JP2005517734A - 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む薬剤組成物 - Google Patents

新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む薬剤組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2005517734A
JP2005517734A JP2003569599A JP2003569599A JP2005517734A JP 2005517734 A JP2005517734 A JP 2005517734A JP 2003569599 A JP2003569599 A JP 2003569599A JP 2003569599 A JP2003569599 A JP 2003569599A JP 2005517734 A JP2005517734 A JP 2005517734A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
formula
group
branched
linear
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2003569599A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4106337B2 (ja
Inventor
ドゥ・ナントゥイユ，ギヨーム
グローネス，フィリップ
ヴェルボラン，トニー
リュパン，アラン
Original Assignee
レ ラボラトワール セルヴィエ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by レ ラボラトワール セルヴィエ filed Critical レ ラボラトワール セルヴィエ
Publication of JP2005517734A publication Critical patent/JP2005517734A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4106337B2 publication Critical patent/JP4106337B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/28—Phenalenes; Hydrogenated phenalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ1＝アリール、ヘテロアリール又はアルキル基（場合により式：−（ＣＯ）−ＣＲ6Ｒ7ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、説明中と同義である）の基により置換されている）、Ｒ2＝Ｈ又は場合により置換されているアルキル、Ｒ3＝Ｈ又は場合により置換されているアルキル、Ｒ4＝Ｈ又は場合により置換されているアルキル、あるいはＲ3及びＲ4は、結合点の炭素と一緒に、場合により置換されている３員〜１８員の飽和又は不飽和の単環、二環又は三環系（場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個又は数個のヘテロ原子を含む）を形成し、ｎ＝０、１又は２、Ａｒ＝アリール又はヘテロアリール基、そしてＲ5＝場合により置換されているアミノ、グアニジノ、シアノ又はアミジノ］で示される化合物、その光学異性体、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。上記は、医薬として適用される。

Description

本発明は、新しいアミノ酸化合物、その製造方法、これらを含む薬剤組成物及びトリプシン関連セリンプロテアーゼのインヒビターとしてのこれらの使用に関する。
これらのセリンプロテアーゼの１つである活性化プロテインＣは、強力な生理学的抗凝固プロセスにおける重要な酵素であり、その天然基質として、活性化第Ｖ因子及び活性化第VIII因子は、血液凝固の強力な促進物質である（Dahlbaeck B, Thrombosis Research 1995, 77, 1-43）。
活性化プロテインＣの直接かつ特異的な阻害は、その天然の抗凝固プロセスを阻害する有効な手段であり、そして出血性臨床症状において血液凝固を促進する有効な手段であり、よってフォン・ウィルブランド病又は血友病Ａ若しくはＢのような、凝血促進剤処置を必要とする止血の機能不全を伴う障害の処置における極めて有望な手段に相当する。
活性化プロテインＣに関して阻害活性を有するペプチドミメティック化合物は、特許明細書WO 98/22125において既に報告されている。
既に文献に報告された化合物の効力及び選択性を増大させるために、新しいセリンプロテアーゼインヒビターを合成することは、特に有用なことである。
更に、痕跡量の組織因子及びトロンボモデュリンの存在下で、これらの新しい化合物は、ヒト血漿におけるトロンビンの生成を増大させ、そしてこれらは、経口経路を介して活性である。
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2005517734
［式中、
Ｒ1は、アリール基、ヘテロアリール基又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合によりアリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている）を表すか、あるいはＲ1は、式：−（ＣＯ）−ＣＲ6Ｒ7ＮＲ8Ｒ9（式中、
Ｒ6は、水素原子、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及び直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及びカルボキシから選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている）から選択される基を表し、
Ｒ7は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
Ｒ6及びＲ7は、一緒に（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基を形成し、
Ｒ8は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そして
Ｒ9は、水素原子又はＲ’9基（ここで、Ｒ’9は、下記：
・直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合によりアリール、カルボキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル又はカルバモイル基により置換されている）、
・アリール、
・ヘテロアリール、及び
・スルホニル（（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（場合によりアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基により置換されている）、及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合によりアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基により置換されている）から選択される基により置換されている）
から選択される基を表す）を表す）で示される基を表し、
Ｒ2は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
Ｒ3は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により１つ以上のアリール基により置換されている）を表し、
Ｒ4は、飽和若しくは不飽和の７員〜１５員二環系又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により１つ以上のアリール基により置換されている）を表すか、あるいはＲ3及びＲ4は、これらと結合している炭素原子と一緒に、飽和又は不飽和の３員〜１８員の単環、二環又は三環系（場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そして場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）及びカルボキシから選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている）を形成し、
ｎは、ゼロ、１又は２を表し、
Ａｒは、アリール又はヘテロアリール基を表し、
Ｒ5は、アミノ、グアニジノ、シアノ及びアミジノ（場合によりヒドロキシ又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基により置換されている）から選択される基を表す］で示される化合物、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
薬剤学的に許容しうる酸としては、特に限定するわけでないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸に言及することができる。
ヘテロシクロアルキル基とは、酸素、窒素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む３員〜８員飽和単環基を意味すると理解され、この複素環は、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル及びアミノ（場合により１つ以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）から選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいと理解される。好ましいヘテロシクロアルキル基は、モルホリニル、ピペラジニル又はピペリジル基である。
アリール基とは、フェニル、ビフェニリル又はナフチルを意味すると理解され、これらの基のそれぞれは、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）及びカルボキシから選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている。
ヘテロアリール基は、５員〜１２員を含み、そして酸素、窒素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個の同一であるか又は異なるヘテロ原子を含む、単環式芳香族基又は少なくとも１つの環が芳香族である二環基を意味すると理解され、このヘテロアリールは、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロメチル及びアミノ（場合により１つ以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）から選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいと理解される。ヘテロアリール基としては、特に限定するわけでないが、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル及びキノリル基に言及することができる。好ましいヘテロアリール基は、（場合により置換されている）ピリジル、ベンゾイソオキサゾリル及びインダゾリル基である。
本発明の有利な態様は、Ｒ1が、式：−（ＣＯ）−ＣＨＲ6ＮＨＲ9（式中、Ｒ6は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルにより置換されている）を表し、そしてＲ9は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合によりカルボキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル又はカルバモイル基により置換されている）、及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基により置換されている直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルから選択される基を表す）の基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の有利な態様は、Ｒ3及びＲ4が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の有利な態様は、Ｒ3及びＲ4が、一緒に、場合により置換されているインダニル基又はシクロペンタピリジル基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の有利な態様は、ｎが、１を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の有利な態様は、Ａｒが、フェニル基を表し、そしてＲ5が、場合によりヒドロキシ基により置換されているアミジノ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の有利な態様は、Ａｒが、メチル基により置換されているピリジル基を表し、そしてＲ5が、アミノ基を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。
Ｒ1が、式：−（ＣＯ）−ＣＨＲ6ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、式（Ｉ）と同義である）の基を表すとき、置換基：Ｒ6及びＮＲ8Ｒ9と結合している炭素原子は不斉の中心を構成し、その立体配置は好ましくはＲである。
本発明の好ましい化合物としては、特に下記に言及することができる：
− ｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− ｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸エチル、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− ｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− ｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−イソプロピル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−エタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［イソブチルスルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びに
− Ｎ−（４−アミジノベンジル）−６−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、その光学異性体並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、そしてこの方法は、式（II）：
Figure 2005517734
［式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＰ1は、アミノ官能基の保護基を表す］で示される化合物を、ペプチドカップリング条件下で式（III）：
Figure 2005517734
［式中、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲ’5は、アミノ、グアニジノ及びアミジノ（場合によりヒドロキシ又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基により置換されている）から選択される基を表す（これらの基のそれぞれは、場合により保護基により置換されている）］で示される化合物と反応させることにより、脱保護後に式（IV）：
Figure 2005517734
［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ’5は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
Ｒ1が、アリール基、ヘテロアリール基又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするならば、式（IV）の化合物を式（Ｖ）：
Ｒ1a−Ｚ （Ｖ）
［式中、Ｒ1aは、アリール基、ヘテロアリール基又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合によりアリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の基により置換されている）を表し、そしてＺは、例えば、ハロゲン原子又はトシラート、メシラート若しくはトリフラート基のような脱離基を表す］で示される化合物と反応させることにより、場合により脱保護後に、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
Figure 2005517734
［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ5は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、あるいは
Ｒ1が、場合により置換されている直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするならば、式（IV）の化合物を、還元的アミノ化条件下で式（VI）：
Ｒ1b−ＣＨＯ （VI）
［式中、Ｒ1bは、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基（場合によりアリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の基により置換されている）を表す］で示される化合物と反応させることにより、場合により脱保護後に、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
Figure 2005517734
［式中、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ5は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、あるいは
Ｒ1が、式：−（ＣＯ）−ＣＲ6Ｒ7ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、式（Ｉ）と同義である］で示される基を表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするならば、式（IV）の化合物を、ペプチドカップリング条件下で式（VII）：
Figure 2005517734
［式中、Ｒ6及びＲ7は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＰ2は、アミノ官能基の保護基を表す］で示される化合物と反応させることにより、脱保護後に式（VIII）：
Figure 2005517734
［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ’5は、前記と同義である］で示される化合物を得て、
所望であれば、これを式（IX）：
Ｒ’9−Ｚ （IX）
［式中、Ｒ’9は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＺは、例えば、ハロゲン原子又はトシラート、メシラート若しくはトリフラート基のような脱離基を表す］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｘ）：
Figure 2005517734
［式中、Ｒ’9、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ’5は、前記と同義である］で示される化合物を得て、
所望であれば、これら式（VIII）又は（Ｘ）の化合物を式（XI）：
Ｒ’8−Ｘ （XI）
［式中、Ｒ’8は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＺは、例えば、ハロゲン原子又はトシラート、メシラート若しくはトリフラート基のような脱離基を表す］で示される化合物と反応させることにより、式（XII）：
Figure 2005517734
［式中、Ｒ’8、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ’5は、前記と同義であり、そしてＲ9は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得て、
これらの式（VIII）、（Ｘ）又は（XII）の化合物を、場合により脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ic）：
Figure 2005517734
［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ5は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
式（Ｉ）の化合物全体を構成している式（Ia）、（Ib）及び（Ic）の化合物を、必要であれば、これらを従来の精製法により精製し、所望であれば、従来の分離法によりその異性体に分離し、そして所望であれば、薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする。
本発明の化合物は、新しいという事実の他に、特に有用な薬理学的特性を有する。
これらは、活性化プロテインＣの強力なインヒビターであるため、活性化プロテインＣに関係する病態の処置において、そして特にフォン・ウィルブランド病又は血友病Ａ若しくはＢのような全ての出血性臨床症状を含む、凝血促進剤処置を必要とする止血の機能不全を伴う障害の処置において有用である。
これらはまた、抗凝固剤、抗血小板物質及び線溶処置のような抗血栓処置における拮抗薬として使用することができる。
本発明はまた、活性成分として、式（Ｉ）の化合物を、１つ以上の適切な不活性で非毒性の賦形剤と共に含む薬剤組成物に関する。本発明の薬剤組成物としては、特に経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射製剤、飲用懸濁剤などに言及することができる。
有用な用量は、障害の性質と重篤度、投与経路及び患者の年齢と体重により変化させることができ、１〜５００mgの範囲であり、これを１日に１回以上投与する。
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
使用される出発物質は、既知の生成物であるか、又は既知の操作手順により調製される生成物である。
調製例Ａ〜Ｆにより、本発明の化合物を製造するのに有用な合成中間体が得られる。
実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外吸収、ＮＭＲ、質量分析）により確定した。
調製例Ａ：［４−アミノメチル−フェニル］−（イミノ）−メチル−カルバミン酸ベンジル
目的生成物は、G. De Nanteuilら（Synth. Comm. 1998, Vol.28 No.23, pp. 4419-4429）に報告された手順により入手した。
調製例Ｂ：［４−アミノメチル−フェニル］−（ヒドロキシイミノ）−メチル−カルバミン酸ベンジル
目的生成物は、G. De Nanteuilら（Synth. Comm. 1998, Vol.28 No.23, pp. 4419-4429）に報告された手順により入手した。
調製例Ｃ：６−アミノ−３−アミノメチル−２−メチルピリジン
工程Ａ：６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン
シアン化銅（Ｉ）（１２mmol）を、ジメチルホルムアミドに溶解した６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン１０mmolに加えた。この混合物を１０時間還流し、次に８０℃に冷却して、水中のシアン化ナトリウム（４０mmol）の溶液に注ぎ入れた。周囲温度で１時間撹拌後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を洗浄し、次に乾燥して溶媒を留去することにより、黄土色の固体の形状で目的生成物を得た。
工程Ｂ：６−アミノ−３−アミノメチル−２−メチルピリジン
エタノール中の上記工程に記載された化合物（１０mmol）の溶液を、ラネーニッケルの存在下で一晩水素下に置いた。触媒を濾別後、溶媒を留去することにより目的生成物を得た。
調製例Ｄ：［４−アミノメチル−フェニル］−（イミノ）−メチル−カルバミン酸メチル
目的生成物は、４−ブロモメチル−ベンゾニトリルとクロロギ酸メチルから出発して、G. De Nanteuilら（Synth. Comm. 1998, Vol.28 No.23, pp. 4419-4429）に報告された手順により入手した。
調製例Ｅ：［４−アミノメチル−フェニル］−（イミノ）−メチル−カルバミン酸ヘキシル
目的生成物は、４−ブロモメチル−ベンゾニトリルとクロロギ酸ヘキシルから出発して、G. De Nanteuilら（Synth. Comm. 1998, Vol.28 No.23, pp. 4419-4429）に報告された手順により入手した。
調製例Ｆ：４−アミノメチル−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
目的生成物は、G. De Nanteuilら（Synth. Comm. 1998, Vol.28 No.23, pp. 4419-4429）に報告された手順により入手した。
実施例１：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸塩酸塩
工程Ａ：（４−｛［（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−インダン−２−イル｝−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（イミノ）−メチル−カルバミン酸ベンジル
ジメチルホルムアミド中の２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸（１０mmol）及び調製Ａに記載された化合物（１０mmol）の溶液に、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１mmol）を加えた。周囲温度で一晩撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにとった。有機相を洗浄し、乾燥し、次に溶媒を留去した。目的生成物は、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）の混合物を溶離液として用いる、シリカゲルのクロマトグラフィーによる残渣の精製後に入手した。
工程Ｂ：（４−｛［（｛２−アミノ−インダン−２−イル｝−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（イミノ）−メチル−カルバミン酸ベンジル二塩酸塩
３０分間、０℃で撹拌しながら、ＨＣｌガス流を、酢酸エチル中の上記工程に記載された化合物（１０mmol）の溶液中に通した。周囲温度で一晩撹拌後、生成した沈殿物を濾別し、酢酸エチルで濯ぎ、次にデシケーターを用いて真空で乾燥した。
工程Ｃ：｛４−［（｛［２−（｛（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−シクロヘキシル−エタノイル｝−アミノ）−インダン−２−イル］−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−（イミノ）−メチルカルバミン酸ベンジル
ジメチルホルムアミド中の上記工程に記載された化合物（１０mmol）及び（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン（１０mmol）の溶液に、テトラフルオロホウ酸Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１１mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（１１mmol）を加えた。周囲温度で一晩撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルにとった。有機相を洗浄し、乾燥し、次に溶媒を留去した。目的生成物は、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／１）の混合物を溶離液として用いる、シリカゲルのクロマトグラフィーによる残渣の精製後に入手した。
工程Ｄ：｛４−［（｛［２−（｛（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−インダン−２−イル］−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−フェニル｝−（イミノ）−メチルカルバミン酸ベンジル二塩酸塩
３０分間、０℃で撹拌しながら、ＨＣｌガス流を、酢酸エチル中の上記工程に記載された化合物（１０mmol）の溶液中に通した。周囲温度で一晩撹拌後、生成した沈殿物を濾別し、酢酸エチルで濯ぎ、次にデシケーターを用いて真空で乾燥した。
工程Ｅ：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−［｛（ベンジルオキシカルボニル）−アミノ｝−（イミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝−酢酸ベンジル
アセトニトリル中の上記工程に記載された化合物（１０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３０mmol）そして次に２−ブロモ酢酸ベンジル（１１mmol）を加えた。一晩撹拌後、溶液を濾過して溶媒を留去した；残渣を酢酸エチルにとって、有機相を洗浄し、乾燥して溶媒を留去した。
工程Ｆ：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸塩酸塩
エタノール中の上記工程に記載された化合物（１０mmol）の溶液を、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の存在下で一晩水素下に置いた。触媒を濾別後、溶媒を留去することにより、塩酸を用いる塩への変換後に目的生成物を得た。
Figure 2005517734
実施例２：｛［（１Ｒ）−２−（｛１−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−シクロヘキシル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を１−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸により置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３：［（（１Ｒ）−２−｛［２−（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−アミノ］酢酸塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸をＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）−２−メチルアラニンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例４：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ベンジルスルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びフェニルメタン−スルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−１−（｛（２Ｒ）−２−［（ベンジルスルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−シクロペンタンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、１−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びフェニルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例６：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（［１，１’−ビフェニル］−４−イル−スルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び［１，１’−ビフェニル］−４−スルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例７：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（フェニルスルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例８：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（２−ナフチルスルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び２−ナフタレン−スルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例９：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［［４−（４−ピリジルオキシ）−フェニルスルホニル］−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド二塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び４−（４−ピリジルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１０：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ベンジルスルホニル）−アミノ］−２−フェニルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルグリシン及びフェニルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１１：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［［（４−ピリジル）−メチル−スルホニル］−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド二塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び（４−ピリジル）−メタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１２：｛［（１Ｒ）−２−（｛１−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−シクロペンチル｝−アミノ）−１−（ジシクロヘキシルメチル）−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸塩酸塩
目的生成物は、１−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ジシクロヘキシルアラニン及び２−ブロモ酢酸ベンジルから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１３：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（シクロヘキシルメチルスルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びシクロヘキシルメタン−スルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１４：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（４−モルホリニルスルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び４−モルホリン−スルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１５：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［［３−（４−モルホリニル）−プロピル−スルホニル］−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド二塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び３−（４−モルホリニル）−プロパンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１６：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ベンジルスルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びフェニルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１７：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−１−（｛（２Ｒ）−２−［（ベンジルスルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、１−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−シクロヘキサンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びフェニルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１８：｛［（１Ｒ）−２−（｛１−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−シクロペンチル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝−酢酸塩酸塩
目的生成物は、１−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び２−ブロモ酢酸ベンジルから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例１９：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ベンジルスルホニル）−アミノ］−２−ベンジルエタノイル｝−アミノ）−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラニン及びフェニルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例２０：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝−酢酸エチル
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、調製Ｂに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び２−ブロモ酢酸エチルから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例２１：２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル］−アミノ｝−Ｎ−［（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル］−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ：２−アミノ−Ｎ−［（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル］−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸及び調製Ｃに記載された化合物から出発して、実施例１の工程Ａ及びＢに記載された手順により入手した。
工程Ｂ：２−｛［（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルエタノイル］−アミノ｝−Ｎ−［（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル］−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
目的生成物は、上記工程で得られた化合物及び（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンから出発して、実施例１の工程Ｃ及びＤに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例２２：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛［６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル］−メチル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸二塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、調製Ｃに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び２−ブロモ酢酸ベンジルから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例２３：Ｎ−｛（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル｝−２−（｛（２Ｒ）−２−［（ベンジル−スルホニル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ−２−インダン−カルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、調製Ｃに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びフェニルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例２４：［（（１Ｒ）−２−｛［２−（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−アミノ｝−１−フェニル−２−オキソエチル）−アミノ］酢酸塩酸塩
目的生成物は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニン、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルグリシン及び２−ブロモ酢酸ベンジルから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例２５：［（（１Ｒ）−２−｛［２−（｛［（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−メチル］−アミノ｝−カルボニル）−インダン−２−イル］−アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−アミノ］酢酸塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、６−（アミノメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（これの調製法は特許出願WO 00/26211に記載されている）、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び２−ブロモ酢酸ベンジルから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例２６：［（（１Ｒ）−２−｛［２−（｛［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−メチル］−アミノ｝−カルボニル）−インダン−２−イル］−アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−アミノ］酢酸トリフルオロ酢酸塩
工程Ａ：［（（１Ｒ）−２−｛［２−（｛［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−メチル］−アミノ｝−カルボニル）−インダン−２−イル］−アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−アミノ］酢酸
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、６−（アミノメチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン（これの調製法は特許出願WO 00/26210に記載されている）、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及び２−ブロモ酢酸ベンジルから出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｃに記載された手順により入手した。
工程Ｂ：［（（１Ｒ）−２−｛［２−（｛［（３−アミノ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）−メチル］−アミノ｝−カルボニル）−インダン−２−イル］−アミノ｝−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル）−アミノ］酢酸トリフルオロ酢酸塩
目的生成物は、ＨＣｌガスをトリフルオロ酢酸により置換して、実施例１の工程Ｄに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例２７：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノフェニル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸塩酸塩
目的生成物は、調製Ａの化合物を（４−アミノフェニル）−（イミノ）−メチル−カルバミン酸ベンジルにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例２８：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−フェニル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸二塩酸塩
目的生成物は、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルグリシンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例２９：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸二塩酸塩
目的生成物は、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラニンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３０：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸二塩酸塩
目的生成物は、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルアラニンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３１：Ｎ−［（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル］−２−［（２−フェネチル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
１，２−ジクロロエタンに溶解した実施例２１の工程Ａに記載された化合物１０mmolに、フェニルアセトアルデヒド１０mmolそして次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１４mmolを加えた。４時間撹拌後、水を加え、次に反応混合物を分離してジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、次に濾過して溶媒を留去した。こうして得られた残渣をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール、９５／５）により精製して、塩酸を用いる塩への変換後に目的生成物を得た。
Figure 2005517734
実施例３２：｛［（１Ｓ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸二塩酸塩
目的生成物は、実施例１の工程Ｂに記載された化合物及び（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンから出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｆに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３３：Ｎ−［（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル］−２−［（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、フェニルアセトアルデヒドをジフェニルアセトアルデヒドにより置換して、実施例３１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３４：Ｎ−［（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル］−２−［（３−フェニルプロピル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、フェニルアセトアルデヒドを３−フェニルプロパナールにより置換して、実施例３１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３５：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
工程Ａ：（４−｛［（｛２−［（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−インダン−２−イル｝−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（イミノ）−メチルカルバミン酸ベンジル塩酸塩
目的生成物は、実施例１の工程Ｂで得られた化合物及びジフェニルアセトアルデヒドから出発して、実施例３１に記載された手順により入手した。
工程Ｂ：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（２，２−ジフェニルエチル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｆに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３６：（｛（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−［（２−｛［（４−｛イミノ−［（メトキシカルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−カルボニル｝−インダン−２−イル）−アミノ］−２−オキソエチル｝−アミノ）−酢酸エチル：
目的生成物は、工程Ａにおいて調製Ａを調製Ｄにより置換し、そして工程Ｅにおいて２−ブロモ酢酸ベンジルを２−ブロモ酢酸エチルにより置換して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３７：（｛（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−［（２−｛［（４−｛イミノ−［（｛ヘキシルオキシ｝−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）−アミノ］−カルボニル｝−インダン−２−イル）−アミノ］−２−オキソエチル｝−アミノ）−酢酸エチル：
目的生成物は、工程Ａにおいて調製Ａを調製Ｅにより置換し、そして工程Ｅにおいて２−ブロモ酢酸ベンジルを２−ブロモ酢酸エチルにより置換して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３８：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−（｛（２Ｒ）−２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）−アミノ］−２−シクロヘキシルエタノイル｝−アミノ）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、工程Ｅの２−ブロモ酢酸ベンジルを２−ブロモアセトアミドにより置換して、実施例１の手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３９Ａ：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−イソプロピル−２−オキソエチル］−アミノ｝−酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程Ｃの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１の手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例３９Ｂ：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−イソプロピル−２−オキソエチル］−アミノ｝−酢酸二塩酸塩
Figure 2005517734
実施例４０：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−エタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例４１：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−エタノイル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−カルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−カルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例４２：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−エタノイル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−カルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−カルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシン及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例４３：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−カルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−カルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリン及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例４４：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−カルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−カルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリン及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例４５：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝−酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程Ａの２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−カルボン酸により置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例４６：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタ−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝−酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程Ａの２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−カルボン酸により置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例４７：（｛（１Ｒ）−１−［（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタ−２−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン−２−カルボン酸により置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例４８：（｛（１Ｒ）−１−［（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−カルボン酸により置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例４９：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリン及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５０：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリン及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５１：（｛（１Ｒ）−１−［（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレン−２−カルボン酸により置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５２：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［イソブチルスルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリン及びイソブタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５３：（｛（１Ｒ）−１−［（｛６−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−６−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を６−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｃ］シクロヘプテン−６−カルボン酸により置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５４：Ｎ−（４−シアノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド
目的生成物は、工程Ａにおいて調製Ａの化合物を４−（アミノメチル）ベンゾニトリルにより置換し、そして工程Ｅにおいて２−ブロモ酢酸ベンジルをシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドにより置換して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５５：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）−（イミノ）−メチル］−ベンジル｝−２−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド
目的生成物は、工程Ａにおいて調製Ａの化合物を調製Ｆの化合物により置換し、そして工程Ｅにおいて２−ブロモ酢酸ベンジルをシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドにより置換して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５６：｛［２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ｃの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−メチルアラニンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５７：（｛１−［（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−カルボニル］−シクロペンチル｝−アミノ）−酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ｃの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを１−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸により置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５８：（｛（１Ｒ）−１−［（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−カルボニル］−プロピル｝−アミノ）−酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ｃの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−ブタン酸により置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例５９：（｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルブチル｝−アミノ）−酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ｃの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−イソロイシンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例６０：（｛（１Ｒ）−１−［（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝−アミノ）−酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ｃの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸により置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例６１：（｛（１Ｒ）−１−［（｛６−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸三塩酸塩のジアステレオ異性体１
工程Ａ：（｛（１Ｒ）−１−［（｛６−［（｛４−［｛［（ベンジルオキシ）−カルボニル］−アミノ｝−（イミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸ベンジルのジアステレオ異性体１
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を６−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボン酸により置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載された手順にしたがい、そして次にこうして得られたジアステレオ異性体の混合物をシリカのクロマトグラフィーにより分離することによって入手した。目的生成物は、こうして分離された最初のジアステレオ異性体である。
工程Ｂ：（｛（１Ｒ）−１−［（｛６−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸三塩酸塩のジアステレオ異性体１
目的生成物は、上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｆに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例６２：（｛（１Ｒ）−１−［（｛６−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸三塩酸塩のジアステレオ異性体２
工程Ａ：（｛（１Ｒ）−１−［（｛６−［（｛４−［｛［（ベンジルオキシ）−カルボニル］−アミノ｝−（イミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸ベンジルのジアステレオ異性体２
目的生成物は、実施例６１の工程Ａにおいて分離された第２のジアステレオ異性体である。
工程Ｂ：（｛（１Ｒ）−１−［（｛６−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸三塩酸塩のジアステレオ異性体２
目的生成物は、上記工程で得られた化合物から出発して、実施例１の工程Ｆに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例６３：（４−｛［（｛２−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−インダン−２−イル｝−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−（イミノ）−メチルカルバミン酸ヘキシル
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、調製Ｅに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリン及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１の工程Ａ〜Ｅに記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例６４：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−６−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド二塩酸塩
目的生成物は、６−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリン及びシクロヘキシルメタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例６５：（｛（１Ｒ）−１−［（｛６−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）カルボニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−イル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸三塩酸塩
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を６−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６−カルボン酸により置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
実施例６６：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−｛［（２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）−３−メチルブタノイル］−アミノ｝−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−グリシン及び塩化イソブチルから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例６７：Ｎ−［（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル］−２−｛［（２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）−３−メチルブタノイル］−アミノ｝−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
目的生成物は、実施例２１の工程Ａで得られた化合物、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−グリシン及び塩化イソブチルから出発して、実施例１の工程Ｃ〜Ｅに記載された手順により塩基の形で入手し、次に塩酸を用いて塩に変換した。
Figure 2005517734
実施例６８：｛［２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ｃの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンをＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−グリシンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例６９：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−５，６−ジメトキシ−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−イソプロピル−２−オキソエチル］−アミノ｝−酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−５，６−ジメトキシ−２−インダンカルボン酸により置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１の手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例７０：（｛（１Ｒ）−１−［（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−カルボニル］−３−メチルブチル｝−アミノ）−酢酸塩酸塩
目的生成物は、工程Ｃの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−ロイシンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例７１：｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−メチル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ｃの（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アラニンにより置換して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例７２：Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［イソブチルスルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−５，６−ジメトキシ−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
目的生成物は、２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−５，６−ジメトキシ−２−インダンカルボン酸、調製Ａに記載された化合物、（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリン及びイソブタンスルホニルクロリドから出発して、実施例１に記載された手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例７３：｛［（１Ｒ）−１−（｛［（１Ｓ）−２−（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−１−ベンジル−２−オキソエチル］−アミノ｝−カルボニル）−２−メチルプロピル］−アミノ｝−酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−フェニルアラニンにより置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１の手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例７４：（｛（１Ｒ）−１−［（｛（１Ｓ）−２−［｛４−アミジノベンジル｝−アミノ］−１−ベンズヒドリル−２−オキソエチル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝アミノ）−酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−３，３−ジフェニルプロパン酸により置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１の手順により入手した。
Figure 2005517734
実施例７５：（｛（１Ｒ）−１−［（｛（１Ｓ）−２−［｛４−アミジノベンジル｝−アミノ］−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソエチル｝−アミノ）−カルボニル］−２−メチルプロピル｝−アミノ）−酢酸二塩酸塩
目的生成物は、工程Ａにおいて２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−２−インダンカルボン酸を（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ］−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エタン酸により置換し、そして工程Ｃにおいて（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−シクロヘキシルグリシンを（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−バリンにより置換して、実施例１の手順により入手した。
Figure 2005517734
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例７６：活性化プロテインＣの阻害並びに凝固及び線溶セリンプロテアーゼの阻害
精製ヒト活性化プロテインＣ（ダイアグノスティカ・スターゴ（Diagnostica Stago））に及ぼす本発明の生成物のインビトロ阻害活性を評価するために、発色性基質のピロＧｌｕ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ（０．３９mM、Ｓ２３６６、クロモジェニックス（Chromogenix））を、試験用インヒビターと一緒に、又はこれを伴わずに前もってインキュベート（２０℃、３０分）した所定量の活性化プロテインＣ（２nM）に加えた。
トロンビン及びプラスミンに対するインビトロ選択性を評価するために、精製ヒトトロンビン（０．７nM、シグマ（Sigma））及び精製ヒトプラスミン（２nM、スターゴ（Stago））に、それぞれ基質として精製ヒトフィブリノーゲン（６μM、酵素研究所（Enzyme Research Laboratories））及びパラニトロアニリドペプチド＜Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ（０．３７mM、Ｓ２４０３、クロモジェニックス）を用いて同じプロトコールを適用した。
インヒビター、酵素及び基質は、同じ緩衝液（トロンビンの場合には０．１２Ｍ塩化ナトリウム及び０．０５％ウシ血清アルブミンを含む０．０１mMリン酸緩衝液ｐＨ７．４、そして活性化プロテインＣ及びプラスミンの場合には０．１２Ｍ塩化ナトリウム、３mM塩化カルシウム及び０．０５％ウシ血清アルブミンを含む５０mM ＴＲＩＳ−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４）に希釈し、次に５０μlの容量でポリスチレンマイクロプレートに分注した。
セリンプロテアーゼの作用により遊離したパラニトロアニリド又は生成したフィブリンは、２０℃で１０〜３０分間反応させた後に、４０５nmで分光光度法で測定した。
この試験において、本発明の化合物は、活性化プロテインＣの強力なインヒビターであった（酵素活性の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ50）は２０〜１０００nMの程度であった）。
本化合物は更に、線溶セリンプロテアーゼのプラスミン、及び凝固セリンプロテアーゼのトロンビンに対して非常に顕著な選択性を有する。一例として、実施例１の化合物は、活性化プロテインＣに対して８２０nM、プラスミンに対して１１００nM、そしてトロンビンに対して＞３３，０００nMのＩＣ50であった。
実施例７７：薬剤組成物
それぞれ活性成分１０mgを含む錠剤１０００錠の調製のための処方：
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ

Claims (21)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005517734
    ［式中、
    Ｒ1は、アリール基、ヘテロアリール基又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合によりアリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている）を表すか、あるいはＲ1は、式：−（ＣＯ）−ＣＲ6Ｒ7ＮＲ8Ｒ9（式中、
    Ｒ6は、水素原子、又はアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及び直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合によりアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル及びカルボキシから選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている）から選択される基を表し、
    Ｒ7は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表すか、あるいは
    Ｒ6及びＲ7は、一緒に（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基を形成し、
    Ｒ8は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そして
    Ｒ9は、水素原子又はＲ’9基（ここで、Ｒ’9は、下記：
    ・直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合によりアリール、カルボキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル又はカルバモイル基により置換されている）、
    ・アリール、
    ・ヘテロアリール、及び
    ・スルホニル（（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール（場合によりアリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基により置換されている）、及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合によりアリール、ヘテロアリール、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基により置換されている）から選択される基により置換されている）
    から選択される基を表す）を表す）で示される基を表し、
    Ｒ2は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、
    Ｒ3は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により１つ以上のアリール基により置換されている）を表し、
    Ｒ4は、飽和若しくは不飽和の７員〜１５員二環系又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合により１つ以上のアリール基により置換されている）を表すか、あるいはＲ3及びＲ4は、これらと結合している炭素原子と一緒に、飽和又は不飽和の３員〜１８員の単環、二環又は三環系（場合によりＯ、Ｓ及びＮから選択される１個以上のヘテロ原子を含み、そして場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）及びカルボキシから選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている）を形成し、
    ｎは、ゼロ、１又は２を表し、
    Ａｒは、アリール又はヘテロアリール基を表し、
    Ｒ5は、アミノ、グアニジノ、シアノ及びアミジノ（場合によりヒドロキシ又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基により置換されている）から選択される基を表す］で示される化合物、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩［ここで、
    ヘテロシクロアルキル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む３員〜８員の飽和単環基を意味すると理解され、この複素環は、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル及びアミノ（場合により１つ以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）から選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいと理解され、
    アリール基は、フェニル、ビフェニリル又はナフチルを意味すると理解され、これらの基のそれぞれは、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）トリハロアルキル、アミノ（場合により１つ以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）及びカルボキシから選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されており、そして
    ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む単環又は二環式の５員〜１２員芳香族基を意味すると理解され、このヘテロアリールは、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、トリハロメチル及びアミノ（場合により１つ以上の直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている）から選択される１つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいと理解される］。
  2. Ｒ1が、式：−（ＣＯ）−ＣＨＲ6ＮＨＲ9（式中、Ｒ6は、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合により（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基により置換されている）を表し、そしてＲ9は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（場合によりカルボキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル又はカルバモイル基により置換されている）、及び（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基により置換されている直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニルから選択される基を表す）の基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ3及びＲ4が、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ3及びＲ4が、一緒に、場合により置換されているインダニル基又はシクロペンタピリジル基を形成する、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. ｎが、１を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ａｒが、フェニル基を表し、そしてＲ5が、場合によりヒドロキシ基により置換されているアミジノ基を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ａｒが、メチル基により置換されているピリジル基を表し、そしてＲ5が、アミノ基を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ1が、式：−（ＣＯ）−ＣＨＲ6ＮＲ8Ｒ9（式中、Ｒ6、Ｒ8及びＲ9は、式（Ｉ）と同義であり、そして置換基：Ｒ6及びＮＲ8Ｒ9と結合している炭素原子からなる不斉の中心は、Ｒ立体配置である）の基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. ｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. ｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−［アミノ−（ヒドロキシイミノ）−メチル］−ベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸エチル、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. ｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−シクロヘキシルメチル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. ｛［（１Ｒ）−２−（｛２−［（｛４−アミジノベンジル｝−アミノ）−カルボニル］−インダン−２−イル｝−アミノ）−１−イソプロピル−２−オキソエチル］−アミノ｝酢酸、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−エタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. Ｎ−（４−アミジノベンジル）−２−［（（２Ｒ）−２−｛［イソブチルスルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−２−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. Ｎ−（４−アミジノベンジル）−６−［（（２Ｒ）−２−｛［（シクロヘキシルメチル）−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブタノイル）−アミノ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド、その光学異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
    Figure 2005517734
    ［式中、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＰ1は、アミノ官能基の保護基を表す］で示される化合物を、ペプチドカップリング条件下で式（III）：
    Figure 2005517734
    ［式中、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＲ’5は、アミノ、グアニジノ及びアミジノ（場合によりヒドロキシ又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ−カルボニル基により置換されている）から選択される基を表す］で示される化合物と反応させることにより、脱保護後に式（IV）：
    Figure 2005517734
    ［式中、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ’5は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、そして
    Ｒ1が、アリール基、ヘテロアリール基又は場合により置換されている直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするならば、式（IV）の化合物を式（Ｖ）：
    Ｒ1a−Ｚ （Ｖ）
    ［式中、Ｒ1aは、アリール基、ヘテロアリール基又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基（場合によりアリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の基により置換されている）を表し、そしてＺは、ハロゲン原子又はトシラート、メシラート若しくはトリフラート基のような脱離基を表す］で示される化合物と反応させることにより、場合により脱保護後に、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：
    Figure 2005517734
    ［式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ5は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、あるいは
    Ｒ1が、場合により置換されている直鎖又は分岐の（Ｃ2−Ｃ6）アルキル基を表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするならば、式（IV）の化合物を、還元的アミノ化条件下で式（VI）：
    Ｒ1b−ＣＨＯ （VI）
    ［式中、Ｒ1bは、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ5）アルキル基（場合によりアリール及びヘテロアリールから選択される１つ以上の基により置換されている）を表す］で示される化合物と反応させることにより、場合により脱保護後に、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）：
    Figure 2005517734
    ［式中、Ｒ1b、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ5は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、あるいは
    Ｒ1が、式：−（ＣＯ）−ＣＲ6Ｒ7ＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、式（Ｉ）と同義である］で示される基を表す、式（Ｉ）の化合物を得ようとするならば、式（IV）の化合物を、ペプチドカップリング条件下で式（VII）：
    Figure 2005517734
    ［式中、Ｒ6及びＲ7は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＰ2は、アミノ官能基の保護基を表す］で示される化合物と反応させることにより、脱保護後に式（VIII）：
    Figure 2005517734
    ［式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ’5は、前記と同義である］で示される化合物を得て、
    所望であれば、これを式（IX）：
    Ｒ’9−Ｚ （IX）
    ［式中、Ｒ’9は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＺは、ハロゲン原子又はトシラート、メシラート若しくはトリフラート基のような脱離基を表す］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｘ）：
    Figure 2005517734
    ［式中、Ｒ’9、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ’5は、前記と同義である］で示される化合物を得て、
    所望であれば、これら式（VIII）又は（Ｘ）の化合物を式（XI）：
    Ｒ’8−Ｘ （XI）
    ［式中、Ｒ’8は、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＺは、ハロゲン原子又はトシラート、メシラート若しくはトリフラート基のような脱離基を表す］で示される化合物と反応させることにより、式（XII）：
    Figure 2005517734
    ［式中、Ｒ’8、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ’5は、前記と同義であり、そしてＲ9は、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得て、
    これらの式（VIII）、（Ｘ）又は（XII）の化合物を、場合により脱保護することにより、式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ic）：
    Figure 2005517734
    ［式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｎ、Ａｒ及びＲ5は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
    式（Ｉ）の化合物全体を構成している式（Ia）、（Ib）及び（Ic）の化合物を、必要であれば、これらを従来の精製法により精製し、所望であれば、従来の分離法によりその異性体に分離し、そして所望であれば、薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
  18. 活性成分として請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物を、１つ以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる担体と組合せて含む、薬剤組成物。
  19. 活性化プロテインＣに関係する病態の処置における医薬として使用するための、請求項１８記載の薬剤組成物。
  20. フォン・ウィルブランド病又は血友病Ａ若しくはＢのような全ての出血性臨床症状を含む、凝血促進剤処理を必要とする止血の機能不全を伴う障害の処置における医薬として使用するための、請求項１９記載の薬剤組成物。
  21. 抗凝固剤、抗血小板物質及び線溶処置のような抗血栓処置における拮抗薬として使用するための、請求項１９記載の薬剤組成物。
JP2003569599A 2002-02-21 2003-02-17 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む薬剤組成物 Expired - Fee Related JP4106337B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0202199A FR2836143B1 (fr) 2002-02-21 2002-02-21 Nouveaux derives d'acides amines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2003/000506 WO2003070690A2 (fr) 2002-02-21 2003-02-17 Nouveaux derives d'acides amines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005517734A true JP2005517734A (ja) 2005-06-16
JP4106337B2 JP4106337B2 (ja) 2008-06-25

Family

ID=27636380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003569599A Expired - Fee Related JP4106337B2 (ja) 2002-02-21 2003-02-17 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む薬剤組成物

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7265220B2 (ja)
EP (1) EP1476421A2 (ja)
JP (1) JP4106337B2 (ja)
KR (1) KR100668194B1 (ja)
CN (1) CN1257889C (ja)
AR (1) AR038443A1 (ja)
AU (1) AU2003224198A1 (ja)
BR (1) BR0307776A (ja)
CA (1) CA2474785A1 (ja)
EA (1) EA006389B1 (ja)
FR (1) FR2836143B1 (ja)
GE (1) GEP20074100B (ja)
HK (1) HK1079764A1 (ja)
MA (1) MA27110A1 (ja)
MX (1) MXPA04007988A (ja)
NO (1) NO20043910L (ja)
NZ (1) NZ534359A (ja)
PL (1) PL370817A1 (ja)
UA (1) UA77763C2 (ja)
WO (1) WO2003070690A2 (ja)
ZA (1) ZA200406027B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013532713A (ja) * 2010-08-04 2013-08-19 ノバルティス アーゲー 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（６−アミノ−ピリジン−３−イル）メチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド類
JP2022509366A (ja) * 2018-10-29 2022-01-20 ファーハイ ユーエス インコーポレイテッド 新規ジペプチド化合物及びその使用方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0807828D0 (en) * 2008-04-29 2008-06-04 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB201322091D0 (en) 2013-12-13 2014-01-29 Cambridge Entpr Ltd Modified serpins for the treatment of bleeding disorders
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994025432A1 (en) * 1993-04-28 1994-11-10 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Amino acid amide derivative, agrohorticultural bactericide, and production process
AU735722B2 (en) * 1996-11-19 2001-07-12 Saulius Butenas Peptidomimetics containing 6-peptidylamino-1-naphthalenesulfonamide moieties
US6358960B1 (en) * 1998-02-17 2002-03-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013532713A (ja) * 2010-08-04 2013-08-19 ノバルティス アーゲー 血漿カリクレイン阻害剤としてのｎ−（（６−アミノ−ピリジン−３−イル）メチル）−ヘテロアリール−カルボキサミド類
JP2022509366A (ja) * 2018-10-29 2022-01-20 ファーハイ ユーエス インコーポレイテッド 新規ジペプチド化合物及びその使用方法
JP7503561B2 (ja) 2018-10-29 2024-06-20 ファーハイ ユーエス インコーポレイテッド 新規ジペプチド化合物及びその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
UA77763C2 (en) 2007-01-15
JP4106337B2 (ja) 2008-06-25
FR2836143B1 (fr) 2004-04-16
WO2003070690A2 (fr) 2003-08-28
MXPA04007988A (es) 2004-11-26
PL370817A1 (en) 2005-05-30
WO2003070690A3 (fr) 2004-04-08
KR100668194B1 (ko) 2007-01-11
EA006389B1 (ru) 2005-12-29
HK1079764A1 (en) 2006-04-13
BR0307776A (pt) 2004-12-07
US7265220B2 (en) 2007-09-04
ZA200406027B (en) 2006-06-28
CA2474785A1 (fr) 2003-08-28
NZ534359A (en) 2005-12-23
US20050085517A1 (en) 2005-04-21
AU2003224198A1 (en) 2003-09-09
CN1257889C (zh) 2006-05-31
MA27110A1 (fr) 2004-12-20
AR038443A1 (es) 2005-01-12
FR2836143A1 (fr) 2003-08-22
CN1633412A (zh) 2005-06-29
EA200401011A1 (ru) 2004-12-30
KR20040085219A (ko) 2004-10-07
GEP20074100B (en) 2007-05-10
NO20043910L (no) 2004-09-20
EP1476421A2 (fr) 2004-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6545055B1 (en) Inhibitors of factor Xa
EP0963370B1 (en) Integrin antagonists
EP1183235A2 (en) INHIBITORS OF FACTOR Xa
CA2311969A1 (en) Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
EP0739886B1 (en) Selective thrombin inhibitors
EP0915086A1 (en) Phenylsulfonamide derivatives
US4873253A (en) Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
TWI399203B (zh) 作為ＴＡＦＩａ抑制劑之脲衍生物及磺醯二胺衍生物
US5798370A (en) Platelet aggregation inhibitors
JP4106337B2 (ja) 新規なアミノ酸誘導体、その製造方法及び該誘導体を含む薬剤組成物
US6245809B1 (en) Integrin antagonists
US6288077B1 (en) 2,3-methano-amino acid compounds
SK1062001A3 (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors
US5977114A (en) Selective thrombin inhibitors
PL173030B1 (pl) Nowe sulfonamidokarboksamidy i sposób ich wytwarzania

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20071016

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20080116

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20080123

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080213

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080325

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080331

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110404

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees