JP2005524670A - Controlled release dosage form - Google Patents

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Abstract

圧縮された粉末状又は顆粒状物質の環状体中に納められたコア錠剤を含んで成る患者に対する経口投与のための０次放出医薬投与形態が提供されている。０次放出医薬投与形態の好適な実施態様は、固体形態にある活性成分と胃腸管の粘膜内層の接触を減らす固体投与形態であり、それは特に潰瘍性薬物をデリバリーするために有利である。０次放出医薬投与形態も提供されている。There is provided a zero order release pharmaceutical dosage form for oral administration to a patient comprising a core tablet encased in a ring of compressed powdered or granular material. A preferred embodiment of a zero order release pharmaceutical dosage form is a solid dosage form that reduces contact between the active ingredient in solid form and the mucosal lining of the gastrointestinal tract, which is particularly advantageous for delivering ulcerative drugs. Zero order release pharmaceutical dosage forms are also provided.

Description

関連特許
本願は、２００２年１１月１２日に提出された米国出願29/1619の一部継続出願であり、そして本明細書中に参照によって組み込まれている仮出願、２００１年１２月２４日に提出された60/342,442号；２００２年３月４日に提出された60／361,182号の優先権を主張する。 RELATED PATENT This application is a continuation-in-part of US application 29/1619 filed November 12, 2002, and is incorporated herein by reference, provisional application, December 24, 2001. Claims priority of 60 / 342,442 submitted; 60 / 361,182 filed March 4, 2002.

発明の分野
本発明は、経口医薬投与形態に関連し、そして詳細には、放出制御形態及び活性成分の風味にマスクをするために設計された形態に関連する。 FIELD OF THE INVENTION This invention relates to oral pharmaceutical dosage forms, and in particular to controlled release forms and forms designed to mask the flavor of the active ingredient.

発明の背景
治療法の必要性に対してドラッグデリバリーを適合させることは、ドラッグデリバリーシステム開発における昨今の目標である。デリバリープロファイルは、口腔内での即時放出（いわゆる「即時分解」又は「急速分解」システム）、胃中又は腸中における即時放出、薬物の胃腸（GI）管における放出遅延制御、複数の薬物の同じ又は異なる速度での同時放出のうちの一つ、及び上記の多くの組み合わせであることが所望されうる。上記の要請に近いドラッグデリバリープロファイルを供するために存在するシステムがあるが、それぞれの分野において改良の余地がある。 Background of the Invention Adapting drug delivery to therapeutic needs is a recent goal in drug delivery system development. Delivery profiles include immediate release in the oral cavity (so-called “immediate degradation” or “rapid degradation” system), immediate release in the stomach or intestine, controlled release of drugs in the gastrointestinal (GI) tract, the same for multiple drugs Or it may be desirable to have one of the simultaneous releases at different rates and many combinations of the above. There are systems that exist to provide drug delivery profiles close to the above requirements, but there is room for improvement in each field.

口腔において薬物の即時デリバリーをするための即時分解システムは、ジディス（登録商標）と呼ばれる舌上で容易に分解するフリーズドライ錠剤の形態でR.P.Scherer CorporationによってそしてOrasolV（登録商標）システムの形態においてClima labs，Inc.によって開発されてきた。これらのシステムは口の中で迅速に分解し、そして薬物のデリバリーが即時必要とされる場合及び患者が錠剤を飲み込むことが困難である場合に有用である。これらのシステムはどちらも比較的もろいこと及び湿気に対して非常に敏感であることが問題である。従って、湿気のある指で取り扱うことが難しく、デリバリーシステムの完全性にダメージを与える（昔の広告に言い換えると「口ではなく手の上での溶解」）。   An immediate disintegration system for immediate delivery of drugs in the oral cavity is the Clima by RPScherer Corporation in the form of a freeze-dried tablet that readily disintegrates on the tongue called Zidis® and in the form of the OrasolV® system Developed by labs, Inc. These systems break down rapidly in the mouth and are useful when drug delivery is needed immediately and when it is difficult for the patient to swallow the tablet. The problem is that both of these systems are relatively fragile and very sensitive to moisture. It is therefore difficult to handle with wet fingers and damages the integrity of the delivery system (in other words, “dissolution on the hands, not the mouth”).

放出制御ドラッグデリバリーシステムの世界において、多くの開発のもととなった所定の格言がある。かかる格言は「より平たくすることでより良くなる」であり、それは即ち、時間に対してデリバリー曲線がより平らになることにより、当該システムがより良く働くだろうということだ。従って、本質的に０次放出プロファイルを与えるデリバリーシステムを有することが望ましいと考えられている。放出される薬物の量は、デリバリーシステム内から出る量に依存はせず且つデリバリープロファイル全体に渡り定常が維持される。治療の必要性に対してドラッグデリバリーを適合化させることは、デリバリー向上の他の格言である。当業者は、定常デリバリーの数時間後に薬物が突然勢い良く出ること又は数時間後にドラッグデリバリーの速度の変化を必要とする治療に気付くことができる。   In the world of controlled release drug delivery systems, there are certain quotes that have led to much development. Such a maxim is “becomes better with flatter”, that is, the system will work better with a flatter delivery curve over time. Accordingly, it is considered desirable to have a delivery system that provides an essentially zero order release profile. The amount of drug released is independent of the amount exiting the delivery system and remains constant throughout the delivery profile. Adapting drug delivery to the needs of treatment is another adage for improved delivery. One skilled in the art can be aware of treatments that suddenly force the drug out several hours after steady delivery or require changes in the rate of drug delivery after several hours.

ヒドロゲル錠剤デリバリーシステムが膨張すること又は錠剤デリバリーシステムを侵食することにより、時間と共に漸減するドラッグデリバリーが得られる。腐蝕システムにおいて、ドラッグデリバリーを担う表層は、速度が時間に比例して低下するように縮む。もし、薬物が非侵食性ヒドロゲルを通じ拡散によってデリバリーされるなら、速度は、薬物が減少するにつれ低下し化学勾配の力に変化を与える。これらのシステムは薬物放出速度を慎重に適合化させる機会を提案しない。   Swelling of the hydrogel tablet delivery system or erosion of the tablet delivery system results in a drug delivery that tapers with time. In the corrosion system, the surface layer that is responsible for drug delivery shrinks so that the speed decreases in proportion to time. If the drug is delivered by diffusion through a non-erodible hydrogel, the rate decreases as the drug decreases and changes the force of the chemical gradient. These systems do not offer the opportunity to carefully tailor the drug release rate.

０次デリバリーは、Alza社によって維持されている多くの特許（例えば、Higuti、Tらの米国特許3,995,631号、Theeuwevs,Fの米国特許3,977,404号及び多くの他の特許）に記載されているように「Oros」浸透圧ポンプにより達成されている。この「Oros」システムは、ほぼ微視大のオリフィスから薬物を押出す浸透圧に基づいている。０次プロファイルは、薬物放出における速度決定段階である、オリフィスの一定の、小さな断面により達成されている。前記「Oros」システムはそれ自身いくつかの製品において実績があるが、制限を有する。それは可溶性薬物、そして用途が限られた不溶性薬物のために最も有用である。製造の技術は、半透過性コーティング中にレーザーにより穴を開ける必要性を伴い幾分複雑である。ほぼ微視大の穴を介する薬物放出はいくつかの欠点をももたらしうる。この穴が凝固することで薬物放出が制限され、そしてデリバリーシステムから薬物の濃縮液が腸内腔への流れることで腸壁にダメージを与えうる（Laidler、P.；Maslin,S.C；及びGihome,R.W.Pathol Res Pract 1985 180（vol.1）pp.74〜76を参照のこと）。薬物放出の開始の遅延は、システムをコーティング（例えば腸溶性コーティング）することによって達成できうるが、小いさなオリフィスがこのコーティングによって詰まることがあり、そして開口部における不安定な結果を（完全に）与えうる。前記「Oros」システムは単純な０次デリバリープロファイルのために最も適している。複雑な型が、製造とシステムの相伴う複雑さを伴い、そしてほぼ微視的な穴の欠点を解決することがない、例えばWong,P.Sの米国特許第5,156,850号及びHamel,L.G.ら、PCT WO 9823263に記載された「Oros」により達成できうる。   Zero order delivery is as described in a number of patents maintained by Alza, such as Higuti, T et al. US Pat. No. 3,995,631, Theeuwevs, F US Pat. No. 3,977,404 and many other patents. This is achieved with the “Oros” osmotic pump. This “Oros” system is based on the osmotic pressure that pushes the drug out through an approximately microscopic orifice. The zero order profile is achieved by a constant, small cross-section of the orifice, which is the rate determining step in drug release. The “Oros” system has proven itself in several products but has limitations. It is most useful for soluble drugs and insoluble drugs with limited use. The manufacturing technique is somewhat complicated with the need to drill holes with a laser in the translucent coating. Drug release through nearly microscopic holes can also have several drawbacks. The clotting of the hole limits drug release and can cause damage to the intestinal wall by the flow of drug concentrate from the delivery system into the intestinal lumen (Laidler, P .; Maslin, SC; and Gihome, RWPathol Res Pract 1985 180 (vol. 1) pp. 74-76). Delay in the onset of drug release can be achieved by coating the system (eg enteric coating), but small orifices can become clogged by this coating, and unstable results at the opening (completely Can give. The “Oros” system is best suited for a simple zero order delivery profile. Complex molds involve the complexities of manufacturing and systems and do not solve the microscopic hole shortcomings, eg Wong, PS US Pat. No. 5,156,850 and Hamel, LG et al., PCT WO It can be achieved by “Oros” described in 9823263.

０次デリバリー特性は、「Geomatrix」デリバリーシステム（Colombo,Pらの米国特許第4,839,177号及びConte,Uらの米国特許第5,422,123号及びJagotech AGに対して与えられたもの並びに他の特許）において具体化されたようにドラッグデリバリーの幾何表層をより巧妙な操作により達成されている。これらのシステムは、ドラッグデリバリー層を不透過性の２つの層で挟むことによって０次プロファイルを達成する。ドラッグデリバリー層のみが侵食され且つ当該侵食層の断面は一定である。再度ここで、それにはいくつかの欠点がある。このシステムの製造には２及び３層錠剤を製造するために特別な装置が必要となる。このシステムは、それ自体、放出プロファイルの間にデリバリーの速度に変化を与えることがない。この錠剤中で使用可能な薬物の量は、幾分制限されており、その理由は、１つの層のみがドラッグデリバリーのために使用されているからだ。０次プロファイルは、１００％の薬物放出まで続く可能性がなく、その理由は、錠剤が１度に破裂し、中心層の大部分が侵食されるからだ。   Zero order delivery characteristics are specified in the “Geomatrix” delivery system (Colombo, P et al. US Pat. No. 4,839,177 and Conte, U et al. US Pat. No. 5,422,123 and other patents granted to Jagotech AG and others) As a result, the geometric surface layer of drug delivery has been achieved by more sophisticated operations. These systems achieve a zero order profile by sandwiching the drug delivery layer between two impermeable layers. Only the drug delivery layer is eroded and the cross section of the eroded layer is constant. Here again, it has some drawbacks. The production of this system requires special equipment to produce 2 and 3 layer tablets. The system itself does not change the rate of delivery during the release profile. The amount of drug that can be used in this tablet is somewhat limited because only one layer is used for drug delivery. The zero-order profile may not last until 100% drug release because the tablet ruptures at once and erodes most of the central layer.

上記の観点において、０次放出に迫る、活性成分の放出制御を可能にする多用途固体投与形態を有することが非常望ましい。従って、本発明の目的は、所定の放出プロファイルに従い薬物を放出できる固体投与形態を提供することである。   In view of the above, it is highly desirable to have a versatile solid dosage form that allows controlled release of the active ingredient approaching zero order release. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a solid dosage form capable of releasing a drug according to a predetermined release profile.

発明の概要
本発明は、放出制御医薬投与形態であって、圧縮粉末又は粒状材料の環状体中にコア錠剤が収納してある放出制御医薬投与形態を提供する。 SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a controlled release pharmaceutical dosage form, wherein the core tablet is housed in an annular body of compressed powder or granular material.

前記薬物層は一方又は両側で環状体の開口部から凹んでいて良い。前記薬物層は、表層から凹でおり、従って、手又は粘膜いずれかと接触するのは環状体の壁である。環状体は好適に、非潰瘍性及び非感受性医薬成分の例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ラクトース、糖、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム及び他の標準的な錠剤用賦形剤からできている。   The drug layer may be recessed from the opening of the annular body on one or both sides. The drug layer is concave from the surface, so it is the wall of the toroid that contacts either the hand or the mucous membrane. The annulus is preferably a non-ulcer and insensitive pharmaceutical ingredient such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, lactose, sugar, polyvinylpyrrolidone, calcium phosphate and other standard tablet shaping Made of agent.

本発明の放出制御医薬投与形態は、コア錠剤から活性成分を投与形態の環境中へと時間あたり３％〜時間あたり１２％の速度で放出する。   The controlled release pharmaceutical dosage form of the present invention releases the active ingredient from the core tablet into the dosage form environment at a rate of 3% per hour to 12% per hour.

本発明は更に、医薬投与形態が、活性薬材料の長期又は０次放出のために適合されている医薬投与形態を提供する。   The present invention further provides a pharmaceutical dosage form wherein the pharmaceutical dosage form is adapted for long term or zero order release of the active drug material.

本発明は更に、医薬投与形態が、活性薬材料の即時放出のために適合されている医薬投与形態を提供する。   The present invention further provides a pharmaceutical dosage form wherein the pharmaceutical dosage form is adapted for immediate release of the active drug material.

本発明は更に、医薬投与形態が、舌下投与のために適合されている医薬投与形態を提供する。   The present invention further provides a pharmaceutical dosage form wherein the pharmaceutical dosage form is adapted for sublingual administration.

本発明は更に、医薬投与形態が、活性材料の風味をマスクするために適合されている医薬投与形態を提供する。   The present invention further provides a pharmaceutical dosage form wherein the pharmaceutical dosage form is adapted to mask the flavor of the active material.

本発明は更に、単一投与形態において共活性成分（coactive ingredient）の放出の速度を独立して制御する方法を供する。   The present invention further provides a method for independently controlling the rate of release of a coactive ingredient in a single dosage form.

本発明は更に、単一投与形態において共活性成分の共投与をするための医薬投与形態を提供する。   The present invention further provides pharmaceutical dosage forms for co-administration of co-active ingredients in a single dosage form.

好適な実施態様の説明
本発明は、新規固体投与形態、並びに当該新規投与形態を生産するための道具及び方法を供する。本発明の好適な実施態様は、薬物の放出制御、特に０次放出に近い持続放出のため、並びに不快な風味の薬物の風味をマスキングすために非常に適している。 DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention provides novel solid dosage forms, as well as tools and methods for producing such novel dosage forms. Preferred embodiments of the present invention are very suitable for controlled release of drugs, especially for sustained release close to zero order release, as well as for masking unpleasant flavored drug flavors.

新規投与形態は、圧縮粉末又は顆粒状材料からなる環状体（この開示においてはマントルとも呼ばれる）に納められた活性医薬成分を含むコア錠剤を含んで成る。「納められた（sheathed）」とは、環状体がコア錠剤を取り囲み、そして当該コア錠剤とおよそその周辺表層と接しているが、当該コア錠剤の他方の表層は実質上露出したままになっていることを意味する。前記コア錠剤は、活性医薬成分を１以上含有するが、本来その製剤は本発明にとって重要ではない。前記コア錠剤は、任意の所望の放出プロファイル、例えば、即時放出、遅延放出、破裂又はパルス放出、持続又は０次放出のために処方されて良い。前記環状体は、任意の所望の目的、例えば、胃における保持、飲み込むことを容易にする、風味マスキング及び当該コア錠剤からの薬物放出の速度を制御することを達成するために処方されて良い。前記環状体は共活性成分を含むかあるいはそれによって覆われていても良い。   The new dosage form comprises a core tablet containing the active pharmaceutical ingredient contained in an annular body (also called mantle in this disclosure) made of compressed powder or granular material. “Sheathed” means that the annular body surrounds the core tablet and is in contact with the core tablet and approximately its surrounding surface, while the other surface of the core tablet remains substantially exposed. Means that The core tablet contains one or more active pharmaceutical ingredients, but its formulation is not critical to the present invention. The core tablet may be formulated for any desired release profile, such as immediate release, delayed release, rupture or pulse release, sustained or zero order release. The annulus can be formulated to achieve any desired purpose, eg, holding in the stomach, facilitating swallowing, taste masking and controlling the rate of drug release from the core tablet. The annular body may contain or be covered by a co-active component.

用語「薬物」及び「活性医薬成分」とは、概して、全ての生物学的、生理学的、又は薬理学的に活性がある剤を意味する。本発明の圧縮投与形態において投与されて良い活性医薬成分としては、アドレナリンレセプターアゴニスト及びアンタゴニスト；ムスカリンレセプターアゴニスト及びアンタゴニスト；アンチコリンエステラーゼ剤；神経筋遮断剤；神経節遮断及び刺激剤；交感神経興奮薬；セロトニンレセプターアゴニスト及びアンタゴニスト；中枢神経系活性薬の例えば、抗精神薬、アンチ抗精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗躁薬、麻酔薬、睡眠薬、鎮静剤、幻覚誘発薬及び抗幻覚誘発薬；抗てんかん薬；抗偏頭痛薬；パーキンソン病、アルツハイマー病及びハンチントン病を治療するための薬物；鎮痛薬；咳止め剤；抗ヒスタミン薬；H1、H2及びH3レセプターアンタゴニスト；ブラジキニンレセプターアンタゴニスト；解熱剤；抗炎症剤；NSAID；利尿剤；Na+−Cl-共輸送の阻害物質；バソプレッシンレセプターアゴニスト及びアンタゴニスト；ACE阻害物質；アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト；レニン阻害物質；カルシウムチャネル遮断物質；β−アドレナリンレセプター阻害物質；抗血小板因子；不整脈治療剤；抗高血圧剤；血管拡張物質；ホスホジエステラーゼ阻害物質；不整脈治療薬；HMG CoAレダクダーゼ阻害物質；H+、K+−ATPアーゼ阻害物質；プロスタグランジン及びプロスタグランジン類似体；下剤；下痢止め剤；制吐剤；運動促進剤；抗寄生生物剤の例えば、抗マラリア剤、抗細菌剤、原生生物感染症の治療のための薬物及び抗蠕虫；抗微生物薬の例えば、スルホンアミド、キノレノン、β−ラクタム抗生物質、アミノグリコシド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール及びエリスロマイシン；結核症の治療のための薬物、ハンセン病の治療のための薬物；抗真菌剤；抗ウィルス剤；抗ネプロパシー剤；免疫調節物質；造血剤；増殖因子；ビタミン；鉱物；抗凝結剤；ホルモン及びホルモンアンタゴニストの例えば、抗甲状腺薬；エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド及び副腎皮質ステロイド阻害物質；インスリン；血糖降下剤；カルシウム再吸収阻害物質；グルココルチコイド；レチノイド及び重金属アンタゴニストが挙げられる。 The terms “drug” and “active pharmaceutical ingredient” generally mean any biologically, physiologically or pharmacologically active agent. Active pharmaceutical ingredients that may be administered in the compressed dosage forms of the present invention include: adrenergic receptor agonists and antagonists; muscarinic receptor agonists and antagonists; anticholinesterase agents; neuromuscular blockers; ganglion blockers and stimulants; Serotonin receptor agonists and antagonists; central nervous system active agents such as antipsychotics, anti-antipsychotics, anxiolytics, antidepressants, antidepressants, anesthetics, hypnotics, sedatives, hallucinogens and anti-illusions Drugs; antiepileptic drugs; anti-migraine drugs; drugs for treating Parkinson's disease, Alzheimer's disease and Huntington's disease; analgesics; cough medicines; antihistamines; H 1 , H 2 and H 3 receptor antagonists; Antagonist; Antipyretic; Anti-inflammatory agent; NSAID; Diuretic Na + -Cl - co-transport inhibitors; vasopressin receptor agonists and antagonists; ACE inhibitors; angiotensin II receptor antagonists; renin inhibitors; calcium channel blocking material; beta-adrenergic receptor inhibitor; antiplatelet factors; antiarrhythmics; Antihypertensive agents; Vasodilators; Phosphodiesterase inhibitors; Arrhythmia drugs; HMG CoA reductase inhibitors; H + , K + -ATPase inhibitors; Prostaglandins and prostaglandin analogs; Laxatives; Antiemetics; exercise promotors; antiparasitic agents such as antimalarial agents, antibacterial agents, drugs and anti-helminths for the treatment of protozoal infections; antimicrobial agents such as sulfonamides, quinolenone, β-lactam antibiotics Substance, aminoglycoside, tetracycline, chloramphenico And erythromycin; drugs for the treatment of tuberculosis, drugs for the treatment of leprosy; antifungal agents; antiviral agents; anti-nepropytic agents; immunomodulators; hematopoietic agents; growth factors; vitamins; minerals; Hormones and hormone antagonists such as antithyroid drugs; estrogens, progestins, androgens, corticosteroids and corticosteroid inhibitors; insulin; hypoglycemic agents; calcium reabsorption inhibitors; glucocorticoids; retinoids and heavy metal antagonists .

前記環状体は任意の粉末状又は顆粒状の医薬的に許容できる賦形剤の形態であって良く、そしてそれ自身医薬活性成分を含む。詳細に、それとしては、希釈剤、結合剤、分解促進剤、流動促進剤、潤滑剤、風味剤、着色剤及び環状体に含まれて良いものを挙げることができる。常用の賦形剤による粉末化及び顆粒化並びに、硬度、フリアビリティー（friability）及びキャッピングが不要なことの観点からある特徴を伴う形態の圧縮体を形成するための技術は、錠剤形成の業界において当業者に公知である。   The annular body may be in the form of any powdered or granular pharmaceutically acceptable excipient and itself contains a pharmaceutically active ingredient. Specifically, it may include diluents, binders, degradation accelerators, glidants, lubricants, flavors, colorants and those that may be included in the ring. Techniques for forming compacts with forms that are characteristic in terms of powdering and granulating with conventional excipients and eliminating the need for hardness, friability and capping are known in the tableting industry. Known to those skilled in the art.

環状体を形成するための好適な賦形剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（登録商標））、微結晶性セルロース（例えば、Avicel（登録商標））、デンプン、ラクトース、糖、ポリビニルピロリドン（例えば、Kollidon（登録商標）、Plasdone（登録商標））及びリン酸カルシウムが挙げられる。   Suitable excipients for forming the ring include hydroxypropylcellulose (eg, Klucel®), hydroxypropylmethylcellulose (eg, Methocel®), microcrystalline cellulose (eg, Avicel ( (Registered trademark)), starch, lactose, sugar, polyvinylpyrrolidone (for example, Kollidon (registered trademark), Plasdone (registered trademark)) and calcium phosphate.

図１に例示されている特に好適な圧縮投与形態において、活性医薬成分を含有するコア錠剤１が環状体２（非潰瘍性医薬賦形剤からなる）中に埋め込まれている。「埋め込まれた」錠剤は、特に潰瘍性薬物の経口デリバリーのために適している。それにより、胃腸管内面の粘膜との接触から遮蔽されているコア錠剤中の潰瘍性薬物が局在化することによってピル胃炎及び接触胃炎の発生が低下する。薬物は遮蔽されており、その理由は、コア錠剤が埋め込まれているからだ。コア錠剤を埋め込むことによりコア錠剤の放出プロファイルが有意に変化することはなく、その理由は、当該コア錠剤の表層の相当の部分が環境と流体連絡しているからだ。その一方で、コーティングされた又は封入された投与形態において、コーティング及びカプセルは薬物が放出される前に胃腸流体によって破壊されなければならない。本発明において、前記投与形態の外輪郭（outer contour）は胃腸管の粘膜内層を、コア錠剤と環境間の流体連絡を干渉することなく、保護する。   In a particularly preferred compressed dosage form illustrated in FIG. 1, a core tablet 1 containing an active pharmaceutical ingredient is embedded in an annular body 2 (consisting of a non-ulcer pharmaceutical excipient). “Embedded” tablets are particularly suitable for oral delivery of ulcerative drugs. Thereby, the occurrence of pill gastritis and contact gastritis is reduced by the localization of ulcerative drugs in the core tablets that are shielded from contact with the mucosa on the inner surface of the gastrointestinal tract. The drug is shielded because the core tablet is embedded. Embedding the core tablet does not significantly change the release profile of the core tablet because a substantial portion of the surface layer of the core tablet is in fluid communication with the environment. On the other hand, in coated or encapsulated dosage forms, the coating and capsule must be broken by gastrointestinal fluid before the drug is released. In the present invention, the outer contour of the dosage form protects the mucosal lining of the gastrointestinal tract without interfering with fluid communication between the core tablet and the environment.

本発明の好適な埋め込み投与形態を使用することで有利にデリバリーされて良い薬物の例は、モノナトリウムアレンドロネートモノハイドレート、モノナトリウムアレンドロネートトリハイドレート、エチドロン酸ナトリウム、ナトリウムリセドロネート、パミドロネート、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルビプロフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、オキシブチニン、アレンドロネート、カルビドパ、レボドパ、チザニジン、スマトリプタン、医薬的に許容できる塩、水和物、異性体、それらのエステル及びエーテル、及びそれらの混合物である。   Examples of drugs that may be advantageously delivered using preferred implant dosage forms of the present invention include monosodium alendronate monohydrate, monosodium alendronate trihydrate, etidronate sodium, sodium risedronate, pamidronate, aspirin , Ibuprofen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen, oxaprozin, flubiprofen, indomethacin, sulindac, etodolac, mefenamic acid, meclofenamate sodium, tolmetine, ketorolac, diclofenac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, phenylbutazone, oxyphene Butazone, oxybutynin, alendronate, carbidopa, levodopa, tizanidine, sumatriptan, pharmaceutically acceptable salt Hydrates, isomers, their esters and ethers, and mixtures thereof.

コア錠剤及び環状体はどちらも任意の適当な形状において形成されて良い。特異的な形状は、特別に設計されたパンチの使用によって達成できうる。好適に、コア錠剤及び環状体は円筒型の形状である。前記コア錠剤及び環状体は同じ又は異なる形状であって良い。前記コア錠剤の露出表層は任意の適切な形状であって良い。好適に、前記コア錠剤の露出表層は環状又は卵形である。   Both the core tablet and the annular body may be formed in any suitable shape. Specific shapes can be achieved through the use of specially designed punches. Preferably, the core tablet and the annular body have a cylindrical shape. The core tablet and the annular body may have the same or different shapes. The exposed surface layer of the core tablet may have any suitable shape. Preferably, the exposed surface of the core tablet is annular or oval.

図１に戻ると、コア錠剤は、向かい合う第二及び第三の表層３及び４並びに外側の周囲表層５（逆の表層迄広がる）を有する。コア錠剤１は、製造を簡単にするために好適に円筒型又は円板形状であるが、そうである必要はない。ヒトに対して投与するための投与形態において、向かい合う表層３及び４を横切る最大距離は好適に約２mm〜約１２mm、一層好適には約４〜約７mm、最も好適には約５mmである。向かい合う表層３及び４は平ら、凹状又は凸状であって良く、そして周辺のコア錠剤環状体を形成する間に平面圧追表層（flat pressing surface）によって発揮される穏当な軸圧迫力を支持するために好適に平らである。   Returning to FIG. 1, the core tablet has opposing second and third surface layers 3 and 4 and an outer surrounding surface layer 5 (spread to the opposite surface layer). The core tablet 1 is preferably cylindrical or disc-shaped for ease of manufacture, but this need not be the case. In dosage forms for administration to humans, the maximum distance across the facing surfaces 3 and 4 is preferably about 2 mm to about 12 mm, more preferably about 4 to about 7 mm, and most preferably about 5 mm. The facing surfaces 3 and 4 can be flat, concave or convex and support the moderate axial compression force exerted by the flat pressing surface while forming the surrounding core tablet annulus. Is preferably flat for.

外輪郭線において、環状体２は好適に円筒型の形状をしているが、それは任意の断面、例えば、卵形、楕円又は長円形を有することができる。その外経は好適に、約５mm〜約１５mm、一層好適には約７mm〜約１２mm、最も好適には約９mmである。その内径は最大で、外経よりも約２mm小さい。２mm未満の小さい内径は、もし環状体中の賦形剤が飲み込まれて胃腸流体と接触すれば、薬物の放出をゆっくりにしうる。しかし、ある実施態様において、下限の０．５mmが尚も有用でありうる。好適に、内径は３mm以上である。   At the outer contour, the annular body 2 is preferably cylindrical in shape, but it can have any cross section, for example oval, elliptical or oval. The outer diameter is preferably about 5 mm to about 15 mm, more preferably about 7 mm to about 12 mm, and most preferably about 9 mm. Its inner diameter is the largest, about 2 mm smaller than the outer diameter. A small inner diameter of less than 2 mm can slow the release of the drug if the excipients in the annulus are swallowed and contacted with gastrointestinal fluid. However, in certain embodiments, a lower limit of 0.5 mm may still be useful. Preferably, the inner diameter is 3 mm or more.

環状体２は向かい合う第一及び第二環状面６及び７、外側の周囲表層８（それらの外側の縁から環状面の間で広がる）、及び内側の周囲表層９（それらの内側の縁から環状表層の間で広がる）を有し、それによって環状体が規定される。   The annular body 2 has first and second annular surfaces 6 and 7 facing each other, an outer peripheral surface layer 8 (spreading from their outer edge to the annular surface), and an inner peripheral surface layer 9 (annular from their inner edge) Spread between the surface layers), thereby defining an annulus.

側面図（図１B）で最も良く分かるように、環状体２の内側の周囲表層９は３つの縦（軸）セグメントからなる。第一及び第二セグメント１０及び１１は、終端であり、そしてコア錠剤の側と接触しない。それらは内部の第三セグメント１２（コア錠剤１の外側の周囲表層５と接触する）によって分離されている。コア錠剤の向かい合う表層３及び４は、好適に、約０．５mm〜約４mm、一層好適には約１．５mm、環状体の環状表層６及び７に対して凹んでいる（当該凹み距離は対応する終端セグメントの長さに対応する）。表層３及び４の凹みの深さは同じ又は異なっていても良い。   As best seen in the side view (FIG. 1B), the surrounding surface layer 9 inside the annular body 2 consists of three longitudinal (axial) segments. The first and second segments 10 and 11 are terminal and do not contact the side of the core tablet. They are separated by an inner third segment 12 (in contact with the outer surrounding surface layer 5 of the core tablet 1). The facing surface layers 3 and 4 of the core tablet are preferably about 0.5 mm to about 4 mm, more preferably about 1.5 mm, recessed with respect to the annular surface layers 6 and 7 of the annular body (the recessed distance is corresponding). Corresponds to the length of the end segment). The depths of the recesses in the surface layers 3 and 4 may be the same or different.

薬物含有コア錠剤を埋め込むことによって、投与形態と胃腸管粘膜との間での任意の接触は、固体状潰瘍性活性成分ではなく、潰瘍性賦形剤、及び任意に１又は複数の非潰瘍性共活性成分によって形成された環状体の表層で生じる。しかし、本発明の投与形態が非潰瘍性薬物を投与するために使用される場合には、向かい合う表層３及び４の両方又は一方は、環状体の環状表層６及び７とともに、悪効果を伴わずに、面一にされて良い。   By implanting the drug-containing core tablet, any contact between the dosage form and the gastrointestinal mucosa is not a solid ulcerative active ingredient, but an ulcerative excipient, and optionally one or more non-ulcerative It occurs in the surface layer of the annular body formed by the co-active component. However, when the dosage form of the present invention is used to administer a non-ulcer drug, both or one or both of the facing surfaces 3 and 4 together with the annular surface layers 6 and 7 have no adverse effect. And you can be leveled.

本発明の好適な埋め込み投与形態のより良く理解するために、コア錠剤の表層３及第一縦セグメント１０（第一空間１３として規定している）を想像することが有用である。同様に、コア錠剤の表層４及び第二縦セグメント１１は第二空間１４を規定する。空間１３及び１４は、投与形態が胃腸に到達した後に胃腸流体に浸された場合、胃腸流体で満たされる。胃腸流体はこの空間を通過してコア錠剤と接触し、そして薬物はそれが溶けた後に空間から放出される。空間１３及び１４は好適に約０．５mm〜約１０mm、一層好適には約３mm〜約６mm、そして最も好適には約４．５mmの幅（向かい合う第一及び第二表層に対して平行に測定して）である。従って、薬物放出は、米国特許第5,071,607号の装置を使用することで作製された貫通投与形態で生じるような浸透圧的な機構によっては生じない。正しくは、多量の静止流体環境において、薬物濃度は拡散によって大まかに等方向性且つ指数関数的に落ちる。対照的に、薬品の浸透圧放出は、薬物及び浸透圧剤の、錠剤から非常に離れた距離における局所的高濃度を生じうる流動流（streaming flow）を生み出すだろう。潰瘍性薬物における高濃縮浸透圧流は、固形薬物のように、もし錠剤が胃腸管壁に巻きついて滞留したら、潜在的に粘膜を刺激する。   To better understand the preferred implant dosage form of the present invention, it is useful to imagine the core tablet surface layer 3 and first longitudinal segment 10 (defined as first space 13). Similarly, the surface layer 4 and the second longitudinal segment 11 of the core tablet define a second space 14. Spaces 13 and 14 are filled with gastrointestinal fluid if the dosage form is immersed in gastrointestinal fluid after reaching the gastrointestinal tract. Gastrointestinal fluid passes through this space and contacts the core tablet, and the drug is released from the space after it has dissolved. The spaces 13 and 14 are preferably about 0.5 mm to about 10 mm, more preferably about 3 mm to about 6 mm, and most preferably about 4.5 mm wide (measured parallel to the opposing first and second surface layers). And). Thus, drug release is not caused by an osmotic mechanism such as occurs with penetrating dosage forms made using the device of US Pat. No. 5,071,607. Correctly, in a high volume of static fluid environment, drug concentration drops roughly unidirectionally and exponentially by diffusion. In contrast, osmotic release of drugs will create a streaming flow that can produce high local concentrations of drug and osmotic agent at a distance very far from the tablet. Highly concentrated osmotic flow in ulcerative drugs can potentially irritate the mucous membrane if the tablets wrap around the gastrointestinal tract wall, like solid drugs.

コア錠剤の向かい合った表層３及び４は、好適に実質上露出している、即ち、それら環状体によって実質上覆われてはいない。「実質上露出している」とは、向かい合った表層の各々の約５０％未満が、見た目上、環状体によって隠されている（concealed or hidden）ことを意味する。向かい合った表層部分３及び４の部分は、環状体によって隠されて良く、その理由は、コア錠剤の直径及び形状並びに環状体を圧縮するために使用される道具の所定の圧縮部分の直径及び形状の違いにより、それは本発明の道具の観点の記載を考慮することから明らかになるだろう。かかる違いが、内部セグメント１０及び１１（それら自身異なる縦切断面、例えば、図１に示されているような異なる直径を有しうる）からオフセットしている内部セグメント１２をもたらす。代わりに、内側の周囲表層９に規定された環状体の切断面はその全長を通して均一である。向かい合う表層３及び４の部分は、環状体によって隠されても良いが、それは必須の事例ではない。   The opposing surface layers 3 and 4 of the core tablet are preferably substantially exposed, i.e. not substantially covered by the annulus. By “substantially exposed” is meant that less than about 50% of each facing surface is visually concealed or hidden. The facing surface portions 3 and 4 may be concealed by an annulus, because the diameter and shape of the core tablet and the diameter and shape of a given compression part of the tool used to compress the annulus. This will become clear from considering the description of the tool aspect of the present invention. Such a difference results in an internal segment 12 that is offset from the internal segments 10 and 11 (which themselves may have different longitudinal cut planes, eg, different diameters as shown in FIG. 1). Instead, the cut surface of the annular body defined in the inner peripheral surface layer 9 is uniform throughout its entire length. The parts of the facing surface layers 3 and 4 may be hidden by an annular body, but that is not an essential case.

更に本発明は、薬物の持続放出の速度が、様々な放出プロファイルのための投与形態の万能性に寄与する環状体を通じての薬物の拡散によるのではなく、製剤及びコア錠剤の形状によって決定されることを熟考する。   Furthermore, the present invention determines the rate of sustained release of the drug not by diffusion of the drug through the annulus, which contributes to the versatility of the dosage form for various release profiles, but by the formulation and core tablet shape. Think about it.

１つの実施態様において、医薬投与形態は持続放出形態である。活性薬物物質がコア錠剤の露出した軸表層を介してデリバリーされている。露出した軸表層は活性物質のデリバリーの間一定の断面を維持し、従って０次放出プロファイルを生み出す。持続放出用途のために、このコア錠剤は侵食又は分散性のものに処方されて良い。   In one embodiment, the pharmaceutical dosage form is a sustained release form. The active drug substance is delivered through the exposed axial surface of the core tablet. The exposed axial surface layer maintains a constant cross-section during active substance delivery, thus producing a zero order release profile. For sustained release applications, the core tablet may be formulated to be erodible or dispersible.

持続放出コア錠剤は、好適にヒドロゲル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースなどを含む。任意に、前記コア錠剤は、ヒドロゲルマトリクス中に孔を開け、それによって活性成分に対するヒドロゲルのつかみこみ（grip）を調節するために一層急速に分散する物質、例えば、圧縮性スクロース（compressible scrose）をも含む。活性成分がコア錠剤中に含まれている０次持続放出投与形態において、環状体は、当該コア錠剤の表層領域が一定を保つように、当該コア錠剤より更により遅く分解するように処方されるだろう。約１部の高分子量ポリエチレングリコール（PEG）と３〜５部のエチルセルロースの混合物がそれらの形状及び剛性を水中において、最も常用の侵食又は膨張ヒドロゲルマトリクスが完全に薬物を放出する時間に渡り維持する。本発明による持続放出投与形態の環状体の特に好適な組成物は、約１５〜２５部のPEG４０００、約７０〜８０部のエチルセルロース及び約５部のポリビニルピロリドンを含んで成る。この持続放出投与形態のコア錠剤からの活性物質の放出の速度は、時間あたり約１５重量％未満である。好適な放出速度は、時間あたり約３重量％〜時間あたり約１２重量％である。持続放出投与形態は、活性成分を約４時間以上、一層好適には約７時間以上、そして最も好適には約１０時間以上に渡り放出するように適合せしめられている。活性成分の放出の速度は、United States Pharmacopeia 標準装置II溶液テスター中、６.８に緩衝化された３７℃の水溶液において５０rpmの速度で撹拌しながら測定した。   The sustained release core tablet suitably comprises a hydrogel such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose and the like. Optionally, the core tablet contains a more rapidly dispersing material, such as compressible scrose, to perforate in the hydrogel matrix, thereby adjusting the hydrogel grip to the active ingredient. Including. In the zero order sustained release dosage form in which the active ingredient is contained in the core tablet, the annular body is formulated to degrade even more slowly than the core tablet so that the surface area of the core tablet remains constant. right. A mixture of about 1 part high molecular weight polyethylene glycol (PEG) and 3-5 parts ethyl cellulose maintains their shape and stiffness in water over the time that most commonly used eroded or swollen hydrogel matrices completely release the drug. . A particularly preferred composition of the cyclic form of sustained release dosage form according to the present invention comprises about 15-25 parts PEG 4000, about 70-80 parts ethylcellulose and about 5 parts polyvinylpyrrolidone. The rate of release of the active substance from the core tablet of this sustained release dosage form is less than about 15% by weight per hour. A suitable release rate is about 3% by weight per hour to about 12% by weight per hour. Sustained release dosage forms are adapted to release the active ingredient over about 4 hours or more, more preferably about 7 hours or more, and most preferably about 10 hours or more. The rate of release of the active ingredient was measured in a United States Pharmacopeia standard apparatus II solution tester in a 37 ° C. aqueous solution buffered to 6.8 with stirring at a rate of 50 rpm.

本発明の投与形態は、即時放出をし且つ即時放出のために使用される場合に独特の利点を有するようにも適合せしめられている。環状体又は収納層は、患者又は介護者によって取り扱われている間、即時放出コア錠剤の保護を供する。コア薬物層は、表層から凹んでおり、従って全ての接触は環状体の壁とになる。コア錠剤は壊れやすいが、手は壊れにくい環状体のとのみ接触するだろう。コア錠剤は、現在の「迅速に分解する」システムの欠点を伴わずに、「迅速に分解する」性質のものに処方されて良い。薬物は、前記「迅速に分解する」形態が口に保持されている数分において唾液中へと分解放出されうる。外側の環状体は、遅すぎて分解しない速度ではないが、湿気に対して感受性ではないようにもしくは飲み込まれるように（錠剤を飲み込むことができる者によって）もしくは喀出できるように処方されて良い。放出された薬物の分解は好適に約５分未満、一層好適には約２分未満で行われる。活性成分の分解の速度は、United States Pharmacopeia 標準装置III 分解ユニット中３７℃で又はUnited States Pharmacopeia 標準装置II分解ユニットにおいて、３７℃になる迄５０rpmで撹拌しながら測定された。投与形態は、口腔において、液体を共に投与することなく迅速に分解するのに適するように調製されて良い。   The dosage forms of the present invention are also adapted to provide immediate release and have unique advantages when used for immediate release. The annular body or storage layer provides protection of the immediate release core tablet while being handled by the patient or caregiver. The core drug layer is recessed from the surface layer, so all contacts become the walls of the toroid. The core tablet is fragile, but the hand will only come into contact with the hard-to-break annular body. Core tablets may be formulated to be “rapidly disintegrating” in nature without the disadvantages of current “rapid disintegrating” systems. Drugs can be broken down into saliva in a few minutes while the “rapidly degrading” form is retained in the mouth. The outer annulus is not too slow to disintegrate, but may be formulated to be insensitive to moisture or to be swallowed (by someone who can swallow the tablet) or be squeezed out. Degradation of the released drug is preferably performed in less than about 5 minutes, more preferably in less than about 2 minutes. The rate of degradation of the active ingredient was measured at 37 ° C. in the United States Pharmacopeia Standard Unit III cracking unit or in the United States Pharmacopeia Standard Unit II cracking unit with stirring at 50 rpm until 37 ° C. The dosage form may be prepared to be suitable for rapid degradation in the oral cavity without administering the liquid together.

環状体によって供された保護の結果、多くの活性成分が、コア錠剤製剤中、常用の錠剤で使用できうるよりも多い割合で使用できうる。従って、コア錠剤は非常に高濃度の活性薬物物質を含むことができ、従って、デリケート過ぎて扱うことができない投与形態を生産することがなくなる。即時放出コア錠剤は好適に超分解促進物質を含む。即時放出製剤のための他の好適な賦形剤は、ナトリウムサッカリン、微結晶性セルロース、ラクトース及びメントールが挙げられる。   As a result of the protection provided by the annulus, many active ingredients can be used in the core tablet formulation in a greater proportion than can be used with conventional tablets. Thus, the core tablet can contain a very high concentration of the active drug substance, thus avoiding producing dosage forms that are too delicate to handle. The immediate release core tablet preferably comprises a superdegradation promoting substance. Other suitable excipients for immediate release formulations include sodium saccharin, microcrystalline cellulose, lactose and menthol.

本発明の道具において十分に圧縮されることが発見されているある即時放出コア錠剤製剤は、５部の活性成分、２０部のクロスポビドン、７４部のMicrocelLac（登録商標）、１部の潤滑剤及び０.４部のメントールを含む。   One immediate release core tablet formulation that has been found to be well compressed in the tools of the present invention is 5 parts active ingredient, 20 parts crospovidone, 74 parts MicrocelLac®, 1 part lubricant. And 0.4 parts menthol.

コア錠剤が即時放出のために処方される場合、環状体は、持続放出製剤の環状体とは異なるように処方されて良く、何故ならそれは長期に渡り剛性を保つ必要がないからだ。しかしながら、環状体は一般に、コア錠剤よりも一層ゆっくりと分解されるように処方されるだろう。例３に更に例示されているように、環状体は、超分解促進物質の割合を減らすこと、及び任意に分解するが膨張しない賦形剤、例えば圧縮性糖を置換することにより即時放出コア製剤を改変することによって作製されて良い。   If the core tablet is formulated for immediate release, the annulus can be formulated differently than the annulus of the sustained release formulation because it does not need to remain rigid over time. However, annular bodies will generally be formulated to degrade more slowly than core tablets. As further illustrated in Example 3, the cyclic product is an immediate release core formulation by reducing the proportion of superdegradation-promoting substance and optionally replacing excipients that degrade but do not swell, such as compressible sugars. It may be produced by modifying.

本発明の即時放出投与形態は、不快な風味を有する活性医薬成分、例えばコハク酸スマトリプタンを投与するために適している。風味マスキングを達成する１つの方法としては、コア錠剤の表層を環状体内に埋め込み、従って舌とコア錠剤の接触を避ける方法が挙げられる。本発明の即時放出投与形態は、薬物の舌下及び頬投与のためにも適している。往々にして、舌下投与された薬物は投与形態からできる限り迅速に放出されることが好適である。頬投与は即時放出投与形態を介して投与されても良い。迅速な放出を達成するために、かかる投与形態は活性成分を高い割合で伴う製剤であって良い。しかしながら、活性成分の割合が高いことは、多くの場合、錠剤を壊れやすくする。他の背景において先に論じたように、本発明の投与形態において環状体が壊れやすいコア錠剤を保護し、それらを薬物の舌下及び頬投与に適合せしめるだろう。本発明の投与形態における舌下及び頬投与のための好適な薬物は、チザニジン、ニトログリセリン、イソソルビド二硝酸塩、イソソルビド一硝酸塩、ワクチン、エルゴタミン及び他の抗偏頭痛化合物、ロラザパン及び他の鎮静剤、ビタミンB12及び葉酸、並びにそれらの混合物が挙げられる。チザニジンの投与形態は、更に例３において説明されている。   The immediate release dosage forms of the present invention are suitable for administering active pharmaceutical ingredients having an unpleasant flavor, such as sumatriptan succinate. One way to achieve flavor masking is to embed the surface layer of the core tablet in the annulus, thus avoiding contact between the tongue and the core tablet. The immediate release dosage forms of the present invention are also suitable for sublingual and buccal administration of drugs. Often it is preferred that the sublingually administered drug is released from the dosage form as quickly as possible. Buccal administration may be administered via an immediate release dosage form. In order to achieve rapid release, such dosage forms may be formulations with a high percentage of active ingredient. However, a high proportion of active ingredient often makes the tablet fragile. As discussed previously in other backgrounds, the annular bodies in the dosage form of the present invention will protect the fragile core tablets and make them compatible with sublingual and buccal administration of drugs. Suitable drugs for sublingual and buccal administration in the dosage forms of the present invention include tizanidine, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, vaccines, ergotamine and other anti-migraine compounds, lorazapan and other sedatives, Vitamin B12 and folic acid, and mixtures thereof. The dosage form of tizanidine is further described in Example 3.

即時放出又は舌下投与形態のコア錠剤からの活性物質の放出の速度は、３０分で９０％未満超（greater less）である。好適に、放出速度は１５分で約８５％超である。活性成分の分解の速度は、United States Pharmacopeia 標準装置III 分解ユニット機中３７℃で又はUnited States Pharmacopeia 標準装置III 分解ユニット中、３７℃で５０rpmで撹拌しながら測定された。   The rate of release of the active substance from the core tablet in immediate release or sublingual dosage form is greater than 90% in 30 minutes. Preferably, the release rate is greater than about 85% in 15 minutes. The rate of degradation of the active ingredient was measured in a United States Pharmacopeia Standard Unit III cracking unit machine at 37 ° C. or in a United States Pharmacopeia Standard Unit III cracking unit with stirring at 37 ° C. and 50 rpm.

コア錠剤は各層が同じ又は異なる薬物を含み、そして各層が同じ又は異なる速度で薬物を放出する二層錠剤であっても良い。層の１つは即時放出層であり、そして他の層は徐放層であるかあるいは、両方が徐放層であって良いだろう。内側の錠剤は、三層錠剤へ、中間層が後で遅れてデリバリーされる中間層を伴い処方されて良い。２つの外層は、同じもしくは異なる薬物及び同じもしくは異なる放出プロファイルを有する遅延層もしくは薬物デリバリー層であって良い。中間層は、再度、外層に比べて同じ又は異なる薬物を含み且つ持続放出又は即時放出性のものであって良い。従って、あるものは２つの薬物の制御放出を各々の所望の放出速度にでき、そして第三の薬物を遅延放出又は遅延パルス放出できる。従って、ここで記載された発明は、常用の投与形態及び他の公知のデリバリーシステムの性能による向上によっては解決されていない幅広いドラッグデリバリー能力を与える。   The core tablet may be a bilayer tablet in which each layer contains the same or different drug and each layer releases the drug at the same or different rate. One of the layers may be an immediate release layer and the other layer may be a sustained release layer, or both may be sustained release layers. The inner tablet may be formulated into a trilayer tablet with an intermediate layer that is later delivered later. The two outer layers may be delay layers or drug delivery layers having the same or different drugs and the same or different release profiles. The intermediate layer may again contain the same or different drug compared to the outer layer and be of sustained or immediate release. Thus, some can provide controlled release of two drugs to their desired release rates, and a third drug can be delayed release or delayed pulsed. Thus, the invention described herein provides a wide range of drug delivery capabilities that have not been addressed by the performance improvements of conventional dosage forms and other known delivery systems.

本発明の投与形態は、２つの薬物のうち１つをコア錠剤に局在化させそして他の薬物を環状体に置くことによって２つの薬物をデリバリーするようにも処方できうる。かかる配置により、各々の活性成分の放出速度を独立して制御することが可能になり、それは、投与形態の部分、即ち、コア錠剤又は環状環であって、非常に迅速にかあるいは非常にゆっくりと放出される薬物を含む部分に対する処方調節(formulation adjustment)による。加えて、１つの部分の形状は処方を調節せずとも変化させることができうる。例えば、粉末状又は顆粒状物質がコア錠剤周辺において圧縮されて、より迅速な放出速度(表面積の増加によりもたらされる)を達成するために環状断面ではなく卵形の断面を有する体になる。加えて、コア錠剤は、表層を増やしてそれによって放出速度を高めるために１方の軸面から他方に延びる穴を有しうる。放出速度は更に、例４に示されているように、穴の直径を変化させることにより更に調節できうる。   The dosage forms of the present invention can also be formulated to deliver two drugs by localizing one of the two drugs to the core tablet and placing the other drug on the annulus. Such an arrangement makes it possible to independently control the release rate of each active ingredient, which is part of the dosage form, i.e. the core tablet or the annular ring, which can be very quickly or very slowly. And by formulation adjustment to the part containing the released drug. In addition, the shape of one part can be changed without adjusting the formulation. For example, powdered or granular material is compressed around the core tablet, resulting in a body with an oval cross section rather than an annular cross section to achieve a faster release rate (provided by an increase in surface area). In addition, the core tablet may have holes extending from one axial surface to the other to increase the surface layer and thereby increase the release rate. The release rate can be further adjusted by changing the hole diameter, as shown in Example 4.

本発明と使用するために好適な薬物の組み合わせとしては、レボドパ/カルビドパ、アセトアミノフェン/カフェイン、アセトアミノフェン/コデイン、アセトアミノフェン/抗ヒスタミン、ビタミンと鉱物の組み合わせ並びに抗生物質の組み合わせが挙げられる。レボドパ/カルビドパの組み合わせが特に好適である。例５において、特に好適なレボドパ/カルビドパ投与形態が例示されており、ここでレボドパは環状体中でヒドロゲルマトリクスに分散しておりそしてカルビドパはコア錠剤中で直接圧縮賦形剤混合物と超分解促進剤と共に直接圧縮されている。   Suitable drug combinations for use with the present invention include levodopa / carbidopa, acetaminophen / caffeine, acetaminophen / codeine, acetaminophen / antihistamine, vitamin and mineral combinations and antibiotic combinations. Can be mentioned. The combination of levodopa / carbidopa is particularly preferred. In Example 5, a particularly preferred levodopa / carbidopa dosage form is illustrated, where levodopa is dispersed in a hydrogel matrix in a ring and carbidopa is directly compressed core mixture and super-degradable in a core tablet Compressed directly with the agent.

レボドパ/カルビドパ組み合わせ薬物投与形態のコア錠剤からのレボドパ物質の放出速度は、時間あたり約３５％重量未満である。好適な放出速度は時間あたり約３重量％〜時間あたり約３０重量％、一層好適には時間あたり約６重量％〜時間あたり約３０％である。レボドパ/カルビドパ組み合わせ投与形態は、約２時間以上、一層好適には約３時間以上の時間に渡り活性物質の放出をするように適合せしめられている。活性成分の放出の速度は、United States Pharmacopeia 標準装置II溶液試験機中３７℃で０．１N HCl中５０rpmの速度で撹拌しながら測定された。   The release rate of levodopa substance from the core tablet of the levodopa / carbidopa combination drug dosage form is less than about 35% weight per hour. A preferred release rate is from about 3% by weight per hour to about 30% by weight per hour, more preferably from about 6% by weight per hour to about 30% per hour. The levodopa / carbidopa combination dosage form is adapted to release the active agent over a period of about 2 hours or more, more preferably about 3 hours or more. The rate of release of the active ingredient was measured in a United States Pharmacopeia standard apparatus II solution tester at 37 ° C. with stirring at a speed of 50 rpm in 0.1 N HCl.

非潰瘍性賦形剤の圧縮環状体中に納められている薬物含有コア錠剤を伴う固体投与形態は、本発明の第二の観点を構成する新規道具セットを使用することで生産することができうる。   A solid dosage form with a drug-containing core tablet contained in a compressed annulus of non-ulcer excipients can be produced using the novel tool set that constitutes the second aspect of the present invention. sell.

この道具セットは、常用の錠剤成形機、例えば、ロータリー成形機及び往復動成形機と又は特別に設計されて製造された成形機と共に使用することができうる。商業上入手可能なロータリー成形機の例としては、Manesty Express 25、the Kilian RUD又はRTSシリーズ及びそれらに匹敵する装置が挙げられる。商業上入手可能な往復動き成形機はMenesty F3及び匹敵する装置であり、Stokes、Kilian and Key Industriesによって製造されている。   This tool set can be used with conventional tablet machines, such as rotary and reciprocating machines or with specially designed and manufactured machines. Examples of commercially available rotary molding machines include the Manesty Express 25, the Kilian RUD or RTS series and comparable equipment. Commercially available reciprocating machine is Menesty F3 and comparable equipment, manufactured by Stokes, Kilian and Key Industries.

前記道具セットの重要な要素は、柱状パンチ及び環状(又はボア)を有する環状パンチ、当該環状パンチの環内でスライド可能なように噛み合うコアロッドを含んで成るパンチ集成体であり、ここで当該コアロッドは、後退位〜伸展位を動くことができ、当該コアロッドは伸展位に寄っている。柱状パンチ及びパンチ集成体は、ロータリー又は往復動錠剤成形機のダイボア中にフィットするようにサイズ及び形状が決定されている。   An important element of the tool set is a punch assembly comprising a columnar punch and an annular punch having an annular (or bore), and a core rod that slidably engages within the ring of the annular punch, wherein the core rod Can move from the retracted position to the extended position, and the core rod is in the extended position. The columnar punch and punch assembly are sized and shaped to fit into the die bore of a rotary or reciprocating tablet press.

道具は、常用のシングルステーション錠剤成形機と共に使用するために十分に適合せしめられており、ここで相対する上方及び下方パンチは協同して粉末状又は顆粒状物質をダイ内で圧縮する。図２を参照すれば、シングルステーション成形機には、水平ダイテーブル１５(ダイを受け入れるための開口部１６を有する)及び当該ダイの位置を固定するための付随した保持手段が備えられている。かかる成形機のためのダイは通常、表層から表層に伸び非常に良く磨かれた壁表層を有する中心に位置したボア１７と向かい合う平らな表層及び保持手段を噛み合わせるための周囲固定溝１８を有する。前記ボアは、下方パンチが部分的に挿入された場合に圧縮される粉末状又は顆粒状物質を受け入れるためのレセプタクルとして働く。前記ボアの断面は、完成される錠剤の断面のサイズ及び形状を決める。物質の量と圧縮の圧力が錠剤の高さを決める。ボアは円筒状であっても良いが任意の他の形状であっても良い。   The tool is well adapted for use with a conventional single station tablet press where the opposing upper and lower punches cooperate to compress the powdered or granular material in the die. Referring to FIG. 2, the single station molding machine is equipped with a horizontal die table 15 (having an opening 16 for receiving the die) and associated holding means for fixing the position of the die. A die for such a molding machine typically has a flat surface facing the centrally located bore 17 having a very well polished wall surface extending from surface to surface and a peripherally fixed groove 18 for engaging the retaining means. . The bore serves as a receptacle for receiving a powdered or granular material that is compressed when the lower punch is partially inserted. The cross section of the bore determines the size and shape of the cross section of the completed tablet. The amount of substance and the pressure of compression determine the height of the tablet. The bore may be cylindrical, but may have any other shape.

操作に際して、前記ボアが物質で満たされ、そして上方パンチがボアに挿入され、そして高圧下で当該物質に対して圧を掛け、それによって粉末状又は顆粒状物質を錠剤へと、パンチの加圧成形、又は接触、表層の間で、圧縮される。   In operation, the bore is filled with the substance, and an upper punch is inserted into the bore, and pressure is applied to the substance under high pressure, thereby pressing the powder or granular substance into a tablet and pressing the punch Molded, or contacted, compressed between surface layers.

一緒に、ボアの壁と上方及び下方パンチの接触表層が、最終製品のサイズ及び表層輪郭を決定するモールドを規定する。最終製品は、適切なボア形状の選択及び接触表層輪郭によって任意の外輪郭を有しうる。   Together, the bore walls and upper and lower punch contact surfaces define the mold that determines the size and surface contour of the final product. The final product can have an arbitrary outer contour by selection of an appropriate bore shape and contact surface contour.

圧縮の後、上方パンチが後退して下方パンチが錠剤を取り出すために前進する。   After compression, the upper punch retracts and the lower punch moves forward to take out the tablet.

上方及び下方パンチは、独立的に作動した上方及び下方往復動アーム１９及び２０によって前進および後退する。通常、シングルパンチ成形機には固定据付部分２１が、開口部と同軸のダイテーブルの下に備えられている。   The upper and lower punches are advanced and retracted by independently operated upper and lower reciprocating arms 19 and 20. Usually, a single punch molding machine is provided with a fixed installation part 21 under a die table coaxial with the opening.

シングルステーション成形機において使用するために適合せしめられている本発明の道具セットは、円筒パンチ並びにカラー、コアロッド及び環状パンチを含んで成るパンチ集成体を含んで成る。   The tool set of the present invention adapted for use in a single station molding machine comprises a cylindrical punch and a punch assembly comprising a collar, a core rod and an annular punch.

図３を参照すれば、柱状パンチ２２は常用の柱形状でありそしてグリップ手段、例えばそれを錠剤成形機の上方往復動ラム１９に対して固定化するために固定平面２３を有する。   Referring to FIG. 3, the columnar punch 22 is a conventional columnar shape and has a gripping means, for example a fixing plane 23 for fixing it to the upper reciprocating ram 19 of the tablet press.

柱状パンチ２２は接触表層２４を伴う。接触表層２４は任意の所望の輪郭、例えば、標準的な凹面、深い凹面、特に深い凹面、改変された球又は平面を有しうる。好適に、接触表層２４の輪郭は、平面であり斜角がついている。   The columnar punch 22 is accompanied by a contact surface layer 24. The contact surface layer 24 may have any desired contour, for example a standard concave surface, a deep concave surface, in particular a deep concave surface, a modified sphere or a plane. Preferably, the contour of the contact surface layer 24 is flat and beveled.

埋め込まれたコアを有する本発明の投与形態を生産することにおいて使用するための円筒状パンチは、図示されているように、接触表層２４の中心に位置した突起２５をも有する。好適に、この突起２５の高さは約０．５mm〜約４mm、一層好適には約１．５mmである。突起の形状は、好適に円筒状又はテーパーが付いた円筒状であるが、卵形、楕円、長円又は任意の他の形状も所望される。突起は好適に円筒状であり、そして平らで一段高くなった表層２６を有する。突起２５は好適に約３mm〜約７mm、一層好適には約４．５mmの直径を有する。非潰瘍性活性医薬成分が投与される場合、使用するために特に適した他の実施態様において、突起２５はない。   The cylindrical punch for use in producing the dosage form of the present invention having an embedded core also has a protrusion 25 located in the center of the contact surface layer 24 as shown. Preferably, the height of the protrusion 25 is about 0.5 mm to about 4 mm, more preferably about 1.5 mm. The shape of the protrusion is preferably cylindrical or tapered, but an oval, ellipse, oval or any other shape is also desired. The protrusions are preferably cylindrical and have a flat and raised surface 26. The protrusion 25 preferably has a diameter of about 3 mm to about 7 mm, more preferably about 4.5 mm. In other embodiments particularly suitable for use when a non-ulcer active pharmaceutical ingredient is administered, there are no protrusions 25.

パンチ集成体２７は、カラー２８、コアロッド２９(カラーに対してスライド可能なように噛み合わされている)及び環状パンチ３０(コアロッドとスライド可能なように噛み合わされている)を含んで成る。   The punch assembly 27 includes a collar 28, a core rod 29 (slidably engaged with the collar), and an annular punch 30 (slidably engaged with the core rod).

カラー２８には、取り付け手段、例えば、外ねじ山３１が備えられており、その周囲を取り囲みダイテーブルの下に位置した固定取り付け部分２１に対して取り付けるためである。図示されているように、カラー２８の、ダイテーブルに対し遠位の末端は、据えつけられる場合、レンチによって固定取り付け部分２１に対して取り付けるためのグリップセクション(任意に六角形の断面で任意に示されている)を有する。カラー２８の、ダイテーブルに対し近接する末端３３は、すえつけられる場合、環は、コアロッド２９を受けて導くように、寸法取りされている。   The collar 28 is provided with an attaching means, for example, an external thread 31 for attaching to the fixed attachment portion 21 which surrounds the periphery and is located under the die table. As shown, the distal end of the collar 28 distal to the die table, when installed, is a grip section (optionally with a hexagonal cross section, optionally) for attachment to the fixed attachment portion 21 by a wrench. Shown). The end 33 of the collar 28 adjacent to the die table is dimensioned to receive and guide the core rod 29 when installed.

カラーの遠位末端から離れて、環の直径は、実質上コアロッドよりも大きく、スプリング３５などの付勢手段のためにハウジング３４を供する。スプリング３５のコイルはコアロッドの回りを取り囲む。コイルスプリング３５は好適な付勢手段だが、付勢は他の手段、例えばBellevilleワッシャー又は弾性挿入物の積み重ねによっても達成されうる。   Apart from the distal end of the collar, the diameter of the ring is substantially larger than the core rod, providing a housing 34 for biasing means such as a spring 35. The coil of the spring 35 surrounds the core rod. The coil spring 35 is a suitable biasing means, but biasing can also be achieved by other means, such as a stack of Belleville washers or resilient inserts.

スプリング３５又は他の付勢手段は、コアロッド２９に対して番になったリテーニングリング３６を噛み合わせる。リテーニングリング３６はコアロッドに対して、当該ロッドの周囲の溝３７に締め付けて噛み合わすことによって、番にさせることができうる。リテーニングリングは溝に噛み合う常用のC-クリップであるかあるいはそれはクランプもしくは任意の他の、付勢手段が付勢力を発揮することができ且つコアロッド２９の長軸に対し平行する方向において当該コアロッドに対する動きを抑制される構造であって良い。   The spring 35 or other biasing means meshes with the retaining ring 36 that is numbered with respect to the core rod 29. The retaining ring 36 can be numbered by tightening and engaging with the core rod in a groove 37 around the rod. The retaining ring is a conventional C-clip that engages the groove or it is a clamp or any other core rod in the direction in which the biasing means can exert the biasing force and is parallel to the long axis of the core rod 29 It may be a structure in which movement with respect to is suppressed.

図示されているように、環状固定ボルト３８は、カラー３２の遠位末端で内ねじ山３９に噛み合う。固定ボルト３８が通るボア４０は受け入れのために寸法が取られており、そしてカラーの近接部分における環との共同において、コアロッド２９の軸に対する動きを抑制する。コアロッド２９は、カラーが固定取り付け部分２１上にすえつけられた場合、ダイテーブルの方向に付勢され、そしてリテーニングリング３６及び固定ボルト３８によってカラー２８とスライド可能なように噛み合わされて保持される。ロッドの先端４１の高さは、固定取り付け部分２１に対してカラー２８を前進又は後退さえること、例えば、固定取り付け部分に通され噛み合っている場合、カラーを回転させることによって調整される。   As shown, the annular locking bolt 38 meshes with the inner thread 39 at the distal end of the collar 32. The bore 40 through which the fixing bolt 38 is sized for acceptance and restrains movement of the core rod 29 relative to the axis in cooperation with the annulus in the proximal portion of the collar. The core rod 29 is urged in the direction of the die table when the collar is mounted on the fixed mounting portion 21 and is held slidably engaged with the collar 28 by the retaining ring 36 and the fixing bolt 38. The The height of the rod tip 41 is adjusted by advancing or even retracting the collar 28 relative to the fixed mounting portion 21, for example, rotating the collar when engaged and engaged with the fixed mounting portion.

コアロッド２９はその長さに従って直径が変えることができる。ロッドの先端４１の好適な直径は、約０．５mm〜約１０mm、一層好適には、約４．５mmである。しかし、剛性のために、コアロッドは太くあるべきで、好適には、その長さの大部分に渡り約４mm〜約１２mm、一層好適には約９mmである。ロッドは、先端におけるより小さな直径〜より大きな軸直径へと次第に先が細くなっているかあるいは肩４２において急に変化していて良い。   The diameter of the core rod 29 can be changed according to its length. The preferred diameter of the rod tip 41 is about 0.5 mm to about 10 mm, more preferably about 4.5 mm. However, for rigidity, the core rod should be thick, preferably about 4 mm to about 12 mm, and more preferably about 9 mm over most of its length. The rod may taper from a smaller diameter at the tip to a larger shaft diameter or may change abruptly at the shoulder 42.

コアロッドはツーピース構造体であって良い。例えば、コアロッドの先端４１は当該コアロッドに対して結合するように適合せしめられて良く、それはその下方末端において外ねじ山を供すること及び当該コアロッドの上方末端において内ねじ山を伴うソケットを供すること又はその逆による。ツーピース構造体は、コアロッドの先端が、ダメージを受けたかあるいはもし異なる形状のコアロッド先端が所望されれば、当該コアロッドの先端が取り替えられることを可能にする。   The core rod may be a two-piece structure. For example, the core rod tip 41 may be adapted to couple to the core rod, which provides an external thread at its lower end and a socket with an internal thread at the upper end of the core rod, or By the reverse. The two piece structure allows the tip of the core rod to be replaced if the tip of the core rod is damaged or if a different shaped core rod tip is desired.

パンチ集成体２７は更に環状パンチ３０を含んで成る。環状パンチ３０には下方往復動ラム２０に対して結合するための手段、例えば固定平面４３が備えられている。環状パンチを貫くボア４４は、コアロッド２９を受け入れて取り囲むために寸法が取られており、しかもコアロッドと独立して環状パンチ３０の軸移動を可能にする。環状パンチを貫くボアは、当該パンチの長さに従って直径を様々にし、環状フランジ４５をコアロッド上の肩４２と噛み合わせるために供することができる。フランジ４５と肩４２の噛み合いは、環状パンチとカラー２８が、操作及び据え付けをしている間に、互いに接触することを防ぐ。環状パンチ接触表層４６が圧縮中、粉末状又は顆粒状物質に対して圧を加える。接触表層４６は任意の所望の輪郭、例えば標準的な凹面、深い凹面、特に深い凹面、改変された球又は平面を有しうる。好適に、接触表層４６は、完成した錠剤の取り出しを簡単にするために斜角のついた縁を有する。   The punch assembly 27 further comprises an annular punch 30. The annular punch 30 is provided with means for coupling to the lower reciprocating ram 20, for example a fixed plane 43. A bore 44 through the annular punch is dimensioned to receive and surround the core rod 29 and still allow axial movement of the annular punch 30 independent of the core rod. The bore through the annular punch can vary in diameter according to the length of the punch and serve to engage the annular flange 45 with the shoulder 42 on the core rod. The engagement of the flange 45 and shoulder 42 prevents the annular punch and collar 28 from contacting each other during operation and installation. The annular punch contact surface 46 applies pressure to the powdered or granular material during compression. The contact surface layer 46 may have any desired contour, such as a standard concave surface, a deep concave surface, in particular a deep concave surface, a modified sphere or plane. Preferably, the contact surface layer 46 has beveled edges to facilitate removal of the finished tablet.

柱状パンチ、環状パンチ、コアロッド及びカラーは好適に金属、一層好適には鋼、最も好適にはステンレス鋼から作製されている。   The columnar punch, annular punch, core rod and collar are preferably made from metal, more preferably steel, most preferably stainless steel.

埋め込みコア錠剤を伴う最終投与形態において、第一空間１３(図１)の深さは突起２５の高さによって決定されている。第二空間１４の深さは、充填深度、コアロッドに対する付勢の強さ、物質の圧縮性及びコア錠剤の厚さによって決定されている。これらのパラメーターは、第二空間１４の深さ(第一空間１３の深さに比例する)を調整するために、慣用の実験によって調整されて良い。   In the final dosage form with an embedded core tablet, the depth of the first space 13 (FIG. 1) is determined by the height of the protrusion 25. The depth of the second space 14 is determined by the filling depth, the biasing force against the core rod, the compressibility of the substance, and the thickness of the core tablet. These parameters may be adjusted by routine experimentation to adjust the depth of the second space 14 (proportional to the depth of the first space 13).

第二投与形態において、コア錠剤の向かい合う表層３及び４の片方又は両方が、環状体２の環状表層６及び７と面一にされている。このような代わりの実施態様は、従来記載されたような柱状パンチ(しかし突起２５を欠く)を使用することによって生産できうる。表層３は一般に、もし柱状パンチが平らな接触表層を有するなら環状表層６と面一にされて良い。向かい合う表層４が環状表層７と面一であるかどうかは、充填深度、粉末状又は顆粒状物質の圧縮性及びコア錠剤の厚さに依存するだろうし、かかる因子は、環状表層７に対して所望の距離で後退した表層４を伴う投与形態を獲得するために慣用の実験により調製されて良い。   In the second dosage form, one or both of the facing layers 3 and 4 of the core tablet are flush with the annular surfaces 6 and 7 of the annular body 2. Such an alternative embodiment can be produced by using columnar punches as previously described (but lacking protrusions 25). The surface layer 3 may generally be flush with the annular surface layer 6 if the columnar punch has a flat contact surface. Whether the facing surface layer 4 is flush with the annular surface layer 7 will depend on the filling depth, the compressibility of the powdered or granular material and the thickness of the core tablet, and such factors are relative to the annular surface layer 7. It may be prepared by routine experimentation to obtain a dosage form with the surface layer 4 retracted at the desired distance.

本発明を更に説明するため、そして道具セットの操作を説明するために、操作のサイクルが記載されるだろう。操作のサイクルは本発明の第三の観点を供する方法において具体化されている。   To further illustrate the present invention and to illustrate the operation of the tool set, a cycle of operation will be described. The cycle of operation is embodied in a method that provides the third aspect of the present invention.

前記操作のサイクルは最初にシングルステーション成形機により説明されている。このサイクルは、先のサイクルで形成された錠剤の取出し後に行われる第一アクションから始まる。図４aを参照することにより、フィードシュー４７は、環状パンチが前進位にある間にダイボア上を横方向に移動し、従って接触表層４６は実質的に当該ダイの先端表層と面一になる。そうすることで、前記フィードシューが、完成した錠剤を環状パンチの上からレセプタクルに通じるシュート(ここで錠剤が回収される)へと掃きだす。環状パンチ３０は、コアロッド２９の先端４１がダイ表層(図４b)と面一である間は後退している。環状パンチの後退は、環状孔の形成をもたらし、それには粉末状又は顆粒状物質の粒子が、フィードシューから、重力及び/又は様々な圧力によって供給される。一度前記孔が満たされると、フィードシューはダイボアから離れてふるい分けされる。   The operating cycle is first described by a single station molding machine. This cycle begins with a first action performed after removal of the tablet formed in the previous cycle. Referring to FIG. 4a, the feed shoe 47 moves laterally over the die bore while the annular punch is in the advanced position, so that the contact surface 46 is substantially flush with the tip surface of the die. By doing so, the feed shoe sweeps the completed tablet from the top of the annular punch to a chute (where the tablets are collected) leading to the receptacle. The annular punch 30 is retracted while the tip 41 of the core rod 29 is flush with the die surface layer (FIG. 4b). The retraction of the annular punch results in the formation of an annular hole, in which particles of powdered or granular material are fed from the feed shoe by gravity and / or various pressures. Once the hole is filled, the feed shoe is screened away from the die bore.

予め圧縮されたコア錠剤１はコアロッドの上部へと、例えば、Kikian RUD成形機のような圧縮コーティングを伴い錠剤を生産するための任意の常用の装置を使用することによって配置される(図４c)。この配置手段は本発明のいかなる部分も構成せず且つその詳細を省いている。   The pre-compressed core tablet 1 is placed on top of the core rod by using any conventional device for producing tablets with a compression coating such as, for example, a Kikian RUD machine (FIG. 4c). . This arrangement means does not constitute any part of the invention and omits its details.

柱状パンチ２２は上方往復動ラム１９によって前進する(図４d)。柱状パンチ２２がボアに近づくにつれ、突起２５の一段高くなった表層２６がコア錠剤１を圧迫する。柱状パンチ２２がボアに侵入するにつれ、コア錠剤１はボア中へと、コアロッド２９により発揮される付勢力に対抗する突起によって押される。柱状パンチ２２のダイボア中への連続した動きが、粉末状又は顆粒状物質をコア錠剤周囲の環状体へと圧縮して入れる。強力な圧縮力は、粉末状又は顆粒状物質に対してコア錠剤を破壊することなく発揮されて良く、その理由は、当該粉末状又は顆粒状物質が完全に圧縮される前に、当該コア錠剤が、ボア中へと入ることによる。   The columnar punch 22 is advanced by the upper reciprocating ram 19 (FIG. 4d). As the columnar punch 22 approaches the bore, the surface layer 26 that is one step higher than the protrusion 25 presses the core tablet 1. As the columnar punch 22 enters the bore, the core tablet 1 is pushed into the bore by a protrusion that opposes the biasing force exerted by the core rod 29. The continuous movement of the columnar punch 22 into the die bore compresses the powdered or granular material into the annular body around the core tablet. A strong compressive force may be exerted on the powdered or granular material without destroying the core tablet because the core tablet is completely compressed before the powdered or granular material is fully compressed. But by entering the bore.

当業者は、突起２５が柱状パンチにおけるコアロッドで代替されても良いことにも気付くだろうし、柱状パンチは、当該ロッドの先端が圧縮の間にコア錠剤１に対して圧を掛けるように伸展位へと向かい付勢される。柱状パンチのためのコアロッドは成形に際して必ずしも固定取り付け部位に対して取り付けられている必要はない。それは、柱状パンチによって発揮された圧力がコア錠剤をボア中へとコアロッドの抵抗力に対して圧迫するように、コアロッド２９よりも大きな力で付勢されるだろう。   Those skilled in the art will also note that the protrusion 25 may be replaced by a core rod in a columnar punch, which is extended so that the tip of the rod applies pressure against the core tablet 1 during compression. It is urged to face. The core rod for the columnar punch does not necessarily have to be attached to the fixed attachment part at the time of molding. It will be biased with a greater force than the core rod 29 so that the pressure exerted by the columnar punch will press the core tablet into the bore against the resistance of the core rod.

粉末状又は顆粒状物質が圧縮された後、柱状パンチは後退する。同時に又はそれ以降、環状パンチ３０は下方往復動ラム２０によって、接触表層４６が実質的にダイの上方表層と面一になるような位置に前進し、完成した錠剤をダイの上へとやり、この場所でダイテーブルから、後の操作のサイクルへと掃き出され得る(図４e)。一方で、コアロッドはその本来のダイ表層との面一の位置へ戻される。   After the powdered or granular material is compressed, the columnar punch is retracted. Simultaneously or thereafter, the annular punch 30 is advanced by the lower reciprocating ram 20 to a position where the contact surface 46 is substantially flush with the upper surface of the die, and the finished tablet is moved over the die, At this location it can be swept from the die table to a later cycle of operation (FIG. 4e). On the other hand, the core rod is returned to a position flush with its original die surface layer.

この道具セットはロータリー錠剤成形機において使用するために十分に適合せしめられている。柱状パンチの横断面寸法及び形状、並びに突起(もし存在すれば)の寸法及び形状は、往復動成形機において使用するために適合せしめられたパンチと同じである。道具セットの他の寸法は一般に、特定の錠剤成形機の寸法及びレイアウトに基づく。これらの寸法は当業者によって容易に決定できうる。環状パンチの切断面寸法及び形状並びにコアロッドの切断面寸法及び形状は往復動成形機において使用するために適合せしめられたパンチにおけるものと同じであり、再度、他の寸法は、特定の錠剤成形機の寸法及びレイアウトに基づく。これらの寸法は当業者によって簡単に決定されうる。加えて、本明細書中に参照によって組み込まれている特許に見られるように、パンチは常用の支持表層を接触表層に対する遠位末端で有し、ダイボアの軸に沿ったカムとローラーの動きを制御しそれらを固定するためのものが挙げられる。   This tool set is well adapted for use in a rotary tablet press. The cross-sectional dimensions and shape of the columnar punch, and the dimensions and shape of the protrusions (if present) are the same as the punches adapted for use in a reciprocating molding machine. Other dimensions of the tool set are generally based on the dimensions and layout of the particular tablet press. These dimensions can be readily determined by one skilled in the art. The cut surface size and shape of the annular punch and the cut surface size and shape of the core rod are the same as in a punch adapted for use in a reciprocating machine, and again, other dimensions are specified for a particular tablet machine. Based on the dimensions and layout. These dimensions can be easily determined by one skilled in the art. In addition, as seen in the patents incorporated by reference herein, the punch has a conventional support surface at the distal end with respect to the contact surface to provide cam and roller movement along the axis of the die bore. For controlling and fixing them.

ロータリー錠剤成形機中で使用するための環状パンチにおいて、好適なコアロッド付勢手段は、環状パンチ中に収納されており、そしてコアロッドの伸び及び/又は付勢の程度を調節するための手段、例えばセットスクリュー又は類似する装置を含む。   In an annular punch for use in a rotary tablet press, suitable core rod biasing means are housed in the annular punch, and means for adjusting the extent of core rod elongation and / or biasing, such as Includes set screws or similar devices.

常用のロータリー成形機は当業者に公知である。いくつかのロータリー成形機及びそれに関連した改良が米国特許第5,462,427号、5,256,046号、及び5,635,223号に開示されており、それらはその全体を本明細書中参照によって組み込まれている。ロータリー成形機は、縦軸周辺を回転する移動式ダイテーブルを有する。ダイテーブルの上及び下に搭載されているのは、当該ダイテーブルと同調して回転する上方及び下方パンチキャリアーである。パンチキャリアーは一般に、およそダイテーブルと同じ直径のドラム形状体であるかあるいは、より直径が短いリングから外側へ伸びるアームを有しうる。当該パンチキャリアーには、それらの周囲に又はアームの端部に渡り等間隔で複数の縦穴又はスロットが備えられている。成形機が操作される場合、パンチが各々のスロットへと挿入され、そしてそれらの接触表層がダイテーブルの方へと向けられる。各パンチは支持手段を接触表層の反対側の末端に有する。支持手段は、操作のサイクルの間に各パンチの縦の動きを制御する固定カムとローラーを噛み合わせる。このカム及びローラーは、操作のサイクル中、下方パンチがダイへと挿入される間に粉末状又は顆粒状物質が当該ダイへと供給されるように配置されている。粉末状又は顆粒状物質に対して圧が加えられ、圧縮体が生産される。圧縮後、１又は複数のパンチがダイから外され、そして投与形態が放出される。ロータリー成形機は特に高体積の生産に適しており、その理由は、それらが典型的に、同時操作される多くのパンチとダイのセットを含むからである。   Conventional rotary molding machines are known to those skilled in the art. Several rotary molding machines and related improvements are disclosed in US Pat. Nos. 5,462,427, 5,256,046, and 5,635,223, which are incorporated herein by reference in their entirety. The rotary molding machine has a movable die table that rotates around the vertical axis. Mounted above and below the die table are upper and lower punch carriers that rotate in synchronization with the die table. The punch carrier is generally a drum-shaped body approximately the same diameter as the die table, or may have an arm extending outwardly from a ring with a shorter diameter. The punch carrier is provided with a plurality of vertical holes or slots at equal intervals around them or over the end of the arm. When the molding machine is operated, punches are inserted into each slot and their contact surface is directed towards the die table. Each punch has support means at the opposite end of the contact surface. The support means meshes a fixed cam and roller that control the vertical movement of each punch during the cycle of operation. The cam and roller are arranged so that powdered or granular material is fed into the die during the cycle of operation while the lower punch is inserted into the die. Pressure is applied to the powdered or granular material to produce a compact. After compression, one or more punches are removed from the die and the dosage form is released. Rotary molding machines are particularly suitable for high volume production because they typically include many punch and die sets that are operated simultaneously.

ロータリー成形機で使用するために適合せしめられた本発明の道具を使用する操作のサイクルが開示されるだろう。ダイテーブルが回転する場合、ダイの１つがフィルシュー又はフォースフィーダーの下を通過する。ダイがシュー又はフィーダーの下を通過している間、環状パンチはカムによって後退している。コアロッドは伸展位(最大でダイ平面の上方)に残っている。環状パンチが後退したことにより残された環状空間は、粉末又は顆粒で満たされる。次のステーションでは、コア錠剤が、常用の、例えばKilian RUDなどの「press coat」において使用されているような手段によってコアロッドの先端上に挿入される。コア錠剤は任意の方法によってコアロッド上方に配置させられて良い。更なる回転により、ダイが圧縮ステーションに至り、ここでは突起を有するかあるいは有さない柱状パンチが下方に移動し、そしてコア錠剤を粉末状又は顆粒状物質の床へと圧す。柱状パンチの力が付勢に対しコアロッドを待避させ、そして粉末状又は顆粒状物質が圧縮されてコア錠剤を取り囲む環状形状になる。投与形態製品において、一方の凹みは突起の高さによって決まりそして他の凹みは、付勢の強さ、充填深度、粉末状又は顆粒状物質の圧縮性及びコア錠剤の厚さによって決まる。粉末が圧縮された後、ダイは更に回転し、この場合、柱状パンチは当該ダイから後退する。同時又は後で、環状パンチがダイ表面に到達する迄上昇する。コアロッドは同時に付勢によりダイ表面へと一斉に上昇する。錠剤は取り出し要素によってダイから掃き出されて回収される。   A cycle of operation using the tool of the present invention adapted for use on a rotary molding machine will be disclosed. As the die table rotates, one of the dies passes under the fill shoe or force feeder. While the die passes under the shoe or feeder, the annular punch is retracted by the cam. The core rod remains in the extended position (maximum above the die plane). The annular space left by the retraction of the annular punch is filled with powder or granules. At the next station, the core tablet is inserted onto the tip of the core rod by conventional means, such as used in a “press coat” such as Kilian RUD. The core tablet may be placed over the core rod by any method. Further rotation leads the die to the compression station, where the columnar punch with or without protrusions moves downward and presses the core tablet into the bed of powdered or granular material. The force of the columnar punch retracts the core rod against the bias and the powdered or granular material is compressed into an annular shape surrounding the core tablet. In dosage form products, one dent depends on the height of the protrusion and the other dent depends on the strength of the bias, the filling depth, the compressibility of the powdered or granular material and the thickness of the core tablet. After the powder is compressed, the die rotates further, in which case the columnar punch retracts from the die. Simultaneously or later, the annular punch is raised until it reaches the die surface. The core rods simultaneously rise to the die surface by energizing. The tablets are swept from the die by the removal element and collected.

本発明の固体状投与形態を作製するための道具セットと方法の記載において、「上方」及び「下方」要素に対して参照がなされている一方で、当該要素の特別な関係は、それらが使用される成形機の設計及び構成によって決定される。用語「上方」及び「下方」は、本発明を、当該要素の縦の配置に限定すること目的を目的としてはいない。   While reference is made to the “upper” and “lower” elements in the description of the tool set and method for making solid dosage forms of the present invention, the particular relationship of the elements is what they use. This is determined by the design and configuration of the molding machine to be used. The terms “upper” and “lower” are not intended to limit the present invention to a vertical arrangement of the elements.

本発明を好適な所定の実施態様を参照にすることにより記載し、本発明は更に以下の例により説明されるだろう。   The invention will be described by reference to the preferred predetermined embodiments, which will be further illustrated by the following examples.

実施例
実施例１
即時放出モノナトリウムアレンドロネート錠剤
この例は、本発明の固体医薬投与形態（「プレコート錠剤」）をヒト対象者に投与することによってアレンドロネートナトリウムの吸収の速度と程度を測定するために計画された研究をまとめた。 Example Example 1
Immediate release monosodium alendronate tablet This example is designed to measure the rate and extent of alendronate sodium absorption by administering a solid pharmaceutical dosage form of the present invention ("precoated tablet") to a human subject. The research that was done was summarized.

材料と方法
プレコート錠剤を以下のようにして作製した。
錠剤コア：８５．４gのアレンドロネート三水和物（TEVA Assia Ltd.）及び２．６gのキシリトール（Danisco Sweetenners OY）をDiosna（モデルP1/6）グラニュレーターにて２０gの水で３分に渡り粗砕した。顆粒を４０℃で１時間に渡り流動床乾燥機中で乾燥させて０．８mmスクリーンにより粉砕した。顆粒を１１gのクロスポビドンNF（BASF Pharma）と５分に渡り混合した。１gのステアリン酸マグネシウムNF/EP（Mallinkrodt Inc.）を加え、そして顆粒を更に更なる０.５分に渡り混合した。混合物を、５mmのフラット斜角パンいを伴うManesty F3シングルパンチ錠剤成形機を使用することで圧縮した。錠剤の重量は９４．９mg±１.０RSDであった。コア錠剤の硬度は３〜６kPであった。 Materials and Methods Precoated tablets were prepared as follows.
Tablet core : 85.4 g alendronate trihydrate (TEVA Assia Ltd.) and 2.6 g xylitol (Danisco Sweetenners OY) in 20 minutes water with Diosna (model P1 / 6) granulator in 3 minutes Crushed over. The granules were dried in a fluid bed dryer at 40 ° C. for 1 hour and ground with a 0.8 mm screen. The granules were mixed with 11 g crospovidone NF (BASF Pharma) for 5 minutes. 1 g of magnesium stearate NF / EP (Mallinkrodt Inc.) was added and the granules were mixed for an additional 0.5 minutes. The mixture was compressed using a Manesty F3 single punch tablet press with a 5 mm flat bevel pan. The tablet weight was 94.9 mg ± 1.0 RSD. The hardness of the core tablet was 3-6 kP.

プレコート錠剤：９４gの圧縮性スクロース（Nu-Tab（登録商標）、DMV International）と５gの微結晶性セルロース（Avicel（登録商標）pH102、FMC International）を５分に渡り混合した。１gのステアリン酸マグネシウム（NF/EP、Mallinkrodt Inc.）を加え、そして混合物を更に３０秒に渡り混合した。 Pre-coated tablets : 94 g compressible sucrose (Nu-Tab®, DMV International) and 5 g microcrystalline cellulose (Avicel® pH 102, FMC International) were mixed for 5 minutes. 1 g of magnesium stearate (NF / EP, Mallinkrodt Inc.) was added and the mixture was mixed for an additional 30 seconds.

ManestyF3シングルパンチ錠剤成形機に、本発明により構築したスプリング付勢柱状パンチ及びパンチ集成体を固定した。コアロッドを５mm円形コア錠剤のために設計し、そして外錠剤のためのダイ及びパンチを円形の、直径９mmのフラット斜角固体医薬投与形態を生産するために設計した。上方パンチは４．５mmの直径及び１．２mmの高さの突起を有する。この錠剤成形機を操作し、そして保護錠剤を生産した。錠剤重量は４７４mg±０.６２RSDであり、そして保護錠剤の硬度は１２〜１５kPであった。アレンドロネート三水和物含量（アレンドロン酸として表した）は、６６.８mg±１３.８％RSD（８２.４mgのアレンドロネート三水和物は７０mgのアレンドロン酸に等しい）であった。   A spring-biased columnar punch and punch assembly constructed in accordance with the present invention were secured to a Manesty F3 single punch tablet press. The core rod was designed for a 5 mm round core tablet and the die and punch for the outer tablet were designed to produce a round, 9 mm diameter flat beveled solid pharmaceutical dosage form. The upper punch has a protrusion with a diameter of 4.5 mm and a height of 1.2 mm. The tablet press was operated and protective tablets were produced. The tablet weight was 474 mg ± 0.62 RSD and the hardness of the protective tablets was 12-15 kP. The alendronate trihydrate content (expressed as alendronate) was 66.8 mg ± 13.8% RSD (82.4 mg alendronate trihydrate equals 70 mg alendronate). It was.

薬物含有内部錠剤は環状体の表層から約１mm後退していた。   The internal tablet containing the drug was retracted about 1 mm from the surface layer of the annular body.

薬物動態学的研究
１２人のヒトのボランティアによる臨床トライアルを行い、７０mgのアレンドロネートを含む本発明の固体投与形態の薬物動態を検証した。その薬物動態は、従来技術の市販の７０mg Fosalan（登録商標）（Merck、Sharpe ＆ Dohmn）に匹敵した。 Pharmacokinetic study A clinical trial with 12 human volunteers was conducted to verify the pharmacokinetics of the solid dosage form of the present invention containing 70 mg alendronate. Its pharmacokinetics were comparable to the prior art commercially available 70 mg Fosalan® (Merck, Sharpe & Dohmn).

方法
この研究を、空腹条件下において、ランダム化した、オープンラベル、２治療、２期間、２系統クロスオーバー計画で行った。１２人の健常な成人男性（１８〜５５歳）をこの研究に委ねた。 Methods This study was conducted in a randomized, open-label, two-treatment, two-period, two-line crossover scheme under fasting conditions. Twelve healthy adult men (18-55 years) were entrusted to the study.

この研究を第一及び第二期間に分け、それぞれは３６時間の継続時間であり、研究期間の間には１４日の「ウォッシュアウト」期間を伴った。両方の研究を満了した対象者全てを分析に含めた。対象者をランダムに２つの集団に分けた。１つの集団はアレンドロネートを保護錠剤を介して第一期間で投与され、そしてコントロールのフォサラン（Fosalan）を第二期間で投与された。第二集団に対する投与の順番は逆であった。   The study was divided into first and second periods, each with a duration of 36 hours, with a 14-day “washout” period between study periods. All subjects who completed both studies were included in the analysis. Subjects were randomly divided into two groups. One population received alendronate via protective tablets for the first period and control Fosalan for the second period. The order of administration for the second population was reversed.

両期間において、アレンドロネートを空腹状態において投与した。標準化された食事を投与の４時間後に供給した。スナックを標準化スケジュールにより供給し、それは両研究期間における全対象者について同じであった。水を適宜与えた。加えて、対象者にはそれぞれの研究期間の間に水を２００ml以上適当な間隔で飲むことを勧めた。   In both periods, alendronate was administered on an empty stomach. A standardized meal was provided 4 hours after dosing. Snacks were delivered on a standardized schedule, which was the same for all subjects in both study periods. Water was given as appropriate. In addition, subjects were encouraged to drink more than 200 ml of water at appropriate intervals during each study period.

アレンドロネートの生体利用効率を、テスト及びコントロール錠剤の経口摂取後３６時間に渡り尿中に排出されたアレンドロネートの累積量（以後「Ae0-36」）の測定によって決定した。最初（t＝０）の尿サンプルを投与直後に採取した。尿試料を、３６時間のテスト期間に渡り計画された１１の時点において規則的に採取した。採取した全ての尿サンプルを、認可されたHPLC-FLCアッセイを使用することでアレンドロネートに関して分析した。 The bioavailability of alendronate was determined by measuring the cumulative amount of alendronate excreted in the urine over 36 hours after oral intake of test and control tablets (hereinafter “Ae 0-36 ”). The first (t = 0) urine sample was collected immediately after administration. Urine samples were collected regularly at 11 time points planned over a 36 hour test period. All collected urine samples were analyzed for alendronate using a validated HPLC-FLC assay.

結果
尿サンプルの分析から獲得した主な薬物動態パラメーターを表１に集めた。

Figure 2005524670
Results The main pharmacokinetic parameters obtained from analysis of urine samples are collected in Table 1.
Figure 2005524670

本発明の投与形態の薬物動態パラメーターと従来技術の投与形態の薬物動態パラメーターの比較を表２に供している。

Figure 2005524670
A comparison of the pharmacokinetic parameters of the dosage forms of the present invention and the pharmacokinetic parameters of prior art dosage forms is provided in Table 2.
Figure 2005524670

表１及び２、及び図５を参照することにより、当業者には、本発明の固体投与形態を介して投与したアレンドロネートは、フォサランにより投与されたのと本質的に同じ薬物動態結果を与えることが分かるだろう。アレンドロネートの３６時間に渡り尿中に出された総量は、両治療について本質的に同じであり、そして***の最大速度（薬物の血しょうレベルの薬物動態学的研究におけるCmaxに匹敵する）をも開示している。 With reference to Tables 1 and 2 and FIG. 5, those skilled in the art will recognize that alendronate administered via the solid dosage form of the present invention has essentially the same pharmacokinetic results as those administered by fosalan. You will see that you give. The total amount of alendronate delivered in the urine over 36 hours is essentially the same for both treatments and is comparable to the maximum rate of excretion (C max in a pharmacokinetic study of the plasma level of the drug) ) Is also disclosed.

尿中への***プロファイルは全対象者について類似しており且つ両方の治療において類似していた。大部分の対象者は１〜２時間に最大***速度（Rmax）を有していた。５人の対象者に関して、彼らがフォサランを摂取した場合、投与後１時間速くRmaxが生じた。対象者のうち４人は、彼らが保護錠剤を摂取した場合、１時間未満でRmaxを経験した。対象者のうち１人は、彼がフォサランを摂取した場合に３時間目でRmaxを有した一方で、対象者のうち２人は、彼らが保護錠剤を摂取した場合３時間目にRmaxを有した。 The urinary excretion profile was similar for all subjects and was similar for both treatments. Most subjects had a maximum excretion rate (R max ) in 1-2 hours. For 5 subjects, if they took fosaran, R max occurred 1 hour earlier after dosing. Four of the subjects experienced R max in less than 1 hour when they took protective tablets. One of the subjects, while he had a R max at 3 hours when ingested Fosaran, two of subjects, R max to 3 hours when they were ingested protected tablet Had.

***されたアレンドロネートの総量は、フォサランを投与した場合、３６.９μg〜１５８.６μgであり、そして本発明の固体状経口投与形態を投与した場合、３０.１μg〜２８４.４μgであった。２人の対象者においてのみ２回の治療の間でアレンドロネートの***量の総量が２倍超異なった。他の対象者は、どのようなアロンドロネートを投与しても***されたアレンドロネートの量は非常に少なかった。   The total amount of alendronate excreted was 36.9 μg to 158.6 μg when administered with fosaran and 30.1 μg to 284.4 μg when administered with the solid oral dosage form of the present invention. . Only in two subjects the total amount of alendronate excretion was more than twice different between the two treatments. Other subjects had very little alendronate excreted with any alendronate dose.

本発明の新規固体投与形態を介して投与したアレンドロネートの生体利用効率は、従来技術の投与形態によって投与したアレンドロネートと同等であった。しかし、従来技術の投与形態は、食道及び胃の粘膜に対する保護を何ら供さなが、その一方で本発明の生物仏学的に同等な新規投与形態はかかる保護を供する。   The bioavailability of alendronate administered via the novel solid dosage form of the present invention was comparable to alendronate administered by prior art dosage forms. However, the prior art dosage forms do not provide any protection against the esophagus and the gastric mucosa, while the bio-budgetically equivalent new dosage forms of the present invention provide such protection.

薬物放出プロファイル
分解速度をUSP装置III 分解ユニット（HansonB-3）中３７℃で測定した。５、１０及び３０分で採った試料のアレンドロネート含量を、屈折率検出を使用することで陰イオンカラムによるHPLCによって測定した。分解の結果を表３において報じている。

Figure 2005524670
The drug release profile degradation rate was measured at 37 ° C. in a USP apparatus III degradation unit (Hanson B-3). The alendronate content of samples taken at 5, 10 and 30 minutes was measured by HPLC on an anion column using refractive index detection. The results of the decomposition are reported in Table 3.
Figure 2005524670

外マントルが溶けるには１時間位以上かかった。   It took about an hour or more for the outer mantle to melt.

錠剤をヒト薬物動態研究においてテストし、そして商業上入手可能なアレンドロネート（７０mg）と生物学的に同等であることが示された。   Tablets were tested in human pharmacokinetic studies and shown to be bioequivalent to commercially available alendronate (70 mg).

実施例２
持続放出（０次放出）オキシブチニン錠剤
環状コート錠剤は一意的に、持続放出に対して、特に、長期に渡り近似持続放出が必要とされている場合、適する。薬物はデリバリーシステムの露出した軸表面からデリバリーされる。これら表面はドラッグデリバリーの間、横断面が一定なままであり、従って、薬物の一定速度での放出を達成する助けとなる。 Example 2
Sustained release (0th order release) oxybutynin tablets cyclic coated tablets are uniquely suitable for sustained release, particularly when approximate sustained release is required over time. The drug is delivered from the exposed shaft surface of the delivery system. These surfaces remain constant in cross-section during drug delivery, thus helping to achieve a constant rate of drug release.

A.内部錠剤
オキシブチニン（５０g）を無水ラクトース（５０g）とZanchetta Rotolab（登録商標）ワンポット粗砕機中で混合した。顆粒化溶液、５％ヒドロキシプロピルセルロース（Klucel（登録商標）LF、２１ml）を加えて全体的に混合されるまで５００rpmで撹拌した。顆粒をワンポット粗砕機中４５〜５０℃でガスストリッピングにより約２０分に渡り乾燥させた。顆粒を、１１４３μmのサイズのスクリーンを使用するQuadro Comil（登録商標）粉砕機中で粉砕した。 A. Internal tablet oxybutynin (50 g) was mixed with anhydrous lactose (50 g) in a Zanchetta Rotolab® one-pot grinder. The granulation solution, 5% hydroxypropylcellulose (Klucel® LF, 21 ml) was added and stirred at 500 rpm until totally mixed. The granules were dried in a one pot grinder at 45-50 ° C. by gas stripping for about 20 minutes. The granules were milled in a Quadro Comil® mill using a 1143 μm size screen.

オキシブチニン顆粒（２７.６g）をヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、Methocel（登録商標）K15M、１９g）及び圧縮性スクロース（Nu-Tab（登録商標）５２.４g）と混合した。ステアリン酸マグネシウム１ｇを加え混合した。混合物を、６mmのフラット斜角パンチを使用することでManesty f3シングルパンチ錠剤成形機により圧縮して錠剤にし、重量約１１０mg及び硬度４Kpの錠剤を生産した。   Oxybutynin granules (27.6 g) were mixed with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC, Methocel® K15M, 19 g) and compressible sucrose (Nu-Tab® 52.4 g). 1 g of magnesium stearate was added and mixed. The mixture was compressed into tablets using a Manesty f3 single punch tablet press using a 6 mm flat bevel punch to produce tablets weighing about 110 mg and having a hardness of 4 Kp.

B.円筒状表層による非分解性外マントル
ポリエチレングリコール（PEG4000）を粉砕して５００μmスクリーンを通過させた。粉砕したPEG4000（２４g）をポリビニルピロリドン（Povidone（登録商標）、PVB K-30、５g）、及びエチルセルロース（Ethocel（登録商標）７cps、７１g）と３分に渡り混合した。ステアリン酸マグネシウム（１g）を加え、そして更に０.５分に渡り混合した。上で生産した内部コアを、この混合物及び先に記載した９mm外円筒状スプリング搭載コアロッド道具を使用することで、外マントル内に圧迫した。コアロッドの直径は４．５mmであった。上方パンチは直径５mm、その上表層で４．５mmに先が細くなる高さ１.２mmの突起を有する。最終製品、後退露出軸表面を有する環状コート錠剤は、外経９mm、総重量３５０mgを有し、そして１５mgのオキシブチニンが含まれた（製剤A）。 B. Non-degradable outer mantle polyethylene glycol (PEG 4000) with a cylindrical surface layer was pulverized and passed through a 500 μm screen. The ground PEG4000 (24 g) was mixed with polyvinylpyrrolidone (Povidone®, PVB K-30, 5 g) and ethylcellulose (Ethocel® 7 cps, 71 g) for 3 minutes. Magnesium stearate (1 g) was added and mixed for an additional 0.5 minutes. The inner core produced above was squeezed into the outer mantle using this mixture and the 9 mm outer cylindrical spring loaded core rod tool described above. The diameter of the core rod was 4.5 mm. The upper punch has a protrusion with a diameter of 5 mm and a height of 1.2 mm that tapers to 4.5 mm on the upper surface. The final product, an annular coated tablet with a back exposed axial surface, had an outer diameter of 9 mm, a total weight of 350 mg, and contained 15 mg of oxybutynin (Formulation A).

C.薬物放出プロファイル
例１のデリバリーシステムからのオキシブチニンの薬物放出プロファイルをUSP装置II分解テスター中９００mlのリン酸緩衝液（pH＝６．８）を使用して３７℃、５０rpmで測定した。サンプルのオキシブチニン含量を、UV検出によるHPLC法によって測定した。結果を下の表４において報じ、そして図６に図示している。

Figure 2005524670
C. Drug Release Profile The drug release profile of oxybutynin from the delivery system of Example 1 was measured using 900 ml phosphate buffer (pH = 6.8) in a USP apparatus II degradation tester at 37 ° C. and 50 rpm. The oxybutynin content of the sample was measured by HPLC method with UV detection. Results are reported in Table 4 below and illustrated in FIG.
Figure 2005524670

D.内部錠剤の処方を変えることによる放出の制御
内部錠剤を調製するための上記方法を３０gのMethocel（登録商標）K15M及び４１．４gのNu-Tab（登録商標）を使用して繰り返し、それによってゲル形成HPMCの含量を高め、そして分解するスクロースの含量を下げた（製剤B）。分解実験の結果を下の表５に報じており、そして図７に図示している。

Figure 2005524670
D. Controlled release by altering the formulation of the inner tablet The above method for preparing an inner tablet was repeated using 30 g Methocel® K15M and 41.4 g Nu-Tab®, Increased the content of gel-forming HPMC and decreased the content of degrading sucrose (Formulation B). The results of the degradation experiment are reported in Table 5 below and illustrated in FIG.
Figure 2005524670

最初の１０時間において薬物放出の有意な低下が確認された。   A significant decrease in drug release was observed in the first 10 hours.

E.外マントルの処方における変化による放出の制御
製剤Bを調製するための手順を繰り返し、そして外マントルには１４gのPEG4000及び８１gのEthocel（登録商標）（製剤C）を含ませた。分解実験の結果を下の表６に報じており、そして図８に図示している。

Figure 2005524670
E. Controlled Release by Change in Outer Mantle Formulation The procedure for preparing formulation B was repeated, and the outer mantle contained 14 g PEG4000 and 81 g Ethocel® (formulation C). The results of the degradation experiment are reported in Table 6 below and illustrated in FIG.
Figure 2005524670

再度、薬物放出速度の有意な変化が確認され、内部コア錠剤又は外部環状体の処方を変えることにより、活性薬物質の放出速度を決定できることが示された。   Again, a significant change in drug release rate was confirmed, indicating that the release rate of the active drug substance can be determined by changing the formulation of the inner core tablet or outer ring.

実施例３
舌下デリバリーのための迅速分解チザニジン錠剤
舌下錠剤をチザニジン（２mg）を含む迅速分解製剤の内部コア及び保護賦形剤の外部環状リングへと成形した。 Example 3
Rapidly disintegrating tizanidine tablets for sublingual delivery Sublingual tablets were formed into an inner core of a rapid disintegrating formulation containing tizanidine (2 mg) and an outer annular ring of protective excipients.

含水率
A.内部錠剤
内部コアを、チザニジンヒドロクロリド（４.５部）とクロスポビドン（２０部）を２分に渡り混合することによって作製した。サッカリンナトリウム（０.５部）、MicrocelLac100（登録商標）（７３．６部）及びメタノール（０.４部）を加えて３分以上に渡り混合した。ステアリン酸マグネシウム（１部）を加え、そして３０秒に渡り混合し続けた。混合物を５mmフラット斜角パンチに適したManesty f3 錠剤成形機により圧縮した。形成された錠剤はそれぞれ直径５mm、重量約４５mgであり、約２mmの厚さでありそして硬度が１〜３.５Kpであった。 Moisture content
A. Inner tablet An inner core was made by mixing tizanidine hydrochloride (4.5 parts) and crospovidone (20 parts) over 2 minutes. Saccharin sodium (0.5 parts), MicrocelLac100 (registered trademark) (73.6 parts) and methanol (0.4 parts) were added and mixed for 3 minutes or more. Magnesium stearate (1 part) was added and mixing continued for 30 seconds. The mixture was compressed on a Manesty f3 tablet press suitable for a 5 mm flat bevel punch. The tablets formed were each 5 mm in diameter, weighed about 45 mg, were about 2 mm thick, and had a hardness of 1-35 Kp.

B.溶解する外部マントル
外部環状リングを、Nu-Tab（登録商標）（４８．５部）、MicrocelLac100（登録商標）（直接圧縮のために商業的に入手できる微結晶性セルロースとラクトースの２５：７５混合物、４５部）、ナトリウムサッカリン（０．５部）とナトリウムクロスポビドン（５部）を５分に渡り混合した。ステアリン酸マグネシウム（１部）を加え、そして３０秒に渡り混合した。混合物を、先に記載したスプリング搭載コアロッド道具に適したManesty f3 錠剤成形機により圧縮した。錠剤の総重量は２９０mg、外経は９mmを有し、錠剤の高さは約４．５mm及び硬度は５〜９Kpであった。 B. Dissolving outer mantle outer annular ring, Nu-Tab® (48.5 parts), MicrocelLac100® (25 of microcrystalline cellulose and lactose commercially available for direct compression: 75 mixture, 45 parts), sodium saccharin (0.5 part) and sodium crospovidone (5 parts) were mixed over 5 minutes. Magnesium stearate (1 part) was added and mixed for 30 seconds. The mixture was compressed on a Manesty f3 tablet press suitable for the spring loaded core rod tool described above. The total weight of the tablet was 290 mg, the outer diameter was 9 mm, the tablet height was about 4.5 mm and the hardness was 5-9 Kp.

C．薬物放出プロファイル
薬物を内部錠剤の合計崩壊率について３mlの水中４分以内でテストし、そしてUSP装置II分解システム中１５分において３７℃で５０rpm、４５０mlの水中、チアザリンの分解率は８５％以上であった。外部マントルは約１５分後に分解した。 C. Drug Release Profile The drug was tested for total disintegration rate of the internal tablets within 4 minutes of 3 ml of water, and the degradation rate of thiazarin was> 85% in 450 ml of water at 37 ° C. and 50 rpm in 15 minutes in the USP Device II degradation system. there were. The external mantle broke down after about 15 minutes.

実施例４
異なる速度における２つの薬物の放出
環状体を、異なる薬物を含有し、そして当該薬物を全体的に異なる放出プロファイルで放出させるように処方することができる。放出の速度はコア錠剤及び環状リングの処方によって、そしてそれらの幾何学によって制御することができうる。この場合、我々は、環状体からのレボドパの放出制御を伴いしかも環状リングとして、円筒状タブレット又は内部卵形錠剤のどちらかを取り囲む卵形錠剤を使用することで、コア錠剤におけるカルビドパ即時放出プロファイルを処方した。内部コア、円筒状及び卵形の両方にはそれら自身、円筒状の穴を開けた。 Example 4
Release rings of two drugs at different rates can be formulated to contain different drugs and release the drugs with totally different release profiles. The rate of release can be controlled by the core tablet and annular ring formulation and by their geometry. In this case, we used an oval tablet with controlled release of levodopa from the annulus and surrounding either a cylindrical tablet or an inner oval tablet as an annular ring, so that carbidopa immediate release profile in the core tablet Was prescribed. Both the inner core, cylindrical and oval were themselves drilled with cylindrical holes.

A.円筒状錠剤
カルビドパ（１６０g）をDiosna p1/6粗砕機中、予めふるい分け（５００μmスクリーン）したキシリトール（４０g）と混合した。水（４５ml）を顆粒化溶液として加えた。この混合物を５分に渡り５００rpmで粉砕し、そして更に８００rpmで１．５分に渡り塊にした。顆粒を室温で一晩空気乾燥させ、そして僅かに湿っている間に１.６mmスクリーンに通して粉砕した。粉砕した顆粒を流動床乾燥機において４０℃で３０分に渡り乾燥させ、そして０.８mmスクリーンを通して粉砕した。この顆粒、５６.３gをクロスポビドン（１０g）及びMicrocelLac100（登録商標）と３分に渡り混合した。ステアリン酸マグネシウム（１g）をこの混合物に対して加え、それを更に０．５分に渡り混合した。混合物をManesty f 3 シングルパンチ錠剤成形機において、３つの異なるコアロッドパンチを使用することで圧縮し、以下の寸法の中空円筒を作製した。
それは：
製剤D：円筒の外経７．５mm、内径２．５mm、
製剤E：円筒の外経７．０mm、内径４．６mm、
製剤F：卵形の外経１２×６mm、内径３mm
である。各錠剤には５４mgのカルビドパが含まれている。 A. Cylindrical tablets carbidopa (160 g) were mixed with xylitol (40 g) pre-screened (500 μm screen) in a Diosna p1 / 6 grinder. Water (45 ml) was added as a granulation solution. The mixture was ground at 500 rpm for 5 minutes and further agglomerated at 800 rpm for 1.5 minutes. The granules were air dried overnight at room temperature and milled through a 1.6 mm screen while slightly wet. The ground granules were dried in a fluid bed dryer at 40 ° C. for 30 minutes and ground through a 0.8 mm screen. 56.3 g of this granule was mixed with crospovidone (10 g) and MicrocelLac100® for 3 minutes. Magnesium stearate (1 g) was added to the mixture and it was mixed for an additional 0.5 minutes. The mixture was compressed in a Manesty f 3 single punch tablet press using three different core rod punches to produce hollow cylinders with the following dimensions.
that is:
Formulation D: outer diameter of cylinder 7.5 mm, inner diameter 2.5 mm,
Formulation E: Cylindrical outer diameter 7.0 mm, inner diameter 4.6 mm,
Formulation F: Egg-shaped outer diameter 12 × 6 mm, inner diameter 3 mm
It is. Each tablet contains 54 mg carbidopa.

B.薬物含有、非分解性、卵形外部マントル
レボドパ（１５０g）をキシリトール（７５g）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（Klucel（登録商標）LF、２５g）と５分に渡り５００rpmで混合した。エタノール（５０ml）を徐々に加え、そして顆粒を１.５分に渡り５００rpmで成形した。顆粒を室温で一晩空気乾燥させ、そして０.８mmスクリーンで粉砕した。 B. Drug-containing, non-degradable, egg-shaped external mantle levodopa (150 g) was mixed with xylitol (75 g) and hydroxypropyl methylcellulose (Klucel® LF, 25 g) at 500 rpm for 5 minutes. Ethanol (50 ml) was added slowly and the granules were molded at 500 rpm for 1.5 minutes. The granules were air dried overnight at room temperature and milled with a 0.8 mm screen.

レボドパ顆粒（４４．４g）を、エチルセルロース（Ethocel（登録商標）7cps、３０g）及びCellactose（登録商標）（直接圧縮のための粉末状セルロース：ラクトースの２５：７５混合物、２４．６g）と３分に渡り混合した。ステアリン酸マグネシウム（１g）を加え、そして更に０.５分に渡り混合した。   Levodopa granules (44.4 g) are mixed with ethyl cellulose (Ethocel® 7 cps, 30 g) and Cellactose® (powdered cellulose for direct compression: 25:75 mixture of lactose, 24.6 g) for 3 minutes. Mixed. Magnesium stearate (1 g) was added and mixed for an additional 0.5 minutes.

予め成形した内部錠剤、製剤D、E及びFを、先に記載したような卵形状のスプリング搭載コアロッドパンチ（寸法１７．６×８．８mm、直径５mmの内部コアロッドを伴う）及び上方パンチ（先が４．５mmに細くなっていて、高さが１．８mm、直径５mmの突起を伴う）を使用することで、それらを橈側表層（radial surface）上で卵形状コアに圧縮した。各錠剤の総重量は７５０mgであり、そして２００mgのレボドパを含んでいた。   Pre-formed internal tablets, Formulations D, E and F were prepared by using an egg-shaped spring loaded core rod punch as described above (with dimensions 17.6 x 8.8 mm, 5 mm diameter internal core rod) and upper punch (front Were compressed into an egg-shaped core on the radial surface using a rim of 4.5 mm, with a projection of 1.8 mm in height and 5 mm in diameter. The total weight of each tablet was 750 mg and contained 200 mg levodopa.

C．薬物放出プロファイル
分解をUSP装置II分解テスター中５０rpmで３７℃において０．１NのHCl（９００ml）において行い、そして各試料のレボドパ及びカルビドパの濃度をHPLCによって測定した。分解実験の結果を表７、８及び９に供しており、そして図９、１０及び１１に図示している。

Figure 2005524670
C. Drug release profile degradation was performed in 0.1N HCl (900 ml) at 37 ° C. in a USP instrument II degradation tester at 50 rpm, and the concentration of levodopa and carbidopa in each sample was determined by HPLC. The results of the degradation experiment are provided in Tables 7, 8 and 9 and illustrated in FIGS.
Figure 2005524670

従って、全体的に異なる放出プロファイルを有する２つの薬物を、各薬物の放出速度を独立して制御することによってデリバリーすることができる。この制御はコア錠剤の形状及びサイズを決定すること、例えば、必ずしも処方を変える必要がなく、所定のサイズ又は形状の穴を供することによって達成できうることに気付くべきだ。   Thus, two drugs with totally different release profiles can be delivered by independently controlling the release rate of each drug. It should be noted that this control can be achieved by determining the shape and size of the core tablet, for example, by not necessarily changing the formulation, but by providing a hole of a predetermined size or shape.

実施例５
風味をマスキングするための環状コート錠剤
A.内部錠剤
コハク酸スマトリプタン（７０部）を水中（２０部）で微結晶性セルロース（Avicel（登録商標）PH101、８０部）と粗砕した。顆粒を流動床乾燥機中４０〜５０℃で３０分に渡り乾燥させ、そして０.８mmスクリーンを通して粉砕した。顆粒（７５部）を無水ラクトース（９部）、微結晶性セルロース（Avicel（登録商標）PH101、１０部）及びナトリウムクロスカラメロース（AC-DI-SOL（登録商標）、５部）と３分に渡って混合した。ステアリン酸マグネシウム（１g）を加え、そして更に０．５分に渡り混合した。錠剤をManesty f3 シングルパンチ錠剤成形機により６mmフラット斜角パンチを使用してプレスした。錠剤の重量は１００gであり、そして２５mg当量のスマトリプタンを含む。 Example 5
An annular coated tablet for masking flavor
A. Internal tablet Sumatriptan succinate (70 parts) was coarsely pulverized with microcrystalline cellulose (Avicel® PH101, 80 parts) in water (20 parts). The granules were dried in a fluid bed dryer at 40-50 ° C. for 30 minutes and ground through a 0.8 mm screen. Granules (75 parts) with anhydrous lactose (9 parts), microcrystalline cellulose (Avicel® PH101, 10 parts) and sodium croscarmellose (AC-DI-SOL®, 5 parts) for 3 minutes Mixed over. Magnesium stearate (1 g) was added and mixed for an additional 0.5 minutes. Tablets were pressed using a Manesty f3 single punch tablet press using a 6 mm flat bevel punch. The tablet weight is 100 g and contains 25 mg equivalent of sumatriptan.

B.分解性外部マントル
圧縮性スクロース（Nu-Tab（登録商標）、９４g）、微結晶性セルロース（Avicel（登録商標）PH102、５g）、及びメタノール（１g）の混合物を５分に渡り混合した。ステアリン酸マグネシウム（１g）を加え、そして混合物を更に３０秒混合した。 B. A mixture of degradable external mantle compressible sucrose (Nu-Tab®, 94 g), microcrystalline cellulose (Avicel® PH102, 5 g) and methanol (1 g) were mixed over 5 minutes. . Magnesium stearate (1 g) was added and the mixture was mixed for an additional 30 seconds.

錠剤を、上の、例４に記載した内部コア、及び先に記載した９mm外部シリンダースプリング搭載コアロッド道具を使用することで形成した。獲得した錠剤は円筒状の錠剤で、外経９mmであり、そして軸表面は覆われておらず且つ表層から後退している。錠剤総重量は４７５mgであった。   Tablets were formed using the inner core described in Example 4, above, and the 9 mm outer cylinder spring loaded core rod tool described above. The obtained tablet is a cylindrical tablet, has an outer diameter of 9 mm, and the shaft surface is not covered and retracted from the surface layer. The total tablet weight was 475 mg.

錠剤の放出プロファイルをUSP装置II分解テスターにおいて９００mlの水中３７℃及び５０rpmで測定した。この錠剤は３０分で８０％超の薬物放出を供することが期待される。   The release profile of the tablets was measured on a USP apparatus II disintegration tester at 900 ° C. in water at 37 ° C. and 50 rpm. This tablet is expected to provide more than 80% drug release in 30 minutes.

所定の好適な実施態様を参照にすることにより本発明は記載されており、たの実施態様も本発明が関連する当業者にはこの記載から明らかだろう。それは明細書が例示のみを意図しており、以下の請求の範囲によって本発明の範囲と精神が示されている。   The invention has been described with reference to certain preferred embodiments, and other embodiments will be apparent from this description to those skilled in the art to which the invention relates. It is intended that the specification be intended as exemplary only, with the scope and spirit of the invention being indicated by the following claims.

本発明による、粉末状又は顆粒状物質の圧縮環状内で活性成分の後退したコア錠剤を伴う固体投与形態の部分透視、側面図及び下方図である。FIG. 2 is a partial perspective, side view, and lower view of a solid dosage form with a core tablet with an active ingredient retracted within a compressed annulus of powdered or granular material according to the present invention. 道具セットを据え付けたシングルステーション錠剤成形機の透視図である。It is a perspective view of the single station tablet press which installed the tool set. 円筒状パンチ及びパンチ集成体の側断面図である。It is a sectional side view of a cylindrical punch and a punch assembly. ４a〜４eは、粉末状又は顆粒状物質のデリバリー〜完成した錠剤の取り出しに至る、本発明の道具セットを備えた錠剤成形ステーションの操作サイクルにおける段階を描いている側断面図である。4a-4e are side cross-sectional views depicting the stages in the operational cycle of a tableting station with the tool set of the present invention, from the delivery of powdered or granular material to the removal of the finished tablet. ７０mgのモノナトリウムアレンドロネートを含む本発明の投与形態及び従来技術の７０mgモノナトリウムアレンドロネート投与形態を摂取したヒトの尿におけるアレンドロネート***の平均速度のプロットである。1 is a plot of the average rate of alendronate excretion in urine of a human who has taken a dosage form of the present invention containing 70 mg monosodium alendronate and a prior art 70 mg monosodium alendronate dosage form. 本発明の投与形態からのオキシブチリンの放出速度のプロットであり、ここで当該放出速度は７時間以上に渡り３％h-1及び１２％h-1に維持されている。FIG. 4 is a plot of the release rate of oxybutyrin from a dosage form of the present invention, where the release rate is maintained at 3% h −1 and 12% h −1 over 7 hours. オキシブチリンの本発明の投与形態からの放出速度のプロットである。コア錠剤中のヒドロゲルの割合を図６を生み出した投与形態に比べて増やしており、その結果放出の最大速度が下がりそして持続放出が約１２時間に渡り時間あたり３％〜１２％伸びた。2 is a plot of the release rate of oxybutyrin from a dosage form of the present invention. The proportion of hydrogel in the core tablet was increased compared to the dosage form that produced Figure 6, resulting in a decrease in the maximum rate of release and an extended release of 3% to 12% per hour over about 12 hours. オキシブチリンの本発明の投与形態からの放出速度のプロットである。環状体中の放出阻害ヒドロゲルの割合を、図７を生み出した投与形態に比べて増やしている。放出の最大速度は更に下がり７％h-1になった。2 is a plot of the release rate of oxybutyrin from a dosage form of the present invention. The percentage of release-inhibiting hydrogel in the annulus is increased compared to the dosage form that produced FIG. The maximum rate of release was further reduced to 7% h- 1 . 本発明の投与形態のコア錠剤からのカルビドパ及び環状体からのレボドパの放出速度のプロットである。コア錠剤中は円筒形状であり、そして環状体は全体に渡り直径２．５mmの穴を有する。2 is a plot of the release rate of carbidopa from a core tablet of the dosage form of the present invention and levodopa from a ring. The core tablet has a cylindrical shape, and the annular body has a hole with a diameter of 2.5 mm throughout. 本発明の投与形態のコア錠剤からのカルビドパ及び環状体からのレボドパの放出速度のプロットである。この投与形態のコア錠剤中は、図９を生み出した投与形態よりも大きな４．６mmの穴を有し、より大きな表面積及びより迅速なカルビドパの放出速度をもたらす。2 is a plot of the release rate of carbidopa from a core tablet of the dosage form of the present invention and levodopa from a ring. The core tablet of this dosage form has a 4.6 mm hole larger than the dosage form that produced FIG. 9, resulting in a larger surface area and faster carbidopa release rate. 本発明の投与形態のコア錠剤からのカルビドパ及び環状体からのレボドパの放出速度のプロットである。この図を生み出した投与形態投与形態は、その全体に渡り３mmの穴の卵形コア錠剤を有し、２．５mm穴(図９)を有する円筒状コア錠剤に類似する放出をもたらす。2 is a plot of the release rate of carbidopa from a core tablet of the dosage form of the present invention and levodopa from a ring. The dosage form that produced this figure has an oval core tablet with a 3 mm hole throughout, resulting in a release similar to a cylindrical core tablet with a 2.5 mm hole (FIG. 9).

Claims (39)

圧縮された粉末状又は顆粒状物質の環状体中に納められた活性成分を含むコア錠剤を含んで成る、患者に対し経口投与するための医薬投与形態であって、当該活性成分を当該コア錠剤から時間あたり３％〜時間あたり１２％の速度で７時間以上に渡り放出する医薬投与形態。   A pharmaceutical dosage form for oral administration to a patient comprising a core tablet comprising an active ingredient contained in a ring of compressed powdered or granular material, wherein the active ingredient is the core tablet From about 3% per hour to 12% per hour for over 7 hours. 前記活性医薬成分が、オキシブチニン、アレンドロネート、カルビドパ、レボドパ、チザニジン、スマトリプタン及びそれらの医薬的に許容できる塩及び溶媒和物からなる群から選択されている、請求項１に記載の医薬投与形態。   The pharmaceutical administration according to claim 1, wherein the active pharmaceutical ingredient is selected from the group consisting of oxybutynin, alendronate, carbidopa, levodopa, tizanidine, sumatriptan and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof. Form. 前記活性医薬成分がオキシブチニンである、請求項２に記載の医薬投与形態。   The pharmaceutical dosage form according to claim 2, wherein the active pharmaceutical ingredient is oxybutynin. 前記コア錠剤が更にヒドロキシプロピルメチルセルロース及び圧縮性糖（compressible sugar）を含む、請求項１に記載の医薬投与形態。   The pharmaceutical dosage form of claim 1, wherein the core tablet further comprises hydroxypropylmethylcellulose and a compressible sugar. 前記環状体が固体状ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びエチルセルロースを含む、請求項１に記載の医薬投与形態。   The pharmaceutical dosage form according to claim 1, wherein the cyclic body comprises solid polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone and ethyl cellulose. 前記ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール4000である、請求項５に記載の医薬投与形態。   The pharmaceutical dosage form of claim 5, wherein the polyethylene glycol is polyethylene glycol 4000. 前記コア錠剤からのオキシブチニンが放出する速度を、United States Pharmacopeia 標準装置II溶液テスターにおいて、６．８に緩衝化した水溶液中、３７℃で５０rpmの撹拌速度を伴い測定している、請求項１に医薬投与形態。   The rate at which oxybutynin is released from the core tablet is measured in a United States Pharmacopeia standard apparatus II solution tester in an aqueous solution buffered to 6.8 with an agitation rate of 50 rpm at 37 ° C. Pharmaceutical dosage form. 前記活性成分が前記コア錠剤から時間あたり３％〜時間あたり１２％の速度で１０時間以上に渡り放出されている、請求項１に記載の医薬投与形態。   2. The pharmaceutical dosage form of claim 1, wherein the active ingredient is released from the core tablet at a rate of 3% per hour to 12% per hour over 10 hours. 圧縮された粉末状又は顆粒状物質の環状体中に納められた活性成分を含有するコア錠剤を含んで成る、患者に対し経口投与するための医薬投与形態であって、当該活性成分を当該コア錠剤から約３０分以内で約９０％以上放出する医薬投与形態。   A pharmaceutical dosage form for oral administration to a patient comprising a core tablet containing an active ingredient contained in a ring of compressed powdered or granular material, the active ingredient being the core A pharmaceutical dosage form that releases about 90% or more from a tablet within about 30 minutes. 前記放出速度をUnited States Pharmacopeia 標準装置III分解ユニットにおいて３７℃で測定している、請求項９に医薬投与形態。   10. The pharmaceutical dosage form of claim 9, wherein the release rate is measured at 37 [deg.] C in a United States Pharmacopeia standard device III degradation unit. 前記活性成分がモノナトリウムアレンドロネートである、請求項９に記載の投与形態。   10. A dosage form according to claim 9, wherein the active ingredient is monosodium alendronate. 約８５％のモノナトリウムアレンドロネートが約１５分以内に放出されている、請求項１１に記載の投与形態。   12. The dosage form of claim 11, wherein about 85% monosodium alendronate is released within about 15 minutes. 前記コア錠剤が更にキシリトール及びクロスポビドンを含んで成る、請求項１１に記載のモノナトリウムアレンドロネート投与形態。   12. The monosodium alendronate dosage form of claim 11, wherein the core tablet further comprises xylitol and crospovidone. 前記環状体が圧縮性スクロース及び微結晶性セルロースを含む、請求項１１に記載のモノナトリウムアレンドロネート投与形態。   12. The monosodium alendronate dosage form according to claim 11, wherein the annular body comprises compressible sucrose and microcrystalline cellulose. 圧縮された粉末状又は顆粒状物質の環状体中に納められた活性成分を含むコア錠剤を含んで成る、患者に対し経口投与するための医薬投与形態であって、舌下デリバリーに適している医薬投与形態。   A pharmaceutical dosage form for oral administration to a patient, comprising a core tablet comprising an active ingredient contained in a ring of compressed powdered or granular material, suitable for sublingual delivery Pharmaceutical dosage form. 約９０％以上の活性成分が前記コア錠剤から約１５分以内に放出されている、請求項１５に記載の医薬投与形態。   16. The pharmaceutical dosage form of claim 15, wherein about 90% or more of the active ingredient is released from the core tablet within about 15 minutes. 前記活性成分がチザニジンであり、そして約８５％以上のチザニジンがコア錠剤から約１５分以内に放出されている、請求項１６に記載の投与形態。   17. The dosage form of claim 16, wherein the active ingredient is tizanidine and about 85% or more of tizanidine is released from the core tablet within about 15 minutes. 前記コア錠剤が更にクロスポビドン、ナトリウムサッカリン、微結晶性セルロース及びメタノールを含む、請求項１７に記載のチザニジン投与形態。   18. The tizanidine dosage form according to claim 17, wherein the core tablet further comprises crospovidone, sodium saccharin, microcrystalline cellulose and methanol. 前記環状体が微結晶性セルロース、ナトリウムサッカリン及びクロスポビドンを含む、請求項１７に記載のチザニジン投与形態。   18. The tizanidine dosage form according to claim 17, wherein the ring comprises microcrystalline cellulose, sodium saccharin and crospovidone. 前記放出速度をUnited States Pharmacopeia 標準装置II分解システムにおいて３７℃で、５０rpmの撹拌をしながら測定している、請求項１６に医薬投与形態。   17. The pharmaceutical dosage form of claim 16, wherein the release rate is measured in a United States Pharmacopeia standard apparatus II degradation system at 37 ° C. with 50 rpm agitation. 圧縮された粉末状又は顆粒状物質の環状体中に納められた活性成分を含むコア錠剤を含んで成る、患者に対し経口投与するための医薬投与形態であって、当該活性成分を口腔内で約５分以内に分解させるために適している、医薬投与形態   A pharmaceutical dosage form for oral administration to a patient comprising a core tablet comprising an active ingredient contained in a ring of compressed powdered or granular material, wherein the active ingredient is administered in the oral cavity Pharmaceutical dosage forms suitable for degradation within about 5 minutes 前記放出速度をUnited States Pharmacopeia 標準装置II分解システムにおいて３７℃で、５０rpmの撹拌をしながら測定している、請求項２１に医薬投与形態。   22. The pharmaceutical dosage form of claim 21, wherein the release rate is measured in a United States Pharmacopeia standard apparatus II degradation system at 37 [deg.] C with 50 rpm agitation. １つの投与形態において共活性(coactive)成分の放出速度を独立的に制御する方法であって、第一活性成分を、医薬賦形剤の圧縮された環状体中に納められるコア錠剤を含んで成る投与形態のコア錠剤中に処方し、そして第二活性成分を当該圧縮された環状体中に処方することを含んで成る方法。   A method for independently controlling the rate of release of a coactive component in one dosage form, comprising a core tablet, wherein the first active component is contained in a compressed annulus of pharmaceutical excipients. Formulating into a core tablet of the dosage form and formulating a second active ingredient into the compressed annulus. 圧縮された粉末状又は顆粒状物質の環状体中に納められた、第一活性医薬成分を含みそして第二活性医薬成分を含むコア錠剤を含んで成る、患者に対して２つの活性医薬成分を共投与するための医薬投与形態。   Two active pharmaceutical ingredients for a patient, comprising a core tablet containing a first active pharmaceutical ingredient and containing a second active pharmaceutical ingredient, contained in an annular body of compressed powdered or granular material A pharmaceutical dosage form for co-administration. 前記第一活性医薬成分がカルビドパであり、そして前記第二活性医薬成分がレボドパである、請求項２４に記載の医薬投与形態。   25. The pharmaceutical dosage form of claim 24, wherein the first active pharmaceutical ingredient is carbidopa and the second active pharmaceutical ingredient is levodopa. レボドパを前記環状体から時間あたり３％〜時間あたり３０％の速度で３時間以上に渡り放出する、請求項２５に記載の医薬投与形態。   26. The pharmaceutical dosage form of claim 25, wherein levodopa is released from the annulus at a rate of 3% per hour to 30% per hour over 3 hours. レボドパを前記環状体から時間あたり６％〜時間あたり３０％の速度で３時間以上に渡り放出する、請求項２６に記載の医薬投与形態。   27. The pharmaceutical dosage form of claim 26, wherein levodopa is released from the annulus at a rate of 6% per hour to 30% per hour over 3 hours. 前記３時間以上の時間が、前記投与形態と水が接触する１〜２時間後に始まり、当該時間は、カルビドパの初期の一層急速な放出によって始まる請求項２６に記載の医薬投与形態。   27. The pharmaceutical dosage form of claim 26, wherein the time of 3 hours or more begins 1-2 hours after contact of the dosage form with water and the time begins with an initial, more rapid release of carbidopa. 前記カルビドパは、前記投与形態が水と接触した後、約３時間以内に完全に放出されている、請求項２５に記載の医薬投与形態。   26. The pharmaceutical dosage form of claim 25, wherein the carbidopa is completely released within about 3 hours after the dosage form comes into contact with water. 前記カルビドパは、前記投与形態が水と接触した後約１時間以内に完全に放出されている、請求項２９に記載の医薬投与形態。   30. The pharmaceutical dosage form of claim 29, wherein the carbidopa is completely released within about 1 hour after the dosage form is contacted with water. 前記放出速度をUnited States Pharmacopeia 標準装置II分解テスターにおいて０．１NのHCl中、３７℃で、５０rpmの撹拌をしながら測定している、請求項２６に医薬投与形態。   27. The pharmaceutical dosage form of claim 26, wherein the release rate is measured in a United States Pharmacopeia standard apparatus II degradation tester in 0.1N HCl at 37 [deg.] C with 50 rpm agitation. 前記コア錠剤が更にキシリトール、クロスポビドン、微結晶性セルロース及びラクトースを含む、請求項２４に記載の医薬投与形態。   25. The pharmaceutical dosage form of claim 24, wherein the core tablet further comprises xylitol, crospovidone, microcrystalline cellulose and lactose. 前記環状体が更にエチルセルロース、粉末状セルロース及びラクトースを含む、請求項２４に記載の医薬投与形態。   The pharmaceutical dosage form according to claim 24, wherein the annular body further comprises ethyl cellulose, powdered cellulose and lactose. 圧縮された粉末状又は顆粒状物質の環状体中に納められた活性成分を含むコア錠剤を含んで成る、患者に対し経口投与するための医薬投与形態であって、活性成分を風味マスキングすることに適している、医薬投与形態。   A pharmaceutical dosage form for oral administration to a patient comprising a core tablet comprising an active ingredient contained in a ring of compressed powdered or granular material, wherein the active ingredient is taste masked A pharmaceutical dosage form suitable for. 前記活性成分がコハク酸スマトリプタンである、請求項３４に記載の投与形態。   35. The dosage form of claim 34, wherein the active ingredient is sumatriptan succinate. 前記コア錠剤が約８０％以上のコハク酸スマトリプタンを当該前記コア錠剤から約３０分以内に放出する、請求項３５に記載の投与形態。   36. The dosage form of claim 35, wherein the core tablet releases about 80% or more of sumatriptan succinate from the core tablet within about 30 minutes. 前記コア錠剤が更に微結晶性セルロース、ラクトース及びナトリウムクロスカルメロースを含む、請求項３５に記載のコハク酸スマトリプタン固体投与形態。   36. The sumatriptan succinate solid dosage form of claim 35, wherein the core tablet further comprises microcrystalline cellulose, lactose and sodium croscarmellose. 前記環状体がスクロース、微結晶性セルロース及びメタノールを含む、請求項３５に記載のコハク酸スマトリプタン固体投与形態。   36. The sumatriptan succinate solid dosage form of claim 35, wherein the ring comprises sucrose, microcrystalline cellulose and methanol. 前記投与形態を口の中で保持している場合にコハク酸スマトリプタンの風味をマスクする、請求項３５に記載のコハク酸スマトリプタン固体投与形態。




36. The sumatriptan succinate solid dosage form of claim 35, wherein the taste of sumatriptan succinate is masked when the dosage form is held in the mouth.




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