JP2005518350A - 置換アミノケトン化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式Ｉ：B-(CH--R1)--C(=X2)-Dの化合物、および立体異性体を含めた薬学的に許容されるそれらの塩、並びに、哺乳動物におけるグルコース認容力障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、真性糖尿病、糖尿病性ニューロパシーおよびネフロパシー並びに真性糖尿病に起因する後遺症の治療のための、これらの化合物の使用に関する。

Description

本発明は、置換アミノケトン化合物およびそれらの塩（以後、アミノケトンとする）、並びにＤＰ ＩＶおよび／またはＤＰ ＩＶ様酵素の生体内阻害用薬剤製造へのこれらの化合物の使用に関する。
本発明は、特に、哺乳動物におけるグルコース認容力障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、真性糖尿病、糖尿病性ニューロパシーおよびネフロパシー、並びに真性糖尿病に起因する後遺症の治療、哺乳動物における代謝関連高血圧および高血圧に起因する心臓血管性後遺症の治療、皮膚疾患および粘膜疾患、自己免疫疾患および炎症症状の予防または治療、並びに心身症、神経精神病および抑うつ性疾患、例えば不安、うつ病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、てんかん、栄養障害、痙攣および慢性痛の治療のための薬剤を製造するためにこれらの化合物を用いることに関する。
ジペプチジルぺプチダ−ゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）は、腎臓、肝臓および腸を含めた体の様々な組織に見られるポスト−プロリン（より少ない程度ではポスト−アラニン、ポスト−セリンまたはポスト−グリシン）切断セリンプロテアーゼであり、プロリンまたはアラニンがそれらの配列中のＮ−末端アミノ酸に隣接する残基を形成するとき、ジペプチドを生物学的に活性なペプチドのＮ−末端から高い選択性で取り除く。
プロリン特異的プロテアーゼのまれなグループの中で、ＤＰ ＩＶは、ポリペプチド鎖のアミノ末端のペナルティメート（penultimate）残基として、プロリンに特異的な唯一の膜結合酵素であると初めは考えられた。しかしながら、ＤＰ ＩＶと構造的に非同族的であっても相当する酵素活性を有する他の分子が確認された。これまでに確認されているＤＰ ＩＶ様酵素は、例えば、線維芽細胞活性化たんぱく質α、ジペプチジルぺプチダ−ゼＩＶβ、ジペプチジルアミノぺプチダ−ゼ様たんぱく質、Ｎ−アセチル化α−結合酸性ジぺプチダ−ゼ、休止細胞プロリンジぺプチダ−ゼ、ジペプチジルぺプチダ−ゼＩＩ、アトラクチンおよびジペプチジルぺプチダ−ゼＩＶ関連たんぱく質（ＤＰＰ８）、ＤＰＬ１（ＤＰＸ、ＤＰ６）およびＤＰＬ２であり、これらはSedo & Malik の報告論文(Sedo & Malik, Dipeptidyl peptidase IV-like molecules: homologous proteins or homologous activities? Biochimica et Biophysica Acta 2001, 36506: 1-10)およびAbbott & Gorrell(Abbott, C. A. & Gorrell, M. D., The family of CD26/DP IV and related ectopeptidases. In: Langner & Ansorge (ed.), Ectopeptidases. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2002, pp.171-195) に記載されている。
別のＤＰ ＩＶ様酵素は、ＷＯ０１／１９８６６、ＷＯ０２／３４９００およびＷＯ０２／３１１３４に開示されている。ＷＯ０１／１９８６６には、ＤＰ ＩＶおよび線維芽細胞活性化たんぱく質（ＦＡＰ）に類似の構造および機能を有する新規なヒトジペプチジルアミノぺプチダ−ゼ８（ＤＰＰ８）が開示されている。ＷＯ０２／３４９００には、ＤＰ ＩＶおよびＤＰＰ８のアミノ酸配列に対して著しく同族的な新規なジペプチジルぺプチダ−ゼ９（ＤＰＰ９）が開示されている。ＷＯ０２／３１１３４には、３種のＤＰ ＩＶ様酵素、ＤＰＲＰ１、ＤＰＲＰ２およびＤＰＲＰ３が開示されている。ＤＰＲＰ１がＷＯ０１／１９８６６に開示されているようなＤＰＰ８と同一であり、ＤＰＲＰ２がＤＰＰ９と同一であり、そしてＤＰＲＰ３がＷＯ０２／０４６１０に開示されているようなＫＩＡＡ１４９２と同一であることが、配列分析から明らかになった。
同様に、ＤＰ ＩＶがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）および胃抑制ペプチド（ＧＩＰ）としても知られるグルコース依存性インスリン分泌ペプチドの不活性化を招くことは分かっている。ＧＬＰ−１は、膵臓のインスリン分泌の主な刺激物質であり、グルコース処理に直接有利な影響を及ぼすので、ＷＯ９７／４０８３２およびＵＳ６，３０３，６６１では、ＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素活性の阻害は、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療にとって魅力的な対処法であることを示した。
そのような基質を生体内で切断するためのＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素活性を減少させることは、実験室条件下および哺乳動物の病理学的条件での望ましくない酵素活性を効果的に抑制するのに役立つ。例えば、真性糖尿病ＩＩ型（さらに老年性糖尿病）はインスリン分泌の減少、または、特に、たんぱく分解により判定される内分泌物濃度の異常に基づく、レセプター機能の乱れに基づく。
高血糖症並びにその関連原因および後遺症（さらに真性糖尿病）は、本技術分野の現状に従って、インスリン（例えば、ウシの膵臓から単離された物質または遺伝子工学によって得られた物質）を様々な投与形で投与することによって治療される。先行する公知の方法そしてさらにより新しい現代の方法はいずれも、材料費が高く、高コストであり、そしてしばしば患者の生活の質をひどく損なうという特徴を有する。古典的な方法（毎日の静脈内インスリン注射、３０年代以来の慣習）は、疾患の急性症状を治療するが、長期使用後、特にひどい血管の変化（動脈硬化症）および神経損傷を招く。
ＤＰ ＩＶ阻害剤がグルコース認容力障害および真性糖尿病の治療に有用であることは公知である（国際特許出願、公開番号ＷＯ９９／６１４３１、Pederson RA et al., Diabetes. 1998 Aug; 47(8):1253-8およびPauly RP et al., Metabolism 1999 Mar;48(3):385-9）。特に、ＷＯ９９／６１４３１には、アミノ酸残基およびチアゾリジンまたはピロリジン基を含むＤＰＩＶ阻害剤、並びにそれらの塩、特にＬ−トレオ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−トレオ−イソロイシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルピロリジン、およびそれらの塩が開示されている。
低分子量ジペプチジルぺプチダ−ゼＩＶ阻害剤の別の例は、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド誘導体、Ｎ−置換２−シアノピロールおよび−ピロリジン、Ｎ−（Ｎ´−置換グリシル）−２−シアノピロリジン、Ｎ−（置換グリシル）−チアゾリジン、Ｎ−（置換グリシル）−４−シアノチアゾリジン、アミノ−アシル−ボロノ−プロリル−阻害剤およびシクロプロピル縮合ピロリジンである。ジペプチジルぺプチダ−ゼＩＶの阻害剤は、ＵＳ６，０１１，１５５；ＵＳ６，１０７，３１７；ＵＳ６，１１０，９４９；ＵＳ６，１２４，３０５；ＵＳ６，１７２，０８１；ＷＯ９９／６１４３１；ＷＯ９９／６７２７８；ＷＯ９９／６７２７９；ＤＥ １９８ ３４ ５９１；ＷＯ９７／４０８３２；ＤＥ １９６ １６ ４８６ Ｃ２；ＷＯ９８／１９９９８；ＷＯ００／０７６１７；ＷＯ９９／３８５０１；ＷＯ９９／４６２７２；ＷＯ９９／３８５０１；ＷＯ０１／６８６０３；ＷＯ０１／４０１８０；ＷＯ０１／８１３３７；ＷＯ０１／８１３０４；ＷＯ０１／５５１０５；ＷＯ０２／０２５６０およびＷＯ０２／１４２７１；ＷＯ０２／０７６４５０；ＷＯ０２／０５１８３６；ＥＰ０２２９０７５５．４およびＷＯ０２／３８５４１に記載されており、これらの教示は、これらの阻害剤、それらの使用、定義およびそれらの製造に関する全てを参照することによってここに記載されたものとする。
さらに最近では、皮下貯蔵インプラント（計った量のインスリンが放出され、毎日の注射は必要ない）の取り付け、および損なわれていないランゲルハンス細胞の機能不全膵臓腺または他の器官および組織への植え込み（移植）が提案された。そのような移植は技術的な観点から複雑である。さらに、それは受け入れる人にとって危険な手術が介入することを意味し、細胞移植の場合、免疫系を抑制または迂回する方法も必要である。
従って、本発明の問題は、例えば、グルコース認容力障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、真性糖尿病、糖尿病性ニューロパシーおよびネフロパシーおよび哺乳動物における真性糖尿病に起因する後遺症、代謝関連高血圧および哺乳動物における高血圧に起因する心臓血管後遺症の治療、皮膚疾患および粘膜疾患、自己免疫疾患および炎症症状の予防または治療、並びに心身症、神経精神病および抑うつ性疾患、例えば不安、うつ病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、てんかん、栄養障害、痙攣および慢性痛の治療のための新規な化合物、並びにこれらの疾患の簡単な治療法を提供することである。
その問題は、本発明に従って、全ての立体異性体を含めた一般式Ｉの化合物を提供することにより解決される。
Figure 2005518350
式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルキル、好ましくはＨ、ｎ−ブタン−２−イル、ｎ−プロプ−２−イルもしくはイソブチル、Ｃ2−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または天然アミノ酸もしくはその模倣体の側鎖を表し、
Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ6、Ｎ+（Ｒ7）2、またはＳを表す。
Ｂは次の基から選択される。
Figure 2005518350
 （式中、
Ｘ5は、Ｈ、またはアミノ酸を含むアシルもしくはオキシカルボニル基であり、
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルキル、好ましくはＨ、ｎ−ブタン−２−イル、ｎ−プロプ−２−イルもしくはイソブチル、Ｃ2−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、３−ヒドロキシアダマント−１−イル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、または天然アミノ酸もしくはその誘導体の側鎖であるか、あるいは式−（ＣＨ）m−ＮＨ−Ｃ5Ｈ3Ｎ−Ｙの基であり、ここで、ｍは２〜４の整数であり、−Ｃ5Ｈ3Ｎ−Ｙは２価のピリジル部分であり、そしてＹは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基であり、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルキル、好ましくは置換されていてもよいＣ2−Ｃ5分枝もしくは直鎖アルキル；または置換されていてもよいＣ2−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルケニル、好ましくはＣ2−Ｃ5分枝もしくは直鎖アルケニル；または置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル、好ましくは置換されていてもよいＣ4−Ｃ7シクロアルキル；または置換されていてもよいＣ5−Ｃ7シクロアルケニル、または置換されていてもよいアリール残基から独立して選択され、
Ｚは、Ｈ、ピリジルまたは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびカルボキシ基から選択され、
Ｗは、Ｈ、ピリジルまたは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびカルボキシ基から選択され、
Ｗ1は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基または置換されていてもよいフェニルであり、そして
Ｚ1は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基であり、
Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲンである）
Ｄは、飽和していても、あるいは１、２または３つの二重結合を有していてもよく、置換されていてもよい下記式の化合物である。

（式中、
Ｘ8〜Ｘ11は、不飽和であるならば、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｎ+（Ｒ7）、またはＣＲ8であり、あるいは
Ｘ8〜Ｘ11は、飽和しているならば、独立して、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＨ+（Ｒ7）、ＯまたはＳであり、
Ｘ12は、飽和しているならば、ＣＨＡ、ＮＡ、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＨ+（Ｒ7）、またはＣＨＲ8であり、あるいは
Ｘ12は、不飽和であるならば、ＣＡ、ＮＡ+、ＣＨ、Ｎ、Ｎ+（Ｒ7）、またはＣＲ8であり、そして
Ａは、Ｈまたはカルボン酸のイソスター、例えばＣＮ、ＳＯ3Ｈ、ＣＯＮＯＨ、ＰＯ3Ｒ5Ｒ6、テトラゾール、アミド、エステルまたは酸無水物である）
出願全体を通して、Ｄは、好ましくは多くても２個、さらに好ましくは多くても１個の複素原子を環に含む。
本発明の好ましい態様では、Ｄは、下記式の置換されていてもよいＣ4−Ｃ7シクロアルキル、好ましくはＣ4−Ｃ6シクロアルキル、置換されていてもよいＣ4−Ｃ7シクロアルケニル、または置換されていてもよい（ヘテロ）シクロアルキルを表す。
Figure 2005518350
 （式中、残基は上で定義した通りである）
または
Figure 2005518350
 （式中、残基は上で定義した通りである）
すなわち、１または２つの二重結合を環に含む５員環
または
Figure 2005518350
 （式中、残基は上で定義した通りである）
または
Figure 2005518350
 （式中、残基は上で定義した通りである）
または
Figure 2005518350
 （式中、残基は上で定義した通りである）
すなわち、１または２つの二重結合を環に含む６員環
または
Figure 2005518350
 （式中、残基は上で定義した通りである）
好ましい態様では、Ｂは、次式を有する。
Figure 2005518350
 （式中、残基は上で定義した通りである）
別の好ましい態様では、Ｂは、次式を有する。
Figure 2005518350
 （式中、残基は上で定義した通りである）
説明および請求項を通して、「置換されていてもよい」という表現は、好ましくは、どのようなアルキル、アシル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、カルボキシル、ハロゲニル部分をも意味する。
「アシル」は、Ｃ1-20アシル残基、好ましくはＣ1-8アシル残基、特に好ましくはＣ1-4アシル残基を意味し；「シクロアルキル」は、Ｃ3-12シクロアルキル残基、好ましくはＣ4、Ｃ5またはＣ6シクロアルキル残基を意味し；そして「炭素環式」は、Ｃ3-12炭素環式残基、好ましくはＣ4、Ｃ5またはＣ6炭素環式残基を意味する。「ヘテロアリール」はアリール残基として定義され、１〜４個、好ましくは１、２または３個の環原子がＮ、ＳまたはＯのような複素原子で置換されている。「複素環式」はシクロアルキル残基として定義され、１、２または３個の環原子がＮ、ＳまたはＯのような複素原子で置換されている。「ペプチド」は、ジペプチド〜デカペプチドから選択され、好ましくはジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドおよびペンタペプチドである。「ペプチド」を形成するためのアミノ酸は以下に挙げたものから選択することができる。
好ましい態様では、アシル基はＣ1−Ｃ6アシル基である。さらに好ましい態様では、アルク（イル）基はＣ1−Ｃ6アルク（イル）基であり、これらは枝分かれしていてもしていなくてもよい。さらに好ましい態様では、アルコキシ基はＣ1−Ｃ6アルコキシ基である。さらに好ましい態様では、アリール残基は、例えばそれぞれ３、４または５個の追加Ｃ原子を有する、任意に１、２または３個の縮合環をもつＣ5−Ｃ12アリール残基である。さらに好ましい態様では、シクロアルキル残基（炭素環式基）はＣ3−Ｃ8シクロアルキル残基である。さらに好ましい態様では、ヘテロアリール残基は、それぞれ３、４または５個の追加Ｃ原子を有し、そして少なくとも１つの環に、さらに１〜４個、好ましくは１または２個の複素原子、例えばＯ、Ｎおよび／またはＳを有する、任意に１、２または３個の縮合環をもつＣ4−Ｃ11アリール残基である。さらに好ましい態様では、ペプチド残基は２〜５０個のアミノ酸を含む相当する残基である。さらに好ましい態様では、複素環式残基は、１〜４個、好ましくは１または２個の複素原子、例えばＯ、Ｎおよび／またはＳを有する、Ｃ2−Ｃ7シクロアルキル残基である。さらに好ましい態様では、カルボキシ基は、枝分かれしていてもしていなくてもよいＣ1−Ｃ6カルボキシ基である。さらに好ましい態様では、オキシカルボニル基は式−Ｏ−（ＣＨ2）1-6ＣＯＯＨの基である。
アミノ酸は天然アミノ酸でも合成アミノ酸でもよく、好ましいのは天然αアミノ酸である。
本発明で用いうるアミノ酸の例は、ＬおよびＤ−アミノ酸、Ｎ−メチル−アミノ酸；ＩｌｅおよびＴｈｒのアロ−およびトレオ−形であり、これらは、例えばα−、β−またはω−アミノ酸でもよく、それらの中でα−アミノ酸が好ましい。
アミノ酸の例を次に示す：
アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アルギニン（Ａｒｇ）、リシン（Ｌｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）およびシステイン（Ｃｙｓ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アラニン（Ａｌａ）、プロリン（Ｐｒｏ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ヒドロキシプロリン（Ｈｙｐ）、ベータ−アラニン（ベータ−Ａｌａ）、２−アミノオクタン酸（Ａｏａ）、アゼチジン−（２）−カルボン酸（Ａｃｅ）、ピペコリン酸（Ｐｉｐ）、３−アミノプロピオン酸、４−アミノ酪酸等、アルファ−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、サルコシン（Ｓａｒ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、シトルリン（Ｃｉｔ）、ホモアルギニン（Ｈａｒ）、ｔ−ブチルアラニン（ｔ−ブチル−Ａｌａ）、ｔ−ブチルグリシン（ｔ−ブチル−Ｇｌｙ）、Ｎ−メチルイソロイシン（Ｎ−ＭｅＩｌｅ）、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）、シクロヘキシルアラニン（Ｃｈａ）、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、システイン酸（Ｃｙａ）およびメチオニンスルホキシド（ＭＳＯ）、アセチル−Ｌｙｓ、修飾アミノ酸、例えばホスホリル−セリン（Ｓｅｐ（Ｐ））、ベンジル−セリン（Ｓｅｒ（Ｂｚｌ））およびホスホリル−チロシン（Ｔｙｒ（Ｐ））、２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、アミノエチルシステイン（ＡＥＣｙｓ）、カルボキシメチルシステイン（Ｃｍｃ）、デヒドロアラニン（Ｄｈａ）、デヒドロアミノ−２−酪酸（Ｄｈｂ）、カルボキシグルタミン酸（Ｇｌａ）、ホモセリン（Ｈｓｅ）、ヒドロキシリシン（Ｈｙｌ）、シス−ヒドロキシプロリン（ｃｉｓＨｙｐ）、トランス−ヒドロキシプロリン（ｔｒａｎｓＨｙｐ）、イソバリン（Ｉｖａ）、ピログルタミン酸（Ｐｙｒ）、ノルバリン（Ｎｖａ）、２−アミノ安息香酸（２−Ａｂｚ）、３−アミノ安息香酸（３−Ａｂｚ）、４−アミノ安息香酸（４−Ａｂｚ）、４−（アミノメチル）安息香酸（Ａｍｂ）、４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（４−Ａｍｃ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）、２−アミノ−４−シアノ酪酸（Ｃｂａ）、シクロアルカン−カルボン酸。
ω−アミノ酸の例は、例えば、５−Ａｒａ（アミノ吉草酸）、６−Ａｈｘ（アミノヘキサン酸）、８−Ａｏｃ（アミノオクタン酸）、９−Ａｎｃ（アミノノナン酸）、１０−Ａｄｃ（アミノデカン酸）、１１−Ａｕｎ（アミノウンデカン酸）、１２−Ａｄｏ（アミノドデカン酸）である。
別のアミノ酸は、インダニルグリシン（Ｉｇｌ）、インドリン−２−カルボン酸（Ｉｄｃ）、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸（Ｏｉｃ）、ジアミノプロピオン酸（Ｄｐｒ）、ジアミノ酪酸（Ｄｂｕ）、ナフチルアラニン（１−Ｎａｌ）、（２−Ｎａｌ）、４−アミノフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−ＮＨ2））、４−ベンゾイルフェニルアラニン（Ｂｐａ）、ジフェニルアラニン（Ｄｉｐ）、４−ブロモフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｂｒ））、２−クロロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（２−Ｃｌ））、３−クロロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（３−Ｃｌ））、４−クロロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｃｌ））、３，４−クロロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ2））、３−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（３−Ｆ））、４−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｆ））、３，４−フルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（３，４−Ｆ2））、ペンタフルオロフェニルアラニン（Ｐｈｅ（Ｆ5））、４−グアニジノフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−グアニジノ））、ホモフェニルアラニン（ｈＰｈｅ）、３−ヨードフェニルアラニン（Ｐｈｅ（３−Ｊ））、４−ヨードフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｊ））、４−メチルフェニルアラニン（Ｐｈｅ（４−Ｍｅ））、４−ニトロフェニルアラニン（Ｐｈｅ−４−ＮＯ2）、ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、４−ホスホノメチルフェニルアラニン（Ｐｍｐ）、シクロヘキシルグリシン（Ｇｈｇ）、３−ピリジニルアラニン（３−Ｐａｌ）、４−ピリジニルアラニン（４−Ｐａｌ）、３，４−デヒドロプロリン（Ａ−Ｐｒｏ）、４−ケトプロリン（Ｐｒｏ（４−ケト））、チオプロリン（Ｔｈｚ）、イソニペコチン酸（Ｉｎｐ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Ｔｉｃ）、プロパルギルグリシン（Ｐｒａ）、６−ヒドロキシノルロイシン（ＮＵ（６−ＯＨ））、ホモチロシン（ｈＴｙｒ）、３−ヨードチロシン（Ｔｙｒ（３−Ｊ））、３，５−ジヨードチロシン（Ｔｙｒ（３，５−Ｊ2））、ｄ−メチル−チロシン（Ｔｙｒ（Ｍｅ））、３−ＮＯ2−チロシン（Ｔｙｒ（３−ＮＯ2））、ホスホチロシン（Ｔｙｒ（ＰＯ3Ｈ2））、アルキルグリシン、１−アミノインダン−１−カルボン酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸（Ａｉｃ）、４−アミノ−メチルピロール−２−カルボン酸（Ｐｙ）、４−アミノ−ピロリジン−２−カルボン酸（Ａｂｐｃ）、２−アミノテトラリン−２−カルボン酸（Ａｔｃ）、ジアミノ酢酸（Ｇｌｙ（ＮＨ2））、ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソイノール−カルボン酸（Ｄｉｓｃ）、ホモシクロヘキシルアラニン（ｈＣｈａ）、ホモフェニルアラニン（ｈＰｈｅまたはＨｏｆ）、トランス−３−フェニルアゼチジン−２−カルボン酸、４−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、５−フェニル−ピロリジン−２−カルボン酸、３−ピリジルアラニン（３−Ｐｙａ）、４−ピリジルアラニン（４−Ｐｙａ）、スチリルアラニン、テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸（Ｔｉｑ）、１，２，３，４−テトラヒドロノルハルマン−３−カルボン酸（Ｔｐｉ）、β−（２−チエニル）−アラニン（Ｔｈａ）である。
アミノ酸の側鎖は本技術分野における当業者に知られている：アミノ酸は、アミノおよびカルボキシ基を含む主鎖を有する。主鎖の置換基は側鎖と呼ばれる。
そのような側鎖は、例えば、限定されないが、ホモセリン付加、ピログルタミン酸付加、ジスルフィド結合形成、アスパラギンまたはグルタミン残基の脱アミド化、メチル化、ｔ−ブチル化、ｔ−ブチルオキシカルボニル化、４−メチルベンジル化、チオアニシル化、チオクレジル化、ベンジルオキシメチル化、４−ニトロフェニル化、ベンジルオキシカルボニル化、２−ニトロベンゾイル化、２−ニトロスルフェニル化、４−トルエンスルホニル化、ペンタフルオロフェニル化、ジフェニルメチル化、２−クロロベンジルオキシカルボニル化、２，４，５−トリクロロフェニル化、２−ブロモベンジルオキシカルボニル化、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル化、トリフェニルメチル化、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル化、ヒドロキシル化、メチオニンの酸化、ホルミル化、アセチル化、アニシル化、ベンジル化、ベンゾイル化、トリフルオロアセチル化、アスパラギン酸またはグルタミン酸のカルボキシル化、ホスホリル化、硫酸化、システイニル化、ペントース、デオキシヘキソース、ヘキソサミン、ヘキソースまたはＮ−アセチルヘキソサミンでのグリコール化、ファルネシル化、ミリストール化、ビオチニル化、パルミトイル化、ステアロイル化、ゲラニルゲラニル化、グルタチオニル化、５´−アデノシル化、ＡＤＰ−リボシル化、Ｎ−グリコリルノイラミン酸、Ｎ−アセチルノイラミン酸、ピリドキサルホスフェート、リポ酸、４´−ホスホパンテテイン、またはＮ−ヒドロキシスクシンイミドでの修飾である。
ペプチド模倣体自体は本技術分野における当業者に知られている。それらは、好ましくは、ペプチドのような二次的構造および任意にさらなる構造特性を有する化合物として定義される；それらの作用の仕方は天然ペプチドの作用の仕方と大いに似ているかまたは同一であり；しかしながら、それらの活性（例えば、アンタゴニストまたは阻害剤としての）は、天然ペプチドと較べて、特に相対するレセプターまたは酵素を、調節することができる。さらに、それらは天然ペプチド（アゴニスト）の効果を模倣することができる。ペプチド模倣体の例は、骨格模倣体、非ペプチド模倣体、ペプトイド、ペプチド核酸、オリゴピロリノン、ビニルログペプチドおよびオリゴカルバメートである。これらのペプチド模倣体の定義についてはLexikon der Chemie, Spektrum Akademischer Verlag ベルリン、ハイデルベルグ, 1999を参照。
これらの模倣構造を用いる目的は、活性を増強すること、選択性を高めて、副作用を減じ、効果の延長のため酵素による劣化に対して化合物（薬剤）を保護することである。
別のペプチド模倣体は、J. Gante, Angew. Chemie, 1994, 106, 1780-1802; V. J. Hruby et al., Biopolymers, 1997, 219-266; D. Noteberg et al., 2000, 43, 1705-1713で定義されている。
これらの化合物を哺乳動物に（好ましくは経口）投与すると、内生性（または外因的に追加投与された）インスリン分泌刺激ペプチドＧＩＰ1-42およびＧＬＰ−１7-36（またはＧＬＰ−１7-37もしくはそれらの類似体）の、例えば、ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素による、分解の程度はより少なくなる。本発明の化合物は、ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素の活性を少なくとも約１０％、好ましくは約５０％、より好ましくは約７５、９０または１００％まで下げすなわち阻害し、そして哺乳動物におけるそれらの基質の半減期を化合物がない場合に対して少なくとも約２倍、好ましくは約３倍、より好ましくは約４倍、５倍またはそれ以上延長し、従って、これらペプチドホルモンおよびそれら類似体濃度の低下を減じたり、遅らせる。従って、本発明は、血流中のＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素活性の低下が結果として血糖レベルに影響を与えるという発見に基づく。従って、本発明の化合物は、哺乳動物におけるグルコース認容力障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、真性糖尿病、糖尿病性ニューロパシーおよびネフロパシー並びに真性糖尿病に起因する後遺症の治療に有用である。
インスリン分泌刺激ペプチドＧＩＰ1-42およびＧＬＰ−１7-36（またはＧＬＰ−１7-37もしくはそれらの類似体）の他に、本発明の化合物は、ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素の他の基質の分解を低下または阻害し、従って、哺乳動物における代謝関連高血圧および高血圧に起因する心臓血管性後遺症の治療、皮膚疾患および粘膜疾患、自己免疫疾患および炎症症状の予防または治療、並びに心身症、神経精神病および抑うつ性疾患、例えば不安、うつ病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、てんかん、栄養障害、痙攣および慢性痛の治療に有用である。
ＤＰ ＩＶの現在公知の基質は次の通りである：
Ｘａａ−Ｐｒｏペプチド
Ｔｙｒ−メラノスタチン
エンドモルフィン−２
エンテロスタチン
β−カソモルフィン
トリプシノゲンプロ−ペプチド
ブラジキニン
サブスタンスＰ
コルチコトロピン様中間体ロベペプチド
ガストリン放出ペプチド
ニューロペプチドＹ
ペプチドＹＹ
アプロチニン
ＲＡＮＴＥＳ
ＧＣＰ−２
ＳＤＦ−１α
ＳＤＦ−１β
ＭＤＣ
ＭＣＰ−１
ＭＣＰ−２
ＭＣＰ−３
エオタキシン
ＩＰ−１０
インスリン様成長因子−１
Ｐｒｏ−補リパーゼ
インターロイキン−２
インターロイキン−１β
α1−ミクログロブリン
プロラクチン
トリプシノゲン
絨毛性ゴナドトロピン
Ｘａａ−Ａｌａペプチド
ＰＨＭ
ＧＲＨ−（１−２９）
ＧＲＨ−（１−４４）
ＧＬＰ−１
ＧＬＰ−２
胃抑制ペプチド
オレキシンＢ
Ｘａａ−Ｓｅｒペプチド
オレキシンＡ
本発明の高親和性低分子量酵素阻害剤の経口投与は、例えば、病理学的症状の治療において広まっている手術法に代わる、より費用効率の高い方法である。安定性、輸送およびクリアランス特性を化学的に設計することによって、それらの作用の仕方を、調節することおよび個人の特性に合わせることができる。
本発明の化合物の塩は、それらの化合物が塩基性ならば、無機または有機塩の形であってもよい。
本発明の化合物は酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩に変え、そして用いることができる。薬学的に許容される塩は、塩基性側鎖が無機または有機酸でプロトン付加されている形を一般にとる。代表的な有機または無機酸には、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモエ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、糖酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容される酸付加塩形は全て本発明の範囲に包含される。
遊離化合物とそれら塩の形の化合物との間の関係が近いことから、状況下で可能または適切ならば、化合物をこの文脈で引用するときはいつでも、相当する塩も表す。
本発明の化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは光学的対掌体として存在しうる。本発明の化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在しうる。そのような異性体およびそれらの混合物の全てが本発明の範囲に入ることは無論のことである。さらに、化合物の結晶形のいくつかは多形体として存在し、それゆえそれらは本発明に含まれる。さらに、いくつかの化合物は水または一般的な有機溶媒と溶媒和物（水の場合は水和物）を形成する。そのような溶媒和物も本発明の範囲に包含される。
化合物（それらの塩を含む）はそれらの水和物の形でも得ることができ、あるいはそれらには結晶化に用いられた他の溶媒が含まれる。
従って、本発明は、ジペプチジルぺプチダ−ゼＩＶ（ＤＰ ＩＶ）およびＤＰ ＩＶ様酵素活性の阻害剤に、並びに、血糖レベルを哺乳動物の血清における高血糖症のグルコース濃度特性より下に低下させるためにそれらを用いることに関する。本発明は、特に、哺乳動物の病理学的代謝異常、例えば、哺乳動物におけるグルコース認容力障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、真性糖尿病、糖尿病性ニューロパシーおよびネフロパシー並びに真性糖尿病に起因する後遺症を予防または緩和するために、本発明の化合物をＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素活性の調節に用いることに関する。本発明はさらに、神経変性疾患および高血圧を予防または緩和するために、本発明の化合物をＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素活性の調節に用いることに関する。本発明の化合物を長期投与する場合には、本発明は、ランゲルハンス島の細胞でのシグナル作用の改善および食後における周辺組織のインスリン感受性の改善に関する。
本発明はさらに、人における慢性代謝疾患を長期治療するために；哺乳動物の慢性グルコース認容力障害、慢性糖尿、慢性高脂血症、慢性代謝性アシドーシス、慢性真性糖尿病、慢性糖尿病性ニューロパシーおよびネフロパシー並びに真性糖尿病に起因する慢性後遺症、慢性神経変性疾患およびランゲルハンス島の細胞でのシグナル作用の慢性の乱れおよび食後における周辺組織の慢性のインスリン感受性を長期治療するために；哺乳動物における慢性代謝関連高血圧および高血圧に起因する慢性心臓血管性後遺症を長期治療するために；慢性心身症、慢性神経精神病および抑うつ性疾患、例えば慢性不安、慢性うつ病、慢性睡眠障害、慢性疲労、慢性統合失調症、慢性てんかん、慢性栄養障害、痙攣および慢性痛を治療するために本発明の化合物を用いることに関する。
本発明の化合物はプロドラッグの形で用いうる。本発明では、これらのプロドラッグはＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素の阻害剤として用いることができ、それらの作用部位、作用開始時間および作用期間を正確に限定することが可能である。
投与すると、そのようなプロドラッグは、例えば適当な酵素によって、切断され、活性な阻害剤が放出される。活性な阻害剤は化学的および酵素的メカニズムのいずれによっても放出することができる。例えば、エステラーゼ、プロテアーゼおよびペプチダーゼは本発明によるプロドラッグから活性阻害剤を放出する働きをする。そのようなエステラーゼ、プロテアーゼ等は、例えばＷＯ９７／４５１１７、ＵＳ５４３３９５５、ＵＳ５６１４３７９およびＵＳ５６２４８９４に開示されている。好ましいプロテアーゼは、アミノペプチダーゼ、ジペプチジルアミノペプチダーゼ、エンドプロテアーゼ、およびエンドペプチダーゼである。本発明のプロドラッグから活性阻害剤を放出するための特に好ましいプロテアーゼは、アミノペプチダーゼＮ、アミノペプチダーゼＰ、ピログルタミニルアミノペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶ様酵素である。
放出された活性阻害剤はＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素と相互に作用することができる。直接の結果として、例えば、上記インスリン分泌刺激ペプチドの分解の程度はより少なくなり、従って、インスリンの効果は高まる。
不安定なＤＰ ＩＶ阻害剤の投与自体は不利である。なぜなら、阻害剤自体は生体内で非常に急速に分解し、従って、特に人体における、阻害剤の均等な分布は不可能だからである。特に、経口投与のとき、そのような阻害剤は実質的に全く活性をもたないほど不安定である。従って、特に真性糖尿病の治療において、安定な阻害剤がこれまで用いられてきた。
１つの態様では、本発明は、不安定な阻害剤をプロドラッグ形に隠蔽（マスキング）することによって安定化する構想を用いるものである。
本発明による活性阻害剤の性質は、例えば、プロドラッグからの放出後の分子内循環によって、ＤＰ ＩＶ阻害剤の非活性化時間を限定できるように設計しうる。
特に、本発明の化合物のプロドラッグは、ＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素の活性阻害剤が個々の患者のニーズに応じて放出されるという点で有利である。
本発明の化合物のプロドラッグがＤＰ ＩＶ分子またはアミノペプチダーゼＮ分子と互いに作用し合うとき、プロドラッグはこれらの酵素によって切断され、活性阻害剤が放出される。活性阻害剤はＤＰ ＩＶおよび／またはＤＰ ＩＶ様酵素を阻害し、その結果、ＤＰ ＩＶ自体は限定された時間はそれ以上の化合物を切断することができない。残りのプロドラッグは、この限定された時間は分解されず、従って、ＤＰ ＩＶ分子またはアミノペプチダーゼＮ分子の濃度が再び上昇するかあるいは活性阻害剤分子が除去または不活性化されるまで、阻害剤貯蔵所となる。
プロドラッグの使用は、各生物の体内に存在する量のＤＰ ＩＶ分子を阻害するのに必要な量の活性阻害剤を各生物が正確に放出するという点でさらに有利である。
本発明は従って、各種疾患、特に真性糖尿病に関連する代謝性疾患の治療に用いることができる、セリンプロテアーゼジペプチジルぺプチダ−ゼＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素阻害剤の新規な化合物およびそれらのプロドラッグに関する。
意外なことに、そのような隠蔽阻害剤は非隠蔽阻害剤よりもかなり効果的である：非隠蔽ＤＰ ＩＶ阻害剤および本発明による化合物を同量で用いると、本発明による化合物は糖尿病のズッカーラットのグルコース認容力を著しく改善する。
本発明による化合物は、例えば栄養分の摂取と同時に、遅れることなく小腸の粘膜を通して輸送される。
さらに、活性ＤＰ ＩＶ阻害剤が放出される作用部位もプロドラッグの構造によって調節することができる。
要するに、本発明の化合物をプロドラッグ形で用いると、非常に意外なことに次のことが可能である：
１．阻害剤の作用を高めること；
２．患者のニーズに応じて活性阻害剤を放出すること；
３．時間調節して活性阻害剤を放出すること；
４．部位を特定して活性阻害剤を放出すること；
５．ＤＰ ＩＶ阻害剤の貯蔵所を提供すること。
上記のように、本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形は、ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素の活性を少なくとも約１０％、好ましくは約５０％、より好ましくは約７５、９０または１００％まで低下すなわち阻害するのに有用であり、そして哺乳動物におけるそれらの基質の半減期を化合物がない場合に対して少なくとも約２倍、好ましくは約３倍、より好ましくは約４倍、５倍またはそれ以上延長し、従って、これらペプチドホルモンおよびそれら類似体濃度の低下を減じたり、遅らせる。本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形がＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素活性を阻害する能力は、実施例８および９に記載のような、生体内のＫi値およびＩＣ50値を測定するためのＤＰ ＩＶ活性分析を用いることによって証明しうる。
本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形が生体内のＤＰ ＩＶ活性を低下または阻害する能力は、実施例１２に記載のように、ウイスターラットへの経口または脈管内投与によって証明しうる。本発明の化合物はウイスターラットへの経口および脈管内投与のいずれの後にも生体内ＤＰ ＩＶ活性を阻害する。
ＤＰ ＩＶは広範囲な哺乳動物の器官および組織、例えば腸の刷毛縁（Gutschmidt S. et al.,“In situ”- measurements of protein contents in the brush border region along rat jejunal villi and their correlations with four enzyme activities. Histochemistry 1981, 72(3), 467-79）、外分泌上皮、肝細胞、腎臓細管、内皮、筋線維芽細胞（Feller A. C. et al., A monoclonal antibody detecting dipeptidylpeptidase IV in human tissue. Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. 1986; 409(2):263-73）、神経細胞、特定表面上皮の側方膜、例えばファローピウス管、子宮および小嚢腺、(例えば小嚢腺上皮の)管腔細胞質、およびブルンナー腺の粘膜細胞（Hartel S. et al., dipeptidyl peptidase(DPP) IV in rat organs. Comparison of immunohistochemistry and activity histochemistry. Histochemistry 1988;89(2):151-61）、生殖器官、例えば精巣上体尾および膨大部、精嚢およびそれらの分泌物（Agrawal & Vanha-Perttula, Dipeptidyl peptidase in bovine reproductive organs and secretions. Int. J. Androl. 1986, 9(6): 435-52）に存在する。人の血清では、ジペプチジルぺプチダ−ゼの２分子形が存在する（Krepela E. et al., Demonstration of two molecular forms of dipeptidyl peptidase IV in normal human serum. Physiol. Bohemoslov. 1983, 32(6): 486-96）。ＤＰ ＩＶの血清高分子量形は活性化Ｔ細胞の表面に発現される（Duke-Cohan J. S. et al., Serum high molecular weight dipeptidyl peptidase IV (CD26) is similar to a novel antigen DPPT-L released from activated T cells. J. Immunol. 1996, 156(5): 1714-21）。
本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形は、生体内のＤＰ ＩＶを阻害することができる。本発明の１つの態様では、全ての哺乳動物組織および器官からのＤＰ ＩＶのおよびまだ発見されていないものの全ての分子形、同族体およびエピトープは、本発明の範囲に包含されるものである。
本発明の別の好ましい態様では、あらゆる哺乳動物組織および器官からのＤＰ ＩＶ様酵素活性を含むたんぱく質のおよびまだ発見されていないものの、全ての分子形、同族体およびエピトープは、本発明の範囲に包含されるものである。
本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形がＤＰ ＩＶ様酵素活性を低下すなわち阻害する能力は、実施例１０に記載のような、試験管内のＫi値を測定するための酵素活性分析を用いることによって証明しうる。
別の態様では、本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形は、非ＤＰ ＩＶおよび非ＤＰ ＩＶ様プロリン特異的酵素に対して阻害活性を有していなくても、ほんのわずかな能力を有している。実施例１１参照。
ＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素活性を阻害するそれらの能力を考慮すると、本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形はこれらの酵素活性によって仲介される症状の治療に有用である。本発明の実施例および文献に記載の発見に基づいて、ここに記載の化合物は、発作、腫瘍、虚血、パーキンソン病および片頭痛よりなる群から選択される免疫、自己免疫疾患または中枢神経系疾患のような症状の治療に有用である。
本発明のさらに好ましい態様では、本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形は、経口グルコースチャレンジに応えて高い血中グルコースレベルを下げることによってグルコース認容力を改善し、従って、非インスリン依存性真性糖尿病の治療に有用である。本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形が経口グルコースチャレンジに応えてグルコース認容力を改善する能力は、糖尿病のズッカーラットで測定しうる。その方法は実施例１３に記載されている。
従って、本発明は、ＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素活性の調節によって仲介される症状の治療を必要とする患者におけるそのような予防または治療法を提供するものであり、その方法は、本発明の化合物またはそれらの医薬組成物を、症状の治療に有効な量および投与管理で投与することを含む。さらに、本発明には、本発明の化合物およびそれらの相当する薬学的に許容される酸付加塩形を、患者におけるＤＰ ＩＶ活性の調節によって仲介される症状の予防または治療用薬剤製造のために使用することが含まれる。化合物は、限定されないが、静脈内、経口、皮下、筋肉内、経皮、非経口およびこれらの組み合わせを含む一般的な投与ルートによって患者に投与しうる。
さらに好ましい実行の形では、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物またはそれらの塩を、任意に１種以上の薬学的に許容される担体および／または溶媒と組み合わせて含む医薬組成物、すなわち薬剤に関する。
医薬組成物は、例えば、非経口または腸用配合物の形でもよく、そして適切な担体を含んでいてもよく、あるいはそれらは、経口投与に適した適切な担体を含みうる経口配合物の形でもよい。経口配合物の形であるのが好ましい。
医薬組成物は、それ自体は公知の活性成分である１種以上の血糖低下活性成分をさらに含んでいてもよい。
本発明により投与されるＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素の阻害剤またはプロドラッグは、薬学的に投与しうる配合物または配合複合体中に、単独で、または哺乳動物におけるＤＰ ＩＶ阻害剤、ＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素の基質または擬似基質、ＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素発現の阻害剤、ＤＰ ＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素の結合たんぱく質またはこれらの酵素に対する抗体と組み合わせて用いうる。本発明の化合物によって、患者および疾患に対して治療を個々に調節することが可能になり、特に、個々の不耐症、アレルギーおよび副作用を避けることが可能である。
化合物はまた、時間と共に異なる活性度を示す。従って、これによって患者の個々の状態に異なって応えることが可能である：一方では、作用開始速度を正確に調節することが可能であり、そして他方では、作用期間および特に作用強度を調節することが可能である。
本発明による方法は、哺乳動物の血清中の高い血中グルコース濃度を減じる新しい解決法である。それは簡単で、商業的用途を受け入れやすく、哺乳動物、とりわけ人の薬剤において、特に、上記の平均血中グルコース値、神経変性疾患または高血圧に基づく疾患の治療に適している。
化合物は、例えば、本技術分野で公知の希釈剤、賦形剤および／または担体のような慣習的な添加剤と組み合わせた活性成分を含む医薬製剤の形で投与される。例えば、それらは非経口投与（例えば生理学的食塩溶液の形の静脈内投与）または腸内投与（例えば、グルコースのような慣習的な担体と配合した経口投与）される。
血中グルコース値を望ましい標準にするために、内生的安定性および生物学的利用能により、化合物を１日に１回以上投与することができる。例えば、人における化合物のそのような投与範囲は、０．０１〜２５０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
哺乳動物の血中にジペプチジルぺプチダ−ゼＩＶおよびＤＰ ＩＶ様酵素活性阻害剤を投与することによって、一時的な活性減少が伴うため、内生性（または外因的に追加投与された）インスリン分泌刺激ペプチド胃抑制ポリペプチド１−４２（ＧＩＰ1-42）およびグルカゴン様ペプチドアミド−１ ７−３６（ＧＬＰ−１7-36）（または他のＧＬＰ−１7-37もしくはそれらの類似体）のＤＰ ＩＶまたはＤＰ ＩＶ様酵素による分解の程度は結果としてより少なくなり、従って、これらのペプチドホルモンおよびそれらの類似体の濃度の低下は減少または遅延する。ＤＰ ＩＶ阻害剤の作用により達成され、そして膵臓におけるランゲルハンス島の内分泌レセプターのインスリン分泌刺激により多量に利用可能となる、（内生性または外因的に供給された）内分泌物またはそれら類似体の安定性の増加は、特に身体自体のインスリンの効果を変え、それと共に、治療される患者の炭水化物代謝の刺激をもたらす。
その結果、血糖レベルは、非治療患者と比較して、治療された高血糖症患者の血清中で約１０％、好ましくは約１５％、より好ましくは約２０または３０％まで減少する。最も好ましくは、患者の血糖レベルは、食後で１４０ｍｇ未満、特に好ましくは６０〜１００ｍｇグルコース／ｄｌ、または絶食状態で１００ｍｇ未満、好ましくは６０〜８０ｍｇグルコース／ｄｌに低下する。
従って、代謝異常、例えば、哺乳動物のグルコース認容力障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、真性糖尿病、糖尿病性ニューロパシーおよびネフロパシー並びに真性糖尿病に起因する後遺症、哺乳動物における代謝関連高血圧または高血圧に起因する心臓血管性後遺症、皮膚疾患または粘膜疾患、自己免疫疾患、高血圧および炎症症状、並びに心身症、神経精神病または抑うつ性疾患、例えば不安、うつ病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、てんかん、栄養障害、痙攣および慢性痛を予防または緩和することが可能である。
各種抗糖尿病薬の血糖低下作用を高めるために、各種経***性抗糖尿病薬の組み合わせがしばしば用いられる。本発明の化合物の抗高血糖作用は他の公知の経口投与可能な抗糖尿病薬とは別個に働くので、本発明の活性成分は、望ましい正常な血糖効果を達成するために、適切なガレン製薬の形で、組み合わせ治療に用いるのに同様に適している。
従って、本発明により用いられる化合物は、不活性、非毒性の薬学的に適した担体および添加剤または溶媒を用いて、それ自体公知の方法で、一般的な配合物、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠、ピル、座薬、顆粒、エーロゾル、シロップ、液剤、固体およびクリーム状エマルジョンおよび懸濁液および溶液に変えることができる。これらの配合物のそれぞれにおいて、治療に有効な化合物は全体混合物の好ましくは約０．１〜８０重量％、好ましくは約１〜５０重量％の濃度で、すなわち、上記の得られる投与量範囲に十分な量で存在するのが好ましい。
本発明により用いられる化合物の胃腸管粘膜による良好な吸収によって、多くのガレン製剤の使用が可能になる。
化合物は、糖衣錠、カプセル、噛むことができるカプセル、錠剤、ドロップ、シロップの形の薬剤として、また座薬としてあるいは鼻用のスプレーとして用いることができる。
配合物は、例えば、活性成分を溶媒および／または担体で、任意にエマルジョンおよび／または分散剤を用いて、薄めることによって製造され、例えば、水が希釈剤として用いられる場合、有機溶媒を補助溶媒として任意に用いることも可能である。
賦形剤の例を次に挙げる：水、非毒性有機溶媒、例えばパラフィン（例えば天然の油フラクション）、植物油（例えばナタネ油、グラウンドナッツ油、ゴマ油）、アルコール（例えばエチルアルコール、グリセロール）、グリコール、（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）；固体担体、例えば、天然粉末状ミネラル（例えば高分散シリカ、シリケート）、糖（例えば粗糖、ラクトースおよびデキストロース）；エマルジョン、例えば、非イオン性および陰イオン性エマルジョン（例えばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル、アルキルスルホネートおよびアリールスルホネート）、分散剤（例えばリグニン、亜硫酸溶液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）および任意に風味剤。
投与は通常の方法で行われ、好ましくは腸内、非経口、特に経口投与される。腸内投与の場合、錠剤は上記担体の他に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムのようなさらなる添加剤を、各種添加剤、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に含有しうる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを、錠剤製造のために併用してもよい。経口投与用の水性懸濁液および／またはエリキシルの場合、各種調味剤または着色剤を、上記賦形剤の他に、活性成分に加えてもよい。
非経口投与の場合、適当な液体担体を用いる活性成分の溶液を用いてもよい。一般に、効果的な結果を得るのに、静脈内投与の場合、約０．０１〜２．０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重／日の量を投与するのが有利であるのが分かっており、腸内投与の場合、投与量は約０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。
それでも場合によっては、実験動物もしくは患者の体重または投与ルートの種類、さらに動物の種類および薬剤に対する個々の反応または投与間隔により上記の量からはずれる必要がある。従って、ある場合には上記の最少量未満の使用で十分であり、他の場合には、上記の上限を超えなければならない。比較的大量を投与する場合、これらの量を１日にわたっていくつかの単一投与量に分けるとよいかもしれない。人への薬剤投与の場合、同じ投与量範囲で提供される。その場合、上記の見解を同様に適用する。
医薬配合物の実施例
１．カプセル当たり本発明の化合物１００ｍｇを含有するカプセル
約１０，０００個のカプセルの場合、次の組成の溶液を製造する：
本発明の化合物 １．０ｋｇ
グリセロール ０．５ｋｇ
ポリエチレングリコール ３．０ｋｇ
水 ０．５ｋｇ
５．０ｋｇ
溶液を公知の方法でソフトゼラチンカプセルに導入する。カプセルは噛んだり飲み込むのに適している。
２．本発明の化合物１００ｍｇを含有する錠剤または被覆錠剤または糖衣錠：
次の量は、約１００，０００個の錠剤を製造する場合の量である：
本発明の化合物（微粉） １０．０ ｋｇ
グルコース ４．３５ｋｇ
ラクトース ４．３５ｋｇ
デンプン ４．５０ｋｇ
セルロース（微粉） ４．５０ｋｇ
上記成分を混合し、そして次の成分
ポリビニルピロリドン ２．０ｋｇ
ポリソルベート ０．１ｋｇ
水 約５．０ｋｇ
から製造した溶液を供給し、湿った塊をすりつぶすことによって公知の方法で粒状化し、そして０．２ｋｇのステアリン酸マグネシウムを加えた後、乾燥する。３０．０ｋｇの仕上がった錠剤混合物を加工して重量３００ｍｇの凸状錠剤にする。錠剤は公知の方法で被覆してもあるいは糖被覆してもよい。
本発明の実施例
実施例１：置換アミノケトンの合成
Figure 2005518350
Figure 2005518350
Figure 2005518350
実施例１（スキーム１）
Figure 2005518350
Ｂｏｃ−イソロイシナル２
塩化オキサリル（７１４μｌ、８．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、−７８℃にした。次に、ＤＭＳＯ（８１７μｌ、８．２８ｍｍｏｌ）を滴加した。溶液を−７８℃で２０分間攪拌した。次に、１（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間攪拌した。その後、ＴＥＡ（２．５８ｍｌ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にした。混合物をヘキサン／酢酸エチル（２／１ ｖ／ｖ）で希釈し、１０ｍｌのＨＣｌ（水中の１０％）を加えた。有機層を分離し、水性相を２０ｍｌの塩化メチレンで抽出した。全ての有機層を集め、ブライン、次いで水で洗浄し、乾燥した。生成物は、シリカゲルおよびヘプタン／クロロホルムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：０．５２ｇ、５２％
ｔ−ブチル Ｎ−１−［シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル］−２−メチルブチルカルバメート３
２（０．５２ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。次に、臭化シクロペンチルマグネシウム（１．４５ｍｌの２Ｍ溶液）を加えた。反応完了後、水（２ｍｌ）を加え、そしてＨＣｌ水溶液を加えることによって溶液を中和した。次に、塩化メチレンを加え、有機層を分離し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。蒸発させた後、得られた油状物をそれ以上特性決定することなく用いた。
ｔ−ブチル Ｎ−［１−（シクロペンチルカルボニル）−２−メチルブチル］カルバメート４
３（０．６１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を１のように処理した。塩化オキサリル（３３３μｌ、３．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３８２μｌ、５．３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．２ｍｌ、８．５９ｍｍｏｌ）
収量：０．１８０ｇ、３０％
１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアミニウムクロリド５
４（０．１８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＨＣｌ（ジオキサン中で７Ｎ）に溶解した。反応完了後、溶媒を除去し、得られた油状物を、クロロホルム／メタノール／水勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた油状物はエーテルと共に練り合わせた。
収量：０．０６０ｇ、1H-NMR(500 MHz, CDCl3):δ=0.85-0.90(m, 1H), 0.91-0.95(t, 3H), 0.98-1.15(m, 1H), 1.09-1.12(d, 3H), 1.22-1.31(m, 2H), 1.81-1.90(m, 1H), 1.91-1.99(m, 1H), 2.09-2.189(m, 1H), 2.95-3.05(m, 1H), 4.17-4.19(d, 1H), 8.41-8.61(br. s 3H), ESI-MS: m/z= 184.2(M+H)
実施例２（スキーム１）
Figure 2005518350
合成手順については実施例１を参照し、シクロヘキシルマグネシウムブロミドブロミドを工程３に用いる。
収量：０．１００ｇ、1H-NMR(500 MHz, CDCl3):δ=0.91-0.95(t, 3H), 1.15-1.2(d, 3H), 1.21-1.29(m, 3H), 1.33-1.39(m, 2H), 1.45-1.55(m, 1H), 1.61-1.69(m, 2H), 1.72-1.81(m, 2H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.09-2.18(m, 1H), 2.45-2.55(m, 1H), 4.25-4.31(m, 1H), 8.41-8.61(br. s 3H), ESI-MS: m/z= 198.3(M+H)
実施例３（スキーム１）
Figure 2005518350
合成手順については実施例１を参照し、バリノールを工程１に用いる。
収量：０．１３０ｇ、1H-NMR(500 MHz, CDCl3):δ=0.71-0.80(m, 4H), 1.31-1.42(m, 1H), 1.65-1.70(d, 6H), 2.19-1.25(m, 4H), 2.81-2.91(m, 1H), 4.15-4.20(m, 1H), 8.41-8.61(br. s 3H), ESI-MS: m/z= 170.3(M+H)
実施例４（スキーム１）
Figure 2005518350
合成手順については実施例１を参照し、ｔ−ブチル−Ｉｌｅを工程１に用いる。
収量：０．０５ｇ、1H-NMR(500 MHz, CDCl3):δ=0.89-0.97(m, 4H), 1.59-1.61(s, 9H), 2.21-2.29(m, 4H), 2.95-3.01(m, 1H), 4.45-4.49(m, 1H), 8.41-8.61(br. s 3H), ESI-MS: m/z= 184.3(M+H)
実施例５（スキーム１）
Figure 2005518350
合成手順については実施例１を参照し、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔ−ブチル−イソロイシノールを工程１にそしてシクロヘキシルマグネシウムブロミドを工程３に用いる。
収量：０．０６ｇ、1H-NMR(500 MHz, CDCl3):δ=0.99-1.25(m, 13H), 1.59-1.82(m, 5H), 2.45-2.55(m, 1H), 4.01-4.09(m, 1H), 8.51-8.61(br. s 3H), ESI-MS: m/z= 198.3(M+H)
実施例６（スキーム２）
Figure 2005518350
合成手順については実施例１を参照し、Ｎ−Ｂｏｃ−２−ヒドロキシメチル−テトライソキノリンを工程１に用いる。
収量：０．９５ｇ、1H-NMR(500 MHz, CDCl3):δ=1.21-1.99(m, 8H), 3.01-3.15(m, 1H), 3.25-3.42(m, 2H), 4.31-4.45(m, 2H), 4.61-4.71(m, 1H), 7.06-7.21(m, 4H), 9.75-9.85(br. s., 1H), 10.75-10.85(bs., 1H), ESI-MS: m/z= 230.2(M+H)
実施例７（スキーム３）
Figure 2005518350
ブロムメチル−シクロヘキシルケトン６
シクロペンタンカルボン酸クロリド５（１．００ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥エチルエーテルに溶解し、溶液を−２０℃にした。次に、ジアゾメタン（５０ｍｌ乾燥エーテル中の３７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−３０℃で１．５時間、次いで０℃で１．５時間攪拌した。その後、ＨＢｒ（酢酸中３３％）（２．０１ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分間攪拌した。５０ｍｌのエーテルを加えることによって溶液を希釈し、ブラインを用いて抽出した。有機層は乾燥し、蒸発させ、そして生成物はそれ以上特性決定することなく用いた。
Ｎ−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）シクロヘキサンアミニウムブロミド７
６（１．２７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を１２ｍｌのアセトニトリル／クロロホルム（１／１、ｖ／ｖ）に溶解し、０℃に冷却した。次に、シクロヘキシルアミン（７６２μｌ、６．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。形成された懸濁液を室温で１時間攪拌した。次に、形成された白色沈殿を濾去した。濾液を濃縮し、エーテルを加えた。得られた白色固体を濾過し、乾燥した。
収量：０．３ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．２（Ｍ＋Ｎ）
本発明の合成された主な化合物を次に示す：
実施例２：１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアミニウムクロリド
実施例３：１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ブタンアミニウムクロリド
実施例４：１−シクロペンチル−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−ブタンアミニウムクロリド
実施例５：１−シクロヘキシル−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−ブタンアミニウムクロリド
実施例６：３−（シクロペンチルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
実施例７：Ｎ−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）シクロヘキサンアミニウムクロリド
アインベッテン（EINBETTEN）
本発明の化合物から生物学的効果データを調べた。方法は以下の実施例に記す。
実施例８：Ｋi測定
阻害定数Ｋiを測定するために、測光分析法を用いた。試験化合物は標準基質ＧＰ−４−ニトロアニリドの競争物質として測定した。３つの異なる基質濃度（０．４〜０．０５ｍＭ）を８つの異なる競争物質濃度（０．５ｍＭ〜２μＭ）と組み合わせた。反応は、３．５ｎＭ ＤＰ ＩＶを加えることによって開始した。実験は標準条件下で行った：ｐＨ７．６の４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（シグマ−アルドリッチ）バッファー中で３０℃。ニトロアニリン生成は、ＨＴＳ ７０００＋マイクロプレートリーダー（パーキンエルマー、ドイツ、ユーベルリンゲン）を用いてモニターした。Ｋi値は、酵素動的プログラムGrafit４．０１６（エリタカス（Erithacus）社、英国）を用いて非線形回帰により計算した。
Figure 2005518350
アインベッテン（EINBETTEN）
化合物１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアミニウムクロリドの場合、Ｋiの測定値は６．２９*１０6であった。
実施例９：ＩＣ50値の測定
１００μｌの阻害剤ストック溶液を１００μｌのバッファー（ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６）および２０μｌの希釈されたブタのＤＰ ＩＶと混合し、３０℃で予備インキュベートした。反応は、５０μｌの基質（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ、最終濃度０．４ｍＭ）および２μｌのＡＰＮストック溶液の混合物を加えることによって開始した。生成物ｐＮＡの形成は、ＨＴＳ ７０００Ｐｌｕｓプレートリーダー（パーキン エルマー）を用いて、１０分間にわたって４０５ｎｍおよび３０℃で測定し、傾斜を計算した。最終阻害剤濃度は１ｍＭ〜３０ｎＭであった。ＩＣ50の計算にはGraFit４．０．１３（エリタカス・ソフトウェア）を用いた。
実施例１０
ＤＰ ＩＶ様酵素 − ジペプチジルぺプチダ−ゼＩＩ（ＤＰ ＩＩ）− の阻害
ＤＰ ＩＩ（３．４．１４．２）は、Ｎ−末端がプロトン付加されていなければ、オリゴペプチドからＮ−末端ジペプチドを離す（McDonald, J. K., Ellis, S. & Reilly, T. J., 1966, J. Biol. Chem., 241, 1494-1501）。Ｐ1位置のＰｒｏおよびＡｌａは好ましい残基である。酵素活性はＤＰ ＩＶ様活性として記載するが、ＤＰ ＩＩは酸性ｐＨ最適条件を有する。使用酵素はブタの腎臓から精製した。
分析：
１*１０-4〜５*１０-8Ｍの濃度範囲の阻害剤１００μｌを１００μｌバッファー溶液（４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、０．０１５％Ｂｒｉｊ、１ｍＭ ＤＴＴ）、５０μｌリシルアラニルアミノメチルクマリン溶液（５ｍＭ）および２０μｌブタのＤＰ ＩＩ（バッファー溶液中で２５０倍希釈）と混合した。蛍光測定は、プレートリーダー（ＨＴＳ７０００ｐｌｕｓ、アプライド・バイオシステムズ、ドイツ、ワイテルスタット）を使用して、３０℃およびλ(励起)＝３８０ｎｍ、λ(発光)＝４６５ｎｍにて２５分間行った。Ｋi値はGraphit４．０．１５（エリタカス・ソフトウェア社、英国）を用いて計算した。
アトラクチン
１００μｌ阻害剤ストック溶液を１００μｌバッファー（ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６）および２０μｌ希釈アトラクチンと混合し、３０℃で予備インキュベートした。反応は、５０μｌ基質（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ、最終濃度０．４ｍＭ）および２μｌＡＰＮストック溶液の混合物を加えることによって開始した。生成物ｐＮＡの形成は、ＨＴＳ ７０００Ｐｌｕｓプレートリーダー（パーキン エルマー）を用いて、１０分間にわたって４０５ｎｍおよび３０℃で測定し、傾斜を計算した。最終阻害剤濃度は１ｍＭ〜３０ｎＭであった。ＩＣ50値の計算にはGraFit４．０．１３（エリタカス・ソフトウェア）を用いた。
実施例１１：交差反応酵素
ジペプチジルぺプチダ−ゼＩ、プロリルオリゴペプチダーゼおよびプロリダーゼに対するそれらの交差反応効果について、阻害剤を試験した。
ジペプチジルぺプチダ−ゼＩ（ＤＰＩ、カテプシンＣ）：
ＤＰＩまたはカテプシンＣは、それらの基質のＮ−末端からジペプチドを切り離すリソソームシステインプロテアーゼである（Gutman, H. R. & Fruton, J. S., 1948, J. Biol; Chem., 174, 851-858）。それはシステインプロテアーゼとして分類される。使用酵素はQiagen（Qiagen GmbH, ドイツ、ヒルデン）から購入した。十分に活性な酵素を得るために、酵素をＭＥＳバッファー、ｐＨ５．６（４０ｍＭ ＭＥＳ、４ｍＭ ＤＴＴ、４ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１５％ Ｂｒｉｊ）中で１０００倍に希釈し、３０℃で３０分間インキュベートした。
分析：
１*１０-5〜１*１０-7Ｍの濃度範囲の試験化合物溶液５０μｌを１１０μｌバッファー−酵素−混合物と混合した。分析混合物は３０℃で１５分間予備インキュベートした。予備インキュベーション後、１００μｌヒスチジルセリルβニトロアニリン（２*１０-5Ｍ）を加え、β−ニトロアニリン放出による黄色の発色の測定は、プレートリーダー（ＨＴＳ７０００ｐｌｕｓ、アプライド・バイオシステムズ、ドイツ、ワイテルスタット）使用して、３０℃およびλ(励起)＝３８０ｎｍ、λ(発光)＝４６５ｎｍで１０分間行った。
ＩＣ50値はGraphit４．０．１５（エリタカス・ソフトウェア社、英国）を用いて計算した。
プロリダーゼ（Ｘ−Ｐｒｏジペプチダーゼ）
プロリダーゼ（ＥＣ ３．４．１３．９）はBergmann & Frutonによって最初に報告された（Bergmann, M. & Fruton, JS, 1937, J. Biol. Chem. 189-202）。プロリダーゼはＸａａ−ＰｒｏジペプチドからＮ−末端アミノ酸を離し、最適ｐＨは６から９である。
ブタの腎臓からのプロリダーゼ（ＩＣＮバイオメディカルズ、ドイツ、エシュベーグ）を分析バッファー（２０ｍＭ ＮＨ4（ＣＨ3ＣＯＯ）2、３ｍＭ ＭｎＣｌ2、ｐＨ７．６）に溶解した（１ｍｇ／ｍｌ）。十分に活性な酵素を得るために、溶液を室温で６０分間インキュベートした。
分析
５*１０-3〜５*１０-7Ｍの 濃度範囲の試験化合物を含む４５０μｌの溶液を、５００μｌバッファー溶液（２０ｍＭ ＮＨ4（ＣＨ3ＣＯＯ）2、ｐＨ７．６）および２５０μｌ Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（分析混合物中０．５ｍＭ）と混合した。分析混合物は３０℃で５分間予備インキュベーションした。予備インキュベーション後、７５μｌプロリダーゼ（分析バッファー中で１：１０希釈）を加えた。測定は、ＵＶ／Ｖｉｓ光度計、ＵＶ１（テルモ スペクトロニック、英国、ケンブリッジ）を使用して、３０℃およびλ＝２２０ｎｍで２０分間行った。
ＩＣ50値はGraphit４．０．１５（エリタカス・ソフトウェア社、英国）を用いて計算した。
アンギオテンシン−Ｉ変換酵素（ＡＣＥ）
アンギオテンシン−Ｉ変換酵素（ＡＣＥ；ペプチジル−ジペプチダーゼＡ）は、亜鉛メタロペプチダーゼであり、アンギオテンシン−ＩからＣ−末端ジペプチドを切断して、有効な血管収縮オクタペプチドアンギオテンシンＩＩを作り出し（Skeggs L. T., Kahn, J. R. & Shumway, N. P. (1956), The preparation and function of the hypertensin-converting enzyme. J. Exp. Med. 103, 295-299）、そして２つのＣ−末端ジペプチドを順次除去することによってブラジキニンを不活性化する（Yang H. Y. T., Erdos，E. G. & Levin, Y. (1970), A dipeptidyl carboxypeptidase that converts angiotensin I and inactivates bradykinin. Biochim. Biophys. Acta 214, 374-376）。血圧調節並びに水および塩の代謝に関係するこれらの２つの主な生理学的基質の他に、ＡＣＥは遊離Ｃ−末端を有する各種オリゴペプチドからＣ−末端ジペプチドを切断する。ＡＣＥはＣ−末端ジペプチドアミドを切断することもできる。
分析：
ＡＣＥのＩＣ50測定には、シグマ社製造の酵素（製品番号Ａ−６７７８）を用いた。製造業者によって記載された分析手順および活性の計算を、記載の体積の半量で適用した。
ＩＣ50値はGraphit４．０．１５（エリタカス・ソフトウェア社、英国）を用いて計算した。
アシルアミノ酸放出酵素（ＡＡＲＥ）
アシルアミノアシル−ペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．１９．１）はアシルペプチドヒドロラーゼとも呼ばれる（Gade W. & Brown, J. L. (1978), Purification and partial characterization of a N-acylpeptide hydrolase from bovine liver. J. Biol. Chem. 253, 5012-5018; Jones W. M. & Manning, J. M. (1985) Acylpeptide hydrolase activity from erythrocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 126, 933-940; Kobayashi K., Lin, L. W., Yeadon, J. E., Klickstein, L. B. & Smith, J. A. (1989), Cloning and sequence analysis of a rat liver cDNA encoding acylpeptide hydrolase. J. Biol. Chem. 264, 8892-8899）, acylamino acid-releasing enzyme (Tsunasawa S., Narita, K. & Ogata, K. (1975), Purification and properties of acylamino acid-releasing enzyme from rat liver. J. Biochem. 77, 89-102; Mitta M., Asada, K., Uchimura, Y., Kimizuka, F., Kato, I., Sakiyama, F. & Tsunasawa, S. (1989), The primary structure of porcine liver acylamino acid-releasing enzyme deduced from cDNA sequences. J. Biochem. 106, 548-551) and acylaminoacyl peptide hydrolase (Radhakrishna G. & Wold, F. (1989), Purification and characterization of an N-acylaminoacyl-peptide hydrolase from rabbit muscle. J. Biol. Chem. 264, 11076-11081)。アシルアミノアシルペプチダーゼは、ブロックペプチド（ブロック−Ｘａａ↓Ｘｂｂ−Ｘｃｃ…）からのＮ−アシル化アミノ酸の除去を触媒する。反応生成物は遊離アミノ酸および１つのアミノ酸だけ短くされた遊離Ｎ−末端を有するペプチドである。酵素は様々なＮ−末端アシル基、例えばアセチル、クロロアセチル、ホルミルおよびカルバミルを有する各種ペプチドに作用する（Jones W. M., Scaloni, A., Bossa, F., Popowicz, A. M., Schneewind, O. & Manning, J. M. (1991), Genetic relationship between acylpeptide hydrolase and acylase, two hydrolytic enzymes with similar binding but different catalytic specificities. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 2194-2198 ）。
分析：
１*１０-4〜５*１０-8Ｍの 濃度範囲の阻害剤を含む１００μｌの溶液を、１００μｌバッファー溶液（２００ｍＭ ナトリウムホスフェート、ｐＨ７．２）および２０μｌ ＡＡＲＥ溶液と混合した。分析混合物は３０℃で５分間予備インキュベーションした。予備インキュベーション後、５０μｌアセチル−Ｍｅｔ−ＡＭＣ溶液（０．５４ｍＭ）を加えた。ＡＭＣの放出は、Novovostar蛍光マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ）および３８０／４６０ｎｍの励起／発光波長を用いて３０℃で測定した。
ＩＣ50値はGraphit４．０．１５（エリタカス・ソフトウェア社、英国）を用いて、進行曲線の勾配から計算した。
実施例１２：ウイスターラットへ脈管内および経口投与した後のＤＰ ＩＶ阻害剤活性の測定
動物
体重２５０〜３５０ｇのオスのウイスターラット（Shoe: Wist(Sho)）をティールズヒト シェーンワルデ（ドイツ、シェーンワルデ）から購入した。
ハウジング条件
動物は、温度調整（２２±２℃）した１２／１２時間 明／暗サイクル（午前６時に明るくする）の一般的な条件下の１つのケージに入れた。標準のペレット餌（ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）Soest、ドイツ）およびＨＣｌで酸性にした水道水は自由に摂取させた。
頚動脈へのカテーテル挿入
ハウジング条件で１週間以上適応させた後、カテーテルを、一般的な麻酔（０．２５ｍｌ／ｋｇ b.w. ロンパン（登録商標）［２％］、バイエルバイタル、ドイツおよび０．５ｍｌ／ｋｇ b.w. ケタミン１０、Atarost GmbH & Co., ドイツ、ツイストリンゲンの腹腔内注射）の下で、ウイスターラットの頚動脈に挿入した。動物は１週間、回復させた。カテーテルはヘパリン−食塩水（１００ＩＵ／ｍｌ）で１週間に３回洗い流した。カテーテルがうまく機能しない場合、第２のカテーテルをそのラットの反対側頚動脈に挿入した。手術から１週間、回復させた後、この動物を試験に再度組み入れた。第２のカテーテルがうまく機能しない場合、その動物は試験から除いた。新しい動物を補充し、実験は計画順に続け、カテーテル挿入後、少なくとも７日に開始した。
実験設計
カテーテルの機能が損なわれていないラットに偽薬（１ｍｌ食塩水、０．１５４ｍｏｌ／ｌ）または試験化合物を経口および脈管内（動脈内）ルートにより投与した。一晩の絶食後、ヘパリンを加えた動脈血試料１００μｌを−３０、−５および０分に集めた。試験物質は供給直前に１．０ｍｌ食塩水（０．１５４ｍｏｌ／ｌ）に溶解し、０分で、供給管（７５ｍｍ；ファイン・サイエンス・ツールズ、ドイツ、ハイデルベルグ）により経口投与するか、または脈管内ルートにより投与した。経口投与の場合、１ｍｌ食塩水を動脈カテーテルに追加注入した。動脈内投与の場合、カテーテルは３０μｌ食塩水で直ちにフラッシュし、供給管を経てさらに１ｍｌの食塩水を経口投与した。
偽薬または試験化合物の投与後、動脈血試料を２．５、５、７．５、１０、１５、２０、４０、６０および１２０分に意識のある非拘束ラットの頚動脈カテーテルから採取した。全ての血液試料を１０μｌの１Ｍクエン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ３．０）を満たした氷冷エッペンドルフ管（エッペンドルフ−ネゼラー−ハインツ、ドイツ、ハンブルグ）に血漿ＤＰ ＩＶ活性測定のために集めた。エッペンドルフ管を直ちに遠心分離した（１２０００ｒｐｍで２分間、ヘティッヒ・ツェントリフュージＥＢＡ１２、ドイツ、チューリンゲン）。血漿フラクションは分析まで氷上で貯蔵するか、あるいは分析まで−２０℃で冷凍した。全ての血漿試料に次のデータのラベルを貼った：
・コード番号
・動物番号
・サンプリングデータ
・サンプリング時間
分析方法
血漿ＤＰ ＩＶ活性測定のための分析混合物は試薬８０μｌおよび血漿試料２０μｌからなる。基質グリシルプロリル−４−ニトロアニリンからの黄色生成物４−ニトロアニリンの形成についての動力学的測定は、３０℃での２分の予備インキュベーション後、３９０ｎｍにて１分間、３０℃で行った。ＤＰ ＩＶ活性はｍＵ／ｍｌで表した。
統計法
統計的評価およびグラフ算法はＰＲＩＳＭ（登録商標）３．０２（グラフパッド・ソフトウェア社）で行った。全てのパラメーターは、平均およびＳＤを含めて説明のように分析した。
実施例１３：糖尿病のズッカーラットのグルコース認容力における置換アミノケトンの効果
試験設計
動物
平均年齢１１週（５〜１２週）、平均体重３５０ｇ（１５０〜４００ｇ）のオスのズッカーラット（ｆａ／ｆａ）Ｎ＝３０を、チャールス・リバー（ドイツ、ズルツフェルト）から購入した。脂肪過多のズッカーラットに真性糖尿病の特徴が現れるまで、１２週以上飼育した。
ハウジング条件
動物は、温度調整した（２２±２℃）した１２／１２時間 明／暗サイクル（午前６時に明るくする）の一般的な条件下の１つのケージに入れた。標準ペレット（ｓｓｎｉｆｆ（登録商標）Soest、ドイツ）およびＨＣｌで酸性にした水道水は自由に摂取させた。
頚動脈のカテーテル挿入
ハウジング条件に適応させた、週齢１７〜２４週の脂肪過多のズッカーラットを適切に試験用に準備した。カテーテルを、一般的な麻酔（０．２５ｍｌ／ｋｇ b.w. ロンパン（登録商標）［２％］、バイエルバイタル、ドイツおよび０．５ｍｌ／ｋｇ b.w. ケタミン１０、Atarost GmbH & Co., ドイツ、ツイストリンゲンの腹腔内注射）の下で、ズッカーラットの頚動脈に挿入した。動物は１週間、回復させた。カテーテルはヘパリン−食塩水（１００ＩＵ／ｍｌ）で１週間に３回洗い流した。カテーテルがうまく機能しない場合、第２のカテーテルをそのラットの反対側頚動脈に挿入した。手術から１週間、回復させた後、この動物を試験に再度組み入れた。第２のカテーテルがうまく機能しない場合、その動物は試験から除いた。新しい動物を補充し、実験は計画順に続け、カテーテルの挿入後、少なくとも７日に開始した。
実験設計
カテーテルの機能が損なわれていない脂肪過多のズッカーラットに偽薬（１ｍｌ食塩水、０．１５４ｍｏｌ／ｌ；対照としての動物Ｎ＝９）または１ｍｌ食塩水に溶解した試験物質をランダムな順に投与した。
一晩の絶食後、脂肪過多のラットに偽薬および試験物質をそれぞれ供給管（１５Ｇ、７５ｍｍ；ファイン・サイエンス・ツールズ、ドイツ、ハイデルベルグ）を経て−１０分に経口投与した。２ｇ／ｋｇ b.w. のグルコースを４０％溶液（B. ブラウン・メルスンゲン、ドイツ、メルスンゲン）として用いた経口グルコース認容力試験（ＯＧＴＴ）を±０分で行った。グルコースは第２の供給管を経て投与した。頚動脈カテーテルからの動脈血を−３０分、−１５分、±０分、並びに５、１０、１５、２０、３０、４０、６０、９０および１２０分で２０μｌガラス細管に集め、これらを溶血反応用の１ｍｌ溶液を満たした標準管に入れた（血中グルコース測定）。
さらに、動脈血試料を−３０分、並びに２０、４０、６０および１２０分で、意識のある非拘束脂肪過多ズッカーラットの頚動脈カテーテルから採取し、１０μｌ １Ｍクエン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ３．０）を満たした氷冷エッペンドルフ管（エッペンドルフ−ネゼラー−ハインツ、ドイツ、ハンブルグ）に血漿ＤＰ ＩＶ活性測定のために入れた。エッペンドルフ管を直ちに遠心分離した（１２０００ｒｐｍで２分間、ヘティッヒ・ツェントリフュージＥＢＡ１２、ドイツ、チューリンゲン）。血漿フラクションは分析まで氷上で貯蔵した。
分析方法
血中グルコース：グルコースレベルはグルコースオキシダーゼ法を用いて測定した（Super G Glukosemessgerat; Dr. Muller Geratebau, ドイツ、フライタル）。
生体内試験した本発明の化合物は、ズッカーラットにおけるＯＧＴＴの間、経口投与後にグルコース認容力を著しく改善した（７．１参照）。

Claims (22)

  1. 一般式Ｉの化合物。
    Figure 2005518350
     ［式中、
    ｎは０または１であり、
    Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルキル、ｎ−ブタン−２−イル、ｎ−プロプ−２−イルもしくはイソブチル、Ｃ2−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは天然アミノ酸もしくはその誘導体の側鎖を表し、
    Ｘ2は、Ｏ、ＮＲ6、Ｎ+（Ｒ7）2、またはＳを表し、
    Ｂは次の基から選択され：
    Figure 2005518350
     （式中、
    Ｘ5は、Ｈ、またはアミノ酸を含むアシルもしくはオキシカルボニル基であり、
    Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルケニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは天然アミノ酸もしくはその模倣体の側鎖であるか、あるいは式−（ＣＨ）m−ＮＨ−Ｃ5Ｈ3Ｎ−Ｙの基であり、ここで、ｍは２〜４の整数であり、−Ｃ5Ｈ3Ｎ−Ｙは２価のピリジル部分であり、そしてＹは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基であり、
    Ｚは、Ｈ、ピリジルまたは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびカルボキシ基から選択され、
    Ｗは、Ｈ、ピリジルまたは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ、シアノおよびカルボキシ基から選択され、
    Ｗ1は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基または置換されていてもよいフェニルであり、そして
    Ｚ1は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキル基であり、
    Ｒ3およびＲ4は、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルアルコキシ、ニトロ、シアノまたはハロゲンである）、
    Ｄは、飽和していても、あるいは１、２または３つの二重結合を有していてもよく、置換されていてもよい下記式の化合物である
    Figure 2005518350
     （式中、
    Ｘ8〜Ｘ11は、不飽和であるならば、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｎ+（Ｒ7）、またはＣＲ8であり、あるいは
    Ｘ8〜Ｘ11は、飽和しているならば、独立して、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＨ+（Ｒ7）、ＯまたはＳであり、
    Ｘ12は、飽和しているならば、ＣＨＡ、ＮＡ、ＣＨ2、ＮＨ、ＮＨ+（Ｒ7）、またはＣＨＲ8であり、あるいは
    Ｘ12は、不飽和であるならば、ＣＡ、ＮＡ+、ＣＨ、Ｎ、Ｎ+（Ｒ7）、またはＣＲ8であり、そして
    Ａは、Ｈまたはカルボン酸のイソスター、ＰＯ3Ｒ5Ｒ6、テトラゾール、アミド、エステルまたは酸無水物であり、
    Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、Ｈ、置換されていてもよいＣ1−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルキル、または置換されていてもよいＣ2−Ｃ9分枝もしくは直鎖アルケニル、または置換されていてもよいＣ3−Ｃ8シクロアルキル、または置換されていてもよいＣ5−Ｃ7シクロアルケニル、または置換されていてもよいアリール残基から独立して選択される）。］
  2. Ｄが次式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2005518350
     （式中、残基は上で定義したとおりである）
  3. Ｄが次式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2005518350
     （式中、残基は上で定義したとおりである）
  4. Ｄが次式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2005518350
     （式中、残基は上で定義したとおりである）
  5. Ｄが次式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2005518350
     （式中、残基は上で定義したとおりである）
  6. Ｄが次式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2005518350
     （式中、残基は上で定義したとおりである）
  7. Ｄが次式を有する請求項１に記載の化合物。
    Figure 2005518350
     （式中、残基は上で定義したとおりである）
  8. Ｂが次式を有する前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 2005518350
     （式中、残基は上で定義したとおりである）
  9. Ｂが次式を有する請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 2005518350
     （式中、残基は上で定義したとおりである）
  10. １−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタンアミニウムクロリド、
    １−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ブタンアミニウムクロリド、
    １−シクロペンチル−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−ブタンアミニウムクロリド、
    １−シクロヘキシル−３，３−ジメチル−１−オキソ−２−ブタンアミニウムクロリド、
    ３−（シクロペンチルカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド、および
    Ｎ−（２−シクロペンチル−２−オキソエチル）シクロヘキサンアミニウムクロリド
    よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 任意で通例の担体および／または賦形剤と組み合わせて、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含むことを特徴とする、非経口、腸内または経口投与のための医薬組成物。
  12. ＤＰ ＩＶおよび／またはＤＰ ＩＶ様酵素の生体内阻害用薬剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
  13. 哺乳動物のＤＰ ＩＶ活性の調節によって治療することができる哺乳動物の疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物の使用。
  14. 人の代謝性疾患を治療するための、請求項１２または１３に記載の使用。
  15. 哺乳動物のグルコース認容力障害、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、真性糖尿病、糖尿病性ニューロパシーもしくはネフロパシーまたは真性糖尿病に起因する後遺症、神経変性疾患またはランゲルハンス島の細胞でのシグナル作用の乱れおよび食後における周辺組織のインスリン感受性を治療するための、請求項１２、１３または１４に記載の使用。
  16. 哺乳動物における代謝関連高血圧または高血圧に起因する心臓血管性後遺症を治療するための、請求項１２、１３または１４に記載の使用。
  17. 皮膚疾患または粘膜疾患、自己免疫疾患または炎症症状を予防または治療するための、請求項１２、１３または１４に記載の使用。
  18. 心身症、神経精神病または抑うつ性疾患、例えば不安、うつ病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、てんかん、栄養障害、痙攣および慢性痛を治療するための、請求項１２、１３または１４に記載の使用。
  19. 人における慢性代謝性疾患を長期治療するための、請求項１２、１３または１４に記載の使用。
  20. 哺乳動物の慢性グルコース認容力障害、慢性糖尿、慢性高脂血症、慢性代謝性アシドーシス、慢性真性糖尿病、慢性糖尿病性ニューロパシーもしくはネフロパシーまたは真性糖尿病に起因する慢性後遺症、慢性神経変性疾患またはランゲルハンス島の細胞でのシグナル作用の慢性の乱れまたは食後における周辺組織の慢性のインスリン感受性を治療するための、請求項１２、１３または１４に記載の使用。
  21. 哺乳動物における代謝関連高血圧または慢性高血圧に起因する慢性心臓血管性後遺症を長期治療するための、請求項１２、１３または１４に記載の使用。
  22. 慢性心身症、慢性神経精神病または抑うつ性疾患、例えば慢性不安、慢性うつ病、慢性睡眠障害、慢性疲労、慢性統合失調症、慢性てんかん、慢性栄養障害、痙攣および慢性痛を治療するための、請求項１２、１３または１４に記載の使用。

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