JP2005518393A - 個別化抗癌抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、現在、米国特許第6,180,357号である、1999年10月8日出願の特許出願第09/415,278号の一部継続出願であり、その内容は本明細書中で参考によって援用される。
本発明は、治療および診断目的に使用できる化学療法剤と併用されうる個々の患者にカスタマイズされた抗癌抗体の製造に関する。本発明はさらに、それによって抗体が製造される方法、およびその使用方法に関する。
モノクローナル抗体の出現によって、各抗体を単一のエピトープへ向けることができるため、カスタマイズされた療法を開発する方法の可能性がより現実的になった。さらに、特定の個人の腫瘍を独自に規定するエピトープのコンステレーションに向けられる抗体の組合せを製造することが可能である。
しかし、現時点では、癌患者には通常、わずかな治療オプションしかない。癌療法の管理された方法は、全体的な生存および死亡率における改善をもたらした。しかし、特定の個人には、これら改善された統計は必ずしも彼らの個人的な状況における改善と相関するわけではない。
したがって、同じコホートにおける患者とは無関係に医師が各腫瘍を治療することを可能にする方法が提出された場合は、これはまさにその1人に適合する特異な治療方法を可能にするであろう。かかる治療過程は、理想としては、治癒率を増大し、良好な転帰をもたらし、それによって長い間欲していた必要を満たすことになる。
固形腫瘍に対するモノクローナル抗体の多くの臨床試験が行われてきた。1980年代、ヒト乳癌に対する少なくとも4件の臨床試験があったが、特異的抗原に対する、または組織選択性に基づく抗体を用いることによって、少なくとも47人の患者から生じた反応者は1人のみであった。シスプラチン(Cisplatin)と組合わせたヒト化抗her2抗体を用いた臨床試験が成功したのは、1998年が初めてであった。この治験では、37人の患者が反応について評価されたが、約4分の1が部分的反応率を示し、別の半分がわずかな、または安定した疾患の進行を示した。
米国特許第5,750,102号公報(特許文献1)は、患者の腫瘍からの細胞が、患者の細胞または組織からクローン化されうるMHC遺伝子で形質転換される方法を開示している。次いで、これらの形質転換細胞は患者に予防接種を行うために使用される。
米国特許第4,861,581号公報(特許文献2)は、哺乳動物の腫瘍性および正常細胞の細胞内成分には特異的であるが、細胞外成分には特異的ではないモノクローナル抗体を得るステップと、モノクローナル抗体を標識するステップと、腫瘍性細胞を殺傷するように治療を受けた哺乳動物の組織と標識抗体を接触させるステップと、変性腫瘍性細胞の細胞内成分への標識抗体の結合を測定することによって治療の有効性を判定するステップとを含んでなる工程を開示している。ヒト細胞内抗原に対する抗体の調製においては、特許権者は、悪性細胞がかかる抗原の便利な起源を示すことを認めている。
米国特許第5,484,596号公報(特許文献4)は、ヒト癌患者から腫瘍組織を外科的除去するステップと、腫瘍組織を処理して腫瘍細胞を得るステップと、腫瘍細胞を生存可能であるが非発現性に照射するステップと、これらの細胞を用いて、原発腫瘍の再発を抑制すると同時に転移を抑制する能力がある患者用のワクチンを調製するステップとを含んでなる癌療法の方法を提供する。本特許は、腫瘍細胞の表面抗原と反応性であるモノクローナル抗体の開発を開示している。第4欄(45行以下参照)に記載されているように、特許権者は、ヒト腫瘍における活性な特異的免疫療法を示すモノクローナル抗体の開発において自発性腫瘍細胞を利用している。
米国特許第5,783,186号公報(特許文献6)では、Her2発現細胞におけるアポトーシスを誘発する抗−Her2抗体、抗体を産生するハイブリドーマ細胞系、抗体および前記抗体を含む医薬組成物を用いる癌の治療方法が開示されている。
米国特許第5,849,876号公報(特許文献7)は、腫瘍および非腫瘍組織源から精製されたムチン抗原に対するモノクローナル抗体の製造のためのハイブリドーマ細胞系を記載している。
米国特許第5,869,268号公報(特許文献8)では、所望の抗原に対する特異的な抗体を産生するヒトリンパ球を製造するための方法、モノクローナル抗体を製造するための方法、およびその方法によって製造されるモノクローナル抗体が開示されている。本特許では特に、癌の診断および治療に有用である抗−HDヒトモノクローナル抗体の製造が開示されている。
米国特許第5,780,033号公報(特許文献10)は、腫瘍治療および予防用の自己抗体の使用を開示している。しかし、この抗体は、老化哺乳動物からの抗核自己抗体である。この場合、自己抗体は、免疫系において確認される天然抗体の1つの型であると言われている。この自己抗体は「老化哺乳動物」由来であるため、自己抗体が実際に治療されている患者由来である要件はない。また、本特許は、老化哺乳動物からの天然モノクローナル抗核自己抗体、およびモノクローナル抗核自己抗体を製造するハイブリドーマ細胞系を開示している。
抗癌抗体に加えて、患者は治療の多モード方式の一環として現在推奨されている治療を選ぶことができる。本発明の方法によって単離される抗体は、非癌細胞に対して比較的非毒性であり、単独、または従来の療法との併用のいずれかによって高用量での抗体の組合わせての使用が可能となる。高い治療指数により、治療耐性細胞の発生の可能性を減少させる短時間スケールでの再治療も可能となる。
5つのクラスの抗体があり、それぞれがその重鎖によって与えられる機能と関係がある。裸の抗体による癌細胞殺傷は、抗体依存細胞毒性または補体依存細胞毒性のいずれかによって仲介されると一般に考えられている。例えば、マウスIgMおよびIgG2a抗体は、補体系のC−1成分を結合することによってヒト補体を活性化し、それによって腫瘍溶解をもたらしうる補体活性化の典型的な経路を活性化することができる。ヒト抗体の場合、最も有効な補体活性化抗体は、一般にIgMおよびIgG1である。IgG2aおよびIgG3アイソタイプのマウス抗体は、単球、マクロファージ、顆粒球、および一部のリンパ球による殺細胞をもたらすFc受容体を有する細胞毒性細胞の補充に有効である。IgG1およびIgG3アイソタイプの両方のヒト抗体はADCCを仲介する。
より広く受け入れられている抗体仲介癌殺細胞の別の2つのメカニズムがある。第1は、腫瘍細胞上に存在する推定癌抗原に対する免疫応答を生じる体を誘発するワクチンとしての抗体の使用である。第2は、成長受容体をターゲティングし、それらの機能に干渉し、またはその機能が有効に失われるようにその受容体を減少させる抗体の使用である。
本発明の別の目的は、新規な抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、その細胞毒性が抗体依存細胞毒性により仲介される抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、その細胞毒性が補体依存細胞毒性により仲介される抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、その細胞毒性が細胞化学結合の加水分解を触媒するその能力の機能である抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、腫瘍細胞上に存在する推定癌抗原に対する免疫応答を生じるワクチンとして有用な抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、成長受容体などの細胞膜タンパク質、細胞膜ポンプ、および細胞固定タンパク質をターゲティングし、それによってそれらの機能に干渉し、またはそれらを減少させる抗体の使用である。
本発明のさらに別の目的は、癌の診断、予後診断、およびモニタリングに有用である抗癌抗体を製造すること、例えば、患者の試料を試験し、それらが治療用途に適した抗体を含有するかどうかを判定する治療用抗癌抗体のパネルの製造である。
本発明のさらに別の目的は、本発明の工程によって誘導された抗癌抗体を用いることによって発見されうる癌過程と関連した新規な抗原を製造することである。これらの抗原は、一般にゲノムデータの場合のように、タンパク質には限定されず、糖質もしくは脂質またはその組合せ由来でもありうる。
本発明の他の目的および利点は、例示および実施例、本発明の一部の実施形態のために記載されている以下の説明から明らかになるであろう。
癌の治療に対してモノクローナル抗体の潜在的な利点の1つは、シグナル抗原を特異的に認識するその能力である。場合によっては、癌細胞は、一種の形質転換細胞に対して特異的である抗原を有すると考えられた。現在、癌細胞は固有の抗原をほとんど有さず、それどころか、正常な抗原を過剰発現し、または胎児性抗原を発現する傾向があると、考えられる場合がより多い。しかし、モノクローナル抗体の使用は、ポリクローナル抗体よりもすぐれた奏効率を期待して患者に対する抗体の再現可能な用量を送達する方法を提供した。
癌細胞に対する大部分の抗体は、概略が上述された従来の方法を用いて製造されている。これらの抗体は、治療および診断の両方で用いられている。一般に、これら両方の用途では、抗体は癌の部位にペイロード(payload)を送達するターゲティング剤として使用されている。これらの抗体複合体は、放射性、毒性、または、酵素またはビオチンなど、体内への薬物のさらなる送達のための中間物として使用されうる。さらに、最近まで、裸の抗体はインビボでは効果がほとんどないと広く考えられていた。ヘルセプチン(HERCEPTIN)もリツキシマブ(RITUXIMAB)も、FDAによってヒト用に最近承認されたヒト化マウスモノクローナル抗体である。しかし、これら両方の抗体は当初、抗体結合のためのアッセイを行うことによって製造され、その直接の細胞毒性は、ハイブリドーマ製造中の主要な目的ではなかった。したがって、これら抗体が腫瘍細胞殺傷をもたらす傾向は、偶然によるものであって、意図的ではない。
これらの抗体は、フラグメント化され、分子的に再構成されうる。例えば、Fvフラグメント、sFv−一本鎖Fvフラグメント、二重特性抗体等を製造しうる。
これらの抗体は、癌の診断、予後診断、およびモニタリング用に使用できることが想定される。例えば、患者は、ELISAアッセイ、迅速テストパネルフォーマットなど異なるフォーマットにおけるこれら抗体によって検出されうるshed腫瘍抗原のために血液試料が採取されうる。これらの抗体を用いて、診断目的のために腫瘍生検を染色することができる。また、治療用抗体のパネルを用いて、患者の試料を検査し、治療用に適切な抗体が存在するかどうかを判定する。
ハイブリドーマプレートから上清を移動する前に、固定正常細胞を室温下、PBS 100マイクロリットルで3回洗浄した。マイクロリットルの一次ハイブリドーマへの吸引後、培養上清を固定細胞プレートに移動し、8パーセントCO2インキュベーター中で2時間、摂氏37度下にインキュベートした。黒色腫由来のハイブリドーマ上清をCCD−12CoN細胞とともにインキュベートし、乳癌由来のハイブリドーマ上清をMCF−12a細胞とともにインキュベートした。インキュベーション後、吸収上清を2つの75マイクロリットル部分に分け、標的癌細胞プレートに移動した。移動前に、癌細胞プレートをPBS 100マイクロリットルで3回洗浄した。CCD−12CoN細胞からの上清はA2058およびHS294t細胞に移動したが、MCF−12A細胞からの上清はHEYおよびBT483細胞に移動した。癌細胞を8パーセントCO2インキュベーター中で18時間、摂氏37度下にハイブリドーマ上清とともにインキュベートした。
4回のスクリーニングを行い、単一クローンハイブリドーマ培養株を得た。2回のスクリーニングでは、ハイブリドーマ上清を癌細胞に対してのみ検査した。最終回のスクリーニングでは、表1に示した多くの非癌細胞および標的細胞に対して検査した。抗体は、市販のアイソタイプキットを用いてアイソタイプ化された。
抗体 ATCC受入番号
3BD−3
3BD−6
3BD−8
3BD−9
3BD−15
3BD−25
3BD−26
3BD−27
これらの抗体は、4回の限界希釈クローニング後にモノクローナルとみなされる。抗黒色腫抗体は、顕著な癌細胞殺傷を生じることがなかった。抗乳癌抗体のパネルは、標的細胞の32〜87%および対照細胞の1〜3%未満を殺傷した。優勢なアイソタイプは、抗腫瘍抗体の大半が糖質抗原に向けられており、したがって、IgMタイプであることが予想されたとしても、IgG1であった。大部分の抗体は対照細胞を細胞死から救うため、高い治療指数が認められる。
抗体 ATCC受入番号
1LN−1
1LN−8
1LN−12
1LN−14
2LN−21
2LN−28
2LN−29
2LN−31
2LN−33
2LN−34
2LN−35
ハイブリドーマを融合後10〜12日間培養し、顕微鏡下に観察した。ウェルの20〜25%が80%以上の融合となった場合、細胞毒性アッセイでハイブリドーマ上清をスクリーニングした。ハイブリドーマ上清を2つの75マイクロタイター部分に分け、1つを標的癌細胞プレートに添加し、もう1つを非癌細胞プレートに添加した。ハイブリドーマ上清を移動する前に、PBS 100マイクロリットルで3回洗浄した。抗乳癌ハイブリドーマからの上清はHs574.TおよびHs574.mgに移動したが、抗肺癌ハイブリドーマからの上清はNCI−H460およびCCD−27SK細胞に移動した。癌細胞を8パーセントCO2インキュベーター中で18時間、摂氏37度下にインキュベートした。
4回のスクリーニングを行い、単一クローンハイブリドーマ培養株を得た。2回のスクリーニングでは、ハイブリドーマ上清を癌細胞に対してのみ検査した。最終回のスクリーニングでは、表3に示した多くの非癌細胞および標的細胞に対して検査した。抗体は、市販のアイソタイプキット(ロシュ(Roche)(インディアナ州(IN)、インディアナポリス)を用いてアイソタイプ化された。
抗体 ATCC受入番号
4BD−1
4BD−3
4BD−6
4BD−9
4BD−13
4BD−18
4BD−20
4BD−25
4BD−37
4BD−32
4BD−26
4BD−27
4BD−28
4BD−50
6BD−1
6BD−3
6BD−5
6BD−11
6BD−25
7BD−7
7BD−12−1
7BD−12−2
7BD−13
7BD−14
7BD−19
7BD−21
7BD−24
7BD−29
7BD−30
7BD−31
7BDI−17
7BDI−58
7BDI−60
7BDI−62
これらの抗体は、4回の限界希釈クローニング後にモノクローナルとみなされる。抗乳癌抗体のパネルは、標的細胞の15〜79%および対照細胞の1〜31%未満を殺傷した。抗腫瘍抗体の大半はIgMタイプであり、それらが腫瘍細胞の表面上の糖質抗原に向けられていることを示した。大部分の抗体は正常細胞が細胞死を受けることをひき起こさないため、高い治療指数が認められる。
肺癌細胞を単離し、細胞系を実施例1に記載されている通りに培養した。メス、7〜8週齢の系、H−2dハプロタイプBalb/cマウス(チャールズ リバー カナダ(Charles River Canada)(カナダ、ケベック州(QC)、セントコンスタント)をヒト肺癌細胞で免疫化した。肺癌細胞懸濁液を最初の免疫化のために同等量のフロイント完全アジュバント(FCA)中で、次いでその後の免疫化のためにフロイント不完全アジュバント(FIA)中で0、21、45日に乳化した。5x10細胞を用いて、皮下または腹腔内経路のいずれかを通じて各マウスを免疫化した。148日目、PBS(pH7.4)中、腹腔内投与されたヒト肺癌細胞による最後の免疫化後3〜4日に免疫化マウスを屠殺した。脾臓を採取し、実施例1で概略を示した方法を用いてSp2/0黒色腫パートナーとの融合のために脾細胞を2つのアリコートに分けた。
抗体 ATCC受入番号
5LAC2
5LAC4
5LAC20
5LAC23.
陽性とみなされたウェルをサブクローン化し、同じスクリーニング工程を9日後に繰り返し、次いで18日後に繰り返した。結果は、以下の表5に概略が示されている。多くのモノクローナル抗体が本発明の方法に従い製造された。これらの抗体は、その特徴が表5に示されているが、H460−1、H460−4、H460−5、H460−10、H460−14、H460−16−1、H460−16−2、H460−23、およびH460−27と識別された。指名された抗体のそれぞれは、以下のATCC受入番号を有する、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(10801ブールバード大学(バージニア州(Va)、マナサス)で寄託されたハイブリドーマ細胞系によって製造される。
抗体 ATCC受入番号
H460−1
H460−4
H460−5
H460−10
H460−14
H460−16−1
H460−16−2
H460−23
H460−27
癌疾患に罹患している患者を治療する方法はさらに、複合抗癌抗体の使用を含みうるが、これには、毒素、酵素、放射性化合物、および造血性細胞からなる群から選択されるメンバーとの患者特異的抗癌抗体の結合、およびこれら複合抗体の患者への投与が含まれ、ここで前記抗癌抗体は、医薬的に許容される補助剤、例えば、生理食塩水、脂肪乳剤、卵白、リン酸緩衝食塩水などと混合して投与され、かつ前記癌疾患の治療を仲介するのに有効な量で、例えば約1ミリグラム/ミルないし約1グラム/ミルで投与される。特定の実施形態では、概略が上述された方法のいずれかにおいて有用な抗癌抗体はヒト化抗体でありうる。
癌疾患に罹患している患者を治療する方法はさらに、複合抗癌抗体の使用を含みうるが、これには、毒素、酵素、放射性化合物、および造血性細胞からなる群から選択されるメンバーとの患者特異的抗癌抗体の結合、およびこれら複合抗体の患者への投与が含まれ、ここで前記抗癌抗体は、医薬的に許容される補助剤、例えば、生理食塩水、脂肪乳剤、卵白、リン酸緩衝食塩水などと混合して投与され、かつ前記癌疾患の治療を仲介するのに有効な量で、例えば約1ミリグラム/ミルないし約1グラム/ミルで投与される。特定の実施形態では、概略が上述された方法のいずれかにおいて有用な抗癌抗体はヒト化抗体でありうる。
本出願は、現在、米国特許第6,180,357号である、1999年10月8日出願の特許出願第09/415,278号の一部継続出願であり、その内容は本明細書中で参照によって援用される。
本発明は、治療および診断目的に使用できる化学療法剤と併用されうる個々の患者にカスタマイズされた抗癌抗体の製造に関する。本発明はさらに、上記抗体が製造される方法、およびその使用方法に関する。
モノクローナル抗体の出現によって、各抗体を単一のエピトープへ向けることができるため、カスタマイズされた療法を開発する方法の可能性がより現実的になった。さらに、特定の個人の腫瘍を独自に規定するエピトープの配列に向けられる抗体の組合せを製造することが可能である。
しかし、現時点では、癌患者には通常、わずかな治療オプションしかない。癌療法の管理された方法は、全体的な生存および死亡率における改善をもたらした。しかし、特定の個人には、これら改善された統計は必ずしも彼らの個人的な状況における改善と相関するわけではない。
したがって、同じコホートにおける患者とは無関係に医師が各腫瘍を治療することを可能にする方法が提出された場合は、これはまさにその1人に適合する特異な治療方法を可能にするであろう。かかる治療過程は、理想としては、治癒率を増大し、良好な転帰をもたらし、それによって長い間欲していた必要を満たすことになる。
固形腫瘍に対するモノクローナル抗体の多くの臨床試験が行われてきた。1980年代、ヒト乳癌に対する少なくとも4件の臨床試験があったが、特異的抗原に対する、または組織選択性に基づく抗体を用いることによって、少なくとも47人の患者から生じた反応者は1人のみであった。シスプラチン(Cisplatin)と組み合わせたヒト化抗her2抗体を用いた臨床試験が成功したのは、1998年が初めてであった。この治験では、37人の患者が反応について評価されたが、約4分の1が部分的反応率を示し、別の半分がわずかな、または安定した疾患の進行を示した。
米国特許第5,750,102号公報(特許文献1)は、患者の腫瘍からの細胞が、患者の細胞または組織からクローン化されうるMHC遺伝子で形質転換される方法を開示している。次いで、これらの形質転換細胞は患者に予防接種を行うために使用される。
米国特許第4,861,581号公報(特許文献2)は、哺乳動物の腫瘍性および正常細胞の細胞内成分には特異的であるが、細胞外成分には特異的ではないモノクローナル抗体を得るステップと、モノクローナル抗体を標識するステップと、腫瘍性細胞を殺傷するように治療を受けた哺乳動物の組織と標識抗体を接触させるステップと、変性腫瘍性細胞の細胞内成分への標識抗体の結合を測定することによって治療の有効性を判定するステップとを含んでなる工程を開示している。ヒト細胞内抗原に対する抗体の調製においては、特許権者は、悪性細胞がかかる抗原の便利な起源を示すことを認めている。
米国特許第5,484,596号公報(特許文献4)は、ヒト癌患者から腫瘍組織を外科的除去するステップと、腫瘍組織を処理して腫瘍細胞を得るステップと、腫瘍細胞を生存可能であるが非発現性に照射するステップと、これらの細胞を用いて、原発腫瘍の再発を抑制すると同時に転移を抑制する能力がある患者用のワクチンを調製するステップとを含んでなる癌療法の方法を提供する。本特許は、腫瘍細胞の表面抗原と反応性であるモノクローナル抗体の開発を開示している。第4欄(45行以下参照)に記載されているように、特許権者は、ヒト腫瘍における活性な特異的免疫療法を示すモノクローナル抗体の開発において自発性腫瘍細胞を利用している。
米国特許第5,783,186号公報(特許文献6)では、Her2発現細胞におけるアポトーシスを誘発する抗−Her2抗体、抗体を産生するハイブリドーマ細胞系、抗体および前記抗体を含む医薬組成物を用いる癌の治療方法が開示されている。
米国特許第5,849,876号公報(特許文献7)は、腫瘍および非腫瘍組織源から精製されたムチン抗原に対するモノクローナル抗体の製造のためのハイブリドーマ細胞系を記載している。
米国特許第5,869,268号公報(特許文献8)では、所望の抗原に対する特異的な抗体を産生するヒトリンパ球を製造するための方法、モノクローナル抗体を製造するための方法、およびその方法によって製造されるモノクローナル抗体が開示されている。本特許では特に、癌の診断および治療に有用である抗−HDヒトモノクローナル抗体の製造が開示されている。
米国特許第5,780,033号公報(特許文献10)は、腫瘍治療および予防用の自己抗体の使用を開示している。しかし、この抗体は、老化哺乳動物からの抗核自己抗体である。この場合、自己抗体は、免疫系において確認される天然抗体の1つの型であると言われている。この自己抗体は「老化哺乳動物」由来であるため、自己抗体が実際に治療されている患者由来である要件はない。また、本特許は、老化哺乳動物からの天然モノクローナル抗核自己抗体、およびモノクローナル抗核自己抗体を製造するハイブリドーマ細胞系を開示している。
抗癌抗体に加えて、患者は治療の多モード方式の一環として現在推奨されている治療を選ぶことができる。本発明の方法によって単離される抗体が非癌細胞に対して比較的非毒性であるという事実は、単独、または従来の療法との併用のいずれかによって高用量での抗体の組み合わせを可能にする。高い治療指数により、治療耐性細胞の発生の可能性を減少させる短時間スケールでの再治療も可能となる。
5つのクラスの抗体があり、それぞれがその重鎖によって与えられる機能と関係がある。裸の抗体による癌細胞殺傷は、抗体依存細胞毒性または補体依存細胞毒性のいずれかによって仲介されると一般に考えられている。例えば、マウスIgM(免疫グロブリンM)およびIgG(免疫グロブリンG)2a抗体は、補体系のC−1成分を結合することによってヒト補体を活性化し、それによって腫瘍溶解をもたらしうる補体活性化の典型的な経路を活性化することができる。ヒト抗体の場合、最も有効な補体活性化抗体は、一般にIgMおよびIgG1である。IgG2aおよびIgG3アイソタイプのマウス抗体は、単球、マクロファージ、顆粒球、および一部のリンパ球による細胞致死をもたらすFc受容体を有する細胞毒性細胞の補充に有効である。IgG1およびIgG3アイソタイプの両方のヒト抗体はADCCを仲介する。
より広く受け入れられている抗体仲介癌細胞致死の別の2つのメカニズムがある。第1は、腫瘍細胞上に存在する推定癌抗原に対する免疫応答を生じる体を誘発するワクチンとしての抗体の使用である。第2は、成長受容体をターゲティングし、それらの機能に干渉し、またはその機能が有効に失われるようにその受容体を減少させる抗体の使用である。
本発明の別の目的は、新規な抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、その細胞毒性が抗体依存細胞毒性により仲介される抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、その細胞毒性が補体依存細胞毒性により仲介される抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、その細胞毒性が細胞化学結合の加水分解を触媒するその能力の機能である抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、腫瘍細胞上に存在する推定癌抗原に対する免疫応答を生じるワクチンとして有用な抗癌抗体を製造することである。
本発明のさらに別の目的は、成長受容体などの細胞膜タンパク質、細胞膜ポンプ、および細胞固定タンパク質をターゲティングし、それによってそれらの機能に干渉し、またはそれらを減少させる抗体の使用である。
本発明のさらに別の目的は、癌の診断、予後診断、およびモニタリングに有用である抗癌抗体を製造すること、例えば、患者の試料を試験し、それらが治療用途に適した抗体を含有するかどうかを判定する治療用抗癌抗体のパネルの製造である。
本発明のさらに別の目的は、本発明の工程によって誘導された抗癌抗体を用いることによって発見されうる癌過程と関連した新規な抗原を製造することである。これらの抗原は、一般にゲノムデータの場合のように、タンパク質には限定されず、糖質もしくは脂質またはその組合せ由来でもありうる。
本発明の他の目的および利点は、例示および実施例、本発明の一部の実施形態のために記載されている以下の説明から明らかになるであろう。
癌の治療に対してモノクローナル抗体の潜在的な利点の1つは、シグナル抗原を特異的に認識するその能力である。場合によっては、癌細胞は、一種の形質転換細胞に対して特異的である抗原を有すると考えられた。現在、癌細胞は固有の抗原をほとんど有さず、それどころか、正常な抗原を過剰発現し、または胎児性抗原を発現する傾向があると、考えられる場合がより多い。しかし、モノクローナル抗体の使用は、ポリクローナル抗体よりもすぐれた奏効率を期待して患者に対する抗体の再現可能な用量を送達する方法を提供した。
癌細胞に対する大部分の抗体は、概略が上述された従来の方法を用いて製造されている。これらの抗体は、治療および診断の両方で用いられている。一般に、これら両方の用途では、抗体は癌の部位にペイロード(payload)を送達するターゲティング剤として使用されている。これらの抗体複合体は、放射性、毒性、または、酵素またはビオチンなど、体内への薬物のさらなる送達のための中間物として使用されうる。さらに、最近まで、裸の抗体はインビボでは効果がほとんどないと広く考えられていた。ヘルセプチン(HERCEPTIN)もリツキシマブ(RITUXIMAB)も、FDAによってヒト用に最近承認されたヒト化マウスモノクローナル抗体である。しかし、これら両方の抗体は当初、抗体結合のためのアッセイを行うことによって製造され、その直接の細胞毒性は、ハイブリドーマ製造中の主要な目的ではなかった。したがって、これら抗体が腫瘍細胞殺傷をもたらすいかなる傾向も、偶然によるものであって、意図的ではない。
これらの抗体は、フラグメント化され、分子的に再構成されうる。例えば、Fvフラグメント、sFv−一本鎖Fvフラグメント、二重特性抗体等を製造しうる。
これらの抗体は、癌の診断、予後診断、およびモニタリング用に使用できることが想定される。例えば、患者は、ELISAアッセイ、迅速テストパネルフォーマットなど異なるフォーマットにおけるこれら抗体によって検出されうるshed腫瘍抗原のために血液試料が採取されうる。これらの抗体を用いて、診断目的のために腫瘍生検を染色することができる。また、治療用抗体のパネルを用いて、患者の試料を検査し、治療用に適切な抗体が存在するかどうかを判定する。
ハイブリドーマプレートから上清を移動する前に、固定正常細胞を室温で、100マイクロリットルのPBSで3回洗浄した。マイクロリットルの一次ハイブリドーマへの吸引後、培養上清を固定細胞プレートに移動し、8%CO2インキュベーター中で2時間、摂氏37度でインキュベートした。黒色腫由来のハイブリドーマ上清をCCD−12CoN細胞とともにインキュベートし、乳癌由来のハイブリドーマ上清をMCF−12a細胞とともにインキュベートした。インキュベーション後、吸収上清を2つの75マイクロリットル部分に分け、標的癌細胞プレートに移動した。移動前に、癌細胞プレートを100マイクロリットルのPBSで3回洗浄した。CCD−12CoN細胞からの上清はA2058およびHS294t細胞に移動したが、MCF−12A細胞からの上清はHEYおよびBT483細胞に移動した。癌細胞を8%CO2インキュベーター中で18時間、摂氏37度でハイブリドーマ上清とともにインキュベートした。
4回のスクリーニングを行い、単一クローンハイブリドーマ培養株を得た。2回のスクリーニングでは、ハイブリドーマ上清を癌細胞に対してのみ検査した。最終回のスクリーニングでは、表1に示した多くの非癌細胞および標的細胞に対して検査した。抗体は、市販のアイソタイプキットを用いてアイソタイプ化された。
抗体 ATCC受入番号
3BD−3
3BD−6
3BD−8
3BD−9
3BD−15
3BD−25
3BD−26
3BD−27
これらの抗体は、4回の限界希釈クローニング後にモノクローナルとみなされる。抗黒色腫抗体は、顕著な癌細胞殺傷を生じることがなかった。抗乳癌抗体のパネルは、標的細胞の32〜87%および対照細胞の1〜3%未満を殺傷した。優勢なアイソタイプは、抗腫瘍抗体の大半が糖質抗原に向けられており、したがって、IgMタイプであることが予想されたとしても、IgG1であった。大部分の抗体は対照細胞を細胞死から救うため、高い治療指数が認められる。
抗体 ATCC受入番号
1LN−1
1LN−8
1LN−12
1LN−14
2LN−21
2LN−28
2LN−29
2LN−31
2LN−33
2LN−34
2LN−35
ハイブリドーマを融合後10〜12日間培養し、顕微鏡下に観察した。穴の20〜25%が80%以上の融合となった場合、細胞毒性アッセイでハイブリドーマ上清をスクリーニングした。ハイブリドーマ上清を2つの75マイクロタイター部分に分け、1つを標的癌細胞プレートに添加し、もう1つを非癌細胞プレートに添加した。ハイブリドーマ上清を移動する前に、100マイクロリットルのPBSで3回洗浄した。抗乳癌ハイブリドーマからの上清はHs574.TおよびHs574.mgに移動したが、抗肺癌ハイブリドーマからの上清はNCI−H460およびCCD−27SK細胞に移動した。癌細胞を8%CO2インキュベーター中で18時間、摂氏37度でインキュベートした。
4回のスクリーニングを行い、単一クローンハイブリドーマ培養株を得た。2回のスクリーニングでは、ハイブリドーマ上清を癌細胞に対してのみ検査した。最終回のスクリーニングでは、表3に示した多くの非癌細胞および標的細胞に対して検査した。抗体は、市販のアイソタイプキット(ロシュ(Roche)(インディアナ州(IN)、インディアナポリス)を用いてアイソタイプ化された。
抗体 ATCC受入番号
4BD−1
4BD−3
4BD−6
4BD−9
4BD−13
4BD−18
4BD−20
4BD−25
4BD−37
4BD−32
4BD−26
4BD−27
4BD−28
4BD−50
6BD−1
6BD−3
6BD−5
6BD−11
6BD−25
7BD−7
7BD−12−1
7BD−12−2
7BD−13
7BD−14
7BD−19
7BD−21
7BD−24
7BD−29
7BD−30
7BD−31
7BDI−17
7BDI−58
7BDI−60
7BDI−62
これらの抗体は、4回の限界希釈クローニング後にモノクローナルとみなされる。抗乳癌抗体のパネルは、標的細胞の15〜79%および対照細胞の1〜31%未満を殺傷した。抗腫瘍抗体の大半はIgMタイプであり、それらが腫瘍細胞の表面上の糖質抗原に向けられていることを示した。大部分の抗体は正常細胞が細胞死を受けることをひき起こさないため、高い治療指数が認められる。
肺癌細胞を単離し、細胞系を実施例1に記載されている通りに培養した。メス、7〜8週齢の系、H−2dハプロタイプBalb/cマウス(チャールズ リバー カナダ(Charles River Canada)(カナダ、ケベック州(QC)、セントコンスタント)をヒト肺癌細胞で免疫化した。肺癌細胞懸濁液を最初の免疫化のために同等量のフロイント完全アジュバント(FCA)中で、次いでその後の免疫化のためにフロイント不完全アジュバント(FIA)中で0、21、45日に乳化した。5x10細胞を用いて、皮下または腹腔内経路のいずれかを通じて各マウスを免疫化した。148日目、PBS(pH7.4)中、腹腔内投与されたヒト肺癌細胞による最後の免疫化後3〜4日に免疫化マウスを屠殺した。脾臓を採取し、実施例1で概略を示した方法を用いてSp2/0黒色腫パートナーとの融合のために脾細胞を2つのアリコートに分けた。
抗体 ATCC受入番号
5LAC2
5LAC4
5LAC20
5LAC23.
陽性とみなされた穴をサブクローン化し、同じスクリーニング工程を9日後に繰り返し、次いで18日後に繰り返した。結果は、以下の表5に概略が示されている。多くのモノクローナル抗体が本発明の方法に従い製造された。これらの抗体は、その特徴が表5に示されているが、H460−1、H460−4、H460−5、H460−10、H460−14、H460−16−1、H460−16−2、H460−23、およびH460−27と識別された。指名された抗体のそれぞれは、以下のATCC受入番号を有する、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)(10801ブールバード大学(バージニア州(Va)、マナサス)で寄託されたハイブリドーマ細胞系によって製造される。
抗体 ATCC受入番号
H460−1
H460−4
H460−5
H460−10
H460−14
H460−16−1
H460−16−2
H460−23
H460−27
癌疾患に罹患している患者を治療する方法はさらに、複合抗癌抗体の使用を含みうるが、これには、毒素、酵素、放射性化合物、および造血性細胞からなる群から選択されるメンバーとの患者特異的抗癌抗体の結合、およびこれら複合抗体の患者への投与が含まれ、ここで前記抗癌抗体は、医薬的に許容される補助剤、例えば、生理食塩水、脂肪乳剤、卵白、リン酸緩衝食塩水などと混合して投与され、かつ前記癌疾患の治療を仲介するのに有効な量で、例えば約1ミリグラム/ミルないし約1グラム/ミルで投与される。特定の実施形態では、概略が上述された方法のいずれかにおいて有用な抗癌抗体はヒト化抗体でありうる。
癌疾患に罹患している患者を治療する方法はさらに、複合抗癌抗体の使用を含みうるが、これには、毒素、酵素、放射性化合物、および造血性細胞からなる群から選択されるメンバーとの患者特異的抗癌抗体の結合、およびこれら複合抗体の患者への投与が含まれ、ここで前記抗癌抗体は、医薬的に許容される補助剤、例えば、生理食塩水、脂肪乳剤、卵白、リン酸緩衝食塩水などと混合して投与され、かつ前記癌疾患の治療を仲介するのに有効な量で、例えば約1ミリグラム/ミルないし約1グラム/ミルで投与される。特定の実施形態では、概略が上述された方法のいずれかにおいて有用な抗癌抗体はヒト化抗体でありうる。
Claims (26)
- 癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
個別にカスタマイズされた抗癌抗体の製造のための方法に従い製造された抗癌抗体またはそのフラグメントを患者に投与するステップであって、前記抗癌抗体は癌組織の細胞に対して細胞毒性であると特徴づけられる抗体またはそのフラグメントのサブセットを含み、前記サブセットは非癌組織に対して実質的に良性であるステップを含んでなり、
前記サブセットから選択される1つもしくはそれ以上の抗体またはそのフラグメント(one or lord a. dibodies or fragments therdmf selected from said subset)が、医薬的に許容される補助剤と混合されて配置され、前記癌疾患の治療を仲介するのに有効な量で投与され、
前記1つもしくはそれ以上の抗体またはそのフラグメントが、1LN−8、4BD−1、4BD−3、4BD−6、4BD−9、4BD−13、4BD−18、4BD−20、4BD−25、4BD−26、4BD−27、4BD−28、4BD−32、4BD−37、4BD−50、6BD−1、6BD−3、6BD−5、6BD−11、6BD−25、7BD−7、7BD−12−1、7BD−12−2、7BD−13、7BD−14、7BD−19、7BD−21、7BD−24、7BD−29、7BD−30、7BD−31、7BDI−17、7BDI−58、7BDI−60、7BDI−62、5LAC2、5LAC4、5LAC20、5LAC23、H460−1、H460−4、H460−5、H460−10、H460−14、H460−16−1、H460−16−2、H460−23、およびH460−27モノクローナル抗体またはその組合せからなる群から選択される方法。 - 前記サブセットから選択される1つもしくはそれ以上の抗体またはそのフラグメントがヒト化されている、請求項1に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法。
- 請求項1に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントのサブセットを、毒素、酵素、放射性化合物、および造血性細胞からなる群から選択されるメンバーと結合させるステップと、
結合された抗体またはそのフラグメントを前記患者に投与するステップと
を含んでなり、
前記結合された抗体が医薬的に許容される補助剤と混合されて配置され、前記癌疾患の治療を仲介するのに有効な量で投与される方法。 - 前記サブセットから選択される前記1つもしくはそれ以上の抗体またはそのフラグメントがヒト化されている、請求項3に記載の方法。
- 請求項1に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、抗体依存細胞毒性を介して仲介される方法。 - 請求項1に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、補体依存細胞毒性を介して仲介される方法。 - 請求項1に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、細胞化学結合の加水分解の触媒を介して仲介される方法。 - 請求項1に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、腫瘍細胞上に存在する推定癌抗原に対する免疫応答をひき起こすことを介して仲介される方法。 - 請求項1に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、それらの機能に干渉する細胞膜タンパク質のターゲティングを介して仲介される方法。 - 請求項1に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、殺細胞を開始するシグナルをひき起こすのに有効な細胞タンパク質における構造変化をひき起こすことを介して仲介される方法。 - 請求項1に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記ひき起こす方法が、特定の個人から得られた癌性および非癌性細胞を含有する組織試料を利用する方法。 - 癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
個別にカスタマイズされた抗癌抗体の製造のための方法に従い製造された抗癌抗体またはそのフラグメントを患者に投与するステップであって、前記抗癌抗体は癌組織の細胞に対して細胞毒性であると特徴づけられる抗体またはそのフラグメントのサブセットを含み、前記サブセットは非癌組織に対して実質的に良性であるステップを含んでなり、
前記サブセットから選択される1つもしくはそれ以上の抗体またはそのフラグメントが、医薬的に許容される補助剤と混合されて配置され、前記癌疾患の治療を仲介するのに有効な量で投与され、
前記1つもしくはそれ以上の抗体またはそのフラグメントが、(刊行前に提供される)またはその組合せからなる群から選択されるATCC受入番号を有するハイブリドーマ細胞系によって製造される方法。 - 前記サブセットから選択される1つもしくは以上の抗体またはそのフラグメントがヒト化されている、請求項12に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法。
- 請求項12に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントのサブセットを、毒素、酵素、放射性化合物、および造血性細胞からなる群から選択されるメンバーと結合させるステップと、
結合された抗体またはそのフラグメントを前記患者に投与するステップと
を含んでなり、
前記結合された抗体が医薬的に許容される補助剤と混合されて配置され、前記癌疾患の治療を仲介するのに有効な量で投与される方法。 - 前記サブセットから選択される1つもしくは以上の抗体またはそのフラグメントがヒト化されている、請求項14に記載の方法。
- 請求項12に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、抗体依存細胞毒性を介して仲介される方法。 - 請求項12に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、補体依存細胞毒性を介して仲介される方法。 - 請求項12に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、細胞化学結合の加水分解の触媒を介して仲介される方法。 - 請求項12に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、腫瘍細胞上に存在する推定癌抗原に対する免疫応答をひき起こすことを介して仲介される方法。 - 請求項12に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、それらの機能に干渉する細胞膜タンパク質のターゲティングを介して仲介される方法。 - 請求項12に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記抗体またはそのフラグメントの細胞毒性が、殺細胞を開始するシグナルをひき起こすのに有効な細胞タンパク質における構造変化をひき起こすことを介して仲介される方法。 - 請求項12に記載の癌疾患に罹患している患者を治療するための方法であって、
前記ひき起こす方法が、特定の個人から得られた癌性および非癌性細胞を含有する組織試料を利用する方法。 - 1LN−8、4BD−1、4BD−3、4BD−6、4BD−9、4BD−13、4BD−18、4BD−20、4BD−25、4BD−26、4BD−27、4BD−28、4BD−32、4BD−37、4BD−50、6BD−1、6BD−3、6BD−5、6BD−11、6BD−25、7BD−7、7BD−12−1、7BD−12−2、7BD−13、7BD−14、7BD−19、7BD−21、7BD−24、7BD−29、7BD−30、7BD−31、7BDI−17、7BDI−58、7BDI−60、7BDI−62、5LAC2、5LAC4、5LAC20、5LAC23、H460−1、H460−4、H460−5、H460−10、H460−14、H460−16−1、H460−16−2、H460−23、およびH460−27モノクローナル抗体またはその組合せからなる群から選択される抗癌抗体またはそのフラグメント。
- (刊行前に提供される)からなる群から選択されるATCC受入番号を有するハイブリドーマ細胞系によって産生される抗癌抗体またはそのフラグメント。
- 癌疾患に罹患している患者を治療するための組成物の使用であって、該組成物の有効量を患者に投与することによって前記癌疾患の治療を仲介し、前記組成物が、医薬的に許容される補助剤と混合された前記抗体またはフラグメントのサブセットから選択される1つもしくはそれ以上の抗体を含んでなり、前記抗癌抗体またはそのフラグメントが、癌疾患の治療において有用である個別にカスタマイズされた抗癌抗体の製造方法に従い製造され、前記抗体またはそのフラグメントのサブセットが、癌組織の細胞に対して細胞毒性であり、非癌細胞に対して実質的に無害であるとともに、1LN−8、4BD−1、4BD−3、4BD−6、4BD−9、4BD−13、4BD−18、4BD−20、4BD−25、4BD−26、4BD−27、4BD−28、4BD−32、4BD−37、4BD−50、6BD−1、6BD−3、6BD−5、6BD−11、6BD−25、7BD−7、7BD−12−1、7BD−12−2、7BD−13、7BD−14、7BD−19、7BD−21、7BD−24、7BD−29、7BD−30、7BD−31、7BDI−17、7BDI−58、7BDI−60、7BDI−62、5LAC2、5LAC4、5LAC20、5LAC23、H460−1、H460−4、H460−5、H460−10、H460−14、H460−16−1、H460−16−2、H460−23、およびH460−27モノクローナル抗体またはその組合せからなる群から選択されることを特徴とする使用。
- 癌疾患に罹患している患者を治療するための組成物の使用であって、該組成物の有効量を患者に投与することによって前記癌疾患の治療を仲介し、前記組成物が、癌組織の細胞に対して細胞毒性であり、かつ医薬的に許容される補助剤と混合されて配置された非癌細胞に対して実質的に良性であることを特徴とする抗体またはそのフラグメントのサブセットより1つもしくはそれ以上の抗体またはそのフラグメントを含んでなり、前記1つもしくはそれ以上の抗体またはそのフラグメントが、(刊行前に提供される)またはその組合せからなる群から選択されるATCC受入番号を有するハイブリドーマ細胞系によって製造される使用。
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