられ得、次いで、その治療用製剤が、本発明の方法に従い投与され得る。   A pharmaceutical composition comprising an effective amount of desmethyl tocopherol can be dissolved or dispersed in a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle to form a therapeutic formulation, and then the therapeutic formulation is It can be administered according to the method.

本発明の組成物は、その必要のある対象又は患者への投与のため標準的な薬学的担体で製剤化され得る。これらには、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、及びその他の水性担体、並びにリポソーム、重合体マイクロスフェア、及び当技術分野において周知のその他の放出制御送達装置が含まれる。   The compositions of the invention can be formulated with standard pharmaceutical carriers for administration to a subject or patient in need thereof. These include saline, phosphate buffered saline, and other aqueous carriers, as well as liposomes, polymeric microspheres, and other controlled release delivery devices well known in the art.

「薬学的又は薬理学的に許容される」という語句は、適切に動物又はヒトに投与された場合に、有害反応、アレルギー反応、又はその他の不都合な反応を生じない分子的要素及び組成物をさす。本明細書において使用されるように、「薬学的に許容される担体」には、任意の全ての溶媒、分散体、コーティング剤、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤等が含まれる。薬学的活性物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は、当技術分野において周知である。活性成分と不適合性である場合を除き、任意の従来の媒体又は薬剤の治療用組成物における使用が企図される。補助的な活性成分が、組成物に組み込まれてもよい。   The phrase “pharmaceutically or pharmacologically acceptable” refers to molecular elements and compositions that do not produce adverse reactions, allergic reactions, or other adverse reactions when properly administered to animals or humans. Sure. As used herein, “pharmaceutically acceptable carrier” includes any and all solvents, dispersions, coatings, antibacterial, antifungal, isotonic, absorption delaying, etc. Is included. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is well known in the art. Except where it is incompatible with the active ingredient, the use of any conventional vehicle or drug in the therapeutic composition is contemplated. Supplementary active ingredients may be incorporated into the compositions.

活性化合物は非経口投与のために製剤化され得、例えば、静脈内、関節内、鞘内、筋肉内、皮下、病巣内、又は腹腔内の経路を介した注射のために製剤化され得る。典型的には、そのような組成物は、液状の液剤又は懸濁剤のいずれかとして注射可能剤として調製され得；注射前に液体を添加することにより液剤又は懸濁剤を調製するために使用するのに適した固形の形態が調製されてもよく；そして、調製物は乳化されてもよい。   The active compounds can be formulated for parenteral administration, eg, for injection via intravenous, intraarticular, intrathecal, intramuscular, subcutaneous, intralesional, or intraperitoneal routes. Typically, such compositions can be prepared as injectables either as liquid solutions or suspensions; to prepare solutions or suspensions by adding liquids prior to injection. Solid forms suitable for use may be prepared; and the preparation may be emulsified.

注射可能な使用に適した薬学的形態には、無菌の水性の液剤又は分散剤；ゴマ油、落花生油、もしくは水性プロピレングリコールを含む製剤；及び無菌の注射可能な液剤又は分散剤の用時調製のための無菌の散剤が含まれる。いずれの場合にも、形態は、無菌でなければならず、かつ容易な注入可能性が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造及び保管の条件の下で安定でなければならず、かつ細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して保存されていなければならない。   Pharmaceutical forms suitable for injectable use include sterile aqueous solutions or dispersions; formulations containing sesame oil, peanut oil, or aqueous propylene glycol; and sterile injectable solutions or dispersions For aseptic powders. In any case, the form must be sterile and must be fluid to the extent that easy syringability exists. It must be stable under the conditions of manufacture and storage and must be preserved against the contaminating action of microorganisms such as bacteria and fungi.

遊離の塩基又は薬理学的に許容される塩としての活性化合物の液剤は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適当に混合された水で調製され得る。分散剤も、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、及びそれらの混合物、並びに油において調製され得る。通常の保管及び使用の条件の下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を含有している。   Solutions of the active compound as a free base or pharmacologically acceptable salt can be prepared in water suitably mixed with a surfactant such as hydroxypropylcellulose. Dispersants can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, and mixtures thereof, and oils. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.

中性又は塩の形態の製剤も提供される。薬学的に許容される塩には、（タンパク質の遊離アミノ基と共に形成された）酸付加塩を含み、これらは例えば塩酸もしくはリン酸のような無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等のような有機酸と共に形成される。遊離カルボキシル基と共に形成された塩も、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、又は水酸化鉄のような無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等のような有機塩基に由来し得る。   Formulations in neutral or salt form are also provided. Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts (formed with the free amino group of the protein), such as inorganic acids such as hydrochloric acid or phosphoric acid, or acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, mandelic acid. Formed with organic acids such as Salts formed with free carboxyl groups can also be derived from, for example, inorganic bases such as sodium, potassium, ammonium, calcium, or iron hydroxide, and organic bases such as isopropylamine, trimethylamine, histidine, procaine, and the like.

担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール等）、それらの適当な混合物、並びに植物油を含有している溶媒又は分散媒であり得る。適度の流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用、分散の場合には必要とされる粒子サイズの維持、及び界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖又は塩化ナトリウムを含むことが、好ましいであろう。注射可能組成物の長期にわたる吸収は、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物における使用によって達成され得る。   The carrier can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, polyol (for example, glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycol, and the like), suitable mixtures thereof, and vegetable oils. The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants. Prevention of the action of microorganisms can be achieved by various antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like. In many cases, it will be preferable to include isotonic agents, for example, sugars or sodium chloride. Prolonged absorption of injectable compositions can be brought about by use in absorption delaying agents, for example, aluminum monostearate and gelatin compositions.

無菌の注射可能液剤は、必要に応じて、前掲の様々な他の成分と共に、必要とされた量の活性化合物を適切な溶媒に組み込み、続いて、ろ過滅菌することにより、調製される。一般に、分散剤は、基本の分散媒及び前掲のもののうちの必要とされる他の成分を含有している無菌の媒体に、様々な滅菌された活性成分を組み込むことにより、調製される。無菌注射可能液剤の調製のための無菌散剤の場合、好ましい調製の方法は、活性成分＋任意の付加的な所望の成分の散剤を、予め滅菌ろ過されたその液剤から与える、真空乾燥及び凍結乾燥の技術である。   Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the required amount of the active compound in a suitable solvent, followed by filter sterilization, if necessary, along with the various other ingredients listed above. Generally, dispersions are prepared by incorporating the various sterilized active ingredients into a sterile medium that contains the basic dispersion medium and the required other ingredients from those enumerated above. In the case of sterile powders for the preparation of sterile injectable solutions, the preferred method of preparation is to provide the active ingredient plus any additional desired ingredient powder from the pre-sterilized filtered solution, vacuum drying and lyophilization Technology.

局所注射のための、より濃縮された又は高度に濃縮された液剤も企図される。これに関しては、DMSOを溶媒として使用することが、小面積へ高濃度の活性薬剤を送達する極めて迅速な浸透をもたらすため、好ましい。   More concentrated or highly concentrated solutions for local injection are also contemplated. In this regard, the use of DMSO as a solvent is preferred because it provides very rapid penetration that delivers high concentrations of active agent to a small area.

製剤化の後、液剤は、その投薬製剤と適合性の様式で、かつ診断的又は治療的に有効であるような量で、投与されるであろう。水性液剤の非経口投与の場合、例えば、液剤は、必要であれば適当に緩衝されるべきであり、まず、液体希釈剤が、十分な生理食塩水又はグルコースによって等張化される。これらの特定の水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に特に適している。炎症を起こした筋肉に関しては、局所的又は局部的な投与も企図される。最後に、全身投与も実施され得る。注射器又はカテーテル法を介した送達も企図される。   Following formulation, the solution will be administered in a manner compatible with the dosage formulation and in an amount that is diagnostically or therapeutically effective. For parenteral administration of aqueous solutions, for example, the solution should be appropriately buffered if necessary, and first the liquid diluent is made isotonic with sufficient saline or glucose. These particular aqueous solutions are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal administration. For inflamed muscles, local or local administration is also contemplated. Finally, systemic administration can also be performed. Delivery via syringe or catheterization is also contemplated.

これに関して、利用され得る無菌水性媒体は、本開示を考慮すれば、当業者に既知であろう。例えば、ある投薬量が、1mLの等張NaCl溶液に溶解させられ、1000mLの皮下注入液に添加されるか、又は計画された注入部位に注射される（例えば、「Remington's Pharmaceutical Sciences」第15版、1035〜1038頁及び1570〜1580頁を参照のこと）。処置又は診断を受ける対象の状態に依って、投薬量のある程度の変動は必ず起こるであろう。いかなる場合にも、投与を担う者が、個々の対象のための適切な用量を決定するであろう。   In this regard, sterile aqueous media that may be employed will be known to those of skill in the art in light of the present disclosure. For example, a dosage can be dissolved in 1 mL of isotonic NaCl solution and added to a 1000 mL subcutaneous infusion or injected into a planned infusion site (eg, “Remington's Pharmaceutical Sciences” 15th edition , Pages 1035-1038 and pages 1570-1580). Some variation in dosage will necessarily occur depending on the condition of the subject being treated or diagnosed. In any case, the person responsible for administration will determine the appropriate dose for the individual subject.

D．実施例
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を例証するために含まれる。以下の実施例に開示された技術は、本発明の実施において良好に機能することが本発明者らによって発見された技術を表し、従って、その実施のための好ましいモードを構成するものと見なされ得ることが、当業者によって認識されるべきである。しかしながら、本開示を考慮して、開示された特定の態様に多くの変化が施され得、それでも、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく同様の又は類似した結果が入手され得ることを、当業者は認識するべきである。 D. Examples The following examples are included to demonstrate preferred embodiments of the invention. The techniques disclosed in the following examples represent techniques that have been discovered by the inventors to function well in the practice of the present invention and are therefore considered to constitute a preferred mode for their practice. It should be recognized by those skilled in the art to obtain. However, given the present disclosure, it will be appreciated that many changes may be made in the particular embodiments disclosed and that similar or similar results may be obtained without departing from the spirit and scope of the invention. Those skilled in the art should recognize.

実施例1
ガンマ・トコフェロール補充による増強された運動性能の証明
正常な非トランスジェニック（NonTg）C57/B6マウスを、運動性能及び／又は増強された筋肉機能に対するγTの効力に関して研究した。75mg/kgのαトコフェロール及び無視し得る程度のγ-トコフェロールを含有している基本AIN93G実験動物用飼料；又は、付加的な200mg/kgのα-トコフェロールもしくはγ-トコフェロールが補足された同飼料を、40日齢から、動物に給餌し始めた。運動機能は、標準的なロトロッド・パフォーマンス・タスク（rotorod performance task）（Klivenyiら、1999）によって測定した。1rpmで回転するよう設定された、電動のゴム・コーティングを施された金属棒の上に動物を置き、10秒毎に1rpm増加させた（Klivenyiら、1999）。マウスが落下した時点での棒回転の速度を、運動能力の尺度とする（Klivenyiら、1999）。各マウスを、10日毎に3回の試験でテストした。図2及び図3に示されるように、γ-トコフェロール補助剤を給餌された動物は、基本飼料又はα-トコフェロール補足飼料のいずれかを給餌された動物より有意に優秀に運動機能課題を実行することができた。 Example 1
Demonstration of enhanced motor performance by gamma-tocopherol supplementation Normal non-transgenic (NonTg) C57 / B6 mice were studied for the efficacy of γT on motor performance and / or enhanced muscle function. Basic AIN93G laboratory animal feed containing 75 mg / kg α-tocopherol and negligible γ-tocopherol; or the same diet supplemented with additional 200 mg / kg α-tocopherol or γ-tocopherol From 40 days of age, we started feeding animals. Motor function was measured by a standard rotorod performance task (Klivenyi et al., 1999). Animals were placed on a metal rod with a motorized rubber coating set to rotate at 1 rpm and increased by 1 rpm every 10 seconds (Klivenyi et al., 1999). The speed of rod rotation when the mouse falls is taken as a measure of motor ability (Klivenyi et al., 1999). Each mouse was tested in 3 trials every 10 days. As shown in FIGS. 2 and 3, animals fed γ-tocopherol supplement perform motor function tasks significantly better than animals fed either basic diet or α-tocopherol supplemented diet I was able to.

本明細書に開示され特許請求の範囲に記載された組成物及び／又は方法は、全て、本開示を考慮すれば、過度の実験なしに作成され実施され得る。本発明の組成物及び方法を好ましい態様に関して記載してきたが、本発明の概念、本旨、及び範囲を逸脱することなく、本明細書に記載された組成物及び／又は方法、方法の工程、又は工程の順序に、変動が施され得ることは、当業者には明白であろう。より具体的には、化学的にも生理学的にも関連しているある種の薬剤を、本明細書に記載された薬剤の代わりに使用しても、同一の又は類似した結果を達成し得ることが、明白であろう。当業者にとって明白なそのような類似した代用物及び修飾は、全て、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の本旨、範囲、及び概念に含まれるものとする。   All of the compositions and / or methods disclosed herein and set forth in the claims can be made and executed without undue experimentation in light of the present disclosure. While the compositions and methods of the present invention have been described with reference to preferred embodiments, the compositions and / or methods, method steps described herein, or without departing from the concept, spirit and scope of the present invention, or It will be apparent to those skilled in the art that variations in the order of steps can be made. More specifically, certain drugs that are chemically and physiologically related may be used in place of the drugs described herein to achieve the same or similar results. It will be clear. All such similar substitutes and modifications apparent to those skilled in the art are intended to be included within the spirit, scope and concept of the invention as defined by the appended claims.

参照
以下の参照は、本明細書に記述されたものに、例示的な手法又はその他の詳細を提供する程度に、参照として特別に本明細書に組み込まれる。
米国特許第6,346,544号
米国特許出願第09/794,293号

References The following references are specifically incorporated herein by reference to the extent that they provide exemplary techniques or other details to those described herein.
U.S. Patent No. 6,346,544 U.S. Patent Application No. 09 / 794,293

以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明のある種の面をさらに例証するために含まれている。本発明は、本明細書に提示された特定の態様の詳細な説明と併せて、これらの図面の一つ以上を参照することにより、よりよく理解され得る。
図1Aは、トコフェロール構造を示す図である。矢印は、α-トコフェロール（ビタミンE）においてはメチル化されているが、γ-トコフェロールにおいてはメチル化されていないクロマノール環系の5位を示す。この構造の違いのため、γ-トコフェロールは、α-トコフェロールには不可能な様式でRNSを除去することができる。除去反応の生成物は、5-ニトロ-γ-トコフェロールである。図1Bは、ニトロ化剤の発生経路、及びその後のチロシン又はγTのようなフェノール基質との反応を示す図である。 α-トコフェロール（ビタミンE）、γ-トコフェロールを給餌されたマウス、及びトコフェロールを欠く基本飼料を給餌された対照マウスにおける筋肉持久力及び／又は運動性能の比較を示す図である。 α-トコフェロール（ビタミンE）、γ-トコフェロールを給餌されたG93A-SOD1マウス、及びトコフェロールを欠く基本飼料を給餌された対照マウスの生存率曲線を示す図である。 The following drawings form part of the present specification and are included to further illustrate certain aspects of the present invention. The invention may be better understood by reference to one or more of these drawings in combination with the detailed description of specific embodiments presented herein.
FIG. 1A is a diagram showing a tocopherol structure. The arrow indicates the 5-position of the chromanol ring system that is methylated in α-tocopherol (vitamin E) but not methylated in γ-tocopherol. Because of this structural difference, γ-tocopherol can remove RNS in a manner not possible with α-tocopherol. The product of the removal reaction is 5-nitro-γ-tocopherol. FIG. 1B shows the nitrating agent generation pathway and subsequent reaction with phenolic substrates such as tyrosine or γT. FIG. 6 shows a comparison of muscle endurance and / or exercise performance in mice fed α-tocopherol (vitamin E), γ-tocopherol, and control mice fed a basic diet lacking tocopherol. FIG. 6 shows survival curves of G93A-SOD1 mice fed with α-tocopherol (vitamin E), γ-tocopherol, and control mice fed with a basic diet lacking tocopherol.

Claims (23)

有効量の少なくとも一つのデスメチル・トコフェロールを含む組成物を対象に投与することを含む、運動性能及び／又は筋肉持久力を増強する方法。   A method of enhancing exercise performance and / or muscle endurance comprising administering to a subject a composition comprising an effective amount of at least one desmethyl tocopherol. デスメチル・トコフェロールが、構造：

［式中、セットR1、R2、及びR3のうちの少なくとも一つは、H原子であり、かつ
R1は、-H、-CH3、-CH2CH3、-OH、-O-Y（Yは、アルキル部分、ハロゲン、又は-NO2である）より選択され；
R2は、-H、-CH3、-CH2CH3、-OH、-O-Y（Yは、アルキル部分、ハロゲン、又は-NO2である）より選択され；かつ
R3は、-H、-CH3、-CH2CH3、-OH、-O-Y（Yは、アルキル部分、ハロゲン、又は-NO2である）より選択される］又はそれらの異性体を有している、請求項1の方法。 Desmethyl tocopherol has the structure:

[Wherein at least one of the sets R1, R2 and R3 is an H atom, and
R1 is selected from -H, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OY, where Y is an alkyl moiety, halogen, or -NO2;
R2 is selected from -H, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OY (Y is an alkyl moiety, halogen, or -NO2); and
R3 has -H, -CH3, -CH2CH3, -OH, -OY (where Y is an alkyl moiety, halogen, or -NO2)] or an isomer thereof. 1 way. 組成物がもう一つの薬剤をさらに含む、請求項1の方法。   The method of claim 1, wherein the composition further comprises another agent. 薬剤が抗酸化剤である、請求項2の方法。   The method of claim 2, wherein the agent is an antioxidant. 抗酸化剤がアルファ・トコフェロールである、請求項4の方法。   5. The method of claim 4, wherein the antioxidant is alpha tocopherol. 薬剤が薬物である、請求項2の方法。   3. The method of claim 2, wherein the agent is a drug. デスメチル・トコフェロールが、ガンマ・トコフェロール、β-トコフェロール、δ-トコフェロール、トコトリエノール、又はトコールである、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein the desmethyl tocopherol is gamma tocopherol, β-tocopherol, δ-tocopherol, tocotrienol, or tocol. デスメチル・トコフェロールが、ガンマ・トコフェロールである、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein the desmethyl tocopherol is gamma tocopherol. トコトリエノールが、デスメチル・トコトリエノール［3,4-ジヒドロ-2-メチル-2-（4,8,12-トリメチルトリデカ-3'（E）,7'（E）,11'-トリエニル）-2H-1-ベンゾピラン-6-オール］；又はジデスメチル・トコトリエノール［3,4-ジヒドロ-2-（4,8,12-トリメチルトリデカ-3'（E）,7'（E）,11'-トリエニル）-2H-l-ベンゾピラン-6-オール］である、請求項7の方法。   Tocotrienol is desmethyl tocotrienol [3,4-dihydro-2-methyl-2- (4,8,12-trimethyltridec-3 '(E), 7' (E), 11'-trienyl) -2H- 1-benzopyran-6-ol]; or didesmethyl tocotrienol [3,4-dihydro-2- (4,8,12-trimethyltrideca-3 ′ (E), 7 ′ (E), 11′-trienyl) -2H-l-benzopyran-6-ol]. デスメチル・トコフェロールが、他のトコフェロールの混合物の中に含まれる、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein desmethyl tocopherol is included in a mixture of other tocopherols. デスメチル・トコフェロールが、異性体の混合物である、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein the desmethyl tocopherol is a mixture of isomers. デスメチル・トコフェロールが、水溶性エステルである、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein the desmethyl tocopherol is a water soluble ester. デスメチル・トコフェロールが、天然起源から単離されたものである、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein the desmethyl tocopherol is isolated from a natural source. デスメチル・トコフェロールが、化学的に合成されたものである、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein the desmethyl tocopherol is chemically synthesized. デスメチル・トコフェロールが、実質的に純粋なものである、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein the desmethyl tocopherol is substantially pure. デスメチル・トコフェロールが、プロドラッグとして投与される、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein desmethyl tocopherol is administered as a prodrug. 投与されるデスメチル・トコフェロールの量が、約100〜約1000mg/日である、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein the amount of desmethyl tocopherol administered is from about 100 to about 1000 mg / day. 投与が、経口投与、筋肉内投与、非経口投与、又は鞘内投与である、請求項1の方法。   2. The method of claim 1, wherein the administration is oral, intramuscular, parenteral or intrathecal. 有効量の少なくとも一つのデスメチル・トコフェロールを含む組成物の対象への投与を含む、反応性窒素種に起因する筋組織傷害を縮小させるか又は阻害するための方法。   A method for reducing or inhibiting muscle tissue damage due to reactive nitrogen species comprising administering to a subject a composition comprising an effective amount of at least one desmethyl tocopherol. 有効量の少なくとも一つのデスメチル・トコフェロールを含む組成物の対象への投与を含む、ニトロ化ストレスに曝された筋組織におけるミトコンドリア機能を保護する方法。   A method of protecting mitochondrial function in muscle tissue exposed to nitration stress comprising administering to a subject a composition comprising an effective amount of at least one desmethyl tocopherol. 有効量の少なくとも一つのデスメチル・トコフェロールを含む組成物の対象への投与を含む、運動性能及び／又は筋肉持久力が相殺されている状態を処置又は予防する方法。   A method of treating or preventing a condition in which athletic performance and / or muscle endurance is offset, comprising administering to a subject a composition comprising an effective amount of at least one desmethyl tocopherol. 状態が、筋ジストロフィー、神経筋障害、マッカードル病、重症筋無力症、筋損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、加齢に伴う筋肉減少症である、請求項21の方法。   22. The method of claim 21, wherein the condition is muscular dystrophy, neuromuscular disorder, McCardle disease, myasthenia gravis, muscle damage, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, aging-related sarcopenia. デスメチル・トコフェロールが、ガンマ・トコフェロール、β-トコフェロール、δ-トコフェロール、トコトリエノール、又はトコールである、請求項21の方法。   22. The method of claim 21, wherein the desmethyl tocopherol is gamma tocopherol, β-tocopherol, δ-tocopherol, tocotrienol, or tocol.

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