JP2005511629A - 持続作用生成物送達用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
生成物送達、例えば、医薬または栄養剤の送達は、しばしば、複数の要件を満たすように設計されなければならない送達系を含む。例えば、薬物粒子などの薬物送達系は、理想的には、2つの個別の要求を満たす:標的部位、または器官に薬物を送達する、および薬力学的作用にとって適切なレベルおよび速度で薬物を放出する。しばしば、これらの種々の要求は、異なる特質の送達系を必要とする。
我々は、例えば、肺および気道に有効な薬剤送達の課題に対する解決法、詳細には、生物活性剤、例えば、薬物ならびに栄養剤、例えば、ビタミン、ミネラルおよび食物補充物の持続放出、および他の種類の送達に有用でありうる粒子の種類を見出した。この粒子は、100%まで、例えば、100%、95%、90%、80%、75%、60%、50%、30%、25%、10%および5%の塊になった質量画分(噴霧乾燥粒子当たり)の小ナノ粒子(例えば、25nmのサイズ以上、約1ミクロンまで;本明細書中ではNPとも呼ばれる)を含む、ミクロンよりも大きいサイズを有する噴霧乾燥粒子として作製される。粒子は、身体の部位に容易に送達される(例えば、吸入により肺に)という利点を有し、さらにそれらが一旦沈着すると、それらは溶解し、身体からの排除を免れうる一次ナノ粒子の裏側に残存する。「超微細」粒子(ナノ粒子)は潜在的に排除を免れ、肺に長期間残存する(Chenら、Journal of Colloid and Interface Science 190:118-133, 1997)。それゆえ、かかるナノ粒子は、より有効にまたはより長期間薬物を送達しうる。
本発明の特徴および他の詳細は、本発明の工程または本発明の一部の組み合わせのいずれかとして、添付の図面を参考にしてより詳細に記載され、特許請求の範囲に示される。図面は、縮尺する必要はなく、本発明の原理を説明する際に強調される。本発明の具体的な態様は説明のために示され、本発明の限定のためのものではないことが理解される。本発明の原理特徴は、本発明の範囲を逸脱することなく種々の態様で使用されうる。
本発明の粒子は、噴霧乾燥技術を用いて形成されうる。かかる技術では、噴霧乾燥混合物(本明細書中では「フィード溶液」または「フィード混合物」とも呼ばれる)は、噴霧乾燥器に供給される、生物活性剤および任意に1つ以上の添加剤を含有するナノ粒子を含むように形成される。
米国特許第6,143,211号、同第6,117,454号および同第5,962,566号;Amnoury(J.Pharm.Sci., 1990, pp 763-767); Julienneら(Proceed.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater., 1989, pp 77-78); Bazileら(Biomaterials 1992, pp 1093-1102); Grefら(Science 1994, 263, pp 1600-1603); Colloidal Drug Delivery Systems(Jorg Kreuter, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong, pp219-341); および国際特許出願第WO 00/27363号(各々の教示全体が参考として本明細書中に援用される)は、ナノ粒子の製造およびナノ粒子中の生物活性剤、例えば、薬物の組み込みを記載している。
ジラウリロリルホスファチジルコリン(C12;0) DLPC
ジミリストイルホスファチジルコリン(C14;0) DMPC
ジパルミトイルホスファチジルコリン(C16:0) DPPC
ジステアロイルホスファチジルコリン(C18:0) DSPC
ジオレオイルホスファチジルコリン(C18:1) DOPC
ジラウリロリルホスファチジルグリセロール DLPG
ジミリストイルホスファチジルグリセロール DMPG
ジパルミトイルホスファチジルグリセロール DPPG
ジステアロイルホスファチジルグリセロール DSPG
ジオレオイルホスファチジルグリセロール DOPG
ジミリストイルホスファチジン酸 DMPA
ジミリストイルホスファチジン酸 DMPA
ジパルミトイルホスファチジン酸 DPPA
ジパルミトイルホスファチジン酸 DPPA
ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン DMPE
ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン DPPE
ジミリストイルホスファチジルセリン DMPS
ジパルミトイルホスファチジルセリン DPPS
ジパルミトイルスフィンゴミエリン DPSP
ジステアロイルスフィンゴミエリン DSSP
本発明の粒子は、空気力学的に軽く、好ましいサイズ、例えば、少なくとも約5ミクロンの体積メジアン幾何直径(VMGDまたは幾何直径)を有する。1つの態様において、VMGDは、約5μm〜約15μmである。本発明の別の態様では、前記粒子は、約10μm〜約15μmの範囲のVMGDを有し、その場合、食細胞の細胞質ゾル空隙からの粒子のサイズ排除により、肺胞マクロファージによる食作用吸収と肺からのクリアランスをより成功裡に回避することができる。肺胞マクロファージによる粒子の食作用は、粒子直径が約3μmを超えで増大し、約1μm未満であると急激に低下する(カワグチ(Kawaguchi) ら、Biomaterials 7:61 〜66, 1986; クレニス(Krenis)とストラウス(Strauss), Proc.Soc.Exp.Med.,107:748〜750, 1961;およびルード(Rudt)とミュラー(Muller), J.Contr.Rel.,22:263 〜272, 1992)。別の態様において、前記粒子は、ほぼ65μmのVMGDを有する。
本発明の粒子は、治療、予防または診断を必要とする患者の気道に投与される医薬組成物である。粒子の呼吸系への投与は、当該分野で公知の手段であり得る。例えば、粒子(凝集塊)は吸入デバイスから送達され得る。好ましい態様において、粒子は、乾燥粉体吸入器(DPI)を介して投与される。定量吸入器(MDI)、ネブライザーまたは点滴注入技術もまた使用され得る。好ましくは、送達は、肺系の肺胞領域、中心気道、または上気道に関するものである。
実施例1:
材料
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC、分子量(MW)=734.05)はAvanti Polar Lipids, Inc. (Alabaster, AL)から購入し、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DMPE、MW=635.86)はGenzyme (Cambridge, MA)から購入し、ともに純度は約99%であった。ラクトース一水和物(4-O-β-ガラクトピラノシル-D-グルコース、Mw=360.31)および炭酸水素ナトリウムはSpectrum laboratory products (New Brunswick, NJ)から購入し、純度は約99%であった。ウシ血清アルブミン画分V(MW=66000、BSA約99%)、インスリン(MW約6000)、ポリ(ビニルアルコール)(PVA、MW=13000〜23000、87〜89%加水分解、約99%の純度)、Trizma塩基およびジクロロメタン(約99.9%の純度)はSigma-Aldrich (St Louis, MO)から購入した。USPグレードの蒸留水はB. Braun Medical Inc. (Irvine, CA)から購入し、USPグレードのエタノールはPharmCo (Brookfield, CT)から入手した。カルボン酸修飾白色ポリスチレンラテックスビーズ(CML)はInterfacial Dynamics Corporation (IDC, Portland, OR)から購入し、直径は25±3、170±8および1000±66nmであった。これらのビーズは、それぞれ約3.1%、4.5%および4.2%の重量濃度で水溶液に供された。Nyacol 9950コロイド状シリカ(直径約100nm)はEKA Chemical (Marietta, GA)から購入し、水中で50%の重量濃度であった。ポリスチレン広域分散(broad distribution)(MW=6800、多分散指数=1.17)はPolymer Source (Dorval, Quebec, Canada)から購入した。エストラジオール微粉はSpectrum laboratory products (New Brunswick, NJ)から購入し、約99%の純度であった。
噴霧乾燥用溶液の調製
DPPC-DMPE-ラクトース(ビーズありまたはなし)
磁気攪拌下で0.6gのDPPCをエタノール700mlに溶解した。次いで、0.2gのDMPEをこの溶液に添加した。DMPEを溶解するため、磁気攪拌しながら該溶液を透明になるまで60℃の定温浴内に配置した。磁気攪拌下で0.210gのラクトース一水和物を300mlの水に溶解した。次いで両溶液を(マグネットスターラーを用いて)一緒に混合した。次いで、得られた混合物を噴霧乾燥用に準備した。この時点で所望量のビーズ(CMLポリスチレンラテックス)を直接混合物中に添加した。シリカコロイドビーズの場合は水を25mM Trisバッファー(pH=9.25)に置き換え、コロイドシリカの安定性を確保した。バッファーを、2.93gのTrizma塩基を1リットルの水で可溶化することにより調製した。ラクトース含有バッファーを脂質/エタノール溶液と上記のようにして混合した。実験室で設計したPSビーズの場合は、0.210gのラクトース一水和物を、すでにビーズを含有している水300mlに添加し(下記の実験室で設計したPSビーズを参照)、次いで、脂質/エタノール溶液と混合した。
磁気攪拌下で3.255gのBSAおよび0.245gの一塩基リン酸ナトリウムを800mlの水に溶解した。溶液のpHをKOH(1N)を添加することにより7.4に調製した。15gの炭酸水素アンモニウムを次いでこの溶液に溶解した。得られた溶液を200mlのエタノールと均質になるまで混合した。この時点で所望量のビーズ(CMLポリスチレンラテックス)を直接溶液中に添加した。
最初に400mlの水のpHをHCl(1N)で2.5に調整した。次いで、1.0gのインスリンをその水に溶解した。次いで、pHを溶液が透明になるまでNaOH(1N)で7に調整した。この時点で所望量のビーズ(CMLポリスチレンラテックス)を直接溶液中に添加した。また、600mlのエタノールを調製し、噴霧乾燥用にとっておいた。
ポリスチレンビーズの調製
実験室で設計したポリスチレン(PS)ビーズを、Vanderhoffらの特許(米国特許第4,177,177号、その全教示は参照により本明細書に取り込まれる)に基づいて水中油溶媒蒸発技術により調製した。簡単には、2.8gのPVAを420mlの水に(マグネットスターターおよび熱を用いて)溶解した。次いで、0.5gのPSを50mlのジクロロメタンに溶解した。エストラジオールをビーズ内にカプセル化するため、0.03gのエストラジオールを1.0mlのメタノールに溶解し、次いで、ジクロロメタン/PS溶液と混合した。あるいはまた、0.03gのエストラジオールを直接ジクロロメタン/PS溶液に混合し得る。次いで、有機溶液を、ホモジナイサーIKAにより20000RPMにて水相中で10分間乳化した。次いで、わずかに加熱しながら(40〜60℃)一晩エマルジョンを攪拌することによるエバポレーションにより有機溶媒を除去した。あるはまた、有機溶媒を加熱なしに、すなわち室温で除去し得る。
噴霧乾燥条件
すべての溶液を、NIRO Atomizer Portable噴霧乾燥機(Columbus, MD)にて噴霧乾燥した。種々の圧力(1〜5バール)の圧縮空気を乾燥機上に配置された回転式アトマイザーに供した。噴霧乾燥粒子を6インチサイクロンにて回収する。他の条件は以下に詳細に記載するような製剤に依存する。
DPPC-DMPE-ラクトース粒子を作製するために2つの異なる噴霧乾燥条件を使用した。第1の噴霧乾燥条件(SD1)は、以下の通りとした:供給口温度は95℃に固定した;排出口温度は約53℃とした;33000RPMのV24回転盤の回転を使用した;溶液の供給速度を40ml/分とした;乾燥空気流速を98kg/時とした。第2の噴霧乾燥条件(SD2)は、以下の通りとした:供給口温度は110℃に固定した;排出口温度は約46℃とした;20000RPMのV24回転盤の回転を使用した;溶液の供給速度を70ml/分とした;乾燥空気流速を98kg/時とした。
BSA含有噴霧乾燥粒子を作製するための噴霧乾燥条件は、以下の通りとした:供給口温度は118℃に固定した;排出口温度は約64℃とした;50000RPMのV4回転盤の回転を使用した;溶液の供給速度を30ml/分とし、乾燥空気流速を100kg/時とした。
インスリン含有噴霧乾燥粒子を作製するための噴霧乾燥条件は、以下の通りとした:供給口温度は135℃に固定した;排出口温度は約64℃とした;50000RPMのV4回転盤の回転を使用した;水溶液の供給速度を40ml/分としたが、エタノールの供給速度を25ml/分とした(2つの溶液を噴霧直前に静かに混合した);乾燥空気流速を98kg/時とした。
噴霧乾燥粒子の特性付け
噴霧乾燥粒子の幾何学的直径を、RODOS (Sympatec, Lawrenceville, NJ)を負荷圧力2バールで用い、光散乱により測定した。
により実際の球の直径dgに関連する。質量平均空気力学的直径(MMAD)は、AerosizerTM (TSI, St Paul, MN)で測定した。この装置は飛行時間の測定にもとづくものである。走査電子顕微鏡(SEM)は以下のようにして操作した。液体試料を両面テープに置き、70℃の炉内で乾燥させた。粉末試料をテープ上にまき散らし、散布した。2つの場合において、試料をPolaron SC7620スパッターコーター(sputter coater)を用いて(18mAで90秒)金層でコートした。
を用いて拡散係数Dから誘導され得る。実験室で設計したPSビーズを水中で希釈して多散乱を排除した。UV分光側光法を、Perkin-Elmer分光側光測定機にて行なった。溶液を1cm光路水晶Hellmaセル (Muellheim, Germany)に入れた。
異なる濃度のCMLポリスチレンビーズを含有するDPPC-DMPE-ラクトース粒子の調製
上述のような、異なる濃度の170nm CMLポリスチレンビーズを含むDPPC-DMPE-ラクトースの溶液をSD1にしたがって噴霧乾燥した。粒子内に噴霧乾燥されたビーズの濃度は0%〜約75%の範囲である。幾何学的直径は、粒子中のビーズの濃度の増加にともなって増加した。対照的に、MMADは、一定のままであった(図1)。(ビーズありおよびなしの噴霧乾燥粒子を示す)図2A〜2Dに示すSEM図は、ビーズが多孔性粒子内に組み込まれたことを示した。重要なことは、ビーズを粒子内に添加することは、大きくて軽い、したがってより流動性のあるエーロゾル化可能な粉末をもたらす。さらに、図2B〜2Dに示すように、ビーズ含有粒子の多孔性は明らかである。
異なるナノ粒子サイズを含む噴霧乾燥粒子の調製
異なるサイズのビーズを含有する噴霧乾燥粒子もまた作製した。特に、25nm CMLビーズおよび1ミクロンCMLビーズを含有する粒子を、上記条件SD1にしたがって噴霧乾燥した。各ビーズサイズを含む比較的大きな、多孔性噴霧乾燥粒子が良好に作製された。ビーズサイズに関係なく、質量平均空気力学的直径は、2〜3.5ミクロンの間でかなり安定に維持された(図3A)。対照的に、25nmビーズおよび1ミクロンビーズを含有させるために作製した粒子の場合は、粒子内のビーズの濃度が増加するにつれて、幾何学的直径の増加が観察された(図3B)。この傾向は、1ミクロンビーズを含有させるために作製した粒子ではあまり顕著ではなかったが、それでもその傾向は観察された(図3B)。したがって、70%までのビーズを含有する噴霧乾燥粒子を調製できることは、ビーズのサイズとは無関係である。
粒子配合物に対する種々の噴霧乾燥条件の効果
幾何学的直径および空気力学的直径に対する噴霧乾燥条件の効果もまた調べた。DPPC-DMPE-ラクトースを含むエタノール/水の同じ溶液を、異なる濃度(82%まで)の直径170nmのCMLビーズ用いてSD2にしたがって噴霧乾燥した。図4に示すように、ビーズの濃度の増加に伴う幾何学的直径の増加およびビーズの濃度の増加に伴う一定の空気力学的直径の同じ傾向がSD2条件を用いて作製された粒子について観察された。これらの粒子のSEM図は、ビーズ濃度が増加するにつれて粒子がより崩壊していることを示し、より多孔性の構造を反映する(図5Aおよび5B)。図をより詳細に調べると、SD1条件を使用して作製された粒子の結果と同様に、粒子内にビーズが組み込まれたこと(図5C)が示された。
異なるナノ粒子を用いる噴霧乾燥粒子の調製
脂質噴霧乾燥粒子内へのビーズの含有がビーズの表面化学およびポリスチレンがポリマーであるという事実に依存しないことを示すため、上記のようにして、CMLポリスチレンビーズを、ポリマーでない異なるビーズ、コロイドシリカで置き換えた噴霧乾燥粒子を作製した。先の実験のようにして、噴霧乾燥粒子中のシリカ濃度を徐々に増加した。88%(w/w)までのビーズを含有する噴霧乾燥粒子(図6Aおよび6B)が良好に調製された。しかしながら、CMLビーズで使用した水をコロイドビーズで使用したTrisバッファーに置き換えるとビーズなしで噴霧乾燥した粒子の物性が乱れた。粒子は水で作製したものよりも多孔性が低くなった(空気力学的直径が約5ミクロンであり、幾何学的直径が約10ミクロンであった)。したがって、シリカ濃縮物を含有する噴霧乾燥粒子のMMADおよび幾何学的直径に対する効果は、CMLビーズを含有する噴霧乾燥粒子のMMADおよび幾何学的直径に対する効果とはかなり異なる。MMADおよび幾何学的直径の両方は、ほぼ一定である(図7)。
粒子形成における添加剤の効果
噴霧乾燥粒子内へのビーズの含有に対する脂質性粒子の依存性もまた調べた。噴霧乾燥粒子内へのビーズの含有が脂質性粒子の含有に依存しないことを確認するため、上述のようなBSAおよびインスリンの溶液を、異なる濃度のCMLポリスチレンビーズ(直径170nm)とともに噴霧乾燥した。脂質を含有する粒子と同様に、他の添加剤を含有する粒子は、SEM像(図8Aおよび8B)で示されるように、80%(w/w)までのビーズを含有し得る。これらの実験は、80%までのビーズ含有する粒子を噴霧乾燥できることは、初期成分または添加剤(例えば、脂質、タンパク質、糖、ポリマー)とは無関係であることを示す。
粒子の溶解およびナノ粒子の放出
上述のようにして調製した実験室で設計したポリスチレンビーズを、光散乱およびSEMにより特性付けした。SEM像は、直径が125〜500nmの間と推測される多分散系球を示す(図9Aおよび9B)。光散乱測定は、一次(first)近似における単一指数関数的減衰によりデータをフィットさせると(図10)、1.3±0.1cm2.s-1の拡散係数を与える。この拡散係数は、約370±30nmの流体力学的気直径に相当し、これはSEM図とよく一致する。
ナノ粒子からのエストラジオールの放出
実験室で設計したビーズからのエストラジオールの放出を、分光測光法を用いて以下のようにして測定した。エストラジオール3.5mgのエタノール40ml中の溶解度をまず調べた。超音波処理後(30秒)および攪拌(数分)後、溶液は透明になり、これはエストラジオールがエタノールに可溶性であることを示す。次に、1mlのビーズ溶液(0.2mgエストラジオール、3.2mg PSおよび15.5mg PVA)を60℃で一晩乾燥した。次いで、エタノール(10ml)を乾燥ビーズ上に添加し、溶液を磁気攪拌下に置いた。この溶液のUVスペクトル(240〜300nm)を、図13Aに示すように、様々な時間で測定した。分光測光解析により、時間とともに強度が増大する3つのピークが示された。図13Bにおいて、274nmピークの測定された光学密度を時間に対してプロットした。図13Bに示されるように、ODは、なお2日間にわたって時間とともに増加した。これは、ビーズからのエストラジオールの持続放出を示した。
ナノ粒子からのエストラジオールのインビボ放出
実験室で設計したPSビーズがエストラジオールをゆっくり放出したか否かをインビボで試験するため、2種類のエストラジオール製剤の1つを皮下注射によりラットに投与した。2つの製剤は、対照として、1ml生理食塩水に再懸濁された1.08%エストラジオール含有DPPC-DMPE-ラクトース粉末、およびエストラジオール負荷PSナノ粒子(エストラジオールの濃度=0.2029mg/ml)(0.1mlを0.9mlの生理食塩水に添加した)の液体溶液とした。各ラットに注射されたエストラジオールの名目上の用量は約10mgであった。注射は製剤あたり4匹のラットに行なった。血漿エストラジオール濃度を様々な時間(1〜48時間)で測定した。図14に示されるように、両方の場合において、エストラジオール濃度の急な上昇が注射直後に観察された。注目すべきは、エストラジオールの放出は粉末と比べてビーズでは低速である。粉末を投与されたラットにおけるエストラジオール濃度は、次いで経時的に急激に減少した。対照的に、エストラジオールは、経時的により持続的な様式でビーズから放出された。したがって、生物活性剤負荷PSビーズを含有する粒子は、生物活性剤の直接投与よりもより持続的な放出をもたらす。
ヒドロキシプロピルセルロースを含有する大多孔性ナノ粒子(LPNP)の調製
材料および方法
(ナノ粒子=(NP);大多孔性粒子=(LPP);大多孔性ナノ粒子凝集物=(LPNP))
ヒドロキシプロピルセルロース(MW約95000)、一塩基性リン酸ナトリウム一水和物(MW=137.99)はSpectrum laboratory products (New Brunswick, NJ)から購入し、純度は≧99%であった。
精製ナノ粒子溶液:エタノールおよび水(70/30 v/v)の混合物を調製した。ここで、所望容積のナノ粒子(水中に懸濁)を添加した。
ラクトース溶液:1gのラクトースを300mlの水に溶解し、700mlのエタノールを添加した。次いで、得られた溶液にナノ粒子を直接添加した。
ヒドロキシプロピルセルロース溶液:1gのヒドロキシプロピルセルロースを300mlの水に溶解し、700mlのエタノールを添加した。次いで、得られた溶液にナノ粒子を直接添加した。
本明細書で記載したSD2と呼ぶ条件を、上記溶液すべてについて使用した(Tinlet=110℃、Toutlet約45℃、20000RPM、70ml/分)。
微粒子画分(n=3)を用い、170nmナノ粒子のみを含有するSD粒子を特性付けした。
エタノール/水(容積で70/30)の溶液を、カルボン酸修飾ラテックス (「CML」)ポリスチレンビーズ(170nm、2.3mg/ml)を含有する条件SD2にしたがって噴霧乾燥した。SEM図は、粉末が、初期ナノ粒子と比べて、かなり大きな粒子から構成されることを示す。そのサイズは、5〜25μmの範囲である。粒子の一部(約5〜10%)はかなり興味深い特徴を提示する:それらの一部が破壊され、粒子が中空であることをしめす。典型的な中空粒子を図18Aおよび18Bに示す。粒子表面の拡大表示は、この粒子が、殻がナノ粒子から構成される中空球であることを示す。幾何学的直径dgeoは21μmであるが、殻の厚みは約400nm(ナノ粒子約3層)である。この測定から、空気力学的直径は、以下のようにして、正規化密度を概算することにより計算され得る:幾何学的容積πd3 geo/6であり、殻により占められる容積はπ[d3 geo/(dgeo-2t)3]/6であり、正規化密度ρはしたがって球の体積に対する殻の体積である。図18に示す図から、本発明者らは、ρ=0.11およびdaer=7μmを得る。測定された幾何学的直径はd=6±2μmである。微粒子画分測定により与えられた結果は以下の通りである:粒子の24%は5.6μmより小さい空気力学的直径を有し、15%は3.4μmより小さい空気力学的直径を有する。
噴霧乾燥プロセス中でのナノ粒子の形成
ナノ粒子の形成は噴霧乾燥プロセス中に起こり得ることが観察されている。リファンピシンを10〜20mlのクロロホルムに可溶化し、この溶液を、表4に示す脂質DPPCおよびDMPE (700ml)含有エタノール溶液に添加した。得られた溶液を、ラクトース含有水溶液(300ml)と、噴霧乾燥直前に混合した。溶液の組成を表4に示す。
Claims (125)
- 噴霧乾燥粒子を含有してなる医薬組成物であって、該粒子が持続作用ナノ粒子を含有し、該ナノ粒子が生物活性剤を含有し、約1ミクロン以下の幾何直径を有する、医薬組成物。
- 前記ナノ粒子が約25nm〜約1ミクロン以下の幾何直径を有する請求項1記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子が約25nm〜1ミクロン未満の幾何直径を有する請求項1記載の医薬組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が約1μm〜約6μmの空気力学的直径を有する請求項1記載の医薬組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が100重量%のナノ粒子を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも75重量%のナノ粒子を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも50重量%のナノ粒子を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも25重量%のナノ粒子を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも5重量%のナノ粒子を含有してなる請求項1記載の医薬組成物。
- 添加剤をさらに含有してなる請求項1記載の医薬組成物。
- 前記添加剤が賦形剤である請求項10記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤が、リン脂質、ポリペプチド、多糖、ポリ無水物、アミノ酸、ポリマー、タンパク質、界面活性剤、コレステロール、脂肪酸、脂肪酸エステル、糖およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項11記載の医薬組成物。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項12記載の医薬組成物。
- 前記添加剤が生物活性剤である請求項10記載の医薬組成物。
- 前記生物活性剤が、治療剤、診断剤、および予防剤からなる群より選ばれる請求項14記載の医薬組成物。
- 前記治療剤が、インスリン、エストラジオール、リファンピン、エタンブトール、ピラジンアミドおよびアルブテロールからなる群より選ばれる請求項15記載の医薬組成物。
- 前記添加剤が第2の生物活性剤であり、前記粒子からの第2の生物活性剤の放出が前記ナノ粒子に含まれる生物活性剤の放出よりも速い請求項10記載の医薬組成物。
- 前記第2の生物活性剤および前記ナノ粒子を含有する生物活性剤が同一である請求項17記載の医薬組成物。
- 前記第2の生物活性剤および前記ナノ粒子を含有する生物活性剤が異なる請求項17記載の医薬組成物。
- 前記添加剤が第2の生物活性剤であり、前記粒子からの該第2の生物活性剤の放出が持続放出である請求項17記載の医薬組成物。
- 前記第2の生物活性剤が治療剤、診断剤、および予防剤からなる群より選ばれる請求項17記載の医薬組成物。
- 前記第2の生物活性剤がインスリン、エストラジオール、リファンピン、エタンブトールおよびピラジンアミドからなる群より選ばれる請求項21記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子が生分解性である請求項1記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子がポリマーである請求項23記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子が非ポリマーである請求項23記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子が非生分解性である請求項1記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子がポリマーである請求項26記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子がポリスチレンを含有してなる請求項27記載の医薬組成物。
- ラクトースまたはヒドロキシプロピルセルロースをさらに含有してなる請求項28記載の医薬組成物。
- 前記ナノ粒子がビーズである請求項1記載の医薬組成物。
- 前記ビーズがポリスチレンビーズである請求項30記載の医薬組成物。
- 前記ビーズがポリスチレンラテックスビーズである請求項30記載の医薬組成物。
- 前記生物活性剤が前記ビーズに組み込まれる請求項30記載の医薬組成物。
- 前記組成物が呼吸に適する請求項1記載の医薬組成物。
- 前記粒子が製剤化されて前記ナノ粒子に溶解される請求項1記載の医薬組成物。
- リン脂質含有生分解性粒子を含有してなる医薬組成物であって、該粒子が約4ミクロン〜約8ミクロンの幾何直径および約1ミクロン〜約3ミクロンの空気力学的直径を有し、約5重量%〜約80重量%ナノ粒子を含有し、該ナノ粒子が約25nm〜約1ミクロンの幾何直径を有し、該ナノ粒子がカルボン酸修飾ポリスチレンビーズである、医薬組成物。
- リン脂質含有生分解性粒子を含有してなる医薬組成物であって、該粒子が約5ミクロン〜約8ミクロンの幾何直径および約2.5〜約3.5の空気力学的直径を有し、該粒子が約5重量%〜約70重量%のナノ粒子を含有し、該ナノ粒子が約25nm〜約1ミクロンの幾何直径を有し、該ナノ粒子がカルボキシレート修飾ポリスチレンビーズである、医薬組成物。
- リン脂質含有生分解性粒子を含有してなる医薬組成物であって、該粒子が約8ミクロン〜約12.5ミクロンの幾何直径および約2ミクロン〜約3ミクロンの空気力学的直径を有し、該粒子が約5〜約85重量%のナノ粒子を含有し、該ナノ粒子が約25nm〜約1ミクロンの幾何直径を有し、該ナノ粒子がカルボキシレート修飾ポリスチレンビーズである、医薬組成物。
- リン脂質含有生分解性粒子を含有してなる医薬組成物であって、該粒子が約7.5ミクロン〜約15ミクロンの幾何直径および約4.5〜約7.5の空気力学的直径を有し、5〜90重量%のナノ粒子を含有し、該ナノ粒子が約25nm〜約1ミクロンの幾何直径を有し、該ナノ粒子がコロイダルシリカである、医薬組成物。
- リン脂質含有生分解性粒子およびナノ粒子を含有してなる医薬組成物であって、該ナノ粒子がリファンピシンおよび1つ以上のリン脂質を含有する、医薬組成物。
- 噴霧乾燥粒子を含有する医薬組成物を患者に投与することを含み、該粒子が持続作用ナノ粒子を含有し、該ナノ粒子が生物活性剤を含有し、約1ミクロン以下の幾何直径を有する、患者の疾患の処置方法。
- 前記ナノ粒子が約25nm〜1ミクロン未満の幾何直径を有する請求項41記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が、約1ミクロン〜約10ミクロンの空気力学的直径を有する請求項41記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が100重量%のナノ粒子を含有してなる請求項41記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも75重量%のナノ粒子を含有してなる請求項41記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも50重量%のナノ粒子を含有してなる請求項41記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも25重量%のナノ粒子を含有してなる請求項41記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも5重量%のナノ粒子を含有してなる請求項41記載の方法。
- 前記医薬組成物がさらに添加剤を含有してなる請求項41記載の方法。
- 前記添加剤が賦形剤である請求項49記載の方法。
- 前記賦形剤が、リン脂質、ポリペプチド、多糖、ポリ無水物、アミノ酸、ポリマー、タンパク質、界面活性剤、コレステロール、脂肪酸、脂肪酸エステル、糖およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項50記載の方法。
- 前記リン脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項51記載の方法。
- 前記添加剤が生物活性剤である請求項49記載の方法。
- 前記生物活性剤が治療剤、診断剤、および予防剤からなる群より選ばれる請求項53記載の方法。
- 前記治療剤が、インスリン、エストラジオール、リファンピン、エタンブトール、ピラジンアミドおよびアルブテロールからなる群より選ばれる請求項54記載の方法。
- 前記添加剤が第2の生物活性薬剤であり、前記粒子からの該第2の生物活性剤の放出が、該ナノ粒子に含まれる生物活性剤の放出よりも速い請求項49記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤および前記ナノ粒子を含有する生物活性剤が同一である請求項56記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤および前記ナノ粒子を含有する生物活性剤が異なる請求項56記載の方法。
- 前記添加剤が第2の生物活性剤であり、前記粒子からの第2の生物活性剤の放出が持続放出である請求項56記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤が治療剤、診断剤、および予防剤からなる群より選ばれる請求項56記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤が、インスリン、エストラジオール、リファンピン、エタンブトールおよびピラジンアミドからなる群より選ばれる請求項60記載の方法。
- 前記ナノ粒子が生分解性である請求項41記載の方法。
- 前記ナノ粒子がポリマーである請求項62記載の方法。
- 前記ナノ粒子が非ポリマーである請求項62記載の方法。
- 前記ナノ粒子が非生物分解性である請求項41記載の方法。
- 前記ナノ粒子がポリマーである請求項65記載の方法。
- 前記ナノ粒子がポリスチレンを含有してなる請求項66記載の方法。
- 前記ナノ粒子が非ポリマーである請求項65記載の方法。
- 前記ナノ粒子がビーズである請求項41記載の方法。
- 前記ビーズがポリスチレンビーズである請求項69記載の方法。
- 前記ビーズがポリスチレンラテックスビーズである請求項69記載の方法。
- 前記生物活性剤が前記ビーズに組み込まれる請求項69記載の方法。
- 前記医薬組成物が呼吸に適する請求項41記載の方法。
- 前記投与が吸入により行われる請求項73記載の方法。
- 前記吸入が主に深肺への送達を含む請求項74記載の方法。
- 前記吸入が主に中央気道への送達を含む請求項74記載の方法。
- 前記吸入が主に上気道への送達を含む請求項74記載の方法。
- 前記粒子が前記ナノ粒子を放出するように製剤化される請求項41記載の方法。
- 持続作用ナノ粒子を含有してなる噴霧乾燥粒子の作製方法であって、該ナノ粒子が生物活性剤を含有し、約1ミクロン以下の幾何直径を有し、該方法が該ナノ粒子、または噴霧乾燥粒子を形成する条件下でナノ粒子を形成可能である試薬を含有する溶液を噴霧乾燥させる工程を含む、方法。
- 前記ナノ粒子が約25nm〜1ミクロン未満の幾何直径を有する請求項79記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が、約1ミクロン〜約13ミクロンの空気力学的直径を有する請求項79記載の方法。
- 噴霧乾燥粒子が少なくとも100重量%のナノ粒子を含有してなる請求項79記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも75重量%のナノ粒子を含有してなる請求項79記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも50重量%のナノ粒子を含有してなる請求項79記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも25重量%のナノ粒子を含有してなる請求項79記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも5重量%のナノ粒子を含有してなる請求項79記載の方法。
- 前記噴霧乾燥粒子が添加剤をさらに含有してなる請求項79記載の方法。
- 前記添加剤が賦形剤である請求項87記載の方法。
- 前記賦形剤が、リン脂質、ポリペプチド、多糖、ポリ無水物、アミノ酸、ポリマー、タンパク質、界面活性剤、コレステロール、脂肪酸、脂肪酸エステル、糖およびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項88記載の方法。
- 前記リン脂質がホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびそれらの組み合わせからなる群より選ばれる請求項89記載の方法。
- 前記添加剤が生物活性剤である請求項87記載の方法。
- 前記生物活性剤が治療剤、診断剤、および予防剤からなる群より選ばれる請求項91記載の方法。
- 前記治療剤が、インスリン、エストラジオール、リファンピン、エタンブトール、ピラジンアミドおよびアルブテロールからなる群より選ばれる請求項92記載の方法。
- 前記添加剤が第2の生物活性剤であり、前記粒子からの第2の生物活性剤の放出が、該ナノ粒子に含まれる前記生物活性剤の放出よりも速い請求項87記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤および前記ナノ粒子を含有する生物活性剤が同一である請求項94記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤および前記ナノ粒子を含有する生物活性剤が異なる請求項94記載の方法。
- 前記添加剤が第2の生物活性剤であり、前記粒子からの第2の生物活性剤の放出が持続放出である請求項94記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤が治療剤、診断剤、および予防剤からなる群より選ばれる請求項94記載の方法。
- 前記第2の生物活性剤がインスリン、エストラジオール、リファンピン、エタンブトールおよびピラジンアミドからなる群より選ばれる請求項98記載の方法。
- 前記ナノ粒子が生分解性である請求項79記載の方法。
- 前記ナノ粒子がポリマーである請求項100記載の方法。
- 前記ナノ粒子が非ポリマーである請求項100記載の方法。
- 前記ナノ粒子が非生分解性である請求項79記載の方法。
- 前記ナノ粒子がポリマーである請求項103記載の方法。
- 前記ナノ粒子がポリスチレンを含有してなる請求項104記載の方法。
- 前記ナノ粒子が非ポリマーである請求項103記載の方法。
- 前記ナノ粒子がビーズである請求項79記載の方法。
- 前記ビーズがポリスチレンビーズである請求項107記載の方法。
- 前記ビーズがポリスチレンラテックスビーズである請求項107記載の方法。
- 前記生物活性剤が前記ビーズに組み込まれる請求項107記載の方法。
- 前記医薬組成物が呼吸に適する請求項79記載の方法。
- 前記粒子が前記ナノ粒子に溶解するように製剤化される請求項79記載の方法。
- 前記ナノ粒子が約25nm〜約1ミクロン以下の幾何直径を有する請求項41記載の方法。
- 前記ナノ粒子が約25nm〜約1ミクロン以下の幾何直径を有する請求項79記載の方法。
- 噴霧乾燥粒子を含有してなる組成物であって、該粒子が持続作用ナノ粒子を含有し、該ナノ粒子が栄養剤を含有し、約1ミクロン以下の幾何直径を有する、組成物。
- 前記ナノ粒子が約25nm〜約1ミクロン以下の幾何直径を有する請求項115記載の組成物。
- 前記ナノ粒子が約25nm〜1ミクロン未満の幾何直径を有する請求項115記載の組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が約1μm〜約6μmの空気力学的直径を有する請求項115記載の組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が100重量%のナノ粒子を含有してなる請求項115記載の組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも75重量%のナノ粒子を含有してなる請求項115記載の組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも50重量%のナノ粒子を含有してなる請求項115記載の組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも25重量%のナノ粒子を含有してなる請求項115記載の組成物。
- 前記噴霧乾燥粒子が少なくとも5重量%のナノ粒子を含有してなる請求項115記載の組成物。
- 噴霧乾燥粒子を含有する組成物を患者に投与する工程を含む患者の栄養欠乏症の処置方法であって、該粒子が持続作用ナノ粒子を含有し、該ナノ粒子が栄養剤を含有し、約1ミクロン以下の幾何直径を有する、方法。
- 栄養剤がビタミン、ミネラルおよび栄養補充物からなる群より選ばれる請求項124記載の方法。
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