JP2005526059A - 抗生物質組成物 - Google Patents

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Abstract

少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物であって、ここで産物が異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個または４個の用量形態を含み、また少なくとも２個の抗生物質が、特異的な抗生物質対から選択されることを特徴とする抗生物質産物。

Description

本発明は、抗生物質組成物及びその使用法に関する。より詳細には、本発明は、２個又はそれ以上の抗生物質を送達するための組成物に関する。
多くの場合、細菌感染の処置においては、２個の異なる抗生物質を採用することが望ましく、そこでこのような抗生物質は、細菌感染の処置を容易にする作用の相補的な機構を持つことが出来る。
本発明は、特異的な抗生物質対の２個の抗生物質を送達する新しい改良された産物、及びその使用法に指向し、ここで抗性物質対は以下のもの、即ち、（１）タンパク質合成阻害抗生物質と非タンパク質合成阻害物質；（２）テトラサイクリンとドキシサイクリン；又は（３）シプロフロキサシンとメトロニダゾール；又は（４）アモキシシリンとクラリスロマイシン；又は（５）アモキシシリンとジクロキサシリン；又は（６）セファロスポリンとメトロニダゾール、のいずれか一つであり、そのうち対＃４は対＃１の一つの実施例である。
本発明の一つの見地に従って、それぞれが少なくとも１個の抗生物質と薬理許容担体より成る少なくとも３個の用量形態より成り、用量形態の一つは抗生物質対の少なくとも１個の抗生物質を含み、また少なくとも一つの用量形態は抗生物質対の少なくとも１個の第二抗生物質を含む少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する抗生物質産物が提供される。
かくして例えば、用量形態のそれぞれは、対の２個の抗生物質を含み、又は用量形態の１個又は２個は、対の２個の抗生物質の１個のみを含み、残りの用量形態のそれぞれは、対の抗生物質の１個のみ又は２個を含むことが出来る。かくして本発明の一つの見地に従って、前記抗生物質対の抗生物質の少なくとも２個を送達する抗生物質産物が提供され、ここで産物は少なくとも３個の用量形態を含み、ここで対の抗生物質のそれぞれは、３個の用量形態少なくとも１個に存在し、また３個の用量形態のそれぞれは、２個の抗生物質の少なくとも１個を含む。一つの望ましい実施例では、各用量形態は１個の抗生物質のみを含む。
本発明の一実施例に従って、少なくとも３個の用量形態より成り、それぞれが少なくとも１個の抗生物質と薬理許容担体を含む少なくとも２個の異なる抗生物質を送達する一つの抗生物質産物が提供され、用量形態の一つは、すくなくとも２個の抗生物質の少なくとも１個を含み、また少なくとも１個の用量形態は、少なくとも２個の抗生物質の少なくとも第二抗生物質を含み、ここで少なくとも２個の抗生物質の１個は、前記抗生物質対の抗生物質の１個であり、また少なくとも２個の異なる抗生物質の他のものは、このような対の他の抗生物質である。望ましい実施例において、各用量形態は、このような２個の抗生物質の少なくとも１個を含む。とりわけ望ましい実施例において、各量形態は、２個の抗生物質の１個のみを含み、２個の抗生物質のそれぞれは、３個の用量形態の少なくとも１個に存在する。
望ましい実施例において、抗生物質対を含む産物の用量形態のそれぞれは、異なる放出プロファイルを持ち、用量形態の一つは即時放出用量形態である。
も一つの見地において、本発明は、前記及び後記の抗生物質を、それを必要とする宿主に投与することにより細菌感染を処置することに指向する。
かくして本発明の一つの見地に従って、少なくとも３個の抗生物質用量形態を含む単一又は一体抗生物質産物が提供され、用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも３個の用量形態のそれぞれは、異なる時間に放出され、またここで用量形態のそれぞれは、抗生物質対の抗生物質の少なくとも１個を含む。１個又はそれ以上の用量形態は、１個以上の抗生物質を含むことが出来る。
本発明の更なる見地に従って、抗生物質は少なくとも４個の異なる用量形態より成り、そのそれぞれは、抗生物質産物の投与後異なる時間にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、用量形態のそれぞれは抗生物質対の２個の抗生物質のうち少なくとも１個を含み、また対の各抗生生物質は、用量形態の少なくとも１個に存在する。
抗生物質産物は、一般に異なる放出時間を持つ５個以上の用量形態を含まない。
望ましい実施例に従って、抗生物質産物は、投与された時に産物から放出される全抗生物質の最大血清濃度が１２時間以内に、望ましくは１１時間以内に到達されるような全体放出プロファイルを持つ。１実施例では、抗生物質産物から放出される全抗生物質の最大血清濃度は、投与後４時間以降に達成される。
本発明の一つの望ましい実施例に従って、少なくとも３個の用量形態の一つは、即時放出用量形態であり、これによりその用量形態からの抗生物質産物の放出の開始は、抗生物質産物の投与後事実上遅延することはない。少なくとも３個の用量形態の第二及び第三のものは、遅延用量形態であり（これは抗生物質産物の型に依存してｐＨ感受性又は非ｐＨ感受性遅延用量形態であり）、これによりそれから放出される抗生物質は、即時放出用量形態からの抗生物質の放出開始後まで遅延される。より詳細には、少なくとも２個の用量形態の第二用量形態からの抗生物質放出は、少なくとも３個の用量形態の第一のものから放出された抗生物質が、血清内Ｃｍａｘ（血清内最大血清濃度）を達成する後の時点でＣｍａｘを達成し、また第二用量形態から放出された抗生物質のＣｍａｘの後で第三用量形態から放出された抗生物質が血清内Ｃｍａｘを達成する。
一つの実施例では、少なくとも２個の用量形態の第二用量形態は、第一用量形態の少なくとも１時間後にそこに含まれる抗生物質の放出を開始し、そこからの放出の開始は、少なくとも３個の用量形態の第一用量形態からの抗生物質の放出の開始後６時間以内に一般的に起こる。
一般には、即時放出用量形態は、約０．５乃至約２時間以内にそこから放出された抗生物質のＣｍａｘを産出し、少なくとも３個の用量形態の第二用量形態は、約４時間以内にそこから放出される抗生物質のＣｍａｘを産出する。一般にこのような第二用量形態のＣｍａｘは、抗生物質産物の投与後２時間以降に達成されるが、本発明の範囲内でより短い時間でＣｍａｘを達成することができる。
前に記載のように抗生物質産物は、少なくとも３個または少なくとも４個またはそれ以上の用量形態を含む。たとえば、第三用量形態から放出される抗生物質は、第一及び第二用量形態から放出される抗生物質でＣｍａｘが達成された後の時点でＣｍａｘに到達する。望ましい実施例では、第三用量形態からの抗生物質の放出は、第一用量形態及び第二用量形態両方からの抗生物質の放出の開始の後で開始される。一つの実施例では、第三用量形態からの抗生物質のＣｍａｘは、８時間以内で達成される。
も一つの実施例では、抗生物質産物は少なくとも４個の用量形態を含み、少なくとも４個の用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、これにより少なくとも４個の異なる用量形態のそれぞれから放出される抗生物質は、異なる時間でＣｍａｘを達成する。
前に記載の通り、望ましい実施例では、抗生物質がそれぞれ異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個又は少なくとも４個の用量形態を含むかどうかに係わらず、抗生物質産物から放出される全ての抗生物質のＣｍａｘは、１２時間以内に、またより一般的には１１時間以内に達成される。
望ましい実施例において、抗生物質産物は、１日１回服用産物であり、これにより抗生物質産物の投与後は、その日中は更なる産物は投与されず、即ち望ましい処方は、産物が２４時間の間にわたり１度だけ投与される。かくして本発明に従って、全抗生物質の放出が異なる放出プロファイルで実行され、抗生物質産物の全Ｃｍａｘが１２時間以内に到達されるようなやり方で、抗生物質産物の単一投与が存在する。単一投与と言う用語は、２４時間期間にわたり投与される全抗生物質が同時に投与され、それは単一錠剤またはカプセルあるいは２個又はそれ以上であっても良いが、それらが基本的に同時に投与される、と言うことを意味する。
かくして本発明の一見地に従って、少なくとも３個の抗生物質用量形態より成る単一用量抗生物質産物が提供され、抗生物質用量形態のそれぞれは異なる放出プロファイルを持ち、用量形態のそれぞれは前記の抗生物質対の抗生物質を少なくとも１個を含み、ここで対の各抗生物質は、用量形態の少なくとも１個に存在する。薬理許容担体内で抗生物質の用量形態のそれぞれは、１個又はそれ以上の抗生物質を持つことができる。
一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はテトラサイクリンとドキシサイクリンを含む。も一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はシプロフロキサシンとメトロニダゾールを含む。も一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はアモキシシリンとクラリスロマイシンを含む。も一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はアモキシシリンとジクロキサシリンを含む。も一つの実施例では、２個の異なる抗生物質はセファロスポリンとメトロニダゾールを含む。
一つの実施例では、第一用量形態は、抗生物質対の第一抗生物質の一つを含み、抗生物質対の他の抗生物質を欠いており、望ましい実施例では、このような一つの抗生物質のみを含んでいる。第二用量形態は、対の他の抗生物質を含み、対のこのような一つの抗生物質を欠いており、望ましい実施例では、このような一つの抗生物質のみを含み、また第三用量形態は、対のこのような抗生物質を含み、対の他の抗生物質を欠いており、望ましい実施例では、一つの抗生物質のみを含み、またもし第四用量形態が使用される場合には、このような第四用量形態は、このような他の抗生物質を含み、一つの抗生物質を欠いており、望ましい実施例では、細菌は前記の抗生物質対の２個の抗生物質の交代パルスにさらされる。
用量形態がも一つの用量形態の後で放出を開始することが開示されたとき、このような用語は、用量形態が設計され、このような後の開始される放出を産出するように意図されることを意味する、ことが理解されねばならない。しかしこの様な設計と意図にもかかわらず、抗生物質の何らかの「漏洩」が起こりうる、ことが従来の技術で周知である。このような「漏洩」は、ここで使用される「放出」ではない。
少なくとも４個の用量形態が使用される場合には、少なくとも４個の用量形態の第四用量形態は、持続放出用量形態又は遅延放出用量形態である。第四用量形態が持続放出用量形態であれば、少なくとも４個の用量形態のうち第四用量形態のＣｍａｘが、他の用量形態がそれぞれのＣｍａｘ到達の後でたとえ到達するとしても、この様な抗生物質の第四用量形態からの抗生物質放出は、第二又は第三用量形態の放出の前又は後で開始される。
本発明の一実施例では、これ以前に又はこの後に記載された抗生物質対の抗生物質の一つは、タンパク質合成阻害抗生物質であり、また抗生物質対の他の抗生物質は、非タンパク質合成阻害抗生物質である。
「タンパク質合成阻害抗生物質」と言う用語は、ポリペプチド鎖の開始と伸びが正常に影響される細菌リボソームサイクルを分断する薬剤である。これが起こりうる多くの点がリボソーム内にある。
「非タンパク質合成阻害抗生物質」と言う用語は、タンパク質合成阻害抗生物質以外の抗生物質を意味する。
「タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例として、ストレプトマイシン、アミカシン、及びトブラマイシンなどのアミノグリコシド系、；エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びリンコマイシンなどのマクロライド系、；テトラサイクリン、ドキシサイクリン、クロルテトラサイクリン、及びミノサイクリンなどのテトラサイクリン系、；リネゾリドなどのオキサキソリジノン系；フシジック酸；及びクロラムフェニコールなどがそれである。
「非タンパク質合成阻害抗生物質」の限定されない代表例として、ペニシリン、アモキシシリン、ジクロキサシリン、及びアンピシリンなどのベータラクタムペニシリン系；セフォタキシム、セフロキシム、セファクロール、及びセフトリアキソンなどのベータラクタムセファロスポリン系；イミペネム、及びメロペネムなどのベータラクタムカルバペネム系；シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、及びレボフロキサシンなどのキノロン系；スルファニリミド及びスルファメトキサゾールなどのスルホンアミド系；リファンピシン；バンコマイシン；及びニトロフラントインなどがそれである。
望ましい実施例では、この様な２個の抗生物質は交替パルスで送達される。
本発明のとりわけ望ましい実施例では、３個の異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第一抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない第二抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。また第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である前記第一抗生物質の追加の用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含んでいる。第一用量形態は、即時放出用量形態であり、また第二及び第三用量形態は、遅延放出用量形態である。
本発明のも一つの望ましい実施例では、４個の異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供される。第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第一抗生物質の当初用量を提供し、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない抗生物質を欠いており、また望ましい実施例では１個の抗生物質のみを含む。第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない第二抗生物質の当初用量を提供し、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である前記第一抗生物質の追加用量を提供し、ここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。また第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質でない前記第二抗生物質の追加用量を提供し、ここで第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、また一つの望ましい実施例では、１個の抗生物質のみを含む。第一用量形態は、即時放出用量形態であり、第二及び第三用量形態は、遅延放出用量形態であり、また第四用量形態は、選択的に遅延放出用量形態又は持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
本発明の直前に記載された実施例のとりわけ有利な製剤は、抗生物質の一つとしてのタンパク質合成阻害抗生物質であるクラリスロマイシンと、他の抗生物質としての非タンパク質合成阻害抗生物質であるアモキシシリンを含む。これらの製剤ではまず、即時放出用量形態は、クラリスロマイシンの当初用量を含み、いずれかの非タンパク質合成阻害抗生物質を欠いており、第二の遅延放出用量形態は、アモキシシリンの当初用量を含み、いずれかのタンパク質合成阻害抗生物質を欠いており、また第三遅延放出用量形態は、クラリスロマイシンの追加用量を提供し、いずれかの非タンパク質合成阻害抗生物質を欠いている。選択的第四用量形態は、アモキシシリンの追加用量を提供し、いずれかのタンパク質合成阻害抗生物質を欠いている。この第四用量形態は、遅延放出用量形態又は持続放出用量形態であり、望ましくは遅延放出用量形態である。
本発明に基づく抗生物質産物の製剤において、一つの実施例では、産物の即時放出形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０％乃至約５０％を一般に提供し、またこの様な即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の少なくとも２５％を一般に提供する。多くの場合即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約２０％乃至約３０％を提供する。しかしある場合には、即時放出用量形態は、産物により送達される抗生物質の全用量の約４５％乃至約５０％を提供することが望ましい。
残る用量形態は、抗生物質の残りを送達する。１個以上の遅延放出用量形態が使用される場合には、一つの実施例では遅延放出用量形態のそれぞれは、抗生物質のほぼ等量を提供する。しかしこれらは異なる量を提供するように更に製剤することもできる。
一つの実施例では、組成物が１個の即時放出成分と２個の遅延放出成分を含む場合、即時放出成分は、全抗生物質の重量で２０％乃至３５％（望ましくは２０％乃至３０％）を提供する。３個の遅延放出成分がある場合には、即時放出成分は、全抗生物質の重量で１５％乃至３０％を提供し、４個の遅延放出成分がある場合には、即時放出成分は、全抗生物質の重量で１０％乃至２５％を提供する。
遅延放出成分に関して、２個の遅延放出成分がある場合、第一遅延放出成分（時間的に早く放出されるもの）は、２個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で３０％乃至６０％を提供し、第二遅延放出成分は抗生物質の残りを提供する。
３個の遅延放出成分がある場合には、もっとも早く放出される成分は、３個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で２０％乃至３５％を提供し、時間的に遅れて放出される次の成分は、３個の遅延放出成分により提供される全抗生物質の重量で２０％乃至４０％を提供し、時間的に最後のものは、３個の遅延放出成分により放出される抗生物質の残りを提供する。
４個の遅延放出成分がある場合には、最も早い遅延放出成分は、４個の遅延放出成分で提供される全抗生物質のそれぞれの場合で、重量で１５％乃至３０％を提供し、時間的に遅れて放出される次の成分は、重量で１５％乃至３０％を提供し、その次に時間的に遅れて放出される成分は、重量で２０％乃至３５％を提供し、時間的に最後に放出される成分は、２０％乃至３０％を提供する。
本発明のも一つの見地に従って、抗生物質組成物または用量形態の混合物である抗生物質組成物が提供され、ここで前記組成物は、第一抗生物質と薬理許容担体を含む第一組成物または用量形態、第一抗生物質と薬理許容担体を含む第二組成物または用量形態、第一抗生物質とは異なる第二抗生物質と薬理許容担体を含む第三組成物又は用量形態、及び第二抗生物質と薬理許容担体を含む第四組成物又は用量形態とを含み、ここで第二及び第三組成物それぞれは、第一組成物から放出される第一抗生物質が最大血清濃度に到達した後の時点で、第二組成物から放出される第一抗生物質の最大血清濃度と第三組成物から放出される第二抗生物質の最大血清濃度を提供する放出プロファイルを持ち、又ここで第四組成物は、第二及び第三組成物から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達した後の時点で、第四組成物から放出される第二抗生物質の最大血清濃度を提供する放出プロファイルを持つ。第１抗生物質と第二抗生物質は、前に記載の抗生物質対の抗生物質の一つである。
一つの実施例では、第二及び第三用量形態の放出プロファイルは、第二用量形態から放出される第一抗生物質の最大血清濃度、及び第三用量形態から放出される第二抗生物質の最大血清濃度が、殆ど同時に，あるいは第二抗生物質が最大血清濃度に到達する前又は後で第一抗生物質が最大血清濃度に到達する場合に到達するようにされている。
基本的には、本発明の望ましい実施例に従って、第一抗生物質が最大血清濃度に到達する第一パルス、第一抗生物質の第一パルスが最大血清濃度に到達し後の時点で、第一抗生物質の追加用量及び第二抗生物質の当初用量が最大血清濃度に到達する第二パルス、及び第二パルスで提供される第一及び第二抗生物質用量のそれぞれが最大血清濃度に到達する後の時点で、第二抗生物質の追加用量が最大血清濃度に到達する第三パルスが提供される。
本発明の望ましい実施例では、第一抗生物質の第一用量は、抗生物質組成物の投与後４時間以内に最大血清濃度を達成する。第一抗生物質の第二用量と第二抗生物質の第一用量は、それぞれ抗生物質組成物の投与後４時間乃至８時間内に最大血清濃度に到達する。また第二抗生物質の第二用量は、抗生物質組成物の投与後１２時間以内に最大血清濃度に到達する。
かくして本発明の一つの見地に従って、４個の異なる用量形態を含む抗生物質組成物が提供され、第一用量形態は、前記抗生物質対の第一抗生物質の当初用量を提供し、第二用量形態は、第一抗生物質の追加用量を提供し、第三用量形態はそのような対の第二抗生物質の当初用量を提供し、また第四用量形態は、第二抗生物質の追加用量を提供し、ここで第一用量形態から放出される抗生物質が最大血清濃度に到達した後の時点で、第二及び第三用量形態から放出される抗生物質は最大血清濃度に到達し、さらに第一、第二、及び第三用量形態それぞれから放出される抗生物質が最大血清濃度に到達した後の時点で、第四用量形態から放出される抗生物質は、最大血清濃度に到達する。
本発明の一実施例では、第一用量形態は、即時放出を提供し、第二及び第三用量形態は、遅延放出（ｐＨ又は非ｐＨ依存性であり、第二用量形態は望ましくはｐＨ依存性放出）を提供し、また第四用量形態はｐＨ依存性又は非ｐＨ依存性放出、望ましくは非ｐＨ依存性放出を提供する。
本発明の抗生物質組成物を製剤する際に、その組成物は前に記載の通り４個の用量形態を含み、それは第一及び第二用量形態内の抗生物質対の第一抗生物質、又第三及び第四用量形態内の抗生物質対の第二抗生物質を含み、第一用量形態は、一般に第一抗生物質の約３０％乃至約８０％を含み、第二用量形態は、第一抗生物質の約３０％乃至約８０％を含み、第三用量形態は、第二抗生物質の約３０％乃至約８０％を含み、又第四用量形態は第二抗生物質の約３０％乃至約８０％を含む。このような４個の用量形態又はユニットを含む組成物を製剤するには、各ユニット又は用量形態は、重量で少なくとも２０％の量で存在し、又各用量形態又はユニットは、重量で一般に６０パーセントを超えない量で全組成物に存在する。
第一及び第二用量形態のそれぞれは、組成物により提供される第一抗生物質の全用量の２０％乃至８０％を含み、又第一及び第二用量形態のそれぞれは、第一抗生物質の同一又は異なる用量を含むこともある。
第三及び第四用量形態のそれぞれは、組成物により提供される第二抗生物質の全用量の２０％乃至８０％を含み、又第三及び第四用量形態のそれぞれは、第二抗生物質の同一又は異なる用量を含むことができる。
も一つの実施例では、前に記載の産物は、産物が少なくとも３個の用量形態を含むような形で製剤することもでき、ここで３個の用量形態のそれぞれは、遅延放出用量形態であり、産物は即時放出用量形態を欠いている。この産物は、前に記載の抗生物質対を含む。本実施例では、すべてのＣｍａｘは、抗生物質の当初放出後１２時間以内に達成される。すなわちすべてのＣｍａｘは、抗生物質の当初投与後約１２時間以内に到達される。前に記載の通り、本産物は、選択的に第四用量形態を含むことができる。このような産物が第四用量形態含む場合には、このような第四用量形態は、望ましくは遅延放出用量形態であるが、あるいは持続放出用量形態であることもできる。前に記載されたように、望ましい実施例では、抗生物質産物は一日１回産物であり、これにより抗生物質産物の投与後は、当日中は更なる産物は投与されない。すなわち望ましい処方は、産物が２４時間の間に１回のみ投与されると言うことである。かくして本発明に従って、抗生物質産物のすべてのＣｍａｘが、抗生物質の当初放出から１２時間以内に到達されるような形で、すべての抗生物質の放出が、異なる放出プロファイルで実行されるようなやり方で放出される抗生物質産物の単一投与が存在する。単一投与という用語は、２４時間の間に投与されるすべての抗生物質が同時に投与され、それはそれらのものが基本的に同時に投与されると言う条件の下で、単一錠剤またはカプセルあるいはそれらの２個またはそれ以上のものであってもよい。
すべての組成物は、治療有効量で抗生物質をそれぞれ含んでいる。特異的な量は、使用される抗生物質、治療されるべき疾病又は感染、及び組成物が投与される１日あたりの回数に依存する。
本発明の抗生物質は、たとえば下記の投与経路、すなわち舌下、粘膜経由、経皮、腸管外、経口のいずれかの経路を経て投与されるが、望ましくは経口投与によるものである。
前に記載の通り、本発明の抗生物質産物は、各種の投与経路による投与のために製剤される。たとえば、抗生物質産物は、局所投与、眼又は耳での投与、直腸又は膣投与、鼻滴薬、吸入、注射、又は経口投与などに適した方法で製剤される。望ましい実施例では、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。
例えば、皮膚への適用によるような局所投与の抗生物質産物を製剤するに際しては、それぞれが一つの抗生物質を含む少なくとも２個の異なる用量形態が、水中油型乳剤又は油中水型乳剤での用量形態を含むことにより、局所投与用に製剤される。このような製剤において、即時放出用量形態は連続相にあり、又遅延放出用量形態は不連続相にある。製剤は、前に記載したように、３個の用量形態の送達での方法で産出される。例えば油中水注中油型乳剤が提供され、油は即時放出成分を含む連続相であり、油に分散された水は、第一遅延放出用量形態を含み、又水に分散された油は、第三遅延放出用量形態を含む。
前に記載の通り、異なる放出プロファイルを持つ抗生物質用量形態を含むパッチの形態での抗生物質産物を提供することも、本発明の範囲内にある。
更に抗生物質産物は、例えば液体エマルジョンとして眼又は耳あるいは鼻での使用のために製剤される。例えばこの用量形態は、疎水性ポリマーでコーテイングされ、これにより用量形態はエマルジョンの油相にあり、また用量形態は親水性ポリマーでコーテイングされ、これにより用量形態はエマルジョンの水相にある。
更に異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の用量形態を持つ抗生物質産物は、従来の技術で既知のように、直腸又は膣投与のために製剤される。これはクリームまたはエマルジョン、あるいは局所投与に使用されるものに類似の他の溶解可能な用量形態の形を取る。
更なる実施例として、抗生物質産物は、粒子をコーティングし吸入薬用に粒子を微粉化することにより、吸入治療に使用するために製剤される。
望ましい実施例では、抗生物質産物は、経口投与に適した方法で製剤される。かくして例えば、経口投与のために、用量形態それぞれはペレット又は粒子として使用され、ついでペレット又は粒子は経口投与のためにカプセル、又は錠剤に包埋され、あるいは液体に懸濁されて一体薬剤産物に形成される。
選択肢として、経口送達システムを製剤する際に、産物の用量形態のそれぞれは錠剤として製剤され、錠剤のそれぞれはカプセルに入れて一体抗生物質産物を産生する。かくして例えば、抗生物質産物は、即時放出錠剤である錠剤の形態で第一用量形態を含み、又更に２個又はそれ以上の追加錠剤を含み、そのそれぞれは前に記載の抗生物質の遅延放出を提供し、これにより各錠剤から放出される抗生物質のＣｍａｘが異なる時間で到達され、また抗生物質産物から放出される全抗生物質のＣｍａｘは１２時間以内に達成される。
投与の異なる経路のための異なる放出プロファイルを持つ少なくとも３個の用量形態を含む抗生物質産物の製剤は、ここでの教示から従来の技術の範囲内にあるものと見なされる。従来の技術で知られるように、遅延放出に関しては、放出時間はコーテイング内の抗生物質の濃度、及び又はコーテイングの厚みにより制御することができる。
前に記載の通り、抗生物質組成物に採用される第一及び第二抗生物質は、いろいろな種類の産物である。一実施例では、組成物に使用される第一及び第二抗生物質の組合せは、例えばペニシリンとアミノグリコシド、すなわちゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン又はバンコマイシンなどである。採用されるも一つの組合せは、スルホンアミド、例えばスルファメトキサゾールの組合せであり、これはトリメトポリムと組合されるであろう。望ましい実施例では、第一及び第二抗生物質は、そのそれぞれは、抗生物質の異なるクラスからのものである。
即時放出成分
本システムの即時放出部分は、抗生物質を放出するために投与後速やかに分解する成分の混合物であり得る。これは、他の３成分と混合され、または圧縮される別個のペレットまたは顆粒のいずれかの形態をとることができる。
即時放出成分として抗生物質に加えされる物質は、必ずしもそれに限定されないが、微晶質セルロース、コーンスターチ、前ゼラチン化澱粉、じゃがいも澱粉、米澱粉、カルボキシメチルナトリウム澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、キトーサン、ヒドロキシキトーサン、ヒドロキシメチレーテッドキトーサン、架橋キトーサン、架橋ヒドロキシメチルキトーサン、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、マルトース、フルクトース、グルコース、レブロース、スクロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸誘導体（カルボポール、ユードラジットなど）、ポリエチレングリコール、例えば低分子量ＰＥＧｓ（ＰＥＧ２０００−１００００）および高分子量ＰＥＧｓ（ポリオックス）で分子量２０，０００ダルトン以上などである。
１．０％乃至６０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するようにこれらの物質を持つことが有用である。
加えて、摂取あるいは投与後の薬物の分解、または成分の分解に役立てるために、本システムに他の成分を持つことは有用である。これらの成分は、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、モノグリセリン酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノ酪酸グリセリル、界面活性剤のプルロニック系などのノニオン系界面活性剤の一つ、または界面活性を持ついずれか他の物質、あるいは前記のものの何らかの配合物などである。
これらの物質は０．０５−１５％（Ｗ／Ｗ）比で存在することができる。
遅延放出成分
本組成物の成分は即時放出ユニットと同一ではあるが、組成物に追加のポリマーを組み込んでいるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮として付加されたものである。
本発明のこの成分に適した放出の遅延を得るために使用できる物質は、必ずしもこれに限定されないが、４，０００ダルトン以上の分子量を持つポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、（カルボワックス、ポリオックス）、ろう、例えば白ろうまたはハチロウ、パラフィン、アクリル酸誘導体（ユードラジット）、プロピレングリコール、およびエチルセルロースなどであることができる。
典型的には、これらの物質は、本成分の０．５−２５％（Ｗ／Ｗ）の範囲にあることができる。
腸溶放出成分
本組成物の成分は、即時放出成分と同一ではあるが、組成物に追加のポリマーを組み込んであるか、またはペレットあるいは顆粒をおおう剤皮として付加されたものである。
この目的に有用な物質の種類は、必ずしもそれに限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ユードラジットＬ、およびセルロース誘導体の他のフタル酸塩であることができる。
これらの物質は、４−２０％（Ｗ／Ｗ）の濃度で存在することができる。
本発明は、更に下記の実施例に関連して更に記載されるであろう。しかし本発明の範囲はそれにより限定されるものではない。本明細書におけるすべての百分率は、別途指定のない限り重量によるものである。
実施例
即時放出成分
成 分 濃度（％ Ｗ／Ｗ）
実施例１
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ポビドン １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例２
アモキシシリン ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２５
ポビドン １０
クロスカルメロースナトリウム １０
実施例３
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例４
アモキシシリン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例５
アモキシシリン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
実施例６
クラリスロマイシン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例７
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース １５
ヒドロキシプロピルセルロース ５
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例８
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例９
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
実施例１０
シプロフロキサシン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１１
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース １５
ヒドロキシプロピルセルロース ５
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１２
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例１３
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール８０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
実施例１４
セフチブテン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ １０
ポリエチレングリコール２０００ １０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
実施例１５
セフチブテン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ ２０
ポリビニルピロリドン ５
遅延放出成分（非ｐＨ感受性）
成 分 濃度（％ Ｗ／Ｗ）
実施例１６
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ポリオックス １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１７
アモキシシリン ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２５
ポリオックス １０
モノオレイン酸グリセリル １０
実施例１８
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス ２０
ヒドロキシプロピルセルロース １０
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例１９
クラリスロマイシン ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス ２０
ヒドロキシプロピルセルロース ５
クロスカルメロースナトリウム ５
実施例２０
ゲンタマイシン ２０％（Ｗ／Ｗ）
ラウリル硫酸ナトリウム ２
ナトリウムモノグリセリド １０
ナトリウムジグリセリド ２０
ジエチレングリコールメチルエーテル ５
微晶質セルロース ４３
実施例２１
ゲンタマイシン １０％（Ｗ／Ｗ）
ベヘン酸グリセリル ３０
プルロニック １０
カルボポール９３４Ｐ ３０
微晶質セルロース ２０
実施例２２
ゲンタマイシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９３４Ｐ ３５
微晶質セルロース ２０
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １５
モノグリセリン酸ナトリウム ５
実施例２３
アモキシシリン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９３４Ｐ １０
モノグリセリン酸ナトリウム １５
ジグリセリン酸ナトリウム １５
プルロニック １０
ラクトース ２５
実施例２４
ゲンタマイシン ３０％（Ｗ／Ｗ）
トリアセチン １５
カプリオール９０ ５
ポロキサマーシンペロニックPE/F66 １５
キャボシル ５
微晶質セルロース ３５
腸溶放出成分
成 分 濃度（％ Ｗ／Ｗ）
実施例２５
クラリスロマイシン ７０％（Ｗ／Ｗ）
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース １５
クロスカルメロースナトリウム １０
微晶質セルロース ５
実施例２６
クラリスロマイシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００ １０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １５
実施例２７
クラリスロマイシン ４０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース ５０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例２８
シプロフロキサシン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例２９
シプロフロキサシン ７５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース １５
フタル酸ヒドロキシプロピルセルース １０
実施例３０
シプロフロキサシン ８０％（Ｗ／Ｗ）
ラクトース １０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例３１
シプロフロキサシン ７０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール４０００ ２０
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例３２
セフチブデン ６０％（Ｗ／Ｗ）
ポリエチレングリコール２０００ １０
ラクトース ２０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
実施例３３
セフチブデン ７０％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例３４
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２０
酢酸フタル酸セルロース １５
実施例３５
アモキシシリン ５５％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ２５
酢酸フタル酸セルロース １０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０
実施例３６
アモキシシリン ６５％（Ｗ／Ｗ）
ポリオックス ２０
フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース １０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ ５
実施例３７
アモキシシリン ４０％（Ｗ／Ｗ）
微晶質セルロース ４９
酢酸フタル酸セルロース １０
ポリビニルピロリドン １
実施例３８
ゲンタマイシン ２０％（Ｗ／Ｗ）
ラウリル硫酸ナトリウム ２
ナトリウムモノグリセリド １０
ナトリウムジグリセリド ２０
ジエチレングリコールメチルエーテル ５
微晶質セルロース ３０
酢酸フタル酸セルロース １３
実施例３９
ゲンタマイシン １０％（Ｗ／Ｗ）
ベヘン酸グリセリル ３０
プルロニック １０
カルボポール９３４Ｐ １０
微晶質セルロース ２０
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ ２０
実施例４０
ゲンタマイシン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９３４Ｐ １５
微晶質セルロース ２０
ビタミンＥ ＴＰＧＳ １５
モノグリセリン酸ナトリウム ５
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ ２０
実施例４１
アモキシシリン ２５％（Ｗ／Ｗ）
カルボポール９３４Ｐ １０
モノグリセリン酸ナトリウム １５
ジグリセリン酸ナトリウム １５
プルロニック １０
ラクトース １５
酢酸フタル酸セルロース １０
実施例４２
ゲンタマイシン ３０％（Ｗ／Ｗ）
トリアセチン １５
カプリオール９０ ５
ポロキサマーシンペロニックPE/F66 １０
キャボシル ５
微晶質セルロース ２５
ユードラジット Ｅ ３０Ｄ １０
３パルス
実施例４３

１．抗生物質マトリックスペレット製剤および調製手順
（即時放出）
Ａ．ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成は表１で提供した。
Figure 2005526059
Ｂ．抗生物質マトリックスペレットの調製手順
１．２．１ 抗生物質とアビセル(登録商標)ｐＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
１．２．２ ２０％のポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉体混合物にゆっくり加える。
１．２．３ 湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
１．２．４ 押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
１．２．５ 球状ペレットを５０℃で１晩乾燥する。
１．２．６ １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
前記手順は、第一抗生物質のペレット及び第二の異なる抗生物質のペレットを製造するために使用される。
１．３ ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
Ａ．分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表２で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
Ｂ．ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
１．３．１ クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
１．３．２ ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機で均質化される。
１．３．３ ＴＥＣ／滑石懸濁液をユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
１．３．４ 抗生物質マトリックスペレットへの適用前に１時間コーティング分散液を攪拌する。
１．４ ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
Ａ．分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成が、表３で以下の通りに提供される。
Figure 2005526059
Ｂ．ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＩ：
（ｉ）ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
(ii)水酸化アンモニウム液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
（iii）部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
（iv）クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら加える。パートＢの追加前に約２時間攪拌する。
パートＩＩ：
（ｉ）水の必要量で滑石を分散する。
（ii）分散液をパワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて均質化する。
（iii）パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加える。
１．５ 水性コーティング分散液を適用するためのコーティング条件
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティングそれぞれでマトリックスペレットをコートするために、下記のコーティングパラメータが使用される。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４０乃至４５℃
出口空気温度 ３０乃至３３℃
噴霧空気圧 １．８バール
ポンプ率 ２ｇ／分
（ｉ）ペレットに１２％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
（ii）ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
１．６ 抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ未コート即時放出マトリックスペレット、Ｌ−３０Ｄ−５５コーティングペレットおよびＳ１００コーティングペレットで、３０％：３０％：４０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。
カプセルは望ましい用量を達成するために、異なる３種のペレットで充填される。
即時放出マトリックスペレットは第一抗生物質を含み、Ｌ３０Ｄ−５５被覆ペレットは第二抗生物質を含むコーティングマトリックスで作製され、またＳ１００コートペレットは第一抗生物質を含むコーティングマトリックスペレットで作製される。
３パルス
実施例４４

抗生物質ペレット製剤および調製手順
４４．１ 続くコーティングのためのペレット製剤
抗生物質三水和物マトリックスペレットの組成は表４で提供した。
Figure 2005526059
４４．２ 抗生物質マトリックスペレットの調製手順
４４．２．１ 低剪断混合機を使用して抗生物質とアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を混合する。
４４．２．２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合しながら粉末混合物にゆっくり混合する。
４４．２．３ ＬＣＩベンチトップ造粒機を使って湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍである。
４４．２．４ 押出物を小型断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して球状化する。
４４．２．５ 球状化ペレットを排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機で６０℃で乾燥する。
４４．２．６ ２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
４４．２．７ 前記手順は、第一抗生物質を含むペレット、及び第二の異なる抗生物質を含むペレットを産生するために使用される。
４４．３ ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
４４．３．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５分散液の組成が、表５で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
４４．４ ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
４４．４．１ クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
４４．４．２ ＴＥＣ／滑石懸濁液は実験用混合機を用いて混合される。
４４．４．３ ＴＥＣ／滑石懸濁液はユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５分ラテックス分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
４４．４．４ 抗生物質マトリックスペレットに使用の前に１時間コーティング分散液を攪拌する。
４４．５ ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性コーティング分散液の調製
４４．５．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに使用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成は、表６で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
４４．６ ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製
パートＡ：
４４．６．１ ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
４４．６．２ 水酸化アンモニウム溶液を水滴状で攪拌しながら分散液に加える。
４４．６．３ 部分的に中和された分散液は６０分攪拌される。
４４．６．４ クエン酸トリエチルを水滴状に分散液に攪拌しながら追加し、パートＢの追加の前に一晩攪拌する。
パートＢ
４４．６．５ 滑石を水の必要量で分散する。
４４．６．６ オーバーヘッド実験用混合機を用いて分散液を攪拌する。
４４．６．７ パートＢは、次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
４４．７ 水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティング工程の両方で使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４０乃至４５℃
出口空気温度 ３０乃至３３℃
噴霧空気圧 １．８バール
ポンプ率 ２−６ｇ／分
４４．７．１ ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４４．７．２ ペレットに３７％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
４４．８ 錠剤形成のための抗生物質造粒（即時放出成分）の調製
Figure 2005526059
４４．８．１ 抗生物質とアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
４４．８．２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
４４．８．３ 造粒物を排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
４４．８．４ ２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
４４．９ 抗生物質ペレットの錠剤形成
Figure 2005526059
４４．９．１ 抗生物質顆粒、アビセルＰＨ−２００，抗生物質ペレットおよびコロイド系二酸化シリコンを１５分タンブルブレンダーで混合する。
４４．９．２ ブレンダーにステアリン酸マグネシウムを加え５分混合する。
４４．９．３ 混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
４４．９．４ 望ましい用量を達成するように充填量は調節されねばならない。
４パルス
実施例４５

１．抗生物質マトリックスペレット製剤と調製手順
４５．１ ペレット製剤
抗生物質マトリックスペレットの組成は表９で提供した。
Figure 2005526059
４５．２ 抗生物質マトリックスペレットの調製手順
４５．２．１ 抗生物質とアビセル(登録商標)ＰＨ１０１をロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
４５．２．２ ２０％ポビドンＫ２９／３２結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
４５．２．３ ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
４５．２．４ 押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
４５．２．５ 球状ペレット５０℃で一晩乾燥する。
４５．２．６ １６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
４５．２．７ 前記手順は、第一抗生物質を含むペレット及び第二抗生物質を含むペレットを調製するために使用される。
４５．３ ユードラジッド(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
４５．３．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５の組成は、表１０で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
４５．４ ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
４５．４．１ クエン酸トリエチルと滑石を脱イオン水に懸濁する。
４５．４．２ ＴＥＣ／滑石懸濁液は次いでパワージェン７００高剪断混合機を使用して均質化される。
４５．４．３ ＴＥＣ／滑石懸濁液を攪拌しながらユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ラテックス分散液にゆっくり加える。
４５．４．４ 抗生物質マトリックスペレットに適用の前にコーティング分散液を１時間攪拌する。
４５．５ ユードラジッド(登録商標)Ｓ１００コーティング分散液の調製
４５．５．１ 分散液製剤
抗生物質マトリックスペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)Ｓ１００分散液の組成物は、表１１で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
４５．６ ユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性分散液の調製手順
パートＡ：
４５．６．１ ユードラジット(登録商標)Ｓ１００粉末を脱イオン水で攪拌しながら分散する。
４５．６．２ 水酸化アンモニウム溶液を水滴状に分散液に攪拌しながら加える。
４５．６．３ 部分的に中和された分散液を６０分攪拌する。
４５．６．４ クエン酸トリエチルを水滴状に攪拌しながら分散液に加える。パートＢの追加の前に約２時間攪拌する。
パートＢ：
４５．６．５ 滑石を水の必要量で分散する。
４５．６．６ パワージェン７００Ｄ高剪断混合機を用いて分散液を均質化する。
４５．６．７ パートＢは次いで軽く攪拌しながらパートＡのポリマー分散液にゆっくり加えられる。
４５．７ 水性コーティング分散液の使用に対するコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５とユードラジット(登録商標)Ｓ１００水性フィルムコーティングのそれぞれで使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４０乃至４５℃
出口空気温度 ３０乃至３３℃
噴霧空気圧 １．８バール
ポンプ率 ２ｇ／分
４５．７．１ ペレットに１２％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４５．７．２ ペレットに３０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＬ３０Ｄ−５５分散液でコートする。
４５．７．３ ペレットに２０％のコーティング量増加を与えるように、マトリックスペレットをＳ１００分散液でコートする。
４５．８ 抗生物質ペレットのカプセル形成
ペレットは、それぞれ即時放出マトリックスペレット（未コート）、Ｌ３０−Ｄ５５コートペレット１２％重量増加、Ｌ３０Ｄ−５５コートペレット３０％重量増加、およびＳ１００コートペレット，２０％：３０％：２０％：３０％の比率でサイズ００ハードゼラチンカプセルに充填される。カプセルは４個のペレットで望ましい用量を達成するように充填される。
即時放出ペレットは第一抗生物質を含む。Ｌ３０ Ｄ−５５，１２％増量コートペレットは第二抗生物質を含む。Ｌ３０ Ｄ−５５，３０％増量コートペレットは第一抗生物質を含み、またＳ１００コートペレットは第二抗生物質を含む。
実施例４６

テトラサイクリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
テトラサイクリンペレットの組成は表１２で提供した。
Figure 2005526059
テトラサイクリンペレットのための調製手順
・テトラサイクリン、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・精製水を連続混合の下でゆっくり粉末混合物に加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＨＰ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・球状ペレットを５０℃で水分率＜３％になるまで乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
テトラサイクリン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散剤製剤
テトラサイクリンペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表１３で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
オパドリクリア水溶液のための調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合の下でゆっくり水に加える。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートテトラサイクリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表１４で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムを攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ粉末を前記分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
オパドリおよびＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、オパドリ液フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３５０ｇ
入口空気温度 ６０℃
出口空気温度 ４０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３％コーティング量増加を与えるように、テトラサイクリンペレットをオパドリコーティング液でコートする。
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でのコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ５０℃
出口空気温度 ３０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３２％コーティング量増加を与えるように、オパドリコートテトラサイクリンペレットを、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
ドキシサイクリンハイクレートペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットの組成は表１５で提供した。
Figure 2005526059
ドキシサイクリンハイクレートペレットの調製手順
・ドキシサイクリンハイクレート、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・水分率が＜３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
ドキシサイクリンハイクレート腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表１６で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃に加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％重量増加を与えるように、ドキシサイクリンハイクレートペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
ドキシサイクリンハイクレート結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
テトラサイクリンとドキシサイクリンハイクレートの錠剤
錠剤形成のためのテトラサイクリン顆粒の調製
Figure 2005526059
・テトラサイクリン、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロヒルメチルセルロース結合剤液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
テトラサイクリンとドキシサイクリンハイクレートの錠剤形成
Figure 2005526059
・テトラサイクリン、顆粒、アビセルＰＨ２００、テトラサイクリンコートペレット、ドキシサイクリンハイクレートコートペレットおよびコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで混合する。
・３５０ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
実施例４７

テトラサイクリンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
テトラサイクリンペレットの組成は表２０で提供した。
Figure 2005526059
テトラサイクリンペレットの調製手順
・テトラサイクリン、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ混合機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
テトラサイクリン腸溶放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
テトラサイクリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２１で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でテトラサイクリンペレットをコートする。
テトラサイクリン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
テトラサイクリンペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表２２で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を水にゆっくり加える。
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤の調製
分散液製剤
オパドリコートテトラサイクリンペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表２３で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ溶液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３５０ｇ
入口空気温度 ６０℃
出口空気温度 ４０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３％コート重量増加を与えるように、テトラサイクリンペレットをオパドリコーティング液でコートする。
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ５０℃
出口空気温度 ３０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３２％コート量を与えるように、オパドリコートテトラサイクリンペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
テトラサイクリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
テトラサイクリンペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表２４で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
ドキシサイクリンハイクレートペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットの組成は表２５で提供した。
Figure 2005526059
ドキシサイクリンハイクレートペレットの調製手順
・ドキシサイクリンハイクレート、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・水分率が＜３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
ドキシサイクリンハイクレート腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表２６で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃に加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％重量増加を与えるように、ドキシサイクリンハイクレートペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
ドキシサイクリンハイクレート遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散剤製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表２７で下記の通り提供される。
Figure 2005526059
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合しながら水にゆっくり加える。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤の調製
オパドリコートドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表２８で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄを分散液ユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３５０ｇ
入口空気温度 ６０℃
出口空気温度 ４０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３％コーティング量を加えるように、ドキシサイクリンハイクレートペレットをオパドリコーティング液でコートする。
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ５０℃
出口空気温度 ３０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３２％コーティング量を加えるように、オパドリコートドキシサイクリンハイクレートペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
ドキシサイクリンハイクレート結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ドキシサイクリンハイクレートペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表２９で下記の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・分散液をホモジナイザーを使用して均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コーティング量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコーティングする。
テトラマイシンとドキシサイクリンハイクレート錠剤
錠剤形成のためのテトラサイクリンとドキシサイクリンハイクレート顆粒の組成
Figure 2005526059
・テトラサイクリン、ドキシサイクリンハイレート、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロヒルメチルセルロース結合剤液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
テトラサイクリン／ドキシサイクリンハイクレートの錠剤形成
Figure 2005526059
・テトラサイクリン／ドキシサイクリンハイクレート顆粒、アビセルＰＨ２００、テトラサイクリンコートペレット、ドキシサイクリンハイクレートコートペレットおよびコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・３５０ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
一実施例では、テトラサイクリンはドキシサイクリンへの代替パルスで投薬されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競争した場合よりも両抗生物質をより効果的なものとするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
更に、テトラサイクリンとドキシサイクリンが代替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。
実施例４８

メトロニダゾールペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
メトロニダゾールペレットの組成は表３２で提供した。
Figure 2005526059
メトロニダゾールペレットのための調製手順
・メトロニダゾール、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ混合機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
メトロニダゾール腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表３３で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、メトロニダゾールペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
メトロニダゾール遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表３４で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を水にゆっくり加える。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄコーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートメトロニダゾールペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表３５で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ粉末をＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・滑石をゆっくりコーティング分散液に加え、少なくとも２時間続けて攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
オパドリ及びＡＱＯＡＴ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ溶液フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３５０ｇ
入口空気温度 ６０℃
出口空気温度 ４０℃
噴霧空気圧 １．６バール
ペレットに３％コート量増加を与えるように、オパドリコーティング分散液でメトロニダゾールペレットをコートする。
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ５０℃
出口空気温度 ３０℃
噴霧空気圧 １．６バール
ペレットに３２％コート量増加を与えるように、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でメトロニダゾールペレットをコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
メトロニダゾール結腸放出ペレット製剤と調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表３６で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液のための調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
シプロフロキサシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
シプロフロキサシンペレットの組成は表３７で提供した。
Figure 2005526059
シプロフロキサシンペレットのための調製手順
・シプロフロキサシン、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ混合機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
シプロフロキサシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
シプロフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表３８で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でシプロフロキサシンペレットをコートする。
シプロフロキシサン遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
シプロフロキシサンペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表３９で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を精製水にゆっくり加える。
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤の調製
分散液製剤
オパドリコートシプロフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表４０で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ溶液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３５０ｇ
入口空気温度 ６０℃
出口空気温度 ４０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３％コート量増加を与えるように、シプロフロキサシンペレットをオパドリコーティング液でコートする。
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ５０℃
出口空気温度 ３０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３２％コート量増加を与えるように、オパドリコートシプロフロキサシンペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
シプロフロキサシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
シプロフロキサシンペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４１で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤
錠剤形成のためのメトロニダゾールとシプロフロキサシン顆粒の調製
Figure 2005526059
・メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤形成
錠剤形成のためのメトロニダゾールとシプロフロキサシン顆粒の調製
Figure 2005526059
・メトロニダゾール／シプロフロキサシン顆粒、アビセルＰＨ２００、メトロニダゾールコートペレット、シプロフロキサシンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン二酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで混合する。
・６２５ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
実施例４９

メトロニダゾールペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
メトロニダゾールペレットの組成は、表４４で提供した。
Figure 2005526059
メトロニダゾールペレットのための調製手順
・メトロニダゾール、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ混合機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
メトロニダゾール腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表４５で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、メトロニダゾールンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
メトロニダゾール遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散剤製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表４６で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
オパドリクリア水溶液のための調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合の下でゆっくり水に加える。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートメトロニダゾールペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表４７で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムを攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ粉末を前記分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
オパドリおよびＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、オパドリ液フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３５０ｇ
入口空気温度 ６０℃
出口空気温度 ４０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３％コーティング量増加を与えるように、メトロニダゾールペレットをオパドリコーティング液でコートする。
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でのコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ５０℃
出口空気温度 ３０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３２％コーティング量増加を与えるように、オパドリコートメトロニダゾールペレットを、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液でコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
メトロニダゾール結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表４８で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤
錠剤形成のためのメトロニダゾールとシプロフロキサシン顆粒の調製
Figure 2005526059
・メトロニダゾール、シプロフロキサシン、ラクトース及びアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで６０℃で流動床乾燥機を用いて形成造粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤形成
メトロニダゾールとシプロフロキサシン錠剤の組成
Figure 2005526059
・メトロニダゾール／シプロフロキサシン顆粒、アビセルＰＨ−２００，メトロニダゾールコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルプレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・６２５ｍｇの全用量錠剤を達成するように充填量を調節しなければならない。
一実施例では、シプロフロキサシンはメトロニダゾールヘの代替パルスで投薬されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競争した場合よりも両抗生物質をより効果的なものとするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
更に、シプロフロキサシンとメトロニダゾールが代替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。
実施例５０

アモキシシリンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は表５１に提供した。
Figure 2005526059
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断造粒機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で球状ペレットを乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
アモキシシリン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表５２で以下の通り準備される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０ＤＡ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でアモキシシリンペレットをコートする。
アモキシシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＳＨ水性コーティング分散液の組成は、表５３で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、アモキシシリンペレットをＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコートする。
アモキシシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表５４で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
クラリスロマイシンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表５５に提供した。
Figure 2005526059
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを攪拌しながら精製水に加えて結合剤溶液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶液が完成するまで攪拌を続ける。
・クラリスロマイシン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＞３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表５６で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０ＤＡ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でクラリスロマイシンペレットをコートする。
クラリスロマイシン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＤＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＳＨ水性コーティング分散液の組成は、表５７で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・滑石をＡＱＯＡＴ分散液に加え、完全に混合するまで少なくとも３０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、クラリスロマイシンペレットをＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコートする。
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表５８で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
アモキシシリンとクラリスロマイシン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリンとクラリスロマイシン顆粒の調製
Figure 2005526059
・アモキシシリン、クラリスロマイシン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で顆粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
アモキシシリンとクラリスロマイシンの錠剤形成
Figure 2005526059
・アモキシシリン／クラリスロマイシン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・用量５００ｍｇ全用量錠剤を作るように充填量を調節しなければならない。
実施例５１

アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表６１に提供した。
Figure 2005526059
アモキシシリンペレットのための調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥を用いて６０℃で球状化ペレットを乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
アモキシシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表６２で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石を完全に混合するまで、また少なくとも３０分攪拌しながらＡＱＯＡＴ分散液に加える。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるようにアモキシシリンペレットをＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングする。
クラリスロマイシンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
クラリスロマイシンペレットの組成は表６３で提供した。
Figure 2005526059
クラリスロマイシンペレットの調製手順
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶液が完成するまで続けて攪拌する。
・クラリスロマイシン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤溶液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
クラリスロマイシン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表６４で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コーティング量増加をもたらすように、クラリスロマイシンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
クラリスロマイシン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
クラリスロマイシンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表６５で下記の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
アモキシシリンとクラリスロマイシン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリン顆粒の調製
Figure 2005526059
・アモキシシリン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で顆粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
アモキシシリンとクラリスロマイシンの錠剤形成
Figure 2005526059
・アモキシシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・５００ｍｇ全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
一つの実施例では、アモキシシリンはクラリスロマイシンへの代替パルスで投与されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競争した場合よりも両抗生物質をより効果的なものとするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
更に、アモキシシリンとクラリスロマイシンが代替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。
錠剤形成のためのクラリスロマイシン顆粒の調製
Figure 2005526059
クラリスロマイシン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
排出温度が４０℃に到達するまで６０℃で顆粒を流動床乾燥機を用いて乾燥する。
２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
アモキシシリンとクラリスロマイシンの錠剤形成
Figure 2005526059
・クラリスロマイシン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、クラリスロマイシンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
５００ｍｇ全用量錠剤を達成するために充填量を調節しなければならない。
実施例５２

アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表７０に提供した。
Figure 2005526059
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小断面プレートを用いるＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に到達するまで球状化ペレットを６０℃で流動床乾燥を用いて乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
アモキシシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表７１で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石を完全に混合するまで、また少なくとも３０分攪拌しながらＡＱＯＡＴ分散液に加える。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件

下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、アモキシシリンペレットをＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングする。
ジクロキサシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
ジクロキサシリンペレットの組成は表７２で提供した。
Figure 2005526059
ジクロキサシリンペレットの調製手順
・ポリオキシルを精製水に攪拌しながら加えて結合剤液を準備する。それが混合された後、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをゆっくり加え、溶液が完成するまで続けて攪拌する。
・ジクロキサシリン、ラクトース一水和物、およびクロスカルメロースナトリウムをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・結合剤溶液を使って高剪断造粒機で粉末を造粒する。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％となるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
ジクロキサシリン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表７３で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ジクロキサシリンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
ジクロキサシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表７４で下記の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・分散液をホモジナイザーを使用して均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコーティングする。
アモキシシリンとジクロキサシリン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリン顆粒の調製
Figure 2005526059
・アモキシシリン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を６０℃で流動床乾燥機を用いて乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
アモキシシリンとジクロキサシリンの錠剤形成
Figure 2005526059
・アモキシシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、ジクロキサシリンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・５００ｍｇ全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
実施例５３

アモキシシリンペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
アモキシシリン三水和物ペレットの組成は、表７７に提供した。
Figure 2005526059
アモキシシリンペレットの調製手順
・アモキシシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小断面プレートを持つＱＪ−２３０スフェロナイザーを使用して押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に到達するまで球状化ペレットを６０℃で流動床乾燥を用いて乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
アモキサシリン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表７８で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、アモキシシリンペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
アモキシシリ遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表７９で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石を完全に混合するまで、また少なくとも３０分攪拌しながらＡＱＯＡＴ分散液に加える。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件

下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるようにアモキシシリペレットをＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングする。
アモキシシリ結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
アモキシシリペレットに適用されるユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表８０で下記の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
ジクロキサシリンペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
ジクロキサシリン三水和物ペレットの組成は表８１に提供した。
Figure 2005526059
ジクロキサシリンペレットの調製手順
・ジクロキサシリンとアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を低剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシル３５ひまし油結合剤液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は０．８ｍｍであった。
・小型断面プレートを使用するＱＪ−２３０スフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・排出温度が４０℃に達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で球状ペットを乾燥する。
・２０乃至４０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
ジクロキサシリン腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表８２で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、少なくとも３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、少なくとも１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０ＤＡ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でジクロキサシリンペレットをコートする。
ジクロキサシリン遅延腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦコーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の組成は、表８３で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を精製水に攪拌しながら加える。
・ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を完全に溶解するまで攪拌しながらＴＥＣ分散液にゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴをＴＥＣ／ＳＬＳ分散液に加え少なくとも３０分攪拌する。
・滑石を完全に混合するまで、また少なくとも３０分攪拌しながらＡＱＯＡＴ分散液に加える。
・コーティングの前に６０番メッシュを通して分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件

下記のコーティングパラメータがＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４８℃
出口空気温度 ２７℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに３０−３５％コート量増加を与えるように、ジクロキサシリンペレットをＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦフィルムコーティング分散液でコートする。
ジクロキサシリン結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
ジクロキサシリンペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表８４で下記の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
アモキシシリンとジクロキサシリン錠剤
錠剤形成のためのアモキシシリンとジクロキサシリン顆粒の調製
Figure 2005526059
・アモキシシリン、ジクロキサシリン、ラクトースおよびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース結合剤溶液を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで流動床乾燥機を用いて６０℃で顆粒を乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は、更なる加工のために収集された。
アモキシシリン及びジクロキサシリンの錠剤形成
Figure 2005526059
・アモキシシリン／ジクロキサシリン顆粒、アビセルＰＨ−２００、アモキシシリンコートペレット、ジクロキサシリンコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・５００ｍｇ全用量錠剤を作るように充填量を調節しなければならない。
一実施例では、アモキシシリンはジクロキサシリンへの代替パルスで投与されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競合した場合よりも両抗生物質をより効果的なものとするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
更に、アモキシシリンとジクロキサシリンが交替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。
実施例５４

メトロニダゾールペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
メトロニダゾールペレットの組成は、表８７で提供した。
Figure 2005526059
メトロニダゾールペレットのための調製手順
・メトロニダゾール、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
メトロニダゾール遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
メトロニダゾールンペレットに適用される水性オパドリ液の組成は、表８８で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を水にゆっくり加える。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートメトロニダゾールペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表８９で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを精製水で攪拌しながら分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムをクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ粉末を前記の分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ ＡＳ／ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
オパドリ及びＡＱＯＡＴ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３５０ｇ
入口空気温度 ６０℃
出口空気温度 ４０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３％コーティング量増加を加えるように、メトロニダゾールペレットをオパドリコーティング液でコートする。
下記のコーティングパラメータが、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ５０℃
出口空気温度 ３０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３２％コーティング量増加を与えるように、オパドリコートメトロニダゾールペレットをＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
セフロキシムアキセチルペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
セフロキシムアキセチルペレットの組成は、表９０で提供した。
Figure 2005526059
セフロキシムアキセチルペレットのための調製手順
・セフロキシムアキセチル、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・ＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて湿式マスを押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・モデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて押出物を球状化する。
・水分率が＜３％になるまで５０℃で球状ペレットを乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは更なる加工のために収集された。
セフロキシムアキセチル腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表９１で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液は、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌される。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、ユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に６０番メッシュふるいを通じて分散液をふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コート量増加を与えるように、セフロキシムアキセチルペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
セフロキシムアキセチル結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表９２で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水で分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液を滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるように、ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でペレットをコートする。
メトロニダゾール及びセフロキシムアキセチル錠剤
錠剤形成のためのメトロニダゾール顆粒の調製
Figure 2005526059
・メトロニダゾール、ラクトース、及びアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロヒルメチルセルロース結合剤溶液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を６０℃で流動床を用い乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
メトロニダゾール及びセフロキシムアキセチル錠剤形成
Figure 2005526059
・メトロニダゾール顆粒、アビセルＰＨ−２００、メトロニダゾールコートペレット、セフロキシムアキセチルコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン二酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで圧縮する。
・５００ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
本発明は、一つの抗生物質産物が提供され、その産物が一日二回投与の抗生物質を上回る改良を提供し、また一日一回投与の抗生物質を越える改良を提供するという点においてとりわけ有利である。
本発明の数多くの修飾と変更は、前記の教訓にかんがみて可能であり、従って冒頭に記載の請求項の範囲内で本発明は特に記載したもの以外にも実施可能である。
実施例５５

メトロニダゾールペレット製剤および調製手順
ペレット製剤
メトロニダゾールペレットの組成は、表９５で提供した。
Figure 2005526059
メトロニダゾールペレットの調製手順
・メトロニダゾール、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機で混合する。
・精製水を連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーで球状化する。
・水分率が＜３％になるまで球状ペレットを５０℃で乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットが更なる加工のために収集された。
メトロニダゾール腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の調製
メトロニダゾールペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表９６で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コーティング量増加を与えるように、メトロニダゾールペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
メトロニダゾール遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング溶液の製剤
分散液製剤
メトロニダゾールペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表９７で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・オパドリクリアＹＳ−１−７００６を連続混合しながら水にゆっくり加える。
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
オパドリコートメトロニダゾールペレットに適用される水性ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液の組成は、表９８で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを精製水で攪拌しながら分散する。
・ラウリル硫酸ナトリウムをクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ粉末を前記の分散液にゆっくり加え、最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をＡＱＯＡＴ ＡＳ／ＨＦ分散液にゆっくり加え、最低１時間攪拌を続ける。
・滑石をコーティング分散液にゆっくり加え、少なくとも２時間攪拌を続ける。
・分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
オパドリとＡＱＯＡＴ／ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ液フィルムコーティングでコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３５０ｇ
入口空気温度 ６０℃
出口空気温度 ４０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３％コーティング量増加を与えるように、メトロニダゾールペレットをオパドリコーティング溶液でコートする。
下記のコーティングパラメータが、ＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ５０℃
出口空気温度 ３０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３２％にコーティング量増加を与えるように、オパドリコートメトロニダゾールペレットをＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＨＦ／ユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。コートペレットを流動床で２０分５０℃で乾燥する。
メトロダゾール結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
メトロダゾールペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表９９で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
セフロキシムアキセチルペレット製剤と調製手順
ペレット製剤
セフロキシムアキセチルペレットの組成は、表１００で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
セフロキシムアキセチルペレットの調製手順
・セフロキシムアキセチル、アビセル(登録商標)ＰＨ１０１、およびメトセルをロボットクーペ高剪断造粒機を用いて混合する。
・精製水を連続混合の下でゆっくり粉末混合物に加える。
・湿式マスをＬＣＩベンチトップ造粒機を用いて押出す。ベンチトップ造粒機のスクリーン径は１．０ｍｍであった。
・押出物をモデルＳＰＨ２０カレーバスフェロナイザーを用いて球状化する。
・球状ペレットを５０℃で水分率が＜３％になるまで乾燥する。
・１６乃至３０メッシュのペレットは、更なる加工のために収集された。
セフロキシムアキセチル腸溶放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の組成は、表１０１で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・精製水を７５−８０℃まで加熱し、次いでクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）とイムヴァイター９００を加える。温度が５５℃以下になるまで分散液を均質化する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液を、次いで温度が３５℃以下になるまで攪拌する。
・ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５ラテックス分散液に加え最低３０分攪拌する。
・ユードラジットＮＥ３０ＤをユードラジットＬ３０Ｄ／ＴＥＣ／イムヴァイター９００分散液に加え、最低１０分攪拌する。
・コーティングの前に分散液を６０番メッシュふるいでふるいわける。
・コーティング工程が完了するまで分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがユードラジット(登録商標)Ｌ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液のコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ４５℃
出口空気温度 ３２乃至３５℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ３−４ｇ／分
ペレットに２０％コーティング量増加を与えるように、セフロキシムアキセチルペレットをユードラジットＬ３０Ｄ−５５／ユードラジットＮＥ３０Ｄフィルムコーティング分散液でコートする。
セフロキシムアキセチル遅延腸溶放出ペレット製剤と調製手順
オパドリクリアコーティング液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性オパドリ溶液の組成は、表１０２で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
オパドリクリア水溶液の調製手順
・精製水をコンテナに入れる。
・連続混合しながらオパドリクリアＹＳ−１−７００６を水にゆっくり加える。
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液製剤の調製
分散液製剤
オパドリコートセフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液の組成は、表１０３で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチルを攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石をクエン酸トリエチル分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・ユードラジットＬ３０Ｄ−５５を前記分散液にゆっくり加え、最低１０分攪拌する。
・ユードラジットＦＳ３０Ｄ分散液をユードラジットＬ３０Ｄ−５５分散液にゆっくり加え、最低１時間続けて攪拌する。
・６０番メッシュふるいを通して分散液をふるいわける。
・ふるいわけコーティング分散液をコーティング工程を通じて攪拌を続ける。
オパドリとユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータがオパドリ溶液フィルムコーティングでのコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３５０ｇ
入口空気温度 ６０℃
出口空気温度 ４０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３％コート重量増加を与えるように、セフロキシムアキセチルペレットをオパドリコーティング液でコートする。
下記のコーティングパラメータがユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５フィルムコーティング分散液でコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．０ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ５０℃
出口空気温度 ３０℃
噴霧空気圧 １．６バール
・ペレットに３２％コート量増加を与えるように、オパドリコートセフロキシムアキセチルペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄ／ユードラジットＬ３０Ｄ−５５コーティング分散液でコートする。
セフロキシムアキセチル結腸放出ペレット製剤および調製手順
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の調製
分散液製剤
セフロキシムアキセチルペレットに適用される水性ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ分散液の組成は、表１０４で以下の通り提供される。
Figure 2005526059
ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性分散液の調製手順
・クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を攪拌しながら精製水に分散する。
・滑石を攪拌しながらクエン酸トリエチル分散液に加える。
・ホモジナイザーを用いて分散液を均質化する。
・ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄを滑石／ＴＥＣ分散液に攪拌しながらゆっくり加える。
・コーティング工程が完了するまでコーティング分散液を続けて攪拌する。
ユードラジットＦＳ３０Ｄ水性コーティング分散液の適用のためのコーティング条件
下記のコーティングパラメータが、ユードラジット(登録商標)ＦＳ３０Ｄ水性フィルムコーティングでそれぞれコーティングのために使用された。
コーティング設備 STREA 1TMテーブルトップ実験用流動床コーター
噴霧ノズル径 １．２ｍｍ
材料仕込み ３００ｇ
入口空気温度 ３８℃
出口空気温度 ２２℃
噴霧空気圧 １．６バール
ポンプ率 ６ｇ／分
ペレットに３０％コート量増加を与えるようにペレットをユードラジットＦＳ３０Ｄコーティング分散液でコートする。
メトロニダゾールとセフロキシムアキセチル錠剤
錠剤形成のためのメトロニダゾールとセフロキシムアキセチル顆粒の調製
Figure 2005526059
・メトロニダゾール、セフロキシムアキセチル、ラクトース、およびアビセル(登録商標)ＰＨ１０１を高剪断混合機を用いて混合する。
・ヒドロキシプロヒルメチルセルロース結合剤溶液を、連続混合の下で粉末混合物にゆっくり加える。
・排出温度が４０℃に到達するまで顆粒を流動床乾燥機を用いて６０℃で乾燥する。
・２０乃至４０メッシュの顆粒は更なる加工のために収集される。
メトロニダゾールとセフロキシムアキセチル錠剤形成
Figure 2005526059
・メトロニダゾール／セフロキシムアキセチル顆粒、アビセルＰＨ２００、メトロニダゾールコートペレット、セフロキシムアキセチルコートペレット及びコロイド系二酸化ケイ素を１５分タンブルブレンダーで混合する。
・ステアリン二酸マグネシウムをブレンダーに加え、５分混合する。
・混合物を回転錠剤プレスで混合する。
・６２５ｍｇの全用量錠剤を達成するために、充填量を調節しなければならない。
一実施例では、セファロスポリン（例えばセフロキシムアキセチルなど）はメトロニダゾールへの代替パルスで投与されるであろう。これは、両抗生物質が同時投与され、そのため細菌細胞壁受容体の部位、または細菌細胞内部位で相互に競合した場合よりも両抗生物質をより効果的なものにするようなやり方で細菌への露出を交互に行うであろう。
更に、セファロスポリン（例えばセフロキシムアキセチルなど）とメトロニダゾールが代替パルスで送達されない場合であっても、前に記載の用量形態は感染に対し改良された処置を提供するものとなる。

Claims (102)

  1. 一つの１日１回服用抗生物質産物であって、第一、第二、及び第三用量形態を含み、ここで前記用量形態のそれぞれは、少なくとも１個の抗生物質と１個の薬理許容担体を含み、前記用量形態の一つは、テトラサイクリン、シプロフロキサシン、アモキシシリン及びセファロスポリンより成るグループから選択された少なくとも第一抗生物質を含み、また前記用量形態の少なくとも一つは、少なくとも第二抗生物質を含み、それは前記第一抗生物質がテトラサイクリンである場合には、前記第二抗生物質がドキシサイクリンであり、前記第一抗生物質がシプロフロキサシンである場合には、前記第二抗生物質がメトロニダゾールであり、前記第一抗生物質がアモキシシリンである場合には、前記第二抗生物質がクラリスロマイシン又はジクロキサシリンのいずれかであり、また前記第一抗生物質がセファロスポリンである場合には、前記第二抗生物質がメトロニダゾールであるように、第一抗生物質とは異なる少なくとも第二抗生物質を含み、また前記第三用量形態は、少なくとも１個の第一及び第二抗生物質を含み、前記第一用量形態は、即時放出用量形態であり、前記第二及び第三用量形態は、それぞれ遅延放出用量形態であり、前記第一、第二及び第三用量形態のそれぞれは、異なる時間に抗生物質の放出を開始し、また前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内のＣｍａｘは、投与から約１２時間以内に達成され、また前記１日１回服用抗生物質産物は、２４時間期間にわたり前記少なくとも２個の異なる抗生物質の全用量を含むことを特徴とする抗生物質産物。
  2. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がテトラサイクリンであり、及び前記第二抗生物質がドキシサイクリンであることを特徴とする産物。
  3. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がドキシサイクリンであり、及び前記第二抗生物質がテトラサイクリンであることを特徴とする産物。
  4. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がシプロフロキサシンであり、及び前記第二抗生物質がメトロニダゾールであることを特徴とする産物。
  5. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がメトロニダゾールであり、及び前記第二抗生物質がシプロフロキサシンであることを特徴とする産物。
  6. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がアモキシシリンであり、及び前記第二抗生物質がクラリスロマイシンであることを特徴とする産物。
  7. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がクラリスロマイシンであり、及び前記第二抗生物質がアモキシシリンであることを特徴とする産物。
  8. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がアモキシシリンであり、及び前記第二抗生物質がジクロキサシリンであることを特徴とする産物。
  9. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がジクロキサシリンであり、及び前記第二抗生物質がアモキシシリンであることを特徴とする産物。
  10. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がセファロスポリンであり、及び前記第二抗生物質がメトロニダゾールであることを特徴とする産物。
  11. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質がメトロニダゾールであり、及び前記第二抗生物質がセファロスポリンであることを特徴とする産物。
  12. 請求項１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質は、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内でＣｍａｘに到達した後に血清内でＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  13. 請求項１２記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質は、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内でＣｍａｘに到達した後に血清内でＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  14. 請求項１記載の産物であって、ここで産物が、第一及び第二抗生物質の少なくとも１個を含む第四用量形態を含み、また前記第四用量形態が遅延放出用量形態であることを特徴とする産物。
  15. 請求項１記載の産物であって、ここで第一用量形態が第一抗生物質を含み、第二用量形態が第一及び第二抗生物質を含み、また第三用量形態が第二抗生物質を含むことを特徴とする産物。
  16. 請求項１記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質の全用量の２０％乃至５０％を含むことを特徴とする産物。
  17. 請求項１記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が、前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態が、前記第二及び第三用量形態から放出される全抗生物質の重量で３０％乃至６０％を提供し、またここで前記第三用量形態が、前記第二及び第三用量形態から放出される全抗生物質の残りを提供することを特徴とする産物。
  18. 請求項１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約４時間以内に血清内でＣｍａｘに到達する事を特徴とする産物。
  19. 請求項１記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約８時間以内に血清内でＣｍａｘに到達する事を特徴とする産物。
  20. 請求項１記載の産物であって、ここで産物が、経口用量形態であることを特徴とする産物。
  21. 請求項１記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、またここで、前記第一用量形態は前記第一抗生物質を含み、前記第二用量形態は前記第一抗生物質を含み、前記第三用量形態は前記第二抗生物質を含み、前記第四用量形態は前記第二抗生物質及び薬理許容担体を含み、また前記第二及び第三用量形態は放出プロファイルを持ち、これにより第二及び第三用量形態からそれぞれ放出される第一抗生物質の血清内Ｃｍａｘ及び第二抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、第一用量形態から放出される第一抗生物質の血清内Ｃｍａｘへの到達よりもよりも時間的に遅れて到達し、またこれにより第四用量形態から放出される第二抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、第一、第二及び第三用量形態のそれぞれから放出される抗生物質の血清内Ｃｍａｘに到達した後の時点でＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  22. 請求項２１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される第一抗生物質、及び第三用量形態から放出される第二抗生物質が、ほぼ同時間で血清内Ｃｍａｘに到達する事を特徴とする産物。
  23. 請求項２１記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が、持続放出用量形態であることを特徴とする産物。
  24. 請求項２１記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が、遅延放出用量形態であることを特徴とする産物。
  25. 請求項２４記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質の全用量の１５％乃至３０％を含むことを特徴とする産物。
  26. 請求項２４記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が、前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで第三用量形態が、前記第四用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二、第三、及び第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で２０％乃至３５％を提供し、ここで前記第三用量形態は、前記第二、第三、及び第四用量形態により放出される全抗生物質の重量で２０％乃至４０％を提供し、またここで前記第四用量形態は、前記第二、第三、及び第四用形態により放出される全抗生物質の残りを提供することを特徴とする産物。
  27. 請求項２１記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約４時間以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  28. 請求項２１記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後８時間後以内に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  29. 請求項２１記載の産物であって、ここで産物が、経口用量形態であることを特徴とする産物。
  30. 請求項１記載の抗生物質産物であって、ここで第一、第二、及び第三用量形態が、第一及び第二抗生物質の少なくとも１個を含むことを特徴とする抗生物質産物。
  31. 請求項３０記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、第一用量形態から放出された抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  32. 請求項３０記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  33. 請求項３０記載の産物であって、ここで即時放出用量形態が、抗生物質の全用量形態の２０％乃至５０％を含むことを特徴とする産物。
  34. 請求項３０記載の産物であって、ここで前記第二用量形態が、前記第三用量形態より前に抗生物質の放出を開始し、ここで前記第二用量形態は、前記第二及び第三用量形態から放出される全抗生物質の重量で３０％乃至６０％を提供し、またここで前記第三用量形態は、前記第二及び第三用量形態から放出される全抗生物質の残りを提供することを特徴とする産物。
  35. 請求項３０記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後約４時間以内で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  36. 請求項３０記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、産物の投与後８時間以内にＣｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  37. 請求項３０記載の産物であって、ここで産物が、経口投与形態であることを特徴とする産物。
  38. 請求項１記載の産物であって、ここで第一、第二、及び第三用量形態のそれぞれが、前記第一及び第二抗生物質より成るグループから選択される単一抗生物質を含むことを特徴とする産物。
  39. 請求項１２記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  40. 請求項３８記載の産物であって、ここで第三用量形態から放出される抗生物質が、第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達し、またここで第二用量形態から放出される抗生物質が、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後で血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  41. 請求項３８記載の産物であって、ここで第二用量形態から放出される抗生物質が、第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に血清内Ｃｍａｘに到達することを特徴とする産物。
  42. 請求項３８記載の産物であって、ここで前記第三用量形態が、前記第二用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に抗生物質の放出を開始し、またここで前記第二用量形態が、前記第一用量形態から放出される抗生物質が血清内Ｃｍａｘに到達する後に抗生物質の放出を開始することを特徴とする産物。
  43. 一つの１日１回服用抗生物質産物であって、第一、第二、及び第三用量形態を含み、ここで前記用量形態のそれぞれは、少なくとも１個の抗生物質と１個の薬理許容担体を含み、ここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である第一抗生物質の当初用量を含み、またここで第一用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、ここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない第二抗生物質の当初用量を含み、またここで第二用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いており、ついで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である前記第一抗生物質の追加用量を含み、またここで第三用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない抗生物質を欠いており、前記第一用量形態は、即時放出用量形態であり、前記第二及び第三用量形態は、遅延放出用量形態であり、前記第一、第二、及び第三用量形態のそれぞれは、異なる時間に抗生物質の放出を開始し、前記抗生物質産物から放出される全抗生物質の血清内Ｃｍａｘは、投与から約１２時間以内で達成され、また前記１日１回服用抗生物質産物は、２４時間の間前記少なくとも２個の異なる抗生物質産物の全用量を含むことを特徴とする産物。
  44. 請求項４３記載の産物であって、更に第四用量形態を含み、前記第四用量形態は、少なくとも１個の抗生物質産物と１個の薬理許容担体を含み、ここで前記第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質ではない前記第二抗生物質の追加用量を含む遅延放出用量形態であり、またここで第四用量形態は、タンパク質合成阻害抗生物質である抗生物質を欠いていることを特徴とする産物。
  45. 請求項４４記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が、遅延放出用量形態であることを特徴とする産物。
  46. 請求項４４記載の産物であって、ここで前記第四用量形態が、持続放出用量形態であることを特徴とする産物。
  47. 請求項４４記載の産物であって、ここで前記第一抗生物質が、クラリスロマイシンであることを特徴とする産物。
  48. 請求項４４記載の産物であって、ここで前記第二抗生物質が、アモキシシリンであることを特徴とする産物。
  49. 請求項４４記載の抗生物質産物であって、ここで前記第一抗生物質が、クラリスロマイシンであり、また前記第二抗生物質が、アモキシシリンであることを特徴とする産物。
  50. 請求項４４記載の産物であって、前記第一抗生物質が、アミノグリコシド、マクロライド、テトラサイクリン、オキサキソリジノン、フシジック酸、及びクロラムフェニコールより成るタンパク質合成阻害抗生質のグループから選択されることを特徴とする産物。
  51. 請求項４４記載の産物であって、ここで第二抗生物質が、ベータラクタムペニシリン、ベータラクタムセファロスポリン、ベータラクタムカルバペネム、スルホンアミド、メトロニダゾール、リファンピシン、バンコマイシン及びニトロフラントインより成る非タンパク質合成阻害抗生物質のグループから選択されることを特徴とする抗生物質産物。
  52. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  53. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  54. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  55. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  56. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  57. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  58. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項７記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  59. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  60. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項９記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  61. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１０記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  62. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  63. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  64. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  65. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  66. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  67. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  68. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１７記載の抗生物質産物を宿主投与することを含む方法。
  69. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  70. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項１９記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  71. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２０記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  72. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  73. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  74. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  75. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  76. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  77. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  78. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２７記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  79. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  80. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項２９記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  81. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３０記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  82. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  83. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  84. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  85. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  86. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  87. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  88. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３７記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  89. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  90. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項３９記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  91. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４０記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  92. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  93. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４２記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  94. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４３記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  95. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４４記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  96. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４５記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  97. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４６記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  98. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４７記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  99. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４８記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
  100. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項４９記載の抗生物質産物を宿主投与することを含む方法。
  101. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項５０記載の抗生物質産物を宿主投与することを含む方法。
  102. 宿主にある細菌感染を処置する一つの方法であって、１日１回請求項５１記載の抗生物質産物を宿主に投与することを含む方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008505124A (ja) * 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
AUPS167602A0 (en) * 2002-04-12 2002-05-16 F.H. Faulding & Co. Limited An improved modified release preparation
CN101184477A (zh) * 2005-04-12 2008-05-21 依兰药物国际有限公司 治疗细菌感染的含头孢菌素控释组合物
JP2008540602A (ja) 2005-05-18 2008-11-20 ダ・ボルテラ 吸着剤の結腸送達
US8048413B2 (en) 2006-05-17 2011-11-01 Helene Huguet Site-specific intestinal delivery of adsorbents, alone or in combination with degrading molecules
ES2509892T3 (es) * 2008-05-07 2014-10-20 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Administración de un agente para limpieza del intestino y antibiótico para el tratamiento de enfermedad intestinal
US9119793B1 (en) 2011-06-28 2015-09-01 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for doxycycline
US10842802B2 (en) 2013-03-15 2020-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Controlled release pharmaceutical dosage forms

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS601128A (ja) * 1983-06-15 1985-01-07 Shionogi & Co Ltd 作用持続型セフアクロル製剤
EP0202051A2 (en) * 1985-05-06 1986-11-20 American Home Products Corporation Therapeutic compositions for oral administration
EP0222914A1 (en) * 1985-03-14 1987-05-27 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized composite granular antibiotic preparation
JPS63162619A (ja) * 1986-12-25 1988-07-06 Teisan Seiyaku Kk 遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒
US4794001A (en) * 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
US5260068A (en) * 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
WO1994012160A1 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 Chen Chih Ming Pulsatile particles drug delivery system
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5672359A (en) * 1993-07-21 1997-09-30 The University Of Kentucky Research Foundation Multicompartment hard capsule with control release properties
WO1998048782A1 (de) * 1997-04-29 1998-11-05 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung peroral anwendbarer fester arzneiformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe
WO1998051287A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Bai Jane Pei Fan Pulsatile drug delivery system
WO2000001378A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-13 Karl William Baumgart Methods and compositions for treatment of disorders associated with chlamydial and similar bacterial infection
WO2001062195A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic and antifungal compositions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8800223A (nl) * 1987-04-21 1988-11-16 Philips Nv Systeem voor het registreren van een informatiesignaal, alsmede een registratiedrager en registratieinrichting voor toepassing in het systeem.
US6384081B2 (en) * 1998-10-09 2002-05-07 Charles L. Berman Treatment of diseases of the eye characterized by the formation of metalloproteinase
US6565882B2 (en) * 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) * 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS601128A (ja) * 1983-06-15 1985-01-07 Shionogi & Co Ltd 作用持続型セフアクロル製剤
EP0222914A1 (en) * 1985-03-14 1987-05-27 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized composite granular antibiotic preparation
EP0202051A2 (en) * 1985-05-06 1986-11-20 American Home Products Corporation Therapeutic compositions for oral administration
US4794001A (en) * 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
JPS63162619A (ja) * 1986-12-25 1988-07-06 Teisan Seiyaku Kk 遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5260068A (en) * 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
WO1994012160A1 (en) * 1992-11-27 1994-06-09 Chen Chih Ming Pulsatile particles drug delivery system
US5672359A (en) * 1993-07-21 1997-09-30 The University Of Kentucky Research Foundation Multicompartment hard capsule with control release properties
WO1998048782A1 (de) * 1997-04-29 1998-11-05 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Verfahren zur herstellung peroral anwendbarer fester arzneiformen mit gesteuerter wirkstoffabgabe
WO1998051287A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Bai Jane Pei Fan Pulsatile drug delivery system
WO2000001378A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-13 Karl William Baumgart Methods and compositions for treatment of disorders associated with chlamydial and similar bacterial infection
WO2001062195A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic and antifungal compositions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008505124A (ja) * 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤

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