JP2005519061A - パピローマウイルス感染症を治療するための、ｃｏｘ−２阻害剤と抗ウイルス剤との組み合わせ使用 - Google Patents

パピローマウイルス感染症を治療するための、ｃｏｘ−２阻害剤と抗ウイルス剤との組み合わせ使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、パピローマウイルスを処置するための組み合わせ療法を提供する。

Description

発明の詳細な説明
（発明の背景）
（発明の技術分野）
本発明は、ウイルスによって引き起こされる疾患に対する療法に関し、さらに詳細には、パピローマウイルス（ＰＶ）を処置するための療法に関する。
４千万人ものアメリカ人がＰＶに感染しており、この疾患の発生率が増大していくであろう、と推定されている。９０種を超えるＰＶが科学者によって確認されている。パピローマウイルスは、米国における性感染症（ＳＴＤ）の最も一般的な原因の１つである。一般に、ＰＶによって引き起こされる異常組織には２つの種類がある：すなわち、コンジローマ（いぼ）と異形成（前癌状態）である。コンジローマは、いぼ状の増殖物である。コンジローマは通常、痛みはないが、掻痒、灼熱感、または幾らかの出血を引き起こすことがある。異形成は、皮膚表面上に異常細胞が存在している状態である。異形成は癌ではないが、処置を施さなければ、数年後に癌に変わることがある。
（発明の概要）
本発明は、ＰＶを処置するための組み合わせ療法を提供する。本発明の組み合わせ療法は、抗ウイルス剤とシクロオキシゲナーゼ−２アイソザイム（ＣＯＸ−２）の阻害剤とを哺乳類に投与することを含む。
１つの態様においては、本発明は、１種以上の抗ウイルス剤化合物と１種以上のＣＯＸ−２阻害剤化合物とを含む医薬組成物を特徴とする。本発明の医薬組成物は浸透エンハンサー（ａ ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含んでよい。本発明の浸透エンハンサーは、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、メントール、カルボン、カルベオール、シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、ネオメントール（ｎｅｕｍｅｎｔｈｏｌ）、イソプレゴール、テルペン−４−オール、メントン、プレゴール、樟脳、ゲラニオール、α−テルピネオール、リナロール、カルバクロール、ｔ−アネトール、およびパレコキシブのうちの１種以上を含んでよい。
他の態様においては、本発明は、１種以上の抗ウイルス剤化合物と１種以上のＣＯＸ−２阻害剤化合物との組み合わせ物を治療学的に有効な量にて投与することによって、哺乳類におけるＰＶを処置する方法を特徴とする。抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤は、個別に投与することもできるし、あるいは同時に投与することもできる。有効量のＣＯＸ−２阻害剤と抗ウイルス剤は、哺乳類に局所的に投与することができる。
本発明の上記態様と他の態様、利点、および新規特徴は、以下に記載する本発明の詳細な説明から明らかとなろう。
略語と用語の意味
“予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）”とは、（１）患者における臨床的に明白なパピローマウイルス感染の始まりを実質的に予防すること；（２）患者におけるパピローマウイルス感染の、前臨床的に明白な段階の始まりを予防すること；または（３）患者におけるパピローマウイルスのコロニゼーションを実質的に予防すること；のいずれかを含む。この定義は予防的治療も含む。
本明細書で使用している“抑制（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）”とは、本発明を適用しなかった場合に起こると思われるパピローマウイルス感染の発病度と比較したときに、発病度が低下していることを意味している。こうした発病度の低下は、ウイルス数の減少、ウイルス複製の減少、ウイルス感染した患者における細胞増殖の減少、患者における細胞複製の減少、患者における細胞有糸***の減少、ウイルスのコロニゼーションの減少、またはこれらの組み合わせによるものと思われる。
“細胞増殖の減少”とは、１つ以上のパピローマウイルス感染細胞において例えば断片化を引き起こす細胞増殖の完全な停止を含めた、いかなる細胞増殖の減少も含むように意図している。
“パピローマウイルス感染”とは、感染段階であるかコロニゼーション段階であるかに関係なく、患者においてパピローマウイルスが存在していることを意味している。
“パピローマウイルスに付随した疾患またはパピローマウイルスに関連した障害”とは、癌やいぼを含めて、パピローマウイルスによって引き起こされるいかなる種類の疾患もしくは関連障害も包含する。
“治療学的に有効な”とは、別の療法に一般的に付随する好ましくない副作用を避けつつ、障害の程度を軽減し、そして処置を施さないか又は各薬剤それ自体による処置を施した場合よりも発病の頻度を減少させる、という目的を達成する各薬剤の量を限定すべく意図されている。
治療または予防を施すための“患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）”とは、パピローマウイルスのコロニゼーションもしくは感染を受けやすいあらゆるヒトまたは動物を含む。本発明の患者は、家畜種であっても、実験動物種であっても、動物園の動物であっても、あるいはコンパニオンアニマルであってもよい。１つの実施態様においては、患者は哺乳類である。他の実施態様においては、哺乳類はヒトである。
“シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤”とは、シクロオキシゲナーゼ−１をあまり阻害せずにシクロオキシゲナーゼ−２を阻害することができる化合物を表わしている。上記阻害剤は、約０．２マイクロモル未満のシクロオキシゲナーゼ−２ＩＣ５０と、少なくとも５０（さらに好ましくは少なくとも１００）の、シクロオキシゲナーゼ−２阻害とシクロオキシゲナーゼ−１阻害との選択比とを有する化合物を含むのが好ましい。これらの化合物は、約１マイクロモルより大きい（さらに好ましくは１０マイクロモルより大きい）シクロオキシゲナーゼ−１ＩＣ５０を有するのがさらに好ましい。本発明の方法において使用される、アラキドン酸の代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路の阻害剤は、種々のメカニズムによって酵素活性を阻害することがある。一つの例として、またこれに限定されないが、本明細書に記載の方法において使用される阻害剤は、酵素に対する基質として作用することによって、酵素活性を直接阻止することがある。
“ヒドリド（ｈｙｄｒｉｄｏ）”とは、単独の水素原子（Ｈ）を表わしている。このヒドリド基は、例えば、酸素原子と結びついてヒドロキシル基を形成することもできるし、あるいは２つのヒドリド基炭素原子と結びついてメチレン（−ＣＨ２−）基を形成することもできる。
“アルキル”が単独にて使用、あるいは他の用語中にて使用（例えば、“ハロアルキル”、“アルキルスルホニル”、“アルコキシアルキル”、および“ヒドロキシアルキル”）されている場合、“アルキル”という用語は、１〜約２０個の炭素原子（好ましくは１〜約１２個の炭素原子）を有する、直鎖状、環状、もしくは分岐鎖状の基を含む。より好ましいアルキル基は、１〜約１０個の炭素原子を有する“低級アルキル”基である。最も好ましいのは、１〜約６個の炭素原子を有する低級アルキル基である。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、およびヘキシルなどがある。
“アルケニル”は、２〜約２０個の炭素原子（好ましくは２〜約１２個の炭素原子）を含んだ、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の基を含む。より好ましいアルケニル基は、２〜約６個の炭素原子を有する“低級アルケニル”基である。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブタニル、および４−メチルブテニルなどがある。
“アルキニル”は、２〜約２０個の炭素原子（好ましくは２〜約１２個の炭素原子）を有する、直鎖状または分岐鎖状の基を表わしている。より好ましいアルキニル基は、２〜約１０個の炭素原子を有する“低級アルキニル”基である。最も好ましいのは、２〜約６個の炭素原子を有する低級アルキニル基である。このような基の例としては、プロパルギルやブチニルなどがある。
“アルケニル”や“低級アルケニル”は、“シス”配向や“トランス”配向を有する基、あるいはこれとは別に“Ｅ”配向や“Ｚ”配向を有する基を含む。“シクロアルキル”は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルキル基は、３〜約８個の炭素原子を有する“低級シクロアルキル”基である。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどがある。
“シクロアルケニル”は、３〜１２個の炭素原子を有する部分不飽和の炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、４〜約８個の炭素原子を有する“低級シクロアルケニル”基である。このような基の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどがある。
“ハロ”とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のようなハロゲンを意味している。
“ハロアルキル”は、アルキル炭素原子のいずれか１つ以上が上記のハロで置換されている基を含む。具体的には、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、およびポリハロアルキル基が含まれる。例えば、モノハロアルキル基は、基の中にヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、またはフッ素原子を１つ有してよい。ジハロアルキル基およびポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロ原子、または異なったハロ基の組み合わせを含んでよい。“低級ハロアルキル”は、１〜６個の炭素原子を有する基を含む。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルなどがある。
“ヒドロキシアルキル”は、炭素原子のいずれか１つが１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてよい、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を含む。より好ましいヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子と１つ以上のヒドロキシル基を有する“低級ヒドロキシアルキル”基である。このような基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、およびヒドロキシヘキシルなどがある。
“アルコキシ”と“アルキルオキシ”は、それぞれ１〜約１０個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖状または分岐鎖状のオキシ含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子を有する“低級アルコキシ”基である。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
“アルコキシアルキル”は、アルキル基に結合した１つ以上のアルコキシ基を有するアルキル基（すなわち、モノアルコキシアルキル基やジアルコキシアルキル基を形成する）を含む。“アルコキシ”基はさらに、ハロアルコキシ基が得られるように、１つ以上のハロ原子（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）で置換されていてもよい。より好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素原子と１個以上のハロ基とを有する“低級ハロアルコキシ”基である。このような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、およびフルオロプロポキシなどがある。
“アリール”は、単独であろうと組み合わせであろうと、１つ、２つ、または３つの環（このような環は、ペンダント様式にて一緒に結合していてもよいし、あるいは縮合していてもよい）を含む炭素環式芳香族系を意味する。“アリール”は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、およびビフェニル等の芳香族基を含む。アリール部分はさらに、置換可能な位置が、アルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、およびアラルコキシカルボニルから独立的に選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
“ヘテロサイクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）”は、飽和、部分不飽和、および不飽和のヘテロ原子含有環状基を含み、このとき前記ヘテロ原子は、窒素、イオウ、および酸素から選択してよい。飽和ヘテロサイクリル基の例としては、１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員の飽和複素単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、およびピペラジニル等）；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員の飽和複素単環基（例えばモルホリニル等）；および１〜２個のイオウ原子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員の飽和複素単環基（例えばチアゾリジニル等）；などがある。部分不飽和のヘテロサイクリル基の例としては、ジヒドロチオフェン、シヒドロピラン、ジヒドロフラン、およびジヒドロチアゾールなどがある。
“ヘテロアリール”は、不飽和のヘテロサイクリル基を含む。不飽和ヘテロサイクリル基（“ヘテロアリール”基とも呼ぶ）の例としては、１〜４個の窒素原子を含有する３〜６員の不飽和複素単環基〔例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、および２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等）、およびテトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリルや２Ｈ−テトラゾリル等）等〕；１〜５個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロサイクリル基〔例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、およびテトラゾロピリダジニル（例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル等）等〕；酸素原子を含有する３〜６員の不飽和複素単環基（例えば、ピラニルやフリル等）；イオウ原子を含有する３〜６員の不飽和複素単環基（例えばチエニル等）；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員の不飽和複素単環基〔例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、および１，２，５−オキサジアゾリル等）等〕；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロサイクリル基（例えば、ベンゾオキサゾリルやベンゾオキサジアゾリル等）；１〜２個のイオウ原子と１〜３個の窒素原子を含有する３〜６員の不飽和複素単環基〔例えば、チアゾリルやチアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，２，５−チアジアゾリル等）等〕；および１〜２個のイオウ原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合ヘテロサイクリル基（例えば、ベンゾチアゾリルやベンゾチアジアゾリル等）などがある。“ヘテロアリール”基という用語はさらに、ヘテロサイクリル基がアリール基と縮合している場合の基を含む。このような縮合二環式基の例としては、ベンゾフランやベンゾチオフェン等がある。前記“ヘテロサイクリル基”は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノ、およびアルキルアミノ等の置換基を１〜３個有してよい。
“アルキルチオ”は、二価のイオウ原子に結合した１〜約１０個の炭素原子の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基を含む。より好ましいアルキルチオ基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する“低級アルキルチオ”基である。このような低級アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、およびヘキシルチオなどがある。
“アルキルチオアルキル”は、二価のイオウ原子を介して１〜約１０個の炭素原子のアルキル基に結合したアルキルチオ基を有する基を含む。より好ましいアルキルチオアルキル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する“低級アルキルチオアルキル”基である。このような低級アルキルチオアルキル基の例としては、メチルチオメチルがある。
“アルキルスルフィニル”は、二価の−Ｓ（＝Ｏ）−基に結合した１〜１０個の炭素原子の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基を有する基を含む。より好ましいアルキルスルフィニル基は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を有する“低級アルキルスルフィニル”基である。このような低級アルキルスルフィニル基の例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニル、およびヘキシルスルフィニルなどがある。
“スルホニル”という用語は、単独で使用されるか、又は他の用語と結びついて使用されるかに関係なくそれぞれ二価の基−ＳＯ２−を表わす。“アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキル基を含み、このときアルキルは前記にて定義した通りである。より好ましいアルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素原子を有する“低級アルキルスルホニル”基である。このような低級アルキルスルホニル基の例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、およびプロピルスルホニルなどがある。“アルキルスルホニル”基はさらに、ハロアルキルスルホニル基が得られるよう、１個以上のハロ原子（例えば、フルオロ、クロロ、またはブロモ）で置換されていてもよい。“スルファミル”、“アミノスルホニル”、および“スルホンアミジル（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｙｌ）”はＮＨ２Ｏ２Ｓ−を表わしている。
“アシル”は、有機酸からヒドロキシルを取り除いた後の残部によってもたられさる基を表わしている。このようなアシル基の例としては、アルカノイル基やアロイル基がある。このような低級アルカノイル基の例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、およびトリフルオロアセチルなどがある。
“カルボニル”は、単独で使用されるか、又は他の用語と結びついて使用される（例えば“アルコキシカルボニル”）かに関係なく−（Ｃ＝Ｏ）−を表わしている。
“アロイル”は、上記にて定義したカルボニル基を有するアリール基を含む。アロイルの例としては、ベンゾイルやナフトイルなどがあり、前記アロイル中のアリールがさらに置換されていてもよい。
“カルボキシ”または“カルボキシル”は、単独で使用されるか、又は他の用語と結びついて使用される（例えば“カルボキシアルキル”）かに関係なく−ＣＯ２Ｈ−を表わしている。
“カルボキシアルキル”は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいのは、上記にて定義した低級アルキル基を含む“低級カルボキシアルキル”である。このような低級カルボキシアルキル基の例としては、カルボキシメチル、カルボキシエチル、およびカルボキシプロピルなどがある。
“アルコキシカルボニル”は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した上記にて定義のアルコキシ基を有する基を意味している。より好ましいのは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分を含む“低級アルコキシカルボニル”基である。このような低級アルコキシカルボニル（エステル）基の例としては、置換もしくは非置換のメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルなどがある。
“アルキルカルボニル”、“アリールカルボニル”、および“アラルキルカルボニル”は、カルボニル基に結合した上記にて定義のアルキル基、アリール基、およびアラルキル基を有する基を含む。このような基の例としては、置換もしくは非置換のメチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニル、およびベンジルカルボニルなどがある。
“アラルキル”は、アリール置換されたアルキル基（例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、およびジフェニルエチル等）を含む。前記アラルキル中のアリールは、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。“ベンジル”と“フェニルメチル”の用語は互換性がある。
“ヘテロシクロアルキル”は、飽和および部分不飽和のヘテロサイクリル置換アルキル基（例えばピロリジニルメチル）、並びにヘテロアリール置換アルキル基（例えば、ピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチル、およびキノリルエチル）を含む。前記ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、およびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
“アラルコキシ”は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。
“アラルコキシアルキル”は、酸素原子を介してアルキル基に結合したアラルコキシ基を含む。
“アラルキルチオ”は、イオウ原子に結合したアラルキル基を含む。
“アラルキルチオアルキル”は、イオウ原子を介してアルキル基に結合したアラルキルチオ基を含む。
“アミノアルキル”は、１つ以上のアミノ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいのは“低級アミノアルキル”基である。このような基の例としては、アミノメチルやアミノエチル等がある。
“アルキルアミノ”は、１つ又は２つのアルキル基で置換されたアミノ基を表わしている。好ましいのは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル部分を含んだ“低級Ｎ−アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノは、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ（例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノ等）であってよい。
“アリールアミノ”は、１つ又は２つのアリール基（例えばＮ−フェニルアミノ）で置換されたアミノ基を表わしている。“アリールアミノ”基は、当該基のアリール環部分がさらに置換されていてもよい。
“アラルキルアミノ”は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。“Ｎ−アリールアミノアルキル”と“Ｎ−アリール−Ｎ−アルキル−アミノアルキル”はそれぞれ、アミノ基が１つのアリール基で、又は１つのアリール基と１つのアルキル基とで置換されていて、該アミノ基がアルキル基に結合している、という基を表わしている。このような基の例としては、Ｎ−フェニルアミノメチルやＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノメチルなどがある。
“アミノカルボニル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表わしている。
“アルキルアミノカルボニル”は、アミノ窒素原子上が１つ又は２つのアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表わしている。好ましいのは、“Ｎ−アルキルアミノカルボニル”基や“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。最も好ましいのは、上記にて定義したような低級アルキル部分を有する“低級Ｎ−アルキルアミノカルボニル”基や“低級Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル”基である。
“アルキルアミノアルキル”は、アミノアルキル基に結合した１つ以上のアルキル基を有する基を含む。
“アリールオキシアルキル”は、二価の酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を含む。
“アリールチオアルキル”は、二価のイオウ原子を介してアルキル基に結合したアリール基を有する基を含む。
（発明の詳細な説明）
ＰＶを処置するための組み合わせ療法は、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２選択的阻害剤を哺乳類に投与することを含む。
ＰＶは前癌状態を表わしている。９０種を超えるタイプのＰＶが類別されている。これらには、“皮膚を冒す”タイプのＰＶと“粘膜を冒す”タイプのＰＶの両方が含まれる。一般には、皮膚タイプは、角化した上皮に感染し、種々の皮膚いぼを引き起こす原因となる。粘膜タイプは、口腔粘膜、結膜、呼吸管、および肛門性器部を含めた角化していない上皮に感染する。ＰＶ６、ＰＶ１１、およびＰＶ４２を含めた幾つかのタイプは、突起していてザラザした、容易に視認できる生殖器いぼと関連している。他のタイプは、扁平ないぼと関連している。さらに重要なことには、ある特定のタイプが、子宮頚管の前悪性転化（ｐｒｅ−ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｃｈａｎｇｅ）と悪性転化（パパニコロー検査またはパパニコロー塗抹の異常）に連している。これらには、タイプ１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、および５２が含まれる。生殖管のＰＶ感染は、米国における最も一般的な性感染症（ＳＴＤ）であると思われる。性器部と肛門部がＰＶに感染すると、陰茎、陰門、尿道、膣、および子宮頚管上に、そして肛門の周りにいぼ（肛門性器コンジローマ）が生じることがある。外性器上の病変は容易に見分けることができる。陰茎の場合、生殖器いぼは乾いている傾向があり、女性生殖器に対してよりも、あるいは男性、女性両方の性別の肛門周囲よりも限定されている。生殖器いぼは、突起していてザラザラした、肉色の“いぼのように”見える病変であり、単独で生じることもあるし、あるいは塊になって生じることもある。肛門や膣の周りのいぼは、急速に拡大して“カリフラワー状”の外観を形成することがある。女性においては、骨盤内診察を行うことで、コルポスコピーと呼ばれる方法によって膣壁または子宮頚管上での増殖が明らかになることがある。膣と子宮頚管の組織を酢酸で処理して、扁平ないぼを視認可能にすることができる。ＰＶ疾患を検出および診断するより良好な方法は、ＰＡＰ試験を行うことによる方法である。ＰＡＰ試験は、子宮頚管スミアにおける剥脱細胞サンプルを顕微鏡検査することを含む。子宮頚管の表面上への異常細胞の出現が、子宮頚部異形成として説明されている。異形成は前癌状態であると見なされている。処置が施されないままの異形成は、場合によっては、発生部位の頚癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）として知られている癌の初期形態へと、そして最終的には浸潤子宮頚癌へと進行することがある。ＰＡＰ試験に加えて、より最新のアプローチではＰＶ ＤＮＡの検出とタイピングを含む。これは、標的ＰＶ ＤＮＡの事前の増幅（ＰＣＲ）を行った場合とそうでない場合のＤＮＡハイブリッド形成を含めた、種々の方法によって実施することができる。
ＰＶに関連したいぼと異形成は、ベセスダシステム（Ｂｅｔｈｅｓｄａ Ｓｙｓｔｅｍ）（《米》国立がん研究所）またはＣＩＮグレーディングシステム（ＣＩＮ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）（Ｓｈｅｒｍａｎ ＭＥ，２００１．ＰＶ感染を評価するための形態学的方法に基づいたクリティカルビュー，アブストラクト，ｐ５４−５５，第１９回国際パピローマウイルス会議）を使用する疾患のステージングによって、癌性状態と区別することができる。ベセスダシステムは、パパニコロー塗抹結果を類別する総合的かつ標準化された方法を得るために、ＣＤＣとＮＩＨによって開発された。ベセスダシステムは、子宮頚管の表面上の細胞の異常な変化を表わすのに扁平上皮内病変（ＳＩＬ）という用語を使用する。扁平上皮細胞とは、子宮頚管の外面上に広がって存在している薄くて平らな細胞を表わしている。上皮内病変は、異常細胞の層が頚部表面上の正常細胞に置き換わるときに起こり、これらの変化は、重度または軽度として分類される。ＣＩＮグレーディングシステムは、子宮頚管の表面層上での細胞の新たな異常増殖を表わすのに、頚部上皮内新生物（ＣＩＮ）という用語を使用する。ＣＩＮシステムは、細胞異常性の程度を数値的に等級付け、ＣＩＮ１が最低であり、ＣＩＮが最高である。ＰＶ病変のいぼや前癌段階は、ベセスダシステムによって規定されている低等級ＳＩＬと高等級ＳＩＬの両方、あるいはＣＩＮグレーディングシステムもしくはＷＨＯシステムによって規定されているＣＩＮ１〜ＣＩＮ３に含まれる。これらのグレーディングシステムの概要を下記の表に示す。
Figure 2005519061
“抗ウイルス剤”とは、ウイルスによって引き起こされる疾患に対して活性を示す化合物を表わしている。特定の抗ウイルス剤（例えば抗***剤）は、患者の細胞の有糸***もしくは核***を抑制または防止することにより、ウイルスによって引き起こされる疾患に対して活性を示す。一般的に言えば、これらの薬剤は、ＰＶに感染した患者の細胞の***を防ぐことによって、ウイルスの複製を、そして同時にウイルスの増殖を遅くする。ウイルスの複製と増殖を遅くすることに加えて、これらの薬剤はさらに、ウイルス感染から生じる病変の程度を好ましい態様にて実質的に低下させる。
適切な抗ウイルス剤の例としては、ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）（ポドフィロトキシン）；ヌクレオシド類縁体；免疫調整剤（インターフェロン、イミキモド、サイトカイン）；アンチセンスオリゴヌクレオチド；予防ワクチンと治療ワクチン；および非ヌクレオシド阻害剤；などがあるが、これらに限定されない。抗ウイルス剤は、商業的に入手することができるか、あるいは「ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，第５４版（２０００）」および「ＵＳ ＦＤＡ’ｓ Ｏｒａｎｇｅ ｂｏｏｋ」に挙げられている文献に従って製造することができる。さらなる抗ウイルス剤を、例えば「ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ」、「ＭＥＲＣＫ Ｍａｎｕａｌ」、または「ＭＥＲＣＫ Ｉｎｄｅｘ」中に見出すことができる。
ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）（ポドフィロトキシン）は、化学的細胞複製遮断剤（例えば、ポドフィロックスやポドフィリン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ））であり、一般には、従来のいぼを除去するための処置において使用されている。化学的細胞複製遮断剤は、単独で投与すると、一時的な症候緩和をもたらすのが一般的である。ＣＯＸ−２阻害剤と化学的細胞複製遮断剤とを含んだ医薬組成物は、長期にわたる症候緩和をもたらす。ポドフィロトキシンは、感染した皮膚細胞の中期段階における有糸***を選択的に阻止し、感染細胞の壊死を引き起こす。こうした特定の段階での有糸***を選択的に阻止する能力は、パピローマウイルスによって引き起こされる病変の直接的な除去をもたらすので極めて有利である。ポドフィロトキシンは、多くの供給源から入手することができる。例えば、ある実施態様においては、ポドフィロトキシンは、ポドフィロックス〔商標名“コンジロックス（Ｃｏｎｄｙｌｏｘ）（登録商標）”、オクラッセン・ファーマスーティカルズ社（Ｏｃｌａｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）から市販〕等の商品名で販売されている多くの市販供給源から入手することができる。ポドフィロックスは、化学的に合成されるか、あるいは植物科のコニフェラエ（Ｃｏｎｉｆｅｒａｅ）やベルベリダセアエ（Ｂｅｒｂｅｒｉｄａｃｅａｅ）から精製されるグルコシド抽出物である。他の実施態様においては、ポドフィロトキシンは、ポドフィラム・レジン〔商標名“Ｐｏｄ−Ｂｅｎ−２５”または“ポドフィン（Ｐｏｄｏｆｉｎ）（登録商標）”〕から得ることができる。ポドフィラム・レジンは、ポドフィラム・ペルタツム（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｕｍ ｐｅｌｔａｔｕｍ）（より一般的には、アメリカミヤオソウまたはアメリカマンドレークとして知られている）〔ベルベリダセアエ科の多年生植物であり、カナダや米国東部の森林地帯において見られる〕から取り出したレジンの粉末状混合物である。これら２種の薬剤は、皮膚に対して苛性ではないので、尖形コンジローマ（一般には、肛門性器いぼとして知られている）を含めた性器部の皮膚の外側にできた特定のタイプのいぼを除去するのに特に適している。
他の抗***剤は、ＷＯ／００２０６２１３（該特許出願の全開示内容を参照により本明細書に含める）に記載の４−ヨードフェニルアミノベンゾヒドロキサム酸の酸素化エステルまたはそれらの誘導体である。これらの薬剤は、ＭＡＰキナーゼ（細胞増殖のために必須の酵素）を阻害する。この酵素を阻害すると、有糸***生起が完全に阻止される。これら薬剤の投与方法と投与方式がＷＯ／００２０６２１３に記載されている。
ヌクレオシド類縁体はウイルスポリメラーゼを標的にしており、現在使用されている特定の抗ウイルス剤のほとんどがヌクレオシド類縁体である。これら薬剤のほとんどが、ポリメラーゼ基質（すなわち、ヌクレオシド／ヌクレオチド）類縁体として機能する。ヘルペスウイルス科のメンバーを阻害することが明らかになっているヌクレオシド類縁体の例としては、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＢＶＤＵ、ブロアビル（ｂｒｏａｖｉｒ）、ＨＰＭＰＡ、ＦＩＡＣ、ＦＩＡＵ、およびシドフォビル（ＨＰＭＰＣ）等がある。ジドブジン（ＡＺＴ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ラミブジン（３ＴＣ）、およびスタブジン（ｄ４Ｔ）を含めた他のヌクレオシド類縁体は、ＨＩＶ感染症に対して活性であることが明らかになっている。ＰＶに対して活性であることが明らかになっているヌクレオシド類縁体の例としては、ビダラビン、ＨＰＭＰＣ、およびリバビリン等がある。ビダラビン（ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤）は、ＰＶによって不死化されたヒト子宮頚部のケラチノサイトにおける、あるいは子宮頚癌細胞株における増殖とＰＶ遺伝子発現を抑制する。リバビリン（トリアゾールカルボキサミド）は、多くのＤＮＡウイルスとＲＮＡウイルスの複製を阻止する。シドフォビル（ＨＰＭＰＣ）は、広範囲のＤＮＡウイルスを阻害する。ある化学薬剤は、多くの異なったウイルスに対して広範囲の活性を有することが明らかになっている。例えばフォスカーネット（ＰＦＡ、ホスホノギ酸三ナトリウム）は、多くのＤＮＡおよびＲＮＡウイルスのＤＮＡポリメラーゼとＲＮＡポリメラーゼの機能を妨げる非ヌクレオシド阻害剤である。
本発明のさらに他の態様においては、抗ウイルス剤は抗腫瘍剤である。これらの薬剤は、細胞の増殖を減少させ、したがって新たな細胞もしくは組織（良性の場合もあるし、悪性の場合もある）の増殖を阻止する。これまで化学療法剤として使用されてきたけれども、抗腫瘍剤は、広範囲のパピローマウイルスに対して極めて有効である。ある実施態様においては、抗腫瘍剤は５−フルオロウラシルである。５−フルオロウラシル〔エフデックス（Ｅｆｕｄｅｘ）（登録商標）、アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標）、フルオロプレックス（Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ）（登録商標）〕は、デオキシウリジル酸のメチル化を阻止することによってＤＮＡ合成を妨げ、チミジル酸合成を抑制し、このことが細胞増殖を減少させる。他の実施態様においては、抗腫瘍剤は、４−ヨードフェニルアミノベンゾヒドロキサム酸の酸素化エステルである。これらの化合物は、ＷＯ／０２０６２１３（該特許出願を参照により本明細書に含める）に詳しく記載されている。本実施態様に代わるさらに他の態様においては、抗腫瘍剤はブレオマイシン〔商標名“ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標）”〕である。本発明のさらに他の態様は、乾燥剤である抗パピローマウイルス剤を含む。乾燥剤は、パピローマウイルスによって引き起こされた病変を乾燥させる。乾燥剤で処置してから数日〜数週間後に、病変は遂には乾燥し、容易に取り除くことができる。例えば、ある実施態様においては、乾燥剤はトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）である。ＴＣＡは、皮膚、ケラチン、および他の組織を焼灼する腐食性の高い乾燥剤であり、Ｔｒｉ−Ｃｈｌｏｒとして市販されている。
ＨＩＶ感染症の治療に対して幾つかの非ヌクレオシド阻害剤が認可されている（Ｂｕｃｋｈｅｉｔ ＲＷ．２００１．非ヌクレオシド逆転写酵素：新規治療化合物に関する展望とＨＩＶ感染症を治療するための方策。試験中の薬剤に関する専門家の意見．１０（８）：１４２３−１４４２）。幾つかの例としては、ネビラピン〔ビラミューン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ）（商標）：ベーリンガーインゲルハイム〕、デラビルジン〔レスクリプター（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）（商標）：ファルマシア＆アップジョン〕、およびエファビレンツ〔サスティバ（Ｓｕｓｔｉｖａ）（商標）：デュポン・ファーマスーティカルズ〕などがある。ＰＶ感染症に対しては、現在市販されている非ヌクレオシド阻害剤はないが、ＰＶに対して活性を有する幾つかの化合物が開発中である（Ｈａｊｄｕｋ ＰＪ．Ｄｉｎｇｅｓ Ｊ．Ｍｉｋｎｉｓ ＧＦ．Ｍｅｒｌｏｃｋ Ｍ．Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ Ｔ．Ｋｅｍｐｆ ＤＪ．Ｅｇａｎ ＤＡ．Ｗａｌｔｅｒ ＫＡ．Ｒｏｂｉｎｓ ＴＳ．Ｓｈｕｋｅｒ ＳＢ．Ｈｏｌｚｍａｎ ＴＦ．Ｆｅｓｉｋ ＳＷ．１９９７．ヒトパピローマウイルスＥ２タンパク質のＤＮＡ結合を阻止する主要な阻害剤の、ＮＭＲをベースとした発見．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４０：３１４４−３１５０）。
免疫調整剤または免疫反応調整剤（インターフェロン、イミキモド、サイトカイン）は、ウイルスまたはウイルス複製メカニズムに直接影響を及ぼさない薬剤であるが、感染に対する宿主の防御を高めることができる。一般的に言えば、免疫調整剤または免疫反応調整剤は、患者の免疫反応を実質的に高めることによって、体内からウイルスを取り除くのを可能にする。例としては、種々のインターフェロン、サイトカイン、およびインターフェロンやサイトカインの産生に影響を及ぼす小さな分子などがある。イミキモドは、細胞表面受容体への結合（この結果、インターフェロン−α、およびＴＮＦ−αやＩＬ−１２を含めた他の前炎症性サイトカインが分泌される）によって単球／マクロファージを活性化する免疫調整特性をもった合成分子である。
抗ウイルス剤として使用されるインターフェロンは組み換えタンパク質である。組み換えインターフェロンは、多くの供給源から得ることができる。例えば、ある実施態様においては、インターフェロンは、インターフェロンα−２ａ〔ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）（登録商標）−Ａ〕、インターフェロンα−２ｄ〔イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）（登録商標）−Ａ、シェリング社から市販〕、またはインターフェロンβ−１ｂ〔ベタセロン（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ）（登録商標）〕であり、これら３種のいずれも、ヒトタンパク質をコードするＤＮＡを含有した遺伝子操作大腸菌を使用する組み換えＤＮＡ技術によって製造することができる。他の実施態様においては、組み換えインターフェロンはインターフェロンγ−１ｂ〔アクティミューン（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）（登録商標）〕であり、マクロファージとして知られているある種類の免疫細胞を刺激することによって免疫システムを活性化する。
さらに他の実施態様においては、使用するインターフェロンは、適切な供給源から精製される天然に産出するタンパク質である。例えば、本発明において使用するのに適した天然インターフェロンはインターフェロンα−ｎ３〔アルフェロンＮ（Ａｌｆｅｒｏｎ Ｎ）（登録商標）〕である。アルフェロンＮは部分的にグリコシル化されており、ヒトの白血球から合成され、精製される。アルフェロンＮはさらに、多くの異なったイソ型にて存在し、したがって多種多様なタイプのパピローマウイルスに対して広範囲の活性を有するので、本発明での使用に対して特に適している。
インターフェロン以外の免疫刺激剤も、本発明を実施する上での抗ウイルス剤として使用することができる、と考えられる。このような実施態様においては、免疫刺激剤はイミキモドである。イミキモド〔商標名“アルダラ（Ａｌｄａｒａ）（登録商標）”〕は、免疫システムを刺激して、多くの免疫反応を媒介する多数のサイトカインを放出する免疫反応調整剤である。イミキモドは特に、パピローマウイルスの複製を実質的に阻止する多数のサイトカインの放出を引き起こす。
さらに他の実施態様においては、免疫刺激剤はシメチジンである。シメチジン〔一般には“タガメット（Ｔａｇａｍｅｔ）（登録商標）”として知られている〕はヒスタミンＨ２−受容体アンタゴニストである。この薬剤は、サプレッサＴ細胞上に見られるＨ２−受容体を阻害する。Ｈ２−受容体は、体に信号を送ってヒスタミンを分泌し、これによって免疫反応が阻止される。したがって、サプレッサＴ細胞を阻害することにより、シメチジンが免疫システムを刺激して、パピローマウイルス感染に対するより効果的な反応をつくり上げる。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ウイルス遺伝子の発現を抑制することが明らかになっている、ウイルスのｍＲＮＡに対する相補配列を有する短鎖の合成オリゴヌクレオチドである。対応するＲＮＡテンプレートの一部を、選ばれたＲＮＡ配列に強固に結合できる特別設計のＤＮＡフラグメントでマスクすることによって、アンチセンス阻害剤は、特定のウイルスタンパク質の産生を停止させることができる。アンチセンス薬の例としてはフォミビルセンがあり、これは、エイズ患者における、サイトメガロウイルスによって引き起こされる眼感染症を治療するのに使用される。ヒトパピローマウイルスに対するアンチセンス阻害剤が報告されている。例えば、「Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．９（５）：４４１−４５０（１９９９）」および「Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ．９５（３）：１１８９−１１９４（１９９８）」（どちらもＡｌｖａｒｅｚ−Ｓａｌａｓらによる）を参照。
予防ワクチンは、パピローマウイルス感染の定着を妨げる抗体の産生を高めるように設計されている。治療ワクチンは、細胞傷害性Ｔ細胞の反応を高める。これらのワクチンは、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて投与すると、ＰＶ感染の標的細胞集団を減少させる。
ＰＶ療法は、治療学的に有効量の１種以上のＣＯＸ−２阻害剤または前記物質の医薬として許容されうる塩を哺乳類に投与することを含む。
“シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤”、“ＣＯＸ−２選択的阻害剤”、および“ＣＯＸ−２阻害剤”は、シクロオキシゲナーゼ酵素のＣＯＸ−２イソ型を選択的に阻害する治療化合物を区別なく表わしている。実際には、ＣＯＸ−２の選択性は、試験を行う際の条件、および試験しようとする阻害剤の種類に応じて変わる。しかしながら、本特許出願の目的に適合させるため、ＣＯＸ−２の選択性は、ＣＯＸ−１の阻害に対するインビトロＩＣ５０値もしくはインビボＩＣ５０値を、ＣＯＸ−２の阻害に対するＩＣ５０値で除して得られる比として測定ができるものとする。ＣＯＸ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ−１のＩＣ５０とＣＯＸ−２のＩＣ５０との比が１より大きい（好ましくは５より大きい、さらに好ましくは１０より大きい、さらに好ましくは５０より大きい、そしてさらに好ましくは１００より大きい）あらゆる阻害剤である。
“プロドラッグ”とは、患者の体内にて代謝プロセスもしくは単純な化学プロセスによって治療化合物に転化させることのできる化学化合物を表わしている。例えば、ＣＯＸ−２阻害剤のあるクラスのプロドラッグが米国特許第５，９３２，５９８号（該特許を参照により本明細書に含める）に記載されている。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤
本発明は、１種以上のシクロオキシゲナーゼ阻害剤を使用して患者を処置すると、従来開示されている治療計画に比較してＰＶに対する効果的な処置が可能になる、ということを開示している。本発明の方法は、ある量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、または前記阻害剤の医薬として許容されうる塩、誘導体、もしくはプロドラッグで患者を処置することを含み、このとき前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤の量が、ＰＶ−疾病有効量のシクロオキシゲナーゼ阻害剤を構成する。
本発明のある実施態様においては、ＣＯＸ−２選択的阻害剤はメロキシカム〔式Ａ−１（ＣＡＳ登録番号７１１２５−３８−７）〕または前記物質の医薬として許容されうる塩、誘導体、もしくはプロドラッグである。
Figure 2005519061
本発明の他の態様においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はＣＯＸ−２選択的阻害剤ＲＳ−５７０６７、すなわち６−［［５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン〔式Ａ−２（ＣＡＳ登録番号１７９３８２−９１−３）〕または前記物質の医薬として許容されうる塩、誘導体、もしくはプロドラッグである。
Figure 2005519061
本発明の他の実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はＣＯＸ−２選択的阻害剤ＡＢＴ−９６３、すなわち２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−（９Ｃｌ）−３（２Ｈ）−ピリダジノン〔式Ａ−３（ＣＡＳ登録番号２６６３２０−８３−６）〕または前記物質の医薬として許容されうる塩、誘導体、もしくはプロドラッグである。
Figure 2005519061
本発明の他の実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はＣＯＸ−２選択的阻害剤ＣＯＸ−１８９〔式Ａ−４（ＣＡＳ登録番号３４６６７０−７４−４）〕または前記物質の医薬として許容されうる塩、誘導体、もしくはプロドラッグである。
Figure 2005519061
本発明の他の実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤はＣＯＸ−２選択的阻害剤ＮＳ−３９８、すなわちＮ−（２−シクロヘキシル−４−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド〔式Ａ−５（ＣＡＳ登録番号１２３６５３−１１−２）〕または前記物質の医薬として許容されうる塩、誘導体、もしくはプロドラッグである。
Figure 2005519061
本発明の好ましい実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、クロメン構造を有するクラスのＣＯＸ−２選択的阻害剤である。本発明の目的に適うよう、クロメンクラスのＣＯＸ−２選択的阻害剤は、置換されたベンゾピラン、あるいは下記の一般式ＩＩを有する置換されたベンゾチオピラン、ジヒドロキノリン、またはジヒドロナフタレンからなる群から選択される置換ベンゾピラン化合物である。本発明におけるＣＯＸ−２選択的阻害剤として有用な幾つかのクロメン化合物を表３に示す（クロメン化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、ラセミ化合物、互変異性体、塩、エステル、アミド、およびプロドラッグも含める）。
Figure 2005519061
Figure 2005519061
Figure 2005519061
Figure 2005519061
Figure 2005519061
下記の表４に挙げた個々の特許文献は、表３のＣＯＸ−２阻害剤の製造について記載しており、これら特許文献のそれぞれを参照により本明細書に含める。
Figure 2005519061
本発明のさらなる好ましい実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、式ＩＩＩ
Figure 2005519061
（式中、
Ａは、部分不飽和もしくは不飽和のヘテロサイクリル、および部分不飽和もしくは不飽和の炭素環式環から選択される置換基であり；
Ｒ１は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される少なくとも１種の置換基であって、Ｒ１の置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はメチルまたはアミノであり；そして
Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基である）の一般構造で示される三環式のシクロオキシゲナーゼ阻害剤、または前記阻害剤の医薬として許容されうる塩、誘導体、もしくはプロドラッグのクラスから選択される。
本発明のさらに好ましい実施態様においては、上記式ＩＩＩで示されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤が、セレコキシブ（Ａ−２１）、バルデコキシブ（Ａ−２２）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）（Ａ−２３）、ロフェコキシブ（Ａ−２４）、エトリコキシブ（ＭＫ−６６３；Ａ−２５）、ＪＴＥ−５２２（Ａ−２６）、およびパレコキシブ（Ａ−２７）からなる表５に記載の化合物群、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、もしくはプロドラッグから選択される。
本発明のさらに好ましい実施態様においては、ＣＯＸ−２選択的阻害剤が、セレコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブからなる群から選択される。
Figure 2005519061
Figure 2005519061
Figure 2005519061
パレコキシブ（Ａ−２７、米国特許第５，９３２，５９８号、ＣＡＳ番号１９８４７０−８４−７）は、三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤バルデコキシブ（Ａ−２２）の治療学的に有効なプロドラッグであり、ＣＯＸ−２阻害剤の供給源として有利に使用することができる（米国特許第５，９３２，５９８号、該特許を参照により本明細書に含める）。
下記の表６に記載の個々の特許文献は、Ａ２１〜Ａ２７の上記シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤の製造について説明している。
Figure 2005519061
米国特許第６，１８０，６５１号は、本発明の組み合わせにおいて有用な、ジアリールメチリデンフラン誘導体のＣＯＸ−２選択的阻害剤について開示している。本発明の好ましい実施態様においては、ジアリールメチリデンフラン誘導体ＣＯＸ−２阻害剤はＢＭＳ−３４７０７０である。
他のＣＯＸ−２阻害剤を以下に記載する。
国際公開番号ＷＯ００／２４７１９（該特許出願を参照により本明細書に含める）において記載されている式Ｂ−２５を有する化合物は、有利に使用することができる他の三環式シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤である。
Figure 2005519061
本発明の方法と組み合わせて有用な他のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、下記のＢ−２６として示されている構造を有するＮ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）−メタンスルホンアミド（ＮＳ−３９８）である。
Figure 2005519061
本発明のさらに他の好ましい実施態様においては、本発明の方法と組み合わせて使用するシクロオキシゲナーゼ阻害剤を、式ＩＩＩａ
Figure 2005519061
（式中、
Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
Ｒ１７はクロロまたはフルオロであり；
Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはメチルであり；
但し、Ｒ１６がエチルであって、Ｒ１９がＨであるときは、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０が全てフルオロとは限らない）の一般構造で示される、フェニル酢酸誘導体であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、または前記阻害剤の異性体、前記阻害剤の医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグのクラスから選択することができる。
本発明の方法と組み合わせて使用される、特に好ましいフェニル酢酸誘導体であるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、ＣＯＸ１８９（Ｂ−２１１）の名称を有していて、式ＩＩＩａで示される構造を有する化合物、または前記化合物の異性体、前記化合物の医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグであり、このとき
Ｒ１６はエチルであり；
Ｒ１７とＲ１９はクロロであり；
Ｒ１８とＲ２０は水素であり、そして
Ｒ２１はメチルである。
さらに他の実施態様においては、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、式（ＩＶ）
Figure 2005519061
（式中、
ＸはＯまたはＳであり；
Ｊは炭素環または複素環であり；
Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、またはＦであり；そして
Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である）で示される化合物、または前記化合物の異性体、前記化合物の医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである。
他の実施態様によれば、本発明の方法において使用されるシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は、構造式（Ｖ）
Figure 2005519061
〔式中、
ＴとＭは独立的に、フェニル、ナフチル、５〜６員を含んでいて１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、またはＬ２は独立的に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、またはＬ２の少なくとも１つがパラ位に位置していて、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である）または−ＳＯ２ＮＨ２であり；あるいは
Ｑ１とＱ２がメチレンジオキシであり；あるいは
Ｌ１とＬ２がメチレンジオキシであり；そして
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は独立的に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択される芳香族基であり；あるいは
Ｒ２５とＲ２６がＯであり；あるいは
Ｒ２７とＲ２８がＯであり；あるいは
Ｒ２５とＲ２６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；あるいは
Ｒ２７とＲ２８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する〕を有する化合物、または前記化合物の異性体、前記化合物の医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである。
特に好ましい実施態様においては、式（Ｖ）の構造を有する化合物Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミドおよび（Ｅ）−４−［（４−メチルフェニル）（テトラヒドロ−２−オキソ−３−フラニリデン）メチル］ベンゼンスルホンアミドが、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として使用される。
本発明の方法と組み合わせて使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤として有用な代表的化合物（構造が下記の表３に記載されている）としては：
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−メチキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
１−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
１−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
１−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸；
Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドすなわちニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミドすなわちフロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）；
Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド，ナトリウム塩；
Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
（５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロンすなわちダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）；
Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
（６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｂ−２３１）；
４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸；または
上記化合物の異性体、上記化合物の医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグなどがあるが、これらに限定されない。
前述したように、ＣＯＸ−２阻害剤は医薬として許容されうる塩の形態をとってよい。“医薬として許容されうる塩”とは、無機塩基と有機塩基とを含めた、医薬として許容されうる無毒性の塩基から製造される塩、並びに無機酸および有機酸から製造される塩を表わしている。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、および亜鉛塩などがある。医薬として許容されうる無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一アミン、第二アミン、第三アミン、天然に産出する置換アミンを含めた置換アミン、および環状アミン〔例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン（ｐｏｌｙａｍｉｎｅ ｒｅｓｉｎｓ）、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、およびトリプロピルアミンなど〕の塩がある。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、および亜リン酸などの塩がある。医薬として許容されうる無毒性の有機酸から誘導される塩としては、Ｃ１−６アルキルカルボン酸、Ｃ１−６アルキルジカルボン酸、およびＣ１−６アルキルトリカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、アジピン酸、およびクエン酸）の塩、およびアリールスルホン酸やアルキルスルホン酸（例えばトルエンスルホン酸など）の塩がある。
ＰＶ組み合わせ療法のための用量と医薬組成物
本明細書に記載の化合物の“有効量”とは、１種以上の抗ウイルス剤と１種以上のＣＯＸ−２阻害剤化合物との組み合わせ物の、無毒性であって所望の効果を得るに足る量を意味している。この所望の効果は、ＰＶを予防することであってもよいし、ＰＶの緩和をもたらすことであってもよいし、あるいはＰＶを改善に向かわせることであってもよい。
あとで指摘するように、ＰＶを処置するのに必要とされる抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤化合物の正確な量は、患者の種と年齢と一般的な状態、処置しようとする疾患の程度、使用する化合物の種類、投与方式（例えば、投与の経路と頻度）、および使用する化合物の種類などに応じて、患者によって変わる。したがって、正確な“有効量”を明記することはできない。しかしながら、適切な有効量は、当業者が、通常の実験のみを使用して決定することができる。
本発明の医薬組成物は、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤化合物をそれぞれ、成人に対して約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲（好ましくは、成人に対して約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲）にて含有してよい。成人に対し、それぞれの活性成分を合わせて約１〜１０００ｍｇの合計日用量が適切であろう。所望の用量は、単回投与で供給することもできるし、あるいは適切な間隔で投与する複数回投与〔例えば、一日当たり２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ投与（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）〕に分けることもできる。サブ投与自体をさらに、例えば、適当に間隔を置いた多くの投与に分けることもできる。
ＰＶに罹患した患者の初期処置は、上記したような用法・用量で始めることができる。処置は一般に、疾病または障害が抑制されるか又は取り除かれるまで、必要に応じて、数週間〜数ヶ月もしくは数年にわたって継続される。本発明の組成物による処置を受ける患者は、当業界に公知のいずれかの方法によって通常の仕方でモニターして、療法の有効性を調べることができる。このようなモニタリングからのデータを継続的に解析すると、最適有効量の薬物が適切な時点にて投与されるように、そして処置の継続時間を決定できるように、治療中の処置計画を変更することが可能となる。このように、処置計画と投与スケジュールは、満足できる効果を示す最小量のＣＯＸ−２阻害剤が投与されるように、そして疾病または障害を適切に処置するのに必要な時間だけ継続されるように、治療の過程に対して合理的に変更することができる。
さらに、理解しておかなければならないことは、所望の血漿濃度を速やかに達成するために、投与する初期用量を、上記の上方レベルを超えて増大させることができる、という点である。他方、初期用量は最適用量より少なくてもよく、また日用量は、個々の状況に応じて、治療の過程中に徐々に増やすことができる。
組み合わせ療法においては、抗ウイルス剤化合物とＣＯＸ−２阻害剤化合物は、同時に投与することもできるし、あるいは別々の間隔にて投与することもできる。同時に投与する場合、抗ウイルス剤化合物とＣＯＸ−２阻害剤化合物は、単一の医薬組成物中に混和してもよいし、あるいは別々の組成物中に（例えば、抗ウイルス剤化合物を一つの組成物中に、そしてＣＯＸ−２阻害剤化合物をもう一つの組成物中に）混和してもよい。組み合わせ療法の場合、抗ウイルス剤化合物は、ＣＯＸ−２阻害剤化合物と同時に与することもできるし、あるいはＣＯＸ−２阻害剤化合物に対して付随的に投与することもできる。“同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）”とは、処置される患者が、一方の薬物を摂取してから約５分以内に他方の薬物を摂取する、ということを意味している。“付随的に（ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔｌｙ）”とは、処置される患者が、一方の薬物を摂取して、その同じ処置期間内に他方の薬物を摂取する、ということを意味している。この同じ処置期間は、１２時間〜最大４８時間以内であるのが好ましい。
別々に投与する場合は、治療学的に有効な量の抗ウイルス剤化合物とＣＯＸ−２阻害剤化合物を異なったスケジュールで投与する。一方の薬物を投与してから、２つの投与間の時間が治療学的に有効な間隔内に含まれるのであれば他方の薬物を投与する。治療学的に有効な間隔とは、（ａ）抗ウイルス剤化合物又は（ｂ）ＣＯＸ−２阻害剤化合物のいずれか一方を哺乳類に投与した時点から始まって、（ａ）と（ｂ）の組み合わせ物によるＰＶの処置における有益効果の限界が認められるまでの時間である。抗ウイルス剤化合物とＣＯＸ−２阻害剤化合物の投与方法は変えてもよい。したがって、一方の薬剤を経口投与し、他方の薬剤を注射によって投与することができる。
特定の活性剤は、特に、異なった投与経路に対して２通り以上の推奨用量範囲を有してよい。一般には、抗ウイルス剤化合物の有効用量は（独立的に投与するか、または他の化合物やＣＯＸ−２阻害剤化合物と組み合わせて投与するかに関係なく）、一日当たり体重１ｋｇ当たり約５〜約１０００ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは一日当たり体重１ｋｇ当たり約１０〜約７５０ｍｇであり、そして最も適切には単位剤形１つ当たり５０〜５００ｍｇの範囲である。一般には、ＣＯＸ−２阻害剤化合物の有効用量は（独立的に投与するか、または他の化合物や抗ウイルス剤化合物と組み合わせて投与するかに関係なく）、一日当たり体重１ｋｇ当たり約５〜約１０００ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは一日当たり体重１ｋｇ当たり約１０〜約７５０ｍｇであり、そして最も適切には単位剤形１つ当たり５０〜５００ｍｇの範囲である。理解しておかなければならないことは、活性成分の用量は、処置しようとする各患者の要件およびウイルス感染の程度に応じて変えてよい、という点である。
本発明の治療用途用組成物は、抗ウイルス剤化合物やＣＯＸ−２阻害剤化合物のほかに、医薬として許容されうる無毒性の１種以上のキャリヤー物質または賦形剤をさらに含んでもよい。本明細書で言う“キャリヤー”物質または“賦形剤”とは、キャリヤーおよび／または希釈剤および／またはアジュバントとして、もしくは治療剤を患者に供給するためのビヒクルとして使用されるか、あるいは取扱適性や貯蔵特性を改良するために、または医薬組成物の単位剤形を個別の物品（例えば、経口投与に適したカプセルや錠剤）に形成するのを可能にするかもしくは容易にするために医薬組成物に加えられるあらゆる物質（それ自体は治療剤ではない）を意味している。賦形剤としては、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、ポリマー、滑剤、流動促進剤、不快な味もしくは臭いを隠すか又はこれに対抗するために加える物質、風味剤、色素、香料、および組成物の外観を改良させるために加える物質などがある（これらに限定されない）。許容されうる賦形剤としては、ラクトース、スクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸と硫酸のナトリウム塩とカルシウム塩、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールなどがあり、投与しやすくするために錠剤化またはカプセル化される。このようなカプセルまたは錠剤は、活性化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロース中に混合して得られる分散体の形で、あるいは当業者に公知の他の方法で供給することができる制御放出製剤を含有してよい。経口投与に対して、医薬組成物は、例えば錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態をとってよい。必要であれば、他の活性成分を組成物中に組み込むことができる。
本発明の組成物は、上記の経口投与のほかに、個々の経路に適合した医薬組成物の形態で、および意図する処置に対して有効な用量にて、あらゆる適切な経路によって投与することができる。本発明の組成物は、例えば、非経口的に投与（例えば、血管内投与、腹腔内投与、皮下投与、または筋肉内投与）することができる。非経口投与の場合、食塩水、デキストロース溶液、または水を、適切なキャリヤーとして使用することができる。非経口投与用の製剤は、水性もしくは非水性の、等張性で無菌の注射液または懸濁液の形態であってよい。これらの溶液や懸濁液は、経口投与用製剤での使用に関して前述したキャリヤーまたは希釈剤の１種以上を含んだ無菌の粉末もしくは顆粒から調製することができる。本発明の化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム緩衝液、および／または種々の緩衝液中に溶解させることができる。他のアジュバントや投与方式が医薬業界において広く知られている。
幾つかの実施態様においては、医薬組成物は、１種以上の抗ウイルス剤、１種以上のＣＯＸ−２阻害剤、およびシクロオキシゲナーゼを阻害する１種以上の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含んでよい。シクロオキシゲナーゼを阻害するＮＳＡＩＤの例としては、アスピリン、インドメタシン、スリンダック、エトドラック、メフェナミン酸、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、アパゾン、またはニメスリド等のよく知られている化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、誘導体、もしくはプロドラッグなどがある。本発明の好ましい実施態様においては、ＮＳＡＩＤは、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、またはニトロフルルビプロフェンを含む群から選択される。本発明のさらに好ましい実施態様においては、ＮＳＡＩＤはニトロフルルビプロフェンである。組み合わせ療法においては、抗ウイルス剤、ＣＯＸ−２阻害剤化合物、およびＮＳＡＩＤは、同時に投与することもできるし、あるいは別々の間隔にて投与することもできる。同時に投与する場合、抗ウイルス剤、ＣＯＸ−２阻害剤化合物、およびＮＳＡＩＤは、単一の医薬組成物中に混和してもよいし、別個の組成物中に混和（例えば、ＮＳＡＩＤをある組成物中に、ＣＯＸ−２阻害剤化合物を他の組成物中に、そして抗ウイルス剤をさらに他の組成物中に混和）してもよい。組み合わせ療法の場合、ＮＳＡＩＤは、抗ウイルス剤やＣＯＸ−２阻害剤化合物と同時に投与してもよいし、あるいは抗ウされる患者が、一方の薬物を摂取してから約５分以内に他方の薬物を摂取する、ということを意味している。“付随的に”とは、処置される患者が、一方の薬物を摂取して、その同じ処置期間内に他方の薬物を摂取する、ということを意味している。この同じ処置期間は、１２時間から最大４８時間以内であるのが好ましい。
別々に投与する場合は、治療学的に有効量の抗ウイルス剤、ＣＯＸ−２阻害剤化合物、およびＮＳＡＩＤを異なったスケジュールで投与する。ある薬剤を投与してから、投与間の時間が治療学的に有効な間隔の範囲内に含まれる間に他の薬剤を投与する。治療学的に有効な間隔は、（ａ）ＮＳＡＩＤまたは（ｂ）抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤化合物のいずれか一方を哺乳類に投与した時点から始まって、（ａ）と（ｂ）の組み合わせ物によるＰＶの処置における有益効果の限界が認められるまでの時間である。ＮＳＡＩＤ、抗ウイルス剤化合物、およびＣＯＸ−２阻害剤化合物の投与方法は変えてもよい。したがって、一方の薬剤を経口投与し、他方の薬剤を注射によって投与することができる。
特定の活性剤は、特に、異なった投与経路に対して２通り以上の推奨用量範囲を有してよい。一般には、抗ウイルス剤化合物とＣＯＸ−２阻害剤のそれぞれの有効用量は（独立的に投与するか、またはＮＳＡＩＤと組み合わせて投与するかに関係なく）、一日当たり体重１ｋｇ当たり約５〜約１０００ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは一日当たり体重１ｋｇ当たり約１０〜約７５０ｍｇであり、そして最も適切には単位剤形１つ当たり５０〜５００ｍｇの範囲である。理解しておかなければならないことは、活性成分の用量は、処置しようとする各患者の要件およびウイルス感染の程度に応じて変えてよい、という点である。
内部感染に対しては、１種以上の抗ウイルス剤と１種以上のＣＯＸ−２阻害剤とを含んだ医薬組成物を、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤のそれぞれの、哺乳類の体重１ｋｇ当たり０．１〜３００ｍｇ（好ましくは１．０〜３０ｍｇ）という用量レベル（遊離塩基として算出）にて経口投与または非経口投与することができ、単位剤形としてヒトに使用することができ、投与１回当たり１〜１０００ｍｇの量にて一日１〜４回投与することができる。
一般には、液体組成物（例えばローション）中における抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤のそれぞれの濃度は約０．１重量％〜約２０重量％であり、好ましくは約０．５重量％〜約１０重量％である。本溶液は他の成分（例えば、乳化剤、酸化防止剤、または緩衝剤等）を含んでもよい。半固体組成物または固体組成物（例えば、ゲルまたは粉末）中の濃度は約０．１重量％〜約５重量％であり、好ましくは０．５重量％〜約２．５重量％である。特定内部部位の標的処置を果たすために本発明の局所的に送達可能な医薬組成物を使用する場合、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤のそれぞれを、組成物中に０．０５〜１０重量％（さらに好ましくは０．５〜５重量％）の量にて含有するのが好ましい。
投与経路
哺乳類（すなわちヒトや動物）におけるウイルス感染を処置するための、すなわちウイルス感染と闘うための治療用途においては、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤とを含んだ医薬組成物を経口投与、非経口投与、局所投与、直腸投与、または鼻腔内投与することができる。
非経口投与は、全身的作用を生じさせるための注射、または罹患場所への直接的な注射を含む。非経口投与の例としては、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、鞘内投与、眼内投与、心室内投与、および一般的な輸液手法などがある。
局所投与は、局所施用によって容易に接近可能な感染場所または感染器官（例えば、目、外耳感染と中耳感染を含めた耳、膣、開いた創傷、縫合した創傷、閉じた創傷、および皮膚）を処置することを含む。局所投与はさらに、全身的作用を生じさせるための経皮送達を含む。
直腸投与は座剤の形態を含む。
鼻腔内投与は、鼻エアロゾル施用または吸入施用を含む。
一般には、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤は、経口投与、静脈内投与、または局所投与によって投与される。
抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤とを含んだ医薬組成物は、当業界によく知られている方法によって〔例えば、従来のミキシング法、溶解法、粒状化法、糖衣錠マスキング法、微粒子状化法、乳化法、カプセル封入法、エントラッピング（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）法、凍結乾燥法、または噴霧乾燥によって〕製造することができる。
本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性化合物を製薬学的に使用できる製剤に加工するのを容易にする賦形剤と助剤とを含んだ１種以上の生理学的に許容されうるキャリヤーを使用して、従来の仕方で製剤することができる。製剤が適切であるかどうかは、選択する投与経路に応じて決まる。
経口投与に対しては、当業界に公知の医薬として許容されうるキャリヤーと活性化合物とを混合することによって、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤を製剤することができる。このようなキャリヤーを使用することにより、患者による経口摂取向けに、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣錠、カプセル、液体、溶液、エマルジョン、ゲル、シロップ、スラリー、および懸濁液等として製剤することが可能となる。キャリヤーは、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤として機能してもよい少なくとも１種の物質であってよい。このようなキャリヤーまたは賦形剤の例としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、スクロース、ペクチン、デキストリン、マンニトール、ソルビトール、澱粉、ゼラチン、セルロース系物質、低融点ワックス、カカオ脂もしくはココアパウダー、ポリマー（例えばポリエチレングリコール）、および他の医薬として許容されうる物質などがあるが、これらに限定されない。
糖衣錠のコアは適切なコーティングがなされる。この目的を果たすためには、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタンを含有してもよい濃縮された砂糖溶液、ラッカー溶液、並びに適切な有機溶媒もしくは有機溶媒混合物を使用することができる。識別が可能となるように、あるいは活性化合物投与の異なった組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに色素または顔料を加えることができる。
経口投与にて使用することができる医薬組成物は、ゼラチンで造られた押し込み式のカプセルのほかに、ゼラチンと可塑剤（例えば、グリセロールやソルビトール）で造られた軟質密閉カプセルを含む。押し込み式のカプセルは、活性成分を、充填剤（例えばラクトース）、結合剤（例えば澱粉）、および／または滑剤（例えばタルクやステアリン酸マグネシウム）、並びに所望により安定剤との混合物の形で含有してよい。軟質カプセルにおいては、活性化合物を、適切な液体〔例えば、脂肪油、流動パラフィン、液体ポリエチレングリコール、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、キャプマル（Ｃａｐｍｕｌ）、メディウム（ｍｅｄｉｕｍ）、または長鎖のモノ、ジ、もしくはトリグリセリド〕中に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定剤をこれらの配合物中に加えてもよい。
液状形態組成物としては、溶液、懸濁液、およびエマルジョンなどがある。例えば、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤を、水、水−プロピレングリコール系、および水−ポリエチレングリコール系中に溶解して得られる医薬組成物の溶液（所望により、従来の適切な着色剤、風味剤、安定剤、および増粘剤を含有してもよい）を供給することができる。
抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤はさらに、例えば、注射、静脈内ボーラス、または持続性輸注による非経口投与向けに製剤することもできる。非経口投与用の製剤は、保存剤を加えた単位剤形（例えば、アンプルや複数回投与用容器）にて供給することができる。本発明の組成物は、油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン等の形態をとってよく、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤等の配合物質を含有してもよい。
注射用に関しては、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤を水溶液中にて（好ましくは、生理学的に適合した緩衝液中または生理的食塩水緩衝液中にて）調剤することができる。適切な緩衝剤としては、オルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｌ（＋）−リシン、およびＬ（＋）−アルギニンなどがある。
本発明の組成物はさらに、注入もしくは注射によって静脈内投与または腹腔内投与することもできる。活性化合物またはその塩の溶液は水中にて調製することができ、必要に応じて無毒性の界面活性剤を混合してもよい。さらに、分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物中にて、またオイル中にて調製することができる。通常の貯蔵・使用条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含有する。
注射または注入に適した医薬剤形は、注射可能もしくは注入可能で無菌の溶液または分散液を即時調製すべく造られた、活性成分を含む無菌水溶液もしくは無菌分散液または無菌粉末（必要に応じて、リポソーム中にカプセル封入してもよい）を含んでよい。いずれの場合においても、最終的な剤形は、製造条件下および貯蔵条件下において、無菌であって液状であり、そして安定でなければならない。液体キャリヤーまたは液体ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性のグリセリルエステル、およびこれらの適切な混合物を含んだ溶媒分散媒すなわち液体分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、リポソームを形成させることによって、分散液の場合には必要とされる粒径を維持することによって、あるいは界面活性剤を使用することによって保持することができる。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤や抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサール等）によって果たすことができる。多くの場合、本発明の組成物に等張化剤（例えば、砂糖、緩衝剤、または塩化ナトリウム）を組み込むのが好ましい。注射可能な組成物の長期にわたる吸収は、組成物中に吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチン）を使用することによって果たすことができる。
注射可能な無菌溶液は、必要量の活性化合物を、上記した種々の他の成分（必要に応じて）と共に適切な溶媒中に混和し、次いで濾過滅菌を行うことによって調製することができる。注射可能な無菌溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製法は真空乾燥法と凍結乾燥法であり、これらの方法により、上記の濾過滅菌溶液中に存在する活性成分と追加の所望成分とが混合した粉末が得られる。
他の非経口投与組成物としてはさらに、水溶性形態〔例えば塩（これに限定されない）〕の抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤との水溶液がある。さらに、活性化合物の懸濁液は親油性ビヒクル中にて調製することができる。適切な親油性ビヒクルとしては、ゴマ油等の脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソーム等の物質がある。注射用水性懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含有してよい。懸濁液はさらに、所望により、適切な安定剤、および／または、活性化合物の溶解度を上げてより高濃度の溶液の調製を可能にする薬剤を含有してよい。
これとは別に、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤は、使用する前に適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含有しない無菌水）で構成させるための粉末形であってもよい。
座剤の投与に関しては、室温では固体であるが、直腸の温度では液状となり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と、抗ウイルス剤およびＣＯＸ−２阻害剤とを混合することによって医薬組成物を製剤することができる。このような非刺激性賦形剤としては、カカオ脂、蜜蝋、および他のグリセリドがある。吸入による投与に関しては、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤を、溶液、乾燥粉末、またはクリームの形態のエアロゾルスプレーによって簡便に供給することができる。エアロゾルには、加圧パックもしくはネブライザーと適切な噴射剤とを使用してよい。加圧エアロゾルの場合には、定量を供給するための弁を設けることによって単位用量を制御することができる。吸入器にて使用するための、ラクトースや澱粉等の粉末ベースを含有する例えばゼラチンのカプセルやカートリッジを製剤することができる。
眼科用途や耳炎用途に対しては、本発明の医薬組成物は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の微粉化懸濁液として、あるいは好ましくは、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の溶液として（それぞれ、塩化ベンジルアルコニウム等の保存剤を含む場合と含まない場合）製剤することができる。これとは別に、眼科用途に対しては、医薬組成物はペトロラタム等の軟膏にて製剤することもできる。
前述の製剤のほかに、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤はさらに、デポー製剤として調剤することもできる。このような長期間にわたって作用する製剤は、インプラントの形態をとってよい。この投与経路に対しては、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤を、疎水性物質である適切なポリマーを使用して調剤することもできるし、あるいはやや溶けにくい誘導体〔例えば、やや溶けにくい塩（これに限定されない）〕として調剤することもできる。
抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤はさらに、徐放システムを使用して送達することができる。種々の徐放性物質が確認されており、当業者によく知られている。徐放性カプセルは、それらの化学的特性に応じて、化合物を２４時間〜最長数日で放出する。治療剤の化学的特性と生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を使用することができる。
特定の実施態様においては、本発明の抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤は局所的に施用することができる。局所施用に対しては、本発明の医薬組成物は、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤を１種以上のキャリヤー中に懸濁もしくは溶解させた状態で含有する適切な軟膏の形で製剤することができる。本発明の化合物の局所投与用キャリヤーとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水などがあるが、これらに限定されない。これとは別に、医薬組成物は適切なローション（例えば、活性化合物を医薬として許容されうる１種以上のキャリヤー中に懸濁もしくは溶解させた状態で含有する懸濁液、エマルジョン、またはクリーム）の形で製剤することもできる。適切なキャリヤーとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水などがあるが、これらに限定されない。
抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤は、ナノ粒子の形態で供給することができる。ナノ粒子は、水に対する溶解度が低い抗ウイスル剤とＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）の局所投与に対して特に適している。
抗ウイルス剤またはＣＯＸ−２阻害剤を含むか、あるいは本質的に抗ウイルス剤またはＣＯＸ−２阻害剤からなるナノ粒子は、ナノ粒子形態の他の薬物の製造に対して従来適用されているいかなる方法によっても製造することができる。下記の特許および特許出願公開において他の薬物に対する適切な方法（これらに限定されない）が開示されており、これらの文献を参照により本明細書に含める。
Ｖｉｏｌａｎｔｏ ＆ Ｆｉｓｃｈｅｒによる米国特許第４，８２６，６８９号；米国特許第５，１４５，６８４号；Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎによる米国特許第５，２９８，２６２号；Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅらによる米国特許第５，３０２，４０１号；Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎによる米国特許第５，３３６，５０７号；Ｉｌｌｉｇ ＆ Ｓａｒｐｏｔｄａｒによる米国特許第５，３４０，５６４号；Ｎａ ＆ Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎによる米国特許第５，３４６，７０２号；Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒらによる米国特許第５，３５２，４５９号；Ｌｏｖｒｅｃｉｃｈによる米国特許第５，３５４，５６０号；米国特許第５，３８４，１２４号；Ｊｕｎｅによる米国特許第５，４２９，８２４号；Ｒｕｄｄｙらによる米国特許第５，５０３，７２３号；Ｂｏｓｃｈらによる米国特許第５，５１０，１１８号；Ｂｒｕｎｏらによる米国特許第５，５１８，１８７号；Ｅｉｃｋｈｏｆｆらによる米国特許第５，５１８，７３８号；Ｄｅ Ｃａｓｔｒｏによる米国特許第５，５３４，２７０号；Ｃａｎａｌらによる米国特許第５，５３６，５０８号；Ｌｉｖｅｒｓｉｄｇｅらによる米国特許第５，５５２，１６０号；Ｅｉｃｋｈｏｆｆらによる米国特許第５，５６０，９３１号；Ｂａｇｃｈｉらによる米国特許第５，５６０，９３２号；Ｗｏｎｇらによる米国特許第５，５６５，１８８号；Ｗｏｎｇらによる米国特許第５，５６９，４４８号；Ｅｉｃｋｈｏｆｆらによる米国特許第５，５７１，５３６号；Ｄｅｓｉｅｎｏ ＆ Ｓｔｅｓｋｏによる米国特許第５，５７３，７８３号；Ｒｕｄｄｙらによる米国特許第５，５８０，５７９号；Ｒｕｄｄｙらによる米国特許第５，５８５，１０８号；Ｗｏｎｇによる米国特許第５，５８７，１４３号；Ｆｒａｎｓｏｎらによる米国特許第５，５９１，４５６号；Ｗｏｎｇによる米国特許第５，６２２，９３８号；Ｂａｇｃｈｉらによる米国特許第５，６６２，８８３号；Ｂａｇｃｈｉらによる米国特許第５，６６５，３３１号；Ｒｕｄｄｙらによる米国特許第５，７１８，９１９号；Ｗｉｅｄｍａｎｎらによる米国特許第５，７４７，００１号；並びに国際特許公開番号ＷＯ９３／２５１９０、ＷＯ９６／２４３３６、ＷＯ９７／１４４０７、ＷＯ９８／３５６６６、ＷＯ９９／６５４６９、ＷＯ００／１８３７４、ＷＯ００／２７３６９、およびＷＯ００／３０６１５。
当業者は、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤をナノ粒子形態で調製するための方法を、ここに記載の方法から容易に選ぶことができる。例えば、ＣＯＸ−２阻害剤のナノ粒子は微粉砕法によって（好ましくは、いったん生成したナノ粒子の凝集および／または結晶成長を抑える表面改質剤の存在下での湿潤微粉砕法によって）製造することができる。本発明の他の実施態様においては、ＣＯＸ−２阻害剤のナノ粒子は沈殿法によって（好ましくは、非水性溶媒中の薬物溶液からの水性媒体中への沈殿プロセスによって）製造することができる。非水性溶媒は、加圧状態の液化ガス（例えば超臨界ガス）であってもよい。
ナノ粒子薬物組成物に関する特許および他の文献は一般に、薬物粒径が小さいほど、治療効果の開始速度を有利に増大させるということ、あるいは他の薬力学的利点が投与に際に得られるということを開示している。例えば、米国特許第５，１４５，６８４号、第５，２９８，２６２号、第５，３０２，４０１号、第５，３３６，５０７号、第５，３４０，５６４号、第５，６６２，８８３号、および第５，６６５，３３１号を参照。
より小さな薬物粒径にするには、より長い磨砕もしくは微粉砕時間、より多くのエネルギー、およびより多くの労働力を必要とする。このため、より小さな粒径を得ようとすると、コストが上昇し、効率が低下する。従って一般には、より小さめのナノサイズ薬物粒子は、より大きめのナノサイズ薬物粒子と比較して、大量に製造する上ではよりコストがかかるようになり、より労働集約的になる。
驚くべきことに、約４５０ｎｍ〜約１０００ｎｍの重量平均粒径を有するＣＯＸ−２阻害剤（ここでは“サブミクロン”製剤、および“サブミクロン”粒径と呼ぶ）は、約２００ｎｍ〜約４００ｎｍの重量平均粒径（インビトロとインビボにて測定）を有する比較組成物と実質的に同等の開始時間とバイオアベイラビリティを示す、ということが発見された。本発明のサブミクロン製剤は、２００〜４００ｎｍの範囲の重量平均粒径を有するより小さなナノ粒子を含んだ製剤と比較して、必要とする微粉砕時間とエネルギーがより少ない。
さらに、サブミクロンの場合は、より小さな粒径の場合とは対照的に、コスト節減のほかに特定の利点が得られると考えられる。例えば、超微粒子が体液中で凝集しやすいか、又は分散しにくいような場合においては、やや大きめのサブミクロン粒子がより良好な分散を示すことがある。
したがって、本発明の特に好ましい実施態様においては、ＣＯＸ−２阻害剤を治療学的に有効な量にて含んだ医薬組成物が提供され、このとき阻害剤が約４５０ｎｍ〜約１０００ｎｍ（さらに好ましくは約５００ｎｍ〜約９００ｎｍ）のＤ２５粒径を有する固体粒子にて存在し、前記組成物が、４００ｎｍ未満のＤ２５粒径を有する類似組成物との比較において、少なくとも実質的に類似のＣｍａｘおよび／または高くても実質的に類似のＴｍａｘをもたらし、および／または１０００ｎｍより大きいＤ２５粒径を有する類似組成物との比較において、実質的に大きなＣｍａｘおよび／または実質的に短いＴｍａｘをもたらす。本発明の医薬組成物はさらに、ＣＯＸ−２阻害剤を治療学的に有効な量にて含んでよく、このとき薬物が固体粒子にて存在していて、その約２５〜約１００重量％が約４５０ｎｍ〜約１０００ｎｍ（さらに好ましくは約５００ｎｍ〜約９００ｎｍ）の粒径を有する。これとは別に、本発明の医薬組成物は、ＣＯＸ−２阻害剤を治療学的に有効な量にて含んでよく、このとき薬物が約４５０ｎｍ〜約１０００ｎｍ（さらに好ましくは約５００ｎｍ〜約９００ｎｍ）の重量平均粒径を有する固体粒子にて存在し、前記組成物が、４００ｎｍ未満の重量平均粒径を有する類似組成物との比較において、少なくとも実質的に類似のＣｍａｘおよび／または高くても実質的に類似のＴｍａｘをもたらし、および／または１０００ｎｍより大きい重量平均粒径を有する類似組成物との比較において、実質的に大きなＣｍａｘおよび／または実質的に短いＴｍａｘをもたらす。ここでの説明をわかりやすくするため、“重量平均粒径”はＤ５０粒径と同義であると考えてよい。
本発明の医薬組成物は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤と適切なビヒクルとを混和状態にする工程を含めたいかなる適切な製薬法によっても製剤することができる。本発明の１つの実施態様は、治療学的に有効量のＣＯＸ−２阻害剤（例えばセレコキシブ）を、医薬として許容されうるグリコールエーテルを含んだ溶媒液体（ａ ｓｏｌｖｅｎｔ ｌｉｑｕｉｄ）中に完全に溶解させた状態で含む組成物である。本実施態様においては、溶媒液体中に粒状にて懸濁状態になっている薬物は実質的に存在しない。
本発明において有用なグリコールエーテルは、式
Ｒ１−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ２
（式中、Ｒ１とＲ２は独立的に、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基、またはベンジル基であるが、Ｒ１とＲ２のうちの１つ以下が水素であり；ｍは２〜約５の整数であり；ｎは１〜約２０の整数である）で示される化合物であるのが好ましい。Ｒ１とＲ２の一方がＣ１−４アルキル基であって、他方が水素またはＣ１−４アルキル基であるのが好ましく；Ｒ１とＲ２の少なくとも一方がメチル基またはエチル基であるのがさらに好ましい。ｍは２であるのが好ましい。ｎは１〜約４の整数であるのが好ましく、２であるのがさらに好ましい。
本発明の組成物において使用するグリコールエーテルは、一般には約７５〜約１０００の分子量を有し、好ましくは約７５〜約５００の分子量を有し、さらに好ましくは約１００〜約３００の分子量を有する。重要なのは、本発明の組成物において使用するグリコールエーテルは医薬として許容されうるものでなければならず、また本発明において規定される他の全ての条件を満たさなければならない、という点である。本発明の組成物において使用することのできるグリコールとグリコールエーテルの例としては、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノベンジルエーテル、エチレングリコールブチルフェニルエーテル、エチレングリコールテルピニルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。例えば、“Ｆｌｉｃｋ（１９９８）：Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， 第５版，Ｎｏｙｅｓ Ｄａｔａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪ”を参照。
現時点で好ましいグリコールエーテル溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、当業界ではＤＧＭＥまたはエトキシジグリコールと呼ばれることがある。ジエチレングリコールモノエチルエーテルは、例えば、ガッテフォッセ社（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からトランスキュトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）の商標で市販されている。
本発明の医薬組成物は、医薬として許容されうる１種以上の補助溶媒を含んでもよい。本発明の組成物において使用するのに適した補助溶媒の例としては、上記した全てのグリコールエーテル；Ｎ−メチルピロリドン；アルコール、例えばイソプロピルアルコール、グリセロール、グリコフロール（ｇｌｙｃｏｆｕｒｏｌ）、エタノール、ミリスチルアルコール、およびｎ−ブタノール；上記されていないグリコール、例えばプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、およびポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−３５０、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−５４０、およびＰＥＧ−６００、好ましいのはＰＥＧ−４００である）；オレイン酸トリグリセリドとリノール酸トリグリセリド、例えば大豆油；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、例えばヒュルス社（Ｈｕｌｓ）のミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）８１２；カプリル酸／カプリン酸モノグリセリドおよびカプリル酸／カプリン酸ジグリセリド、例えばアビテック社（Ａｂｉｔｅｃ）のキャプマル（Ｃａｐｍｕｌ）（商標）ＭＣＭ；フェニルギ酸ベンジル；フタル酸ジエチル；オレイン酸エチル；トリアセチン；ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノグリセリドやポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸ジグリセリド等のポリオキシエチレンカプリル酸／カプリン酸グリセリド、例えばガッテフォッセ社のラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）（商標）；中鎖脂肪酸トリグリセリド；プロピレングリコールの脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールのラウリン酸エステル；オイル、例えばトウモロコシ油、鉱油、綿実油、落花生油、ゴマ油、およびポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油、例えばＢＡＳＦ社のクレモフォア（商標）ＥＬ；トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセリル、例えばゴールドシュミット社（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）のタガット（Ｔａｇａｔ）（商標）ＴＯ；並びに脂肪酸の低級アルキルエステル、例えば、酪酸エチル、カプリル酸エチル、およびオレイン酸エチル；などがあるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物はさらに、浸透エンハンサーを含んでもよい。浸透エンハンサーは、抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤が皮膚を通って送達されるのを促進する。本発明の抗ウイルス剤およびＣＯＸ−２阻害剤と共に使用するための適切な浸透エンハンサーとしては、テルペンと脂肪アルコールが特に好ましい。これらの例としては、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、メントール、カルボン、カルベオール、シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、ノイメントール（ｎｅｕｍｅｎｔｈｏｌ）、イソプレゴール、テルペン−４−オール、メントン、プレゴール、ショウノウ、ゲラニオール、α−テルピネオール、リナロール、カルバクロール、ｔ−アネトール、これらの異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらの混合物などがあるが、これらに限定されない。さらに、脂肪酸を本発明における浸透エンハンサーとして使用することもできる。さらに、パレコキシブをＣＯＸ−２阻害剤に対する浸透エンハンサーとして使用できる、ということが発見された。浸透エンハンサーの組み合わせ物は、所望量の抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤を患者に供給する上で効果的であるならば使用することができる。
本発明の医薬組成物の剤形は、医薬を局所投与するのに一般的に使用されるいかなる剤形であってもよく（例えば、パッチ、テープ、パップ、湿布、クリーム、ペースト、または軟膏）、当業界に公知の従来法にしたがって製剤することができる。医薬組成物中に組み込む抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤の量は、投与しようとする量、阻害剤の特性、浸透エンハンサーの特性、および施そうとする処置のタイプに基づいて決定される。
本発明において使用することのできる代表的なパッチ（これらに限定されない）は、（ａ）裏地層、（ｂ）接着剤層、および（ｃ）接着剤層に組み込んでも又は接着剤層から隔離してもよい少なくとも１種の抗ウイルス剤と少なくとも１種のＣＯＸ−２阻害剤、を含む。裏地層は、薄いのが好ましく、また処置される患者の動きに合わせてその形態もしくは形状を変えることのできる軟質または柔軟な材料で造られているのが好ましい。裏地層としては、不織布、織布、フランネル、スパンデックス布帛、およびこれらの材料と、ポリエチレンフィルム、エチレン−酢酸ビニルフィルム、またはポリウレタンフィルム等とから誘導されるラミネート、並びにポリ塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリウレタンフィルム、およびアルミニウム蒸着フィルムなど（これらは、それ自体のままであるか、あるいはこれらから誘導される複合フィルムの形態をとっている）がある。裏地層は、汗の水分が拡散できるように穿孔されていてもよいし、あるいは水分を閉じ込めることによって皮膚への透過性を向上させるために不透過性であってもよい。
接着剤層の機能は、患者の皮膚に対して満足できる程度の接着性をもたらすことにある。こうした接着性は、特定の高分子物質によってもたらすことができる。このような高分子物質の例としては、ゼラチン、寒天、アルギン酸、マンナン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル、アクリル酸エステル−メタクリル酸エステルコポリマー、アクリル酸−アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、および石油樹脂などがある。これらの高分子物質は、単独でも、２種以上を組み合わせても使用することができる。天然ゴムを高分子物質として使用する場合は、３０〜７０％（重量％；以後全て重量％を表わしているものとする）のゴム成分、３０〜６０％の粘着性付与樹脂、２０％以下の軟化剤、および０．０１〜２％の酸化防止剤で構成される組成物を使用することが推奨される。スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマーを高分子物質として使用する場合は、２０〜５０％の前記コポリマー、２５〜６０％の粘着性付与樹脂、５〜２０％の液状ゴム、および０．０１〜２％の酸化防止剤で構成される組成物を使用することが推奨される。
上記の粘着性付与樹脂としては、例えば、脂環式飽和炭化水素石油樹脂、ロジン、ロジングリセロールエステル、水素化ロジン、水素化ロジングリセロールエステル、水素化ロジンペンタエリスリトールエステル、クマロンインデン樹脂、ポリテルペン、テルペン−フェノール樹脂、脂環式炭化水素樹脂、アルキル芳香族炭化水素樹脂、炭化水素樹脂、芳香族炭化水素樹脂、およびフェノール樹脂などが挙げられる。酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などがあるが、これに限定されず、また軟化剤としては流動パラフィンやペトロラタム等があるが、これらに限定されない。
上記の成分は一般に微量の金属を不純物として含有し、この金属不純物が、貯蔵中に活性成分の分解を促進し、膏薬製品の貯蔵安定性を低下させることがある。本発明によれば、金属イオン封鎖剤を接着剤ベース組成物中に混和することができ、これによって金属が捕捉され、したがって膏薬を長期にわたって貯蔵しても薬理学的活性成分の分解促進を防ぐことができる。本発明に従って使用する金属イオン封鎖剤としては、ＥＤＴＡ、ポリリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、メタリン酸ナトリウム、ジメチルグリオキシム、８−ヒドロキシキノリン、ニトリロ三酢酸、ジヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、クエン酸、および酒石酸などがある。これらの試剤は、０．０１〜２％の量にて使用するのが望ましい。
接着剤ベースを作製するための成分は、最終的な剤形の製剤にとって必須とされる充分な接着特性（粘着性、接着強さ、凝集強さ）と充分な経皮吸収が得られるような相対量にて使用しなければならない。個々の成分に関して上記した許容しうる添加量は、このような観点に基づいて確定されている。
抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤は、溶解状態で存在しても、固体状態で存在してもよい。活性剤が固体状態である場合は、小さな粒径の粒子（例えば、前述したような微粉末またはナノ粒子）を使用するのが有利である。活性剤の移送を向上させるために、適切な溶媒および／または浸透エンハンサーを加えることができる。組み合わせの成分は、薬物放出の制御と皮膚のかぶれ抑制を考慮にいれて選択するのが望ましい。本発明の実施に際しては、皮膚かぶれ抑制剤（例えばビタミンＥ、グリシルレチン酸、またはジフェンヒドラミン）を加えることができる。支持体上に広げられる接着剤調製物（混和された活性剤を含んでいる場合と、含んでいない場合）の量は、一般には１０〜２０００ｇ／ｍ２であるが、これに限定されない。
本発明の特定の特徴は、薬物の全身性レベルを薬学的に有効なレベル以下に（好ましくは、薬学的に有効なレベル未満に）保持しつつ、薬学的に有効な量の薬物を標的部位（例えば、真皮、表皮、皮下、および関節の器官と組織）に送達させるべく薬物が浸透するように剤形を設計できる、という点である。
本発明の他の実施態様においては、剤形を局所的に投与して、全身性の血漿レベルを治療学的に有効な濃度以上にて達成するに足る量の抗ウイルス剤とＣＯＸ−２阻害剤を供給し、これにより薬物による全身的な治療を達成することができる。
ＰＶを処置する上での、ＣＯＸ−２阻害剤と抗ウイルス剤との組み合わせ物の効力
ＣＯＸ−２阻害剤と抗ウイルス剤との組み合わせ物を使用してＰＶを処置する上での効力は、当業界に公知の幾つかのモデルによって確認することができる。例えば、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２６９（２）：４５１−６１（２０００）」においてＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎらによって説明されているウサギ経口パピローマウイルスモデル；「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．２６５：３６５−３７４（１９９９）」においてＮｉｃｈｏｌｌｓらによって説明されているイヌ経口パピローマウイルスモデル；「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９７，５５３４−５５３９（２０００）」においてＭｃＢｒｉｄｅらによって説明されているウシパピローマウイルスモデル；「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ１７７：４１５−４１７（２０００）」においてＫｒｅｉｄｅｒらによって、「Ｖｉｒｏｌｏｇｙ１９７：４５５−４５８（１９９３）」においてＢｏｎｎｅｚらによって、そして「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：２７１６−２７２１（１９９５）」においてＢｒａｎｄｓｍａによって説明されている、マウス中に埋め込んだヒト組織フラグメントを使用する異種移植片マウスモデル；「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ，６４：６３０５−７（１９９０）」においてＳｔｅｒｌｉｎｇらによって説明されている、マウス中に埋め込んだヒト細胞を使用する異種移植片マウスモデル；「Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４０：５７−７１（１９９８）」においてＬｏｂｅらによって、そして「Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４５：１０１４−１０２１（２００１）」においてＰａｗｅｌｌｅｋらによって説明されている、マウス中に埋め込んだ動物組織フラグメントを使用する異種移植片マウスモデル；「ＰＮＡＳ ８７：８１７０−８１７４」においてＯｓｔｒｏｗらによって説明されている、ヒト以外の霊長類のパピローマウイルスモデル；および下記にて説明されている局所的なワタオウサギパピローマウイルス動物モデル。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。
実施例
ＣＯＸ−２阻害剤の皮膚薬物透過特性を測定する方法として、死体の皮膚を膜として使用し、そしてツイーン８０の１％溶液をレセプター相（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｈａｓｅ）として使用して、フランツ拡散セル（Ｆｒａｎｚ ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ）を用意した。凍結された死体皮膚を室温で解凍し、２０ｍｍのパンチャーで穴あけした。フランツ拡散セルのレセプター区画（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）に１％ツイーン８０溶液を充填し、拡散セルを３２℃に保持した。６％ポリエチレングリコール−２０−オレイルエーテルも、レセプター液として適している。皮膚をレセプター上に据え付け、カップで覆い、クランプで固定した。レセプター液から気泡を取り除き、３０分にわたって平衡状態にした。本発明によるＣＯＸ−２医薬組成物を死体の皮膚と接触させ、２４時間にて死体の皮膚を透過した薬物の量を高速液体クロマトグラフィーによって測定した。
試験例１
セレコキシブの薬物飽和溶液と、浸透エンハンサーとしての７０％水性エタノール、エタノール、４００の分子量を有するポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールとを配合して得られる医薬組成物を作製し、これを上記のフランツ拡散セルによる試験組成物として使用して、皮膚を通過する薬物フラックスを調べた。得られた結果を表１に示す。
試験例２
バルデコキシブの医薬組成物を試験例１の場合と同様の手順で作製し、死体の皮膚を通過する薬物フラックスを同様の仕方で測定した。得られた結果を表１に示す。
Figure 2005519061
試験例３
パレコキシブをＣＯＸ−２阻害剤として含有する医薬組成物を７０％水性エタノール溶液と配合し、上記試験例の場合と同様の仕方で、死体皮膚を横切っての薬物の送達に関して調べた。セレコキシブ医薬組成物、バルデコキシブ医薬組成物、およびパレコキシブ医薬組成物の溶解度と皮膚フラックスを比較のため表２に示す。
Figure 2005519061
試験例４
セレコキシブとバルデコキシブとパレコキシブに関して、５％のオレイルアルコールと３％のチモールとを含有する医薬組成物を作製した。これらの組成物を、皮膚透過特性の増大に関して試験した。得られた結果を表３に示す。
Figure 2005519061
試験例５
水、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、およびチモールの異なった組み合わせ物をビヒクルおよび浸透エンハンサーとして使用して、バルデコキシブ医薬組成物を作製した。本組成物を、バルデコキシブの溶解度に関して、および組成物が死体皮膚膜を横切ってバルデコキシブを送達する能力に関して試験した。得られた結果を表４に示す。
Figure 2005519061
試験例６
セレコキシブ医薬組成物とバルデコキシブ医薬組成物の溶液とゲルを作製し、それらの皮膚透過特性に関して試験した。得られた結果を表５に示す。
Figure 2005519061
試験例７
５％のパレコキシブも浸透エンハンサーとして存在するセレコキシブ医薬組成物とバルデコキシブ医薬組成物を作製した。死体皮膚膜を横切るセレコキシブとパレコキシブのフラックスを測定し、増大係数を算出した。得られた結果を表６に示す。
Figure 2005519061
表１〜６からわかるように、ＣＯＸ−２阻害剤は、局所施用によって患者に効果的に投与することができる。さらに、予想外のことに、パレコキシブは浸透エンハンサーとして使用することができ、皮膚を横切っての選択的ＣＯＸ−２薬物の経皮送達を増大させることができる。
ワタオウサギモデル
ウイルス粒子または単離したウイルスのＤＮＡを、犠牲にした皮膚部位上に植え付けることによって、家畜用ウサギにウサギパピローマを生起させることができる。生のウイルス粒子は得るのが困難なので、分子クローニングされたウイルスのＤＮＡを使用した（下記に示すように作製し、ウサギに注射した）。
ＣＲＰＶ感染性クローン． ワタオウサギパピローマウイルス（ＣＲＰＶ）の感染性クローン（ＣＲＰＶ−ｐＬＡ２ ｉｎ Ｅ．ｃｏｌｉＨＢ１０１と呼ばれる）を、バージニア州マナッサスのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から購入した。７．８ｋｂ ＣＲＰＶインサートを、ワタオウサギパピローマウイルスのワシントンＢ菌株からクローニングした（Ｎａｓｓｅｒｉ １９８７）。ＣＲＰＶゲノムをｐＬＡ２のＳａＩ部位に挿入し、これによりＣＲＰＶ−ｐＬＡ２と呼ばれる１１．３ｋｂ組み換えプラスミドが得られた（Ｎａｓｓｅｒｉ １９８９）。
プラスミドの分離． １００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有するＬＢブロス（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）を使用して、ＣＲＰＶ−ｐＬＡ２を含有するＥ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１を再構成した。１滴の再構成培地をＬＢ寒天（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ）＋１００μｇ／ｍｌアンピシリンに移し、分離ストリークを行った。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。翌日、プレートから単一のコロニーを選び取り、別のＬＢ寒天プレート＋１００μｇ／ｍｌアンピシリン上に分離ストリークした。この手順を３回繰り返して、ＣＲＰＶ−ｐＬＡ２プラスミド上に位置したアンピシリン抵抗遺伝子を含有するバクテリア細胞だけが確実に分離されるようにした。Ｅ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１の充分に分離されたコロニーを１つ選び取り、２ｍｌのＬＢブロス＋１００μｇ／ｍｌアンピシリンに移した。培地を絶えずミキシングしながら、３７℃で６時間インキュベートした。次いで対数増殖期の培地を、５００ｍｌのＬＢブロス＋１００μｇ／ｍｌアンピシリンを含有する２リットルの三角フラスコに移し、３７℃にて１５０ｒｐｍで一晩振とうした。翌日、混濁した培地を複数の２５０ｍｌのＮａｌｇｅｎｅ遠心分離ボトルに移し、Ｓｏｒｖａｌ ＧＳＡローター中にて６０００ｘｇで、４℃にて１５分遠心分離した。上澄み液を廃棄し、メーカーの取扱説明書に従って、Ｑｉａｇｅｎ’ｓ ＥｎｄｏＦｒｅｅ Ｐｌａｓｍｉｄ Ｍａｘｉ Ｋｉｔを使用してそれぞれのバクテリアペレットからプラスミドＤＮＡを抜き取った。精製したＣＲＰＶ−ｐＬＡ２のＤＮＡを、エンドトキシン非含有のＴＥ緩衝液（ｐＨ８．０）中に再懸濁した。ＵＶ分光測光法によってプラスミドの濃度を測定し、アガロースゲルに対する分析によって純度を測定した。
遺伝子銃の手順． 超らせん構造のプラスミドを精製し、２０℃で１０分のインキュベーション中に、０．１Ｍのスペルミジンと２．５Ｍ ＣａＣｌ２中にて、１ｕｇＤＮＡ：０．５ｍｇ金の比率で金粒子（平均直径１．６ｕｍ）上に落とした。ＤＮＡで被覆された金粒子を１２０００ｒｐｍにて３０秒でペレット状にし、１００％エタノールで３回洗浄し、２ｕｇＤＮＡ／ｍｇ金／ｍｌエタノールにて再懸濁した。ＤＮＡ−金−エタノール懸濁液をテフゼル管（Ｔｅｆｚｅｌ ｔｕｂｉｎｇ）（外径１／８”、内径３／３２”）（イリノイ州エルムハーストのＭｃＭａｓｔｅｒ−Ｃａｒｒ）中に導入した。粒子を管の底部に沈降させ、蠕動ポンプを使用してエタノールを除去した。管の内壁全体にわたって金を均一に分配するように設計された装置（バイオ・ラッド社）中にて、管を２０ｒｐｍで３０秒回転させた。２５０ｍｌ／分にて供給される窒素ガスの連続的な流れの下で、ＤＮＡ−金が乾燥されるまで回転を続けた。管を１／２”の長さにスライスして、１ｕｇＤＮＡ／０．５ｍｇ金を含有する‘ショット（ｓｈｏｔｓ）’を生成させた。これらのショットを、ヘリウム駆動によるヘリオス・ジーン・デリバリー・デバイス（Ｈｅｌｉｏｓ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅ）（バイオ・ラッド社）の１２−チャンバー・バレル中に装入した。
ウサギモデル． 雌のニュージーランド白（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ；ＮＺＷ）ウサギ（それぞれ体重が２〜３ｋｇ）を使用した。水と高繊維質のウサギ用食べ物を無制限に与えた。ウイルスＤＮＡを植え付けるために、塩酸ケタミン〔ケタセット（Ｋｅｔａｓｅｔ）（登録商標）、１００ｍｇ／ｍｌ〕とキシラジン〔アナセッド（Ａｎａｓｅｄ）（登録商標）、２０ｍｇ／ｍｌ〕との混合物を投与することによってウサギに麻酔をかけた。各ウサギの脇腹の毛をそり、残りの毛を脱毛剤であるナレ（Ｎａｒｅ）（商標）を使用することによって除去した。金粒子キャリヤー上のＣＲＰＶ−ｐＬＡ２クローンを、ヘリオス・ジーン・ガン（Ｈｅｌｉｏｓ Ｇｅｎｅ Ｇｕｎ）を使用して４００ｐｓｉの圧力にて、麻酔をかけたウサギの表皮に注射した。植え付けた皮膚部位は、幾らかの褐色の着色（皮膚内と皮膚上に金粒子が存在することによる）と共に種々の程度の赤みを生じた。我々は、それぞれの脇腹の３部位（ウサギ１匹当たり合計で６部位）に植え付けた。植え付けられた部位を、実験計画に応じて８〜１６週にわたって毎週検査した。さらに、個々の植え付け部位におけるパピローマの数とサイズを記録した。
注射後すぐに、赤みによって標的部位が認識可能であり、微量の金の外側部分が皮膚の表面上に認識可能である。ウサギ１匹当たり６ヶ所の皮膚部位に注射し、植え付け部位は、植え付け後早ければ１６〜１８日で、約１ｍｍ直径の小さなピンク色の瘤（１部位当たり約１０個の瘤）を示した。３５０ｐ．ｓ．ｉ．で植え付けた部位と４００ｐ．ｓ．ｉ．で植え付けた部位との間で、パピローマの形成速度に差はなかった。ある実験においては、４匹のウサギに植え付けた２４部位のうちの２４部位（１００％）がパピローマを形成し、植え付け後４週目において、平均で１部位当たり１０パピローマ（２４０パピローマ／２４部位）であった。別の実験においても、類似の結果が観察された。植え付け後４週目において、全体の病変部分が約１０〜１００ｍｍ２となり、病変部分は、植え付け後８週間で５０〜５００ｍｍ２に、そして植え付け後１６週間で約５０００ｍｍ２に増大した。これら実験群の両方において、異なった動物間にて、および同じ動物からの６部位間にて生じるいぼの大きさに著しいばらつきがあることを我々は観察した。ある動物においては、他の動物と比較してより早くいぼが現れ、そしてより大きな速度でいぼが成長する、ということがわかった。異系交配されたウサギを使用したので、応答におけるこうした変動は、薬の使用状況においていぼの発生に影響を及ぼすことが知られている宿主の免疫状態によるもののようである。パピローマは、植え付け後４週間までに、ほとんどの動物において肉眼で見分けることができた。植え付けられた幾つかの部位において、最大でも約７週間までにさらなる幾らかの病変を観察することができた。
安楽死させて採集した病変の組織学的評価により、過形成、表皮肥厚症、不全角化、および凹形細胞症を含めて、パピローマの一般的な特徴が明らかになった（データは示さず）。ホルマリンで固定した組織サンプルのその場でのハイブリダイゼーション染色によって、ＣＲＰＶ ＤＮＡの存在が確認された。パピローマからＤＮＡを抜き取り、ＣＲＰＶ Ｅ７−Ｅ１遺伝子の４５５ｂｐ区域の側面に位置する、ＣＲＰＶプライマーのＣＲ９８６Ｃ（５’−ＧＣＴ ＡＴＣ ＣＴＧ ＴＧＣ ＧＣＡ ＧＧＧ Ｃ−３’）とＣＲ１４４０Ｎ（５’−ＧＧＴ ＴＧＴ ＣＡＣ ＡＧＴ ＣＴＡ ＡＡＣ ＡＧＴ ＣＣ−３’）とを使用するポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって増幅させた。このＰＣＲアッセイを使用して、パピローマ増殖の全ての段階から採集したパピローマサンプルにおいてＣＲＰＶ ＤＮＡが検出された（データは示さず）。
ＣＯＸ−２の発現． ＣＯＸ−２タンパク質は、プロスタグランジンＥ２の合成を刺激することから、炎症と細胞増殖において重要な役割を果たす。パピローマウイルス感染の重要な特徴はウイルスによって引き起こされる過形成であり、これは、ウイルスが正常な細胞サイクルの調節を妨げる能力をもっていることに関係している。ＣＯＸ−２の増殖促進特性が、ウイルス誘発による異常な細胞増殖と異常な細胞発生の発病メカニズムに関与することがある。感染に対する宿主反応の影響に加えて、特定のパピローマウイルスタンパク質が、いぼ組織においてＣＯＸ−２の過剰発現に寄与することがある。例えば、特定のウイルスタンパク質が、間接的にＣＯＸ−２の過剰発現を引き起こすことがある。パピローマウイルスに関しては、２種のタンパク質Ｅ６とＥ７が宿主細胞の成熟と増殖を変質させることが知られており、この結果、上皮過形成と上皮パピローマが形成される。ＰＶ Ｅ６の作用の１つは、腫瘍抑制タンパク質と結合すること、そして引き続き、ユビキチンタンパク質分解経路を介して腫瘍抑制タンパク質を分解させることである。ｐ５３は、多様な機能を有しており、ＣＯＸ−２遺伝子の発現を抑制することが知られている。したがって、ｐ５３の機能を無効にするか、さもなければ減少させることによって、Ｅ６タンパク質が、感染した組織中へのＣＯＸ−２の発現を間接的に引き起こすことがある。それほど明確になっているわけではないが、Ｅ７タンパク質も、ＡＰ−１ファミリーの転写調節因子を活性化させることによってＣＯＸ−２の発現を引き起こすことがあり、この結果、ＣＯＸ−２の転写が活性化される。
これらの観察結果にもかかわらず、パピローマウイルスに感染した細胞または組織におけるＣＯＸ−２の発現に関しては報告がなされていない。ＣＲＰＶに感染したウサギから採集したパピローマ組織中へのＣＯＸ−２の発現について調べるために実験を行った。ヤギ抗ラットＣＯＸ−２抗体を使用して、ホルマリンで固定した部分のＣＯＸ−２タンパク質を染色し、次いでストレプタビジン−ＨＲＰとＤＡＢ基質検出手順（ＤＡＫＯ）を施した。図１は、ＣＯＸ−２の免疫反応性が、主として粒状層と棘状層内の細胞に局在化されたことを示している。重要なことに、これらの表皮層は、ウイルスＤＮＡの増幅部位であることが知られている。しかしながら、基底層と血管内皮細胞中にＣＯＸ−２が存在している証拠が認められた。ＣＯＸ−２の免疫反応性の細胞内分布は、標識付けした全細胞において核の周囲と細胞質内に見られる。種々の増殖段階からのいぼサンプル中にＣＯＸ−２タンパク質が検出され、このことから、いぼ増殖の後期段階（２４週目）だけでなく、初期の段階（３〜４週目）においてもＣＯＸ−２が発現されたことがわかる。この観察結果は、ＣＯＸ−２の過剰発現が、いぼ病因論における初期からの連続的な事象であることを示している。ウサギのいぼ中にＣＯＸ−２タンパク質が存在していることが示されたほかに、図２は、ヒト・パピローマウイルスに感染した細胞およびマウスモデルから得られた細胞移植片においてＣＯＸ−２が存在していることを示している。ＣＯＸ−２は、細胞増殖の刺激、免疫細胞の阻害、アポトーシスの阻害、および血管形成の促進を含めて、幾つかの様式で上皮過形成といぼ形成を促進することがある。
処置計画． 試験動物を、非処置対照標準グループ、ビヒクルもしくはプラシーボ対照標準グループ、および薬物処置グループからなる別々のグループに分ける。ビヒクル対照標準は局所製剤の不活性成分からなり、薬物（すなわち、ＣＯＸ−２阻害剤と抗ウイルス剤とを含有する組成物）を含んでいない。薬物調製物の局所製剤で、動物を一日に１回４週間にわたって処置し、植え付け後の種々の時間にて治療を開始する。一定量の局所製剤を、それぞれの植え付け部位にたっぷりと施用する。処置後、１〜２時間にわたって動物にカラーを取り付けて、標的皮膚部位をなめるのを防止する。治療終了後、実験計画法に従って動物をさらに２〜４週間保持することができる。
薬物の効力の評価． パピローマの増殖は、週１回の間隔で、デジタルカリパスを使用することによって測定することができる。測定値は、長さ、幅、および高さとして採取することができる。パピローマの体積は、それぞれのいぼの高さと幅と長さを掛けることによって算出することができ、ｍｍ３にて表示することができる。各動物に対し、それぞれの脇腹におけるいぼのサイズを加算して、全いぼ体積の単一値を得る。処置した動物とビヒクルもしくはプラシーボ動物のいぼ体積を比較することによって、個々の動物に対する組み合わせ療法の薬物効力を決定することができる。いぼの全体的な退行を示した動物においては、薬物効力は、ビヒクルもしくはプラシーボ動物に対する処置動物の、いぼを有する皮膚部位のパーセントとして記録することができる。さらに、特定のＣＯＸ−２阻害剤と抗ウイルス剤、および医薬組成物中の各成分の量は、複数の組成物（各組成物が、異なった活性成分および／または活性成分量を有する）についての記録された効力を比較することによって決定することができる。
これ以上詳述しなくても、当業者であれば、これまでの説明を利用して本発明を最大限に実施することができる、と考えられる。上記の詳細な説明は明確な理解をもたらすためだけに記載されており、当業者にとっては本発明の範囲内での種々の変形が可能となるので、これまでの説明から不必要な限定を設けるべきでないことは言うまでもない。
ＣＯＸ−２の免疫反応性が、主として粒状層と棘状層内の細胞に局在化されていることを示している。 パピローマウイルスに感染した細胞およびマウスモデルから得られた細胞移植片におけるＣＯＸ−２の存在を示している。

Claims (76)

  1. ＰＶを治療する方法であって、ＰＶの治療が必要な哺乳動物に治療的に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬として許容されうる塩、及び治療的に有効な量の抗ウイルス剤またはその医薬として許容されうる塩を投与することを含む、前記方法。
  2. 請求項１記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤および抗ウィルス剤の有効量が、哺乳動物に局所的に投与される、前記方法。
  3. ＣＯＸ−２阻害剤および抗ウィルス剤が医薬組成物の成分として含まれ、該医薬組成物にはさらに浸透エンハンサーが含まれる、請求項１記載の方法。
  4. 請求項１または３記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤が、式ＩＩＩ
    Figure 2005519061
     （式中、Ａは、部分不飽和もしくは不飽和のヘテロサイクリル、および部分不飽和もしくは不飽和の炭素環式環から選択される置換基であり；
    Ｒ１は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される少なくとも１種の置換基であって、Ｒ１の置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２はメチルまたはアミノであり；そして
    Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基である）の構造を有する化合物、またはその化合物の医薬として許容されうる塩である、前記方法。
  5. 請求項４記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、セレコキシブ（Ａ−２１）、バルデコキシブ（Ａ−２２）、デラコキシブ（Ａ−２３）、ロフェコキシブ（Ａ−２４）、エトリコキシブ（Ａ−２５）、ＪＴＥ−５２２（Ａ−２６）、またはパレコキシブ（Ａ−２７）である、前記方法。
  6. 請求項５記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、セレコキシブ、バルデコキシブ、およびパレコキシブからなる群から選択される少なくとも一員である、前記方法。
  7. 請求項１記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、以下の化合物群：
    Figure 2005519061
     から選択される化合物である、前記方法。
  8. 請求項１記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メチキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
    ３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
    ８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
    ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
    ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
    ２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    １−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
    ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
    ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
    ４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸；
    Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドすなわちニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミドすなわちフロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド，ナトリウム塩；
    Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
    ３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
    （５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロンすなわちダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）；
    Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
    （６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
    ４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｂ−２３１）；
    ４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
    ２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
    Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸；または
    上記化合物の異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択される、前記方法。
  9. 請求項１記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤が下式の化合物
    Figure 2005519061
     （式中、
    Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
    Ｒ１７はクロロまたはフルオロであり；
    Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
    Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
    Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはメチルであり；
    但し、Ｒ１６がエチルであってＲ１９がＨであるときは、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の全てがフルオロであることはない）、またはその異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである、前記方法。
  10. 請求項１記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤が下式
    Figure 2005519061
     （式中、
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｊは炭素環または複素環であり；
    Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
    Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、またはＦであり；そして
    Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である）で示される化合物、またはその異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである、前記方法。
  11. 請求項１記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤が下式
    Figure 2005519061
     〔式中、
    ＴとＭは独立的に、フェニル、ナフチル、５〜６員を含んでいて１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、またはＬ２は独立的に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、またはＬ２の少なくとも１つがパラ位に位置していて、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である）または−ＳＯ２ＮＨ２であり；あるいは
    Ｑ１とＱ２がメチレンジオキシであり；あるいは
    Ｌ１とＬ２がメチレンジオキシであり；そして
    Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は独立的に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択される芳香族基であり；あるいは
    Ｒ２５とＲ２６がＯであり；あるいは
    Ｒ２７とＲ２８がＯであり；あるいは
    Ｒ２５とＲ２６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；あるいは
    Ｒ２７とＲ２８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する〕で示される化合物、またはその異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである、前記方法。
  12. 請求項３記載の方法であって、浸透エンハンサーが、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、メントール、カルボン、カルベオール、シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、ネオメントール、イソプレゴール、テルペン−４−オール、メントン、プレゴール、樟脳、ゲラニオール、α−テルピネオール、リナロール、カルバクロール、ｔ−アネトール、およびパレコキシブからなる群から選択される化合物を含むものである、前記方法。
  13. 請求項１２記載の方法であって、浸透エンハンサーが、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、およびパレコキシブからなる群から選択される化合物を含むものである、前記方法。
  14. 請求項１３記載の方法であって、浸透エンハンサーがパレコキシブを含むものである、前記方法。
  15. 請求項４記載の方法であって、浸透エンハンサーが、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、メントール、カルボン、カルベオール、シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、ネオメントール、イソプレゴール、テルペン−４−オール、メントン、プレゴール、樟脳、ゲラニオール、α−テルピネオール、リナロール、カルバクロール、ｔ−アネトール、およびパレコキシブからなる群から選択される化合物を含むものである、前記方法。
  16. 請求項１５記載の方法であって、浸透エンハンサーが、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、およびパレコキシブからなる群から選択される化合物を含むものである、前記方法。
  17. 請求項１６記載の方法であって、浸透エンハンサーがパレコキシブを含むものである、前記方法。
  18. 選択的ＣＯＸ−２阻害剤が医薬組成物中に０．０５〜１０重量％の量にて含有されている、請求項１記載の方法。
  19. 請求項１記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤が医薬組成物中の成分であって、その医薬組成物がさらに、式
    Ｒ１−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ２
    （式中、Ｒ１とＲ２は独立的に、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基、またはベンジル基であるが、Ｒ１とＲ２のうちの１つ以下が水素であり；ｍは２〜５の整数であり；ｎは１〜２０の整数である）で示されるグリコールエーテルを含む、前記方法。
  20. 請求項１記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤の少なくとも２５重量％が、約４５０から約９００ｎｍの粒子サイズを有するナノ粒子の形態である、前記方法。
  21. 請求項１５記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤の少なくとも５０重量％が、約４５０から約９００ｎｍの粒子サイズを有するナノ粒子の形態である、前記方法。
  22. 請求項１６記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤の少なくとも７５重量％が、約４５０から約９００ｎｍの粒子サイズを有するナノ粒子の形態である、前記方法。
  23. ＰＶを治療する方法であって、ＰＶに感染している組織にてＣＯＸ−２阻害剤および抗ウィルス剤の治療的に有効な量を得るのに十分な量で、ＣＯＸ−２阻害剤と抗ウィルス剤を含む医薬組成物を局所的に適用する工程を含む、前記方法。
  24. 請求項２３記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤が、式ＩＩＩ
    Figure 2005519061
     （式中、Ａは、部分不飽和もしくは不飽和のヘテロサイクリル、および部分不飽和もしくは不飽和の炭素環式環から選択される置換基であり；
    Ｒ１は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される少なくとも１種の置換基であって、Ｒ１の置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２はメチルまたはアミノであり；そして
    Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基である）の構造を有する化合物、またはその化合物の医薬として許容されうる塩である、前記方法。
  25. 請求項２４記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、セレコキシブ（Ａ−２１）、バルデコキシブ（Ａ−２２）、デラコキシブ（Ａ−２３）、ロフェコキシブ（Ａ−２４）、エトリコキシブ（Ａ−２５）、ＪＴＥ−５２２（Ａ−２６）、またはパレコキシブ（Ａ−２７）である、前記方法。
  26. 請求項２５記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブからなる群から選択される少なくとも一員である、前記方法。
  27. 請求項２３記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、以下の化合物群：
    Figure 2005519061
     から選択される化合物である、前記方法。
  28. 請求項２３記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メチキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
    ３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
    ８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
    ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
    ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
    ２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    １−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
    ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
    ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
    ４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸；
    Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドすなわちニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミドすなわちフロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド，ナトリウム塩；
    Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
    ３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
    （５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロンすなわちダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）；
    Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
    （６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
    ４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｂ−２３１）；
    ４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
    ２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
    Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸；または
    上記化合物の異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択される、前記方法。
  29. 請求項２３記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤が下式の化合物
    Figure 2005519061
     （式中、
    Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
    Ｒ１７はクロロまたはフルオロであり；
    Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
    Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
    Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはメチルであり；
    但し、Ｒ１６がエチルであってＲ１９がＨであるときは、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の全てがフルオロであることはない）、またはその異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである、前記方法。
  30. 請求項２３記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤が下式
    Figure 2005519061
     （式中、
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｊは炭素環または複素環であり；
    Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
    Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、またはＦであり；そして
    Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である）で示される化合物、またはその異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである、前記方法。
  31. 請求項２３記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤が下式
    Figure 2005519061
     〔式中、
    ＴとＭは独立的に、フェニル、ナフチル、５〜６員を含んでいて１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、またはＬ２は独立的に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、またはＬ２の少なくとも１つがパラ位に位置していて、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である）または−ＳＯ２ＮＨ２であり；あるいは
    Ｑ１とＱ２がメチレンジオキシであり；あるいは
    Ｌ１とＬ２がメチレンジオキシであり；そして
    Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は独立的に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択される芳香族基であり；あるいは
    Ｒ２５とＲ２６がＯであり；あるいは
    Ｒ２７とＲ２８がＯであり；あるいは
    Ｒ２５とＲ２６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；あるいは
    Ｒ２７とＲ２８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する〕で示される化合物、またはその異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである、前記方法。
  32. 請求項２９記載の方法であって、Ｒ１６がエチルである、前記方法。
  33. 請求項２９記載の方法であって、Ｒ２１がメチルである、前記方法。
  34. 請求項２３記載の方法であって、医薬組成物が浸透エンハンサーを含む、前記方法。
  35. 請求項３４記載の方法であって、浸透エンハンサーが、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、メントール、カルボン、カルベオール、シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、ネオメントール、イソプレゴール、テルペン−４−オール、メントン、プレゴール、樟脳、ゲラニオール、α−テルピネオール、リナロール、カルバクロール、ｔ−アネトール、およびパレコキシブからなる群から選択される化合物を含むものである、前記方法。
  36. 請求項３５記載の方法であって、浸透エンハンサーが、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、およびパレコキシブからなる群から選択される化合物を含むものである、前記方法。
  37. 請求項３６記載の方法であって、浸透エンハンサーがパレコキシブを含むものである、前記方法。
  38. 請求項２３記載の方法であって、選択的ＣＯＸ−２阻害剤が医薬組成物中に０．０５〜１０重量％の量にて含有されている、前記方法。
  39. 請求項２３記載の方法であって、医薬組成物中が、式
    Ｒ１−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ２
    （式中、Ｒ１とＲ２は独立的に、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基、またはベンジル基であるが、Ｒ１とＲ２のうちの１つ以下が水素であり；ｍは２〜５の整数であり；ｎは１〜２０の整数である）で示されるグリコールエーテルを含む、前記方法。
  40. 請求項２３記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤の少なくとも２５重量％が、約４５０から約９００ｎｍの粒子サイズを有するナノ粒子の形態である、前記方法。
  41. 請求項４０記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤の少なくとも５０重量％が、約４５０から約９００ｎｍの粒子サイズを有するナノ粒子の形態である、前記方法。
  42. 請求項４１記載の方法であって、ＣＯＸ−２阻害剤の少なくとも７５重量％が、約４５０から約９００ｎｍの粒子サイズを有するナノ粒子の形態である、前記方法。
  43. 請求項１または２３記載の方法であって、抗ウイルス剤が、ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）、ヌクレオシド類縁体、免疫調整剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、予防ワクチンまたは治療ワクチンである、前記方法。
  44. 請求項４３記載の方法であって、抗ウイルス剤が、ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）、ヌクレオシド類縁体、または免疫調整剤である、前記方法。
  45. 請求項４４記載の方法であって、抗ウイルス剤が、ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）である、前記方法。
  46. 請求項４５記載の方法であって、ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）が、ポドフィロックスまたはポドフィリン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）である、前記方法。
  47. 請求項４４記載の方法であって、抗ウイルス剤がヌクレオシド類縁体である、前記方法。
  48. 請求項４７記載の方法であって、ヌクレオシド類縁体が、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＢＶＤＵ、ブロアビル、ＨＰＭＰＡ、ＦＩＡＣ、ＦＩＡＵ、シドフォビル、ジドブジン、ザルシタビン、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ビダラビン、リバビリン、フォスカーネットから選択される、前記方法。
  49. 請求項４８記載の方法であって、ヌクレオシド類縁体が、ビダラビン、リバビリン、およびシドフォビルから選択される、前記方法。
  50. 請求項４４記載の方法であって、抗ウイルス剤が免疫調整剤である、前記方法。
  51. 請求項５０記載の方法であって、免疫調整剤がイミキモドである、前記方法。
  52. 治療的に有効な量のＣＯＸ−２阻害剤またはその医薬として許容されうる塩、及び治療的に有効な量の抗ウイルス剤またはその医薬として許容されうる塩を含む、医薬組成物。
  53. 請求項５２の医薬組成物であって、さらに浸透エンハンサーを含む、前記医薬組成物。
  54. 請求項５２記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤が、式ＩＩＩ
    Figure 2005519061
     （式中、Ａは、部分不飽和もしくは不飽和のヘテロサイクリル、および部分不飽和もしくは不飽和の炭素環式環から選択される置換基であり；
    Ｒ１は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアリールから選択される少なくとも１種の置換基であって、Ｒ１の置換可能な位置が、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシ、およびアルキルチオから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
    Ｒ２はメチルまたはアミノであり；そして
    Ｒ３は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、Ｎ−アリールアミノ、Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ−アリールアミノアルキル、Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルキル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、Ｎ−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、およびＮ−アルキル−Ｎ−アリールアミノスルホニルから選択される基である）の構造を有する化合物、またはその化合物の医薬として許容されうる塩である、前記組成物。
  55. 請求項５４記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、セレコキシブ（Ａ−２１）、バルデコキシブ（Ａ−２２）、デラコキシブ（Ａ−２３）、ロフェコキシブ（Ａ−２４）、エトリコキシブ（Ａ−２５）、ＪＴＥ−５２２（Ａ−２６）、またはパレコキシブ（Ａ−２７）である、前記組成物。
  56. 請求項５５記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブからなる群から選択される少なくとも一員である、前記組成物。
  57. 請求項５２記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害化合物が、以下の化合物群：
    Figure 2005519061
     から選択される化合物である、前記組成物。
  58. 請求項５２記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤が、
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−トリフルオロメトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７，８−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ビス（ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１−メチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−フェニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，７−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−メチキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−６−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−ブロモ−５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−フルオロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（メチルアミノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（４−モルホリノ）スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（１，１−ジメチルエチル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［（２−メチルプロピル）アミノスルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−メチルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−６−［［（フェニルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−フェニルアセチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジブロモ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ８−クロロ−５，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６，８−ジクロロ−（Ｓ）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ベンジルスルホニル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フリルメチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−［［Ｎ−（２−フェニルエチル）アミノ］スルホニル］−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−ヨード−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ７−（１，１−ジメチルエチル）−２−ペンタフルオロエチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
    ３−［（３−クロロ−フェニル）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−メチレン］−ジヒドロ−フラン−２−オン；
    ８−アセチル−３−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルスルホニル）フェニル−イミダゾ（１，２−ａ）ピリジン；
    ５，５−ジメチル−４−（４−メチルスルホニル）フェニル−３−フェニル−２−（５Ｈ）−フラノン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（３，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（５−（４−クロロフェニル）−３−（５−クロロ−２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−シアノ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［３−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［３．４］オクト−６−エン；
    ５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ５−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプト−５−エン；
    ４−［６−（３，４−ジクロロフェニル）スピロ［２．４］ヘプト−５−エン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ２−（２−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−メチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（２−チエニル）チアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ベンジルアミノチアゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−（１−プロピルアミノ）チアゾール；
    ２−［（３，５−ジクロロフェノキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］チアゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチルチアゾール；
    １−メチルスルホニル−４−［１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼン；
    ４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，１−ジメチルシクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン；
    ４−［６−（４−フルオロフェニル）スピロ［２．４］ヘプタ−４，６−ジエン−５−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ２−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−ピリジン−３−カルボニトリル；
    ４−［２−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−４−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−６−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ２−（４−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−（３−メチルフェニル）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−メチルフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［２−（３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−メトキシ−３−クロロフェニル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−アリル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−［１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−フェニル−［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトアミド；
    ［４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピラゾール；
    １−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール；
    ４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−（２−チオフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール；
    ５−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−エトキシ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−（２−プロピニルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ２−ブロモ−５−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリジン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジフルオロフェニル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ベンゼン；
    ５−ジフルオロメチル−４−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
    ４−［３−エチル−５−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ジフルオロメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，４−ジクロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−メチルチオフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（４−クロロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    １−［２−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    １−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）シクロペンテン−１−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼン；
    ４−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−（２−メチルピリジン−５−イル）シクロペンテン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］−２−ベンジル−酢酸エチル；
    ２−［４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール−２−イル］酢酸；
    ２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−フェニルオキサゾール；
    ４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］オキサゾール；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ５，５−ジメチル−３−（３−フルオロフェニル）−４−メチルスルホニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ６−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸；
    ４−［５−（４−クロロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ３−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ２−メチル−５−［１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピリジン；
    ４−［２−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−ヒドロキシメチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−トリフルオロメチル−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［２−メチル−４−フェニル−５−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−［５−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−トリフルオロメチル−４−オキサゾリル］ベンゼンスルホンアミド；
    ［２−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニルアミノ）−５−メチル−フェニル］−酢酸；
    Ｎ−（４−ニトロ−２−フェノキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドすなわちニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−オキソ−インダン−５−イル］−メタンスルホンアミドすなわちフロスリド（ｆｌｏｓｕｌｉｄｅ）；
    Ｎ−［６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−−１−オキソ−１Ｈ−インデン−５−イル］−メタンスルホンアミド，ナトリウム塩；
    Ｎ−［５−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−イル］−メタンスルホンアミド；
    ３−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−（４−メタンスルホニル−フェニル）−５−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−５Ｈ−フラン−２−オン；
    （５Ｚ）−２−アミノ−５−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４（５Ｈ）−チアゾロンすなわちダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）；
    Ｎ−［３−（ホルミルアミノ）−４−オキソ−６−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−メタンスルホンアミド；
    （６ａＲ，１０ａＲ）−３−（１，１−ジメチルヘプチル）−６ａ，７，１０，１０ａ−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−６，６−ジメチル−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］ピラン−９−カルボン酸；
    ４−［［３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］メチレン］ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１，２−オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
    ６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル−桂皮酸（Ｂ−２３１）；
    ４−［４−（メチル）−スルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン；
    ４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）；
    ２−（６−メチルピリド−３−イル）−３−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−クロロピリジン；
    ４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］；
    Ｎ−［［４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）フェニル］スルホニル］；
    ４−［５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ジフルオロメチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド；
    （Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノン；
    ２−トリフルオロメチル−３Ｈ−ナフト［２，１−ｂ］ピラン−３−カルボン酸；
    ６−クロロ−７−（１，１−ジメチルエチル）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸；
    ［２−（２，４−ジクロロ−６−エチル−３，５−ジメチル−フェニルアミノ）−５−プロピル−フェニル］−酢酸；または
    上記化合物の異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択される、前記医薬組成物。
  59. 請求項５２記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤が下式の化合物
    Figure 2005519061
     （式中、
    Ｒ１６はメチルまたはエチルであり；
    Ｒ１７はクロロまたはフルオロであり；
    Ｒ１８は水素またはフルオロであり；
    Ｒ１９は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、またはヒドロキシであり；
    Ｒ２０は水素またはフルオロであり；そして
    Ｒ２１は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、またはメチルであり；
    但し、Ｒ１６がエチルであってＲ１９がＨであるときは、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０の全てがフルオロであることはない）、またはその異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである、前記組成物。
  60. 請求項５２記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤が下式
    Figure 2005519061
     （式中、
    ＸはＯまたはＳであり；
    Ｊは炭素環または複素環であり；
    Ｒ２２はＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＦであり；
    Ｒ２３は、Ｈ、ＮＯ２、またはＦであり；そして
    Ｒ２４は、Ｈ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、または（ＳＯ２ＣＨ３）Ｃ６Ｈ４である）で示される化合物、またはその異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである、前記組成物。
  61. 請求項５２記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤が下式
    Figure 2005519061
     〔式中、
    ＴとＭは独立的に、フェニル、ナフチル、５〜６員を含んでいて１〜４個のヘテロ原子を有する複素環から誘導される基、または３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、またはＬ２は独立的に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子を有する低級メトキシであり；そして
    Ｑ１、Ｑ２、Ｌ１、またはＬ２の少なくとも１つがパラ位に位置していて、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｒ（式中、ｎは０、１、または２であり、Ｒは、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、または１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基である）または−ＳＯ２ＮＨ２であり；あるいは
    Ｑ１とＱ２がメチレンジオキシであり；あるいは
    Ｌ１とＬ２がメチレンジオキシであり；そして
    Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８は独立的に、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル基、１〜６個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリル、およびピリジルからなる群から選択される芳香族基であり；あるいは
    Ｒ２５とＲ２６がＯであり；あるいは
    Ｒ２７とＲ２８がＯであり；あるいは
    Ｒ２５とＲ２６が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成し；あるいは
    Ｒ２７とＲ２８が、それらが結合している炭素原子と一緒になって３〜７個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成する〕で示される化合物、またはその異性体、医薬として許容されうる塩、エステル、もしくはプロドラッグである、前記医薬組成物。
  62. 請求項５３記載の医薬組成物であって、浸透エンハンサーが、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、メントール、カルボン、カルベオール、シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、ネオメントール、イソプレゴール、テルペン−４−オール、メントン、プレゴール、樟脳、ゲラニオール、α−テルピネオール、リナロール、カルバクロール、ｔ−アネトール、およびパレコキシブからなる群から選択される化合物を含むものである、前記組成物。
  63. 請求項６２記載の医薬組成物であって、浸透エンハンサーが、エタノール、イソプロパノール、１，３−ブタンジオール、オレイルアルコール、チモール、およびパレコキシブからなる群から選択される化合物を含むものである、前記組成物。
  64. 請求項６３記載の医薬組成物であって、浸透エンハンサーがパレコキシブを含むものである、前記組成物。
  65. 請求項５２記載の医薬組成物であって、ＣＯＸ−２阻害剤が医薬組成物中に約０．０５〜約１０重量％の量にて含有されている、前記組成物。
  66. 請求項５２記載の医薬組成物であって、抗ウィルス剤が医薬組成物中に約０．０５〜約１０重量％の量にて含有されている、前記組成物。
  67. 請求項５２記載の医薬組成物であって、さらに式
    Ｒ１−Ｏ−（（ＣＨ２）ｍＯ）ｎ−Ｒ２
    （式中、Ｒ１とＲ２は独立的に、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、フェニル基、またはベンジル基であるが、Ｒ１とＲ２のうちの１つ以下が水素であり；ｍは２〜５の整数であり；ｎは１〜２０の整数である）で示されるグリコールエーテルを含む、前記組成物。
  68. 請求項５２記載の医薬組成物であって、抗ウイルス剤が、ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）、ヌクレオシド類縁体、免疫調整剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、予防ワクチンまたは治療ワクチンである、前記組成物。
  69. 請求項６８記載の医薬組成物であって、抗ウイルス剤が、ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）、ヌクレオシド類縁体、または免疫調整剤である、前記組成物。
  70. 請求項６９記載の医薬組成物であって、抗ウイルス剤が、ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）である、前記組成物。
  71. 請求項７０記載の医薬組成物であって、ポドフィリン（Ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）が、ポドフィロックスまたはポドフィリン（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎ）である、前記組成物。
  72. 請求項６９記載の医薬組成物であって、抗ウイルス剤がヌクレオシド類縁体である、前記組成物。
  73. 請求項７２記載の医薬組成物であって、ヌクレオシド類縁体が、アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＢＶＤＵ、ブロアビル、ＨＰＭＰＡ、ＦＩＡＣ、ＦＩＡＵ、シドフォビル、ジドブジン、ザルシタビン、ジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ビダラビン、リバビリン、フォスカーネットから選択される、前記組成物。
  74. 請求項７３記載の医薬組成物であって、ヌクレオシド類縁体が、ビダラビン、リバビリン、およびシドフォビルから選択される、前記組成物。
  75. 請求項６９記載の医薬組成物であって、抗ウイルス剤が免疫調整剤である、前記組成物。
  76. 請求項７５記載の医薬組成物であって、免疫調整剤がイミキモドである、前記組成物。
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