JP2005509612A - Method for synthesizing substituted purines - Google Patents

Abstract

本発明は、コンビナトリアル様式および痕跡のない様式で、２，９−置換プリン、２，６，９−置換プリン、Ｏ６−アリール−置換プリンおよびＯ６−アルキル−置換プリンを調製するための一般的な方法を提供する。本発明は、幾つかの実施形態において、溶液中のアルコールによる、２−フルオロ−６−フェニル−スルフェニルプリンのＮ９でのＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化、続く、樹脂結合アミンによるプリンコアのＣ２捕捉、その後のアミンおよびアニリンによるＣ６スルホニル基の酸化および置換に関する。  The present invention provides a general method for preparing 2,9-substituted purines, 2,6,9-substituted purines, O6-aryl-substituted purines and O6-alkyl-substituted purines in a combinatorial and trace-free manner. Provide a method. The present invention provides, in some embodiments, Mitsunobu alkylation of 2-fluoro-6-phenyl-sulfenylpurine at N9 with alcohol in solution, followed by C2 capture of purine core with resin-bound amine, followed by amine. And oxidation and substitution of the C6 sulfonyl group with aniline.

Description

（関連出願の相互参照）
本特許出願は、米国仮特許出願６０／３２８，７４１（２００１年１０月１２日出願）、米国仮特許出願６０／３４６，５５２（２００２年１月７日出願）、および米国仮特許出願６０／３４７，０３７（２００２年１月８日出願）の優先権を主張し、これら全ての教示は、本明細書中で参考として援用される。本特許出願は、米国仮特許出願６０／３２８，７６３（２００１年１０月１２日出願）、米国仮特許出願６０／３３１，８３５（２００１年１１月２０日出願）、米国仮特許出願６０／３４６，４８０（２００２年１月７日出願）、および米国仮特許出願６０／３４８，０８９（２００２年１月１０日出願）に関し、これら全ての教示は、本明細書中で参考として援用される。 (Cross-reference of related applications)
This patent application includes US Provisional Patent Application 60 / 328,741 (filed October 12, 2001), US Provisional Patent Application 60 / 346,552 (filed January 7, 2002), and US Provisional Patent Application 60/328. 347,037 (filed Jan. 8, 2002), all of which are incorporated herein by reference. This patent application includes US provisional patent application 60 / 328,763 (filed October 12, 2001), US provisional patent application 60 / 331,835 (filed November 20, 2001), US provisional patent application 60/346. , 480 (filed January 7, 2002), and US Provisional Patent Application 60 / 348,089 (filed January 10, 2002), all of which are incorporated herein by reference.

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、プリン化合物のライブラリを調製するための方法の分野に関する。例えば、本発明は、スルフェニルプリン中間体を用いることによって、２，６，９−置換プリン化合物を固体支持体上で調製する方法に関する。２，９−置換プリン、ならびにＯ^６−アリール置換プリンおよびＯ^６−アルキル置換プリンを調製するための方法もまた、提供される。 (Background of the Invention)
(Field of Invention)
The present invention relates to the field of methods for preparing libraries of purine compounds. For example, the present invention relates to a method for preparing 2,6,9-substituted purine compounds on a solid support by using a sulfenyl purine intermediate. Also provided are methods for preparing 2,9-substituted purines, and O ⁶ -aryl substituted and O ⁶ -alkyl substituted purines.

（背景）
ヒトゲノムおよび多数の病原体ゲノムの配列決定により、低分子により調節され得る新たな分子標的が激増した。これらの調節因子を発見し、これらを新たな治療薬にさらに開発することは、学術的研究および商業的研究のための前例のない機会および挑戦を示す。コンビナトリアルケミストリーの最も有益な用途の１つは、特権を与えられた骨格を特定の標的タンパク質からタンパク質ファミリー全体まで一般化するフレキシブルな合成スキームの設計であった。 (background)
Sequencing of the human genome and multiple pathogen genomes has dramatically increased new molecular targets that can be regulated by small molecules. Discovering these modulators and developing them further into new therapeutic agents represents an unprecedented opportunity and challenge for academic and commercial research. One of the most beneficial uses of combinatorial chemistry has been the design of flexible synthesis schemes that generalize privileged scaffolds from specific target proteins to the entire protein family.

プロテインキナーゼのインヒビターは、シグナル伝達ネットワーク、ならびに癌、心臓血管疾患、炎症および神経学的疾患の処置のための有望な臨床的候補の解明における貴重な手段であることが証明されている（ＭｃＭａｈｏｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１，１３１（１９９８）；Ａｄａｍｓら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２，９６（１９９９）；Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，４５９（１９９９）；Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ，２０，２８（２０００）；Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１１，３５５（２００１）およびその中の参考文献）。キナーゼの特定のＡＴＰ競合インヒビターを設計することは非常に困難であるという懸念にもかかわらず、ｐ３８ Ｍａｐキナーゼ、チロシンキナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼに関する多数の成功談がある。（ＭｃＭａｈｏｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１，１３１（１９９８）；Ａｄａｍｓら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２，９６（１９９９）；Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，４５９（１９９９）；Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ，２０，２８（２０００）；Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１１，３５５（２００１）およびその中の参考文献；Ｄｒｕｋｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２，５６１（１９９６）；Ｔａｙｌｏｒら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１，２２１９（１９９７）；Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８９，１９３８（２０００））。これらのキナーゼの各々の選択的インヒビターは、臨床試験の種々の段階にある。非常に相同なキナーゼ（例えば、ＣＤＫ１ 対 ＣＤＫ２）の間を区別する能力は、ＣＤＫ２に対するＣＤＫ１の選択性の増大を示す新規のチオフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の開発によって証明された（Ｋｉｍら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，４１２６（２０００））。   Inhibitors of protein kinases have proven to be a valuable tool in elucidating signaling networks and promising clinical candidates for the treatment of cancer, cardiovascular disease, inflammation and neurological diseases (McMahon et al. , Current Opinion in Drug Discovery & Development, 1, 131 (1998); Adams et al., Current Opinion & Drug Discovery, Biol, 99, 1999 (Curent, P., 9 in 1999); Garcia-Echeverria et al., Med. Res. Rev, 20, 28 (2000); nsen et al., Nature, 411,355 (2001) and references therein). Despite the concerns that designing specific ATP competitive inhibitors of kinases is very difficult, there are numerous success stories regarding p38 Map kinases, tyrosine kinases and cyclin dependent kinases. (McMahon et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development, 1, 131 (1998); Adams et al., Current Opinion in Drug Discovery, Development O, C. 1999, 1999 (C)); 459 (1999); Garcia-Echeverria et al., Med. Res. Rev, 20, 28 (2000); Blume-Jensen et al., Nature, 411, 355 (2001) and references therein; Druker et al., Nature Medicine, 2 561 (1996); Taylor et al., Current Opini. n in Chemical Biology, 1,2219 (1997); Schindler, et al., Science, 289,1938 (2000)). Selective inhibitors of each of these kinases are in various stages of clinical trials. The ability to discriminate between very homologous kinases (eg, CDK1 vs. CDK2) was demonstrated by the development of a new flavopiridol that exhibits increased selectivity for CDK1 over CDK2 (Kim et al., J Med.Chem., 43, 4126 (2000)).

プリン環系は、多くの生合成タンパク質、調節タンパク質およびシグナル伝達タンパク質（細胞キナーゼ、Ｇタンパク質およびポリメラーゼを含む）の基質およびリガンドの重要な構造エレメントである。特に、プロテインキナーゼのインヒビターは、シグナル伝達ネットワーク、ならびに多数の疾患（例えば、癌、心臓血管疾患、炎症性疾患および神経学的疾患）における有望な臨床的候補の解明における貴重な手段であることが証明されている。例えば、種々のプリンアナログは、疾患に対する非常に強力な治療剤であることが見出されている。このように、プリン環系は、キナーゼのインヒビターであるＧタンパク質についての研究および多くの生物医学的に有意なプロセスにおける良好な出発点であった。   The purine ring system is an important structural element for substrates and ligands of many biosynthetic proteins, regulatory proteins and signaling proteins (including cellular kinases, G proteins and polymerases). In particular, protein kinase inhibitors may be a valuable tool in the elucidation of promising clinical candidates in signal transduction networks and numerous diseases such as cancer, cardiovascular diseases, inflammatory diseases and neurological diseases. Proven. For example, various purine analogs have been found to be very powerful therapeutic agents for diseases. Thus, the purine ring system has been a good starting point in research on G proteins, which are inhibitors of kinases, and in many biomedical significant processes.

多くの構造的に多種の化合物（すなわち、化合物のライブラリ）を生成するための合成スキームの設計は、代表的に、溶液相中または固体支持体（すなわち、固相）上で、インサイチュでライブラリを作製する工程を包含する。固相合成において、所望の化合物が、固体支持体にリンカー（ポリマー固体支持体材料（例えば、ポリスチレン）上で調製される）を介して結合されたまま、生成される。   The design of synthetic schemes to generate many structurally diverse compounds (ie, a library of compounds) typically involves in-situ library in solution phase or on a solid support (ie, solid phase). Including the step of producing. In solid phase synthesis, the desired compound is produced while attached to the solid support via a linker (prepared on a polymeric solid support material (eg, polystyrene)).

プリンアナログの合成のためのいくつかの固相および溶液相のアプローチが、ここ５年間にわたって、文献で報告されている（２−、６−、８−、９−置換プリンアナログについては、例えば、Ｇｒａｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８１，５３３（１９９８）；Ｃｈａｎｇら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６，３６１（１９９９）；Ｌｕｃｒｅｚｉａら，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，２，２４９（２０００）；Ｎｏｌｓｏｅら，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８，４３０３（１９９８）を参照のこと；７−置換プリンアナログについては、例えば、Ｄａｌｂｙら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３２，１６９６（１９９３）；Ｚａｉｔｓｅｖａら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄ．Ｌｅｔｔ．，５，２９９９（１９９５）を参照のこと）。残念ながら、これらのアプローチには制限がある。１つの制限は、１つの置換基が、プリン環を固相に結合するために不変のままにされることである（スキーム１）。この制限を回避するために、空間的に分離したかまたは分けられた再結合様式の生成スケールのライブラリ合成に適合性である、「痕跡のない（ｔｒａｃｅｌｅｓｓ）」ストラテジーが、望ましい。   Several solid-phase and solution-phase approaches for the synthesis of purine analogs have been reported in the literature over the last five years (for example, for 2-, 6-, 8-, 9-substituted purine analogs: Gray et al., Science, 281, 533 (1998); Chang et al., Chemistry and Biology, 6,361 (1999); Lucrezia et al., J. Comb. Chem., 2, 249 (2000); Nolsoe et al., Synth. 28, 4303 (1998); for 7-substituted purine analogs, see, for example, Dalby et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 32, 1696 (1993); Zaitseva et al., Bioorganic Med. ., 5, 29 9 (1995)). Unfortunately, these approaches have limitations. One limitation is that one substituent is left unchanged to attach the purine ring to the solid phase (Scheme 1). To circumvent this limitation, a “traceless” strategy that is compatible with spatially separated or separated recombination mode generation scale library synthesis is desirable.

スキーム１．２，６，９−三置換プリンについての以前に記載されたコンビナトリアルストラテジー   Scheme 1.2,6,9-A previously described combinatorial strategy for trisubstituted purines

以前の合成アプローチの別の制限は、一旦アミノ置換基がＣ６に導入されると、２−フルオロ基の反応性が低いことである。例えば、溶液中の２−フルオロ−６−ベンジルアミノプリンのＣ２における完全な置換は、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、１００℃より高い温度で、１２時間加熱することを必要とする。固体支持体上の２−フルオロまたは２−クロロプリン化合物の完全な芳香族置換は、さらに高い温度を必要とし、しばしば有意な副反応を生じる。これは、Ｃ２に導入され得る官能基の範囲を制限し、そしてまたライブラリ生成の困難性を生じる。 Another limitation of previous synthetic approaches is that the 2-fluoro group is less reactive once the amino substituent is introduced at C6. For example, complete substitution of 2-fluoro-6-benzylaminopurine at C2 in solution requires using n-butanol as the solvent and heating at temperatures above 100 ° C. for 12 hours. Complete aromatic substitution of 2-fluoro or 2-chloropurine compounds on solid supports requires even higher temperatures and often results in significant side reactions. This limits the range of functional groups that can be introduced into C2, and also creates difficulties in library generation.

後に、６−アミノ−２−フルオロ−９−アルキルプリンは、メタノール中、室温で、１級アミンと反応することが見出された。わずかに厳しい条件（メタノールの還流）を用いた場合、立体障害アミン（例えば、アルギニンのα−アミノ基）が、Ｃ２位に高収率で首尾良く導入され得る（スキーム２）。残念ながら、これらの条件は、おそらくメタノール中における樹脂の膨潤の問題に起因して、固体支持体に移行できない。一連の溶媒系（ＮＭＰ、ＤＭＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＴＨＦおよびそれらの組合せ（例えば、ＤＭＦ^Ｖ／ＭｅＯＨ^Ｖ：１／１）の試験にもかかわらず、１００℃未満で完全な置換を可能にする溶媒は見出されていない。 Later, it was found that 6-amino-2-fluoro-9-alkylpurine reacts with primary amines in methanol at room temperature. When slightly harsh conditions (methanol reflux) are used, sterically hindered amines (eg, the α-amino group of arginine) can be successfully introduced in C2 position in high yield (Scheme 2). Unfortunately, these conditions cannot be transferred to a solid support, possibly due to the problem of swelling of the resin in methanol. Despite the testing of a series of solvent systems (NMP, DMF, dioxane, DMSO, THF and combinations thereof (eg, DMF ^V / MeOH ^V : 1/1), solvents that allow complete substitution below 100 ° C. Has not been found.

スキーム２．プリンのＣ２位へのアミノ酸の結合   Scheme 2. Binding of amino acids to the C2 position of purines

多数のプリン化合物は、多数の治療分野における様々な薬理学的特性および生物学的活性を有することが示されているので、置換プリン化合物ライブラリの生成は、所望の生物学的活性を有する化合物の構造を同定するためのスクリーニング手段として有用である。さらに、置換プリンライブラリの生成は、同定された化合物の構造の変更を可能にし、最良の生物学的活性を示し、また理想的な薬物動態理学的特性および薬学的特性を有する化合物の誘導体を同定する。従って、公知の手順の制限を克服する、多数の高度に置換されたプリン化合物の効率的で迅速なインサイチュ生成方法の開発が、非常に望まれている。 Since a large number of purine compounds have been shown to have various pharmacological properties and biological activities in a number of therapeutic areas, the generation of substituted purine compound libraries can be achieved with compounds having the desired biological activity. It is useful as a screening tool for identifying structures. In addition, the generation of substituted purine libraries allows the structural changes of identified compounds, identifies the best biological activity, and identifies derivatives of compounds with ideal pharmacokinetic and pharmaceutical properties To do. Accordingly, it is highly desirable to develop an efficient and rapid in situ generation method for a number of highly substituted purine compounds that overcome the limitations of the known procedures.

さらに、現在まで、種々の複素環式骨格（ピリミジン、インドリン、ピロロピリミジン、インジルビン（ｉｎｄｉｒｕｂｉｎ）、プリン、キナゾリン、三置換イミダゾール、ピラゾロピリミジンを含む）が、キナーゼインヒビターとして開発されている（（ａ）ＭｃＭａｈｏｎら，Ｃｕｒｒｅｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１，１３１（１９９８）；（ｂ）Ａｄａｍｓら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２，９６（１９９９）；（ｃ）Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３，４５９（１９９９）；（ｄ）Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ，２０，２８（２０００）；（ｅ）Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１１，３５５（２００１）およびその中の参考文献；（ｆ）Ｄｒｕｋｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２，５６１（１９９６）；（ｇ）Ｔａｙｌｏｒら，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１，２２１９（１９９７）；（ｈ）Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８９，１９３８（２０００））。各骨格は、キナーゼ活性部位への官能基の提示の特有の機会を示すので、これらのインヒビタークラスの各々のライブラリを調製するための効率的かつフレキシブルな方法の必要性が存在する。本発明は、これらおよび他の必要性を満たす。   Furthermore, to date, various heterocyclic skeletons (including pyrimidine, indoline, pyrrolopyrimidine, indirubin, purine, quinazoline, trisubstituted imidazole, pyrazolopyrimidine) have been developed as kinase inhibitors ((a ) McMahon et al., Current Opinion in Drug Discovery & Development, 1, 131 (1998); (b) Adams et al., Current Opinion in Drug Discovery & envelopment, urn. in Chemical Biology, 3, 459 (1999); (d) Garcia-Echeverria et al., Me. Rev. Rev, 20, 28 (2000); (e) Blume-Jensen et al., Nature, 411, 355 (2001) and references therein; (f) Druker et al., Nature Medicine, 2, 561 (1996). (G) Taylor et al., Current Opinion in Chemical Biology, 1, 219 (1997); (h) Schindler et al., Science, 289, 1938 (2000)). Since each scaffold represents a unique opportunity for presentation of functional groups to the kinase active site, there is a need for an efficient and flexible method for preparing each library of these inhibitor classes. The present invention fulfills these and other needs.

（発明の要旨）
本発明は、種々の２，６−、２，９−、２，６，９−、Ｏ^６−アルキルおよびＯ^６−アリール−置換プリン化合物を固体支持体相上で調製する方法に関する。いくつかの実施形態において、この方法は、新規の中間化合物である２−ハロ−６−スルフェニルプリンを使用することを包含する。本発明はまた、これらのスルフェニルプリン中間体およびこれらの調製方法を包含する。 (Summary of the Invention)
The present invention relates to a process for preparing various 2,6-, 2,9-, 2,6,9-, O ⁶ -alkyl and O ⁶ -aryl-substituted purine compounds on a solid support phase. In some embodiments, the method includes using a novel intermediate compound, 2-halo-6-sulfenylpurine. The present invention also encompasses these sulfenyl purine intermediates and methods for their preparation.

このように、１つの局面において、本発明は、式Ｉを有する２，６，９−置換プリン化合物を調製する方法を提供する：   Thus, in one aspect, the present invention provides a method for preparing 2,6,9-substituted purine compounds having Formula I:

この方法は、以下：
ａ）式ＩＩの樹脂結合化合物： This method is as follows:
a) Resin-bound compound of formula II:

を酸化して、式ＩＩＩの樹脂結合化合物： Is oxidized to form a resin bound compound of formula III:

を提供する工程；
ｂ）この式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶのアミン：
ＮＲ_３Ｒ_４ ＩＶ
と反応させて、式Ｖの樹脂結合化合物： Providing:
b) The compound of formula III is converted to an amine of formula IV:
NR ₃ R ₄ IV
And a resin-bound compound of formula V:

を提供する工程；および
ｃ）この式Ｖの樹脂結合化合物を、樹脂から切断して、式Ｉの置換プリン化合物を提供する工程、を包含する。 And c) cleaving the resin bound compound of formula V from the resin to provide a substituted purine compound of formula I.

式Ｉにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルを含むが、これらに限定されない官能基であり；Ｒ_３は、水素であり；そしてＲ_４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルを含むが、これらに限定されない置換基であるか；またはＲ_３およびＲ_４は、それらがそれぞれ結合している窒素原子および炭素原子と一緒になった場合、必要に応じて置換された飽和複素環式環を形成する。 In Formula I, R ₁ and R ₂ are independently selected and are functional groups including but not limited to alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl and heterocyclyl. Yes; R ₃ is hydrogen; and R ₄ is a substituent, including but not limited to alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl and heterocyclyl; Or R ₃ and R ₄ , when taken together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, form an optionally substituted saturated heterocyclic ring.

式ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、上で定義された通りであり、そしてｎは、０または１である。式ＩＶにおいて、Ｒ_３およびＲ_４は、上で定義された通りである。式Ｖにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上で定義された通りである。 In formulas II and III, R ₁ and R ₂ are as defined above and n is 0 or 1. In formula IV, R ₃ and R ₄ are as defined above. In formula V, R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above.

好ましい実施形態において、この化合物は、式ＩＩの化合物であり、そして以下の工程を包含する方法を使用して調製され得る：
ａ）式ＶＩの化合物： In a preferred embodiment, the compound is a compound of formula II and can be prepared using a method comprising the following steps:
a) Compound of formula VI:

をアルキル化して、式ＶＩＩの化合物： Is alkylated to give a compound of formula VII:

を提供する工程；および
ｂ）この式ＶＩＩの化合物を、樹脂結合アミンを用いて捕獲して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程。 And b) capturing the compound of formula VII with a resin-bound amine to provide a resin-bound compound of formula II.

上記の方法において、式ＶＩ中のＸは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてｎは、上で定義したとおりである。式ＶＩＩにおいて、Ｒ_２、Ｘおよびｎは、上で定義したとおりである。 In the above method, X in formula VI is fluoro, chloro or bromo and n is as defined above. In formula VII, R ₂ , X and n are as defined above.

別の好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の工程を包含する方法を使用して調製され得る：
ａ）式ＶＩ In another preferred embodiment, the compound of formula II can be prepared using a method comprising the following steps:
a) Formula VI

の化合物を、樹脂結合アミンで捕捉して、式ＶＩＩＩ： Is captured with a resin-bound amine to give a compound of formula VIII:

の樹脂結合化合物を提供する工程；および
ｂ）この式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程。 Providing a resin binding compound of formula II; and b) alkylating the resin binding compound of formula VIII to provide a resin binding compound of formula II.

式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上で定義されたとおりである。式ＶＩＩにおいて、Ｒ_１およびｎは、上で定義されたとおりである。 In formula VI, X and n are as defined above. In formula VII, R ₁ and n are as defined above.

好ましい実施記形態において、式ＶＩの化合物は、２−ハロ−６−ハロ−プリンを、式ＩＸ：   In a preferred embodiment, the compound of formula VI is 2-halo-6-halo-purine of formula IX:

の化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を提供することにより調製され、ここでｎは、上で定義されたとおりである。好ましい実施形態において、この２−ハロ−６−ハロ−プリン化合物のハロ基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、好ましくは、クロロである。 Prepared by reacting with a compound of formula VI to provide a compound of formula VI, wherein n is as defined above. In a preferred embodiment, the halo group of the 2-halo-6-halo-purine compound is fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably chloro.

上記の方法の好ましい実施形態において、工程（ａ）は、ｍ−クロロ過安息香酸を用いて緩衝化溶液中で行われる。上記の方法の好ましい実施形態において、工程（ｃ）は、トリフルオロ酢酸の存在下で行われる。好ましい実施形態において、式ＶＩの化合物のアルキル化は、不活性溶媒およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンなど）の存在下で行われる。好ましい実施形態において、樹脂は、４−ホルミル−３，５−ジメチルオキシフェノキシメチル官能性ポリスチレン樹脂である。   In a preferred embodiment of the above method, step (a) is performed in a buffered solution using m-chloroperbenzoic acid. In a preferred embodiment of the above method, step (c) is performed in the presence of trifluoroacetic acid. In preferred embodiments, alkylation of the compound of formula VI is performed in the presence of an inert solvent and a phosphine (eg, triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, etc.). In a preferred embodiment, the resin is 4-formyl-3,5-dimethyloxyphenoxymethyl functional polystyrene resin.

本発明はまた、上記の方法により調製された複数の２，６，９−置換プリン化合物を含むコンビナトリアルライブラリーまたはアレイを提供する。   The present invention also provides a combinatorial library or array comprising a plurality of 2,6,9-substituted purine compounds prepared by the above method.

別の局面において、本発明は、式ＶＩ：   In another aspect, the present invention provides compounds of formula VI:

の化合物を提供し、ここでＸは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、そしてｎは、０〜１である。 Wherein X is fluoro, chloro, or bromo, and n is 0-1.

別の局面において、本発明は、式Ｘ：   In another aspect, the present invention provides compounds of formula X:

を有する２，９−置換プリン化合物を調製する方法を提供し、この方法は、
ａ）式ＩＩ Provides a method for preparing 2,9-substituted purine compounds having:
a) Formula II

の樹脂結合化合物を酸化して、式ＩＩＩ Oxidizing the resin bound compound of formula III

の樹脂結合化合物を提供する工程；
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物の６位のスルホニル基を加水分解する工程；およびこの加水分解された樹脂結合化合物を樹脂から切断して、式Ｘの置換プリン化合物を提供する工程、
を包含する。 Providing a resin binding compound of:
b) hydrolyzing the 6-position sulfonyl group of the resin binding compound of formula III; and cleaving the hydrolyzed resin binding compound from the resin to provide a substituted purine compound of formula X;
Is included.

上記の方法において、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、およびヘテロシクリルを含むがこれらに限定されない官能基であり；そしてｎは、０または１である。 In the above method, R ₁ and R ₂ are independently selected and are functional groups including but not limited to alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, and heterocyclyl. And n is 0 or 1.

２，９−置換プリン化合物についての上記の方法において、式ＩＩの樹脂結合化合物は、このような化合物の調製に関して上述した方法のうちの１つを使用して調製される。   In the above method for 2,9-substituted purine compounds, the resin bound compound of formula II is prepared using one of the methods described above for the preparation of such compounds.

本発明はまた、上記の方法により調製された複数の２，９−置換プリン化合物を含むコンビナトリアルライブラリーまたはアレイを提供する。   The present invention also provides a combinatorial library or array comprising a plurality of 2,9-substituted purine compounds prepared by the above method.

別の局面において、本発明は、式ＸＩ：   In another aspect, the invention provides Formula XI:

のＯ^６−アルキル−プリン化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下：
ａ）式ＩＩ A method for preparing the following O ⁶ -alkyl-purine compounds is provided which comprises:
a) Formula II

の樹脂結合化合物を酸化して、式ＩＩＩ Oxidizing the resin bound compound of formula III

の樹脂結合化合物を提供する工程；
ｂ）この式ＩＩＩの樹脂結合化合物の６位のスルホニル基を加水分解して、式ＸＩＩ Providing a resin binding compound of:
b) hydrolysis of the 6-position sulfonyl group of the resin bound compound of formula III

の樹脂結合化合物を形成する工程；および
ｃ）式ＸＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化する工程、ならびにこの樹脂結合アルキル化化合物を樹脂から切断して、式ＸＩの化合物を提供する工程、
を包含する。 C) alkylating the resin-bound compound of formula XII, and cleaving the resin-bound alkylated compound from the resin to provide a compound of formula XI;
Is included.

上記の方法において、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、およびヘテロシクリルを含むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ_３は、アルキルおよび置換アルキルを含むがこれらに限定されない官能基であり；そしてｎは、０または１である。 In the above method, R ₁ and R ₂ are independently selected and are functional groups including but not limited to alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, and heterocyclyl. R ₃ is a functional group including, but not limited to, alkyl and substituted alkyl; and n is 0 or 1.

Ｏ^６−アルキル−プリン化合物を調製するための上記の方法において、式ＩＩの樹脂結合化合物は、このような化合物の調製に関して上述した方法の１つを使用して調製される。 In the above method for preparing O ⁶ -alkyl-purine compounds, the resin bound compound of formula II is prepared using one of the methods described above for the preparation of such compounds.

本発明はまた、上記の方法により調製された複数のＯ^６−アルキルプリン化合物を含むコンビナトリアルライブラリーまたはアレイを提供する。 The present invention also provides a combinatorial library or array comprising a plurality of O ⁶ -alkylpurine compounds prepared by the above method.

別の局面において、本発明は、式ＸＩＩＩ：   In another aspect, the invention provides Formula XIII:

のＯ^６−アリールプリン化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、以下：
ａ）式ＩＩ A method for preparing the following O ⁶ -arylpurine compounds is provided which comprises the following:
a) Formula II

の樹脂結合化合物を酸化して、式ＩＩＩ Oxidizing the resin bound compound of formula III

の樹脂結合化合物を提供する工程；および
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物を、アリール化合物（例えば、フェノール化合物）と反応させて、次いでこの樹脂結合化合物を切断して、式ＸＩＩＩの化合物を提供する工程、
を包含する。 Providing a resin binding compound of formula b; and b) reacting a resin binding compound of formula III with an aryl compound (eg, a phenolic compound) and then cleaving the resin binding compound to provide a compound of formula XIII Process,
Is included.

上記の方法において、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、およびヘテロシクリルを含むがこれらに限定されない官能基であり；Ｒ_３は、アリールまたは置換アリールを含むがこれらに限定されない官能基であり；そしてｎは、０または１である。 In the above method, R ₁ and R ₂ are independently selected and are functional groups including but not limited to alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, and heterocyclyl. R ₃ is a functional group including, but not limited to, aryl or substituted aryl; and n is 0 or 1.

Ｏ^６−アリール−プリン化合物を調製するための上記の方法において、式ＩＩの樹脂結合化合物は、このような化合物の調製について上述した方法の１つを使用して調製される。 In the above method for preparing O ⁶ -aryl-purine compounds, the resin bound compound of formula II is prepared using one of the methods described above for the preparation of such compounds.

本発明はまた、上記の方法で調製された複数のＯ^６−アリール−プリン化合物を含むコンビナトリアルライブラリーまたはアレイを提供する。 The present invention also provides a combinatorial library or array comprising a plurality of O ⁶ -aryl-purine compounds prepared by the above method.

別の局面において、本発明は、式ＶＩ：   In another aspect, the present invention provides compounds of formula VI:

の化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、
２−ハロ−６−クロロ−プリンを、式ＩＸ Provides a method for preparing a compound of the invention comprising:
2-halo-6-chloro-purine is converted to formula IX

の化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を提供する工程を包含する。 Reacting to provide a compound of formula VI.

上記の方法において、Ｘは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり；そしてｎは、０または１である。   In the above method, X is fluoro, chloro, or bromo; and n is 0 or 1.

別の実施形態において、本発明は、Ｃ２−置換プリンの合成のための方法を提供し、この方法は、Ｃ６−スルフェニルプリンを求核剤と反応させる工程を包含し、ここでＸは、ハロゲンであり、そしてこの求核剤は、プリンのＣ２位において置換されている。一実施形態において、この求核剤は、アミンである。別の実施形態において、Ｃ６−スルフェニルプリンは、固体支持体を含む式ＸＩＶ：   In another embodiment, the present invention provides a method for the synthesis of C2-substituted purines, the method comprising reacting C6-sulfenylpurine with a nucleophile, wherein X is Halogen, and this nucleophile is substituted at the C2 position of the purine. In one embodiment, the nucleophile is an amine. In another embodiment, the C6-sulfenylpurine comprises Formula XIV comprising a solid support:

であり、ここでＸは、ハロゲンである。別の実施形態において、この方法は、プリンとスルフェニル部分との間のチオエーテル結合を、式ＸＶ： Where X is a halogen. In another embodiment, the method generates a thioether bond between the purine and sulfenyl moieties, of formula XV:

のスルホンに酸化する工程を包含し、
ここで、Ｒ_１は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、およびヘテロシクリルを含むがこれに限定されない官能基であり、そしてプリンのＣ６位で異なる基を置換している。好ましい実施形態において、Ｃ６スルフェニルプリンは、２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルまたは２−フルオロ−６−ベンジルスルフェニルである。 Oxidizing to the sulfone of
Where R ₁ is a functional group including but not limited to alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, and heterocyclyl, and a different group at the C6 position of the purine. Has been replaced. In a preferred embodiment, the C6 sulfenyl purine is 2-fluoro-6-phenylsulfenyl or 2-fluoro-6-benzylsulfenyl.

本発明の他の特徴、目的および利点、ならびにその好ましい実施形態は、以下の詳細な説明から明らかとなる。   Other features, objects and advantages of the present invention, as well as preferred embodiments thereof, will become apparent from the following detailed description.

（発明の詳細な説明および好ましい実施形態）
（定義）
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般的に、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。一般的に、本明細書中で使用される命名および有機化学および分析化学についての実験手順は、周知でありかつ当該分野で一般的に使用されるものである。 Detailed Description of the Invention and Preferred Embodiments
(Definition)
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein generally have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. In general, the nomenclature used herein and the experimental procedures for organic and analytical chemistry are well known and commonly used in the art.

本明細書中で使用される場合、用語「脱離基」とは、反応において基質から切断されるその基質の部分をいう。   As used herein, the term “leaving group” refers to that portion of a substrate that is cleaved from the substrate in a reaction.

「保護基」とは、本明細書中で使用される場合、特定の反応条件下で実質的に安定であるが、異なる反応条件下で基質から切断される、基質の部分をいう。保護基はまた、本発明の化合物の芳香族環成分の直接酸化に関与するように選択され得る。有用な保護基の例については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）を参照のこと。   "Protecting group" as used herein refers to a portion of a substrate that is substantially stable under certain reaction conditions, but is cleaved from the substrate under different reaction conditions. Protecting groups can also be selected to participate in the direct oxidation of the aromatic ring component of the compounds of the invention. For examples of useful protecting groups, see, for example, Greene et al., Protective Groups In Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1991).

用語「アルキル」は、他に示さない限り、それ自体または別の置換基の一部として、直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはこれらの組み合わせを意味し、これらは、完全に飽和されていても、１不飽和であっても、多不飽和であってもよく、示された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ_１−Ｃ_１０は、１〜１０の炭素を意味する）二価基または多価基を含み得る。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルのホモログおよび異性体などのような基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニル、および３−プロピニル、３−ブチニルならびにより高級のホモログおよび異性体が挙げられる。用語「アルキル」は、他に示さない限り、「ヘテロアルキル」として以下により詳細に規定される、アルキルの誘導体を含むこともまた意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」といわれる。 The term “alkyl”, unless otherwise indicated, means a straight or branched chain or cyclic hydrocarbon group, or a combination thereof, as such or as part of another substituent, Saturated, monounsaturated or polyunsaturated and having the indicated number of carbon atoms (ie C ₁ -C ₁₀ means 1 to 10 carbons) It may contain divalent or polyvalent groups. Examples of saturated hydrocarbon groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclohexyl, (cyclohexyl) methyl, cyclopropylmethyl, such as n-pentyl, Examples include groups such as n-hexyl, n-heptyl, homologs and isomers of n-octyl. An unsaturated alkyl group is an alkyl group having one or more double bonds or triple bonds. Examples of unsaturated alkyl groups include vinyl, 2-propenyl, crotyl, 2-isopentenyl, 2- (butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3- (1,4-pentadienyl), ethynyl, 1-propynyl, And 3-propynyl, 3-butynyl and higher homologues and isomers. The term “alkyl” is also meant to include derivatives of alkyl, more specifically defined below as “heteroalkyl”, unless otherwise indicated. Alkyl groups that are limited to hydrocarbon groups are referred to as “homoalkyl”.

用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）は、これらの従来の意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残りに結合されるアルキル基をいう。   The terms “alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy) are used in their conventional sense and are attached to the rest of the molecule via an oxygen atom, an amino group, or a sulfur atom, respectively. Refers to an alkyl group.

用語「ヘテロアルキル」は、他に示さない限り、それ自体または他の用語と組み合わせて、安定な直鎖もしくは分枝鎖、または環状の炭化水素基、あるいはこれらの組み合わせを意味し、これらは、示された数の炭素ならびにＯ、Ｎ、Ｓｉ、およびＳからなる群から選択される１〜３のヘテロ原子からなり、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて、酸化され得、窒素へテロ原子は、必要に応じて、四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置され得、この位置は、アルキル基が、分子の残りに結合される位置を含む。例としては、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３が挙げられる。２個までのヘテロ原子は、連続であってもよく、例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３および−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３である。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体または別の置換基の一部として、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−および−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−によって例示されるようなヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占め得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。なお、さらに、アルキレン結合基およびヘテロアルキレン結合基について、結合基の方向は、関係ない。 The term “heteroalkyl”, unless otherwise indicated, means a stable straight or branched chain or cyclic hydrocarbon group, or a combination thereof, as such or in combination with other terms, Consisting of the indicated number of carbons and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N, Si, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms may be optionally oxidized, Nitrogen heteroatoms can be quaternized if desired. The heteroatoms O, N and S can be placed at any internal position of the heteroalkyl group. The heteroatom Si can be placed at any position of the heteroalkyl group, including the position at which the alkyl group is attached to the rest of the molecule. Examples include —CH ₂ —CH ₂ —O—CH ₃ , —CH ₂ —CH ₂ —NH—CH ₃ , —CH ₂ —CH ₂ —N (CH ₃ ) —CH ₃ , —CH ₂ —S—. _{CH 2 -CH 3, -CH 2 -CH} 2, -S (O) -CH 3, -CH 2 -CH 2 -S (O) 2 -CH 3, -CH = CH-O-CH 3, -Si _{(CH 3) 3, -CH 2} -CH = N-OCH 3, and _{-CH = CH-N (CH 3} ) -CH 3 and the like. Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, —CH ₂ —NH—OCH ₃ and —CH ₂ —O—Si (CH ₃ ) ₃ . Similarly, the term “heteroalkylene”, by itself or as part of another substituent, includes —CH ₂ —CH ₂ —S—CH ₂ CH ₂ — and —CH ₂ —S—CH ₂ —CH ₂ —NH. It means a divalent group derived from heteroalkyl as exemplified by —CH ₂ —. For heteroalkylene groups, heteroatoms can also occupy either or both of the chain ends (eg, alkyleneoxy, alkylenedioxy, alkyleneamino, alkylenediamino, etc.). Furthermore, the direction of the linking group is not relevant for the alkylene linking group and the heteroalkylene linking group.

用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、他に示さない限り、それ自体または他の用語と組み合わせて、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合される位置を占め得る。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。   The terms “cycloalkyl” and “heterocycloalkyl”, unless otherwise indicated, represent cyclic versions of “alkyl” and “heteroalkyl”, respectively, or in combination with other terms, respectively. Further, for heterocycloalkyl, the heteroatom can occupy the position at which the heterocycle is attached to the rest of the molecule. Examples of cycloalkyl include cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl and the like. Examples of heterocycloalkyl include 1- (1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran -3-yl, tetrahydrothien-2-yl, tetrahydrothien-3-yl, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl and the like.

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨード原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意味する。 The term “halo” or “halogen”, by itself or as part of another substituent, means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodo atom. Furthermore, terms such as “haloalkyl” are meant to include monohaloalkyl and polyhaloalkyl. For example, the term “halo (C ₁ -C ₄ alkyl)” is meant to include trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like.

用語「アリール」は、示されない限り、多不飽和（代表的には、芳香族置換基、炭化水素置換基であり、一緒に融合されるかまたは共有結合される、単一の環または複数の環（３個までの環）であり得る。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０〜４個のへテロ原子を含むアリール基（または環）をいい、ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて酸化され、窒素原子は、必要に応じて、４級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合され得る。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリルおよび６−キノリルが挙げられる。上記されるアリール環系およびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、以下に記載される受容可能な置換基の群から選択される。   The term “aryl”, unless indicated, is polyunsaturated (typically aromatic, hydrocarbon substituents, fused together or covalently bonded together, in a single ring or multiple The term “heteroaryl” refers to an aryl group (or ring) containing 0 to 4 heteroatoms selected from N, O, and S, where , Nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, nitrogen atoms are optionally quaternized, heteroaryl groups can be attached to the rest of the molecule through heteroatoms. Non-limiting examples of heteroaryl groups include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl. , Pilaj 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 2-phenyl-4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-benzothiazolyl, purinyl, 2-benzimidazolyl, 5-indolyl, 1-isoquinolyl , 5-isoquinolyl, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 3-quinolyl and 6-quinolyl The substituents for each of the aryl and heteroaryl ring systems described above are acceptable as described below. Selected from the group of substituents.

簡潔さのために、用語「アリール」は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用される場合、上に規定されるアリール環およびヘテロアリール環の両方を含む。従って、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基と結合される基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、このアルキル基としては、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子によって置換されたアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）が挙げられる。各型の基の好ましい置換基は、以下に提供される。   For brevity, the term “aryl” when used in combination with other terms (eg, aryloxy, arylthioxy, arylalkyl) includes both aryl and heteroaryl rings as defined above. Including. Thus, the term “arylalkyl” is meant to include groups in which the aryl group is bonded to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, etc.), which includes a carbon atom (eg, a methylene group). ) Is, for example, an alkyl group substituted by an oxygen atom (for example, phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl, 3- (1-naphthyloxy) propyl, etc.). Preferred substituents for each type of group are provided below.

上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）の各々は、示された基の飽和形態および不飽和形態の両方を含むことを意味する。   Each of the above terms (eg, “alkyl”, “heteroalkyl”, “aryl” and “heteroaryl”) are meant to include both saturated and unsaturated forms of the indicated group.

上記用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）の各々は、示された基の飽和形態および不飽和形態の両方を含むことを意味する。各型の基の好ましい置換基は、以下に提供される。   Each of the above terms (eg, “alkyl”, “heteroalkyl”, “aryl” and “heteroaryl”) are meant to include both saturated and unsaturated forms of the indicated group. Preferred substituents for each type of group are provided below.

アルキル基およびヘテロアルキル基に対する置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基が挙げられる）は、以下から選択される１つ以上の種々の基であり得るがこれらに限定されない：数は、０〜（２ｍ’＋１）である−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ_２。ここで、ｍ’は、このような基における全炭素原子数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、各々独立して、水素、置換ヘテロアルキル基または非置換へテロアルキル基、置換アリール基または非置換アリール基（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換アルキル基または非置換アルキル基、アルコキシ基またはチオアルコキシ基あるいはアリールアルキル基をいう。本発明の化合物が、１つを超えるＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、１個を超えるＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’が存在する場合、独立して、各々Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’のように選択される。Ｒ’およびＲ’’が、同じ窒素原子に結合される場合、これらは、窒素原子と結合され、５員環、６員環、または７員環を形成する。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意味するがこれらに限定されない。上記置換基の考察から、当業者は、用語「アルキル」が、水素原子以外の基に結合する炭素原子を含む基（例えば、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＦ_３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３など））を含むことを意味することを理解する。 Substituents for alkyl groups and heteroalkyl groups (including groups often referred to as alkylene, alkenyl, heteroalkylene, heteroalkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, and heterocycloalkenyl) are as follows: There can be, but is not limited to, one or more different groups selected: the number is 0 to (2m ′ + 1) —OR ′, ═O, ═NR ′, ═N—OR ′, —NR 'R'', - SR' , - halogen, -SiR'R''R ''', - OC (O) R', - C (O) R ', - CO 2 R', - CONR'R '', -OC (O) NR'R'', - NR''C (O) R', - NR'-C (O) NR''R ''', - NR''C (O) 2 R ', -NR-C (NR'R''R''') = NR '''', -NR-C (NR'R '') = NR ''', -S (O) R', _{S (O) 2 R ',} - S (O) 2 NR'R'', - NRSO 2 R', - CN and _-NO 2. Here, m ′ is the total number of carbon atoms in such a group. R ′, R ″, R ′ ″ and R ″ ″ are preferably each independently hydrogen, substituted heteroalkyl group or unsubstituted heteroalkyl group, substituted aryl group or unsubstituted aryl group ( For example, aryl substituted with 1 to 3 halogens), substituted alkyl group or unsubstituted alkyl group, alkoxy group, thioalkoxy group or arylalkyl group. Where a compound of the invention contains more than one R group, for example, each of the R groups is present when more than one R ′, R ″, R ′ ″ and R ″ ″ are present, Independently, each is selected as R ′, R ″, R ′ ″ and R ″ ″. When R ′ and R ″ are bonded to the same nitrogen atom, they are bonded to the nitrogen atom to form a 5-membered ring, 6-membered ring, or 7-membered ring. For example, —NR′R ″ is meant to include, but not be limited to, 1-pyrrolidinyl and 4-morpholinyl. From the above discussion of substituents, one of ordinary skill in the art will recognize that the term “alkyl” includes groups containing carbon atoms attached to groups other than hydrogen atoms (eg, haloalkyl (eg, —CF ₃ and —CH ₂ CF ₃ )) and acyl ( for _example, to understand that it is meant to include a _{-C (O) CH 3, -C} (O) CF 3, -C (O) CH 2 OCH 3 , etc.)).

アルキル基に対して記載された置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対しての置換基は、変化し、０から芳香族環系における開殻原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅ）の総数までの範囲の数において、例えば：ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ_２、−Ｒ’、−Ｎ_３、−ＣＨ（Ｐｈ）_２、フルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ならびにフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され；ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ならびに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される。本発明の化合物が、１個より多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基の各々は、１つを超えるこれらの基が存在する場合、各々Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基およびＲ’’’’基であるように独立して選択される。 Similar to the substituents described for alkyl groups, the substituents for aryl and heteroaryl groups vary and range from 0 to the total number of open shell valences in the aromatic ring system. In the number of ranges, for example: halogen, —OR ′, ═O, ═NR ′, ═N—OR ′, —NR′R ″, —SR ′, —halogen, —SiR′R ″ R ′ ″. , —OC (O) R ′, —C (O) R ′, —CO ₂ R ′, —CONR′R ″, —OC (O) NR′R ″, —NR ″ C (O) R ', -NR'-C (O) NR''R''', - NR''C (O) 2 R ', - NR-C (NR'R'') = NR''', - S ( O) R ′, —S (O) ₂ R ′, —S (O) ₂ NR′R ″, —NRSO ₂ R ′, —CN and —NO ₂ , —R ′, —N ₃ , —CH ( _{Ph) 2,} fluoro _(C 1 -C ₄₎ alkoxy, and off Oro _(C 1 -C ₄₎ selected from alkyl; wherein, R ', R'',R''' and R '''', preferably _{hydrogen, (C} 1 -C ₈₎ alkyl and heteroalkyl Independently selected from alkyl, unsubstituted aryl and heteroaryl, (unsubstituted aryl)-(C ₁ -C ₄ ) alkyl, and (unsubstituted aryl) oxy- (C ₁ -C ₄ ) alkyl. Where a compound of the invention contains more than one R group, for example, each of the R groups may be each R ′ group, R ″ group, R ″ group when more than one of these groups are present. Independently selected to be 'group and R ″ ″ groups.

用語「独立して選択される」は、本明細書中で、Ｒ基（例えば、Ｒ１およびＲ２）が、同じであるかまたは異なっている（例えば、Ｒ１およびＲ２は、全て置換アルキルであり得るか、またはＲ１は、置換アルキルであり得、Ｒ２は、アリールであり得る、など）ことを示すために使用される。命名されたＲ基は、その名前を有するＲ基の対応物として、当該分野において認識される構造を一般的に有する。例示の目的のために、上に列挙された代表的なＲ基は、本明細書中で定義される。これらの定義は、当業者に公知の定義を補足および例示することを意図され、これを除外しない。   The term “independently selected” means herein that the R groups (eg, R1 and R2) are the same or different (eg, R1 and R2 can all be substituted alkyls). Or R1 may be substituted alkyl, R2 may be aryl, etc.). A named R group generally has a structure that is recognized in the art as the counterpart of the R group having that name. For illustrative purposes, the representative R groups listed above are defined herein. These definitions are intended to supplement and exemplify definitions known to those skilled in the art and do not exclude them.

アリール環およびヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）_ｑＵ−の置換基で必要に応じて置換され得、ここで、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、そしてｑは、０〜３の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、必要に応じて、式−Ａ−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｂ−の置換基で置換され得、ここで、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１〜４の整数である。このようにして形成される新規環の単結合の１つは、必要に応じて二重結合で置換され得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、必要に応じて、式−（ＣＲＲ’）_ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）_ｄ−の置換基で置換され、ここでｓおよびｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’−である。置換基Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、好ましくは、水素または置換（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルもしくは非置換（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される。 Two substituents on adjacent atoms of the aryl and heteroaryl rings may be optionally substituted with a substituent of the formula —TC (O) — (CRR ′) _q U—, where T and U is independently —NR—, —O—, —CRR′— or a single bond, and q is an integer of 0 to 3. Alternatively, two of the substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring may optionally be substituted with formula -A- (CH ₂₎ r _-B- substituents, wherein, A and B Are independently —CRR′—, —O—, —NR—, —S—, —S (O) —, —S (O) ₂ —, —S (O) ₂ NR′— or a single bond. And r is an integer of 1 to 4. One of the single bonds of the new ring thus formed can be optionally substituted with a double bond. Alternatively, two substituents on adjacent atoms of the aryl or heteroaryl ring are optionally substituted with a substituent of formula — (CRR ′) _s —X— (CR ″ R ′ ″) _d —. Substituted, wherein s and d are independently integers from 0 to 3, and X is —O—, —NR′—, —S—, —S (O) —, —S (O). ₂ -, or -S _(O) 2 is NR'-. The substituents R ′, R ″, R ′ ″ and R ″ ″ are preferably independently of hydrogen or substituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl or unsubstituted (C ₁ -C ₆ ) alkyl. Selected.

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基の両方をいう。   As used herein, the term “heterocycle” refers to both heterocycloalkyl and heteroaryl groups.

本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。   As used herein, the term “heteroatom” is meant to include oxygen (O), nitrogen (N), sulfur (S) and silicon (Si).

用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書中に記載される化合物上に見出される特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性の形態を、ニートなまたは適切な不活性な溶媒中のいずれかの、十分量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、このような化合物の中性の形態を、ニートなまたは適切な不活性な溶媒中のいずれかの、十分量の所望の酸と接触させることによって得られ得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例としては、以下：塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸二水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸またはホスホン酸などのような無機酸から誘導される塩、および以下：酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのようなアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩もまた含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１−１９（１９７７）を参照のこと）。本発明の特定の特異的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転換させる塩基性官能基および酸性官能基の両方を含む。   The term “pharmaceutically acceptable salt” refers to an activation prepared with a relatively non-toxic acid or base, depending on the particular substituents found on the compounds described herein. It is meant to include salts of compounds. Where a compound of the present invention contains a relatively acidic functional group, the base addition salt will convert the neutral form of such compound to a sufficient amount, either neat or in a suitable inert solvent. Can be obtained by contacting with the desired base. Examples of pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic amino, or magnesium salt, or a similar salt. Where a compound of the present invention contains a relatively basic functional group, the acid addition salt may neutralize the neutral form of such compound, either neat or in a suitable inert solvent. It can be obtained by contacting with an amount of the desired acid. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include: hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carboxylic acid, monohydrogen carbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Salts derived from inorganic acids such as monosulfuric acid, hydroiodic acid or phosphonic acid, and the following: acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, And salts derived from relatively non-toxic organic acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like. Also included are salts of amino acids such as alginates and the like and salts of organic acids such as glucuronic acid or galacturonic acid (see, eg, Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)). . Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acidic functionalities that allow the compounds to be converted into either base or acid addition salts.

化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、従来の様式において親化合物を単離することによって再生される。化合物の親形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における溶解度）が種々の塩形態と異なるが、そうでなければ、塩は、本発明の目的のための化合物の親形態と等価である。   The neutral forms of the compounds are preferably regenerated by contacting the salt with a base or acid and isolating the parent compound in the conventional manner. The parent form of the compound differs from the various salt forms in certain physical properties (eg, solubility in polar solvents); otherwise, the salt is equivalent to the parent form of the compound for purposes of the present invention. is there.

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を容易に受け、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的方法または生物学的方法によって、本発明の化合物に転換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的試薬を含む経皮パッチレザバに配置される場合、本発明の化合物にゆっくりと転換され得る。   In addition to salt forms, the present invention provides compounds in prodrug form. Prodrugs of the compounds described herein are those compounds that readily undergo chemical changes under physiological conditions to provide the compounds of the present invention. Additionally, prodrugs can be converted to the compounds of the present invention by chemical or biological methods in an ex vivo environment. For example, prodrugs can be slowly converted to the compounds of the present invention when placed in a transdermal patch reservoir with a suitable enzyme or chemical reagent.

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質形態または非晶質形態で存在し得る。一般的に、物理的形態は、本発明によって企図される使用に対して等価であり、本発明の範囲内にあることが意図される。   Certain compounds of the present invention can exist in unsolvated forms as well as solvated forms, including hydrated forms. In general, the solvated forms are equivalent to unsolvated forms and are intended to be included within the scope of the present invention. Certain compounds of the present invention may exist in multiple crystalline or amorphous forms. In general, the physical forms are equivalent for the uses contemplated by the present invention and are intended to be within the scope of the present invention.

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、本発明の範囲内である。   Certain compounds of the present invention have asymmetric carbon atoms (optical centers) or double bonds; racemates, diastereomers, geometric isomers and individual isomers are within the scope of the invention.

本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子で、非天然の割合の同位体元素を含み得る。例えば、化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ））で放射標識され得る。本発明の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に含まれることが意図される。 The compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds. For example, the compound can be radiolabeled with a radioisotope (eg, tritium ( ³ H), iodine-125 ( ¹²⁵ I) or carbon-14 ( ¹⁴ C)). All isotopic variations of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.

（好ましい実施形態の説明）
本発明は、種々のプリン化合物を調製する固相法を提供する。例えば、本発明は、２，６−置換プリン化合物、２，６，９−置換プリン化合物、２，９−置換プリン化合物、Ｏ^６−アルキル置換化合物、およびＯ^６アリール−置換プリン化合物ならびに新規置換プリン化合物を生成する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、中間体として、新規Ｃ−６スルフェニルプリン化合物を使用する。中間体を調製する方法はまた、本発明によって含まれる。 (Description of Preferred Embodiment)
The present invention provides a solid phase method for preparing various purine compounds. For example, the present invention provides 2,6-substituted purine compounds, 2,6,9-substituted purine compounds, 2,9-substituted purine compounds, O ⁶ -alkyl substituted compounds, and O ⁶ aryl-substituted purine compounds and novel substitutions. A method for producing a purine compound is provided. In some embodiments, the method uses a novel C-6 sulfenylpurine compound as an intermediate. Methods for preparing intermediates are also encompassed by the present invention.

本発明の方法は、例えば、以下を使用することによって２，６−置換プリンおよび２，６，９−置換プリンを調製することにおける上記される制限を克服する：１）プリン環のＣ６位の「保護」基としてのアリールスルフェニル基であって、アリールスルフェニル基に酸化される場合、アミンによってＣ２位置に定量的置換かつ選択的置換をし、その後、Ｃ６での置換を可能にする、プリン環のＣ６位の「保護」基としてのアリールスルフェニル基；および２）好ましい実施形態において、固体支持体への「痕跡のない」アミン結合であって、ここで、アミンリンカーは、最終のプリン化合物に組込まれる、固体支持体への「痕跡のない」アミン結合。   The method of the present invention overcomes the above-mentioned limitations in preparing 2,6-substituted purines and 2,6,9-substituted purines, for example by using: 1) At the C6 position of the purine ring An arylsulfenyl group as a “protecting” group that, when oxidized to an arylsulfenyl group, allows quantitative and selective substitution at the C2 position with an amine, followed by substitution at C6; An arylsulfenyl group as a “protecting” group at the C6 position of the purine ring; and 2) In a preferred embodiment, an “no trace” amine bond to the solid support, wherein the amine linker is A “traceless” amine bond to a solid support that is incorporated into the purine compound.

本明細書中に記載される方法は、プリンの置換だけでなく、他の複素環の置換にも有用である。例えば、本方法は、米国仮特許出願第６０／３３１，８３５（２００１年１１月２０日に出願され、「Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ」と題される）米国仮特許出願第６０／３４８，４８０（２００２年１月７日に出願され、「Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ」と題される）および２００２年１月１０日に出願された「Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ」と題される米国仮特許出願第６０／３４８，０８９に記載されるように、複素環ライブラリに向かうコンビナトリアルスカフォールドアプローチと共に使用するために有用である。本方法はまた、２００１年１０月１２日に出願された「Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｕｒｉｎｅ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ」と題される、米国特許出願第６０／３２８，７６３に記載される方法と共に使用するために適切である。   The methods described herein are useful not only for purine substitution, but also for substitution of other heterocycles. For example, the method is described in US Provisional Patent Application No. 60 / 331,835 (filed Nov. 20, 2001 and entitled “Kinase Inhibitor Scaffolds”) US Provisional Patent Application No. 60 / 348,480 (2002). Filed Jan. 7, entitled “Kinase Inhibitor Scaffolds” and described in US Provisional Patent Application No. 60 / 348,089 entitled “Kinase Inhibitor Scaffolds” filed Jan. 10, 2002 As such, it is useful for use with a combinatorial scaffold approach towards heterocyclic libraries. The method is also suitable for use with the method described in US Patent Application No. 60 / 328,763 entitled “Expanding the Diversity of Purine Libraries” filed on October 12, 2001. .

（２，６，９−置換プリンの調製）
従って、１つの局面において、本発明は、式Ｉを有する２，６，９−置換プリン化合物： (Preparation of 2,6,9-substituted purines)
Accordingly, in one aspect, the present invention provides a 2,6,9-substituted purine compound having formula I:

を調製する方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：
ａ）式ＩＩの樹脂結合化合物： The method comprises the following steps:
a) Resin-bound compound of formula II:

を酸化して、式ＩＩＩ Is oxidized to form Formula III

の樹脂結合化合物を提供する工程；
ｂ）式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶのアミン：
ＮＲ_３Ｒ_４ ＩＶ
と反応させて、式Ｖの樹脂結合化合物： Providing a resin binding compound of:
b) a compound of formula III is converted to an amine of formula IV:
NR ₃ R ₄ IV
And a resin-bound compound of formula V:

を提供する工程；および
ｃ）式Ｖの樹脂結合化合物を樹脂から切断して、式Ｉの置換プリン化合物を提供する工程。 And c) cleaving the resin binding compound of formula V from the resin to provide a substituted purine compound of formula I.

式Ｉにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、独立して選択され、そしてアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルが挙げられるがこれらに限定されない、官能基であり；Ｒ_３は、水素であり；そしてＲ_４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルが挙げられるがこれらに限定されない官能基であるか；あるいはＲ_３およびＲ_４は、これらがそれぞれ結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された飽和複素環式環を形成する。 In Formula I, R ₁ and R ₂ are independently selected and are functional groups that include, but are not limited to, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, and heterocyclyl. R ₃ is hydrogen; and R ₄ is a functional group including, but not limited to, alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl, and heterocyclyl. Or R ₃ and R ₄ together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, form an optionally substituted saturated heterocyclic ring.

式ＩＩおよびＩＩＩにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、上で定義されたとおりであり、そしてｎは、０または１である。式ＩＶにおいて、Ｒ_３およびＲ_４は、上で定義された通りである。式Ｖにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上で定義された通りである。 In formulas II and III, R ₁ and R ₂ are as defined above and n is 0 or 1. In formula IV, R ₃ and R ₄ are as defined above. In formula V, R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above.

式ＩＩの化合物を工程（ａ）において結合するために利用される樹脂とは、ポリマー樹脂をいい、以下にさらに詳細に記載されるようにアミノ基によって化学修飾された、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド、セルロースなどが挙げられるが、これらに限定されない。このアミノ基は、以下にさらに詳細に記載されるように、最終的に、プリン化合物に組み込まれる。   The resin utilized to bind the compound of formula II in step (a) refers to a polymer resin, polystyrene, polypropylene, polyethylene glycol, chemically modified with amino groups as described in more detail below. , Polyacrylamide, cellulose and the like, but are not limited thereto. This amino group is ultimately incorporated into the purine compound as described in more detail below.

式ＩＩの樹脂結合化合物の酸化は、一般に、適切な酸化剤および溶媒を利用して、室温で実施される。適切な酸化剤としては、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、過フタル酸などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、酸化剤は、ｍ−クロロ過安息香酸である。適切な溶媒としては、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、二塩化エチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、または反応に有害な影響を与えない任意の他の有機溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。   Oxidation of the resin bound compound of Formula II is generally performed at room temperature utilizing a suitable oxidizing agent and solvent. Suitable oxidizing agents include, but are not limited to perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, performic acid, peracetic acid, perphthalic acid, and the like. Preferably, the oxidizing agent is m-chloroperbenzoic acid. Suitable solvents include water, alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, ethylene dichloride, chloroform, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, or reaction. Examples include, but are not limited to, any other organic solvent that does not have a harmful effect.

好ましくは、この反応はまた、酸化剤を中和することによって緩衝された溶液を提供するための、塩基の存在下で実施される。適切な塩基としては、無機塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）およびアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム））が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なプロトコルにおいて、酸化剤および溶媒を含有する溶液が、約０℃に冷却され、それに続いて、ＮａＯＨおよび式ＩＩの樹脂結合化合物が添加される。次いで、この懸濁液は、室温で振盪または混合され、次いで、得られる式ＩＩＩの樹脂結合酸化化合物が、溶媒（例えば、メタノールおよびジクロロメタン）で洗浄され、そして減圧下で乾燥される。   Preferably, this reaction is also carried out in the presence of a base to provide a buffered solution by neutralizing the oxidant. Suitable bases include inorganic bases such as alkali metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and alkaline earth metal hydroxides (eg, magnesium hydroxide and calcium hydroxide). However, it is not limited to these. In a typical protocol, a solution containing an oxidant and solvent is cooled to about 0 ° C., followed by addition of NaOH and a resin binding compound of formula II. This suspension is then shaken or mixed at room temperature, and the resulting resin-bound oxidized compound of formula III is then washed with a solvent (eg, methanol and dichloromethane) and dried under reduced pressure.

工程（ｂ）において、式ＩＩＩの化合物のスルホン基を置き換えるために使用されるアミンとしては、第１級アミン、環状第２級アミン（例えば、ピペラジン）、および電子リッチなアニリン（例えば、表１の「Ｃ６置換基」の欄を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、式ＩＩＩの化合物を不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中に懸濁させ、次いで、アミンを添加することによって、好都合に実施される。次いで、この樹脂結合化合物は、溶媒（例えば、メタノールおよびジクロロメタン）中で洗浄され、そして減圧下で乾燥されて、式Ｖの樹脂結合化合物を提供する。   In step (b), the amine used to replace the sulfone group of the compound of formula III includes primary amines, cyclic secondary amines (eg, piperazine), and electron rich anilines (eg, Table 1). In the column of “C6 substituent” of (but not limited to). This reaction is conveniently carried out by suspending the compound of formula III in an inert solvent such as 1,4-dioxane and then adding an amine. The resin binding compound is then washed in a solvent (eg, methanol and dichloromethane) and dried under reduced pressure to provide the resin binding compound of formula V.

この方法の工程（ｃ）に記載されるような、式Ｖの樹脂結合化合物の切断、および樹脂からの所望の式Ｉの化合物の遊離は、代表的に、酸の存在下で実施される。適切な酸としては、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）ならびに無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素など）などが挙げられるが、これらに限定されない。この反応は、通常、溶媒（例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、１，４，ジオキサン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、これらの混合物またはこの反応に有害な影響を与えない任意の他の溶媒）中で実施される。   Cleavage of the resin binding compound of formula V and release of the desired compound of formula I from the resin, as described in step (c) of the process, is typically performed in the presence of an acid. Suitable acids include organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen chloride, etc.). However, it is not limited to these. This reaction usually involves a solvent (eg water, alcohol (eg methanol, ethanol), 1,4, dioxane, methylene chloride, tetrahydrofuran, mixtures thereof or any other solvent that does not adversely affect the reaction. ) Is implemented in.

一旦、所望のプリン化合物が、切断によって樹脂から遊離されると、この化合物は、単に溶媒を除去することによって、例えば、濾過によって、単離され得る。   Once the desired purine compound is released from the resin by cleavage, the compound can be isolated by simply removing the solvent, for example, by filtration.

好ましい実施形態において、この化合物は、式ＩＩの化合物であり、そして以下の工程を包含する方法を使用して、調製され得る：
ａ）式ＶＩの化合物： In a preferred embodiment, the compound is a compound of formula II and can be prepared using a method comprising the following steps:
a) Compound of formula VI:

をアルキル化して、式ＶＩＩの化合物： Is alkylated to give a compound of formula VII:

を提供する工程；および
ｂ）式ＶＩＩの化合物を樹脂結合アミンで捕捉して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程。 And b) capturing the compound of formula VII with a resin-bound amine to provide a resin-bound compound of formula II.

上記方法において、式ＶＩにおけるＸは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、そしてｎは、上で定義された通りである。式ＶＩＩにおいて、Ｒ_２、Ｘおよびｎは、上で定義された通りである。 In the above method, X in formula VI is fluoro, chloro, or bromo, and n is as defined above. In formula VII, R ₂ , X and n are as defined above.

式ＩＩの化合物の調製の工程（ａ）に記載されるような、式ＶＩの化合物のＮ９位のアルキル化は、既知の条件下（例えば、Ｔｓｕｎｏｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４，１６３９（１９９３）に記載される、例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件）で実施され得る。代表的なＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において、式ＶＩの化合物は、およそ等モル量で、アルコール（例えば、第１級アルコール、第２級アルコール、または第３級アルコール）と混合されるか、またはいずれかの化合物が過剰で、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、クロロホルムまたはジクロロメタン）中で混合され得る。わずかにモル過剰のアゾジカルボキシレート（例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）およびホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン）が添加され、そしてこの反応物は、ある温度（例えば、室温）で、式ＶＩＩの化合物を得るために十分な量の時間にわたって撹拌される。   Alkylation at the N9 position of the compound of formula VI, as described in step (a) of the preparation of the compound of formula II, is carried out under known conditions (eg, Tsunoda et al., Tetrahedron Letters, 34, 1639 (1993)). As described, eg, Mitsunobu conditions). In a typical Mitsunobu reaction, the compound of formula VI is mixed with an alcohol (eg, a primary alcohol, secondary alcohol, or tertiary alcohol) in approximately equimolar amounts, or any compound Can be mixed in an inert solvent such as tetrahydrofuran, chloroform or dichloromethane. A slight molar excess of azodicarboxylate (eg, diisopropyl azodicarboxylate) and phosphine (eg, triphenylphosphine or tributylphosphine) are added, and the reaction is at a temperature (eg, room temperature) at the formula Stir for a sufficient amount of time to obtain the compound of VII.

あるいは、式ＩＩの化合物は、以下を包含する方法を使用して調製され得る：
ａ）式ＶＩの化合物： Alternatively, compounds of formula II can be prepared using methods including the following:
a) Compound of formula VI:

を、樹脂結合アミンで捕捉して、式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物： Is captured with a resin-bound amine to form a resin-bound compound of formula VIII:

を提供する工程；および
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程。
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上で定義された通りである。式ＶＩＩにおいて、Ｒ_１およびｎは、上で定義された通りである。 And b) alkylating the resin binding compound of formula VIII to provide a resin binding compound of formula II.
In formula VI, X and n are as defined above. In Formula VII, _{R 1} and n are as defined above.

上記方法を、コンビナトリアルスキームにおいて有用であるように適合するために、Ｃ６位は、２，４−ジアミノピリジンの合成（Ｇａｙｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，２１１（１９９７））において示されるように、チオエーテルのスルホンへの酸化に続いて置換され得る。２−フルオロ−６−チオフェニルプリンは、過剰のチオフェノールを、２−フルオロ−６−クロロプリンと、メタノール中で０℃で反応させることによって調製され得、そして再結晶によって精製され得る。   To adapt the above method to be useful in a combinatorial scheme, the C6 position is as shown in the synthesis of 2,4-diaminopyridine (Gayo et al., Tetrahedron Lett., 38, 211 (1997)). Subsequent to oxidation of the thioether to the sulfone can be substituted. 2-Fluoro-6-thiophenylpurine can be prepared by reacting excess thiophenol with 2-fluoro-6-chloropurine in methanol at 0 ° C. and can be purified by recrystallization.

スキーム３．プリンのＣ６位を保護するスルフェニル基   Scheme 3. Sulphenyl group protecting C6 position of purine

Ｎ９位は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で、種々のアルコールを用いて、固体支持体上でアルキル化され得ることが、以前に実証されている。しかし、Ｎ９修飾反応を固体支持体上で実施することには、いくつかの欠点があり、第２級アルコールでの不完全なアルキル化、大過剰の試薬の消費、および９６ウェル形式での反応の取り扱いの不便さが挙げられる。この問題を回避するために、粗製反応混合物からＣ６−フェニルスルフェニル−Ｎ９−アルキルプリンを直接捕捉するために、樹脂結合アミンを使用する方法が、ここで開発された。これは、水分感受性のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を、溶液中で第一のコンビナトリアル工程として実施し、全体のスキームをより集中型（ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｔ）にすることを可能にする。 It has been previously demonstrated that the N9 position can be alkylated on a solid support with various alcohols under Mitsunobu conditions. However, performing the N9 modification reaction on a solid support has several drawbacks: incomplete alkylation with secondary alcohols, consumption of a large excess of reagents, and reaction in a 96-well format. Inconvenience of handling. To circumvent this problem, a method using a resin-bound amine was developed here to capture C6-phenylsulfenyl-N9-alkylpurine directly from the crude reaction mixture. This allows the moisture-sensitive Mitsunobu reaction to be performed in solution as the first combinatorial step, making the overall scheme more convergent.

固体支持体への「痕跡のない」結合を達成するために、第１級アミンは、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチル官能基化されたポリスチレン樹脂（ＰＡＬ）に、還元的アミノ化によって結合される（Ａｌｂｅｒｉｃｉｏら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，３７３０（１９９０）；Ｂｏｏｊａｍｒａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，１２４０（１９９７）；Ｊｉｎら、Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，３，９７（２００１））。次いで、プリン環は、ＰＡＬ−アミン樹脂を１．５当量の粗製Ｎ９−アルキル化２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルプリンおよび３当量のジイソプロピルエチルアミンと、ｎ−ブタノール中で８０℃で反応させることによって、例えば、Ｃ２位において捕捉され得る。次いで、Ｃ６位が、チオエーテルのスルホンへの酸化的活性化に続いて、置換され得る（スキーム２を参照のこと）。チオエーテル結合を酸化するためにｍ−クロロ過安息香酸を使用することにより、固体支持体からの尚早の切断が生じ得る（おそらく、ベンジル酸ＰＡＬ−アミン結合の酸および酸化剤に対する感受性の結果として）。この問題は、例えば、化学量論量の水酸化ナトリウムで中和されたｍ−クロロ過安息香酸で緩衝化された溶液中で、酸化を実施することによって、克服され得る。   In order to achieve “no trace” attachment to the solid support, the primary amine can be functionalized with 4-formyl-3,5-dimethoxyphenoxymethyl, for example using sodium triacetoxyborohydride. To a modified polystyrene resin (PAL) by reductive amination (Albericio et al., J. Org. Chem., 55, 3730 (1990); Boojamara et al., J. Org. Chem. 62, 1240 (1997) Jin et al., J. Comb. Chem., 3, 97 (2001)). The purine ring is then reacted with PAL-amine resin with 1.5 equivalents of crude N9-alkylated 2-fluoro-6-phenylsulfenylpurine and 3 equivalents of diisopropylethylamine at 80 ° C. in n-butanol. Can be captured, for example, at the C2 position. The C6 position can then be substituted following oxidative activation of the thioether to the sulfone (see Scheme 2). Using m-chloroperbenzoic acid to oxidize the thioether bond can result in premature cleavage from the solid support (perhaps as a result of the sensitivity of the benzylic acid PAL-amine bond to acids and oxidants). . This problem can be overcome, for example, by carrying out the oxidation in a solution buffered with m-chloroperbenzoic acid neutralized with a stoichiometric amount of sodium hydroxide.

本発明のこのコンビナトリアルスキームは、以下の利点を有する：（１）フェニルスルフェニル基をＣ６位における「保護」基として使用することにより、第一の置換をＣ２へと指向することによって、Ｃ２置換の困難性が、克服される；（２）Ｎ９修飾が、溶液中で達成され、そして樹脂捕捉によって精製される；（３）ＰＡＬリンカーが、痕跡のない切断を可能にする；および（４）集中したＣ６プリンライブラリの構築が、容易に達成され得る（これがコンビナトリアル合成スキームの最終工程であるので）。従って、本発明の方法は、以前に使用されたいずれの方法よりも優れた、多数の利点を有する。   This combinatorial scheme of the invention has the following advantages: (1) C2 substitution by directing the first substitution to C2 by using the phenylsulfenyl group as a “protecting” group at the C6 position. (2) N9 modification is achieved in solution and purified by resin capture; (3) PAL linker allows traceless cleavage; and (4) The construction of a centralized C6 purine library can be easily achieved (since this is the final step of the combinatorial synthesis scheme). Thus, the method of the present invention has a number of advantages over any previously used method.

スキーム４． ２，６，９−三置換プリンライブラリへの痕跡のないコンビナトリアルアプローチ   Scheme 4. A traceless combinatorial approach to 2,6,9-trisubstituted purine libraries

化学の範囲は、広範な置換基に対して確認された。さらなる酸性水素を欠く、大部分の第１級アルコールおよび第２級アルコールは、Ｎ９におけるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応においてよく働く（表１を参照のこと）。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、Ｃ６−フェニルスルフェニルプリンに対して実施されるので、Ｎ７位置異性体からの検出可能な汚染は非常に少ない。アルキル化は、活性アルキルブロミド（例えば、ｔ−ブチル−ブロモアセトアミド）を用いて実施され得るか、またはＮ９が、例えば、ＴＨＰ基で一時的に保護されて、さらなる多様性を提供し得る。Ｃ２の置換基は、固体支持体にプリンを付着させるための反応部位の必要性に起因して、好ましくは、第１級アミン（例えば、表１）に限定される。いくつかの実施形態において、固定されたアニリンは、溶液からのプリンの部分的な捕捉のみを生じることが見出された。好ましい実施形態において、ｍ−クロロ過安息香酸が、最終活性化工程において、Ｃ６チオエーテルをスルホンに転換させるために使用されるので、酸化を受けやすい官能基を有する置換基は、最初の２つの誘導体化工程において容易には使用され得ない。スルホンのＣ６置換は、第１級アミン、環状第２級アミン（例えば、ピペラジン）および電子リッチなアニリンに対して働く（表１を参照のこと）。 A range of chemistry has been identified for a wide range of substituents. Most primary and secondary alcohols that lack additional acidic hydrogen work well in the Mitsunobu reaction at N9 (see Table 1). Since the Mitsunobu reaction is performed on C6-phenylsulfenylpurine, there is very little detectable contamination from the N7 regioisomer. Alkylation can be performed with an active alkyl bromide (eg, t-butyl-bromoacetamide) or N9 can be temporarily protected, eg, with a THP group, to provide additional diversity. The C2 substituent is preferably limited to primary amines (eg, Table 1) due to the need for a reactive site to attach the purine to the solid support. In some embodiments, immobilized aniline has been found to produce only partial capture of purines from solution. In a preferred embodiment, m-chloroperbenzoic acid is used in the final activation step to convert the C6 thioether to sulfone, so that the substituents with functional groups susceptible to oxidation are the first two derivatives It cannot be easily used in the conversion process. The C6 substitution of the sulfone works on primary amines, cyclic secondary amines (eg piperazine) and electron rich anilines (see Table 1).

要約すると、本発明の方法は、２，６，９−三置換コンビナトリアルプリンライブラリーを調製するために非常に有用な、簡潔かつ痕跡のない（ｔｒａｃｅｌｅｓｓ）リンカーストラテジーを提供する。樹脂結合アミンは、粗製のＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化反応混合物から直接Ｃ６−フェニルメルカプト−９−アルキル化プリンを捕捉するために使用される。次いで、Ｃ６位は、チオエーテルのスルホンへの酸化活性化に続いて、置換される。このストラテジーは、Ｃ６位を保護するためにフェニルスルフェニル基をすることによる、Ｃ２に対する最初の置換を「方向付ける」ことによってＣ２置換の困難性を克服する。千の化合物コンビナトリアルプリンライブラリーは、９６ウェルフォーマットでこのアプローチを使用することによって合成された。詳細な手順、および幅広い種々の異なる置換基を有する置換プリンの合成のための方法の確認を示す結果は、実施例１に示される。 In summary, the method of the present invention provides a concise and traceless linker strategy that is very useful for preparing 2,6,9-trisubstituted combinatorial purine libraries. The resin-bound amine is used to capture C6-phenylmercapto-9-alkylated purines directly from the crude Mitsunobu alkylation reaction mixture. The C6 position is then substituted following oxidative activation of the thioether to the sulfone. This strategy overcomes the difficulty of C2 substitution by “directing” the initial substitution on C2 by making a phenylsulfenyl group to protect the C6 position. A thousand compound combinatorial purine library was synthesized by using this approach in a 96-well format. Results showing the detailed procedure and confirmation of the method for the synthesis of substituted purines with a wide variety of different substituents are shown in Example 1.

酸化剤、溶媒、塩基、アルキル化剤および樹脂に関する上記議論、ならびに捕捉工程、アルキル化工程、切断工程、精製工程などに関する上記議論が、本明細書中に開示され、特許請求される全ての方法（好ましい実施形態を含む）に対して完全に適用可能であることが、容易に理解される。   All the methods disclosed and claimed herein are discussed above with respect to oxidants, solvents, bases, alkylating agents and resins, and with respect to capture, alkylation, cleavage, purification, etc. It is readily understood that it is fully applicable to (including preferred embodiments).

（２，９−二置換プリン、Ｏ^６−アリール置換プリンおよびＯ^６−アルキル置換プリンの調製）
プリンライブラリのスクリーニングは、有糸***を阻害し、細胞形態学を変更し、そしてアポトーシスを誘導する種々の分子の同定を生じた。グアニン環はまた、生物学的系において主要な認識決定基として役立ち、そしてグアニン誘導体は、ＧＴＰａｓｅおよびホスホジエステラーゼインヒビター、ならびに抗ウイルス剤として開発された。本発明のこの局面は、コンビナトリアルグアニンおよび他のプリンライブラリの合成のために有用な種々の固相アプローチを提供する。 (Preparation of 2,9-disubstituted purines, O ⁶ -aryl substituted purines and O ⁶ -alkyl substituted purines)
Purine library screening has resulted in the identification of various molecules that inhibit mitosis, alter cell morphology, and induce apoptosis. The guanine ring also serves as a major recognition determinant in biological systems, and guanine derivatives have been developed as GTPases and phosphodiesterase inhibitors, and antiviral agents. This aspect of the invention provides various solid-phase approaches useful for the synthesis of combinatorial guanine and other purine libraries.

最初に、２，９−二置換グアニンの合成は、アルコールでの溶液中での２−ブロモヒポキサンチンのＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化、続く、樹脂結合アミンによるＣ２の求核改変によって試みられた（スキーム５を参照のこと）。 First, the synthesis of 2,9-disubstituted guanines was attempted by Mitsunobu alkylation of 2-bromohypoxanthine in solution with alcohol, followed by nucleophilic modification of C2 with a resin-bound amine (see Scheme 5). See

スキーム５。保護２−ブロモヒポキサンチンからの２，９−二置換グアニン
不運なことに、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下でのアルキル化は、Ｃ６フェノール互変異性体の存在からおそらく生じるＮ９／Ｃ６位置異性体の混合物を生じた。Ｃ６位およびＮ９位での扱いにくい保護基の操作を含むアプローチを探索する代わりに、これらの位置の間を識別する反応条件を決定した。これは、例えば、Ｎ９−アルキル化２，６−ジクロロプリンをＷａｎｇ樹脂上に捕捉し、これは、リンカーおよびフェノールのための保護基の両方として役立ち、続いて、アミノ化またはパラジウム触媒交差カップリング化学によるＣ２の官能基化によって達成された（スキーム６を参照のこと）。Ｎ９の改変は、先に報告されたような、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下での２，６−ジクロロプリンの位置選択的アルキル化によって達成された。精製Ｎ９−アルキルプリンは、８時間、ＴＨＦ中の１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを用いる処理によって、Ｗａｎｇ樹脂上に捕捉され得る。定量的Ｃ２アミノ化は、１２時間、ＤＭＳＯ中１００℃での非ヒンダード第１級アミンおよび第２級アミンで達成された。アニリンでＣ２位置を誘導体化するために、パラジウム触媒交差カップリング条件は、反応を完了に駆動するために必要とされた。代表的な条件は、アルゴン下で、無水１，４−ジオキサン中、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７ｍｏｌ％）、カルベンリガンド１（１４ｍｏｌ％）、および６当量のＫＯ^ｔＢｕの存在下で、２−クロロプリン基質と、５当量のアニリンとを反応させることを包含した。反応は、代表的に、８０℃で１２時間撹拌後、完了する。類似のパラジウム触媒カップリング条件下で、２−クロロは、アリールボロン酸と反応して、直接Ｃ−Ｃ結合を形成し、そしてフェノールと反応して、Ｃ−Ｏ連結を形成する。反応時間および使用されるカップリング試薬の量が、反応および基質の各タイプについて最適化され得るが、上記一般的なカップリングプロトコルは、固体支持体上の異なる基質を用いる開始材料の定量的変換（プリンのＣ２位におけるクロロ基）を達成するために最も一般的であることが見出された。このアプローチは、グアニンのＣ２位における多様性に焦点を当てることに理想的に適する。Ｒ_１がイソプロピルとして固定され（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化により種々のアルコールを用いて容易に改変され得る）、種々の置換基（Ｒ_２）は、Ｃ２位に導入された（図１を参照のこと）。 Scheme 5. 2,9-Disubstituted guanine from protected 2-bromohypoxanthine Unfortunately, alkylation under Mitsunobu conditions results in a mixture of N9 / C6 regioisomers possibly resulting from the presence of the C6 phenol tautomer It was. Instead of searching for an approach that involves manipulation of awkward protecting groups at the C6 and N9 positions, reaction conditions were determined that discriminate between these positions. This captures, for example, N9-alkylated 2,6-dichloropurine on Wang resin, which serves as both a linker and a protecting group for phenol, followed by amination or palladium-catalyzed cross-coupling. Achieved by chemical functionalization of C2 (see Scheme 6). N9 modification was achieved by regioselective alkylation of 2,6-dichloropurine under Mitsunobu conditions, as reported previously. Purified N9-alkylpurine can be captured on Wang resin by treatment with 1.2 equivalents of potassium t-butoxide in THF for 8 hours. Quantitative C2 amination was achieved with non-hindered primary and secondary amines in DMSO at 100 ° C. for 12 hours. In order to derivatize the C2 position with aniline, palladium catalyzed cross-coupling conditions were required to drive the reaction to completion. Typical conditions are ₂ in anhydrous 1,4-dioxane in the presence of Pd ₂ (dba) ₃ (7 mol%), carbene ligand 1 (14 mol%), and 6 equivalents of KO ^t Bu under argon. Included reacting chloropurine substrate with 5 equivalents of aniline. The reaction is typically complete after stirring at 80 ° C. for 12 hours. Under similar palladium catalyzed coupling conditions, 2-chloro reacts with an aryl boronic acid to form a direct C—C bond and reacts with phenol to form a C—O linkage. Although the reaction time and amount of coupling reagent used can be optimized for each type of reaction and substrate, the general coupling protocol described above is a quantitative conversion of starting material using different substrates on a solid support. It was found to be the most common to achieve (chloro group at the C2 position of the purine). This approach is ideally suited to focus on diversity at the C2 position of guanine. R ₁ is fixed as isopropyl (may be readily modified with a variety of alcohols by Mitsunobu alkylation), various substituents _{(R 2)} was introduced at position C2 (see FIG. 1).

ａ．Ｒ_１ＯＨ、ＰＰｈ_３、ＤｉＡＤ、ＴＨＦ；ｂ．Ｗａｎｇ樹脂、ＫＯ^ｔＢｕ、ＴＨＦ、０℃；ｃ．５当量のＲ_２Ｒ_３ＮＨ、７．５当量のＤｉＥＡ、ＤＭＳＯ、１００℃；ｄ．５当量のアニリン、７％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、１４％のカルベンリガンド、６当量のＫＯ^ｔＢｕ、ジオキサン、８０℃；ｅ．５当量のボロン酸、７％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、１４％のカルベンリガンド、６当量のＣｓ_２ＣＯ_３、ジオキサン、８０℃；ｆ．５当量のフェノール、７％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３、２８％のホスフィンリガンド、７当量のＫ_３ＰＯ_４、トルエン、８０℃；ｇ．ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５
スキーム６
上記方法（これは、２００１年１０月１２日に出願された米国仮特許出願番号６０／３２８，７６３号、２００１年１１月２０日に出願された米国仮特許出願番号６０／３３１，８３５号、２００２年１月７日に出願された米国仮特許出願番号６０／３４６，４８０号、２００２年１月１０日に出願された米国仮特許出願番号６０／３４８，０８９号、および２００２年１０月１２日に出願された米国出願＿＿（代理人整理番号０２１２８８−０００３４０ＵＳ）（これらの全ての教示が、本明細書中において参考として援用される）に記載される）に加えて、本発明は、代替の方法を提供し、この方法において、６−フェニルメルカプトプリンが、Ｎ９でアルキル化され、続いて、樹脂結合アミンを用いてＣ２で捕捉され、続いて、スルフェニル基のスルホニル基への酸化および引き続く加水分解によってグアニン誘導体に変換される（スキーム７）。このスキームはまた、２，６，９−三置換プリンを調製するために開発された。 a. R ₁ OH, PPh ₃ , DiAD, THF; b. Wang resin, KO ^t Bu, THF, 0 ° C .; c. 5 equivalents of _R 2 _R 3 NH, 7.5 eq of DiEA, DMSO, 100 ℃; d . 5 equivalents of aniline, 7% Pd ₂ (dba) ₃ , 14% carbene ligand, 6 equivalents KO ^t Bu, dioxane, 80 ° C .; e. 5 equivalents of boronic acid, 7% Pd ₂ (dba) ₃ , 14% carbene ligand, 6 equivalents Cs ₂ CO ₃ , dioxane, 80 ° C .; f. 5 equivalents of phenol, 7% Pd ₂ (dba) ₃ , 28% phosphine ligand, 7 equivalents K ₃ PO ₄ , toluene, 80 ° C .; g. _{CH 2 Cl 2: TFA: Me} 2 S: H 2 O / 45: 45: 5: 5
Scheme 6
The above method (which includes US Provisional Patent Application No. 60 / 328,763 filed on October 12, 2001, US Provisional Patent Application No. 60 / 331,835 filed on November 20, 2001, US Provisional Patent Application No. 60 / 346,480, filed January 7, 2002, US Provisional Patent Application No. 60 / 348,089, filed January 10, 2002, and October 12, 2002 In addition to US application ___ (Attorney Docket No. 021288-000340 US) filed on the same day (all of these teachings are incorporated herein by reference), the present invention provides an alternative In which 6-phenylmercaptopurine is alkylated with N9 followed by capture with C2 using a resin bound amine followed by sulfation. It is converted into guanine derivative by oxidation and subsequent hydrolysis to the sulfonyl group of sulfonyl group (Scheme 7). This scheme has also been developed to prepare 2,6,9-trisubstituted purines.

ａ．Ｒ_１−ＮＨ_２、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、１％ＨＯＡｃ、ＴＨＦ；ｂ．１．５当量のＲ_２ＯＨ、２当量のＰＰｈ_３、１．３当量のＤｉＡＤ、ＴＨＦ、ＲＴ；Ｃ，０．５当量の１、１．５当量のＤｉＥＡ、ＢｕＯＨ、８０℃；ｄ．１０当量のｍ−ＣＰＢＡ／ＮａＯＨ（１：１）、１０％Ｈ_２Ｏを含む１，４−ジオキサン；ｅ．５当量のＮａＯＨ、１０％Ｈ_２Ｏを含む１，４−ジオキサン、８０℃；ｆ、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＨＦ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５。 a. _{R 1 -NH 2, NaBH (OAc} ) 3, 1% HOAc, THF; b. 1.5 equivalents R ₂ OH, 2 equivalents PPh ₃ , 1.3 equivalents DiAD, THF, RT; C, 0.5 equivalents 1, 1.5 equivalents DiEA, BuOH, 80 ° C .; d. 10 equivalents of m-CPBA / NaOH (1: 1), 1,4- dioxane containing 10% _{H 2} O; e. 1,4-dioxane containing 5 equivalents of NaOH, 10% H ₂ O, 80 ° C .; f, CH ₂ Cl ₂ : THF: Me ₂ S: H ₂ O / 45: 45: 5: 5.

（スキーム７）
Ｗａｎｇ樹脂捕捉ストラテジーによって、パラジウム触媒交差カップリング反応のような汎用性の反応を用いてＣ２位において焦点を当てた多様性が可能になったが、最初の工程におけるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ生成物の精製およびクロライド置換条件のための高温を必要とする。第２のアプローチは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ生成物の精製の必要性無しに、Ｎ９位における多様性に焦点を当てる機会を提供し、穏やかな条件でのＣ２官能基化をもたらすが、Ｃ２置換基を第１級アミンに限定する。 (Scheme 7)
The Wang resin capture strategy allows for a diversity focused at the C2 position using a versatile reaction such as a palladium-catalyzed cross-coupling reaction, but purification of the Mitsunobu product and chloride substitution in the first step Need high temperature for conditions. The second approach provides an opportunity to focus on diversity at the N9 position without the need for purification of the Mitsunobu product, resulting in C2 functionalization at mild conditions, but with the C2 substituent as the first. Limited to secondary amines.

別の局面において、本発明は、Ｏ^６−アリール−プリンおよびＯ^６−アルキル−プリンを合成するための方法を提供し、これらのＯ^６−アリール−プリンおよびＯ^６−アルキル−プリンは、グアニンアナログと密接に関連し、そして興味深い生物学的活性を示した。例えば、Ｏ６−シクロヘキシルメチルグアニンは、サイクリン依存性キナーゼ１および２（ＣＤＫ１および２）の競合インヒビターであることが示されており、ＡＴＰ−結合部位に対して独特の結合様式を示す（Ａｒｒｉｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，２７９７（２０００）を参照のこと）。樹脂結合グアニン３（スキーム７より）は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化によって、Ｏ^６−アルキル−プリンへの直接的なアクセスを提供する。あるいは、樹脂結合６−ベンゼンスルホニルプリン２は、ＤＡＢＣＯ／ＤＢＵ媒介Ｓ_ＮＡｒ置換反応による、Ｏ^６−アリール−プリンおよびＯ^６−アルキル−プリンに対する汎用性中間体として役立ち得る（スキーム８）。表２に示されるように、種々のフェノールが、本発明の方法を使用して確認され、そしてそれらの全てが、満足な結果を与えた。 In another aspect, the present invention is O 6 ^- Ariru - purine and O ⁶ - alkyl - to provide a method for synthesizing purine, these O ⁶ - Ariru - purine and O ⁶ - alkyl - purine guanine It was closely related to analogs and showed interesting biological activity. For example, O6-cyclohexylmethylguanine has been shown to be a competitive inhibitor of cyclin-dependent kinases 1 and 2 (CDK1 and 2) and exhibits a unique mode of binding to the ATP-binding site (Arris et al., J. Med. Chem., 43, 2797 (2000)). Resin-bound guanine 3 (from Scheme 7) provides direct access to O ⁶ -alkyl-purines by Mitsunobu alkylation. Alternatively, the resin-bound 6-benzenesulfonyl purine 2, by DABCO / DBU mediated _S N Ar displacement reaction, ^{O 6} - aryl - purine and ^{O 6} - alkyl - may serve as versatile intermediates for purine (Scheme 8). As shown in Table 2, various phenols were identified using the method of the present invention, and all of them gave satisfactory results.

（スキーム８）
アルコールが、ベンゼンスルホニル基（樹脂２）を置換するための基質として使用される場合、おそらく、加水分解の結果として、グアニンアナログのみが得られた。この問題を回避するために、より活性なスルホネート脱離基の使用が探索され、これは、溶液相においてアルコールによって首尾良く置換されたことが示された（Ｌａｋｓｈｍａｎら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，９２７（２０００））。この化学を固相に適応させるために、２−ブロモヒポキサンチンを、Ｎ９の保護無しで、Ｃ２位においてＰＡＬ−アミン樹脂上に装填した。塩化メシチレンスルホニルとの反応によるＣ６位の活性化の後に、種々のフェノールおよびアルコールが、プリンに結合され得（スキーム９）、Ｏ^６−アリール−プリン、Ｏ^６−アルキル−プリンへのより一般的な経路を提供する（表２）。 (Scheme 8)
When alcohol was used as a substrate to replace the benzenesulfonyl group (resin 2), only guanine analogs were obtained, probably as a result of hydrolysis. To circumvent this problem, the use of a more active sulfonate leaving group was sought, which was shown to be successfully substituted by alcohol in the solution phase (Lakshman et al., Org. Lett., 2, 927 (2000)). To adapt this chemistry to the solid phase, 2-bromohypoxanthine was loaded onto the PAL-amine resin at the C2 position without N9 protection. After activation of the C6-position by reaction with mesitylenesulfonyl chloride, various phenols and alcohols, be coupled to purine (Scheme 9), O 6 ^- aryl - purine, O 6 ^- alkyl - more generally to purine (Table 2).

（スキーム９）
要約すると、本発明の方法は、コンビナトリアルなグアニンライブラリー、Ｏ^６−アリール−プリンライブラリ、およびＯ^６−アルキル−プリンライブラリの合成のための一般的な汎用固相ストラテジーを提供する。２，９−二置換グアニンアナログおよびＯ^６−アリール／アルキルプリンアナログは、痕跡を残さない様式で市販のプリンまたはヒポキサンチンから構築され得、従って、化合物ライブラリに対する容易なアクセスを可能にする。 (Scheme 9)
In summary, the method of the present invention provides a general universal solid phase strategy for the synthesis of combinatorial guanine libraries, O ⁶ -aryl-purine libraries, and O ⁶ -alkyl-purine libraries. 2,9-disubstituted guanine analogs and O ⁶ -aryl / alkylpurine analogs can be constructed from commercially available purines or hypoxanthines in a trace-free manner, thus allowing easy access to compound libraries.

（２，６，９−置換プリンの精製のための樹脂−捕捉−放出方法）
別の局面において、本発明は、チオ−改変ポリマーを用いて、Ｃ６位においてＮ９誘導体化プリンを捕捉することによって、コンビナトリアル２，６，９−三置換プリンライブラリを作製するための樹脂−捕捉−放出ストラテジーを提供する。Ｃ２ハロ（例えば、フルオロ）基は、引き続いて、第１級アミンおよび第２級アミンで置換され、続いて、チオエーテルで酸化され、そしてアミンおよびアニリンでのＣ６置換によって放出される。このアプローチは、上で考察されるストラテジーを補い、ここで、６−フェニルスルフェニルプリン骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）は、樹脂−結合アミンを用いてＣ２位において捕捉された（「Ａ Ｃｏｎｃｉｓｅ ａｎｄ Ｔｒａｃｅｌｅｓｓ Ｌｉｎｋｅｒ Ｓｔｒａｔｅｇｙ Ｔｏｗａｒｄｓ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ｏｆ ２，６，９−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｐｕｒｉｎｅｓ」と題された、ＳｈｅｎｇおよびＧｒａｙ、米国仮特許出願番号６０／３２８，７４１（２００１年１０月１２日に出願された）もまた参照のこと）。Ｃ２捕捉アプローチ（スキーム４に示される）は、焦点を当てたＣ６−プリンライブラリの痕跡のない合成には理想的には適合する。しかし、いくつかの適用について、２つの制限がある：（１）Ｃ２アミノ置換基は、骨格への共有結合の前に固体支持体に係留されるので、第１級アミンのみが、Ｃ２位に導入され得る；および（２）この置換反応が最初のコンビナトリアル工程であるので、Ｃ２に焦点を当てたライブラリを調製することは不十分である。これらの制限に取り組みそして克服するために、本発明は、樹脂捕捉がＣ６位に実施され得、Ｃ２において最終工程で誘導体化され得る樹脂−結合プリンを生じる相補的なアプローチを提供する。 (Resin-capture-release method for purification of 2,6,9-substituted purines)
In another aspect, the present invention provides a resin-capture- for creating a combinatorial 2,6,9-trisubstituted purine library by capturing a N9 derivatized purine at the C6 position using a thio-modified polymer. Provide a release strategy. C2 halo (eg, fluoro) groups are subsequently substituted with primary and secondary amines, subsequently oxidized with thioethers, and released by C6 substitution with amines and anilines. This approach supplements the strategy discussed above, where the 6-phenylsulfenyl purine scaffold was captured at the C2 position using a resin-bound amine ("A Concise and Traceless Linker Strategies Townships"). See also Sheng and Gray, US Provisional Patent Application No. 60 / 328,741 (filed Oct. 12, 2001), entitled “Combinatorial Libraries of 2,6,9-substituted Purines”. The C2 capture approach (shown in Scheme 4) is ideally suited for traceless synthesis of focused C6-purine libraries. However, for some applications, there are two limitations: (1) Since the C2 amino substituent is anchored to the solid support before covalent attachment to the backbone, only the primary amine is in the C2 position. And (2) it is insufficient to prepare a library focused on C2 because this substitution reaction is the first combinatorial step. To address and overcome these limitations, the present invention provides a complementary approach that results in a resin-bound purine that can be resin captured at the C6 position and derivatized in the final step at C2.

４−アミノ置換ピリミジンの２−スルホニル基が、種々のアミンによって置換され得ることが公知である（Ｇａｙｏら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，２１１（１９９７）を参照のこと）。２，４−ジクロロピリミジンが塩基性条件下で２，６−ジクロロプリンと類似のアミノ化反応性を有する（ピリミジンの４位およびプリンの６位は、選択的な求核置換を最初に行い；後の、２位の完全な置換は、高温および高い濃度のアミン求核剤を必要とする）ので、これは、プリン系について当てはまり得る。従って、スキーム１０に示される合成アプローチが考え出された。   It is known that the 2-sulfonyl group of 4-amino substituted pyrimidines can be substituted by various amines (see Gayo et al., Tetrahedron Lett., 38, 211 (1997)). 2,4-dichloropyrimidine has amination reactivity similar to 2,6-dichloropurine under basic conditions (position 4 of pyrimidine and position 6 of purine undergo selective nucleophilic substitution first; This may be true for the purine system, since the complete substitution at the 2nd position later requires high temperatures and high concentrations of amine nucleophiles). Thus, the synthetic approach shown in Scheme 10 was devised.

（スキーム１０．Ｃ２スルホン基は、アミンによって置換することができない）   (Scheme 10. C2 sulfone group cannot be replaced by amine)

ａ）．２当量のチオフェノール、３当量のＤｉＥＡ、ＭｅＯＨ、８０℃；ｂ）．６当量のＰＯＣｌ_３、２当量のＢｕ_４ＮＣｌ、１当量のＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、無水ＣＨ_３ＣＮ、還流；ｃ）．１．５当量のＲ_１ＯＨ、１．８当量のＰＰｈ_３、１．３当量のＤｉＡＤ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｄ）．０．５当量の１、ＢｕＯＨ、１当量のＤｉＥＡ、８０℃；ｅ）．１０当量のｍ−ＣＰＢＡ／ＮａＯＨ（１：１）、ジオキサン；ｆ）．５当量のＲ_３Ｒ_４ＮＨ、１，４−ジオキサン、８０℃；ｇ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５
開始足場である、２−チオフェニル−６−クロロプリンは、市販の２−ブロモヒポキサンチンのチオフェノール置換に続いて、ＰＯＣｌ_３で塩素化することによって９０％の全収率で得られ得る。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を最初に使用して、Ｎ９位にてアルキル化反応を行い得る。樹脂結合アミン１（これは、４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチル官能化ポリスチレン樹脂（ＰＡＬ）の還元性アミノ化によって得られる）を使用して、Ｃ６における求核置換によって、粗製Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応混合物からＮ９アルキル化プリンを捕捉する。不幸にも、スルホンに対するＣ２酸化、およびその後の種々の条件下での、アミンとの置換は、２−フェニルスルホニル−６−アミノ置換プリン生成物のみを生じ、Ｃ６アミノ置換プリン上のＣ２の求核置換が困難であるという観察と一致する。 a). 2 equivalents of thiophenol, 3 equivalents of DiEA, MeOH, 80 ° C .; b). 6 equivalents of POCl ₃ , 2 equivalents of Bu ₄ NCl, 1 equivalent of N, N-dimethylaniline, anhydrous CH ₃ CN, reflux; c). 1.5 eq R ₁ OH, 1.8 eq PPh ₃ , 1.3 eq DiAD, THF, RT; d). 0.5 equivalents of 1, BuOH, 1 equivalent of DiEA, 80 ° C .; e). 10 equivalents of m-CPBA / NaOH (1: 1), dioxane; f). 5 equivalents of _R 3 _R 4 NH, 1,4- dioxane, 80 ℃; g). _{CH 2 Cl 2: TFA: Me} 2 S: H 2 O / 45: 45: 5: 5
The starting scaffold, 2-thiophenyl-6-chloropurine, can be obtained in 90% overall yield by chlorination with POCl ₃ following thiophenol substitution of commercially available 2-bromohypoxanthine. The Mitsunobu reaction can be used first to perform an alkylation reaction at the N9 position. The crude Mitsunobu reaction by nucleophilic substitution at C6 using resin bound amine 1 (obtained by reductive amination of 4-formyl-3,5-dimethoxyphenoxymethyl functionalized polystyrene resin (PAL)). Capture N9 alkylated purine from the mixture. Unfortunately, C2 oxidation to the sulfone and subsequent substitution with amines under various conditions yields only the 2-phenylsulfonyl-6-amino substituted purine product and the determination of C2 on the C6 amino substituted purine. Consistent with the observation that nuclear replacement is difficult.

Ｃ２位の誘導体化の前に、Ｃ６位におけるアミンでの置換を回避するために、本発明は、プリンが、チオエーテルを介してＣ６位にて最初に固体支持体に連結される方法を提供する。このチオールエーテル結合プリンは、メチルメルカプト樹脂を使用する、粗製Ｎ９ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化生成物のＣ６での樹脂捕捉によって得られる。そのＣ２位は、引き続いて、アミンとの求核置換反応によって誘導体化される。次いで、このＣ６置換は、チオエーテル結合の酸化的活性化の後に、スルホニル基のアミンでの置換によって、導入され、そしてその最終生成物は、反応溶液中に放出される（スキーム１１）。このアプローチは、特に、以下の（１）〜（４）の利点を提供する：（１）第二級アミンが、Ｃ２位にて導入され得ること；（２）活性化ポリマー結合プリン中間体のみが、放出され得ること；（３）活性化スルホンリンカーが、痕跡のない切断を可能にすること；ならびに（４）焦点を当てたＣ２プリンライブラリの構築が、Ｃ２での異なるアミンのカップリングおよび最終置換のために１個のアミンを使用することによって、容易に達成され得ること。このように、本発明の方法は、アレイ形式における還元性アミノ化によってＰａｌ−アミン樹脂を調製する際の技術的困難性に起因して、スキーム４に関連した利点を提供する。   In order to avoid substitution with an amine at the C6 position prior to derivatization at the C2 position, the present invention provides a method in which the purine is first linked to the solid support at the C6 position via a thioether. . This thiol ether linked purine is obtained by resin capture at C6 of the crude N9 Mitsunobu alkylation product using methyl mercapto resin. The C2 position is subsequently derivatized by a nucleophilic substitution reaction with an amine. This C6 substitution is then introduced by oxidative activation of the thioether bond by substitution of the sulfonyl group with an amine and the final product is released into the reaction solution (Scheme 11). This approach provides in particular the following advantages (1) to (4): (1) that secondary amines can be introduced at the C2 position; (2) only activated polymer-bound purine intermediates Can be released; (3) an activated sulfone linker allows trace-free cleavage; and (4) the construction of a focused C2 purine library can result in coupling of different amines at C2 and Can be easily achieved by using one amine for the final substitution. Thus, the method of the present invention provides the advantages associated with Scheme 4 due to technical difficulties in preparing Pal-amine resins by reductive amination in an array format.

本発明の方法は、プリン環上の広範な置換基を有効にする。付加酸性水素を欠失したほとんどの第一級アルコールおよび第二級アルコールは、（本明細書中で記載されるような）Ｎ９ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応において十分に作用する。開始プリンの定量アルキル化は、過剰なアルキル化試薬（１．５当量のアルコール、１．６当量のジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよび２．０当量のトリフェニルホスフィン）を使用することによって、達成され得る。このＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化工程はまた、２−フルオロ−６−クロロプリンの樹脂捕捉の後に、固体支持体によって達成され得る。この手順は、非常に少量のマイナーなＮ７ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕレジオアイソマーを生じたが、かなり多くのアルキル化剤を必要とした。   The method of the present invention enables a wide range of substituents on the purine ring. Most primary and secondary alcohols lacking added acidic hydrogen work well in the N9 Mitsunobu reaction (as described herein). Quantitative alkylation of the starting purine can be achieved by using excess alkylating reagents (1.5 equivalents of alcohol, 1.6 equivalents of diisopropyl azodicarboxylate and 2.0 equivalents of triphenylphosphine). . This Mitsunobu alkylation step can also be accomplished with a solid support after resin capture of 2-fluoro-6-chloropurine. This procedure yielded very small amounts of minor N7 Mitsunobu regioisomers, but required considerably more alkylating agent.

ａ）．１．５当量のＲ_１ＯＨ、１．８当量のＰＰｈ_３、１．３当量のＤｉＡＤ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｂ）．０．５当量のメルカプトメチルポリスチレン樹脂、ＢｕＯＨ、１当量のＤｉＥＡ、８０℃；ｃ）．３当量のＲ_２Ｒ_３ＮＨ、４当量のＤｉＥＡ、ＢｕＯＨ、８０℃；ｄ）．１０当量のｍ−ＣＰＢＡ／ＮａＯＨ（１：１）、ジオキサン；ｅ）０．９当量のＲ_４Ｒ_５ＮＨ、無水１，４−ジオキサン、８０℃。 a). 1.5 equivalents of R ₁ OH, 1.8 equivalents of PPh ₃ , 1.3 equivalents of DiAD, THF, RT; b). 0.5 equivalents of mercaptomethylpolystyrene resin, BuOH, 1 equivalent of DiEA, 80 ° C .; c). 3 equivalents R ₂ R ₃ NH, 4 equivalents DiEA, BuOH, 80 ° C .; d). 10 equivalents m-CPBA / NaOH (1: 1), dioxane; e) 0.9 equivalents R ₄ R ₅ NH, anhydrous 1,4-dioxane, 80 ° C.

（スキーム１１．２，６，９−三置換プリンの組み合わせライブラリへの樹脂捕捉放出ストラテジー）
Ｃ２位は、種々の第一級アミン（例えば、立体的に妨害された２−アミノ−３−メチル−ブタノール）、および環式／非環式の第二級アミン（図２を参照のこと）で置換され得る。通常、５当量のアミンが、ブタノール中、２Ｍの濃度で使用され、２−クロロ−プリンの定量的な置換を確実にする。最終的に、スルホニル基のＣ６置換は、多様な第一級アミンおよび第二級アミン、ならびに電子リッチアニリンを用いて行われ得る（図３を参照のこと）。過剰なアミンを使用して樹脂結合プリンを定量的に放出（これは、固体によって支持される液体抽出物（ＳＬＥ）による追跡精製を必要とし（Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．５４：４０９７（１９９８）））するのではなく、制限量のアミン（０．８当量）が、使用され得る。この手順は、本質的に、ＳＬＥ精製の必要性なしに、純粋なプリン生成物を与えた。最終誘導体化工程は、好ましくは、無水条件下で行われることに留意すべきである。なぜなら、水はまた、スルホニルプリンと反応して、副生成物としてグアニンを放出し得るからである。 (Scheme 11.2,6,9-Resin capture release strategy to tri-substituted purine combinatorial library)
The C2 position is a variety of primary amines (eg, sterically hindered 2-amino-3-methyl-butanol), and cyclic / acyclic secondary amines (see FIG. 2). Can be substituted. Usually 5 equivalents of amine are used at a concentration of 2M in butanol to ensure quantitative displacement of 2-chloro-purine. Finally, C6 substitution of the sulfonyl group can be performed using a variety of primary and secondary amines, as well as electron rich anilines (see FIG. 3). Quantitative release of resin-bound purines using excess amine (this requires follow-up purification with a liquid extract (SLE) supported by a solid (Johnson et al., Tetrahedron Lett. 54: 4097 (1998)) A limiting amount of amine (0.8 equivalents) can be used. This procedure essentially gave a pure purine product without the need for SLE purification. It should be noted that the final derivatization step is preferably performed under anhydrous conditions. This is because water can also react with sulfonylpurines to release guanine as a by-product.

これらの方法において有用な詳細な反応条件は。実施例２において記載される。   Detailed reaction conditions useful in these methods. As described in Example 2.

要約すると、本発明のこの局面は、Ｎ９置換２−フルオロ−６−クロロプリンを、チオエーテル結合を介してＣ２位にて捕捉し、引き続いて、このＣ２位にてポリマー結合プリン中間体を改変し、その後、随伴性放出を用いてＣ６位にて置換することによって、コンビナトリアルの２，６，９−三置換プリンライブラリを作製するための代替のアプローチおよび方法を提供する。   In summary, this aspect of the invention captures N9-substituted 2-fluoro-6-chloropurine at the C2 position via a thioether bond and subsequently modifies the polymer-bound purine intermediate at this C2 position. Subsequent substitution at the C6 position using concomitant release then provides an alternative approach and method for generating combinatorial 2,6,9-trisubstituted purine libraries.

（薬学的処方物）
別の好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的処方物を提供する。 (Pharmaceutical formulation)
In another preferred embodiment, the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な付加塩もしくは水和物は、広範な種々の投与経路または投与様式を使用して、患者に送達され得る。適切な投与経路としては、吸入投与、経皮投与、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、腸投与および非経口投与（筋肉内注射、皮下注射および静脈内注射が挙げられる）が挙げられるがこれらに限定されない。   The compounds described herein, or pharmaceutically acceptable addition salts or hydrates thereof, can be delivered to a patient using a wide variety of administration routes or modes of administration. Suitable administration routes include inhalation administration, transdermal administration, oral administration, rectal administration, transmucosal administration, enteral administration and parenteral administration (including intramuscular injection, subcutaneous injection and intravenous injection). It is not limited to.

本明細書中に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは水和物は、単一で、本発明の他の化合物と組み合わせて、そして／または他の治療剤と合わせたカクテルで、投与され得る。もちろん、本発明の化合物とともに同時投与され得る治療剤の選択は、処置される状態に一部依存する。   A compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt and / or hydrate thereof, is single, combined with other compounds of the invention, and / or combined with other therapeutic agents. Can be administered in different cocktails. Of course, the choice of therapeutic agent that can be co-administered with the compounds of the invention will depend, in part, on the condition being treated.

例えば、癌処置を受けている患者に投与される場合、この化合物は、抗癌剤および／または補助増強剤（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有するカクテルで投与され得る。この化合物はまた、放射線治療の副作用を処置する試薬（例えば、制吐剤、放射線保護剤など）を含有するカクテルで投与され得る。   For example, when administered to a patient undergoing cancer treatment, the compound can be administered in a cocktail containing an anti-cancer agent and / or a supplementary potentiating agent. The compound can also be administered in a cocktail containing reagents that treat the side effects of radiation therapy (eg, antiemetics, radioprotectors, etc.).

本発明の化合物と同時投与され得る補助増強剤としては、例えば、以下が挙げられる：三環式抗うつ薬（例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピンおよびマプロチリン）；非三環式抗うつ薬（例えば、セルトラリン、トラゾドンおよびシタロプラム）；Ｃａ^＋２アンタゴニスト（例えば、ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン）；アンホテリシン；トリパラノールアナログ（例えば、タモキシフェン）；抗不整脈薬（例えば、キニジン）；抗高血圧薬（例えば、レセルピン）；チオール除去剤（ｔｈｉｏｌ ｄｅｐｌｅｔｅｒ）（例えば、ブチオニンおよびスルホキシイミン）；ならびにロイコボリンカルシウム。 Adjuvant enhancers that can be co-administered with a compound of the invention include, for example: tricyclic antidepressants (eg, imipramine, desipramine, amitriptyline, clomipramine, trimipramine, doxepin, nortriptyline, protriptyline, amoxapine Non-tricyclic antidepressants (eg, sertraline, trazodone and citalopram); Ca ⁺² antagonists (eg, verapamil, nifedipine, nitrendipine and caroverine); amphotericin; tripalanol analogs (eg, tamoxifen); antiarrhythmic agents (Eg, quinidine); antihypertensive agents (eg, reserpine); thiol depletors (eg, butionine and sulphoximine); and leucobo Down calcium.

本発明の活性化合物は、薬学的組成物の形態でそれ自体が投与される。ここで、この活性化合物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤の混合物である。本発明に従う使用のための薬学的組成物は、代表的に、賦形剤および補助剤を含む１種以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用して、従来の様式で処方され、これは、この活性化合物の、薬学的に使用され得る調製物中への処理を容易にする。適切な処方物は、選択される投与経路に依存する。   The active compounds of the invention are administered per se in the form of a pharmaceutical composition. Here, the active compound is a mixture of one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents. A pharmaceutical composition for use in accordance with the present invention is typically formulated in a conventional manner using one or more physiologically acceptable carriers including excipients and adjuvants, Facilitates the processing of the active compound into a pharmaceutically usable preparation. Proper formulation is dependent upon the route of administration chosen.

注射のために、本発明の薬剤は、水溶液で、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス液、リンガー液、または生理学的生理食塩水緩衝液）で処方され得る。経粘膜投与のために、障壁を浸透するのに適切な浸透剤が、この処方物において使用され得る。このような浸透剤は、一般的に、当該分野で公知である。   For injection, the agents of the invention may be formulated in aqueous solutions, preferably in physiologically compatible buffers such as Hanks's solution, Ringer's solution, or physiological saline buffer. For transmucosal administration, penetrants appropriate to penetrate the barrier can be used in the formulation. Such penetrants are generally known in the art.

経口投与のために、この化合物は、活性化合物を当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと合わせることによって容易に処方され得る。このようなキャリアは、本発明の活性化合物が、処置されるべき患者による経口摂取用の、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方されるのを可能にする。経口使用のための薬学的調製物（固形賦形剤）は、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、そして所望ならば、適切な補助剤を加えた後に、その顆粒混合物を処理して、錠剤または糖剤コアを得ることによって、得られ得る。適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む））；セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシニエチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））である。所望ならば、崩壊剤（例えば、架橋性ポリビニルピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸、またはそれらの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が、加えられ得る。   For oral administration, the compounds can be readily formulated by combining the active compounds with pharmaceutically acceptable carriers well known in the art. Such carriers are formulated as tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions, etc., for ingestion by the patient to be treated of the active compound of the invention. Make it possible. Pharmaceutical preparations (solid excipients) for oral use are optionally processed by crushing the resulting mixture and, if desired, processing the granule mixture after adding appropriate adjuvants. To obtain a tablet or dragee core. Suitable excipients are in particular fillers (eg sugar (including lactose, sucrose, mannitol or sorbitol)); cellulose preparations (eg corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, gelatin, tragacanth gum , Methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxyniethylcellulose, and / or polyvinylpyrrolidone (PVP)). If desired, disintegrating agents (eg, crosslinkable polyvinyl pyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof (eg, sodium alginate)) can be added.

糖剤コアが、適切なコーティングとともに提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用され、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル（ｃａｒｂｏｐｏｌ ｇｅｌ）、ポリエチレングリコール、ならびに／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料が、活性化合物用量の種々の組み合わせを同定するためまたはそれらを特徴づけするために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。   A dragee core is provided with a suitable coating. For this purpose, a concentrated sugar solution is used, which may optionally include gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol, and / or titanium dioxide, lacquer solution, And suitable organic solvents or solvent mixtures. Dyestuffs or pigments can be added to the tablets or dragee coatings to identify or characterize different combinations of active compound doses.

経口的に使用され得る薬学的調製物は、ゼラチンから作製される押出しばめ（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル剤、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールおよびソルビトール）から作製される軟質のシールされたカプセル剤が挙げられる。この押出しばめカプセル剤は、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または潤滑剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）、ならびに必要に応じて安定化剤との混合で活性成分を含有し得る。軟質のカプセル剤において、この活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、液状パラフィン、または液状ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定化剤が添加され得る。経口投与用の全ての処方物は、このような投与に適切な投薬量であるべきである。   Pharmaceutical preparations that can be used orally include push-fit capsules made of gelatin, as well as soft, sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol and sorbitol. Agents. This extrusion fit capsule can be mixed with fillers (eg lactose), binders (eg starch) and / or lubricants (eg talc or magnesium stearate) and optionally stabilizers. It may contain active ingredients. In soft capsules, the active compounds can be dissolved or suspended in suitable liquids such as fatty oils, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycols. In addition, stabilizers can be added. All formulations for oral administration should be in dosages suitable for such administration.

頬側投与のために、この組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。   For buccal administration, the composition may take the form of tablets or lozenges formulated in conventional manner.

吸入による投与のために、本発明に従う使用のための化合物は、適切な推進薬（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体）の使用とともに、圧縮パックまたは噴霧器から与えられるエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。圧縮エアロゾルの場合において、この投薬単位は、計測量を送達するための値を与えることによって決定され得る。この化合物の粉末混合物および適切な粉末剤ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）を含有する、例えば吸入器または注入器における使用のためのゼラチンのカプセル剤およびカートリッジが、処方され得る。   For administration by inhalation, the compounds for use according to the present invention, together with the use of a suitable propellant (eg dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas) Conveniently delivered in the form of an aerosol spray provided from a compressed pack or nebulizer. In the case of a compressed aerosol, the dosage unit may be determined by providing a value for delivering a metered amount. Gelatin capsules and cartridges for use in, for example, an inhaler or insufflator, containing a powder mixture of this compound and a suitable powder base (eg, lactose or starch) can be formulated.

この化合物は、注射（例えば、ボーラス注射または連続注入）による非経口投与のために処方され得る。注射用の処方物は、付加保存薬とともに、単位投薬形態で、例えば、アンプル中または複数回用量の容器内に存在し得る。この組成物は、油状ビヒクルまたは水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとり得、かつ懸濁剤のような処方剤を含有し得、安定化剤および／または分散剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。   The compound can be formulated for parenteral administration by injection (eg, bolus injection or continuous infusion). Injectable formulations may be present in unit dosage form, eg, in ampoules or in multiple dose containers, with additional preservatives. The composition may take the form of a suspension, solution or emulsion in an oily vehicle or an aqueous vehicle, and may contain a formulation such as a suspension, stabilizer and / or dispersant ( For example, cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, or alginic acid or a salt thereof (eg, sodium alginate)) can be added.

非経口投与用の薬学的処方物としては、水可溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、この活性化合物の懸濁液が、適切な油状注射懸濁液として調製され得る。適切な脂肪親和性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド）、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、この懸濁液の粘度を増強する物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン）を含有し得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させて、高度に濃縮された溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤または薬剤を含有し得る。   Pharmaceutical formulations for parenteral administration include aqueous solutions of the active compounds in water-soluble form. In addition, suspensions of the active compounds can be prepared as appropriate oily injection suspensions. Suitable lipophilic solvents or vehicles include fatty oils (eg, sesame oil), or synthetic fatty acid esters (eg, ethyl oleate or triglycerides), or liposomes. Aqueous injection suspensions may contain substances that increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, or dextran. If desired, this suspension may also contain suitable stabilizers or agents that increase the solubility of the compounds to allow for the preparation of highly concentrated solutions.

あるいは、この活性成分は、適切なビヒクル（例えば、使用前に、滅菌ピロゲンを含まない水）とともに構築するために、粉末形態であり得る。   Alternatively, the active ingredient can be in powder form for construction with a suitable vehicle (eg, sterile pyrogen-free water prior to use).

この化合物はまた、例えば従来型の坐剤ベース（例えば、カカオバターまたは他のグリセリド）を含有する、直腸用組成物（例えば、坐剤または保持浣腸剤）で処方され得る。   The compounds can also be formulated in rectal compositions such as suppositories or retention enemas, eg containing conventional suppository bases such as cocoa butter or other glycerides.

前記の処方物に加えて、この化合物はまた、蓄積調製物（ｄｅｐｏｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）として処方され得る。このような長期作用処方物は、移植または経皮送達（例えば、皮下または筋肉内）、筋肉内注射または経皮パッチによって、投与され得る。従って、例えば、この化合物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、受容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともにか、あるいは溶解性の乏しい誘導体として（例えば、溶解性の乏しい塩として）、処方され得る。   In addition to the formulations described above, the compounds can also be formulated as a depot preparation. Such long acting formulations may be administered by implantation or transcutaneous delivery (for example subcutaneously or intramuscularly), intramuscular injection or a transdermal patch. Thus, for example, the compound can be a suitable polymeric or hydrophobic material (eg, as an emulsion in an acceptable oil) or with an ion exchange resin, or as a poorly soluble derivative (eg, a poorly soluble salt). As).

この薬学的組成物はまた、適切な固相またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含有し得る。このようなキャリアまたは賦形剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）。   The pharmaceutical compositions may also contain suitable solid or gel phase carriers or excipients. Examples of such carriers or excipients include, but are not limited to: calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin, and polymers (eg, polyethylene glycols).

以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、本発明を限定しない。   The following examples are provided to illustrate the invention but do not limit the invention.

（概略）
Ｎ９ Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化反応およびＣ６スルホン置換反応を、アルゴン雰囲気下、無水条件下で行う。他に記載されなければ、Ｃ２樹脂捕捉反応を、４ｍＬのシンチレーションガラスバイアル中で行う。無水テトラヒドロフラン、および１，４−ジオキサンを、それらを市販のアルミナカラムに通すことによって得る。全ての他の試薬、樹脂、および溶媒を、商業的に最も高品質で購入し、そしてそれを、さらに精製することなく使用する。化合物の純度を、λ＝２５５ｎｍでのＵＶ検出器（３６０ｎｍにて参照）およびＡＰＩ−ＥＳイオン化供給源を備える、逆相液体クロマトグラフィー／質量分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＬＣ−ＭＳ；溶出方法：５％〜９５％アセトニトリル含有水を、８分間の０．５％酢酸で開始して、１０分間での９５％アセトニトリルで完了する（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５０^＊２．００ｍｍ ５μ Ｃ１８カラムを使用する））によって評価する。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−４００ＭＨｚ機器に記録し、そして内部参照のような、残渣の非重水素化溶媒を使用して較正する。以下の略語を使用して、多重項を示す：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。 (Outline)
N9 Mitsunobu alkylation and C6 sulfone substitution reactions are performed under anhydrous conditions under an argon atmosphere. Unless otherwise stated, C2 resin capture reactions are performed in 4 mL scintillation glass vials. Anhydrous tetrahydrofuran and 1,4-dioxane are obtained by passing them through a commercial alumina column. All other reagents, resins, and solvents are purchased commercially in the highest quality and used without further purification. Compound purity was determined by reverse phase liquid chromatography / mass spectrometer (Agilent Series 1100 LC-MS, equipped with a UV detector at λ = 255 nm (see 360 nm) and an API-ES ionization source; elution method: 5 % to 95% acetonitrile containing water, evaluated by starting with 0.5% acetic acid for 8 minutes, completed with 95% acetonitrile in 10 minutes (using a Phenomenex Luna ⁵⁰ * 2.00mm 5μ C18 column)) To do. NMR spectra are recorded on a Bruker-400 MHz instrument and calibrated using residual non-deuterated solvent, such as an internal reference. The following abbreviations are used to indicate multiplets: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet.

（実施例１）
（ＰＡＬ樹脂結合アミン（１）の合成のための２，６，９−三置換プリン還元性アミノ化のコンビナトリアル合成のための一般手順）
４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェノキシメチル官能化ポリスチレン（ＰＡＬ）（１０．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）懸濁液に、第一級アミン（５６．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．１８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）および酢酸（６．５２ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、室温にて１２時間穏やかに撹拌し、次いで、メタノール（３００ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３００ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。ＰＡＬアルデヒドの樹脂結合アミンへの完全な変換を、アルデヒドストレッチの消滅によって確認する。 Example 1
(General procedure for combinatorial synthesis of 2,6,9-trisubstituted purine reductive amination for the synthesis of PAL resin bound amine (1))
To a suspension of 4-formyl-3,5-dimethoxyphenoxymethyl-functionalized polystyrene (PAL) (10.0 g, 11.3 mmol) in DMF (350 mL) was added primary amine (56.5 mmol) followed by Add sodium triacetoxyborohydride (7.18 g, 33.9 mmol) and acetic acid (6.52 mL, 113 mmol). The mixture is gently stirred at room temperature for 12 hours, then washed with methanol (300 mL × 4) and dichloromethane (300 mL × 4) and dried under reduced pressure. Complete conversion of the PAL aldehyde to the resin bound amine is confirmed by the disappearance of the aldehyde stretch.

（２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルプリン（２））
２−フルオロ−６−クロロプリン（１０．０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５．２ｍＬ、１４４．７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を、０℃まで冷却し、続いて、チオフェノール（１１．９ｍＬ、１１５．８ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を通して１時間にわたってゆっくりと添加する。この反応物を、０℃にて１２時間撹拌する。次いで、この溶媒を、減圧下で取り除き、そしてその固体を、濾過によって収集し、そしてヘキサンで２回洗浄する。この収集した固体を、メタノールから再結晶化することによってさらに精製し、所望の生成物（１１．８ｇ、８３％収率）を得る。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ Ｃ_１１Ｈ_７ＦＮ_４Ｓ［ＭＨ^＋］２４６．０４、実測値：２４７．０５。 (2-Fluoro-6-phenylsulfenylpurine (2))
To a solution of 2-fluoro-6-chloropurine (10.0 g, 57.9 mmol) in methanol (200 mL) is added diisopropylethylamine (25.2 mL, 144.7 mmol). The mixture is cooled to 0 ° C., followed by slow addition of thiophenol (11.9 mL, 115.8 mmol) through an addition funnel over 1 hour. The reaction is stirred at 0 ° C. for 12 hours. The solvent is then removed under reduced pressure and the solid is collected by filtration and washed twice with hexane. The collected solid is further purified by recrystallization from methanol to give the desired product (11.8 g, 83% yield). ¹ H NMR (400 MHz, (CD ₃ ) ₂ SO) δ 7.54 (m, 3H), 7.66 (m, 2H), 8.49 (s, 1H); MS C ₁₁ H ₇ FN ₄ S [MH ^+] 246.04, found: 247.05.

（２−フルオロ−６−フェニルスルフェニル−９−アルキルプリン（３））
フレーム乾燥（ｆｌａｍｅ−ｄｒｉｅｄ）丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルプリン（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびアルコール（５２．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてそれらをＴＨＦ（無水、３５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を、−３０℃まで冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．０ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を室温まで温め、そしてアルゴン下で撹拌した。一晩後、この溶媒を減圧下で取り除き、そしてその粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程で直接使用した。 (2-Fluoro-6-phenylsulfenyl-9-alkylpurine (3))
A flame-dried round bottom flask (500 mL) was charged with 2-fluoro-6-phenylsulfenylpurine (10.0 g, 40.6 mmol), triphenylphosphine (19.2 g, 73.1 mmol) and alcohol ( 52.8 mmol) was added followed by their dissolution in THF (anhydrous, 350 mL). The solution was cooled to −30 ° C. and diisopropyl azodicarboxylate (12.0 mL, 60.9 mmol) was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and stirred under argon. After overnight, the solvent was removed under reduced pressure and the crude material was used directly in the next step without further purification.

（粗製Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応物（４）からの、Ｃ２における３の樹脂捕捉）
粗製２−フルオロ−６−フェニルスルフェニル−９−アルキルプリン（０．１５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）溶液に、ＰＡＬ樹脂結合アミン１（０．１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を、アルゴン下で８０℃まで加熱する。１２時間後、この樹脂を、メタノール（３ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。第二級アミン（ＰＡＬ−アミン）の第三級アミンへの完全な変換を、ブロモフェノールブルー試験を使用して確認する（（ａ）Ｋｒｃｈｎａｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｔｐ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，３２，４１５−４１６（１９８８）；（ｂ）Ｋｒｃｈｎａｋら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，５３，２５４２−２５４８（１９８８））。 (3 resin capture at C2 from crude Mitsunobu reactant (4))
To a solution of crude 2-fluoro-6-phenylsulfenyl-9-alkylpurine (0.15 mmol) in n-butanol (1.0 mL) was added PAL resin bound amine 1 (0.10 mmol) followed by diisopropylethylamine. (0.30 mmol) is added. This suspension is heated to 80 ° C. under argon. After 12 hours, the resin is washed with methanol (3 mL × 4) and dichloromethane (3 mL × 4) and dried under reduced pressure. The complete conversion of secondary amine (PAL-amine) to tertiary amine is confirmed using the bromophenol blue test ((a) Krchnak et al., Int. J. Petp. Protein Res., 32, 415-416 (1988); (b) Krchnak et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 53, 2542-2548 (1988)).

（チオエーテルのスルホン（５）への酸化によるＣ６の活性化）
０℃に冷却したｍ−ＣＰＢＡ（０．２３ｇ、７５％、１．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１ｍＬ、１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）水溶液を加え、続いて、樹脂４（０．１０ｍｍｏｌ）を加える。この懸濁液を、室温にて穏やかに撹拌する。８時間後、この樹脂を、メタノール（３ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下で乾燥する。 (Activation of C6 by oxidation of thioether to sulfone (5))
To a solution of m-CPBA (0.23 g, 75%, 1.0 mmol) in 1,4-dioxane (9 mL) cooled to 0 ° C., an aqueous solution of NaOH (1 mL, 1 M, 1.0 mmol) was added, followed by resin 4 (0.10 mmol) is added. The suspension is gently stirred at room temperature. After 8 hours, the resin is washed with methanol (3 mL × 4) and dichloromethane (3 mL × 4) and dried under reduced pressure.

（アミン（６）および切断産物（７）でのＣ６置換）
樹脂５（０．０５ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）中に懸濁し、続いて、アミン（０．１ｍｍｏｌ）を加える。８０℃にて一晩撹拌した後、この樹脂を、メタノール（１ｍＬ×４）およびジクロロメタン（１ｍＬ×４）で洗浄し、そして減圧下にて乾燥して、樹脂６を得た。次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＴＦＡ：Ｍｅ_２Ｓ：Ｈ_２Ｏ／４５：４５：５：５／ｖ：ｖ：ｖ：ｖ（０．５ｍＬ）を使用して樹脂６を切断して、所望の生成物７（平均＞８５％ ＨＰＬＣ純度、８０％純粋収率）を得る。 (C6 substitution with amine (6) and cleavage product (7))
Resin 5 (0.05 mmol) is suspended in anhydrous 1,4-dioxane (0.6 mL) followed by addition of amine (0.1 mmol). After stirring at 80 ° C. overnight, the resin was washed with methanol (1 mL × 4) and dichloromethane (1 mL × 4) and dried under reduced pressure to give resin 6. The resin 6 is then cleaved using CH ₂ Cl ₂ : TFA: Me ₂ S: H ₂ O / 45: 45: 5: 5 / v: v: v: v (0.5 mL) to give the desired Product 7 (average> 85% HPLC purity, 80% pure yield) is obtained.

（種々の置換基を使用する、方法の確認）
以下の表３〜表５は、プリンのＮ９位、Ｃ２位、およびＣ６位にて種々の置換基を有する化合物についての、保持時間、ならびに算出された分子量および観察された分子量を与える。これらの結果は、本発明の方法が、広範な種々の異なる置換基に適用可能であることを示している。 (Confirmation of the method using various substituents)
Tables 3 to 5 below give retention times and calculated and observed molecular weights for compounds having various substituents at the N9, C2 and C6 positions of the purine. These results indicate that the method of the present invention is applicable to a wide variety of different substituents.

（表３）Ｎ９置換基の確証。^ａｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−カルバメートでのＭｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化。^ｂ室温で、ＤＭＦ中Ｋ_２ＣＯ_３（３当量）の存在下での、ｔ−ブチル−ブロモアセテート（２当量）でのアルキル化。^ｃＴＨＰで保護されたＮ９。^{ａ、ｂ、ｃ}これら３つのエントリーについて、保護基は、最終的なＴＦＡ開裂の間に全て除去された。^１１６分間溶出法を使用した（ただし、エントリー９の場合には、１０分間溶出方法を使用した）。 Table 3. Confirmation of N9 substituent. ^a t-butyl N-(2-hydroxyethyl) - Mitsunobu alkylation carbamate. ^b at room temperature in the presence of DMF in _K 2 _CO 3 (3 eq), t-butyl - alkylation with bromoacetate (2 equiv). ^c N9 protected with THP. ^{a, b, c For} these three entries, all protecting groups were removed during the final TFA cleavage. ^{1 The} elution method was used for 16 minutes (however, in the case of entry 9, the elution method was used for 10 minutes).

（表４）Ｃ２置換基の確証。^２１０分間溶出法を使用した。 Table 4 Confirmation of the C2 substituent. ^{2 The} elution method was used for 10 minutes.

（表５）Ｃ６置換基の確証。^３１０分間溶出法を使用した。 Table 5: Confirmation of the C6 substituent. ^{3 The} elution method was used for 10 minutes.

（実施例２）
（２，６，９−置換プリンのコンビナトリアルライブラリーに関する、樹脂−補足−放出ストラテジー）
（一般）
化合物の純度を、λ＝２５５ｎｍ（３６０ｎｍでの参照）でのＵＶ検出器およびＡＰＩ−ＥＳイオン化供給源を備える、逆相液体クロマトグラフィー−質量分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ ＬＣ−ＭＳ）によって評価した。ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−４００ＭＨｚ機器およびＢｒｕｋｅｒ−５００ＭＨｚ機器で記録し、そして内部参照として残留非重水素化溶媒を使用して較正した。以下の略号を使用して、多重度を示す：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項。ＬＣ溶出法（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５０^＊２．００ｍｍ ５μ Ｃ１８カラムを使用する）：（１）１０分間法：溶媒Ｂ（水と０．５％酢酸）中５％の溶媒Ａ（アセトニトリル）から開始し、そして８分間で９５％のＡまでの勾配を行い、その後、９５％のＡで２分間溶出する。（２）６分間法：溶媒Ｂ（水と０．５％酢酸）中５％の溶媒Ａ（アセトニトリル）から開始し、そして５分間で９５％のＡまでの勾配を行い、その後、９５％のＡで１分間溶出する。 (Example 2)
(Resin-supplement-release strategy for combinatorial libraries of 2,6,9-substituted purines)
(General)
The purity of the compounds was assessed by reverse phase liquid chromatography-mass spectrometer (Agilent Series 1100 LC-MS) equipped with a UV detector at λ = 255 nm (reference at 360 nm) and an API-ES ionization source. NMR spectra were recorded on a Bruker-400 MHz instrument and a Bruker-500 MHz instrument and calibrated using residual non-deuterated solvent as an internal reference. The following abbreviations are used to indicate multiplicity: s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, m = multiplet. LC elution method (using a Phenomenex Luna 50 ^* 2.00 mm 5μ C18 column): (1) 10 min method: starting with 5% solvent A (acetonitrile) in solvent B (water and 0.5% acetic acid) A gradient to 95% A is performed in 8 minutes, followed by elution with 95% A for 2 minutes. (2) 6 min method: Start with 5% solvent A (acetonitrile) in solvent B (water and 0.5% acetic acid) and perform a gradient to 95% A over 5 min, followed by 95% Elute with A for 1 minute.

（代表的実験手順：）
（２−フェニルスルフェニルヒポキサンチン（２））
メタノール（２００ｍＬ）中２−ブロモヒポキサンチン（１０．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、チオフェノール（９．５５ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０．２ｍＬ、１１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応系を、９０℃で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして固体を濾過によって収集し、そしてヘキサン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。収集した固体を、メタノールからの再結晶化によってさらに精製して、所望の生成物を得た（１０．１ｇ、８９％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ）δ ７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）；Ｃ_１１Ｈ_８Ｎ_４ＯＳ［ＭＨ^＋］についてのＭＳ（ＥＳ）計算値２４５．０５、実測値：２４５．０５。 (Typical experimental procedure :)
(2-Phenylsulfenyl hypoxanthine (2))
To a solution of 2-bromohypoxanthine (10.0 g, 46.5 mmol) in methanol (200 mL) was added thiophenol (9.55 mL, 93.0 mmol) and diisopropylethylamine (20.2 mL, 116.3 mmol). The reaction was stirred at 90 ° C. overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the solid was collected by filtration and washed with hexane (100 mL × 2). The collected solid was further purified by recrystallization from methanol to give the desired product (10.1 g, 89% yield). ¹ H NMR (400 MHz, (CD ₃ ) ₂ SO) δ 7.50 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.97 (s, 1H); C ₁₁ H ₈ N ₄ OS [MH MS] (ES) calculated for ⁺ ]: 245.05, found: 245.05.

（２−フェニルスルフェニル−６−クロロ−プリン（３））
火炎乾燥した丸底フラスコ（２００ｍＬ）に、２−フェニルスルフェニルヒポキサンチン２（１．２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、テトラブチル−塩化アンモニウム（無水、２．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．６３ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、これらをアセトニトリル（無水、５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、オキシ塩化リン（２．８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応系を、アルゴン下で還流した。２時間後、この反応系を氷浴上で０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によってクエンチした。水層を、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレータで濃縮した。この粗製生成物を、メタノールからの再結晶化によってさらに精製し、所望の生成物３を白色固体として得た（０．９４ｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ_３）_２ＳＯ）７．５０（ｍ，３Ｈ），δ ７．６５（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）；Ｃ_ｌｌＨ_７ＣｌＮ_４Ｓ［ＭＨ^＋］についてのＭＳ（ＥＳ）計算値２６３．０２，実測値：２６３．００。 (2-Phenylsulfenyl-6-chloro-purine (3))
A flame-dried round bottom flask (200 mL) was charged with 2-phenylsulfenyl hypoxanthine 2 (1.22 g, 5.0 mmol), tetrabutyl-ammonium chloride (anhydrous 2.78 g, 10.0 mmol) and N, N-dimethyl. Aniline (0.63 mL, 5.0 mmol) was added and then they were dissolved in acetonitrile (anhydrous, 50 mL). To this solution, phosphorus oxychloride (2.8 mL, 30.0 mmol) was added dropwise. The reaction was refluxed under argon. After 2 hours, the reaction was cooled to 0 ° C. on an ice bath and quenched by the addition of saturated sodium bicarbonate solution. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (4 × 100 mL). The combined organic layers were dried with sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator. The crude product was further purified by recrystallization from methanol to give the desired product 3 as a white solid (0.94 g, 72%). _{^{1 H NMR (400MHz, (CD}} 3) 2 SO) 7.50 (m, 3H), δ 7.65 (m, 2H), 8.53 (s, 1H); C ll H 7 ClN 4 S [MH ⁺ ] MS (ES) calculated 263.02, found: 263.00.

（プリンのＮ９溶液相Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕアルキル化（４））
火炎乾燥した丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、２−フルオロ−６−クロロ−プリン（７．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９．２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびアルコール（５２．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＴＨＦ（無水、３５０ｍＬ）中にこれらを溶解した。この溶液を−３０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．０ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応系を、室温まで温め、そしてアルゴン下で攪拌した。一晩後、溶媒を減圧下で除去し、粗製物質を、さらに精製することなしに、次の工程において直接使用した。 (N9 solution phase Mitsunobu alkylation of purine (4))
In a flame-dried round bottom flask (500 mL), 2-fluoro-6-chloro-purine (7.0 g, 40.6 mmol), triphenylphosphine (19.2 g, 73.1 mmol) and alcohol (52.8 mmol) were added. They were added and then dissolved in THF (anhydrous, 350 mL). The solution was cooled to −30 ° C. and diisopropyl azodicarboxylate (12.0 mL, 60.9 mmol) was added dropwise. The reaction was warmed to room temperature and stirred under argon. After overnight, the solvent was removed under reduced pressure and the crude material was used directly in the next step without further purification.

（Ｃ６でのＮ９アルキル化プリン骨格の樹脂捕捉（５））
ｎ−ブタノール（２００ｍＬ）中の粗製２−フルオロ−６−クロロ−９−アルキルプリン（１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メルカプトメチルポリスチレン樹脂（１０．０ｍｍｏｌ，Ｍｉｄｗｅｓｔ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を、アルゴン下で８０℃まで加熱した。一晩後、この樹脂を、メタノール（２００ｍＬ×４）およびジクロロメタン（２００ｍＬ×４）によって洗浄し、そして減圧下で乾燥した。 (Resin capture of N9 alkylated purine skeleton at C6 (5))
To a solution of crude 2-fluoro-6-chloro-9-alkylpurine (15.0 mmol) in n-butanol (200 mL) was added mercaptomethyl polystyrene resin (10.0 mmol, Midwest Biotech) followed by diisopropylethylamine ( (5.2 mL, 30.0 mmol) was added. This suspension was heated to 80 ° C. under argon. After overnight, the resin was washed with methanol (200 mL × 4) and dichloromethane (200 mL × 4) and dried under reduced pressure.

（捕捉されたプリンのＣ２アミノ化（６））
樹脂５（０．１０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中に懸濁し、その後アミン（０．３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩攪拌した後、この樹脂を、メタノール（３ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３ｍＬ×４）によって洗浄し、減圧下で乾燥した。 (C2 amination of captured purine (6))
Resin 5 (0.10 mmol) was suspended in n-butanol (1.0 mL) followed by addition of amine (0.30 mmol) and diisopropylethylamine (0.40 mmol). After stirring at 80 ° C. overnight, the resin was washed with methanol (3 mL × 4) and dichloromethane (3 mL × 4) and dried under reduced pressure.

（スルフェニル基をスルホニル基に酸化することによる、Ｃ６の活性化（７））
０℃に冷却した１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中のｍ−ＣＰＢＡ（０．２３ｇ、７５％、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｍＬ、１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）水溶液を添加し、その後樹脂４（０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を、室温で穏やかに攪拌した。８時間後、樹脂をメタノール（３ｍＬ×４）およびジクロロメタン（３ｍＬ×４）によって洗浄し、そして減圧下で乾燥した。 (Activation of C6 by oxidizing sulfenyl group to sulfonyl group (7))
To a solution of m-CPBA (0.23 g, 75%, 1.0 mmol) in 1,4-dioxane (9 mL) cooled to 0 ° C. was added aqueous NaOH (1 mL, 1 M, 1.0 mmol), then Resin 4 (0.10 mmol) was added. This suspension was gently stirred at room temperature. After 8 hours, the resin was washed with methanol (3 mL × 4) and dichloromethane (3 mL × 4) and dried under reduced pressure.

（アミンによるＣ６置換および生成物放出（８））
樹脂７（０．０５ｍｍｏｌ）を、無水１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）中に懸濁し、その後アミン（０．１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で一晩攪拌した後、この樹脂を、ポリプロピレンカートリッジ（４５μ ＰＴＦＥ フリット）を使用して濾過し、そしてフロースルー溶液を収集した。この樹脂を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ×３）によって引き続いて洗浄し、そしてフロースルーを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物８を得た（平均＞８５％のＨＰＬＣ純度、８０％精製収率）。 (C6 substitution with amine and product release (8))
Resin 7 (0.05 mmol) was suspended in anhydrous 1,4-dioxane (0.6 mL) followed by addition of amine (0.1 mmol). After stirring overnight at 80 ° C., the resin was filtered using a polypropylene cartridge (45 μ PTFE frit) and the flow-through solution was collected. The resin was subsequently washed with dichloromethane (0.5 mL × 3) and the flow-through combined and the solvent removed under reduced pressure to give the desired product 8 (average> 85% HPLC purity, 80% purification yield).

以下の表６および７は、本発明の方法を使用して調製され、そしてＣ２位およびＣ６位に種々の置換基を有する化合物について得られた実験データを示す。これらの結果は、本発明の方法の広範な適用可能性を実証する。   Tables 6 and 7 below show experimental data obtained for compounds prepared using the method of the present invention and having various substituents at the C2 and C6 positions. These results demonstrate the wide applicability of the method of the present invention.

表６：Ｃ２置換基の確認。^１１０分間溶出法を用いた。他のエントリーについて、６分間溶出法を用いた。^２単離物の収率は、最終的な置換遊離のために用いたアミンの量（０．８等量）に基づく。 Table 6: Confirmation of C2 substituent. ^{1 The} elution method was used for 10 minutes. For the other entries, a 6 minute elution method was used. The yield of the ² isolates is based on the amount of amine (0.8 eq) used for the final displacement release.

表７：Ｃ６置換基の確認。^１１０分間溶出法を用いた。他のエントリーについて、６分間溶出法を用いた。^２単離物の収率は、最終的な置換遊離のために用いたアミンの量（０．８等量）に基づく。 Table 7: Confirmation of C6 substituent. ^{1 The} elution method was used for 10 minutes. For the other entries, a 6 minute elution method was used. The yield of the ² isolates is based on the amount of amine (0.8 eq) used for the final displacement release.

（実施例３）
（コンビナトリアル２，９−二置換グアニンおよびＯ６−アリール−プリン、Ｏ６−アルキル−プリンに対する簡潔な痕跡のないアプローチ）
表８は、保持時間、ならびに本発明の方法を用いて作製されたＣ６位およびＣ２位に種々の置換基を有するプリンについての計算した分子量および測定した分子量を示す。これらの結果は、これらの方法がプリン骨格への広範な種々の置換基の結合に適用可能であることを実証する。 Example 3
(Concise and traceless approach to combinatorial 2,9-disubstituted guanines and O6-aryl-purines, O6-alkyl-purines)
Table 8 shows retention times and calculated and measured molecular weights for purines with various substituents at the C6 and C2 positions made using the method of the present invention. These results demonstrate that these methods are applicable to the attachment of a wide variety of substituents to the purine skeleton.

本明細書中に記載される実施例および実施形態が、例示のみを目的とし、かつこれらに照らして、種々の改変または変化が当業者に示唆され、そして本願の精神および範囲内ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書中に引用される全ての刊行物、特許、および特許出願が、全ての目的について、本明細書中に参考として援用される。 The examples and embodiments described herein are intended to be exemplary only, and in light of this, various modifications or changes will be suggested to one skilled in the art and within the spirit and scope of this application and the accompanying patents. It is understood that it should be included in the claims. All publications, patents, and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference for all purposes.

図１は、スキーム６に示されるように本発明の方法を使用してプリンのＣ２位に導入された置換基の例を示す。これらの置換基を、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、カルベンまたはホスフィンリガンド、対応するボロン酸ならびにＣ−Ｃ結合形成のためにＣｓ_２ＣＯ_３を使用し、Ｃ−Ｎ結合形成のためにアニリンおよびＫＯ^ｔＢｕを使用し、Ｃ−Ｏ結合形成のためにフェノールおよびＫ_３ＰＯ_４を使用して、パラジウム触媒クロスカップリング反応により導入した。これらの置換基はまた、ＴＨＦ中７０℃で対応するアニリン／フェノールおよびＫＯ^ｔＢｕと反応させることにより導入され得る。FIG. 1 shows examples of substituents introduced at the C2 position of purines using the method of the invention as shown in Scheme 6. These substituents can be substituted with Pd ₂ (dba) ₃ , a carbene or phosphine ligand, the corresponding boronic acid and Cs ₂ CO ₃ for C—C bond formation, aniline and KO for C—N bond formation. ^t Bu was used and introduced by a palladium-catalyzed cross-coupling reaction using phenol and K ₃ PO ₄ for C—O bond formation. These substituents can also be introduced by reacting with the corresponding aniline / phenol and KO ^t Bu at 70 ° C. in THF. 図２は、スキーム１１に示されるように、１級アミンおよび２級アミンを用いる芳香族求核置換により導入された、プリンのＣ２位における有効な置換基を示す。FIG. 2 shows the effective substituents at the C2 position of purines, introduced by aromatic nucleophilic substitution with primary and secondary amines as shown in Scheme 11. 図３は、スキーム１１に示されるように、１級アミンおよび２級アミンを用いた芳香族求核置換により導入された、プリンのＣ６位における有効な置換基を示す。FIG. 3 shows the effective substituents at the C6 position of purines, introduced by aromatic nucleophilic substitution with primary and secondary amines as shown in Scheme 11.

Claims (27)

２，６，９−置換プリン化合物を調製する方法であって、該化合物は、式Ｉ：
を有し、ここで、
Ｒ_１およびＲ_２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；
Ｒ_３は、水素であり、そしてＲ_４は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択されるか、またはＲ_３およびＲ_４は、それぞれ結合する窒素原子および炭素原子と一緒になる場合に、必要に応じて、置換された飽和複素環を形成し；該方法は、以下：
ａ）式ＩＩ：
の樹脂結合化合物を酸化して、
式ＩＩＩ：
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＩにおいて：Ｒ_１およびＲ_２は、上記に定義される通りであり、そしてｎは、０または１であり；
式ＩＩＩにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；
ｂ）式ＩＶ：
ＮＲ_３Ｒ_４ ＩＶ
のアミンと式ＩＩＩの化合物とを反応させて、
式Ｖ：
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＶにおいて、Ｒ_３およびＲ_４は、上記に定義されるとおりであり、
式Ｖにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｃ）該樹脂から式Ｖの樹脂結合化合物を切断して、式Ｉの置換プリン化合物を提供する工程、
を包含する、方法。 A process for preparing a 2,6,9-substituted purine compound comprising a compound of formula I:
Where:
R ₁ and R ₂ are alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, are independently selected from the group consisting of substituted arylalkyl and heterocyclyl;
R ₃ is hydrogen and R ₄ is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl and heterocyclyl, or R ₃ and R ₄ are Optionally, when combined with the nitrogen and carbon atoms to which it is attached, forms an optionally substituted saturated heterocycle;
a) Formula II:
Oxidizing the resin binding compound of
Formula III:
Providing a resin-binding compound of:
In formula II: R ₁ and R ₂ are as defined above and n is 0 or 1;
In formula III, R ₁ , R ₂ and n are as defined above; a process;
b) Formula IV:
NR ₃ R ₄ IV
And an amine of the formula III
Formula V:
Providing a resin-binding compound of:
In formula IV, R ₃ and R ₄ are as defined above,
In formula V, R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ are as defined above, step; and c) cleaving the resin bound compound of formula V from the resin to give a substituted purine of formula I Providing a compound,
Including the method. 請求項１に記載の方法であって、式ＩＩの化合物が、以下：
ａ）式ＶＩ：
の化合物をアルキル化して、
式ＶＩＩ：
の化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩにおいて、Ｒ_２、Ｘおよびｎは、上記定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）樹脂結合アミンにより式ＶＩＩの化合物を捕捉し、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程；または
ａ）式ＶＩ：
の化合物を樹脂結合アミンにより捕捉して、
式ＶＩＩＩ：
の樹脂化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ_１およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程、
によって調製される、方法。 2. The method of claim 1, wherein the compound of formula II is:
a) Formula VI:
Alkylate the compound of
Formula VII:
Providing a compound comprising:
In formula VI, X is fluoro, chloro or bromo and n is as defined above;
In formula VII, R ₂ , X and n are as defined above; and b) capturing a compound of formula VII with a resin-bound amine to provide a resin-bound compound of formula II; or a ) Formula VI:
Is captured by a resin-bound amine,
Formula VIII:
A step of providing a resin compound of
In Formula VI, X and n are as defined above,
In formula VIII, R ₁ and n are as defined above; and b) alkylating the resin binding compound of formula VIII to provide a resin binding compound of formula II;
Prepared by the method. 請求項２に記載の方法であって、式ＶＩの化合物を、２−ハロ−６−クロロ−プリンと式ＩＸ：
の化合物とを反応させることによって調製して、式ＶＩの化合物を提供する方法であって、
ここで、ｎは、上記で定義されるとおりである、方法。 3. The method of claim 2, wherein the compound of formula VI is converted to 2-halo-6-chloro-purine and formula IX:
A method of providing a compound of formula VI prepared by reacting with a compound of:
Where n is as defined above. 前記ハロが、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項３に記載の方法。 4. The method of claim 3, wherein the halo is fluoro, chloro or bromo. 前記工程（ａ）が、緩衝溶液中のｍ−クロロ過安息香酸を用いて実施される、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein step (a) is performed using m-chloroperbenzoic acid in a buffer solution. 前記工程（ｃ）が、トリフルオロ酢酸の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein step (c) is performed in the presence of trifluoroacetic acid. 式ＶＩの化合物のアルキル化が、不活性溶媒およびホスフィンの存在下で実施される、請求項２に記載の方法。 The process according to claim 2, wherein the alkylation of the compound of formula VI is carried out in the presence of an inert solvent and phosphine. 前記樹脂が、４−ホルミル−３，５−ジメチルオキシフェノキシメチル官能基化ポリスチレン樹脂である、請求項１に記載の方法。 The method of claim 1, wherein the resin is 4-formyl-3,5-dimethyloxyphenoxymethyl functionalized polystyrene resin. 請求項１に記載の方法によって調製される複数の２，６，９−置換プリン化合物からなる、化学ライブラリ。 A chemical library consisting of a plurality of 2,6,9-substituted purine compounds prepared by the method of claim 1. 式ＶＩ；
の化合物であって、
ここで、Ｘは、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、そしてｎは、０〜１である、化合物。 Formula VI;
A compound of
Wherein X is fluoro, chloro, or bromo, and n is 0-1. ２，９−置換プリン化合物を調製する方法であって、該化合物は、式Ｘ：
を有し、
ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；該方法は、以下：
ａ）式ＩＩ：
の樹脂結合化合物を酸化して、
式ＩＩＩ：
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＩにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、上記に定義されるとおりであり、ｎは、０または１であり；
式ＩＩＩにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物の６位のスルホニル基を加水分解し、そして該樹脂から該加水分解された樹脂結合化合物を切断し、式Ｘの置換プリン化合物を提供する工程、
を包含する、方法。 A process for preparing a 2,9-substituted purine compound, wherein the compound has the formula X:
Have
Wherein R ₁ and R ₂ are independently selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl and heterocyclyl;
a) Formula II:
Oxidizing the resin binding compound of
Formula III:
Providing a resin-binding compound of:
In Formula II, R ₁ and R ₂ are as defined above, and n is 0 or 1;
In formula III, R ₁ , R ₂ and n are as defined above; a process;
b) hydrolyzing the sulfonyl group at position 6 of the resin binding compound of formula III and cleaving the hydrolyzed resin binding compound from the resin to provide a substituted purine compound of formula X;
Including the method. 請求項１１に記載の方法であって、式ＩＩの樹脂結合化合物が、以下：
ａ）式ＶＩ：
の化合物をアルキル化して、
式ＶＩＩ：
の化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは、上記で定義されるとおりであり、
式ＶＩＩにおいて、Ｒ_２、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）樹脂結合アミンにより式ＶＩＩの化合物を捕捉し、式ＩＩ：
の樹脂結合化合物を提供する工程；または
ａ）式ＶＩ：
の化合物を樹脂結合化合物により捕捉して、
式ＶＩＩＩ：
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ_１、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程、
によって調製される、方法。 12. The method of claim 11, wherein the resin bound compound of formula II is:
a) Formula VI:
Alkylate the compound of
Formula VII:
Providing a compound comprising:
In formula VI, X is fluoro, chloro or bromo, n is as defined above,
In formula VII, R ₂ , X and n are as defined above; and b) capturing a compound of formula VII with a resin-bound amine and formula II:
Providing a resin binding compound of: or a) Formula VI:
Is captured by a resin-binding compound,
Formula VIII:
Providing a resin-binding compound of:
In Formula VI, X and n are as defined above,
In formula VIII, R ₁ , X and n are as defined above; and b) alkylating the resin binding compound of formula VIII to provide a resin binding compound of formula II;
Prepared by the method. 請求項１１に記載の方法によって調製される複数の２，９−置換プリン化合物からなる、化学ライブラリ。 A chemical library consisting of a plurality of 2,9-substituted purine compounds prepared by the method of claim 11. 式ＸＩ：
のＯ^６−アルキルプリン化合物を調製する方法であって、
ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；そしてＲ_３は、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；該方法は、以下：
ａ）式ＩＩ：
の樹脂結合化合物を酸化して、
式ＩＩＩ：
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＩにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、上記に定義されるとおりであり、ｎは、０または１であり；
式ＩＩＩにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物の６位のスルホニル基を加水分解し、式ＸＩＩ：
の樹脂結合化合物を形成する工程であって、
ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｃ）式ＸＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化し、そして該樹脂から樹脂結合アルキル化化合物を切断し、式ＸＩの化合物を提供する工程、
を包含する、方法。 Formula XI:
A process for preparing an O ⁶ -alkylpurine compound of
Wherein R ₁ and R ₂ are independently selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl and heterocyclyl; and R ₃ is alkyl and substituted alkyl The method is selected from the group consisting of:
a) Formula II:
Oxidizing the resin binding compound of
Formula III:
Providing a resin-binding compound of:
In Formula II, R ₁ and R ₂ are as defined above, and n is 0 or 1;
In formula III, R ₁ , R ₂ and n are as defined above; a process;
b) hydrolyzing the sulfonyl group at position 6 of the resin bound compound of formula III to form formula XII:
Forming a resin-binding compound of
Wherein, R ₁ and R ₂ are as defined above, the process; and c) the alkylation of resin-bound compound of formula XII, and cutting the resin-bound alkylating compounds from the resin, of the formula XI Providing a compound,
Including the method. 請求項１４に記載の方法であって、式ＩＩの樹脂結合化合物が、以下：
ａ）式ＶＩ：
の化合物をアルキル化して、
式ＶＩＩ：
の化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは、上記で定義されるとおりであり、
式ＶＩＩにおいて、Ｒ_２、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）樹脂結合アミンにより式ＶＩＩの化合物を捕捉し、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程；または
ａ）式ＶＩ：
の化合物を樹脂結合アミンにより捕捉して、
式ＶＩＩＩ：
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ_１、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程、
によって調製される、方法。 15. The method of claim 14, wherein the resin bound compound of formula II is:
a) Formula VI:
Alkylate the compound of
Formula VII:
Providing a compound comprising:
In formula VI, X is fluoro, chloro or bromo, n is as defined above,
In formula VII, R ₂ , X and n are as defined above; and b) capturing a compound of formula VII with a resin-bound amine to provide a resin-bound compound of formula II; or a) Formula VI:
Is captured by a resin-bound amine,
Formula VIII:
Providing a resin-binding compound of:
In Formula VI, X and n are as defined above,
In formula VIII, R ₁ , X and n are as defined above; and b) alkylating the resin binding compound of formula VIII to provide a resin binding compound of formula II;
Prepared by the method. 請求項１４に記載の方法によって調製される複数のＯ^６−アルキルプリン化合物からなる、化学ライブラリ。 A plurality of O ⁶ prepared by the process of claim 14 - consisting of alkyl purine compounds, chemical libraries. 式ＸＩＩＩ：
のＯ^６−アリールプリン化合物を調製するための方法であって、
ここで、Ｒ_１およびＲ_２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され；そしてＲ_３は、アリールまたは置換アリールであり；該方法は、以下：
ａ）式ＩＩ：
の樹脂結合化合物を酸化して、
式ＩＩＩ：
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＩＩにおいて、Ｒ_１およびＲ_２は、上記に定義されるとおりであり、ｎは、０または１であり；
式ＩＩＩにおいて、Ｒ_１、Ｒ_２およびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＩＩＩの樹脂結合化合物とアリール化合物とを反応させ、続いて、該樹脂結合化合物を切断して、式ＸＩＩＩの化合物を提供する、工程、
を包含する、方法。 Formula XIII:
A process for preparing an O ⁶ -arylpurine compound of
Wherein R ₁ and R ₂ are independently selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl and heterocyclyl; and R ₃ is aryl or substituted aryl The method includes the following:
a) Formula II:
Oxidizing the resin binding compound of
Formula III:
Providing a resin-binding compound of:
In Formula II, R ₁ and R ₂ are as defined above, and n is 0 or 1;
In formula III, R ₁ , R ₂ and n are as defined above; and b) reacting the resin bound compound of formula III with an aryl compound followed by cleavage of the resin bound compound Providing a compound of formula XIII,
Including the method. 前記アリール化合物が、フェノール酸化合物である、請求項１７に記載の方法。 The method according to claim 17, wherein the aryl compound is a phenolic acid compound. 請求項１７に記載の方法であって、式ＩＩの樹脂結合化合物が、以下：
ａ）式ＶＩ：
の化合物をアルキル化して、
式ＶＩＩ：
の化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、ｎは、上記で定義されるとおりであり、
式ＶＩＩにおいて、Ｒ_２、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）樹脂結合アミンにより式ＶＩＩの化合物を捕捉し、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程；または
ａ）式ＶＩ：
の化合物を樹脂結合アミンにより捕捉して、
式ＶＩＩＩ：
の樹脂結合化合物を提供する工程であって、
式ＶＩにおいて、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりであり、
式ＶＩＩＩにおいて、Ｒ_１、Ｘおよびｎは、上記に定義されるとおりである、工程；ならびに
ｂ）式ＶＩＩＩの樹脂結合化合物をアルキル化して、式ＩＩの樹脂結合化合物を提供する工程、
によって調製される、方法。 18. The method of claim 17, wherein the resin bound compound of formula II is:
a) Formula VI:
Alkylate the compound of
Formula VII:
Providing a compound comprising:
In formula VI, X is fluoro, chloro or bromo, n is as defined above,
In formula VII, R ₂ , X and n are as defined above; and b) capturing a compound of formula VII with a resin-bound amine to provide a resin-bound compound of formula II; or a) Formula VI:
Is captured by a resin-bound amine,
Formula VIII:
Providing a resin-binding compound of:
In Formula VI, X and n are as defined above,
In formula VIII, R _{1, X} and n are as defined above, step; and b) the alkylation of resin-bound compound of formula VIII, providing a resin-bound compound of Formula II,
Prepared by the method. 請求項１７に記載の方法によって調製された複数のＯ^６−アルキルプリン化合物からなる、化学ライブラリ。 A chemical library consisting of a plurality of O ⁶ -alkylpurine compounds prepared by the method of claim 17. 式ＶＩ：
の化合物を調製する方法であって、
ここで、Ｘは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、そしてｎは、０または１であり；該方法は、以下：
２−ハロ−６−クロロ−プリンと式ＩＸ：
の化合物とを反応させ、式ＶＩの化合物を提供する工程であって、ここで、ｎは、上記に定義されるとおりである、工程
を包含する、方法。 Formula VI:
A process for preparing a compound comprising:
Where X is fluoro, chloro or bromo and n is 0 or 1;
2-halo-6-chloro-purine and Formula IX:
A method comprising reacting a compound of: to provide a compound of formula VI, wherein n is as defined above. 前記ハロが、フルオロ、クロロまたはブロモである、請求項２１に記載の方法。 24. The method of claim 21, wherein the halo is fluoro, chloro or bromo. Ｃ２置換プリンの合成のための方法であって、該方法は、Ｃ６スルフェニルプリンと求核剤とを反応させる工程を包含し、ここで、Ｘは、ハロゲンであり、そして該求核剤は、該プリンのＣ２位で置換される、方法。 A method for the synthesis of a C2-substituted purine comprising reacting C6 sulfenylpurine with a nucleophile, wherein X is a halogen and the nucleophile is The method is substituted at the C2 position of the purine. 前記求核剤が、アミンである、請求項２３に記載の方法。 24. The method of claim 23, wherein the nucleophile is an amine. 請求項２４に記載の方法であって、前記Ｃ６スルフェニルプリンが、固体支持体、式ＸＩＶ：
を含み、
ここで、Ｘは、ハロゲンである、方法。 25. The method of claim 24, wherein the C6 sulfenylpurine is a solid support, Formula XIV:
Including
Wherein X is a halogen. 請求項２３に記載の方法であって、前記方法が、前記プリンと式ＸＶ：
のスルホンに対するスルフェニル部分との間のチオエーテル結合を酸化する工程であって、
ここで、Ｒ_１が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択される、工程；ならびに該プリンのＣ６位を異なる基で置換する工程、
を包含する、方法。 24. The method of claim 23, wherein the method comprises the purine and formula XV:
Oxidizing the thioether bond between the sulfenyl moiety to the sulfone of
Wherein R ₁ is selected from the group consisting of alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, arylalkyl, substituted arylalkyl and heterocyclyl; and substituting the C6 position of the purine with a different group Process,
Including the method. 前記Ｃ６スルフェニルプリンが、２−フルオロ−６−フェニルスルフェニルプリンまたは２−フルオロ−６−ベンジルスルフェニルプリンである、請求項２３に記載の方法。 24. The method of claim 23, wherein the C6 sulfenylpurine is 2-fluoro-6-phenylsulfenylpurine or 2-fluoro-6-benzylsulfenylpurine.