JP2005518386A - 新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は、アリールもしくはヘテロアリールを表し；Ｒ2は、水素、ハロゲンもしくはヒドロキシを表し；Ａは、ＣＲ4Ｒ5もしくはＮＲ4を表し；Ｒ3は、水素、アルキルもしくはシクロアルキルを表し；Ｒ4は、水素原子もしくはアルキルを表すか、またはＡが、窒素原子であり、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環（ａ）（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成し；Ｒ5は、水素もしくはハロゲンを表す］で示される化合物；それらの異性体および付加塩に関する。前記化合物は、ＡＭＰＡ調節因子として有用である。

Description

本発明は、新規なベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物、それらの製造方法、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
興奮性アミノ酸、特にグルタメートは、現在、神経可塑性の生理学的過程、ならびに学習および記憶の根底的メカニズムにおいて非常に重要な役割を演じると認識されている。病態生理学的研究によって、グルタミン酸作動性神経伝達における欠陥が、アルツハイマー病の発現に密接に関連することが明らかに示された（Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545）。
その上、近年の数多くの研究によって、興奮性アミノ酸レセプターサブタイプの存在およびそれらの機能的相互作用が実証された（Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31）。
それらのレセプターのうち、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾール−プロピオン酸）レセプターは、生理学的な神経興奮性の現象、特に記銘の過程に含まれる現象で最も関与のあるレセプターであると思わる。例えば学習は、記憶認識過程（mnemocognitive processes）に不可欠な大脳領域の１つ、海馬におけるＡＭＰＡのレセプターへのＡＭＰＡの結合増加に関連することが示された。同様に、アニラセタムなどの認知増強（nootropic）薬が、神経細胞のＡＭＰＡレセプターを正に調節することが、極最近になって記載された（Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204）。
文献で、同様の作用機序を有していて、記憶の機能を改善するベンズアミド構造の化合物が記載された（Synapse, 1993, 15, 326-329）。特に化合物ＢＡ７４は、それらの新規な薬理学的物質のうちで最も活性がある。
最後に、欧州特許ＥＰ６９２４８４は、ＡＭＰＡフラックス（flux）の促進作用を有するベンゾチアジアジン化合物を記載し、国際特許出願ＷＯ９９／４２４５６は、とりわけ、ＡＭＰＡレセプターのモジュレータとしての多数のベンゾチアジアジン化合物を記載している。
本発明の主題を形成するベンゾチアジンおよびベンゾチアジアジン化合物は、新規であることに加えて、意外にも先行技術に記載された類似構造の化合物よりも明らかに優れた、ＡＭＰＡフラックスに関する薬理学的活性を呈する。それらは、年齢、不安または抑うつ症候群、進行性神経変性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、精神***病、急性神経変性疾患の後遺症、虚血の後遺症およびてんかんの後遺症に関連する記憶認知疾患の治療または予防においてＡＭＰＡ調節因子として有用である。
本発明は、より具体的には、
式（Ｉ）：
Figure 2005518386
［式中、
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、
Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し、
Ｒ3は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、
Ｒ4は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
Figure 2005518386
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成し、
Ｒ5は、水素原子またはハロゲン原子を表す］で示される化合物、それらの異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に関する〔◆「アリール基」は、芳香族単環式基または二環基のうち、少なくとも１個の環が、場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により１個以上のヒドロキシ基で置換されている）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基で置換されている）、アミノカルボニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、モノ−もしくはジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル）アミノ、モノ−もしくはジ−（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ、ＰＯ（ＯＲa）（ＯＲb）（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なっていてもよく、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）、ベンジルオキシ、またはフェニル（場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換されている）で置換されている芳香族化合物であるものを意味すると理解され、
◆「ヘテロアリール基」は、芳香族単環式基または二環式基のうち、少なくとも１個の環が、場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノで置換されている、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含む芳香族化合物であるものを意味すると理解される〕。
薬学的に許容され得る酸としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられる。
薬学的に許容され得る塩基としては、限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどが挙げられる。
基Ｒ1Ｏ−は、好ましくはそれを含むフェニルのｂ位にある。
好ましいＲ1基は、アリール基、特に場合により置換されたフェニルである。
アリール基が、置換されたフェニル基である場合、その置換基は、好ましくはメタ位にある。
好ましいＲ2基は、水素原子である。
本発明の好ましい化合物は、Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
Figure 2005518386
（式中、ｍは１、２または３、好ましくは１を表す）を形成するものである。
本発明の好ましい化合物は、：
・７−（３−メチルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド、
・３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］安息香酸、
・３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジン−７−イル）オキシ］アニリン、
・Ｎ−［３−（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジン−７−イル）オキシ］フェニル］メタンスルホンアミド、
・３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニルホスホン酸水素エチル、およびそれらの異性体である。
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
Ａが、ＮＲ4基を表すか、またはＡが、窒素原子を表し、隣接するＣＨＲ3基と一緒に環：
Figure 2005518386
（式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成する、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、出発原料として式（II）：
Figure 2005518386
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
（ａ）テトラヒドロフランまたはアセトニトリル媒体中、塩基の存在下で式（III）：
Figure 2005518386
（式中、ｍは、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
その後、塩基性媒体中で環化させて、式（Ｖ）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
アルコール性媒体またはジメチルホルミアミド媒体中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元により、式（VI）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
三臭化ホウ素の作用により、式（VII）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ2およびｍは、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
（ｂ）あるいは
式（VIII）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化させて、式（IX）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
◆金属水素化物によって還元して、式（Ｘ）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
◆もしくは、アルキル化剤Ｒ′4Ｘ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）の存在下で強塩基の作用によってアルキル化し、その後還元して、式（XI）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行うか、または
式（XII）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化させて、上記式（Ｘ）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（Ｘ）または（XI）で示される化合物の基Ｒ′1および基Ｒ′2が、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（XIII）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（VII）または（XIII）で示される化合物を式（XIV）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるボロン酸化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ1）または式（Ｉ／ａ2）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）
Figure 2005518386
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびｍは、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ａ1）または（Ｉ／ａ2）で示される化合物を、必要に応じて基Ｒ1の置換基に関して従来の変換にかけて、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、場合により従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でのそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
Ａが、ＣＲ4Ｒ5基を表す式（I）で示される化合物の製造方法は、出発原料として式（XV）：
Figure 2005518386
（式中、
Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
ジメチルホルムアミドの存在下でクロロアセトンの作用により、式（XVI）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
塩基性媒体中での転位により、式（XVII）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
ベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコールおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下で加熱還流によって脱アセチル化して、式（XVIII）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
酸性媒体中での加水分解により、式（XIXａ）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するが、
場合により、得ることが望ましい基Ｒ3の性質に従って、窒素原子を保護基によって保護し、その後、強塩基で処理した後、式Ｒ′3−Ｐ（式中、Ｒ′3は、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｐは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
窒素原子を脱保護した後、式（XIX′ａ）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3′は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成して、式（XIX）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1およびＲ′2は、同じ意味を有し、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で表される式（XIXａ）または（XIX′ａ）で示される化合物を、
−触媒的還元により、式（XX）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−または水素化物の作用によってアルコール中で変換して、得られた化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXI）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成するか、
−あるいは有機マグネシウム化合物Ｒ′4ＭｇＢｒ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の作用により、式（XIXｂ）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
−式（XIXｂ）で示される化合物を触媒的還元により、式（XXII）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
−もしくは式（XIXｂ）で示される化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXIII）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
式（XX）〜（XXIII）で示される化合物の基Ｒ′1および基Ｒ′2が、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（XXIV）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（XXIV）で示される化合物を式（XIV）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ1は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるボロン酸化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
Figure 2005518386
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、必要に応じて基Ｒ1の置換基に関して従来の変換にかけて、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、場合により従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でのそれらの付加塩に変換することを特徴とする。
本発明は、１つ以上の適切で不活性かつ非毒性の賦形剤と一緒に、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物にも及ぶ。本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に適したもの、錠剤または糖衣剤、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ、坐剤、乳剤、軟膏、皮膚用ゲル（dermal gels）、注射可能製剤、懸濁内服薬などが挙げられる。
用いられる投与量は、障害の性質および重症度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて適応されることができる。投与量は、１回以上の投与で１日あたり１〜５００mgの範囲内である。
以下の実施例は、本明細書を例示しており、限定するものではない。
用いられる出発原料は、公知の製品、または公知の手順によって製造された生成物である。
実施例に記載された化合物の構造は、慣例的な分光光度法（赤外、ＮＭＲ、質量分析など）によって決定した。
実施例１：７−フェノキシ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
工程Ａ：Ｎ−〔２−（アミノスフルホニル）−４−メトキシフェニル〕−４−クロロブタンアミド
トリエチルアミン１４４mmol、次に滴下により、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ml中に４−クロロブタン酸クロリド１３５mmolを含有する溶液を、ＴＨＦ ２００ml中に２−アミノ−５−メトキシベンゼンスルホンアミド９６．４mmolを含有する溶液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、ＴＨＦを蒸発させ、残渣を水に取った。酢酸エチルで抽出した後、有機相を洗浄し、乾燥した。蒸発させた後、目的生成物を油状物の形態で得た。
工程Ｂ：５，５−ジオキソ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン
上記工程で得られた生成物を、１N水酸化ナトリウム水溶液３２０ml中、周囲温度で一晩撹拌した。酢酸エチル５０mlを加えた後、激しく撹拌し、沈殿した目的生成物を濾取し、すすぎ、乾燥した。
工程Ｃ：５，５−ジオキシド−７−メトキシ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン
水素化ホウ素ナトリウム １０６．５mmolを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ml中に上記工程で得えられた生成物３５．５mmolを含有する懸濁液に加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を冷却し、次に上記混合物に１N塩酸の氷***液１５０mlを加えた。目的生成物を沈殿させ、濾取した。
融点：１９３〜１９８℃
工程Ｄ：５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−オール
三臭化ホウ素７９．３mmolを、−６０℃に維持した、ジクロロメタン３５０ml中に上記工程で得られた生成物２６．７mmolを含有する懸濁液に、窒素下で滴加した。この温度を１時間維持し、次に全体を周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却した後、水１００mlを加え、形成された二相系を激しく撹拌した。そのようにして形成された懸濁液を濾過した。得られた白色の固体を水及びエーテルで洗浄し、乾燥して、目的生成物を得た。
融点：２３７〜２４２℃
工程Ｅ：７−フェノキシ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
上記工程で得られた化合物０．８３２mmol、フェニルボロン酸１．６６mmol、酢酸銅１．２５mmol、ピリジン２．５mmol及びモレキュラーシーブ１００mgを含有する懸濁液を、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）２０ml中で５時間撹拌した。ＣＨ2Ｃｌ2 ２０mlを加えた後、懸濁液を濾過した。濾液を蒸発させた後、残渣を、塩化メチレン／酢酸エチル（９５／５）混合物を溶離剤として使用するシリカカラムで精製して、目的生成物を得た。
融点：２３９〜２４３℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６０．７４ ５．１０ ８．８５ １０．１３
実測値 ６０．６７ ５．０６ ８．６５ １０．２２
実施例２：７−フェノキシ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド、α異性体
実施例３：７−フェノキシ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド、β異性体
実施例２及び３の化合物は、実施例１の異性体を、１０００／０．５イソプロパノール／ジエチルアミン混合物を溶離溶媒として使用するキラルカラムChiralcel OC（登録商標）で分離することにより得た。分離した後、各異性体を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２０／１０）混合物を溶離剤として使用するシリカカラムのクロマトグラフィーにより精製した。
実施例４：８−フェノキシ−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
下記の実施例の化合物は、適切な出発物質を使用して、実施例１に記載の手順に従うことにより得た。
融点：１８４〜１８７℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６０．７４ ５．１０ ８．８５ １０．１４
実測値 ６０．２４ ５．０４ ８．６９ １０．０９
下記の実施例の化合物は、工程Ｅで適切なボロン酸を使用し、実施例１に記載の手順に従うことにより得た。
実施例５：４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾニトリル
融点：２４２〜２４５℃
元素分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５９．８１ ４．４３ １２．３１ ９．３９
実測値 ５９．７２ ４．５３ １１．９５ ９．６１
実施例６：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾニトリル
融点：２２７〜２３０℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５９．８１ ４．４３ １２．３１ ９．３９
実測値 ５９．８７ ４．５０ １１．７９ ９．１２
実施例７：７−（４−メチルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：２２２〜２２６℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６１．８０ ５．４９ ８．４８ ９．７０
実測値 ６１．７７ ５．５４ ８．２９ ９．３８
実施例８：７−（３−メチルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１９０〜１９５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６１．８０ ５．４９ ８．４８ ９．７０
実測値 ６２．１６ ５．５５ ８．２２ ９．５６
実施例９：７−（４−メトキシフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１８８〜１９１℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５８．９４ ５．２４ ８．０９ ９．２６
実測値 ５９．１１ ５．３５ ７．９０ ９．４３
実施例１０：７−（３−メトキシフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１５２〜１５５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５８．９４ ５．２４ ８．０９ ９．２６
実測値 ５９．０６ ５．３７ ７．７５ ９．１２
実施例１１：７−（３−メトキシフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド、α異性体
実施例１２：７−（３−メトキシフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド、β異性体
実施例１１及び１２の化合物は、実施例１０の化合物を、実施例２及び３の記載と同一の条件下、キラルカラムで分離することにより得た。
実施例１３：７−（２−メトキシフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１７５〜１７６℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５８．９４ ５．２４ ８．０９ ９．２６
実測値 ５９．９１ ５．３４ ７．９３ ９．２６
実施例１４：７−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１９５〜１９７℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５３．１２ ３．９３ ７．２９ ８．３４
実測値 ５３．３１ ４．０５ ７．２０ ８．２２
実施例１４ａ及び１４ｂの化合物は、実施例１４の鏡像異性体を、実施例２及び３の記載と同一の条件下、キラルカラムChiralcel OC（登録商標）で分離することにより得た。
実施例１４ａ：７−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド、α異性体
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５３．１２ ３．９３ ７．２９ ８．３４
実測値 ５３．０５ ４．２９ ７．２１ ８．０８
実施例１４ｂ：７−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド、β異性体
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５３．１２ ３．９３ ７．２９ ８．３４
実測値 ５３．２４ ４．１９ ７．２８ ８．１２
実施例１５：７−（３−ニトロフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：２０１〜２０４℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５３．１８ ４．１８ １１．６３ ８．８７
実測値 ５３．５３ ４．２３ １１．３６ ８．８０
実施例１６：７−〔３，５−ジ（トルフルオロメチル）フェノキシ〕−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：２０１〜２０３℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ４７．７９ ３．１２ ６．１９ ７．０９
実測値 ４７．９０ ３．２４ ６．１０ ７．０７
実施例１７：７−（３−クロロフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１９４〜１９８℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｃｌ％
計算値 ５４．７８ ４．３１ ７．９９ ９．１４ １０．１１
実測値 ５４．９２ ４．３６ ７．９１ ９．１５ １０．９５
実施例１８：７−（３−エトキシフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１５０℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５９．９８ ５．５９ ７．７７ ８．９０
実測値 ６０．１１ ５．６４ ７．５６ ８．６１
実施例１９：７−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１７５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５１．００ ３．７８ ７．００ ８．０１
実測値 ５１．１０ ３．８２ ６．９３ ８．１０
実施例２０：７−（１−ナフチルオキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：２２７〜２２９℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６５．５６ ４．９５ ７．６４ ８．７５
実測値 ６５．２９ ５．１１ ７．３７ ８．４２
実施例２１：７−（２−ナフチルオキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：２３４〜２３６℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６５．５６ ４．９５ ７．６４ ８．７５
実測値 ６５．３１ ４．９５ ７．４４ ８．６６
実施例２２：７−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１７９〜１８２℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６５．３８ ５．２５ ６．６３ ７．５９
実測値 ６５．５５ ５．２４ ６．５２ ７．２５
実施例２３：４−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェノール
実施例９に記載の化合物から出発して、目的生成物を得た。それに、塩化メチレンに溶解し、氷浴で冷却した後、ＣＨ2Ｃｌ2中の三臭化ホウ素（１M）の溶液を加えた。周囲温度に戻し、一晩撹拌した後、混合物を氷浴で冷却した。水の添加、ＣＨ2Ｃｌ2による抽出、乾燥及び、蒸発に続いて、残渣を濾取し、エーテルに取り、濾過した後、目的生成物を得た。
融点：１７５〜１７８℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．８２ ４．８５ ８．４３ ９．６５
実測値 ５７．６６ ４．８３ ８．１８ ９．６３
実施例２４：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェノール
目的生成物は、実施例２２の生成物１００mgを、エタノール２０ml及び濃塩酸１０μl中、パラジウム／Ｃ ２０mgの存在下、大気圧及び周囲温度で５時間水素化することより得た。濾過及び蒸発に続いて、残渣をエーテルに取り、濾過した後、目的生成物を得た。
融点：２０５〜２０８℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．８２ ４．８５ ８．４３ ９．６５
実測値 ５７．８０ ４．８９ ８．２７ ９．３１
実施例２５：｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エタノン
融点：１７０〜１７２℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６０．３２ ５．０６ ７．８２ ８．９５
実測値 ６０．５２ ５．２４ ７．７１ ８．９１
実施例２６：メチル３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾアート
融点：２２３〜２２７℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．７４ ４．８５ ７．４８ ８．５６
実測値 ５７．４９ ５．０２ ７．３１ ８．３７
実施例２７：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕安息香酸
実施例２６の生成物３００mgを１N ＮａＯＨ ５mlに懸濁した。還流下で１時間撹拌し、１N塩酸で酸性化し、濾過した後、目的生成物を得た。
融点：２７１〜２７４℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５６．６６ ４．４７ ７．７７ ８．９０
実測値 ５６．５８ ４．６８ ７．７０ ８．８４
実施例２８：４−メチル−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
トルエン５０ml中の２−アミノ−５−メトキシベンゼン−スルホンアミド３．０ｇの懸濁液を、ホルムアミジン塩酸塩１．３１ｇ及びトリエチルアミン２．２７mlの存在下、８０℃で一夜撹拌した。トルエンを真空下で蒸発させた。残渣を水に取り、沈殿物を濾取した。
融点：２５３〜２５７℃
工程Ｂ：７−メトキシ−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
上記工程で得られた生成物２．８８ｇを、鉱油中の６０％ＮａＨ ５７０mg含有ＤＭＦ ９mlの懸濁液に一部ずつ加えた。混合物を、黒色の溶液が得られるまで３０分間撹拌した。次にヨードメタン９２９μlを滴加した。撹拌を１時間続け、水を加えて反応混合物を沈殿させた。沈殿物を濾取し、水、次にエーテルですすぎ、目的生成物を得た。
融点：２０５〜２０９℃
工程Ｃ：７−メトキシ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
水素化ホウ素ナトリウム１．１９ｇを、エタノール４０ml中の上記工程で得られた生成物２．３７ｇの懸濁液に加えた。混合物は徐々に均質になった。周囲温度で１時間反応させた後、混合物を氷浴で冷却し、１N ＨＣｌを加えて中和した。白色の沈殿物を１５分間撹拌し、標記生成物を濾取した。
融点：１２６〜１２８℃
工程Ｄ：４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
三臭化ホウ素７９．３mmolを、−６０℃に維持した、ジクロロメタン２００ml中に上記工程で得られた生成物２ｇを含有する懸濁液に、窒素下で滴加した。この温度を１時間維持し、次に全体を周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却した後、水１００mlを加え、二相系を激しく撹拌した。そのようにして形成された懸濁液を濾過した。得られた固体を水、次にエーテルで洗浄し、乾燥して、目的生成物を得た。
融点：１６８〜１７２℃
工程Ｅ：４−メチル−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
上記工程に記載された化合物から出発して、実施例１の工程Ｅに記載の手順に従うことにより、目的生成物を得た。
融点：１４１〜１４５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．９２ ４．８６ ９．６５ １１．０４
実測値 ５７．９７ ４．９５ ９．４５ １１．３６
実施例２９〜３２の化合物は、適切な出発物質を使用し、実施例２８に記載の手順に従うことにより得た。
実施例２９：４−エチル−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
融点：１７９〜１８１℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５９．１９ ５．３０ ９．２０ １０．５３
実測値 ５９．００ ５．３１ ９．０７ １０．５３
実施例３０：４−プロピル−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
融点：１４３〜１４５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６０．３６ ５．７０ ８．８０ １０．０７
実測値 ６０．７５ ５．７４ ８．６２ １０．１５
実施例３１：３−〔（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゾニトリル
融点：１４３〜１４６℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５８．３４ ４．５９ １２．７６ ９．７４
実測値 ５８．７１ ４．６８ １２．４４ ９．４９
実施例３２：４−エチル−７−（３−メトキシフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
融点：９１〜９３℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．４７ ５．４３ ８．３８ ９．５９
実測値 ５７．１７ ５．４０ ８．０１ ９．４１
実施例３３：７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
工程Ａ：６−メトキシ−２−（２−オキソプロピル）−１，２−ベンズイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１，１−ジオキシド
６−メトキシ−１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ−ベンゾ〔ｄ〕イソチアゾール−３−オン３６０mgを、無水ジメチルホルムアミド１．６ml中の鉱油中６０％ＮａＨ ７２mgの懸濁液に少量ずつ加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応混合物が均質になり、それにクロロアセトン１６２μlを加えた。反応混合物を１１０℃で３０分間加熱した。周囲温度に戻し、次に水を加えて、混合物を沈殿させた。沈殿物を濾取し、水で数回すすぎ、吸引濾取し、真空下で乾燥した。
融点：１８５〜１９１℃
工程Ｂ：２−アセチル−７−メトキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−４−オール１，１−ジオキシド
エタノール中のナトリウムエタノラートの溶液は、エタノール２３mlにナトリウム１．０８ｇを還流下で溶解することにより調製した。溶液の温度を４０℃にし、それに工程Ａの生成物６．３０ｇを、撹拌しながら加えた。反応混合物が濃厚になった。エタノール５mlを加え、撹拌を実施し、加熱を５０〜５５℃で更に１０分間実施した。次に反応混合物を氷浴で冷却し、３N ＨＣｌで酸性化し、形成された黄色の沈殿物を濾取した。
融点：１６２〜１６６℃
工程Ｃ：７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−４，４−エチレンジオキシ１，１−ジオキシド
上記工程で得られた生成物５．３５ｇ、パラ−トルエンスルホン酸２００mg及びエチレングリコール５．６mlを、Dean-Stark装置が取り付けられた丸底フラスコで、ベンゼン２００ml中、還流下で撹拌した。７２時間還流した後、ベンゼンを真空下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を水、次に飽和ＮａＣｌで洗浄した。乾燥、濾過及び蒸発を実施し、油状物を得て、それを、エチルエーテル／イソプロピルエーテル混合物から再結晶した。
融点：１００〜１１０℃
工程Ｄ：７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−４−オン１，１−ジオキシド
メタノール５０mlと３N ＨＣｌ ５０mlの混合物中の上記工程の生成物２．６３ｇの溶液を、還流下、１５分間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、水相をエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、アニマルブラック（animal black）で処理した。濾過及び蒸発に続いて、残渣を、イソプロピルエーテルに取り、固体を濾取した。
融点：１２４〜１２７℃
工程Ｅ：７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
酢酸４０ml中の上記工程の生成物１．７７ｇを、１０％Ｐｄ／Ｃ １．７５ｇの存在下、５bar及び７０℃で水素化した。混合物を周囲温度に戻し、触媒を濾取した。濾液を蒸発乾固し、残渣を、９５／５塩化メチレン／酢酸エチル系を溶離剤として使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、目的生成物を得た。
融点：１４４〜１４５℃
工程Ｆ：３，４−ジヒドロ−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−７−オール１，１−ジオキシド
塩化メチレン中のＢＢｒ3の１M溶液１４．１mlを、−３５℃に冷却した、塩化メチレン４５ml中の上記工程の生成物１ｇの溶液に滴加した。混合物を周囲温度に戻した。周囲温度で３時間撹拌した後、反応混合物を５℃で水に注ぎ、酢酸エチルで抽出を実施した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。固体を得て、それを少量のイソプロピルエーテルに取った。標記生成物を濾取した。
融点：１７３〜１７７℃
工程Ｇ：７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
上記工程に記載された化合物から出発して、目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載された手順に従うことにより得た。
融点：１２９〜１３２℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６１．０７ ４．７６ ５．０９ １１．６５
実測値 ６１．４０ ４．８５ ５．１１ １１．４０
実施例３４〜３８の化合物は、工程Ｅで適切なアリールボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順に従うことにより得た。
実施例３４：７−（３−メチルスルファニルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１６０℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５６．３３ ５．０１ ７．７３ １７．６９
実測値 ５６．３３ ４．９３ ７．７７ １７．８３
実施例３５：７−（３−エチルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１４３〜１４４℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６２．７７ ５．８５ ８．１３ ９．３１
実測値 ６２．６９ ５．８８ ８．１ ９．２６
実施例３６：７−（３−イソプロピルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１７１〜１７２℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６３．６６ ６．１９ ７．８１ ８．９５
実測値 ６３．６３ ６．１８ ７．７７ ８．６９
実施例３７：７−（３−フルオロフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：２０１℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．４７ ４．５２ ８．３８ ９．５９
実測値 ５７．０６ ４．５１ ８．１５ ９．６３
実施例３８：７−（３−ブロモフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
融点：１９３〜１９５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｂｒ％
計算値 ４８．６２ ３．８２ ７．０９ ８．１１ ２０．２１
実測値 ４８．９５ ３．８２ ７．０３ ８．１３ ２０．０２
実施例３９：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンズアミド
ＣＨ2Ｃｌ2 １mlで希釈した塩化オキサリル０．７１mmolの溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2 ５ml及び実施例２７で得られた酸０．４６mmolを含有するＤＭＦ １０μlの懸濁液に滴加した。全体を周囲温度で１時間３０分撹拌し、蒸発乾固した。並行して、ＣＨ2Ｃｌ2 ５mlの溶液をアンモニアで飽和し、次にＣＨ2Ｃｌ2 ３mlに溶解した上記で得られた酸塩化物を、それに滴加した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、有機相を、１N ＨＣｌ、水及び飽和ＮａＣｌで連続して洗浄した。乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発により除去した後、残渣を、イソプロピルエーテルとエチルエーテルの混合物で粉砕した。白色の固体を濾取して、目的生成物を得た。
融点：１３９〜１４２℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５６．８１ ４．７７ １１．６９ ８．９２
実測値 ５６．３９ ４．８８ １１．２２ ８．６５
実施例４０：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
この化合物は、アンモニアをピリジンの存在下のジメチルアミンと代えて、実施例３９のプロトコールに従うことにより得た。
融点：１９９〜２０２℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５８．９ ５．４６ １０．８５ ８．２８
実測値 ５８．９７ ５．５４ １０．６６ ７．８６
実施例４１：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕−Ｎ−メチルベンズアミド
この化合物は、アンモニアをピリジンの存在下のメチルアミンと代えて、実施例３９のプロトコールに従うことにより得た。
融点：１３０〜１３５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．８８ ５．１３ １１．２５ ８．５９
実測値 ５８．０８ ５．４５ １０．５６ ８．２６
実施例４２：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジン−７−イル）オキシ〕アニリン
実施例１５の生成物（２．１９mmol）を、酢酸エチル１００mlとエタノール５０mlの混合物に溶解し、１０％パラジウム担持炭１００mgを加え、水素化を大気圧で１時間実施した。触媒を濾取し、濾液を蒸発乾固し、残渣をエーテルに沈殿させ、濾過した後、目的生成物を得た。
融点：２２１〜２２６℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．９９ ５．１７ １２．６８ ９．６８
実測値 ５７．９０ ５．２８ １２．４４ ９．５９
実施例４３：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
トリエチルアミン０．９０mmol、へら先のＤＭＡＰ、次に滴下により、ＣＨ2Ｃｌ2 ８mlで希釈した無水メタンスルホン酸０．９０mmolを、ＣＨ2Ｃｌ2 ３０ml中の実施例４２のアミン０．４５mmolの溶液に加えた。周囲温度で一夜後、反応混合物を洗浄し（１N ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌ）、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。形成された２つの生成物の精製を、ＣＨ2Ｃｌ2 １００％→ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５の勾配で溶離するシリカのクロマトグラフィーにより実施した。溶離した第一の生成物は、ジメチルスルホニル化した標記生成物に相当した。第二のモノ−メチルスルホニル化化合物は、下記の実施例に記載されている生成物に相当した。
融点：２１４〜２１５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ４４．３４ ４．３４ ８．６２ １９．７３
実測値 ４４．７２ ４．５５ ８．５５ １９．８４
実施例４４：Ｎ−〔３−（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝メタンスルホンアミド
上記実施例で示したように、標記化合物は、記載された条件下でのクロマトグラフィーにより単離された第二の生成物に相当した。
融点：１１７〜１２０℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ４９．８６ ４．６８ １０．２６ １５．６６
実測値 ５０．１３ ４．７７ １０．０６ １５．３４
実施例４５：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エタンスルホンアミド
この化合物は、適切なクロロスルホニルを使用して、実施例４３の手順に従うことにより得た。
融点：１６９℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５１．０５ ５．００ ９．９２ １５．１４
実測値 ５０．９ ４．９７ ９．８７ １５．００
実施例４６：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝プロパン−２−スルホンアミド
この化合物は、適切なクロロスルホニルを使用して、実施例４３の手順に従うことにより得た。
融点：１７９℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５２．１６ ５．３０ ９．６０ １４．６６
実測値 ５１．８８ ５．３３ ９．８７ １４．７１
実施例４７：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、適切なクロロスルホニルを使用して、実施例４３の手順に従うことにより得た。
融点：１４２〜１４５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５６．０４ ４．４９ ８．９１ １３．６０
実測値 ５６．３３ ４．６２ ８．６０ １３．６７
実施例４８：Ｎ−｛３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝アセトアミド
この化合物は、無水酢酸を使用して、実施例４３の手順に従うことにより得た。
融点：２５１〜２５３℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．８９ ５．１３ １１．２５ ８．５９
実測値 ５８．１６ ５．１８ １１．０９ ８．４８
実施例４９：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゼンスルホンアミド
工程Ａ：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゼンスルホニルクロリド
氷酢酸２ml及び水３４０μlの溶液を、ＳＯ2ガスで１５分間泡立てることにより、ＳＯ2で飽和した。並行して、実施例４２のアミン１．５１mmolの５℃の溶液を、氷酢酸１．３mlと濃ＨＣｌ ２．４mlの混合物で調製した。水１mlに予め溶解した亜硝酸ナトリウム１．７mmolの溶液を、この溶液に滴加し、反応混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＣｕＣｌ2・２Ｈ2Ｏ ０．６mmolをこの溶液に加え、それを、ＳＯ2で飽和し、得られた懸濁液を５℃に冷却した。上記で調製したジアゾニウム溶液を後者に滴加した。混合物を５℃で１時間、次に周囲温度に戻しながら１時間３０分撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、沈殿物を濾取し、水ですすいだ。乾燥した後、目的生成物をベージュ色の粉末の形態で得た。
工程Ｂ：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンゼンスルホンアミド
２８％水酸化アンモニウム１０ml、水２ml及びアセトン１mlの混合物中の上記工程Ａの生成物０．４８mmolを、周囲温度で一晩撹拌した。溶液のゆっくりとした変化が観測され、一夜の後、混濁した橙色の溶液を得た。溶液を、予め氷浴で冷却した１N ＨＣｌに注いだ。得られた懸濁液を１０分間撹拌し、粗生成物を濾過により回収した。精製を、９０／１０ ＣＨ2Ｃｌ2／アセトン混合物を溶離剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより実施した。
融点：１９７〜２００℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ４８．６ ４．３３ １０．６３ １６．２２
実測値 ４８．８１ ４．４９ １０．２３ １６．２７
実施例５０：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例４９の工程Ａの生成物を適切なアミンと反応させて得た。
融点：８６〜９１℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５２．１６ ５．３０ ９．６０ １４．６６
実測値 ５２．９６ ５．３０ ９．３３ １４．４１
実施例５１：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
この化合物は、実施例４９の工程Ａの生成物を適切なアミンと反応させて得た。
融点：１５１〜１５５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５２．１６ ５．３０ ９．６０ １４．６６
実測値 ５２．４１ ５．５０ ９．６８ １４．６６
実施例５２：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニルホスホン酸ジエチル
実施例３８のブロモ化合物５．４０mmol、ジエチルホスファイト１６．２mmol、トリエチルアミン１６．２mmol、Ｐｄ〔Ｐ（Ｐｈ）3〕4 １．６２mmolの混合物を、ＤＭＦ ４ml中、窒素流下、１１０℃で一晩撹拌した。ＤＭＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り、有機相を、１N ＮａＯＨ、水、飽和ＮａＣｌで洗浄した。乾燥し、真空下で蒸発させた後、メレンゲを得て、それをエーテルから結晶化して、目的生成物を得た。
融点：１４８〜１５２℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５３．０９ ５．５７ ６．１９ ７．０９
実測値 ５３．０８ ５．６４ ６．１０ ６．９５
実施例５３：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニルホスホン酸水素エチル
１N ＮａＯＨ ３ml中の実施例５２の生成物０．６６mmolを、７０℃で８時間撹拌した。反応溶液を１N ＨＣｌで酸性化し、白色の沈殿物を濾取して、目的生成物を得た。
融点：１７７〜１８２℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５０．９４ ４．９９ ６．６０ ７．５６
実測値 ５０．８５ ５．０２ ６．５９ ７．６５
実施例５４：３−〔（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニルホスホン酸
アセトニトリル（２０ml）、実施例５２の生成物０．６６mmol及びブロモトリメチルシラン１．９８mmolを、還流下で１時間撹拌した。溶媒及び過剰量の試薬を真空下で蒸発させ、残渣をメタノール１０mlの溶液に取った。３０分間撹拌した後、溶液を蒸発乾固し、残渣を１NＨＣｌに取った。ガムを得て、それに少量のＣＨ2Ｃｌ2を加えて結晶化した。目的生成物を濾過により回収した。
融点：１６６〜１６９℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ４８．４９ ４．３２ ７．０７ ８．０９
実測値 ４８．３４ ４．２９ ７．００ ８．０６
実施例５５：７−（３−メチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシド
実施例１の工程Ｅに記載の手順に従って、実施例３３の工程Ｆで得られた生成物と３−メチルフェニルボロン酸をカップリングすることにより調製した。
融点：１１６〜１１８℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６２．２６ ５．２３ ４．８４ １１．０８
実測値 ６２．６９ ５．１７ ４．９４ １０．９０
実施例５６〜６１の化合物は、工程Ｂでヨウ化エチルと工程Ｅで適切なアリールボロン酸を使用して、実施例２８に記載の手順に従うことにより得た。
実施例５６：４−エチル−７−〔（３−メチルスルファニル）フェノキシ〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−〔１，２，４〕−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
融点：１２７〜１３０℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５４．８３ ５．１８ ７．９９ １８．３０
実測値 ５４．８０ ５．１６ ７．９７ １８．２２
実施例５７：４−エチル−７−（３−メチルフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−〔１，２，４〕−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
融点：７２〜７５℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６０．３６ ５．７０ ８．８０ １０．０７
実測値 ６０．６ ５．６４ ８．８２ ９．９７
実施例５８：Ｎ−｛３−〔（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝メタンスルホンアミド
融点：１６５〜１６８℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ４８．３５ ４．８２ １０．５７ １６．１３
実測値 ４８．７４ ５．０２ １０．３９ １６．２２
実施例５９：１−｛３−〔（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エタノン
融点：１６４〜１６６℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５８．９４ ５．２４ ８．０９ ９．２６
実測値 ５９．０６ ５．２４ ７．８１ ８．８８
実施例６０：エチル−７−（３−チエニルオキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔１，２，４〕チアジアジン１，１−ジオキシド
融点：１５２〜１５４℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５０．３０ ４．５５ ９．０３ ２０．６６
実測値 ５０．２６ ４．４２ ８．９２ ２０．９７
実施例６１：７−（３，４−ジメチルフェノキシ）−４−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
融点：１０９〜１１１℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６１．４２ ６．０６ ８．４３ ９．６５
実測値 ６１．３７ ６．０９ ８．２５ ９．３６
実施例６２：３−〔（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕アニリン
この化合物は、実施例４２に記載の手順に従って、実施例１５のニトロ生成物を還元することにより得た。
融点：１２８〜１３２℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５６．４１ ５．３７ １３．１６ １０．０４
実測値 ５６．８４ ５．５３ １２．８９ １０．１７
実施例６３：Ｎ−｛３−〔（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝−１，１，−トリフルオロメタンスルホンアミド
この化合物は、実施例４３に記載の条件下、実施例６２のアミンを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより得た。
融点：１３６〜１３８℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ４２．５７ ３．５７ ９．３１ １４．２１
実測値 ４３．２４ ３．７６ ９．１０ １４．３３
実施例６４：１−｛３−〔（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕フェニル｝エタノール
無水エタノール０．８mlに、ＮａＢＨ4 ０．４２mmol、次に実施例５９の生成物０．２１mmolを少量ずつ加えた。溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、１N ＨＣｌを滴加して酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、有機相を洗浄（水、飽和ＮａＣｌ）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、目的生成物を得た。
融点：６０℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５８．６０ ５．７９ ８．０４ ９．２０
実測値 ５８．５７ ５．７１ ７．７５ ８．９７
実施例６５：３−〔（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕安息香酸
この化合物は、実施例２７に記載の手順に従うことにより得た。
融点：２２８〜２３０℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５５．１６ ４．６３ ８．０４ ９．２０
実測値 ５４．８９ ４．６９ ７．８９ ９．３２
実施例６６：３−〔（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕ベンズアミド
この化合物は、実施例３９に記載の手順に従って、実施例６５の生成物をアミド化することにより得た。
融点：８５〜９０℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５５．３２ ４．９３ １２．１０ ９．２３
実測値 ５５．２１ ５．１３ １１．５２ ８．８５
実施例６７：３−〔（４−エチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
この化合物は、実施例４０に記載の手順に従って、実施例６５の生成物をアミド化することにより得た。
融点：６５〜７０℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ５７．５８ ５．６４ １１．１９ ８．５４
実測値 ５７．５４ ５．７８ １０．５５ ８．２０
実施例６８：３−フェノキシ−６，６ａ，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリド〔２，１−ｃ〕〔１，２，４〕ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシド
この化合物は、工程Ａで５−クロロプロパン酸クロリドを使用して、実施例１に記載の手順に従うことにより得た。
融点：２１１〜２１３℃
元素微量分析
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％
計算値 ６１．８０ ５．４９ ８．４８ ９．７０
実測値 ６１．６１ ５．４５ ８．３５ ９．７９
本発明生成物の薬理学的試験
ＡＭＰＡによりXenopus卵母細胞に誘発される興奮性フラックスの試験
ａ−方法：
ｍＲＮＡを、グアニジニウムチオシアナート／フェノール／クロロホルム法により、雄Wistarラットの大脳皮質から調製した。poly−（Ａ+）ｍＲＮＡを、oligo-dTセルロールのクロマトグラフィーにより単離し、卵母細胞１つ当たり５０ngの量を注入した。卵母細胞を１８℃で２日〜３日間インキュベートして、レセプターを発現させ、次に８〜１０℃で保存した。
電気生理学的記録を、２電極「電位固定（voltage-clamp）」法（第３の電極は基準とするために、浴中に置いた）により、ＯＲ２媒体中、Plexiglass（登録商標）チャンバーにおいて２０〜２４℃で実施した（J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334）。
全ての化合物を、インキュベーション媒体により投与し、電流を投与期間の終了時に測定した。ＡＭＰＡは、１０μMの濃度で使用した。試験したそれぞれの化合物において、ＡＭＰＡ単独（５〜５０nA）により誘発される、電流の強度を２倍（ＥＣ２Ｘ）にする、又は５倍（ＥＣ５Ｘ）にする濃度を測定した。
ｂ−結果：
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮性作用を実質的に増強し、その活性は、参照化合物よりも明らかに極めて優れている。特に実施例３の化合物は、０．８μMでＥＣ２Ｘ及び３．６μMでＥＣ５Ｘを有した。実施例２９の化合物では、１．４μMでＥＣ２Ｘ及び４．５μMでＥＣ５Ｘを有した。
医薬組成物
それぞれ１００mgの用量を含む錠剤１０００錠を調製する配合
実施例１の化合物 １００ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005518386
    ［式中、
    Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
    Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシ基を表し、
    Ａは、ＣＲ4Ｒ5基またはＮＲ4基を表し、
    Ｒ3は、水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、
    Ｒ4は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
    Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
    Figure 2005518386
    （式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成し、
    Ｒ5は、水素原子またはハロゲン原子を表す］で示される化合物、それらの異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩〔◆「アリール基」は、芳香族単環式基または二環式基のうち、少なくとも１個の環が、場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル（場合により１個以上のヒドロキシ基で置換されている）、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルチオ、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル基で置換されている）、アミノカルボニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、モノ−もしくはジ−（（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニル）アミノ、モノ−もしくはジ−（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ、ＰＯ（ＯＲa）（ＯＲb）（式中、ＲaおよびＲbは、同一または異なっていてもよく、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）、ベンジルオキシ、またはフェニル（場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、ヒドロキシ、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシで置換されている）で置換されている芳香族化合物であるものを意味すると理解され、
    ◆「ヘテロアリール基」は、芳香族単環式基または二環式基のうち、少なくとも１個の環が、場合により１個以上の同一または異なる基：ハロゲン、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル、カルボキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシル、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）パーハロアルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により１個以上の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換されている）、または（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルスルホニルアミノで置換されている、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の同一または異なるヘテロ原子を含む芳香族化合物であるものを意味すると理解される〕。
  2. Ｒ2が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  3. ＯＲ1基が、それを含むフェニルのｂ位にある、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  4. Ｒ1が、場合により置換されたフェニル基を表す、請求項１、２または３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  5. Ａが、窒素原子を表し、隣接する−ＣＨＲ3−基と一緒に環：
    Figure 2005518386
    （式中、ｍは、１、２または３、好ましくは１を表す）を形成する、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  6. ７−（３−メチルフェノキシ）−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン５，５−ジオキシドである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物およびその異性体。
  7. ３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］安息香酸である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物およびその異性体。
  8. ３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジン−７−イル）オキシ］アニリンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物およびその異性体。
  9. Ｎ−［３−（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジン−７−イル）オキシ］フェニル］メタンスルホンアミドである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物およびその異性体。
  10. ３−［（５，５−ジオキシド−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，２，４］ベンゾチアジアジン−７−イル）オキシ］フェニルホスホン酸水素エチルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物およびその異性体。
  11. Ａが、ＮＲ4基を表すか、またはＡが、窒素原子を表し、隣接するＣＨＲ3基と一緒に環：
    Figure 2005518386
    （式中、ｍは、１、２または３を表す）を形成する、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、出発原料として式（II）：
    Figure 2005518386
    （式中、
    Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
    Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
    （ａ）テトラヒドロフランまたはアセトニトリル媒体中、塩基の存在下で式（III）：
    Figure 2005518386
    （式中、ｍは、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される酸塩化物と反応させて、式（IV）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    その後、塩基性媒体中で環化させて、式（Ｖ）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    アルコール性媒体またはジメチルホルミアミド媒体中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元により、式（VI）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびｍは、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    三臭化ホウ素の作用により、式（VII）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ2およびｍは、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
    （ｂ）あるいは
    式（VIII）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるアミジンの存在下で環化させて、式（IX）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    ◆金属水素化物によって還元して、式（Ｘ）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
    ◆もしくは、アルキル化剤Ｒ′4Ｘ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表す）の存在下で強塩基の作用によってアルキル化し、その後還元して、式（XI）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行うか、または
    式（XII）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるアルデヒドの存在下で環化させて、上記式（Ｘ）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
    式（Ｘ）または（XI）で示される化合物の基Ｒ′1および基Ｒ′2が、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（XIII）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
    式（VII）または（XIII）で示される化合物を式（XIV）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるボロン酸化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ａ1）または式（Ｉ／ａ2）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ1、Ｒ2およびｍは、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    式（Ｉ／ａ1）または（Ｉ／ａ2）で示される化合物を、必要に応じて基Ｒ1の置換基に関して従来の変換にかけて、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、場合により従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でそれらの付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法。
  12. Ａが、ＣＲ4Ｒ5基を表す式（I）で示される化合物の製造方法であって、出発原料として式（XV）：
    Figure 2005518386
    （式中、
    Ｒ′1は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表し、
    Ｒ′2は、水素原子、ハロゲン原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す）で示される化合物を使用して、
    ジメチルホルムアミドの存在下でクロロアセトンの作用により、式（XVI）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    塩基性媒体中での転位により、式（XVII）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    ベンゼン媒体中、過剰のエチレングリコールおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸の存在下で加熱還流によって脱アセチル化して、式（XVIII）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    酸性媒体中での加水分解により、式（XIXａ）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1およびＲ′2は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するが、
    場合により、得ることが望ましい基Ｒ3の性質に従って、窒素原子を保護基によって保護し、その後、強塩基で処理した後、式Ｒ′3−Ｐ（式中、Ｒ′3は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または（Ｃ3〜Ｃ7）シクロアルキル基を表し、Ｐは、脱離基を表す）で示される化合物で処理して、
    窒素原子を脱保護した後、式（XIX′ａ）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3′は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成して、式（XIX）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1およびＲ′2は、同じ意味を有し、Ｒ3は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で表される式（XIXａ）または（XIX′ａ）で示される化合物を、
    −触媒的還元により、式（XX）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
    −または水素化物の作用によってアルコール中で変換して、得られた化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXI）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2およびＲ3は、先に記載したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成するか、
    −あるいは有機マグネシウム化合物Ｒ′4ＭｇＢｒ（式中、Ｒ′4は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の作用により、式（XIXｂ）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
    −式（XIXｂ）で示される化合物を触媒的還元により、式（XXII）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりである）で示される化合物を生成するか、
    −もしくは式（XIXｂ）で示される化合物のヒドロキシ基を適切な試薬の作用によってハロゲン原子に変換して、式（XXIII）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ′1、Ｒ′2、Ｒ3およびＲ′4は、先に記載したとおりであり、Ｒ′5は、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を生成する、のいずれかを行い、
    式（XX）〜（XXIII）で示される化合物の基Ｒ′1および基Ｒ′2が、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基を表す場合、それらをヒドロキシ基に変換して、式（XXIV）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    式（XXIV）で示される化合物を式（XIV）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ1は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示されるボロン酸化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物の特別な例である式（Ｉ／ｂ）：
    Figure 2005518386
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して記載したとおりである）で示される化合物を生成し、
    式（Ｉ／ｂ）で示される化合物を、必要に応じて基Ｒ1の置換基に関して従来の変換にかけて、必要に応じて従来の精製技術によって精製し、場合により従来の分離技術によって異性体に分離して、所望なら薬学的に許容され得る酸または塩基でそれらの付加塩に変換することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の調製方法。
  13. １つ以上の薬学的に許容され得る不活性で非毒性の賦形剤または担体と一緒に、活性成分として請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
  14. ＡＭＰＡ調節因子のような薬剤として使用するために、活性成分として請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む請求項１３記載の医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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FR2722502B1 (fr) * 1994-07-12 1996-08-23 Adir Nouveau derive de benzothiadiazine, son procede depreparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
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