JP2005508938A - プロミセル薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
特定の薬学的に活性な薬剤の経口配合物は、哺乳類への投与に続いて分解および不適切な吸収の対象となる。経口投与された活性な薬剤の安定性およびバイオアベイラビリティを改善するための試みがなされてきた。例えば、リポソームおよびミセルが、薬物キャリアとして使用されてきた。例えば、Burkeに対する米国特許第5,552,156号、Allenに対する米国特許第4,837,028号を参照。Choに対する米国特許第4,849,227号は、乳化剤および界面活性剤からなる粒子を含む経口投与用組成物を開示しており、ここで活性な薬剤は該粒子の表面に結合しており、かつ該粒子は脂質被膜で被覆されている。Choらに対する米国特許第5,665,700号は、生物活性材料を含有する親水相を含む配合物を開示しており、ここで該親水相は親油相中で分散してエマルジョンを形成する。Choに対する米国特許第5,858,398号は、活性な薬剤の微粒子、リン脂質、および界面活性剤を含む配合物を開示しており、ここで該微粒子は、ミセルに懸濁している。
本発明は、C12〜C18脂肪酸の膜内にカプセル化された薬学的に活性な薬剤を含み、さらに随意にゼラチンカプセル内にカプセル化される組成物を提供する。哺乳類の腸において、C12〜C18脂肪酸への曝露は、薬学的に活性な薬剤を全身循環中へ効果的に送達する安定ミセルのin vivo形成を結果的にもたらす。本発明は、そのような組成物を製造し使用する方法を、さらに提供する。
本発明は、エステル化C12〜C18脂肪酸の膜内に被包された薬学的に活性な薬剤を含み、さらに随意に、ゼラチンカプセル内に被包される薬学的組成物を提供する。脂肪酸は、該組成物が「プロミセル」の形態にあるようにするために、該組成物中15重量%未満の合計濃度で存在する。本明細書中で使用される用語プロミセルは、ミセルを形成するには不十分であるが、哺乳類の消化器系中で脂肪酸に曝露する際にミセルを形成する能力がある濃度のC12〜C18脂肪酸を有する組成物を意味する。特には、哺乳類への投与に際して、該プロミセルは、脂肪酸の全体積百分率が15%を超えるように腸内で脂肪酸に曝露され、そして該プロミセルがミセルを形成する。
液体の経口投与可能なインシュリン含有配合物は、以下のとおり調製される。この実施例および他の実施例中で使用される全ての化学物質は、分析用または化学用グレードのものである。
モノオレイン酸グリセロール(1.5g〜5.0g、好ましくは2.8g〜3.2g)、
レシチン(0.5g〜6.0g、好ましくは3.0g〜3.5g)、
コレステロール(2g〜8g、好ましくは2.8g〜4.6g)、
ホスファチジン酸(0.05g〜0.97g、好ましくは0.15g〜0.33g)、および
溶解性ホスファチジルコリン(0g〜20g、好ましくは3.2g〜9.8g)。
没食子酸プロピル(5g〜25g、好ましくは10g〜18g)、
ブチル化ヒドロキシアニソール(3g〜30g、好ましくは8g〜14g)、
ブチル化ヒドロキシトルエン(5g〜45g、好ましくは10g〜20g)。
ポリオキシエチレン―40―ステアレート(0.9g〜5.8g、好ましくは1.5g〜3.9g);
オレイン酸(15.2g〜66.5g、好ましくは36.5g〜48.9g);
プロピルパラベン(0.89mg〜2.58mg、好ましくは92mg〜118mg);
アスコルビン酸(58mg〜290mg、好ましくは92mg〜121mg);
抗酸化剤(52mg〜380mg、好ましくは200mg〜340mg);
α―トコフェロール(0.9g〜5.6g、好ましくは2.0g〜3.9g);
メチルパラベン(482mg〜988mg、好ましくは580mg〜720mg);
サブ混合物A(12g〜48g、好ましくは19g〜37g);
を溶解することにより調製され、95%エタノールで210gにしてよく混合する。
ポリオキシレン―40―ステアレート(0.5g〜2.4g、好ましくは0.88g〜2.55g)、
ヒドロキシプロピルセルロース(2.55g〜9.89g、好ましくは3.08g〜7.04g)、
安息香酸ナトリウム(4.8g〜14.9g、好ましくは8.69g〜12.48g)。
そして水で70mlにする。
サブ混合物Aは、約60の95%エタノール中に以下の成分を溶解し、次いで95%エタノールで100mlにすることにより調製される:
ポリオキシエチレン―40―ステアレート(1g〜7g、好ましくは3.5g〜4.6g);
安息香酸ナトリウム(0.4g〜5.4g、好ましくは1.8g〜3.2g);
アプロチニン(実施例1に記載されるとおり);
ノヌロサミン酸(Nonulosaminic acid)(0.05g〜6.0g、好ましくは0.4g〜1.0g);
安息香酸ナトリウム(0.5g〜5.8g、好ましくは1.8g〜4.2g);
ヒドロキシプロピルセルロース(3.8g〜14.2g、好ましくは5.4g〜8.8g)。
125mlの95%エタノールを35℃〜40℃に加熱し、そして以下の成分:
コレステロール(2g〜21g、好ましくは12g〜21g)、
グリセロホスファチジルコリン(3.72g〜14.65g、好ましくは7.68g〜11.05g)、
α―トコフェロール(0.05g〜2.5g、好ましくは0.2g〜0.9g)、
グリセロモノオレエート(6.5g〜18.3g、好ましくは11.42g〜16.92g)、
溶解性ホスファチジルコリン(0g〜20g、好ましくは3.2g〜9.8g)を溶解させ、そして室温に冷却することにより、調製される。
127.2mlのMCT(商標)(中鎖トリグリセリド、Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN.)油を35〜40℃に加熱し、そして以下の成分:
Tween―80(0.3g〜37g、好ましくは0.8〜2.1g)、
プロピルパラベン(0.05g〜5.2g、好ましくは0.08〜0.3g)、
メチルパラベン(0.05g〜3.8g、好ましくは0.8〜1.7g)、
抗酸化剤(0.08g〜1.8g、好ましくは0.8g〜1.9g)(上記の実施例1で記載されるとおり)を溶解させ、よく混合し、そして室温に冷却することにより、調製される。
合計7人のインシュリン抗体陰性糖尿病患者(5人はスルホニル尿素(例えばグリブリド)の毎日の経口投薬に応答していなかった2型NIDDM糖尿病患者であり、そして2人は1型IDDM糖尿病患者)で、年齢は35〜63歳(平均年齢47.3歳)、そのうち4人は男性であり、そして3人は女性であったが、書面の同意書を提出の上で研究センターに収容された。
麻酔下のブタ(オス、70Kg)において、腹部の正中線切開により十二指腸を露出させ、そして該十二指腸から排出する主要な最大のリンパ管をカニューレ処置した。実験の全期間中15分間ごとに、リンパ液を大量ガラスシリンダー中へ収集した。もう1つ別のカテーテルを門脈中に挿入し、そして門脈静脈血を該実験の期間中15分間ごとに採取した。実施例2に記載されるとおりのインシュリン含有ミニカプセル(約160Uのブタインシュリンを含有する2500mg)を、pH約2.8にて50mlの冷緩衝溶液中に一晩浸漬して「乳濁液」にし、これをカテーテルを通じて5分以内で十二指腸中へ注入した。胆汁流は、この手順の間妨げられなかった。
このプロミセル形態のインシュリンを含有するカプセルを、一般的にその核としてミクロエマルジョンを使用して、実施例1に記載されるとおりに調製した。各カプセル剤は、4.3Uのウシインシュリンを含有した。250mg/kgの静脈内グルコース負荷15分前に、両方の性別(3羽のオス、2羽のメス)で2.1kg〜2.5kgの体重の5羽の白ウサギの各々に、1つのカプセルを経口投与した。コントロールとして水を使用した。図9に示されるとおり、このプロミセルインシュリン配合物の経口投与は、静脈内グルコース投与により誘導される高血糖を効果的に遮断した。血中グルコースを、Folin et al., J. Bio. Chem. 38: 81, 1919の方法により測定した。
Claims (18)
- 薬学的に活性な薬剤を含有する核を含む組成物であって、該核はエステル化C12〜C18脂肪酸を含む膜で被包され、該組成物中の該脂肪酸濃度は15重量%未満である、組成物。
- 前記核はミクロエマルジョンまたはリポソームである、請求項1に記載の組成物。
- 前記ミクロエマルジョンはリン脂質および界面活性剤を含有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記リポソームは、前記薬学的に活性な薬剤を含有する親水相、ならびにコレステロール、リン脂質、親油性界面活性剤および未エステル化脂肪酸を含有する連続親水相を含有する、請求項2に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な薬剤は、インシュリン、成長ホルモン、インターフェロン、カルシトニン、ウロキナーゼ、凝固因子―VIII、凝固因子IX、エリスロポエチン、ナフシリン、ビンクリスチン、セファゾリン、ドキソルビシン、キニーネ、クロロキン、プリマキン、d―α―トコフェロール、ゲンタマイシン、グリブリド、インドメタシン、オキシフェンブタゾン、クロロチアゾール、プロプラノロール、シクロホスファミド、フィゾスチグミン、フルオキセチン、またはフェルデンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬学的に活性な薬剤はインシュリンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記C12〜C18脂肪酸はココナッツから抽出される、請求項1に記載の組成物。
- 前記膜は約0.02mmの厚さである、請求項1に記載の組成物。
- 前記膜はさらにフィルム被膜で被包される、請求項1に記載の組成物。
- 前記フィルム被膜はゼラチンを含む、請求項9に記載の組成物。
- 約1.8〜3.0mmの直径を有するミニカプセルである、請求項9に記載の組成物。
- 腸溶コーティングでさらに被覆される、請求項11に記載の組成物。
- 以下の工程:
(a)薬学的に活性な薬剤を含有するリポソームまたはミクロエマルジョンを提供する工程と、
(b)該リポソームまたはミクロエマルジョンを、エステル化C12〜C18飽和脂肪酸を含む中間層で被覆する工程と、
(c)該中間層をフィルム層で被覆し、ミニカプセルを提供する工程とを含む、薬学的に活性な薬剤を含む組成物を製造する方法。 - 前記ミニカプセルをゼラチンカプセル中にカプセル化する工程をさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記リポソームまたはミクロエマルジョンは乾燥粉末形態にある、請求項13に記載の方法。
- 前記ミニカプセルは約1.8〜3.0mmの直径を有する、請求項13に記載の方法。
- 請求項1の組成物を哺乳類に経口投与することを含む、該哺乳類に薬学的に活性な薬剤を送達する方法。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項17に記載の方法。
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