JP2005511727A - Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids - Google Patents
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Abstract
キラル的に純粋なα−アミノ酸およびN−スルホニルα−アミノ酸の生産方法が記載される。アルデヒドおよびシアン化物塩をα−メチルベンジルアミンと反応させて生成物を得る。この生成物を強酸と反応させ、中和し、抽出する。その結果得られる生成物を次いで水素化し、加水分解して生成物を得、これを強酸に溶解してキラル的に純粋なα−アミノ酸の塩を得、これを反応させてキラル的に純粋なα−アミノ酸を得る。別の方法では、エフェドリン半水化物とN−スルホニルα−エチルノルバリンをエタノール中でモル比1:1で混合し;混合物を加熱して固体を溶解し;冷却して沈殿を形成させ;有機溶媒で洗浄してジアステレオマーの塩を得;塩を再結晶させ;再結晶した塩を有機溶媒および強酸水溶液に溶解し、層を分離し;有機抽出物を洗浄し;乾燥および濃縮してキラル的に純粋なN−スルホニルα−アミノ酸を得る。 Methods for producing chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids are described. The aldehyde and cyanide salt are reacted with α-methylbenzylamine to give the product. The product is reacted with a strong acid, neutralized and extracted. The resulting product is then hydrogenated and hydrolyzed to give the product, which is dissolved in a strong acid to give a chirally pure α-amino acid salt, which is reacted to react with chirally pure An α-amino acid is obtained. In another method, ephedrine hemihydrate and N-sulfonyl α-ethylnorvaline are mixed in ethanol at a molar ratio of 1: 1; the mixture is heated to dissolve the solids; cooled to form a precipitate; Wash with solvent to obtain diastereomeric salt; recrystallize the salt; dissolve the recrystallized salt in organic solvent and strong aqueous acid solution, separate layers; wash organic extract; dry and concentrate Chirally pure N-sulfonyl α-amino acid is obtained.
Description
本発明は、キラル的に(chirally)純粋なα−アミノ酸およびN−スルホニルα−アミノ酸の新規な生産方法に関する。本発明の化合物は、医薬組成物における使用を含む、様々な目的のために有用である。 The present invention relates to a novel process for the production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids. The compounds of the present invention are useful for a variety of purposes, including use in pharmaceutical compositions.
α−アミノ酸からの好ましいエナンチオマーの生産について様々な技術が記載されている。より効率的なキラル的に純粋な標的化合物の生産手段が望まれている。 Various techniques have been described for the production of preferred enantiomers from α-amino acids. A more efficient means of producing a chirally pure target compound is desired.
(発明の概略)
1つの態様において、本発明は、α−アミノ酸のキラル的に純粋なS−エナンチオマーの調製方法を含む。
さらなる態様において、2−アミノアルコール、アルデヒドおよびオキシムのキラル的に純粋なS−エナンチオマーの調製方法が提供される。
さらに別の態様において、N−スルホニルα−アミノ酸のキラル的に純粋なS−エナンチオマーの調製方法が提供される。
さらなる態様において、キラル的に純粋なN−スルホニル2−アミノアルコール、アルデヒドおよびオキシムの調製方法が提供される。
(Outline of the Invention)
In one embodiment, the present invention includes a method for preparing a chirally pure S-enantiomer of an α-amino acid.
In a further aspect, a process for the preparation of chirally pure S-enantiomers of 2-aminoalcohols, aldehydes and oximes is provided.
In yet another aspect, a method for preparing a chirally pure S-enantiomer of an N-sulfonyl α-amino acid is provided.
In a further aspect, methods for the preparation of chirally pure N-sulfonyl 2-aminoalcohols, aldehydes and oximes are provided.
これらのそしてその他の本発明の態様は、以下の発明の詳細な説明を読むことにより、当業者に明らかであろう。 These and other aspects of the invention will be apparent to those of ordinary skill in the art upon reading the following detailed description of the invention.
(発明の詳細な説明)
1つの態様において、本発明はキラルなα−アミノ酸の調製方法に関する。
(Detailed description of the invention)
In one embodiment, the present invention relates to a method for preparing chiral α-amino acids.
別の態様において、本発明はキラルなN−スルホニルα−アミノ酸の分割方法を提供する。 In another aspect, the present invention provides a method for resolving chiral N-sulfonyl α-amino acids.
本発明の方法はともに、キラル的に純粋な化合物を提供し、これらは好適な標的化合物に変換されうる。好適な標的化合物としては望ましい標的化合物のなかでもとりわけ、対応する2−アミノアルコールまたはN−スルホニル2−アミノアルコール、アルデヒドおよびオキシムが挙げられる。 Both methods of the invention provide chirally pure compounds, which can be converted into suitable target compounds. Suitable target compounds include, among other desirable target compounds, the corresponding 2-amino alcohols or N-sulfonyl 2-amino alcohols, aldehydes and oximes.
本明細書において使用される場合、「キラル的に純粋な」という語は、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定して、約95%、好ましくは約97%より多くがS−エナンチオマー形態である化合物を意味する。キラル純度を測定するその他の方法には常套の分析方法、例えば、比旋光度、および常套の化学的方法が含まれる。しかし、キラル純度を測定するのに用いられる技術は本発明では限定されない。 As used herein, the term “chirally pure” refers to about 95%, preferably more than about 97% in S-enantiomer form, as determined by chiral high performance liquid chromatography (HPLC). It means a certain compound. Other methods for measuring chiral purity include conventional analytical methods, such as specific rotation, and conventional chemical methods. However, the technique used to measure chiral purity is not limited in the present invention.
本明細書において使用される場合、「医薬上有用な」という語は、所望の生物学的効果を有する化合物を意味し、該効果は治療薬、免疫賦活薬または免疫抑制薬、補助剤、またはワクチン剤としてのいずれのものであるかは問わない。同様に、例えば、特に診断剤、マーカーなどの非医薬用途での使用に好適な種々の化合物も本発明の方法によって生産できる。しかし、その他の医薬上有用な化合物も本発明の方法によって生産できる。 As used herein, the term “pharmaceutically useful” means a compound that has the desired biological effect, which effect is a therapeutic agent, an immunostimulatory or immunosuppressive agent, an adjuvant, or It does not matter which is a vaccine agent. Similarly, various compounds suitable for use in non-pharmaceutical applications, such as diagnostic agents, markers and the like can also be produced by the methods of the present invention. However, other pharmaceutically useful compounds can also be produced by the method of the present invention.
本発明により生産される化合物およびそれらが変換されて生じるあらゆる標的化合物は、医薬上または生理上許容される酸または塩基から誘導される塩の形態で使用してもよい。かかる塩には、これらに制限されないが、以下の有機酸および無機酸との塩(例えば、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ(mallic)酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩および同様に公知の許容される酸との塩)およびそれらの混合物が含まれる。その他の塩としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、例えばナトリウム塩(例えば、水酸化ナトリウム)、カリウム塩(例えば、水酸化カリウム)、カルシウム塩またはマグネシウム塩が挙げられる。 The compounds produced by the present invention and any target compounds that result from their conversion may be used in the form of salts derived from pharmaceutically or physiologically acceptable acids or bases. Such salts include, but are not limited to, salts with the following organic and inorganic acids (eg acetate, lactate, citrate, tartrate, succinate, fumarate, maleate, malon Acid salt, mandelate salt, mallic acid salt, hydrochloride salt, hydrobromide salt, phosphate salt, nitrate salt, sulfate salt, methanesulfonate salt, toluenesulfonate salt and similarly known acceptable acids Salt) and mixtures thereof. Other salts include salts with alkali metals or alkaline earth metals such as sodium salts (eg sodium hydroxide), potassium salts (eg potassium hydroxide), calcium salts or magnesium salts.
これらの塩、ならびに本発明の方法によって生産されるその他の化合物は、エステル、カーバメートおよびその他の常套の「プロドラッグ」の形態であってもよい。プロドラッグはその形態で投与された後にインビボで活性部分に変換されるものである。1つの望ましい態様において、プロドラッグはエステルである。例えば、B. Testa and J. Caldwell、”Prodrugs Revisited: The ”Ad Hoc” Approach as a Complement to Ligand Design”、Medicinal Research Reviews、16(3):233-241、ed.、John Wiley & Sons (1996)を参照されたい。 These salts, as well as other compounds produced by the methods of the present invention, may be in the form of esters, carbamates and other conventional “prodrugs”. Prodrugs are those that are converted to the active moiety in vivo after administration in that form. In one desirable embodiment, the prodrug is an ester. For example, B. Testa and J. Caldwell, “Prodrugs Revisited: The“ Ad Hoc ”Approach as a Complement to Ligand Design”, Medicinal Research Reviews, 16 (3): 233-241, ed., John Wiley & Sons (1996) Refer to).
天然および非天然のα−アミノ酸、天然および非天然の2−アミノアルコール、およびそれらの中間体はともに、本発明によって調製できる。典型的にはα−アミノ酸は式(NH2)(CHR.)(COOH)によって表され、ここでR.は脂肪族ラジカルである。本発明によって調製されるα−アミノ酸はN−スルホニルα−アミノ酸およびその他の所望の化合物に変換されうる。その他の所望の化合物としては、これらに限定されるわけではないが、対応する2−アミノアルコール、アルデヒド、オキシム、およびそれらの医薬上許容される塩、水和物およびプロドラッグが挙げられる。同様に、天然および非天然のN−スルホニルα−アミノ酸、天然および非天然のN−スルホニル2−アミノアルコール、ならびにそれらの中間体も、本発明によって調製することができる。したがって本明細書に記載されるN−スルホニルα−アミノ酸は、当業者に周知の技術を用いて容易に2−アミノアルコールへと還元され得、あるいは対応するアルデヒド、オキシム、およびそれらの医薬上許容される塩、水和物ならびにプロドラッグへと変換されうる。 Both natural and non-natural α-amino acids, natural and non-natural 2-aminoalcohols, and intermediates thereof can be prepared according to the present invention. Typically α-amino acids are represented by the formula (NH 2 ) (CHR.) (COOH), where R.I. Is an aliphatic radical. The α-amino acids prepared according to the present invention can be converted to N-sulfonyl α-amino acids and other desired compounds. Other desired compounds include, but are not limited to, the corresponding 2-aminoalcohols, aldehydes, oximes, and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, and prodrugs thereof. Similarly, natural and non-natural N-sulfonyl α-amino acids, natural and non-natural N-sulfonyl 2-amino alcohols, and intermediates thereof can be prepared according to the present invention. Thus, the N-sulfonyl α-amino acids described herein can be readily reduced to 2-aminoalcohols using techniques well known to those skilled in the art, or the corresponding aldehydes, oximes, and their pharmaceutically acceptable. Can be converted to salts, hydrates as well as prodrugs.
例えば、本発明の方法によって生産され、式(R)2CH(CH2)nCH(CO2H)NH−R’で表されるキラル的に純粋なα−アミノ酸は、容易にキラル的に純粋な2−アミノアルコールへと変換できる。別の例において、本発明によって生産され、式(R)2CH(CH2)nCH(CO2H)NH−S(O)2R’で表されるキラル的に純粋なN−スルホニルα−アミノ酸は、容易に式(R)2CH(CH2)nCH(CH2OH)NHS(O)2R’で表されるN−スルホニル2−アミノアルコールへと変換される。好ましくは、上記の各式において、nは、0から約10;Rは、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、低級アルキニル、置換された低級アルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、CH2シクロアルキル、CH2−3−インドール、CH(低級アルキル)−2−フラン、CH(低級アルキル)−4−メトキシフェニル、CH(低級アルキル)フェニル、またはCH(OH)−4−SCH3−フェニル;そしてR’は、以下から選択される:H、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルケニル、置換された低級アルケニル、低級アルキニル、置換された低級アルキニル、複素環、置換された複素環、フェニル、置換されたフェニル、ベンジル、置換されたベンジル、シクロアルキル、および置換されたシクロアルキル、その他の好適な基。別の例において、式(R)2CH(CH2)nCH(CH2OH)NH−S(O)2−2−C4H2S−5−Clを有するN−スルホニル2−アミノアルコールも、本発明の方法によって調製される。しかし本発明の方法によって生産されるキラル的に純粋な化合物は上記各式に限定されない。 For example, a chirally pure α-amino acid produced by the method of the present invention and represented by the formula (R) 2 CH (CH 2 ) n CH (CO 2 H) NH—R ′ can be easily chiral Can be converted to pure 2-aminoalcohol. In another example, a chirally pure N-sulfonyl α produced by the present invention and represented by the formula (R) 2 CH (CH 2 ) n CH (CO 2 H) NH—S (O) 2 R ′ - amino acids are converted into readily formula (R) 2 CH (CH 2 ) n CH (CH 2 OH) NHS (O) N- sulfonyl 2-amino alcohols represented by 2 R '. Preferably, in each of the above formulas, n is 0 to about 10; R is lower alkyl, substituted lower alkyl, lower alkenyl, substituted lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl, CH 2 cycloalkyl, CH 2-3-indole, CH (lower alkyl) -2-furan, CH (lower alkyl) -4- Methoxyphenyl, CH (lower alkyl) phenyl, or CH (OH) -4-SCH 3 -phenyl; and R ′ is selected from: H, lower alkyl, substituted lower alkyl, lower alkenyl, substituted Lower alkenyl, lower alkynyl, substituted lower alkynyl, heterocycle, substituted heterocycle Phenyl, substituted phenyl, benzyl, substituted benzyl, cycloalkyl, and substituted cycloalkyl, other suitable groups. In another example, the formula (R) 2 CH (CH 2 ) n CH (CH 2 OH) NH-S (O) N- sulfonyl 2-amino alcohols having 2 -2-C 4 H 2 S -5-Cl Is also prepared by the method of the present invention. However, the chirally pure compound produced by the method of the present invention is not limited to the above formulas.
本明細書において用いられる「アルキル」の語は、炭素原子数1〜10、好ましくは炭素原子数1〜8、もっとも好ましくは、炭素原子数1〜6の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する;「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を有し、炭素原子数2〜8、好ましくは炭素原子数2〜6の直鎖状および分枝鎖状アルキル基を意味する;「アルキニル」基とは、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有し、炭素原子数2〜8、好ましくは炭素原子数2〜6の直鎖状および分枝鎖状アルキル基を意味する。本明細書において使用される場合、「低級」の語は、炭素原子数1〜6の上記の基を意味する。 As used herein, the term “alkyl” refers to linear and branched saturated groups having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, and most preferably 1 to 6 carbon atoms. Means an aliphatic hydrocarbon group; "alkenyl" is a straight chain and branched chain having at least one carbon-carbon double bond and having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms. Means an alkyl chain group; an “alkynyl” group is a linear or branched chain having at least one carbon-carbon triple bond and having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms. Means an alkyl group. As used herein, the term “lower” means the above group having 1 to 6 carbon atoms.
「置換されたアルキル」、「置換されたアルケニル」、「置換されたアルキニル」、「置換された低級アルキル」、「置換された低級アルケニル」、「置換された低級アルキニル」の語は、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アリール、複素環、置換されたアリール、置換された複素環、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオを含む基から選択される1〜3の置換基を有する上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、低級アルキル、低級アルケニル、および低級アルキニルを意味する。かかる置換基はアルキル、アルケニル、またはアルキニル基のいずれの炭素に結合していてもよいが、ただし、結合は安定な化学的部分を構成するものとする。 The terms “substituted alkyl”, “substituted alkenyl”, “substituted alkynyl”, “substituted lower alkyl”, “substituted lower alkenyl”, “substituted lower alkynyl” are halogen, CN, OH, NO 2 , amino, aryl, heterocycle, substituted aryl, substituted heterocycle, alkoxy, substituted alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino, And the above alkyl, alkenyl, alkynyl, lower alkyl, lower alkenyl, and lower alkynyl having 1 to 3 substituents selected from the group containing arylthio. Such substituents may be attached to any carbon of the alkyl, alkenyl, or alkynyl group provided that the bond constitutes a stable chemical moiety.
本明細書において用いられる「アリール」の語は、炭素環芳香族系を意味し、単環式でもよく、縮合または連結による多環式芳香族環でもよく、少なくとも縮合環または連結環の一部が共役芳香族系を形成するものとする。アリール基としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリル、およびインダンが挙げられる。 As used herein, the term “aryl” means a carbocyclic aromatic system, which may be monocyclic, may be a fused or linked polycyclic aromatic ring, and is at least part of a fused or linked ring. Form a conjugated aromatic system. Aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, biphenyl, anthryl, tetrahydronaphthyl, phenanthryl, and indane.
「置換されたアリール」の語は、1〜4の以下から選ばれる置換基を有する上記のアリールを意味する。置換基としては、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオが挙げられる。 The term “substituted aryl” means the above aryl having 1 to 4 substituents selected from: Examples of the substituent include halogen, CN, OH, NO 2, amino, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino, and arylthio .
「置換されたベンジル」の語は、ベンゼン環上で1〜5の置換基によって置換されたベンジル(Bn)基を意味する。置換基としては、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、およびアリールチオが挙げられる。 The term “substituted benzyl” means a benzyl (Bn) group substituted by 1 to 5 substituents on the benzene ring. Examples of the substituent include halogen, CN, OH, NO 2, amino, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, alkylamino, and arylthio .
本明細書において用いられる「複素環」の語は、安定な4〜7員環の単環式または安定な多環式複素環を意味し、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、炭素原子および1〜4のN、O、およびS原子からなる群から選択されるヘテロ原子から構成されるものを意味する。NおよびS原子は酸化されていてもよい。複素環には、上記複素環がアリール環に縮合している多環式環も含まれる。複素環はいかなるヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよいが、ただし、結果として得られる構造は化学的に安定なものとする。かかる複素環基としては、例えば、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、イソキノリニル、およびテトラヒドロチオピランが挙げられる。 As used herein, the term “heterocycle” means a stable 4- to 7-membered monocyclic or stable polycyclic heterocycle, which is saturated, partially unsaturated, or unsaturated. , Carbon atoms and 1-4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O, and S atoms. N and S atoms may be oxidized. The heterocyclic ring also includes a polycyclic ring in which the above heterocyclic ring is fused to an aryl ring. The heterocycle may be attached to any heteroatom or carbon atom provided that the resulting structure is chemically stable. Examples of the heterocyclic group include tetrahydrofuran, piperidinyl, piperazinyl, 2-oxopiperidinyl, azepinyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, morpholinyl, indolyl, quinolinyl, thienyl, furyl, Examples include benzofuranyl, benzothienyl, thiamorpholinyl, thiamorpholinyl sulfoxide, isoquinolinyl, and tetrahydrothiopyran.
本明細書において用いられる「置換された複素環」の語は、上記の複素環基であって1〜4の置換基を有するものを意味する。かかる置換基としては、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、アルキルオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、置換されたアルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、置換されたアルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換されたアルキルアミノ、アリールチオ、または置換されたアリールチオが挙げられる。 As used herein, the term “substituted heterocycle” means the above-described heterocyclic group having 1 to 4 substituents. Such substituents include halogen, CN, OH, NO 2 , amino, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, alkoxy, substituted Alkoxy, aryloxy, substituted aryloxy, alkyloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, substituted alkylcarbonyl, alkylcarboxy, substituted alkylcarboxy, alkylamino, substituted alkylamino, arylthio Or substituted arylthio.
本明細書において用いられる「置換されたシクロアルキル」の語は、3以上の炭素原子を有する炭素ベースの環であって、安定な環を形成し、1〜5の置換基を有するものを意味する。かかる置換基としては、ハロゲン、CN、OH、NO2、アミノ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されたアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換されたアルキルアミノ、アリールチオ、複素環、置換された複素環、アミノアルキル、および置換されたアミノアルキルが挙げられる。 As used herein, the term “substituted cycloalkyl” means a carbon-based ring having 3 or more carbon atoms that forms a stable ring and has 1 to 5 substituents. To do. Such substituents include halogen, CN, OH, NO 2 , amino, alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, alkoxy, aryloxy, substituted alkyloxy, alkylcarbonyl, alkylcarboxy, Examples include alkylamino, substituted alkylamino, arylthio, heterocycle, substituted heterocycle, aminoalkyl, and substituted aminoalkyl.
「置換されたアルキルシクロアルキル」、「置換されたアルキルOBn」、「置換されたアルキルピリジル」、「置換されたアルキルフラニル」、「置換されたアルキルNHR7」、および「フェニル(置換された)アルキル」、「置換されたアルキルOH」、および「置換されたアルキルSR8」の語は以下の式Iおよび式Iaで用いられている場合、置換はアルキル基または対応する基本化合物におけるものである。 “Substituted alkylcycloalkyl”, “substituted alkylOBn”, “substituted alkylpyridyl”, “substituted alkylfuranyl”, “substituted alkylNHR 7 ”, and “phenyl (substituted) When the terms “) alkyl”, “substituted alkyl OH”, and “substituted alkyl SR 8 ” are used in the following formulas I and Ia, the substitution is in the alkyl group or the corresponding base compound. is there.
以下の式IおよびIaにおけるR4基の定義に用いられるように、N−置換されたピペリジニル基は、置換された複素環基として定義される。所望の置換基としては特に、N−アルキル−、N−アリール−、N−アシル−、およびN−スルホニルピペリジニル基が挙げられる。1つの特に好適なN−アシル−ピペリジニル基は、N−t−ブチルオキシカルボニル(BOC)−ピペリジンである。しかし、その他の好適な置換基も当業者によって容易に決定される。 As used in the definition of the R 4 group in formulas I and Ia below, an N-substituted piperidinyl group is defined as a substituted heterocyclic group. Desired substituents include, among others, N-alkyl-, N-aryl-, N-acyl-, and N-sulfonylpiperidinyl groups. One particularly suitable N-acyl-piperidinyl group is Nt-butyloxycarbonyl (BOC) -piperidine. However, other suitable substituents are readily determined by those skilled in the art.
本明細書において用いられる「アルコキシ」の語は、O(アルキル)基を意味し、結合部分は酸素原子を介するものであり、アルキルは所望により置換されていてもよい。本明細書において用いられる「アリールオキシ」の語は、O(アリール)基を意味し、結合部分は酸素原子を介するものであり、アリールは所望により置換されていてもよい。本明細書において用いられる「アルキルカルボニル」の語は、CO(アルキル)基を意味し、アルキルは所望により置換されていてもよく、結合部分はカルボニル基の炭素原子を介するものである。本明細書において用いられる「アルキルカルボキシ」の語は、COO(アルキル)基を意味し、アルキルは所望により置換されていてもよく、結合部分はカルボキシ基の炭素原子を介するものである。「アミノアルキル」の語は、二級および三級アミンであって、炭素原子数1〜8のアルキルまたは置換されたアルキル基(これらは同じであっても異なっていてもよい)を有し、結合部分が窒素原子上のものをいう。 As used herein, the term “alkoxy” refers to an O (alkyl) group wherein the linking moiety is through an oxygen atom and the alkyl may be optionally substituted. As used herein, the term “aryloxy” refers to an O (aryl) group wherein the linking moiety is through an oxygen atom and the aryl may be optionally substituted. As used herein, the term “alkylcarbonyl” means a CO (alkyl) group, where alkyl is optionally substituted and the linking moiety is through the carbon atom of the carbonyl group. The term “alkylcarboxy” as used herein refers to a COO (alkyl) group, where alkyl is optionally substituted and the linking moiety is through the carbon atom of the carboxy group. The term “aminoalkyl” is secondary and tertiary amines having 1 to 8 carbon alkyl or substituted alkyl groups, which may be the same or different, The bond is on the nitrogen atom.
「ハロゲン」の語は、Cl、Br、F、またはIを意味する。 The term “halogen” means Cl, Br, F, or I.
「環」構造の語は、例えば、式IにおいてR3およびR4が環構造を形成する場合は、特に環構造のタイプについて断りのない限り、単環式構造、架橋されたシクロ構造、および縮合シクロ構造を意味する。 The term “ring” structure refers to, for example, when R 3 and R 4 form a ring structure in Formula I, unless otherwise noted for the type of ring structure, and a monocyclic structure, a bridged cyclostructure, and Means fused cyclostructure.
「非求核性強塩基」の語は、非求核性塩基性試薬であって、求核試薬として作用せず、反応に用いられる試薬と結合しないものを意味する。多くの非求核性塩基は当該技術分野で知られており、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびカリウムヘキサメチルジシラジドが挙げられる。 The term “non-nucleophilic strong base” means a non-nucleophilic basic reagent that does not act as a nucleophile and does not bind to the reagent used in the reaction. Many non-nucleophilic bases are known in the art and include sodium hydride, potassium hydride, lithium diisopropylamide and potassium hexamethyldisilazide.
「塩基水溶液」の語は、少なくとも、塩基と水を含んでなる溶液を意味する。水に容易に溶解する塩基は当該技術分野で多数知られており、例えば、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)が挙げられる。塩基水溶液はさらにその他の本発明の反応に影響を及ぼさない試薬を含んでいてもよく、かかる試薬としては、有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールまたは炭化水素溶媒)、塩(例えば、塩化ナトリウム)および、バッファー類が挙げられる。 The term “aqueous base” means a solution comprising at least a base and water. Many bases that readily dissolve in water are known in the art and include, for example, alkali metal hydroxides (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide). The aqueous base solution may further contain other reagents that do not affect the reaction of the present invention, such as organic solvents (for example, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or hydrocarbon solvents), salts (for example, sodium chloride). ) And buffers.
「酸水溶液」の語は、少なくとも、酸と水を含んでなる溶液を意味する。酸水溶液はさらに、その他の本発明の反応に影響を及ぼさない試薬を含んでいてもよい。 The term “acid aqueous solution” means a solution comprising at least an acid and water. The aqueous acid solution may further contain other reagents that do not affect the reaction of the present invention.
「強酸」または「強塩基」の語は、溶液中で完全にイオン化する酸または塩基を意味する。一般的な強酸としては、HCl、HBr、HI、HNO3、H2SO4、およびHClO4が挙げられ、一般的な強塩基としては、アルカリ金属(Li、Na、K、Rb、Cs)の水酸化物および重アルカリ土類(Ca、Sr、Ba)の水酸化物が挙げられる。 The term “strong acid” or “strong base” means an acid or base that is fully ionized in solution. Common strong acids include HCl, HBr, HI, HNO 3 , H 2 SO 4 , and HClO 4 , and common strong bases include alkali metals (Li, Na, K, Rb, Cs). Examples include hydroxides and hydroxides of heavy alkaline earths (Ca, Sr, Ba).
「無機」酸または「無機」塩基の語には、炭素を含まない酸および塩基が含まれる。 The term “inorganic” acid or “inorganic” base includes acids and bases that do not contain carbon.
「有機溶媒」の語は、当該技術分野で知られている炭素含有溶媒であって、反応に用いられる試薬と反応しないものであり、例えば、飽和炭化水素溶媒、不飽和炭化水素溶媒が挙げられ、芳香族炭化水素溶媒、アルコール、ハロ炭素、エーテル、およびアセテートが含まれる。 The term “organic solvent” is a carbon-containing solvent known in the art, and does not react with the reagent used in the reaction, and examples thereof include saturated hydrocarbon solvents and unsaturated hydrocarbon solvents. , Aromatic hydrocarbon solvents, alcohols, halocarbons, ethers, and acetates.
キラル的に純粋な化合物の合成
キラル的に純粋な化合物は以下に記載する方法を用いて調製することができる。常套技術を参照することにより、当業者であれば容易に、有機合成の技術で知られている適当な合成方法および試薬を選択することができ、あるいは以下の方法を改変することができよう。例えば、Comprehensive Organic Synthesis、”Selectivity、Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry”、ed.、I. Fleming、Pergamon Press、New York (1991); Comprehensive Organic Chemistry、”The Synthesis and Reactions of Organic Compounds”、ed. J.F. Stoddard、Pergamon Press、New York (1979)を参照されたい。
Synthesis of chirally pure compounds Chirally pure compounds can be prepared using the methods described below. By referring to conventional techniques, those skilled in the art can easily select appropriate synthesis methods and reagents known in the art of organic synthesis, or can modify the following methods. For example, Comprehensive Organic Synthesis, “Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry”, ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York (1991); Comprehensive Organic Chemistry, “The Synthesis and Reactions of Organic Compounds”, ed. See JF Stoddard, Pergamon Press, New York (1979).
キラル的に純粋なα−アミノ酸の調製
1つの態様において、本発明は、キラル的に不純なα−アミノ酸からのキラル的に純粋なα−アミノ酸の調製方法を提供する。キラル的に純粋なα−アミノ酸XXXXVIの調製のために、新規なStreckerα−アミノ酸合成の不斉バリアントが用いられる(スキーム14;J. Org. Chem. 54:1055-1062 (1989))。この経路(スキームI)において、アルデヒドXXXXVIIをシアン化物塩およびα−メチルベンジルアミンまたはその塩と1:1:1のモル比で好適な溶媒中で反応させて化合物XXXXVIIIを得る。望ましいシアン化物塩としてはシアン化ナトリウムおよびシアン化カリウムが挙げられる。しかし、他の好適なシアン化物塩も本発明の方法において使用するために容易に選択できる。好ましくは、溶媒は1:1のメタノール:水である。好ましくは、反応は約12〜約24時間、もっとも好ましくは約18時間行う。しかし、より長いあるいは短い反応時間も容易に用いることができる。場合により、この反応の後、沈殿を含む懸濁液が生じるが、これをろ過および洗浄(例えば水)して粉末を得てもよい。化合物XXXXVIIIを無機強酸に溶解し、好ましくは化合物との混合時に冷却して(例えば約0℃〜約10℃)化合物XXXXIXを得る。好ましくは、無機強酸は硫酸である。しかしその他の無機強酸も容易に選択することができる。反応混合物を無機塩基で中和し、有機溶媒で抽出して化合物XXXXIXを得る。好ましくは、抽出には酢酸エチルまたはその他の好適な化合物を用い、さらに乾燥および濃縮して化合物XXXXIXを得る。水素化分解反応を好適な触媒(例えばPdまたはRaNi)の存在下、圧力下(例えば3atm)で行い、ろ過して触媒を除いた後、濃縮して溶媒を除いて化合物XXXXXを得る。次いで化合物XXXXXを酸水溶液に溶解して式XXXXVIの誘導体を得る。XXXXXを乾燥させて粉末形態にした場合、それを無機強酸に高温で溶解してキラル的に純粋なα−アミノ酸の塩を得る。例えば、100℃で塩酸を用いるとよい。当業者であれば、その他の酸およびその他の好適な温度を容易に選択することができる。もっとも好ましくは、加水分解工程を約12〜18時間、あるいはそれ以上行う。1つの好適な態様において、該工程は16時間行う。場合により、その結果得られる反応混合物を濃縮して、アミノ酸塩および1当量のアンモニウム塩からなる生成物を得てもよい。この例において、生成物はアミノ酸塩酸塩と1当量の塩化アンモニウムである。この生成物を水に溶解し、これに塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウム)を添加し、溶液を形成する。
Preparation of Chirally Pure α-Amino Acid In one aspect, the present invention provides a method for preparing a chirally pure α-amino acid from a chirally impure α-amino acid. For the preparation of chirally pure α-amino acid XXXXVI, a novel asymmetric variant of Strecker α-amino acid synthesis is used (Scheme 14; J. Org. Chem. 54: 1055-1062 (1989)). In this route (Scheme I), aldehyde XXXXVII is reacted with cyanide salt and α-methylbenzylamine or a salt thereof in a suitable solvent at a 1: 1: 1 ratio to give compound XXXXVIII. Desirable cyanide salts include sodium cyanide and potassium cyanide. However, other suitable cyanide salts can be readily selected for use in the process of the present invention. Preferably the solvent is 1: 1 methanol: water. Preferably, the reaction is conducted for about 12 to about 24 hours, most preferably about 18 hours. However, longer or shorter reaction times can be easily used. In some cases, this reaction results in a suspension containing a precipitate, which may be filtered and washed (eg, water) to obtain a powder. Compound XXXXVIII is dissolved in a strong inorganic acid and preferably cooled upon mixing with the compound (eg, from about 0 ° C. to about 10 ° C.) to give compound XXXXIX. Preferably, the strong inorganic acid is sulfuric acid. However, other strong inorganic acids can be easily selected. The reaction mixture is neutralized with an inorganic base and extracted with an organic solvent to give compound XXXIX. Preferably, extraction uses ethyl acetate or other suitable compound, followed by drying and concentration to give compound XXXIX. The hydrocracking reaction is carried out in the presence of a suitable catalyst (eg Pd or RaNi) under pressure (eg 3 atm), filtered to remove the catalyst, and then concentrated to remove the solvent to give compound XXXXXX. Compound XXXXXX is then dissolved in an aqueous acid solution to give a derivative of formula XXXXVI. When XXXXXX is dried to a powder form, it is dissolved in a strong inorganic acid at high temperature to obtain a chirally pure α-amino acid salt. For example, hydrochloric acid may be used at 100 ° C. One skilled in the art can readily select other acids and other suitable temperatures. Most preferably, the hydrolysis step is carried out for about 12-18 hours or more. In one preferred embodiment, the step is performed for 16 hours. In some cases, the resulting reaction mixture may be concentrated to yield a product consisting of an amino acid salt and one equivalent of an ammonium salt. In this example, the product is amino acid hydrochloride and 1 equivalent of ammonium chloride. This product is dissolved in water and to this a base (eg sodium hydroxide or ammonium hydroxide) is added to form a solution.
本発明の方法により生産されるかかるキラル的に純粋なα−アミノ酸は、生産された形態で、あるいは所望の標的化合物に変換して容易に利用することができる。例えば、キラル的に純粋なα−アミノ酸はキラル的に純粋な2−アミノアルコールに容易に変換することができる。これはα−アミノ酸を2−アミノアルコールに還元し、2−アミノアルコールを再結晶させてキラル的に純粋な2−アミノアルコールを得ることによる。これらおよびその他の本発明のキラル的に純粋なα−アミノ酸の利用は本明細書に記載する情報および周知情報から当業者に明白である。 Such chirally pure α-amino acids produced by the method of the present invention can be easily used in the produced form or converted into a desired target compound. For example, chirally pure α-amino acids can be easily converted to chirally pure 2-aminoalcohols. This is by reducing the α-amino acid to 2-aminoalcohol and recrystallizing 2-aminoalcohol to obtain chirally pure 2-aminoalcohol. Use of these and other chirally pure α-amino acids of the present invention will be apparent to those skilled in the art from the information provided herein and from well-known information.
キラル的に純粋なN−スルホニルα−アミノ酸の調製
別の態様において、本発明は、β−分枝したアルキル置換基を有するキラル的に不純なN−スルホニルα−アミノ酸を分割して、キラル的に純粋なN−スルホニルα−アミノ酸を提供するためのスキームを提供する。好ましくは、N−スルホニルα−アミノ酸はN−スルホニルβ−エチルノルバリンである。別の態様において、ノルバリン化合物の代わりに以下から選択される化合物を用いてもよい:N−スルホニルβ−エチルノルバリン、N−スルホニルバリン、およびN−スルホニルβ−n−プロピルノルロイシン。あるいは、当業者であれば、対応するキラル的に純粋な化合物の調製のために、β−分枝したアルキル置換基を有するN−スルホニルα−アミノ酸を選択して本発明の方法に用いることができる。
Preparation of Chirally Pure N-Sulfonyl α-Amino Acid In another aspect, the present invention provides a method for resolving chirally impure N-sulfonyl α-amino acids having β-branched alkyl substituents to generate chiral Provides a scheme for providing pure N-sulfonyl α-amino acids. Preferably, the N-sulfonyl α-amino acid is N-sulfonyl β-ethylnorvaline. In another embodiment, instead of the norvaline compound, a compound selected from the following may be used: N-sulfonyl β-ethyl norvaline, N-sulfonyl valine, and N-sulfonyl β-n-propyl norleucine. Alternatively, one of ordinary skill in the art can select an N-sulfonyl α-amino acid having a β-branched alkyl substituent and use it in the method of the present invention for the preparation of the corresponding chirally pure compound. it can.
好ましくは、N−スルホニルβ−エチルノルバリン(あるいはその他の選択された化合物)をエタノール中でキラル的に純粋なエフェドリン半水化物とモル比1:1で混合する。次いで混合物を加熱して固体を溶解させる。1つの態様において、混合物を約80℃に加熱する。しかし、その他の好適な温度を適宜選択してもよい。その後、混合物を冷却して沈殿を形成させる。この冷却工程は、室温あるいは低温(例えば、約5℃)で一晩(約16〜20時間)行う。冷却工程の温度および時間は、所望により適宜増減してもよい。所望により懸濁液を冷却後にろ過または洗浄する。塩が再結晶しこれを溶媒および強酸水溶液に溶解する。好ましくは、再結晶工程は、沸騰した酢酸エチル中で行い、再結晶した塩を分離する。これはろ過またはその他の常套方法によってもよい。好ましくは、塩を有機溶媒および強酸水溶液に溶解する。有機抽出物を洗浄し、乾燥させ濃縮してキラル的に純粋なN−スルホニルα−アミノ酸を得る。1つの態様において、洗浄工程は強酸水溶液(例えば塩酸)を用い、乾燥は硫酸ナトリウムなどで行う。 Preferably, N-sulfonyl β-ethylnorvaline (or other selected compound) is mixed in a 1: 1 molar ratio with chirally pure ephedrine hemihydrate in ethanol. The mixture is then heated to dissolve the solid. In one embodiment, the mixture is heated to about 80 ° C. However, other suitable temperatures may be selected as appropriate. The mixture is then cooled to form a precipitate. This cooling step is performed overnight (about 16 to 20 hours) at room temperature or low temperature (for example, about 5 ° C.). The temperature and time of the cooling step may be appropriately increased or decreased as desired. If desired, the suspension is filtered or washed after cooling. The salt recrystallizes and dissolves in the solvent and strong aqueous acid solution. Preferably, the recrystallization step is performed in boiling ethyl acetate to separate the recrystallized salt. This may be by filtration or other conventional methods. Preferably, the salt is dissolved in an organic solvent and a strong acid aqueous solution. The organic extract is washed, dried and concentrated to give chirally pure N-sulfonyl α-amino acid. In one embodiment, the washing step uses a strong acid aqueous solution (for example, hydrochloric acid), and drying is performed with sodium sulfate or the like.
好ましくは、かかるキラル的に純粋なα−アミノ酸およびN−スルホニルα−アミノ酸は種々の目的に有用なものである。例えばこれらのキラル的に純粋なα−アミノ酸およびN−スルホニルα−アミノ酸は本明細書に記載する方法によって、対応するN−スルホニル2−アミノアルコールに変換されうる。 Preferably, such chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids are useful for a variety of purposes. For example, these chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids can be converted to the corresponding N-sulfonyl 2-aminoalcohols by the methods described herein.
したがって1つの態様において本発明によって生産されるキラル的に純粋なα−アミノ酸はキラルなN−スルホニルα−アミノ酸の合成に有用なものである。かかるキラルなN−スルホニルα−アミノ酸の好適な調製方法を本明細書に記載する。 Thus, in one embodiment, the chirally pure α-amino acid produced by the present invention is useful for the synthesis of chiral N-sulfonyl α-amino acids. Suitable methods for preparing such chiral N-sulfonyl α-amino acids are described herein.
2−アミノアルコールへの変換
本発明の方法はキラル的に純粋なSエナンチオマーのα−アミノ酸およびN−スルホニルα−アミノ酸の合成の効率的な経路を提供し、これらは様々な目的に有用な2−アミノアルコールまたはN−スルホニル2−アミノアルコールおよびそれらの中間体の調製に有用である。
Conversion to 2-aminoalcohols The methods of the present invention provide an efficient route for the synthesis of chirally pure S enantiomers of α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids, which are useful for various purposes. -Useful for the preparation of amino alcohols or N-sulfonyl 2-amino alcohols and intermediates thereof.
例えば、本明細書に例示する化合物である、N−スルホニル2−アミノアルコールおよびそれに対応するアルデヒド、オキシムおよび塩は、β−アミロイド生産の調節に有用であり、それは、アミロイド血管障害、脳性アミロイド血管障害、全身性アミロイド症、アルツハイマー病(AD)、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳性出血、封入体筋炎、ダウン症などに関係する。したがって式(I)の化合物は、ADまたは脳内βアミロイドタンパク質レベルの上昇の結果起こるその他の疾患を患っているか患うおそれのある対象におけるβアミロイド生産の調節のために有用である。かかる化合物およびそれらの使用は同時係属中の米国特許出願第10/014304号(2001年12月11日出願)により詳細に記載されており、これを引用により本出願に含める。式(I)の化合物は、その医薬上許容される塩および/または水和物あるいはプロドラッグも含み、ここで式(I)は以下の通りである: For example, the compounds exemplified herein, N-sulfonyl 2-aminoalcohols and their corresponding aldehydes, oximes and salts are useful in the regulation of β-amyloid production, which is related to amyloid angiopathy, cerebral amyloid vasculature It is related to disorders, systemic amyloidosis, Alzheimer's disease (AD), hereditary cerebral hemorrhage with Dutch amyloidosis, inclusion body myositis, Down's syndrome and the like. Accordingly, the compounds of formula (I) are useful for the modulation of β amyloid production in subjects suffering from or at risk of developing AD or other diseases resulting from elevated brain β amyloid protein levels. Such compounds and their uses are described in more detail in co-pending US patent application Ser. No. 10 / 014,304 (filed Dec. 11, 2001), which is hereby incorporated by reference. Compounds of formula (I) also include pharmaceutically acceptable salts and / or hydrates or prodrugs thereof, wherein formula (I) is as follows:
R3は、以下からなる群から選択される:水素、アルキル、および置換されたアルキル;
R4は、以下からなる群から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、アルキルシクロアルキル、置換されたアルキルシクロアルキル、フェニル(置換された)アルキル、アルキルOH、置換されたアルキルOH、アルキルOBn、置換されたアルキルOBn、アルキルピリジル、置換されたアルキルピリジル、アルキルフラニル、置換されたアルキルフラニル、CH(OH)フェニル、CH(OH)置換されたフェニル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、N−置換された−ピペリジニル、ピペリジニル、置換されたピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換されたテトラヒドロチオピラン、2−インダン、置換された2−インダン、フェニル、置換されたフェニル、アルキルNHR7、および置換されたアルキルNHR7;
(ただしR3およびR4の両方が水素であることはない);
R7は、アルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ベンジル、置換されたベンジル、アルキルOH、置換されたアルキルOH、アルキルSR8、または置換されたアルキルSR8;
R8は、アルキル、置換されたアルキル、ベンジル、または置換されたベンジル;
あるいは、R3およびR4は連結して環を形成してもよい;
R5は、以下からなる群から選択される:水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、CH2シクロアルキル、置換されたCH2シクロアルキル、ベンジル、置換されたベンジル、およびCH2CH2QR9;
Qは、O、NHまたはS;
R9は、低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、または置換されたフェニル;
R6は、以下からなる群から選択される:水素、ハロゲンおよびCF3;
Tは、以下からなる群から選択される:
W、YおよびZは、独立に以下からなる群から選択される:C、CR10およびN(ただし、W、YおよびZの少なくとも1つはCでなければならない);
R10は、以下からなる群から選択される:水素およびハロゲン;
Xは、以下からなる群から選択される:O、S、SO2、およびNR11;
R11は、以下からなる群から選択される:水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、ベンジル、置換されたベンジル、フェニル、および置換されたフェニル]。
R 3 is selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, and substituted alkyl;
R 4 is selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl cycloalkyl, substituted alkyl cycloalkyl, phenyl (substituted) alkyl, alkyl OH, substituted alkyl OH, Alkyl OBn, substituted alkyl OBn, alkyl pyridyl, substituted alkyl pyridyl, alkyl furanyl, substituted alkyl furanyl, CH (OH) phenyl, CH (OH) substituted phenyl, alkenyl, substituted alkenyl , Cycloalkyl, substituted cycloalkyl, N-substituted-piperidinyl, piperidinyl, substituted piperidinyl, tetrahydrothiopyran, substituted tetrahydrothiopyran, 2-indane, substituted 2-indane, phenyl, substituted Phenyl, alkyl Ru NHR 7 , and substituted alkyl NHR 7 ;
(However, both R 3 and R 4 are not hydrogen);
R 7 is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, benzyl, substituted benzyl, alkyl OH, substituted alkyl OH, alkyl SR 8 , or substituted alkyl SR 8 ;
R 8 is alkyl, substituted alkyl, benzyl, or substituted benzyl;
Alternatively, R 3 and R 4 may be joined to form a ring;
R 5 is selected from the group consisting of: hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, CH 2 cycloalkyl, substituted CH 2 cycloalkyl , Benzyl, substituted benzyl, and CH 2 CH 2 QR 9 ;
Q is O, NH or S;
R 9 is lower alkyl, substituted lower alkyl, phenyl, or substituted phenyl;
R 6 is selected from the group consisting of: hydrogen, halogen and CF 3 ;
T is selected from the group consisting of:
W, Y and Z are independently selected from the group consisting of: C, CR 10 and N (provided that at least one of W, Y and Z must be C);
R 10 is selected from the group consisting of: hydrogen and halogen;
X is selected from the group consisting of: O, S, SO 2 , and NR 11 ;
R 11 is selected from the group consisting of: hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, benzyl, substituted benzyl, phenyl, and substituted phenyl.
W−X−Y−Z−C複素環がSO2基に結合する点は本発明を制限するものではない。しかし1つの好適な態様において、環は炭素原子を介してSO2基に結合する。しかし、環は、O、S、またはNヘテロ原子を介して結合してもよい。 The point that the W—X—Y—Z—C heterocycle is bonded to the SO 2 group is not intended to limit the present invention. However, in one preferred embodiment, the ring is attached to the SO 2 group via a carbon atom. However, the rings may be attached through O, S, or N heteroatoms.
式(I)の化合物は1または複数の不斉炭素原子を含み、化合物のなかには1または複数の不斉(キラル)中心を有し、光学異性体およびジアステレオマーをもたらすものもある。式(I)において立体化学については示されていないが、式(I)の化合物が1または複数のキラル中心を有する場合、少なくともα−アミノ酸由来のキラル中心はS−立体化学でなければならない。もっとも好ましくは、N、T、R3およびR4が結合している炭素原子はS−立体化学のものである。 The compounds of formula (I) contain one or more asymmetric carbon atoms, and some compounds have one or more asymmetric (chiral) centers, resulting in optical isomers and diastereomers. Although no stereochemistry is shown in formula (I), if the compound of formula (I) has one or more chiral centers, at least the chiral center from the α-amino acid must be S-stereochemical. Most preferably, the carbon atom to which N, T, R 3 and R 4 are attached is of S-stereochemistry.
1つの態様において、本発明は、一般式IaのN−スルホニル2−アミノアルコールのキラルなSエナンチオマーの調製方法に関する。
好ましくは、本発明の方法によって調製される化合物は、少なくとも1つのキラルな炭素中心を有し、ここで上記構造におけるRは同一である。望ましい1つの態様において、R基は、メチル、エチル、およびn−プロピルであり、もっとも好ましくはR基はエチルである。しかし、本発明はさらに上記一般式においてR基が異なるα−アミノ酸および2−アミノアルコールの生産も含む。かかる化合物においては1または複数のさらなるキラル中心が存在しうる;しかしさらなるキラル中心は光学的に純粋でなければならず、本発明のキラル的に純粋なα−アミノ酸、2−アミノアルコール、および純粋なSエナンチオマーのN−スルホニル2−アミノアルコールの生産を妨げるものであってはならない。 Preferably, the compounds prepared by the methods of the present invention have at least one chiral carbon center, where R in the above structure is the same. In one desirable embodiment, the R group is methyl, ethyl, and n-propyl, and most preferably the R group is ethyl. However, the present invention further includes the production of α-amino acids and 2-aminoalcohols having different R groups in the above general formula. There may be one or more additional chiral centers in such compounds; however, the additional chiral centers must be optically pure and the chirally pure α-amino acids, 2-aminoalcohols, and pure of the present invention Must not interfere with the production of the S enantiomer of the N-sulfonyl 2-aminoalcohol.
別の好適な態様において、キラルな炭素中心はS−立体化学であって、エナンチオマー的に純粋な生成物をもたらすものである。 In another preferred embodiment, the chiral carbon center is S-stereochemical and results in an enantiomerically pure product.
1つの態様において、本発明の方法は、N−スルホニルα−アミノ酸へと容易に変換されるキラル的に純粋なα−アミノ酸の生産に用いられる。例えば、本発明によって調製されるキラル的に純粋なα−アミノ酸を式(I)の化合物の調製に利用することができる。特に望ましい式(I)の化合物としては、チオフェンスルホンアミド、より好ましくは、5−ハロチオフェンスルホンアミド、もっとも好ましくは、一級アルコールの側鎖においてβ分枝を有する5−ハロチオフェンスルホンアミドが挙げられる。したがって式(I)について、本発明により生産される化合物は好ましくは以下の構造を有する;XはS、WはC、YはC(またはCR10)そしてZはC(またはCR10)であり、スルホンアミドがチオフェン環のC2に結合している。より好ましくは、XはS、WはC、YはC(またはCR10)、ZはC(またはCR10)そしてR6はハロゲンである。もっとも好ましくは、XはS、WはC、YはC、ZはC、R6はハロゲン、TはC(OH)R1R2であり、R1およびR2は水素、R3はH、R4はS−立体化学の低級アルキル、そしてR5はHである。別の望ましい式(I)の化合物はフランスルホンアミドであって、XがO、WがC、YがC、そしてZがCのものである。1つの特に望ましい態様において、式(I)のフランスルホンアミドはさらに一級アルコールの側鎖におけるβ分枝によって特徴づけられる。したがって式(I)に関して、これら化合物において、TはC(OH)R1R2、ここでR1とR2は水素、R3はH、R4はS−立体化学の低級アルキル、R5はH、そしてR6はハロゲンである。インビトロおよびインビボでの予備的スクリーニングアッセイにおいて、かかる構造の選択された化合物が予期せず良好なベータ−アミロイド抑制活性を示し、多くの場合において、その他の複素環を有する式(I)の化合物(例えば、フランであって、XがOのもの)よりも良好な活性を示すことが見いだされた。しかし、その他の式(I)の化合物も本明細書に記載する目的のために有用である。 In one embodiment, the methods of the invention are used to produce chirally pure α-amino acids that are readily converted to N-sulfonyl α-amino acids. For example, chirally pure α-amino acids prepared according to the present invention can be utilized in the preparation of compounds of formula (I). Particularly desirable compounds of formula (I) include thiophenesulfonamides, more preferably 5-halothiophenesulfonamides, most preferably 5-halothiophenesulfonamides having a β-branch in the side chain of the primary alcohol. . Thus, for formula (I), the compounds produced by the present invention preferably have the following structure: X is S, W is C, Y is C (or CR 10 ) and Z is C (or CR 10 ) , Sulfonamide is bonded to C2 of the thiophene ring. More preferably, X is S, W is C, Y is C (or CR 10 ), Z is C (or CR 10 ), and R 6 is halogen. Most preferably, X is S, W is C, Y is C, Z is C, R 6 is halogen, T is C (OH) R 1 R 2 , R 1 and R 2 are hydrogen, and R 3 is H , R 4 is lower alkyl of S-stereochemistry, and R 5 is H. Another desirable compound of formula (I) is furansulfonamide, where X is O, W is C, Y is C, and Z is C. In one particularly desirable embodiment, the furansulfonamide of formula (I) is further characterized by β-branching in the side chain of the primary alcohol. Thus, with respect to formula (I), in these compounds, T is C (OH) R 1 R 2 , where R 1 and R 2 are hydrogen, R 3 is H, R 4 is lower alkyl of S-stereochemistry, R 5 Is H and R 6 is halogen. In preliminary screening assays in vitro and in vivo, selected compounds of such structure unexpectedly show good beta-amyloid inhibitory activity, and in many cases compounds of formula (I) with other heterocycles ( For example, it has been found that the activity is better than that of furan, where X is O. However, other compounds of formula (I) are also useful for the purposes described herein.
さらに、本発明によって調製されるその他のキラル的に純粋なα−アミノ酸およびN−スルホニルα−アミノ酸を所望のN−スルホニル2−アミノアルコールに変換することができ、それには式(I)の化合物が含まれる。式(I)の化合物は、式(I)のスルホンアミドであり、一級アルコール基の側鎖においてβ分枝を有することによって特徴づけられる。したがって式(I)に関して、これら化合物においてTがC(OH)R1R2、R1およびR2が水素、R3がH、R4がS−立体化学の低級アルキル、そしてR5がHである。これらおよびキラル的に純粋なN−スルホニルα−アミノ酸は本明細書に記載する方法に従って調製することができる。 In addition, other chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids prepared according to the present invention can be converted to the desired N-sulfonyl 2-aminoalcohol, including compounds of formula (I) Is included. The compound of formula (I) is a sulfonamide of formula (I) and is characterized by having a β-branch in the side chain of the primary alcohol group. Thus, for Formula (I), in these compounds, T is C (OH) R 1 R 2 , R 1 and R 2 are hydrogen, R 3 is H, R 4 is S-stereochemical lower alkyl, and R 5 is H It is. These and chirally pure N-sulfonyl α-amino acids can be prepared according to the methods described herein.
第一の調製方法は、2−アミノアルコールIIと適当なハロゲン化スルホニルとの塩基(例えばトリエチルアミン(TEA))の存在下で好適な溶媒中での反応により式IIIの化合物を得ることからなる。R2およびR1が水素である化合物については、N−スルホニル一級アルコールのクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)による酸化またはSwern条件下で対応するアルデヒドIVを得、これをグリニャール試薬(RMgX、ここでRは有機ラジカル、Xはハロゲン)と反応させて二級アルコールVをジアステレオマー混合物として得ることができ、これは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分離できる(スキーム2)。 The first preparation method consists of obtaining a compound of formula III by reaction in a suitable solvent in the presence of a base of 2-aminoalcohol II and a suitable sulfonyl halide (eg triethylamine (TEA)). For compounds where R 2 and R 1 are hydrogen, oxidation of the N-sulfonyl primary alcohol with pyridinium chlorochromate (PCC) or Swern conditions yields the corresponding aldehyde IV, which is converted to Grignard reagent (RMgX, where R Can be reacted with an organic radical and X is a halogen) to give the secondary alcohol V as a diastereomeric mixture, which can be separated by high performance liquid chromatography (HPLC) (Scheme 2).
第二の調製方法は、α−アミノ酸またはエステルIXと適当なハロゲン化スルホニルとの塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、好適な溶媒中での反応により式Xの化合物を得ることからなる(スキーム3)。中間体N−スルホニル酸X(Rx=H)を対応する一級アルコールVIII(R1=R2=H)に標準方法(例えば、LiAlH4、B2H6または塩化シアヌル/NaBH4)を用いて変換することができる。中間体N−スルホニルエステルX(Rx=アルキル、Bn)をLiAlH4などの標準方法を用いて対応する一級アルコールVIII(R1=R2=H)へと還元することができる。あるいは中間体N−スルホニルエステルX(Rx=アルキル、Bn)をDiBALによってアルデヒドIVに変換することもできる。 The second preparation method consists of obtaining a compound of formula X by reaction in a suitable solvent in the presence of a base (eg triethylamine) of an α-amino acid or ester IX and a suitable sulfonyl halide (Scheme 3). ). Intermediate N-sulfonyl acid X (Rx = H) to the corresponding primary alcohol VIII (R 1 = R 2 = H) using standard methods (eg, LiAlH 4 , B 2 H 6 or cyanuric chloride / NaBH 4 ) Can be converted. The intermediate N-sulfonyl ester X (Rx = alkyl, Bn) can be reduced to the corresponding primary alcohol VIII (R 1 = R 2 = H) using standard methods such as LiAlH 4 . Alternatively, the intermediate N-sulfonyl ester X (Rx = alkyl, Bn) can be converted to aldehyde IV by DiBAL.
最後に、中間体N−スルホニルエステルX(Rx=アルキル、Bn)を2当量のグリニャール試薬と反応させてR1=R2=アルキルである三級アルコールIIIを得ることができる。あるいはR1とR2とが異なる三級アルコールIIIについては、対応するN−スルホニル酸のWeinrebアミド(スキーム11参照)を調製し、次いでR1MgXおよびR2MgXと反応させる。α−アミノ酸炭素において不斉中心を有する式Xの化合物(Rx=H)については、純粋なエナンチオマーは、様々なキラルな塩基と形成される塩の再結晶を行う標準的分割方法によって得ることができる。 Finally, the intermediate N-sulfonyl ester X (Rx = alkyl, Bn) can be reacted with 2 equivalents of Grignard reagent to give the tertiary alcohol III, where R 1 = R 2 = alkyl. Alternatively, for tertiary alcohol III where R 1 and R 2 are different, the corresponding Weinreb amide of N-sulfonyl acid (see Scheme 11) is prepared and then reacted with R 1 MgX and R 2 MgX. For compounds of formula X having an asymmetric center at the α-amino acid carbon (Rx = H), the pure enantiomers can be obtained by standard resolution methods that recrystallize salts formed with various chiral bases. it can.
一級アルコールの第二の調製方法の改変方法において、α−アミノ酸またはエステル(あるいはそのN−保護された誘導体)VIをまず(前述の方法を用いて)対応する一級2−アミノアルコールVIIに変換し、これを、(必要であれば)脱保護の後、適当なハロゲン化スルホニルと反応させて(スキーム4)式VIIIの化合物を得る。
アミノ酸側鎖においてベータ分枝を含む非天然α−アミノ酸由来の化合物の調製については、Hruby (Tet. Lett. 38: 5135-5138 (1997))の研究に基づく調製方法をスキーム5に概説する。この経路にはα,β−不飽和酸XIからのEvansキラル補助基のα,β−不飽和アミドXIIの形成、次いで有機銅塩の共役付加、その結果得られるエノラートアニオンXIIIのN−ブロモスクシンイミド(NBS)による補足が必要であり、ブロミドXIVをアジドアニオン(テトラメチルグアニジウムアジド(TMGA)により提供される)により置換してXVを得、その後2−アミノアルコールへと還元し、次いでスルホニル化して標的化合物XVIを得る。スキーム2から5において、R5はHである。 For the preparation of compounds derived from unnatural α-amino acids containing a beta branch in the amino acid side chain, a preparation method based on the study of Hruby (Tet. Lett. 38: 5135-5138 (1997)) is outlined in Scheme 5. This pathway involves the formation of the α, β-unsaturated amide XII of the Evans chiral auxiliary from the α, β-unsaturated acid XI, followed by the conjugate addition of an organocopper salt, and the resulting enolate anion XIII N-bromosuccinimide Supplementation with (NBS) is required and bromide XIV is replaced by an azide anion (provided by tetramethylguanidinium azide (TMGA)) to give XV, followed by reduction to 2-aminoalcohol followed by sulfonyl To obtain the target compound XVI. In Schemes 2 to 5, R 5 is H.
N−アルキル化スルホンアミドVIII(R5=アルキルなど)の調製については、スルホンアミドエステルXVIIを以下のいずれかによってN−アルキル化する:好適な塩基(例えば炭酸カリウム)、次いでアルキル化剤R5Xによる処理;またはミツノブ条件(R5OH/DEAD、TPP)の使用。N−アルキル化スルホンアミドエステルのLiBH4還元により一級アルコール類のN−アルキル化スルホンアミドVIIIが得られる(スキーム6)。これら一級アルコールVIIIを上記の化学合成により二級アルコールVまたはアルデヒドIVに変換することができる。あるいは、N−アルキル化スルホンアミドエステル、または対応するWeinrebアミドを、グリニャール試薬で処理してN−アルキル化三級アルコールIIIを得ることができる。
上記アルコールにおけるスルホンアミドに結合している複素環がチオフェンの場合、対応するスルホン誘導体XIXは、チオフェン化合物XVIIIのMCPBAによる酸化により得ることができる(スキーム7)。 When the heterocyclic ring bonded to the sulfonamide in the alcohol is thiophene, the corresponding sulfone derivative XIX can be obtained by oxidation of the thiophene compound XVIII with MCPBA (Scheme 7).
非天然2−アミノアルコールに由来するスルホンアミドの調製の別法には、Streckerα−アミノ酸合成のBucherer改変法を用いる(スキーム8)。この経路において、アルデヒドXXをシアン化物アニオンおよび炭酸アンモニウムと反応させてヒダントインXXIを得、これを加水分解してα−アミノ酸XXIIを得る。次いでこの化合物をXXIIIに還元してスルホニル化して所望の式XXIVの化合物を得る。 An alternative method for the preparation of sulfonamides derived from unnatural 2-aminoalcohols uses the Bucherer modification of Strecker α-amino acid synthesis (Scheme 8). In this pathway, aldehyde XX is reacted with cyanide anion and ammonium carbonate to give hydantoin XXI, which is hydrolyzed to give α-amino acid XXII. This compound is then reduced to XXIII and sulfonylated to give the desired compound of formula XXIV.
側鎖においてNまたはOヘテロ原子を含む2−アミノアルコールに由来するスルホンアミドについては、D−セリンから出発する経路が考案された(スキーム9)。この経路において、D−セリンXXVをまずスルホニル化してXXVIとし、次いでケトンXXVIIへと変換し、これを還元的アミノ化して式XXVIIIの標的化合物を得る。 For sulfonamides derived from 2-amino alcohols containing N or O heteroatoms in the side chain, a route starting from D-serine was devised (Scheme 9). In this pathway, D-serine XXV is first sulfonylated to XXVI and then converted to ketone XXVII, which is reductively aminated to give the target compound of formula XXVIII.
R1=HかつR2=CF3である二級アルコール類において2−アミノアルコールに由来するスルホンアミド(化合物XXIX)について、アルデヒドIV(スキーム2により調製される)から出発する調製方法が考案され、これをスキーム10に示す。 A preparation method has been devised starting from aldehyde IV (prepared according to Scheme 2) for sulfonamides derived from 2-amino alcohols in secondary alcohols where R 1 = H and R 2 = CF 3 (compound XXIX). This is shown in Scheme 10.
スキーム2に関して前述したように、二級アルコール類Vにおける2−アミノアルコールに由来するスルホンアミドの調製の結果、ジアステレオマー混合物が形成される。純粋なジアステレオマーの生産を導くかかる化合物の代替調製方法をL−イソロイシン由来の化合物についてスキーム11に概説する。この方法は、Roux (Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994))によって以前に行われた化学合成方法を用いるものであるが、グリニャール試薬のWeinrebアミドXXX(必要なα−アミノ酸由来)への添加、次いでケトンXXXIの立体特異的還元により単一のジアステレオマーであるN−保護された2−アミノアルコールXXXIIを得ることからなる。この化合物の脱保護、次いで塩化スルホニルとの反応により式XXXIIIの純粋なジアステレオマーのスルホンアミド二級アルコールが得られる。 As described above with respect to Scheme 2, the preparation of sulfonamides derived from 2-amino alcohols in secondary alcohols V results in the formation of a diastereomeric mixture. An alternative method for preparing such compounds that leads to the production of pure diastereomers is outlined in Scheme 11 for compounds derived from L-isoleucine. This method uses the chemical synthesis method previously performed by Roux (Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994)), but adds Grignard reagent to Weinreb amide XXX (derived from the required α-amino acid), The stereospecific reduction of ketone XXXI then consists of obtaining the single diastereomer N-protected 2-aminoalcohol XXXII. Deprotection of this compound followed by reaction with sulfonyl chloride affords the pure diastereomeric sulfonamide secondary alcohol of formula XXXIII.
上記アルコールにおいてスルホンアミドに結合している複素環がチオフェンの場合、対応する5−ヨードおよび5−フルオロ−チオフェン誘導体は、5−ブロモ−チオフェン誘導体XXXIV(スキーム2のようにして得られる)から5−トリアルキルスズ−チオフェン中間体XXXVへの変換、次いで中間体XXXVをヨウ化ナトリウムおよびクロラミンTによる処理により5−ヨード−チオフェン(XXXVII)に変換するか、あるいはSELECTFLUOR(商標)(Aldrich Chemical Co)による処理により5−フルオロ−チオフェンアナログ(XXXVI)に変換することにより得られる(スキーム12)。 When the heterocycle attached to the sulfonamide in the alcohol is thiophene, the corresponding 5-iodo and 5-fluoro-thiophene derivatives are derived from 5-bromo-thiophene derivative XXXIV (obtained as in Scheme 2) to 5 -Conversion to trialkyltin-thiophene intermediate XXXV, followed by conversion of intermediate XXXV to 5-iodo-thiophene (XXXVII) by treatment with sodium iodide and chloramine T, or SELECTFLUOR ™ (Aldrich Chemical Co) By conversion to the 5-fluoro-thiophene analog (XXXVI) (Scheme 12).
シクロヘキサン環の4位においてアルコキシおよびアミノ基によって置換されたシクロヘキシルグリシノール由来のスルホンアミドは本明細書に記載の方法に従って調製することができる(スキーム13)。この経路は、第一に4−L−ヒドロキシフェニルグリシンXXXVIIIの水素化、次いでスルホニル化、ジボランによるカルボン酸の還元そしてN,O−アセトニドXXXIXの形成を必要とする。4−ヒドロキシアセトニドXXXIXを水素化ナトリウムおよびアルキル化剤(例えばアルキルまたはベンジルブロミド)を用いてO−アルキル化する。この後、酸水溶液による処理により保護基を除去し、式XXXXの4−エーテル誘導体を得る。あるいは、4−ヒドロキシアセトニドXXXIXを酸化して4−ケトンとし、これを還元的アミノ化および脱保護して対応する式XXXXIの4−アミノアナログを得る。 Sulfonamides derived from cyclohexylglycinol substituted at the 4-position of the cyclohexane ring by alkoxy and amino groups can be prepared according to the methods described herein (Scheme 13). This route first requires hydrogenation of 4-L-hydroxyphenylglycine XXXVIII, followed by sulfonylation, reduction of the carboxylic acid with diborane and formation of N, O-acetonide XXXIX. 4-Hydroxyacetonide XXXIX is O-alkylated using sodium hydride and an alkylating agent such as alkyl or benzyl bromide. This is followed by removal of the protecting group by treatment with aqueous acid to give a 4-ether derivative of formula XXXX. Alternatively, 4-hydroxyacetonide XXXIX is oxidized to a 4-ketone, which is reductively aminated and deprotected to give the corresponding 4-amino analog of formula XXXXI.
所望の場合は、オキシムXXXXXIVをスキーム14に示す標準的方法により対応するアルデヒドIVから導くことができる。 If desired, the oxime XXXXXXIV can be derived from the corresponding aldehyde IV by standard methods shown in Scheme 14.
以下の実施例により本発明の方法による代表的な化合物の生産について説明する。特定の試薬および条件が以下の実施例において記載されているが、当業者であれば、これらの試薬および条件は本発明を限定するものではないことを理解するであろう。 The following examples illustrate the production of representative compounds by the process of the present invention. Although specific reagents and conditions are described in the following examples, one of ordinary skill in the art will understand that these reagents and conditions do not limit the invention.
(実施例1)
方法1
5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−ホルミルブチル]チオフェン−2−スルホンアミド
Method 1
5-Chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1-formylbutyl] thiophene-2-sulfonamide
A.5−(1−エチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
シアン化ナトリウム(12.0g、244.8mmol)および2−エチルブチルアルデヒド(10.0mL、81.3mmol)をH2O(300mL)中の炭酸アンモニウム(25.4g、325.3mmol)に添加した。エタノール(300mL)を添加し、塩を沈殿させた。反応混合物を90℃に加熱した。1時間後、混合物は均一となり、90℃で18時間撹拌した。25℃に冷却した後、約500mLの溶媒を減圧下で除去した。濃HClを添加して混合物をpH1−2まで酸性にし、沈殿を形成させた。これをろ過し、沈殿をEtOAcから再結晶させて5−(1−エチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオンを白色固体(12.9g、93%)として得た。質量スペクトル(−ESI):169(M−H)−
A. 5- (1-Ethyl-propyl) -imidazolidine-2,4-dione Sodium cyanide (12.0 g, 244.8 mmol) and 2-ethylbutyraldehyde (10.0 mL, 81.3 mmol) were combined with H 2 O ( (300 mL) in ammonium carbonate (25.4 g, 325.3 mmol). Ethanol (300 mL) was added to precipitate the salt. The reaction mixture was heated to 90 ° C. After 1 hour, the mixture became homogeneous and was stirred at 90 ° C. for 18 hours. After cooling to 25 ° C., about 500 mL of solvent was removed under reduced pressure. Concentrated HCl was added to acidify the mixture to pH 1-2 and a precipitate formed. This was filtered and the precipitate was recrystallized from EtOAc to give 5- (1-ethyl-propyl) -imidazolidine-2,4-dione as a white solid (12.9 g, 93%). Mass spectrum (-ESI): 169 (M-H) -
B.N−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリン
5−(1−エチル−プロピル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(12.3g、72.3mmol)を150mLのNaOH水溶液(11.6g、289.2mmol)に溶解した。溶液を密封容器中で1時間マイクロ波により加熱した(マイクロ波条件:15分@100%出力、150℃、50psi、次いで5分0%出力、次いで15分@100%出力、150℃、50psi、この順番の繰り返し)。水および水酸化アンモニウムを反応混合物から減圧下で除去し、その結果得られる粗アミノ酸およびNaOH混合物をさらに精製せずに次の反応に用いた。
B. N-[(5-Chloro-2-thienyl) sulfonyl] -3-ethylnorvaline 5- (1-ethyl-propyl) -imidazolidine-2,4-dione (12.3 g, 72.3 mmol) in 150 mL Dissolved in aqueous NaOH (11.6 g, 289.2 mmol). The solution was heated in a sealed container by microwave for 1 hour (microwave conditions: 15 minutes @ 100% output, 150 ° C., 50 psi, then 5 minutes 0% output, then 15 minutes @ 100% output, 150 ° C., 50 psi, Repeat this order). Water and ammonium hydroxide were removed from the reaction mixture under reduced pressure and the resulting crude amino acid and NaOH mixture was used in the next reaction without further purification.
粗アミノ酸およびNaOH混合物を300mLの水に溶解した。混合物を氷浴中で0℃に冷却した。5−クロロチオフェン−2−塩化スルホニル(17.3g、79.5mmol)を100mLのTHFに溶解し反応混合物に0.5時間滴下した。1時間後、反応混合物を徐々に25℃まで昇温し、16時間撹拌した。THFを減圧下で除去し、次いで混合物を1N HClによりpH1まで酸性にした。約15分後、沈殿が乳白色溶液から析出し始めた。1時間後、混合物を冷蔵室で1時間冷却し、ろ過した。沈殿を1N HClで洗浄してN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリンを白色固体(18.5g、78%)として得た。質量スペクトル(−ESI):325(M−H)− The crude amino acid and NaOH mixture was dissolved in 300 mL water. The mixture was cooled to 0 ° C. in an ice bath. 5-Chlorothiophene-2-sulfonyl chloride (17.3 g, 79.5 mmol) was dissolved in 100 mL of THF and added dropwise to the reaction mixture for 0.5 hour. After 1 hour, the reaction mixture was gradually warmed to 25 ° C. and stirred for 16 hours. The THF was removed under reduced pressure and the mixture was then acidified to pH 1 with 1N HCl. After about 15 minutes, a precipitate started to precipitate from the milky white solution. After 1 hour, the mixture was cooled in a refrigerator for 1 hour and filtered. The precipitate was washed with 1N HCl to give N-[(5-chloro-2-thienyl) sulfonyl] -3-ethylnorvaline as a white solid (18.5 g, 78%). Mass spectrum (-ESI): 325 (M-H) -
C.N−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチル−L−ノルバリン
(+)−(1S,2R)−エフェドリン半水化物(16.7g、95.6mmol)を185mLのEtOH中のN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチルノルバリン(31.2g、95.6mmol)の懸濁液に添加した。混合物を弱く加熱して固体および形成した沈殿を溶解した。5℃に18時間冷却し、その結果得られる懸濁液をろ過し、沈殿を冷EtOHおよびEtOAcで洗浄して27%の収率でジアステレオマーの塩を得た。塩を沸騰しているEtOAc(420mL)から再結晶させ、ろ過した。その結果得られる白色固体を300mLのEtOAcおよび300mLの1N HClに溶解した。層を分離し、有機抽出物を1N HCl(2x200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮してN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチル−L−ノルバリンを白色固体(5.6g、18%)として得た。キラルHPLC[キラルパックAD(25x0.46cm)、8:2ヘキサン(0.1%TFA):イソプロパノール、L−異性体は9.6分で溶出し、D−異性体は13.1分で溶出した]により96%キラル純度が示された。[α]D 25=+4.5°(c=1%溶液、MeOH)。質量スペクトル(−ESI):325(M−H)−。C11H16ClNO4S2についての理論計算値:C、40.55;H、4.95;N、4.30、実測値:C、40.30;H、4.78;N、4.16
C. N-[(5-chloro-2-thienyl) sulfonyl] -3-ethyl-L-norvaline (+)-(1S, 2R) -ephedrine hemihydrate (16.7 g, 95.6 mmol) in 185 mL EtOH. Of N-[(5-chloro-2-thienyl) sulfonyl] -3-ethylnorvaline (31.2 g, 95.6 mmol) was added. The mixture was heated gently to dissolve the solid and the precipitate that formed. After cooling to 5 ° C. for 18 hours, the resulting suspension was filtered and the precipitate was washed with cold EtOH and EtOAc to give the diastereomeric salt in 27% yield. The salt was recrystallized from boiling EtOAc (420 mL) and filtered. The resulting white solid was dissolved in 300 mL EtOAc and 300 mL 1N HCl. The layers were separated and the organic extract was washed with 1N HCl (2 × 200 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to N-[(5-chloro-2-thienyl) sulfonyl] -3-ethyl- L-norvaline was obtained as a white solid (5.6 g, 18%). Chiral HPLC [Chiral Pack AD (25 × 0.46 cm), 8: 2 hexane (0.1% TFA): isopropanol, L-isomer elutes in 9.6 minutes, D-isomer elutes in 13.1 minutes Showed 96% chiral purity. [Α] D 25 = + 4.5 ° (c = 1% solution, MeOH). Mass spectrum (-ESI): 325 (M-H) - . Calculated for C 11 H 16 ClNO 4 S 2 : C, 40.55; H, 4.95; N, 4.30, found: C, 40.30; H, 4.78; N, 4 .16
D.5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]−2−チオフェンスルホンアミド
THF(150mL)中の0℃のN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチル−L−ノルバリン(5.6g、17.2mmol)にTHF中の1Mボランテトラヒドロフラン複合物(69mL、69mmol)の溶液を添加漏斗から滴下した。15分後、反応混合物を25℃に昇温させ、18時間撹拌した。これをゆっくりと90mLのMeOH中の10%AcOHでクエンチした。揮発物を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(300mL)に溶解し、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し(3x200mL)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して白色沈殿(5.1g、96%収率、96%キラル純度)を得た。沈殿をヘプタン/EtOAc、4:1で再結晶させ、光学的に純粋な5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]−2−チオフェンスルホンアミドを白色針状物質(4.4g、81%収率)として得た。mp113−114℃、[α]D 25=+4.5°(c=1%溶液、DMSO)、質量スペクトル(−ESI):310(M−H)−、C11H18ClNO3S2についての理論計算値:C、42.37;H、5.82;N、4.49、実測値:C、42.37;H、5.79;N、4.38
D. 5-chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1- (hydroxymethyl) butyl] -2-thiophenesulfonamide N-[(5-chloro-2-thienyl) at 0 ° C. in THF (150 mL) A solution of 1M borane tetrahydrofuran complex (69 mL, 69 mmol) in THF was added dropwise from an addition funnel to sulfonyl] -3-ethyl-L-norvaline (5.6 g, 17.2 mmol). After 15 minutes, the reaction mixture was warmed to 25 ° C. and stirred for 18 hours. This was slowly quenched with 90% 10% AcOH in MeOH. Volatiles were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in EtOAc (300 mL), washed with saturated aqueous NaHCO 3 (3 × 200 mL), dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated to a white precipitate (5.1 g, 96 % Yield, 96% chiral purity). The precipitate is recrystallized with heptane / EtOAc, 4: 1 and optically pure 5-chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1- (hydroxymethyl) butyl] -2-thiophenesulfonamide is white. Obtained as an acicular material (4.4 g, 81% yield). mp 113-114 ° C., [α] D 25 = + 4.5 ° (c = 1% solution, DMSO), mass spectrum (—ESI): 310 (M−H) − , for C 11 H 18 ClNO 3 S 2 Theoretical calculation value: C, 42.37; H, 5.82; N, 4.49, actual measurement value: C, 42.37; H, 5.79; N, 4.38
E.5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−ホルミルブチル]チオフェン−2−スルホンアミド
二クロム酸ピリジニウム(2.4g、6.4mmol)をCH2Cl2(20mL)中の5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]−2−チオフェンスルホンアミド(0.5g、1.6mmol)の溶液に添加した。18時間後、反応混合物をセライト栓でろ過した。ろ液を濃縮し、その結果得られる残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:1:4EtOAc−ヘキサン)によって精製して5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−ホルミルブチル]チオフェン−2−スルホンアミドを白色固体(303mg、61%)として得た。[α]D 25=+136.76°(c=1%溶液、CHCl3)、質量スペクトル(−ESI):308(M−H)−、C11H16ClNO3S2についての理論計算値:C、42.64;H、5.21;N、4.52、実測値:C、42.57;H、5.24;N、4.52
E. 5-Chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1-formylbutyl] thiophene-2-sulfonamide Pyridinium dichromate (2.4 g, 6.4 mmol) 5 in CH 2 Cl 2 (20 mL) -Chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1- (hydroxymethyl) butyl] -2-thiophenesulfonamide (0.5 g, 1.6 mmol) was added. After 18 hours, the reaction mixture was filtered through a celite plug. The filtrate was concentrated and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 1: 4 EtOAc-hexane) to give 5-chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1-formylbutyl] thiophene. -2-sulfonamide was obtained as a white solid (303 mg, 61%). [Α] D 25 = + 136.76 ° (c = 1% solution, CHCl 3 ), mass spectrum (—ESI): 308 (M−H) − , theoretical calculation value for C 11 H 16 ClNO 3 S 2 : C, 42.64; H, 5.21; N, 4.52, found: C, 42.57; H, 5.24; N, 4.52.
(実施例2)
方法2
5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−ホルミルブチル]チオフェン−2−スルホンアミド
A.(2S)−3−エチル−2−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}ペンタンニトリル
80mLの1:1MeOH/H2O中の(S)−(−)−α−メチルベンジルアミン塩酸塩(1.2g、7.6mmol)に、シアン化カリウム(0.5g、7.6mmol)および2−メチルブチルアルデヒド(0.94mL、7.6mmol)を添加した。30分後に沈殿が形成した。20時間後、懸濁液をろ過しH2Oで洗浄して(2S)−3−エチル−2−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}ペンタンニトリルを白色粉末(1.29g、74%)として得た。質量スペクトル(+ESI):310(M+H)+、C15H22N2についての理論計算値:C、78.21;H、9.63;N、12.16、実測値:C、77.90;H、9.75;N、12.32
(Example 2)
Method 2
5-chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1-formylbutyl] thiophene-2-sulfonamide (2S) -3-Ethyl-2-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} pentanenitrile (S)-(−)-α-methylbenzylamine hydrochloride in 80 mL 1: 1 MeOH / H 2 O To the salt (1.2 g, 7.6 mmol) was added potassium cyanide (0.5 g, 7.6 mmol) and 2-methylbutyraldehyde (0.94 mL, 7.6 mmol). A precipitate formed after 30 minutes. After 20 hours, the suspension was filtered and washed with H 2 O to give (2S) -3-ethyl-2-{[(1S) -1-phenylethyl] amino} pentanenitrile as a white powder (1.29 g, 74%). Mass spectrum (+ ESI): 310 (M + H) + , calculated for C 15 H 22 N 2 : C, 78.21; H, 9.63; N, 12.16, found: C, 77.90. H, 9.75; N, 12.32.
B.3−エチル−N2−[(1S)−1−フェニルエチル]−L−ノルバリンアミド
0℃の25mL硫酸に、少しずつ(2S)−3−エチル−2−{[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ}ペンタンニトリル(2.7g、11.6mmol)を添加した。混合物を25℃に昇温した。2日後、反応混合物を約100gの粉砕した氷に注いだ。濃NH4OHを添加して酸を中和した。この混合物をEtOAcで抽出し(3x100mL)、Na2SO4で乾燥させ、ろ過および濃縮して3−エチル−N2−[(1S)−1−フェニルエチル]−L−ノルバリンアミド(2.6g、90%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。質量スペクトル(+ESI):249(M+H)+、C15H24N2Oについての理論計算値:C、72.54;H、9.74;N、11.28、実測値:C、72.24;H、10.04;N、11.01
B. 3-Ethyl-N 2 -[(1S) -1-phenylethyl] -L-norvaline amide (2S) -3-ethyl-2-{[(1S) -1- Phenylethyl] amino} pentanenitrile (2.7 g, 11.6 mmol) was added. The mixture was warmed to 25 ° C. After 2 days, the reaction mixture was poured onto about 100 g of crushed ice. Concentrated NH 4 OH was added to neutralize the acid. The mixture was extracted with EtOAc (3 × 100 mL), dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated to give 3-ethyl-N 2 -[(1S) -1-phenylethyl] -L-norvaline amide (2. 6g, 90%), which was used in the next step without further purification. Mass spectrum (+ ESI): 249 (M + H) + , calculated for C 15 H 24 N 2 O: C, 72.54; H, 9.74; N, 11.28, found: C, 72. 24; H, 10.04; N, 11.01
C.3−エチル−L−ノルバリンアミド
3−エチル−N2−[(1S)−1−フェニルエチル]−L−ノルバリンアミド(2.6g、10.5mmol)および5%Pd/C(800mg)の混合物を24時間Parr装置でH2、3atm下で振盪した。混合物をセライト栓でろ過し溶媒を減圧下で除去して3−エチル−L−ノルバリンアミドを白色固体(1.4g、93%)として得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。質量スペクトル(+ESI):145(M+H)+
C. 3-ethyl -L- norvalinamide 3-ethyl -N 2 - [(1S) -1- phenylethyl] -L- norvalinamide (2.6 g, 10.5 mmol) and 5% Pd / C (800mg) The mixture was shaken for 24 hours on a Parr apparatus under H 2 , 3 atm. The mixture was filtered through a celite plug and the solvent removed under reduced pressure to give 3-ethyl-L-norvaline amide as a white solid (1.4 g, 93%), which was used for the next reaction without further purification. It was. Mass spectrum (+ ESI): 145 (M + H) +
D.N−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチル−L−ノルバリン
3−エチル−L−ノルバリンアミド(1.2g、4.8mmol)を濃HCl(10mL)に溶解し100℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮してアミノ酸塩酸塩と1当量のNH4Clからなる白色固体を得、これを次の反応に精製せずに用いた。
D. N-[(5-chloro-2-thienyl) sulfonyl] -3-ethyl-L-norvaline 3-Ethyl-L-norvaline amide (1.2 g, 4.8 mmol) was dissolved in concentrated HCl (10 mL). Heat at 16 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was concentrated to give a white solid consisting of amino acid hydrochloride and 1 equivalent of NH 4 Cl, which was used in the next reaction without purification.
アミノ酸塩酸塩と1当量のNH4Cl(0.28g、1.19mmol)を6mLのH2Oに溶解し、次いでNaOH(0.24g、6.00mmol)を添加した。溶液を℃に冷却し、6mLのTHF中の5−クロロチオフェン−2−塩化スルホニル(0.29g、1.32mmol)を滴下した。混合物を25℃に昇温した。19時間後、THFを減圧下で除き、残った溶液を10mLのH2Oで希釈し、EtOAc(2x10mL)で洗浄した。溶液を1N HClで酸性にして沈殿を形成させた。これをろ過してN−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−3−エチル−L−ノルバリンを白色固体(0.17g、44%)として得た。キラルHPLCにより、Sエナンチオマーのみが存在していることが示された。 Amino acid hydrochloride and 1 equivalent of NH 4 Cl (0.28 g, 1.19 mmol) were dissolved in 6 mL of H 2 O and then NaOH (0.24 g, 6.00 mmol) was added. The solution was cooled to 0 C and 5-chlorothiophene-2-sulfonyl chloride (0.29 g, 1.32 mmol) in 6 mL THF was added dropwise. The mixture was warmed to 25 ° C. After 19 hours, the THF was removed under reduced pressure and the remaining solution was diluted with 10 mL H 2 O and washed with EtOAc (2 × 10 mL). The solution was acidified with 1N HCl to form a precipitate. This was filtered to give N-[(5-chloro-2-thienyl) sulfonyl] -3-ethyl-L-norvaline as a white solid (0.17 g, 44%). Chiral HPLC indicated that only the S enantiomer was present.
5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]−2−チオフェンスルホンアミドおよび5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−ホルミルブチル]チオフェン−2−スルホンアミドを次ぎに実施例1の方法1に従ってN−[(5−クロロ2−チエニル)スルホニル]−3−エチル−L−ノルバリンから調製した。 5-chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1- (hydroxymethyl) butyl] -2-thiophenesulfonamide and 5-chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1-formylbutyl] Thiophene-2-sulfonamide was then prepared from N-[(5-chloro-2-thienyl) sulfonyl] -3-ethyl-L-norvaline according to Method 1 of Example 1.
(実施例3)
5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(ヒドロキシメチル)ブチル]−2−チオフェンスルホンアミド
窒素注入管、機械的スターラーおよびストッパー付きの添加漏斗を備えた3Lの3首フラスコに水素化ホウ素リチウム(THF中145mLの2M溶液、0.29mol)を入れた。溶液を窒素下に置き、0℃に冷却した。クロロトリメチルシラン(73.8mL、0.58mol)を30分間滴下した。氷浴をのぞき、その結果得られるスラリーを25℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、米国仮特許出願第60/339264号にしたがって調製した3−エチル−L−ノルバリン(21.1g、0.145mol)を固体として少しずつ15分添加した。反応混合物をゆっくりと25℃に昇温し、氷浴を溶かした。25℃で3日後、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール(217mL)を80分間注意深く添加した。溶液をさらに40分間25℃で撹拌し、水浴中60℃、減圧下で濃縮した。その結果得られたスラリーを20%水酸化ナトリウム(37.5mL)で塩基性にした。水(37.5mL)を添加し、すべての水層をメチレンクロリド(300mL)で抽出し、乾燥させた(Na2SO4)。減圧下で濃縮して3−エチル−L−ノルバリノールを油(17.3g、91%)として得、これをすぐに使用するかあるいはフリーザーで一晩保存した:旋光度[α]D 25=−3.7°(1%溶液、DMSO);1H NMR(DMSO−d6、500mHz):δ4.38(ブロードs、1H)、3.35(dd、δ3.32のブロードsとオーバーラップ、J=4.5、10.3Hz、3H)、3.14(dd、J=7.9、10.2Hz、1H)、2.63(m、1H)、1.45−1.05(m、5H)、0.82および0.81(2つのオーバーラップするトリプレット、J=7.4Hz、6H);MS(+ESI):[M+H]+、132(60%)
(Example 3)
5-Chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1- (hydroxymethyl) butyl] -2-thiophenesulfonamide 3 L 3-neck flask equipped with nitrogen inlet tube, mechanical stirrer and addition funnel with stopper Was charged with lithium borohydride (145 mL of 2M solution in THF, 0.29 mol). The solution was placed under nitrogen and cooled to 0 ° C. Chlorotrimethylsilane (73.8 mL, 0.58 mol) was added dropwise for 30 minutes. The ice bath was removed and the resulting slurry was stirred at 25 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and 3-ethyl-L-norvaline (21.1 g, 0.145 mol) prepared according to US Provisional Patent Application No. 60/339264 was added in portions as a solid over 15 minutes. The reaction mixture was slowly warmed to 25 ° C. to melt the ice bath. After 3 days at 25 ° C., the reaction mixture was cooled to 0 ° C. and methanol (217 mL) was carefully added for 80 minutes. The solution was stirred for an additional 40 minutes at 25 ° C and concentrated in a water bath at 60 ° C under reduced pressure. The resulting slurry was basified with 20% sodium hydroxide (37.5 mL). Water (37.5 mL) was added and all aqueous layers were extracted with methylene chloride (300 mL) and dried (Na 2 SO 4 ). Concentration under reduced pressure afforded 3-ethyl-L-norvalinol as an oil (17.3 g, 91%), which was used immediately or stored overnight in a freezer: optical rotation [α] D 25 = -3.7 ° (1% solution, DMSO); 1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 mHz): δ 4.38 (broad s, 1H), 3.35 (dd, δ 3.32 broad s and overlap , J = 4.5, 10.3 Hz, 3H), 3.14 (dd, J = 7.9, 10.2 Hz, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.45-1.05 ( m, 5H), 0.82 and 0.81 (two overlapping triplets, J = 7.4 Hz, 6H); MS (+ ESI): [M + H] + , 132 (60%)
3−エチル−L−ノルバリノール(34.1g、0.26mol)とメチレンクロリド(700mL)との混合物をアルゴン下に置き、0℃に冷却した。トリエチルアミン(36.2mL、0.26mol)を添加し、メチレンクロリド(400mL)中の5−クロロチオフェン−2−塩化スルホニル(56.4g、0.26mol)を滴下した。反応混合物をゆっくりと25℃に昇温させ、氷浴を溶かした。25℃で3日後、反応混合物を2つの0.6L部分に分けた。各部分を酢酸エチル(1L)で希釈し、飽和リン酸カリウム一水和物(200mL)で3回、塩水(200mL)で1回洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。減圧下での濃縮により白色固体(74.5g、92%)を得た。数連からの生成物(87.98g)を一緒にし、熱ヘプタン:酢酸エチル(4:1、775mL)から再結晶させ、標題の化合物を結晶(74.9g、85%)として得た:mp115−117.6℃;旋光度[α]D 25=+10.81°(1%溶液、MeOH);1H NMR(DMSO−d6、500mHz):δ7.71(d、J=8.1Hz、1H)、7.44(d、J=4.1Hz、1H)、7.22(d、J=4.1Hz、1H)、4.56(t、J=5.2Hz、OH)、3.31−3.15(m、3H)、1.40−1.15(m、4H)、1.07(m、1H)、0.79および0.76(2つのオーバーラップするトリプレット、J=7.3Hz、6H);13C NMR(DMSO−d6、100mHz):δ141.75、133.73、130.95、127.60、60.41、56.89、41.57、21.31、20.80、11.79、11.51;MS(−ESI):[M−H]−、1塩素アイソトープパターン、310(100%)、312(30%);C11H18ClNO3S2についての理論計算値:C、42.37、H、5.82、N、4.49、実測値:C、42.34、H、5.65、N、4.43、キラルHPLC(キラルパックAD、25x0.46cm、溶出液8:2ヘキサン/イソプロパノール(0.1%TFA含有)、流速0.5mL/分、254nmでUV検出、保持時間、SおよびR異性体についてそれぞれ10.95分および11.95分)によりS/R比が100.0:0.0であることが明らかになった。 A mixture of 3-ethyl-L-norvalinol (34.1 g, 0.26 mol) and methylene chloride (700 mL) was placed under argon and cooled to 0 ° C. Triethylamine (36.2 mL, 0.26 mol) was added and 5-chlorothiophene-2-sulfonyl chloride (56.4 g, 0.26 mol) in methylene chloride (400 mL) was added dropwise. The reaction mixture was slowly warmed to 25 ° C. and the ice bath was melted. After 3 days at 25 ° C., the reaction mixture was divided into two 0.6 L portions. Each portion was diluted with ethyl acetate (1 L), washed three times with saturated potassium phosphate monohydrate (200 mL), once with brine (200 mL), and dried (Na 2 SO 4 ). Concentration under reduced pressure gave a white solid (74.5 g, 92%). The product from several runs (87.98 g) was combined and recrystallized from hot heptane: ethyl acetate (4: 1, 775 mL) to give the title compound as crystals (74.9 g, 85%): mp 115 -117.6 ° C .; optical rotation [α] D 25 = + 10.81 ° (1% solution, MeOH); 1 H NMR (DMSO-d 6 , 500 mHz): δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, OH), 3. 31-3.15 (m, 3H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.07 (m, 1H), 0.79 and 0.76 (two overlapping triplets, J = 7.3Hz, 6H); 13 C NMR (DMSO-d 6, 100mHz): δ1 1.75, 133.73, 130.95, 127.60, 60.41, 56.89, 41.57, 21.31, 20.80, 11.79, 11.51; MS (-ESI): [M−H] − , 1 chlorine isotope pattern, 310 (100%), 312 (30%); theoretical calculation for C 11 H 18 ClNO 3 S 2 : C, 42.37, H, 5.82, N, 4.49, found: C, 42.34, H, 5.65, N, 4.43, chiral HPLC (Chiral Pack AD, 25 × 0.46 cm, eluent 8: 2 hexane / isopropanol (0.1 % TFA), flow rate 0.5 mL / min, UV detection at 254 nm, retention time, 10.95 min and 11.95 min for S and R isomers, respectively) resulting in an S / R ratio of 100.0: 0.0 It is clear that Or it becomes.
(実施例4)
5−クロロ−N−[(1S)−2−エチル−1−(1−ヒドロキシエチル)ブチル]チオフェン−2−スルホンアミド
5-Chloro-N-[(1S) -2-ethyl-1- (1-hydroxyethyl) butyl] thiophene-2-sulfonamide
(実施例5)
アッセイ条件
A.セミ分取RP−HPLC条件:
ユニポイント(Unipoint)ソフトウェアを備えたギルソン(Gilson)セミ分取HPLCシステム
カラム:Phenomenex C18 Luna 21.6mmx60mm、5μ
溶媒A:水(0.02%TFAバッファー)
溶媒B:アセトニトリル(0.02%TFAバッファー)
溶媒グラジエント:時間0:10%B;2.5分:10%B;14分:90%B
流速:22.5mL/分
生成物ピークをUV吸収に基づいて回収し、濃縮した。
(Example 5)
Assay conditions A. Semi-preparative RP-HPLC conditions:
Gilson semi-preparative HPLC system with Unipoint software Column: Phenomenex C18 Luna 21.6 mm x 60 mm, 5μ
Solvent A: Water (0.02% TFA buffer)
Solvent B: acetonitrile (0.02% TFA buffer)
Solvent gradient: Time 0: 10% B; 2.5 minutes: 10% B; 14 minutes: 90% B
Flow rate: 22.5 mL / min The product peak was collected based on UV absorption and concentrated.
B.分析LCMS条件:
ケムステーション(ChemStation)ソフトウェアを備えたヒューレットパッカード(Hewlett Packard)1100MSD
カラム:YMC ODS−AM 2.0mmx50mm 5μカラム23℃;
3μL注入;
溶媒A:水(0.02%TFAバッファー)
溶媒B:アセトニトリル(0.02%TFAバッファー)
グラジエント:時間0:95%A;0.3分:95%A;4.7分:10%A;4.9分:95%A
流速1.5mL/分;
検出:254nm DAD;
API−ESスキャニングモードポジティブ(Scanning Mode Positive)150−700;フラグメンテーター70mV
B. Analytical LCMS conditions:
Hewlett Packard 1100MSD with ChemStation software
Column: YMC ODS-AM 2.0 mm × 50 mm 5 μ column 23 ° C .;
3 μL injection;
Solvent A: Water (0.02% TFA buffer)
Solvent B: acetonitrile (0.02% TFA buffer)
Gradient: Time 0: 95% A; 0.3 min: 95% A; 4.7 min: 10% A; 4.9 min: 95% A
Flow rate 1.5 mL / min;
Detection: 254 nm DAD;
API-ES Scanning Mode Positive (Scanning Mode Positive) 150-700; Fragmentor 70 mV
C.分析LCMS条件:
ZMD(Waters)またはプラットフォーム(Platform)(Micromass)またはLCZ(Micromass)
カラム:ゾルバックス(Zorbax)SB−C8
溶媒:アセトニトリル+H2O(0.1%TFAまたは0.1%FA含有)
グラジエント:2.5分15%アセトニトリル−95%アセトニトリル
流速3ml/分
検出:ELSD検出(SEDEX 55)
UV253検出(Schimadzu)
C. Analytical LCMS conditions:
ZMD (Waters) or Platform (Micromass) or LCZ (Micromass)
Column: Zorbax SB-C8
Solvent: acetonitrile + H 2 O (containing 0.1% TFA or 0.1% FA)
Gradient: 2.5 min 15% acetonitrile-95% acetonitrile Flow rate 3 ml / min Detection: ELSD detection (SEDEX 55)
UV253 detection (Schimadzu)
(実施例6)
リプレッサー・リリース・アッセイ(RRA)
実施例1から4に記載のようにして調製した化合物を公表された方法[Shuey、D.J.、Sheiffele、P.、Jones、D.、Cockett、M.I.、and Quinet、E.M. (1999)、”Repressor release: a useful tool for monitoring amyloid precursor protein (APP) proteolysis in mammalian cells”、Society for Neuroscience Abstracts、Vol. 25、29th Annual Meeting of Society for Neuroscience、Miami Beach、Florida、October 23-28、1999]に従ってRRAにて試験した。簡単に説明すると、このアッセイは以下のように行う。
(Example 6)
Repressor Release Assay (RRA)
Compounds prepared as described in Examples 1 to 4 were published by the published method [Shuey, DJ, Sheiffele, P., Jones, D., Cockett, MI, and Quinet, EM (1999), “Repressor release: a useful tool for monitoring amyloid precursor protein (APP) proteolysis in mammalian cells ”, Society for Neuroscience Abstracts, Vol. 25, 29 th Annual Meeting of Society for Neuroscience, Miami Beach, Florida, October 23-28, 1999] And tested. Briefly, this assay is performed as follows.
A.細胞培養
CHO−K1細胞を完全DMEM培地(DMEM−高グルコース、10%ウシ胎児血清、1%非必須アミノ酸、および1%ペニシリン−ストレプトマイシン含有)で37℃、5%CO2で培養する。200万の細胞をトランスフェクションの24時間前に10cmシャーレに播く。
A. Cell Culture CHO-K1 cells are cultured in complete DMEM medium (containing DMEM-high glucose, 10% fetal calf serum, 1% non-essential amino acids, and 1% penicillin-streptomycin) at 37 ° C., 5% CO 2 . 2 million cells are seeded in 10 cm dishes 24 hours prior to transfection.
一過性トランスフェクションをリポフェクタミンプラスシステム(Lipofectamine Plus system)を用いてGibco BRLによって推奨されているように行う。まず、6μgのpRSVO−lucおよび6μgのAPP−lacIコンストラクトDNAを460μLのOpti−Memトランスフェクション培地に添加し、30μLのプラス(Plus)試薬とともに15分間インキュベートする。次いで、40μLのリポフェクタミン試薬と460μLのOpti−Memトランスフェクション培地の脂質混合物をDNA−プラス試薬混合物とともに15分間インキュベートする。DNA−脂質インキュベーションの間に、CHO−K1細胞を1回洗浄し、ペニシリン−ストレプトマイシンを含まない5.0mLのDMEM培地に入れる。DNA−脂質調製物をこれら細胞の上に層置し、37℃で一晩インキュベートする。 Transient transfection is performed using the Lipofectamine Plus system as recommended by Gibco BRL. First, 6 μg pRSVO-luc and 6 μg APP-lacI construct DNA are added to 460 μL Opti-Mem transfection medium and incubated for 15 minutes with 30 μL Plus reagent. The lipid mixture of 40 μL Lipofectamine reagent and 460 μL Opti-Mem transfection medium is then incubated with the DNA-Plus reagent mixture for 15 minutes. During DNA-lipid incubation, CHO-K1 cells are washed once and placed in 5.0 mL DMEM medium without penicillin-streptomycin. The DNA-lipid preparation is layered on top of these cells and incubated overnight at 37 ° C.
ウェル(100μL総容量)あたり150万のトランスフェクションされた細胞を無菌の、不透明なパッカード(Packard)96−ウェル培養プレートで新鮮なDMEM完全培地(DMEM−フェノールレッド不含)に播き、37℃で5%CO2下、3−5時間インキュベートする。 1.5 million transfected cells per well (100 μL total volume) are seeded in fresh, DMEM complete medium (without DMEM-phenol red) in a sterile, opaque Packard 96-well culture plate at 37 ° C. under 5% CO 2 and incubated for 3-5 hours.
B.化合物の希釈
化合物を2種類のプロトコールを用いて希釈する;1つのプロトコールは固形の化合物(バイアル中の計量された粉末)についてのものであり、もう1つのプロトコールは溶液(DMSO中20mM、96−ウェルプレート)中の化合物についてのものである。両プロトコールについて、25mMHepesおよび25mMHepes/1%DMSOを希釈液として用いるために新たに調製する。Hepes/DMSOをすべての被験プレートに対して希釈コントロールとして用いる。
B. Compound Dilution Compounds are diluted using two protocols; one protocol is for solid compounds (weighed powder in vials) and another protocol is a solution (20 mM in DMSO, 96- In the well plate). For both protocols, 25 mM Hepes and 25 mM Hepes / 1% DMSO are freshly prepared for use as diluents. Hepes / DMSO is used as a dilution control for all test plates.
以下の表は、化合物希釈段階を示す(最終段階は組織培養プレートにおける細胞/培地への化合物の添加であることを注意されたい)。 The table below shows the compound dilution step (note that the final step is the addition of compound to cells / medium in tissue culture plates).
96−ウェル形式においていくつかの化合物が20mMに達するので、以下にそれらの希釈プロトコールを示す(かかる化合物の平均分子量を用いて希釈を計算し、上記のように最後の段階は組織培養プレート中の細胞/培地への化合物の添加であることを注意されたい)。 Since some compounds reach 20 mM in a 96-well format, their dilution protocol is shown below (the dilution is calculated using the average molecular weight of such compounds, and the last step in the tissue culture plate as described above. Note that compound is added to cells / medium).
化合物を希釈したら、組織培養プレート(上記のように調製)に二連で細胞に与える。細胞を化合物とともに37℃で5%CO2下、さらに36−48時間インキュベートする。 Once the compound is diluted, the cells are fed in duplicate to tissue culture plates (prepared as described above). Cells are incubated with compounds at 37 ° C. under 5% CO 2 for an additional 36-48 hours.
C.アッセイの測定
ルシフェラーゼアッセイ(LucLite試薬、(Packard))を行い、パッカードトップカウント装置(Packard TopCount instrument)で読みを得る。培地を各96−ウェルプレートからのぞき、ウェルあたり100μLのPBS(Mg2+およびCa2+含有)と混合する。等量(100μL)のLucLite溶解/基質バッファーを各ウェルに添加し、プレートを密封し、暗黒化でロータリーシェーカーで室温で15−30分間混合する。ルシフェラーゼの読みをトップカウント装置によって得る。測定は相対光ユニット(RLU)として表し、以下のようにMSエクセル(MS Excel)で計算及び分析する。
C. Assay Measurements A luciferase assay (LucLite reagent, (Packard)) is performed and readings are taken on a Packard TopCount instrument. The medium is removed from each 96-well plate and mixed with 100 μL of PBS (containing Mg 2+ and Ca 2+ ) per well. An equal volume (100 μL) of LucLite lysis / substrate buffer is added to each well, the plate is sealed and mixed on a rotary shaker for 15-30 minutes in the dark at room temperature. Luciferase readings are obtained with a top-counter. Measurements are expressed as relative light units (RLU) and are calculated and analyzed with MS Excel as follows.
D.データ分析
ここで例証した化合物に関するアッセイ結果を以下の表に表す。化合物は、少なくとも1.5倍のルシフェラーゼ活性の上昇を20μg/mLにおいてもたらし、シグナルの消失(0.75倍の上昇以下)によって判断して非毒性である場合、RRAにおいて活性であるとみなす。「倍」の上昇とは、希釈コントロールと比べたルシフェラーゼ活性の量である(相対光ユニットで測定)。SEMは倍の上昇の平均の標準誤差を表す(ここでは示さない)。すべての被験化合物は非毒性であることが判明した。
D. Data Analysis Assay results for the compounds exemplified herein are presented in the following table. A compound is considered active in RRA if it produces at least a 1.5-fold increase in luciferase activity at 20 μg / mL and is nontoxic as judged by the loss of signal (up to a 0.75-fold increase). The “fold” increase is the amount of luciferase activity compared to the dilution control (measured in relative light units). SEM represents the standard error of the mean of the double increase (not shown here). All test compounds were found to be non-toxic.
本明細書において引用したすべての文献を引用により本出願に含める。本発明を特定の好適な態様に言及して記載したが、本発明の精神から逸脱することなく改変を行うことができることは明らかであろう。かかる改変は添付の請求の範囲の枠内に含まれると考えられる。
All references cited herein are hereby incorporated by reference into this application. Although the invention has been described with reference to certain preferred embodiments, it will be apparent that modifications can be made without departing from the spirit of the invention. Such modifications are considered to fall within the scope of the appended claims.
Claims (38)
(a)アルデヒドおよびシアン化物塩をキラルなα−メチルベンジルアミンまたはその塩と反応させ、ろ過して生成物(a)を得る工程;
(b)無機強酸と生成物(a)を反応させる工程;
(c)(b)の反応の酸を中和する工程;
(d)生成物(b)を中和された酸から抽出する工程;
(e)生成物(b)を触媒の存在下で水素化して生成物(c)を得る工程;および、
(f)強酸水溶液中で生成物(c)を加水分解してキラル的に純粋なα−アミノ酸の塩を得る工程。 A process for producing a chirally pure α-amino acid or salt thereof comprising the following steps:
(A) reacting an aldehyde and a cyanide salt with chiral α-methylbenzylamine or a salt thereof and filtering to obtain a product (a);
(B) reacting a strong inorganic acid with the product (a);
(C) neutralizing the acid of the reaction of (b);
(D) extracting the product (b) from the neutralized acid;
(E) hydrogenating product (b) in the presence of a catalyst to obtain product (c); and
(F) A step of hydrolyzing the product (c) in an aqueous strong acid solution to obtain a chirally pure α-amino acid salt.
請求項1に従ってキラルなα−アミノ酸を調製する工程;
α−アミノ酸を2−アミノアルコールへと還元する工程;および、
2−アミノアルコールを再結晶させてキラル的に純粋な2−アミノアルコールを得る工程。 Method for preparing chiral 2-aminoalcohol comprising the following steps:
Preparing a chiral α-amino acid according to claim 1;
reducing the α-amino acid to 2-aminoalcohol; and
Recrystallizing 2-amino alcohol to obtain chirally pure 2-amino alcohol.
(a)エタノール中にモル比1:1のキラル的に純粋なエフェドリン半水化物とN−スルホニルα−アミノ酸の混合物を形成する工程(ここで、N−スルホニルα−アミノ酸は、N−スルホニルβ−エチルノルバリン、N−スルホニルバリン、およびN−スルホニルβ−n−プロピルノルロイシンからなる群から選択される);
(b)(a)の混合物を約80℃に加熱して固体を溶解させる工程;
(c)混合物を冷却して沈殿を形成させる工程;
(d)沈殿をろ過してジアステレオマーの塩を得る工程;
(e)ジアステレオマーの塩を再結晶させる工程;
(f)有機溶媒および強酸水溶液に再結晶した塩を溶解し、層を分離して有機抽出物を得る工程;
(g)有機抽出物を洗浄する工程;および、
(h)有機抽出物を乾燥および濃縮してキラル的に純粋なN−スルホニルα−アミノ酸を得る工程。 A method for resolution of N-sulfonyl α-amino acids with β-branched alkyl substituents for use in the preparation of chirally pure N-sulfonyl α-amino acids comprising the following steps:
(A) A step of forming a 1: 1 mixture of chirally pure ephedrine hemihydrate and N-sulfonyl α-amino acid in ethanol (where N-sulfonyl α-amino acid is N-sulfonyl β -Selected from the group consisting of ethylnorvaline, N-sulfonylvaline, and N-sulfonyl β-n-propylnorleucine);
(B) heating the mixture of (a) to about 80 ° C. to dissolve the solid;
(C) cooling the mixture to form a precipitate;
(D) filtering the precipitate to obtain a diastereomeric salt;
(E) recrystallizing the diastereomeric salt;
(F) dissolving the recrystallized salt in an organic solvent and a strong aqueous acid solution and separating the layers to obtain an organic extract;
(G) washing the organic extract; and
(H) drying and concentrating the organic extract to obtain chirally pure N-sulfonyl α-amino acid.
請求項19にしたがってキラルなN−スルホニルα−アミノ酸を調製する工程、
N−スルホニルα−アミノ酸をN−スルホニル2−アミノアルコールへと還元する工程;および、
N−スルホニル2−アミノアルコールを再結晶させてキラル的に純粋なN−スルホニル2−アミノアルコールを得る工程。 Method for preparing chiral N-sulfonyl 2-aminoalcohol comprising the following steps:
Preparing a chiral N-sulfonyl α-amino acid according to claim 19;
Reducing the N-sulfonyl α-amino acid to N-sulfonyl 2-aminoalcohol; and
Recrystallizing N-sulfonyl 2-aminoalcohol to obtain chirally pure N-sulfonyl 2-aminoalcohol.
R1およびR2は独立に以下からなる群から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、CF3、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、フェニル、置換されたフェニル、および(CH2)n(1,3)ジオキサン(nは2〜5);
R3は以下からなる群から選択される:水素、アルキル、および置換されたアルキル;
R4は以下からなる群から選択される:水素、アルキル、置換されたアルキル、アルキルシクロアルキル、置換されたアルキルシクロアルキル、フェニル(置換された)アルキル、アルキルOH、置換されたアルキルOH、アルキルOBn、置換されたアルキルOBn、アルキルピリジル、置換されたアルキルピリジル、アルキルフラニル、置換されたアルキルフラニル、CH(OH)フェニル、CH(OH)置換されたフェニル、アルケニル、置換されたアルケニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、N−置換されたピペリジニル、ピペリジニル、置換されたピペリジニル、テトラヒドロチオピラン、置換されたテトラヒドロチオピラン、2−インダン、置換された2−インダン、フェニル、置換されたフェニル、アルキルNHR7、および置換されたアルキルNHR7;
(ただし、R3とR4の両方が水素であることはない);
R7はアルキル、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ベンジル、置換されたベンジル、アルキルOH、置換されたアルキルOH、アルキルSR8、または置換されたアルキルSR8;
R8はアルキル、置換されたアルキル、ベンジル、または置換されたベンジル;
あるいはR3とR4はともに環を形成してもよい;
R5は以下からなる群から選択される:水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、CH2シクロアルキル、置換されたCH2シクロアルキル、ベンジル、置換されたベンジル、およびCH2CH2QR9;
QはO、NHまたはS;
R9は低級アルキル、置換された低級アルキル、フェニル、または置換されたフェニル;
R6は以下からなる群から選択される:水素、ハロゲンおよびCF3;
Tは以下からなる群から選択される:
R10は以下からなる群から選択される:水素およびハロゲン;
(ただし、W、YおよびZの少なくも1つはCでなければならない);
Xは以下からなる群から選択される:O、S、SO2、およびNR11;
R11は以下からなる群から選択される:水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、ベンジル、置換されたベンジル、フェニル、および置換されたフェニル;
ただし、化合物が1または複数のキラル中心を含む場合、少なくともα−アミノ酸由来のキラル中心はS−立体化学でなければならない]。 29. The method of claim 28, wherein the N-sulfonyl α-amino alcohol is of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein formula (I) has the following structure:
R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, substituted alkyl, CF 3 , alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, cycloalkyl, substituted cyclo alkyl, phenyl, substituted phenyl, and (CH 2) n (1,3) dioxane (n is 2-5);
R 3 is selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, and substituted alkyl;
R 4 is selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkyl cycloalkyl, substituted alkyl cycloalkyl, phenyl (substituted) alkyl, alkyl OH, substituted alkyl OH, alkyl OBn, substituted alkyl OBn, alkylpyridyl, substituted alkylpyridyl, alkylfuranyl, substituted alkylfuranyl, CH (OH) phenyl, CH (OH) substituted phenyl, alkenyl, substituted alkenyl, Cycloalkyl, substituted cycloalkyl, N-substituted piperidinyl, piperidinyl, substituted piperidinyl, tetrahydrothiopyran, substituted tetrahydrothiopyran, 2-indane, substituted 2-indane, phenyl, substituted Phenyl, alkyl N HR 7 and substituted alkyl NHR 7 ;
(However, both R 3 and R 4 are not hydrogen);
R 7 is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, substituted cycloalkyl, benzyl, substituted benzyl, alkyl OH, substituted alkyl OH, alkyl SR 8 , or substituted alkyl SR 8 ;
R 8 is alkyl, substituted alkyl, benzyl, or substituted benzyl;
Alternatively, R 3 and R 4 may form a ring together;
R 5 is selected from the group consisting of: hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, alkynyl, substituted alkynyl, CH 2 cycloalkyl, substituted CH 2 cycloalkyl, Benzyl, substituted benzyl, and CH 2 CH 2 QR 9 ;
Q is O, NH or S;
R 9 is lower alkyl, substituted lower alkyl, phenyl, or substituted phenyl;
R 6 is selected from the group consisting of: hydrogen, halogen and CF 3 ;
T is selected from the group consisting of:
R 10 is selected from the group consisting of: hydrogen and halogen;
(However, at least one of W, Y and Z must be C);
X is selected from the group consisting of: O, S, SO 2 , and NR 11 ;
R 11 is selected from the group consisting of: hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl, benzyl, substituted benzyl, phenyl, and substituted phenyl;
However, if the compound contains one or more chiral centers, at least the chiral center from the α-amino acid must be S-stereochemical].
X is S and W, the method of claim 29 Y and Z are C or CR 10 independently.
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