JP2005523314A - 新規ナトリウムチャンネル遮断化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規フェニトイン誘導化合物およびナトリウムチャンネル遮断剤としてのかかる化合物の使用を指向する。かかる組成物は、抗ガン剤として利用し、PCa増殖および/または転移を制限または防止するために使用され得る。
Description
関連出願
本出願は、35USC§199(e)の下で、2002年4月18日に提出した米国仮出願番号60/373440および2002年4月19日に提出した米国仮出願番号60/373784の優先権を主張し、その記載を本明細書の一部とする。
本出願は、35USC§199(e)の下で、2002年4月18日に提出した米国仮出願番号60/373440および2002年4月19日に提出した米国仮出願番号60/373784の優先権を主張し、その記載を本明細書の一部とする。
本発明の分野
本発明は、新規化合物およびかかる化合物のナトリウムチャンネル遮断剤としての使用を指向するものである。当該組成物は、不適当なナトリウムチャンネル活性に関連のある疾患群の処置において有用性を示し、そして抗ガン剤としてのこれらの化合物の使用を包含する。
本発明は、新規化合物およびかかる化合物のナトリウムチャンネル遮断剤としての使用を指向するものである。当該組成物は、不適当なナトリウムチャンネル活性に関連のある疾患群の処置において有用性を示し、そして抗ガン剤としてのこれらの化合物の使用を包含する。
本発明の従来技術
細胞の、その形態を変化させ、移動する能力は、ガン細胞の転移に必須のものである。転移中の細胞形態を形づくる精密な生物学的メカニズムは解明されていないが、このような変化には、細胞マトリクス相互作用(cell-matrix interactions)および細胞骨格要素が含まれることが知られている。細胞形態を形づくる際のNa+チャンネルの関与が、ニューロンについて説明されてきた(Mattei et al., Journal of Neuroscience Research、55(6):666 73、1999)。まだ今のところ、Na+チャンネル活性がガン細胞の形態を制御する細胞内メカニズムは明らかではないが、イオンチャンネルが、転移の様々な段階に関連し得るいくつかのタイプの細胞挙動に関係しているとされてきた。これらには、増殖、移動および細胞マトリクスとの接着/相互作用が包含される。
細胞の、その形態を変化させ、移動する能力は、ガン細胞の転移に必須のものである。転移中の細胞形態を形づくる精密な生物学的メカニズムは解明されていないが、このような変化には、細胞マトリクス相互作用(cell-matrix interactions)および細胞骨格要素が含まれることが知られている。細胞形態を形づくる際のNa+チャンネルの関与が、ニューロンについて説明されてきた(Mattei et al., Journal of Neuroscience Research、55(6):666 73、1999)。まだ今のところ、Na+チャンネル活性がガン細胞の形態を制御する細胞内メカニズムは明らかではないが、イオンチャンネルが、転移の様々な段階に関連し得るいくつかのタイプの細胞挙動に関係しているとされてきた。これらには、増殖、移動および細胞マトリクスとの接着/相互作用が包含される。
電位依存性イオンチャンネル(Voltage-gated ion channel)は、古典的には、興奮性組織におけるインパルス伝導と関連づけられたものであるが、様々な上皮細胞型においても見いだされ、それらの機能はよく知られていない。9つの哺乳類ナトリウムチャンネル遺伝子が同定されており、発現され、かつ機能性であることがわかった。これらの遺伝子は、膜内外および細胞外ドメイン中のアミノ酸配列の同一性が50%を超える。近年、数種の電位依存性イオンチャンネルが、ラットおよびヒト前立腺ガン細胞において発見された。幾つかの独立して行われた研究が、前立腺の電位依存性ナトリウム(Na+)チャンネルのαサブユニットを、LNCaPおよびPC-3を包含するヒト前立腺細胞系の侵襲性と関連づけた(参照、Diss、et al.,The plostate,48:165-178、2001およびSmith et al., FEBS Letters,423:19-24,1998.)。さらに、全細胞のパッチ・クランプを用いる電気生理学試験から、その同定された前立腺細胞ナトリウムチャンネルが、600nMでのテトラドトキシン(TTX)に感受性であることが示唆され、該チャンネルを電位依存性のTTX感受性Na+チャンネルタンパク質として同定した。
けっ歯類とヒトの前立腺ガン細胞系の比較により、Na+チャンネルの発現レベルが、イン・ビトロの前立腺ガン細胞の侵襲性と正の相関があるという結論が導かれた。有望なことには、タンパク質および機能的試験の両方は、PCa細胞阻害に対して成立し得るメカニズムとしてのナトリウムチャンネル遮断を強く支持するものである。近年、ヒト前立腺ガン細胞系(LNCaP、DU−145およびPC-3)による前立腺-特異的抗原(PSA)およびインターロイキン-6(IL−6)の分泌に対する4種類の抗痙攣薬の効果が、各タンパク質についてのELISAの特異性を用いて測定された。該結果は、電位依存性ナトリウムチャンネル群(NVSC)を不活性にするフェニトインおよびカルバマゼピンの両方が、LNCaPおよびIL−6、DU−145およびPC-3細胞系(Abdul,M.およびHoosein, N., Anticancer Research,21(3B):2045-8,2001 May-Jun)によるPSAの分泌を阻害するということを示した。さらに、該著者は、フェニトインによる処置後に、マトリゲル(Matrigel)中でコロニーを形成する能力が低下することを明らかにした。これらのデータは、ナトリウムチャンネル遮断がPCaの有効な処置のための強力な候補であることをさらに示唆する。
トリチウム化したバトラコトキシン(BTX)を用いる実験から、脳組織中のBTXとフェニトイン結合部位との間のアロステリックな関係が明らかとなった。この関連性から、出願人は、脳内のニューロンヒダントイン受容体のコンフォメーションおよび脂肪親和性特性について研究することとなった。NVSC上のフェニトイン結合部位についての構造的データがほとんどないために、特定された一連の化合物が、設計、合成および評価され、新規Na+チャンネル遮断化合物を同定した。かかる化合物は、高ナトリウムチャンネル活性と関連した疾患の処置に有用性を示し、これは、癲癇、疼痛、双極性障害、鬱病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)および新生物(neoplastic)疾患、例えば、アンドロゲン感受性およびアンドロゲン非依存性前立腺ガンの処置を包含する。
前立腺新生物は、最も一般的なガンの要因、アメリカ合衆国人のガンによる死亡に関する第2の主要原因である。2002年においては、約189000の人は、前立腺ガンとして診断されており、約30000人がこの疾患により死亡している。ヒト前立腺ガン細胞は、電位依存性ナトリウムチャンネル、ニューロンのサブタイプと類似する260Kdの膜内外タンパク質を発現する。全細胞のパッチクランプ実験は、前立腺電位ナトリウムチャンネル(PVSC)が、ニューロンのサブタイプと類似した機能であることを示唆する。顕著に、前立腺ガン細胞におけるNa+チャンネルの発現は、高度な転移性の細胞系MAT−LyLu(ラット)における侵襲性に対して正の相関を示していた。PVSCは、テトラドトキシン(TTX)に感受性であることが見いだされ、TTXがPC-3細胞(ヒト)の侵襲性を31%(P=0.02)阻害することを報告された(Laniado, et al. American Journal of Pathology,150(4):1213 21,1997)。さらに、TTX(6mM)は、前立腺ガン細胞形態(細胞突起長および場直径の低下、細胞体直径および突起高の増加を包含する)の変化を生じた[S.P. Fraser,Y. Ding, A. Liu,C.S. Foster M.B.A. Djamgoz. Cell Tissue Research. 295: 505 512,1999およびGrimes JA. Djamgoz MB. Journal of Cell Physiology. 175(1):50 8,1998]。そのため、PVSCは、潜在的な前立腺ガン治療のための有効な標的となり、そのため、このナトリウムチャンネルの新規阻害剤に対する必要性を示す。
(本発明の要旨)
本発明は、新規電位依存性ナトリウムチャンネル(VGSC)および前立腺電位ナトリウムチャンネル(PVSC)阻害化合物の設計および合成を目的とする。このような阻害化合物を含む組成物は、過剰なまたは高活性のVGSC/PVSCを特徴とする疾患を処置する際の有用性を示す。ひとつの実施態様において、前立腺において過剰なまたは高活性のVGSCを選択的に標的とするナトリウムチャンネル結合化合物/遮断化合物が、PCa増殖および/または転移を制限または防止するために使用される。
本発明は、新規電位依存性ナトリウムチャンネル(VGSC)および前立腺電位ナトリウムチャンネル(PVSC)阻害化合物の設計および合成を目的とする。このような阻害化合物を含む組成物は、過剰なまたは高活性のVGSC/PVSCを特徴とする疾患を処置する際の有用性を示す。ひとつの実施態様において、前立腺において過剰なまたは高活性のVGSCを選択的に標的とするナトリウムチャンネル結合化合物/遮断化合物が、PCa増殖および/または転移を制限または防止するために使用される。
(図面の簡単な説明)
図1:rNav1.2に対するフェニトイン(DHP)およびアナログ1、5および44の効果。電流は、15secのインターバルで50msecの間に、保持電位100mVから+10mVへの脱分極過程によって誘発される。各実施例において、対照のトレースは、最も高い薬物作用で記録されたものと重ね合わされる。全ての化合物は、100μMの濃度で試験された。
図1:rNav1.2に対するフェニトイン(DHP)およびアナログ1、5および44の効果。電流は、15secのインターバルで50msecの間に、保持電位100mVから+10mVへの脱分極過程によって誘発される。各実施例において、対照のトレースは、最も高い薬物作用で記録されたものと重ね合わされる。全ての化合物は、100μMの濃度で試験された。
(本発明の詳細な説明)
定義
本発明を説明し、請求する際に、次の専門用語を下記定義のとおりに使用する。
定義
本発明を説明し、請求する際に、次の専門用語を下記定義のとおりに使用する。
本明細書中で使用される用語「精製される(された)」および類似の用語は、自然環境におけるその分子または化合物と普通に関連のある他の成分を実質的に含まない(少なくとも60%含まない、好ましくは75%含まない、そして最も好ましくは90%含まない)形で存在する分子または化合物の単離に関する。
本明細書中で使用される用語「医薬的に許容し得る担体」は、任意の標準的な医薬担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン、例えば、油/水または水/油型エマルジョン、および様々な型の湿潤剤を包含する。該用語は、US連邦政府の規制機関によって承認されているか、またはヒトを含む動物において使用するためにUS薬局法に掲載されている、いずれかの薬剤を包含する。
本明細書中で使用される「有効量」とは、選択された効果を生み出すために十分な量を意味する。例えば、有効量のナトリウムチャンネル遮断化合物は、ナトリウムチャンネル活性の検出し得る阻害を起こさせるために十分な量の遮断化合物である。
本発明の化合物の説明において使用される一般的な技術用語は、それらの通常の意味を示す。例えば、用語「アルキル」は、それ自身、または他の置換基の一部として、記載した数の炭素原子を有する直鎖または分枝脂肪族鎖を意味する。
用語「ハロ」は、臭素、塩素、フルオロおよびヨウ素を包含する。
本明細書中で使用されるように、用語「ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲン置換基をもつアルキル基、例えば、塩化メチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルおよび類似物を指す。
本明細書中で使用されるように、用語「ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロゲン置換基をもつアルキル基、例えば、塩化メチル、フルオロエチルまたはトリフルオロメチルおよび類似物を指す。
本明細書中で使用される用語「C1-Cnアルキル(式中、nは整数である。)」は、1〜特定数の炭素原子を有する分枝または直鎖アルキル基を指す。一般的に、C1-C6アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルおよび類似物が包含される。
本明細書中で使用される用語「C2-Cnアルケニル(式中、nは整数である。)」は、2〜特定数の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有するオレフィン化した不飽和の分枝または直鎖の基を指す。かかる基の例には、これらに限定されないが、1-プロペニル、2-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニルおよび類似物が含まれる。
用語「C2-Cnアルキニル(式中、nは整数である。)」は、2〜特定数の炭素原子および少なくとも1つの三重結合を有する不飽和の分枝または直鎖の基を指す。このような基の例には、これらに限定されないが、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルおよび類似物が含まれる。
本明細書中で使用される用語「所望により置換された」は、0〜4つの置換基を指し、該置換基は独立して各々選択される。より好ましくは、該用語は、0〜3つの独立して選択される置換基を指す。
本明細書中で使用される用語「アリール」は、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよび類似物を包含する1または2つの芳香環を有する一または二環式炭素環式環系を指す。アリール基(二環型のアリール基群を包含する)は、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、およびニトロから独立して選択される1、2または3つの置換基によって、置換されていてもよい。用語(アルキル)アリールは、アルキル基を介して親部分と結合される全てのアリール基を指す。
用語「C3-Cnシクロアルキル(式中、nは4−8である。)」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを指す。
用語「複素環式基」は、1〜3つのヘテロ原子を含有するC3−C8シクロアルキル基を指し、ここでヘテロ原子は酸素、硫黄および窒素からなる群から選択される。
用語「二環式」は、不飽和または飽和で安定な7〜12員の架橋または縮合した二環式の炭素環のいずれかを指す。該二環式の環は、安定な構造を提供し得る任意の炭素原子で結合されてもよい。該用語は、これらに限定されないが、ナフチル、ジシクロヘキシル、ジシクロヘキセニルおよび類似物を含む。
本明細書中で使用される用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、ネオペンチルおよび類似物を包含する1〜8つの炭素原子を含む分枝または直鎖アルキル群を指す。
用語「非経腸」は、消化管を通らずに、いくつかの他の経路、例えば、皮下、筋肉内、髄腔内または静脈内を通ることを意味する。
本明細書中で使用される用語「処置」は、特異的な疾患また病状と関連のある症状を緩和することおよび/または該症状の防止または除去することを包含する。
本明細書中で使用される用語「抗腫瘍剤」は、新生物疾患を処置するための有用性を持つことが証明された、当業者に既知の薬剤に関する。例えば、抗腫瘍剤には、これらに限定されないが、抗体、毒素群、化学療法剤、酵素、サイトカイン、放射性核種、光力学的剤および血管形成阻害剤が包含される。毒素には、レシチンA鎖、変異Pseudomonas菌体外毒素、ジフテリア変性毒素、ストレプトニグリン、ボアマイシン(boamycin)、サポリン(saporin)、ゲロニンおよびヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質が包含される。化学療法剤には、5-フルオロウラシル(5-FU)、ダウノルビシン、シスプラチン、ブレオマイシン、メルファラン、タキソール、タモキシフェン、マイトマイシン-Cおよびメトトレキサートが包含される。放射性核種には、放射性金属(radiometal)が包含される。光力学的薬剤は、ポルフィリンおよびそれらの誘導体を包含する。血管形成阻害剤は、当業者には既知であり、天然および合成バイオ分子、例えば、パクリタキセル、O−(クロロアセチル-カルボミル)フマジロール(fumagillol)(「TNP−470」または「AGM 1470」)、トロンボスポンジン-1、トロンボスポンジン-2、アンギオスタチン、血管形成のヒト軟骨細胞-誘導阻害剤(塗CHIAMP 、軟骨誘導性血管新生阻害剤、血小板ファクター−4、グロベータ、ヒトインターフェロン誘導性タンパク質10(「IP10」)、インターロイキン12、Ro318220、トリシクロデカン-9-イル、キサンタン(「D609」)、イルソグラジン(irsogladine)、8,9-ジヒドロキシ-7-メチル-ベンゾ[b]キノリジウム臭化物(「GPA 1734」)、メドロキシプロゲステロン、ヘパリンおよびコルチゾンの組合せ、グルコシダーゼ阻害剤、ゲニステイン、サリドマイド、ジアミノ-アントラキノン、ハービマイシン(herbimycin)、ウルソール酸(ursolic acid)およびオレアノール酸を包含する。
本発明の新規VGSC遮断化合物は、該分子中に1以上の不斉中心を含有する。本発明において、該立体異性を指定しない構造は、全ての各種光学アイソマーに加えてそれらのラセミ混合物を含むものであると解されるべきである。
本願発明
本発明は、新規ナトリウムチャンネル遮断化合物の発見および過度の電位依存性ナトリウムチャンネル活性と関連した疾患を処置するためのそれらの化合物の使用に関する。本発明により、電位依存性ナトリウムチャンネル群のモジュレーターが提供され、該モジュレーターは、一般構造式
[式中、
Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mNH2、-(CH2)mCONH2、-(CH2)nC3-C6シクロアルキル、-(CH2)p(CHOH)CONH2、-(CH2)n置換されたアリール、-(CH2)pNCH3(CH2)p置換されたアリール、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)n−置換された複素環式(式中、mは3−8の範囲の整数であり、nは0−4の範囲の整数であり、pは1-4の範囲の整数である。)からなる群から選択される、
R2は、H、C1-C8アルキル、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH3および-(CH2)nCONHR10からなる群から選択され、
R3は、H、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C4)アルコキシ、-CH2OHおよび-CONH2、からなる群から選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されたアリールまたは所望により置換された複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、そして
R6は、H、ハロ、C1-C8アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、
(式中、
R7およびR8は、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニルおよびC2-C4アルキニルからなる群から選択され、そして
R9はHであるか、または
R8およびR9は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換された複素環式環を形成する。)からなる群から選択され、そして
R10は、HおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、
R11は、H、C1-C4アルキル、NH2およびOHからなる群から選択される、
但し、R4、R5およびR6が、各々Hであり、R2およびR3が一体となって複素環式環形成する場合、Rは-(CH2)nアリールでない。]によって示される。
本発明は、新規ナトリウムチャンネル遮断化合物の発見および過度の電位依存性ナトリウムチャンネル活性と関連した疾患を処置するためのそれらの化合物の使用に関する。本発明により、電位依存性ナトリウムチャンネル群のモジュレーターが提供され、該モジュレーターは、一般構造式
[式中、
Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mNH2、-(CH2)mCONH2、-(CH2)nC3-C6シクロアルキル、-(CH2)p(CHOH)CONH2、-(CH2)n置換されたアリール、-(CH2)pNCH3(CH2)p置換されたアリール、-(CH2)nアリールおよび-(CH2)n−置換された複素環式(式中、mは3−8の範囲の整数であり、nは0−4の範囲の整数であり、pは1-4の範囲の整数である。)からなる群から選択される、
R2は、H、C1-C8アルキル、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNH3および-(CH2)nCONHR10からなる群から選択され、
R3は、H、ヒドロキシ、アミノ、(C1-C4)アルコキシ、-CH2OHおよび-CONH2、からなる群から選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されたアリールまたは所望により置換された複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、そして
R6は、H、ハロ、C1-C8アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシ、
R7およびR8は、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニルおよびC2-C4アルキニルからなる群から選択され、そして
R9はHであるか、または
R8およびR9は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換された複素環式環を形成する。)からなる群から選択され、そして
R10は、HおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、
R11は、H、C1-C4アルキル、NH2およびOHからなる群から選択される、
但し、R4、R5およびR6が、各々Hであり、R2およびR3が一体となって複素環式環形成する場合、Rは-(CH2)nアリールでない。]によって示される。
ひとつの実施態様において、該化合物は、式Iの一般構造式を有し、
式中、R2およびR3は、それらが結合している原子と一体となって、次の構造
[式中、Xは、-CHR12-、-O−および-NR12-からなる群から選択され、
R11およびR12は、独立して、H、ベンジルおよびC1-C4アルキルからなる群から選択される、但し、Xが-NH2-であり、R11がHである場合、Rはフェニルでない。]を有する複素環式環を形成する。ある好ましい実施態様において、Xは-NR12-である。
式中、R2およびR3は、それらが結合している原子と一体となって、次の構造
R11およびR12は、独立して、H、ベンジルおよびC1-C4アルキルからなる群から選択される、但し、Xが-NH2-であり、R11がHである場合、Rはフェニルでない。]を有する複素環式環を形成する。ある好ましい実施態様において、Xは-NR12-である。
ひとつの実施態様において、該化合物は、式Iの一般構造式を有し、
式中、RはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニルからなる群から選択され、R2およびR3は、それらが結合している原子と一体となって、次の構造
(式中、qは1〜2の整数である。)を有する環を形成する。ある好ましい実施態様において、RはC1-C12アルキルであり、qは1であり、R4、R5およびR6は、独立して、Hおよびハロからなる群から選択される。
式中、RはC1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニルからなる群から選択され、R2およびR3は、それらが結合している原子と一体となって、次の構造
ひとつの実施態様に従って、ナトリウムチャンネル遮断化合物が提供され、該遮断化合物は、次の一般構造式
[式中、
Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(CH2)nC3-C6 シクロアルキル、
(式中、nは0−4の範囲の整数である。)からなる群から選択され、
R2はHまたはC1-C4アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-COR10および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、
R6は、H、ハロ、C1-C8アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシおよび
(式中、R7およびR8は、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニルおよびC2-C4アルキニルからなる群から選択され、
R9はHであるか、または
R8およびR9が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換された複素環式環を形成する。)からなる群から選択され、そして
R10は、H、C1-C4アルキル、NH2およびOHからなる群から選択される。]を有する。
Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(CH2)nC3-C6 シクロアルキル、
(式中、nは0−4の範囲の整数である。)からなる群から選択され、
R2はHまたはC1-C4アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-COR10および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、
R6は、H、ハロ、C1-C8アルキル、アミノ、ヒドロキシ、C1-C8アルコキシおよび
(式中、R7およびR8は、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニルおよびC2-C4アルキニルからなる群から選択され、
R9はHであるか、または
R8およびR9が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換された複素環式環を形成する。)からなる群から選択され、そして
R10は、H、C1-C4アルキル、NH2およびOHからなる群から選択される。]を有する。
ひとつの実施態様において、ナトリウムチャンネル活性を調節する化合物が提供され、該化合物は、一般構造式:
[式中、
Rは、C3-C10アルキル、
からなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキルおよび-OCH3からなる群から選択され、
R6は、H、
(式中、nは0−4の範囲の整数である。)からなる群から選択される。]によって示される。
Rは、C3-C10アルキル、
からなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキルおよび-OCH3からなる群から選択され、
R6は、H、
本発明のひとつの実施態様に従って、一般構造式:
[式中、
Rは、C3−C9アルキル、C2-C9アルケニルおよびC2-C9アルキニルからなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニルおよび-OCH3からなる群から選択され、および
R6は、H、ハロ、C1-C8アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび
(式中、nは0−4の範囲の整数である。)からなる群から選択される。]によって示される化合物が提供される。ひとつの実施態様に従って、該化合物は、式IIIまたはIVの一般構造式を有し、式中、RはC3-C12アルキルであり、R4、R5およびR6は、独立して、Hおよびハロからなる群から選択される。別の実施態様において、該化合物は、式IIIまたはIVの一般構造式を有し、式中、Rは、C3-C12アルキルであり、R4およびR5は、独立して、HまたはC1-C4アルキルであり、およびR6は、
からなる群から選択される。
Rは、C3−C9アルキル、C2-C9アルケニルおよびC2-C9アルキニルからなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニルおよび-OCH3からなる群から選択され、および
R6は、H、ハロ、C1-C8アルキル、アミノ、ヒドロキシおよび
からなる群から選択される。
本発明の別の実施態様に従って、一般構造式IIIまたはIVの化合物が提供され、
式中、
Rは、
であり、R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキルおよび-OCH3からなる群から選択され、R6はHである。
式中、
Rは、
であり、R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキルおよび-OCH3からなる群から選択され、R6はHである。
別の実施態様に従って、本発明の該ナトリウムチャンネル遮断化合物は、一般構造式
[式中、
Rは、C1-C12アルキル、C2-C9アルケニルおよびC2-C9アルキニルからなる群から選択され、
R3は、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、-CH2OHまたは-CONH2であり、
R4およびR5は、独立して、Hおよびハロからなる群から選択され、そして
R6は、H、ハロおよび
(式中、nは0−4の範囲の整数であり、ひとつの実施態様においてnは1または2である。)からなる群から選択される。]を有する。ある好ましい実施態様において、式IIによって示されるナトリウムチャンネル遮断化合物が提供され、式中、Rは、C1-C12アルキルであり、R3は、ヒドロキシルであり、R4は、ハロであり、およびR5およびR6は共にハロまたはHであり、さらに好ましい実施態様において、該ハロ置換基は、FまたはClのいずれかである。別の実施態様において、式IIの一般構造式の化合物が提供され、式中、RはC5-C9であり、R3はヒドロキシルであり、R4およびR5は共にHであり、R6はハロであり、より好ましくはFまたはClである。ひとつの好ましい実施態様において、本発明は、式IIの一般構造式の化合物を指向し、式中、Rは-(CH2)6CH3であり、R3はヒドロキシルであり、R4およびR5は共にHであり、R6はパラ-Fまたはメタ-Clである。
Rは、C1-C12アルキル、C2-C9アルケニルおよびC2-C9アルキニルからなる群から選択され、
R3は、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C4)アルコキシ、-CH2OHまたは-CONH2であり、
R4およびR5は、独立して、Hおよびハロからなる群から選択され、そして
R6は、H、ハロおよび
本発明のひとつの態様は、新生物細胞を標的とし、また転移を阻害する新規方法として、電位依存性ナトリウムチャンネル群の阻害を指向する。いくつかの研究が、前立腺ガン細胞においてナトリウムチャンネルアイソタイプの存在を同定した。2つの高転移性前立腺上皮腫瘍細胞系MAT Ly Lu(ラット)およびPC-3(ヒト)由来のナトリウムチャンネルmRNAが完全長の骨格筋型1(SkM1)として同定された。イン・シチュ・ハイブリダイゼーションデータから、rSkM1 mRNA発現のレベルおよびパターンは、著しく異なる転移可能性を示すDunning 細胞において違っていることが示唆された。興味深いことに、mRNAの同じ型が、AT 2(ラット)およびLNCaP(ヒト)pCa細胞の低転移性対応細胞においても検出された。Dissら(The Prostate, 48:165-178、2001)は、いくつかの前立腺ガン(PCa)細胞系におけるナトリウムチャンネルmRNAの発現プロファイルを決定するために半定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法(RT PCR)を用いた。これらの結果は、LNCaP細胞において、4種の異なるVGSC遺伝子が9種類の組換え変異体を発現し、一方PC-3が同じmRNAの11種の組換え変異体を有するということを示す。これらの組換え変異体の多くは、VGSCの胎児形態をコードする。最近、前立腺ガン細胞が、電位依存性ナトリウムチャンネル(VGSC)を発現し、そして該チャンネルタンパク質の活性が細胞の侵襲性と相関するということが報告された。
ウエスタンブロッティングおよびフローサイトメトリーによるLNCaPおよびPC-3のヒト前立腺ガン細胞系におけるVGSCの研究から、このチャンネルがαサブユニットの代表的な260kdのタンパク質であることが明らかとなった(Komuro, et al., Science,257:806-809,1992)。全細胞のパッチクランプ技術を用いた電気生理学試験で、このチャンネルによって励起された電流が、600nmol/Lでテトラドトキシン(TTX)によって阻害されたことが示され、このことから、Na+チャンネルとして該サブユニットが同定された。さらに、ラット前立腺ガンのDunningモデルから誘導された高転移性(ラット)mAT LyLuのPC細胞系はVGSCを発現し、一方低転移性(ラット)AT 2PC細胞系では発現しないことが報告された。TTXによるNa+電流の遮断は、イン・ビトロでのMAT LyLu細胞の侵襲性を顕著に低下させ、そのことは発現されたチャンネルが転移において機能的役割を果たすことを示唆している。さらに、イン・ビトロでのMAT LyLu細胞の侵襲性は、特異的なVGSC阻害剤であるTTX6μMによって50%まで阻害された。TTX暴露(24時間、6μM TTX、MAT LyLu のインキュベーション)は、また、攻撃的または大きな運動性表現型と関連のあるいくつかの形態的特徴を変化させた(特に、TTXへの暴露は、細胞突起長および場直径を低下させ、細胞体直径および突起高を増加させた)。
TTXを用いて得られた結果は、該Na+チャンネルがMAT LyLu細胞の転移可能性を増強するような態様で、それらの形態学的展開を決定づける際に重要な役割を果たし得ることを示唆する。全細胞パッチクランプを用いて、これらチャンネルの電流についてのさらなる特性分析が行われ、該測定電流が多様な他の組織に見いだされるNa+電流と比較された。MAT LyLu細胞の流入電流は完全に阻止されたが、Na+を含まない溶液において、可逆的であることが示された。このことから、Na+が実際に浸透性イオンであったことを確認した。類似データがヒトPCa細胞系から得られた。Boyden chamber アッセイを用いて、TTXで処理したPC-3細胞は31%(P=0.02)のイン・ビトロの侵襲性の低下を示した。PC-3細胞の侵襲性におけるTTX媒介性の低下は、イオンチャンネル・モジュレーターがヒト腫瘍侵襲において重要な機能的役割を果たすことを強く示唆する。しかし、TTX(フグ由来)は、生物に対して非常に有毒であるので、医薬組成物のための適当な候補ではない。
近年、Abdulらは、PCa試料が正常な前立腺と比較して非常に高レベルのナトリウムチャンネル発現を有することを示した(参照、Anticancer Research, 21(3B):2045-8, 2001)。さらに、彼らは、VGSC開放剤[ベラトリン]が増殖を増加させるのに対して、VGSC遮断剤[フルナリジンおよびリルゾール]がマイクロモル範囲でPCa細胞増殖の用量依存的阻害を起こすことも示した。まとめると、これらの研究は、ラットおよびヒト由来の両方のPC細胞系が、これらの細胞系の腫瘍発生挙動の一部分であるVGSCを発現することを確立している。
本発明のひとつの実施態様に従って、新生物疾患、例えば、前立腺ガンによる苦痛を受けているヒトを包含する恒温脊椎動物対象を処置するための方法を提供するものである。該方法は、一般構造式:
[式中、Rが、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(CH2)nC3-C6シクロアルキル、
(式中、nは0−4の範囲の整数である。)からなる群から選択され、
R2は、H、C1-C8アルキル、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNHCH3および-(CH2)nCONH2からなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、そして
R6は、H、ハロ、
(式中、R11は、H、C1-C4アルキル、NH2およびOHからなる群から選択される。)からなる群から選択される。]によって示されるナトリウムチャンネル遮断化合物を含む、有効量の組成物を、そのような患者に投与する過程を含む。ひとつの好ましい実施態様において、該患者は、式IIIまたはIVの一般構造式[式中、Rは、C1-C12アルキルからなる群から選択され、R2はHであり、R4およびR5は、独立して、H、ハロおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、そしてR6は、H、ハロ、
(式中、nは1または2である。)
からなる群から選択される。]によって示される化合物で処置される。
R2は、H、C1-C8アルキル、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNHCH3および-(CH2)nCONH2からなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、そして
R6は、H、ハロ、
からなる群から選択される。]によって示される化合物で処置される。
これらのナトリウムチャンネル遮断化合物は、ガン患者を効果的に処置するために、その他既知の抗腫瘍剤または治療法、例えば化学療法剤または照射治療と組合せ得るか、または連続(conjunction)させて使用され得る。
本発明のひとつの実施態様に従って、不適当なナトリウムチャンネル活性に関連した疾患を処置する手段として、患者における電位依存性ナトリウムチャンネル活性を阻害するための方法が提供される。不適当な活性とは、通常、チャンネル高活性を構成しているものか、または正常にそのチャンネルを発現しない細胞/組織における電位チャンネル変異体の発現を示し得る。現存するナトリウムチャンネル遮断剤は、癲癇、双極性障害、鬱病、疼痛、筋萎縮性側索硬化症および不整脈を包含する多くの疾患を処置するために使用されてきた。本発明のナトリウムチャンネル遮断剤は、神経保護剤(初期障害後の2次的なニューロンの死を防止することを包含する)としてだけでなく、さらにナトリウムチャンネル遮断剤で以前に処理された全ての疾患状態を処置するようなものとして、有用性を持つことが予想される。
ひとつの実施態様に従って、不適当なナトリウムチャンネル活性を特徴とする疾患状態を処置する方法は、次の一般構造式:
[式中、Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(CH2)nC3-C6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
R2は、H、C1-C8アルキル、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNHCH3および-(CH2)nCONH2からなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、そして
R6は、H、ハロ、
(式中、nは0−4の範囲の整数である。)
からなる群から選択され、そして、
R11は、H、C1-C4アルキル、NH2およびOHからなる群から選択される。]によって示される化合物を含む組成物を投与する過程を含む。
R2は、H、C1-C8アルキル、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nNH2、-(CH2)nNHCH3および-(CH2)nCONH2からなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、そして
R6は、H、ハロ、
(式中、nは0−4の範囲の整数である。)
からなる群から選択され、そして、
R11は、H、C1-C4アルキル、NH2およびOHからなる群から選択される。]によって示される化合物を含む組成物を投与する過程を含む。
本明細書中に開示しているように、2つのクラスのナトリウムチャンネル遮断剤は、前立腺ガン細胞増殖の有効な阻害剤であると示されてきた。一般構造式IIIのヒドロキシアミドおよび一般構造式IVのヒダントインの両方は、イン・ビトロで、アンドロゲン依存性および非依存性細胞系を阻害することが示された。ヒダントインアナログ44を使用したPC-3細胞中のトリチウム化したチミジン取込みアッセイは、40μM(参照、実施例4に記載の表3)でDNA合成55%の阻害を示した。さらに、これらのアナログは、処置24時間後の細胞生存性に対して、単に微小な影響を示したにすぎなかった(実施例4中の表4)。本発明のナトリウムチャンネル化合物は、数種以上の細胞系で長期増殖アッセイにおいて選択的な増殖阻害も示した。前立腺新生物の発達において、腫瘍初期時から侵襲性癌腫への転換期は、人生の40および50代の男性で開始することが多く、何十年にもわたって展開する。この疾患の遷延性進行のため、化学的予防ストラテジーまたは細胞増殖抑制ストラテジーは前立腺ガンの処置において理想的であろう。
本発明のひとつの実施態様に従って、新生物細胞、より具体的にはひとつの実施態様において前立腺ガン細胞、の増殖を阻害するための方法が提供される。該方法は、該細胞を一般構造式
[式中、
Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、-COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、
R6は、H、ハロ、
(式中、R11は、H、C1-C4アルキル、NH2およびOHからなる群から選択される。)からなる群から選択される。]によって示される化合物と接触することを含む。ひとつの実施態様において、Rは、C1-C12アルキルからなる群から選択され、R4およびR5は、独立して、H、ハロおよびC1-C4アルキルからなる群から選択され、そして
R6は、H、
からなる群から選択される。
Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、-COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、
R6は、H、ハロ、
R6は、H、
別の実施態様において、Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニルからなる群から選択され、R4およびR5は、独立して、Hおよびハロからなる群から選択され、そしてR6はHである。これらの化合物は、さらに医薬的に許容し得る担体および他の治療用化合物(例えば、抗腫瘍剤)を組合せて、乳癌、神経膠腫および前立腺ガンを包含する新生物疾患を処置するための治療用医薬組成物を提供することが可能である。
本発明の該ナトリウムチャンネル遮断剤組成物は、経口または非経腸のいずれかで投与されうる。ひとつの実施態様において、該組成物は、注射または移植し得る徐放性型デバイスによって局所投与される。経口的投与の場合、該化合物は、液体溶液、粉末、錠剤、カプセルまたはロゼンジとして投与され得る。該化合物は、1以上の従来の医薬添加物や、錠剤、カプセル、ロゼンジおよび他の経口投与し得る形態の製造の際に使用される賦形剤を組合せて使用され得る。非経腸、より好ましくは静脈注射によって投与される場合、本発明の該ナトリウムチャンネル遮断剤は、生理食塩水溶液および/または従来のIV溶液と混合され得る。
本発明のひとつの実施態様は、本発明の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を目的とする。該医薬的に許容し得る担体は、賦形剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤からなる群の中から選択され得る。投与に適当な医薬剤の量は、標準的な臨床的実務に従う。さらに、該医薬組成物は、既知の抗腫瘍剤をさらに組合せ、また既知の抗腫瘍治療法と連続的に、使用され得る。
実施例1
目的化合物の有機合成
ヒドロキシアミド化合物1−5を、文献の方法に従い、スキームIに概略を示したように合成した。一般的に、対応するニトリルを、グリニャール試薬の添加によってケトンに変換し、続いて該ケトンを、TMSCNを用いてTMSエーテルに変換した。該TMSエーテルを、1%のHClを用いてシアノヒドリンに開裂し、対応するシアノヒドリンを濃HCl/HClガスを用いて、最終生成物に加水分解し、最終化合物を生成させた。ヒダントインアナログ44および66を、市販入手し得るケトンからのBucherer Berg反応によって製造した。
目的化合物の有機合成
Sharplessジヒドロキシル化ストラテジーを用いるヒドロキシアミドのエナンチオ選択的合成
本発明の多くの化合物はキラルであり、そのため活性なアナログの多量の各エナンチオマーを製造するためのスキームが望ましい。そのことに留意して、一般的な合成スキーム(スキームII)を準備し、S(−)-2を首尾よく合成した。エナンチオ選択的Sharplessジヒドロキシル化ストラテジーを用いて、該アルケン109を、AD mixαまたはβの存在下でジオール110に変換した。該キラルジオール110を、キラルヒドロキシ酸111に酸化し、立体異性を保持したままキラルエナンチオマーに変換した。この方法が、前立腺ガン細胞増殖およびナトリウムチャンネル活性に対して有効性を有することが立証され、この試験において提案されているラセミヒドロキシアミドの全ての他のエナンチオマーを合成するのに適合し得る。
本発明の多くの化合物はキラルであり、そのため活性なアナログの多量の各エナンチオマーを製造するためのスキームが望ましい。そのことに留意して、一般的な合成スキーム(スキームII)を準備し、S(−)-2を首尾よく合成した。エナンチオ選択的Sharplessジヒドロキシル化ストラテジーを用いて、該アルケン109を、AD mixαまたはβの存在下でジオール110に変換した。該キラルジオール110を、キラルヒドロキシ酸111に酸化し、立体異性を保持したままキラルエナンチオマーに変換した。この方法が、前立腺ガン細胞増殖およびナトリウムチャンネル活性に対して有効性を有することが立証され、この試験において提案されているラセミヒドロキシアミドの全ての他のエナンチオマーを合成するのに適合し得る。
Jacobsen Catalyst strategyを用いるヒダントインアナログのエナンチオ選択的合成
ほとんどのヒダントイン化合物もキラルでもあり、そのため、多量の活性なアナログの各エナンチオマーを製造するためのスキームが望ましい。そのことに留意しながら、一般的な合成スキーム(スキームIII)を、R(+)44を合成するために準備した。Jacobsen触媒97を用いて、出発物質としてイミン136を用いてキラルヒダントインを合成した。キラルヒダントインアナログを製造するためにJacobsenの触媒を準備するための合成経路およびその触媒の使用を、スキームIIIに示した。この方法が、前立腺ガン細胞増殖およびナトリウムチャンネル活性に対する有効性を有することが立証され、この試験において提案されているラセミヒダントインの全ての他のエナンチオマーを合成するのに適合し得る。
スキームIII
ほとんどのヒダントイン化合物もキラルでもあり、そのため、多量の活性なアナログの各エナンチオマーを製造するためのスキームが望ましい。そのことに留意しながら、一般的な合成スキーム(スキームIII)を、R(+)44を合成するために準備した。Jacobsen触媒97を用いて、出発物質としてイミン136を用いてキラルヒダントインを合成した。キラルヒダントインアナログを製造するためにJacobsenの触媒を準備するための合成経路およびその触媒の使用を、スキームIIIに示した。この方法が、前立腺ガン細胞増殖およびナトリウムチャンネル活性に対する有効性を有することが立証され、この試験において提案されているラセミヒダントインの全ての他のエナンチオマーを合成するのに適合し得る。
スキームIII
次いで、Jacobsen触媒97を用いて、キラルヒダントイン(例えばcmp44)を合成した。出発物質はイミン136である。
HCNを、Jacobsen触媒(97)の存在下でエナンチオ選択的にイミン136に添加し、続いて137の加水分解および脱保護により、キラルアミノ酸138を得た。キラルアミノ酸138の保護は、Fmoc保護されたアミノ酸139を生成する。化合物139を、Wang樹脂上に供し、140を得た。DMF中でピペリジンによる脱保護およびKCNOの添加により、ウレイド141を生成した。該樹脂からの解離および閉環をEt3Nとの反応によって促進し、(+)または(−)44を形成する。
HCNを、Jacobsen触媒(97)の存在下でエナンチオ選択的にイミン136に添加し、続いて137の加水分解および脱保護により、キラルアミノ酸138を得た。キラルアミノ酸138の保護は、Fmoc保護されたアミノ酸139を生成する。化合物139を、Wang樹脂上に供し、140を得た。DMF中でピペリジンによる脱保護およびKCNOの添加により、ウレイド141を生成した。該樹脂からの解離および閉環をEt3Nとの反応によって促進し、(+)または(−)44を形成する。
実施例2
3H BTX B結合に対する合成化合物の効果
ナトリウムチャンネル活性のモジュレーターのための、化合物のスクリーニングに使用したアッセイは、放射性リガンド3[H]BTX-Bアッセイの使用に基づく。BTXは、チャンネルタンパク質上のサイト2に結合し、その結果、ナトリウムチャンネルに結合するBTXと競合するか、阻害し得る化合物が、潜在的なナトリウムチャンネル阻害剤である。このアッセイは、より厳格な機能的アッセイ、例えば電気生理学により化合物を評価する前にナトリウムチャンネルの結合をプレスクリーンするための有用な手段である。化合物2および44は、フェニトインと比べて、3H-BTX-B結合の効果的な阻害を示す (表1を参照する)。
表1:3H-BTX-B阻害データ
3H BTX B結合に対する合成化合物の効果
ナトリウムチャンネル活性のモジュレーターのための、化合物のスクリーニングに使用したアッセイは、放射性リガンド3[H]BTX-Bアッセイの使用に基づく。BTXは、チャンネルタンパク質上のサイト2に結合し、その結果、ナトリウムチャンネルに結合するBTXと競合するか、阻害し得る化合物が、潜在的なナトリウムチャンネル阻害剤である。このアッセイは、より厳格な機能的アッセイ、例えば電気生理学により化合物を評価する前にナトリウムチャンネルの結合をプレスクリーンするための有用な手段である。化合物2および44は、フェニトインと比べて、3H-BTX-B結合の効果的な阻害を示す (表1を参照する)。
表1:3H-BTX-B阻害データ
実施例3
電気泳動:ナトリウム電流に対する合成化合物の効果
いくつかの合成化合物の機能的ナトリウムチャンネル遮断能力を、電気生理学的に測定した。ナトリウムチャンネルアイソフォームを安定に発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞(CHO細胞)を用いて、Nav1.5、ナトリウム電流を、25ms、5mVの過程で、−120mVの保持電位から−80mV〜+60mVの連続した電圧の範囲に励起した。これらの電流−電圧の記録を、薬物の非存在下および存在下および洗浄後において行った。全ての効果は、洗浄で完全に可逆的であり、これは、該化合物が細胞に毒性でなかったことを示唆するものである。表2に、全ての試験化合物について得られたIC50を列記した。これらの試験結果は、本発明の化合物がNaチャンネル電流を遮断することを直接的に示すものである。
表2
電気泳動:ナトリウム電流に対する合成化合物の効果
いくつかの合成化合物の機能的ナトリウムチャンネル遮断能力を、電気生理学的に測定した。ナトリウムチャンネルアイソフォームを安定に発現するチャイニーズハムスターの卵巣細胞(CHO細胞)を用いて、Nav1.5、ナトリウム電流を、25ms、5mVの過程で、−120mVの保持電位から−80mV〜+60mVの連続した電圧の範囲に励起した。これらの電流−電圧の記録を、薬物の非存在下および存在下および洗浄後において行った。全ての効果は、洗浄で完全に可逆的であり、これは、該化合物が細胞に毒性でなかったことを示唆するものである。表2に、全ての試験化合物について得られたIC50を列記した。これらの試験結果は、本発明の化合物がNaチャンネル電流を遮断することを直接的に示すものである。
表2
実施例4
アンドロゲン依存性および非依存性細胞系に対するナトリウムチャンネル遮断剤の効果
該新規ナトリウムチャンネル遮断剤を、転移可能性増大細胞系、PC-3およびPC-3M(すでにアンドロゲン非依存性、AI)、またはアンドロゲン非依存性が増強された転移可能性増大のLNCaPおよびC4-2の対をなす細胞系に対する活性についてアッセイした。LNCaP系およびPC-3誘導体の中間的腫瘍特性を持つ、別のAI細胞系を提供するためにDU145を含めた。このストラテジーは、薬剤効果を比較するために、少なくとも3つの異なる遺伝子型の試験を可能にする。幾つかの生物学的アッセイが、これらのナトリウムチャンネルアナログの最初のスクリーニングに使用された。これらの化合物のスクリーニングに使用した最初のアッセイは、PC-3細胞における3Hチミジンの取込みであった。該細胞を、トリプシン処理し、同数の細胞を各ウェルに置き、終夜放置回復させた。次の日に該培地を交換し、該アナログを表3に示した濃度で添加した。アナログ2および該ヒダントインアナログ44は、試験した全ての用量でフェニトインよりも良好にDNA合成を阻害した。実際、高濃度のフェニトインでは、試験した全ての用量でアナログ4と同様に刺激性であった。これらのデータから、上記概説した受容体を標的としたスキームによって導き出されたこの設計ストラテジーの期待された成功を確認した。
アンドロゲン依存性および非依存性細胞系に対するナトリウムチャンネル遮断剤の効果
該新規ナトリウムチャンネル遮断剤を、転移可能性増大細胞系、PC-3およびPC-3M(すでにアンドロゲン非依存性、AI)、またはアンドロゲン非依存性が増強された転移可能性増大のLNCaPおよびC4-2の対をなす細胞系に対する活性についてアッセイした。LNCaP系およびPC-3誘導体の中間的腫瘍特性を持つ、別のAI細胞系を提供するためにDU145を含めた。このストラテジーは、薬剤効果を比較するために、少なくとも3つの異なる遺伝子型の試験を可能にする。幾つかの生物学的アッセイが、これらのナトリウムチャンネルアナログの最初のスクリーニングに使用された。これらの化合物のスクリーニングに使用した最初のアッセイは、PC-3細胞における3Hチミジンの取込みであった。該細胞を、トリプシン処理し、同数の細胞を各ウェルに置き、終夜放置回復させた。次の日に該培地を交換し、該アナログを表3に示した濃度で添加した。アナログ2および該ヒダントインアナログ44は、試験した全ての用量でフェニトインよりも良好にDNA合成を阻害した。実際、高濃度のフェニトインでは、試験した全ての用量でアナログ4と同様に刺激性であった。これらのデータから、上記概説した受容体を標的としたスキームによって導き出されたこの設計ストラテジーの期待された成功を確認した。
新規ナトリウムチャンネル遮断剤が細胞増殖抑制性または細胞毒性阻害剤であるかを決定するために、MTTを用いて該アナログによるPC-3細胞処置後に試験を行った。これらアッセイにおいて、該MTT化合物は、培養物中の生存細胞に取り込まれ、機能的呼吸ミトコンドリアによって不溶性ホルマザン結晶に変換された。次いで、これらの結晶を、DMSOまたは酸EtOH中に溶解し、該吸収を570nMで測定し、培養物中の生存細胞の相対数を決定した。これらの試験の結果は、該化合物が、24時間の処置後の細胞の生存に対して殆ど影響しないことを示した。生存性の低下は、試験した最も高い用量の100μMで唯一見られた。この用量は、阻害性化合物に対する30μMの見かけのIC50を大幅に超えている。
長期増殖アッセイ(薬物処理7日間)は、観察した効果が安定か一過性かどうかを決定するために開始した。C4−2細胞を前もって確立された細胞密度に播種し、7日目で飽和に達した。該細胞を、該アナログ(全て40μMで)を有する培地交換の前に一晩回復するに任せた。該アッセイを、1、3、5および7日目で停止した。培地交換を、0、2、4および6日目に各時点で添加した新しいアナログを用いて行った。次いで、該細胞を、グルタルアルデヒドで固定し、クリスタルバイオレットで染色した。次いで、該染色を、Sorenson溶液中に溶出し、該吸収を540nMで読んだ。C4−2細胞について代表的な増殖アッセイの結果を図10に示した。これらの結果は、ヒドロキシアミド化合物1による増殖に関する顕著な阻害を示す。ヒダントインアナログ5は中間的効力を示したが、類似のアナログ66は対照と効力が識別されず、リドカインの対照について観察されるような穏やかな刺激性であった。AI、ヒト前立腺ガン細胞系、C4−2によるこれらの結果は、C4−2に制限されたものではなかった。これらアッセイを、DU145、PC-3および対をなす転移細胞系PC-3Mで繰り返した。該データを、直接に細胞:細胞の比較ができるように各細胞系についての7日目のDMSO対照について標準化した。これらのデータは、2つの重要な点を示した。第一に、該ヒドロキシアミドアナログ1は、細胞増殖を阻害する日まで試験した全てのPCa細胞系の増殖を、対照の最高値の20〜25%まで非常に有効に阻害した。第二に、該ヒダントインクラスのアナログ44および66は、増殖の細胞選択的阻害を示す。該IC50を、PCa細胞系(表4)のマッチパネルに対していくつかの我々のチャンネル遮断剤について、5日目の化合物1、2、5および44について測定した。驚くべきことに、該データは、最も活性なナトリウムチャンネル遮断(化合物1および2対5および44)を示した化合物が、前立腺ガン細胞増殖の最良の阻害化合物であることを示した。
実施例5
PSA分泌および細胞移動に対するナトリウムチャンネル遮断の効果
PSAレベルは、腫瘍進行および負荷を追跡する際に臨床的に重要である。ナトリウムチャンネル遮断化合物1、2および44(40μMで)およびフェニトイン(100μMで)を、PCaC4−2細胞によってPSA分泌を抑制する能力について調べた。化合物1および2は、細胞あたり、各々42.5%および41.8%、顕著にPSA分泌を低下させた。フェニトインは、PSA分泌(100μMで17.8%)の阻害には有効性は低く、化合物44は40μMで分泌を14.9%阻害した。驚くべきことに、この傾向は、ナトリウムチャンネルを遮断する能力と細胞増殖に対する効果を反映するものである。さらに、PSAの低下について化合物1の用量応答曲線から、約10μMのIC50が明らかになり、これは14.7μMのナトリウムチャンネルEC50と一致する。これは、PSA分泌経路に対するイオンチャンネルの役割について非常に新しく興味深い問題を提起している。
PSA分泌および細胞移動に対するナトリウムチャンネル遮断の効果
PSAレベルは、腫瘍進行および負荷を追跡する際に臨床的に重要である。ナトリウムチャンネル遮断化合物1、2および44(40μMで)およびフェニトイン(100μMで)を、PCaC4−2細胞によってPSA分泌を抑制する能力について調べた。化合物1および2は、細胞あたり、各々42.5%および41.8%、顕著にPSA分泌を低下させた。フェニトインは、PSA分泌(100μMで17.8%)の阻害には有効性は低く、化合物44は40μMで分泌を14.9%阻害した。驚くべきことに、この傾向は、ナトリウムチャンネルを遮断する能力と細胞増殖に対する効果を反映するものである。さらに、PSAの低下について化合物1の用量応答曲線から、約10μMのIC50が明らかになり、これは14.7μMのナトリウムチャンネルEC50と一致する。これは、PSA分泌経路に対するイオンチャンネルの役割について非常に新しく興味深い問題を提起している。
ソフトアガロースコロニー形成(SACF)は、3次元(3D)の半固体培地中に懸濁した細胞を増殖するための技術である。アガロースを用いるこの方法においては、増殖する単層細胞は、接着する基底から剥がれる。ガン細胞の1つの特徴は、基底非依存性の態様で増殖能力である。ソフトアガロース上のコロニー形成は、3Dの、基底非依存性の腫瘍増殖をシミュレートする。正常細胞を類似条件下で増殖させた場合、それらは急速なアポトーシスを起こす。これら化合物の腫瘍形成を阻害する潜在的な効果を測定するために、いくつかの化合物をSACFによりスクリーニングした。該ナトリウムチャンネル遮断化合物は、フェニトインIC50のモル等量を用いて試験した場合に、2D増殖アッセイに見られるものに比べて3D増殖における阻害活性が増加した。2D増殖アッセイ(66.3%および42.3%阻害)において最良の化合物であった化合物1および2は、フェニトインと比較した場合、3D増殖において同濃度で約87.2%および62%の阻害に増加した。フェニトインと比較した場合に、試験化合物プレートよりも、形成するコロニーが小さいことを強調すべきであろう。ゆえに、コロニー形成の低下は、剪断数(shear numbers)単独で示されるよりも劇的であった。第二に、2Dにおいて細胞増殖に対する限界的影響を示した化合物、すなわち化合物2は、SACFを用いると、阻害(フェニトインの41.5%)が劇的に増強した。これらのデータは、いくつかの化合物が、イン・ビボでの腫瘍増殖を阻害する可能性を示す。興味深いことに、フェニトインそれ自身は、これらの3Dアッセイにおいてある意味で阻害剤である。フェニトインは、DMSO/EtOH対照プレートと比較して25.7%のSACFを阻害した。
マウスにおける化合物1の毒性評価
NIH(国立衛生研究所)の神経学的疾患および卒中部門との共同研究において、化合物1を、マウスでの急性毒性(表5)について評価した。該データは、化合物1が、この高用量で、短時間(0.5 hrs)のバランス障害を示す3/4の動物を用いて、300mg/kgまで耐容性があることを明らかにした。化合物1の腹腔内投与による死亡、痙攣または呼吸窮迫症候群の報告はなかった。
NIH(国立衛生研究所)の神経学的疾患および卒中部門との共同研究において、化合物1を、マウスでの急性毒性(表5)について評価した。該データは、化合物1が、この高用量で、短時間(0.5 hrs)のバランス障害を示す3/4の動物を用いて、300mg/kgまで耐容性があることを明らかにした。化合物1の腹腔内投与による死亡、痙攣または呼吸窮迫症候群の報告はなかった。
まとめると、チミジン取込み、MTT、クリスタルバイオレットアッセイ、PSA、ソフトアガーコロニー形成およびパッチクランプ法を今日まで用い、本発明の化合物の活性に関する洞察的情報を提供する。さらに、マウスで得られた予備的毒性データから、化合物1は、30分のバランス障害を伴って300mg/kgまで耐容性があることが明らかとなった。急性の毒性効果[死亡、心臓発作、運動失調、心筋梗塞(cardiac arrest)または呼吸活動の喪失]は見られなかった。あわせて考えると、これらの予備試験は、2つのクラスの化合物、すなわちヒドロキシアミドおよびヒダントインに向けられ、これらはPCa細胞増殖を活発に阻害する。
表5:回転棒(Rotorod)上のバランス障害についてのマウスにおける化合物1のNIH評価
a.回転棒上でバランス障害を伴うマウス/試験動物の全数#の数。死亡、痙攣または呼吸障害の報告はない。
b.静脈投与
b.静脈投与
Claims (20)
- 一般構造式
Rは、C1-C12アルキル、C2-C9アルケニル、C2-C9アルキニル、-(CH2)mCOOH、-(CH2)mNH2、-(CH2)mCONH2、-(CH2)nC3-C6 シクロアルキル、-(CH2)nアリール、-(CH2)n置換されたアリール、-(CH2)pNCH3(CH2)p置換されたアリールおよび-(CH2)n−置換された複素環(式中、mは3-8の範囲の整数であり、nは0−4の範囲の整数であり、pは1-4の範囲の整数である。)からなる群から選択され、
R2は、-(CH2)nCOOH、-(CH2)nNH2および-(CH2)nCONHR10からなる群から選択され、
R3は、ヒドロキシ、アミノ、C1-C4アルコキシ、-CH2OHおよび-CONH2からなる群から選択されるか、または
R2およびR3は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換された複素環式環を形成し、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニルおよびC1-C4アルコキシからなる群から選択され、そして
R6は、H、C1-C8アルキル、
R7およびR8は、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニルおよびC2-C4アルキニルからなる群から選択され、
R9はHであるか、または
R8およびR9が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換された複素環式環を形成する。)からなる群から選択され、そして
R10は、H、ベンジルおよびC1-C4アルキルからなる群から選択される、但し、R2およびR3が、一体となって複素環式環を形成する場合、Rは-(CH2)nアリールはでない。]によって示されるナトリウムチャンネル遮断化合物。 - R2が、-(CH2)nCONH2であり、R3がヒドロキシである、請求項1記載の該化合物。
- Rが、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニルおよびC2-C8アルキニルからなる群から選択される、請求項2または3記載の該化合物。
- R4およびR6が共にHであり、R5がClまたはFである、請求項5記載の該化合物。
- 一般構造式
Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(CH2)nC3-C6シクロアルキル、
R2は、Hであるか、またはC1-C4アルキルであり、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、
R6は、H、ハロ、
- 抗腫瘍剤をさらに含む、請求項10記載の該組成物。
- 該抗腫瘍剤が化学療法剤である、請求項11記載の該組成物。
- 電位依存性ナトリウムチャンネル群を特異的に阻害する方法であって、
一般構造式
Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(CH2)nC3-C6シクロアルキル、
からなる群から選択され、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、
R6は、H、ハロ、
(式中、R11は、H、C1-C4アルキル、NH2およびOHからなる群から選択され、nは0−4の範囲の整数である。)からなる群から選択される。]によって示される化合物と該ナトリウムチャンネルを接触させる過程を含む該方法。 - 新生物疾患を処置するための方法であって、
一般構造式
Rは、C1-C12アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、-(CH2)nC3-C6シクロアルキル、
R4およびR5は、独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、C2-C4アルキニル、-COR11および(C1-C4)アルコキシからなる群から選択され、そして
R6は、H、ハロ、
- R4およびR5が、独立して、Hおよびハロからなる群から選択され、R6がHである、
請求項17記載の方法。 - R4、R5およびR6が、独立して、Hまたはハロであり、そして
R14およびR15が、各々Hであるか、それらが結合している原子と一体となってフェニル環を形成する、請求項19記載の化合物。
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