JP2005506952A - 心臓潅流およびビトロネクチンレセプター標的造影剤の同時造影 - Google Patents
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Abstract
本発明は、哺乳動物における同時造影方法であって、
a)哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を投与し、
b)ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、c)該ビトロネクチンレセプター標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法を示す。
a)哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を投与し、
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Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、癌の診断と治療に有用な新規医薬、患者の腫瘍の画像診断方法、および患者の癌の治療方法を提供する。また、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的造影(画像診断)剤を潅流造影(画像診断)剤、例えば心臓または脳潅流剤と組み合わせて利用する新規二重造影(画像診断)法を提供する。本発明の同時二重同位元素造影法における造影剤の併用(組み合わせ)は、臓器血流およびαvβ3上方調節部位の同時造影に有用である。αvβ3発現の増加は、疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、または血管損傷領域における平滑筋細胞の増殖に関連することが多いか、または心臓、脳または末梢脈管構造の前脈管形成(前血管新生、proangiogenic)処置から生じるかもしれない。
【0002】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と化学療法剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる少なくとも1つの物質を含む新規医薬組成物および併用療法を目指すものである。本発明は、治療的脈管形成(血管新生)処置および新血管新生脈管構造の破壊をモニターするのに有用な新規医薬も提供する。該医薬は血管新生時に上方制御されるレセプターと結合する標的化部位、所望により連結基、および治療的に有効な放射性同位元素または診断的に有効な造影可能な部分からなる。治療的に有効な放射性同位元素は、十分に細胞毒性がある粒子または電子を放射する。造影可能な部分はγ線または陽電子を放射する放射性同位元素、核磁気共鳴画像診断用造影剤、X線造影剤、または超音波造影剤がある。
【0003】
(発明の背景)
癌は、米国および世界中での主な公衆の健康の関心事である。百万以上の新規なクラスの浸潤癌が、1998年に米国で診断されるであろうと見積もられている。該疾患の最も蔓延している形態は、肺、乳、前立腺、結腸および直腸の固形腫瘍である。癌は、典型的にインビトロ試験および画像診断法を組みあわせることによって診断される。該画像診断法としては、例えばX線コンピュータ断層撮影法、核磁気共鳴画像診断法、超音波画像診断法および放射線核種シンチグラフィー法を含む。造影剤が患者に投与されて、X線CT、MRIおよび超音波によって得られる画像が増大することが多い。腫瘍に局在化する放射性医薬の投与は、放射線核種シンチグラフィー法に必要である。
【0004】
癌の処置は典型的に、該疾患の種類および大きさにより、外部ビーム放射線治療法および化学療法の単独または組み合わせのいずれかの使用を含む。多数の化学療法剤を入手することができるが、通常それらは全て、正常な組織に対する腫瘍特異性が欠如しており、その結果考慮すべき副作用を生じる。これらの処置様式の有効性はまた限られており、このことは多数の癌の種類、特により蔓延している固形腫瘍疾患についての高い死亡率によって証明される。より有効で特異的な処置方法が必要とされ続けている。
【0005】
様々な画像診断法を癌の診断にために入手することができるにも関わらず、改善された方法についての要求が存在する。特に、癌と他の病理学的な疾患または良性の生理学的な異常症とをよく区別することができる方法が必要とされている。この所望の改善を得るための1つの方法は、腫瘍においてだけ発現するかまたは他の組織中よりも腫瘍中でより有意な大きさにまで発現する受容体と結合させることによって、該腫瘍中で特異的に局在化する金属医薬を患者に投与することであろう。次いで、該金属医薬の位置を、ある放射性医薬の場合には画像診断可能な放射線によるか、または核磁気共鳴画像診断用造影剤の場合には直ぐ近傍の水の緩和速度に及ぼすその影響によるかいずれかによって、外部から検出することができる。
【0006】
この腫瘍特異的な金属医薬の方法はまた、該金属医薬が粒子を放射する放射性同位元素を含む場合には、癌の処置に使用することもできる。腫瘍部位での該同位元素の放射能の減衰は、腫瘍細胞にとって毒性となるのに十分な電離放射線を与える。腫瘍に対するこの方法の特異性は、細胞毒性剤に曝露されている正常な組織の量を最小とし、従って副作用がより少ないより有効な処置を与え得る。
【0007】
癌の画像診断および処置におけるこれらの所望する改善を得るための従来の努力は、腫瘍細胞の表面受容体と結合する放射線核種で標識化したモノクローナル抗体、抗体フラグメントおよび他のタンパク質またはポリペプチド(すなわち、分子量は10,000D以上である)の使用に集中していた。これらの放射性医薬の特異性は非常に高いが、それらはいくつかの欠点を有することが多い。第1に、それらの高い分子量のために、それらは通常血流からゆっくりと取り除かれ、その結果該画像において長期間の血液バックグラウンドを生じる。また、それらの分子量のために、それらは腫瘍部位で容易に血管外遊出せず、次いで血管外腔から腫瘍細胞表面へほんのわずかに拡散される。このために、非常に限られた量の放射性医薬が該受容体に達し、その結果画像診断において非常に低い信号の強度および処置のための不十分な細胞毒性効果を生じる。
【0008】
癌の画像診断および処置ヘの別の方法は、小分子(例えば、腫瘍細胞の表面の受容体と結合するペプチド)を含む。111Inで標識化したソマトスタチン受容体と結合するペプチドである、lllIn−DTPA−D−Phe1−オクテオチド(octeotide)は、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍を画像診断するのに、多数の国において臨床的に使用されている (BakerらによるLife Sci., 1991, 49,1583−91;およびKrenningらによるEur. J. Nucl. Med., 1993,20,716−31)。この放射性医薬のより高い用量は、これらの種類の癌の潜在的な処置について調べられている(KrenningらによるDigestion, 1996,57,57−61)。いくつかのグループが、画像診断のためにTc−99mで標識化されたlllIn−DTPA−D−Phe1−オクテオチドのアナログ、および療法のためのRe−186で標識化されたアナログの使用について調べられている(Flanaganらによる米国特許第5,556,939号;Lyleらによる米国特許第5,382,654号;およびAlbertらによる米国特許第5,650,134号)。
【0009】
血管新生は、新しい血管が予め存在する毛細血管または毛細血管細動脈から形成することによるプロセスである。そのものは、様々な生理学的なプロセス(これは、***、胚発生、創傷修復および心筋での側枝血管の生成を含む)の重要な構成要素である。そのものはまた、多数の病理学的な症状(例えば、腫瘍の増殖および転移、糖尿病網膜症、並びに黄斑変性症)に集中している。該プロセスは、様々なサイトカインおよび成長因子に応答する存在する血管内皮細胞の活性化で開始する。腫瘍遊離性のサイトカインまたは血管新生因子は、該因子についての特定の細胞表面受容体と相互作用することによって血管内皮細胞を刺激する。該活性化された内皮細胞は血管の基底膜を分解する酵素を分泌する。次いで、該内皮細胞は増殖し、そして腫瘍組織に浸潤する。該内皮細胞は分化して管腔を生成し、予め存在する血管についての新しい血管の支脈を生成する。次いで、該新しい血管は腫瘍に栄養素を与え、更なる増殖および転移経路を与える。
【0010】
正常な条件下では、内皮細胞の増殖は非常に遅い反応であるが、そのものは胚形成、***および創傷治癒の間の短期間で増加する。細胞代謝回転におけるこの一時的な増加は、多数の増殖刺激因子および増殖抑制因子との組み合わせによって支配される。病理学的な血管新生の場合には、この正常なバランスは破壊され、その結果、続けて内皮細胞の増殖が生じる。同定されているいくつかの前血管新生因子(例えば、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、アンジオゲニン、TGF−α、TGF−βおよび血管内皮増殖因子(VEGF)を含み、一方でインターフェロン−α、インターフェロン−βおよびトロンボスポンジンは血管新生抑制剤の例である。
【0011】
細胞外マトリックスにおける内皮細胞の増殖および転移(migration)は、様々な細胞接着性分子との相互作用によって媒介される(Folkman, J.によるNature Medicine, 1995, 1, 27−31)。インテグリンは、ヘテロ二量体細胞表面受容体の多様なファミリーであって、このものによって内皮細胞は細胞外マトリックスと互いに結合したり、および他の細胞と結合する。インテグリンαvβ3とは、曝露されたトリペプチドであるArg−Gly−Asp分子を有する広範囲にわたる細胞外マトリックスタンパク質に対する受容体であって、このものはそのリガンドであるビトロネクチン、フィブロネクチンおよびフィブリノーゲン等との細胞性接着を媒介する。インテグリンαvβ3は正常な血管で最小限に発現するが、このものは様々なヒトの腫瘍中の血管細胞を有意に上方制御される。αvβ3受容体の機能は、内皮細胞と細胞外マトリックスとの相互作用を媒介し、血管新生シグナル、腫瘍細胞個体群の方向ヘの該細胞の転移を促進することである。bFGFまたはTNF−αによって誘発される血管新生は、インテグリンαvβ3の媒体(agency)に依存し、その一方でVEGFによって誘発される血管新生はインテグリンαvβ5による(ChereshらによるScience, 1995, 270, 1500−2)。内皮細胞の表面におけるインテグリンα1β1およびα2β1の発現の誘発は、VEGFが血管新生を促進することによる別の重要な機構である(SengerらによるProc. Natl. Acad, Sci USA, 1997, 94, 13612−7)。
【0012】
血管新生因子は、内皮細胞表面受容体(例えば、受容体チロシンキナーゼのEGFR、FGFR、PDGFR、Flk−1/KDR、Flt−1、Tek、Tie、ニューロピリン(neuropilin)−1、エンドグリン(endoglin)、エンドシアリン(endosialin)およびAx1)と相互作用する。該受容体Flk−1/KDR、ニューロピリン−1およびFlt−1はVEGFを認識し、これらの相互作用はVEGF誘発性の血管新生において重要な役割を果たしている。受容体チロシンキナーゼのTieサブファミリーもまた血管新生の間に顕著に発現する。
【0013】
腫瘍の増殖および転移反応にとって血管新生は重要であるために、多数の化学療法的方法がこのプロセスを妨害したりまたは防止するために開発されている。これらの方法の1つは、抗血管新生タンパク質(例えば、アンジオスタチンおよびエンドスタチン)の使用を含む。アンジオスタチンとはプラスミノーゲンの38kDaのフラグメントであって、このものは動物モデルにおいて内皮細胞増殖の強いインヒビターであると示されている。(O’ReillyらによるCell, 1994, 79, 315−328)。エンドスタチンとはコラーゲンXVIIIの20kDaのC−末端フラグメントであって、このものはまた強いインビイターであると示されている(O’ReillyらによるCell, 1997, 88,277−285)。
【0014】
エンドスタチンを用いる全身療法は、動物モデルにおいて強い抗腫瘍活性を生じることが示されている。しかしながら、生物学的な起源のこれら2つの化学療法剤のヒト臨床トライアルは利用能の欠如によって阻害されてきた。
【0015】
抗血管新生療法についての別法は、化学療法剤と結合する血管新生脈管構造において発現する内皮細胞表面受容体と相互作用する標的分子を使用することである。BurrowsおよびThorpe(Proc. Nat. Acad. Sci, USA, 1993, 90, 8996−9000)は、抗体−免疫毒素の接合体を用いて、腫瘍の脈管構造を破壊することによってマウスモデルにおける腫瘍を根絶することを記載している。主な組織適合性複合体の内皮細胞のクラスII抗原に対する抗体を産生して、次いでこのものを細胞毒性剤である脱グリコシル化リシンA鎖と接合させた。同じグループ(Clin. Can. Res., 1995, 1, 1623−1634)は、脱グリコシル化リシンA鎖と接合させた、内皮細胞表面受容体、エンドグリンに対して産生させた抗体の使用について調べている。これらの接合体の両方は、マウスモデルにおいて強い抗腫瘍活性を示した。しかしながら、これらは共に通常のヒトの使用に対してはなお欠点を有する。ほとんどの抗体、または他の大きな外来性のタンパク質と同様に、ヒトへの投与を制限したりまたは排除することができる免疫学的な毒性についての考慮すべき危険が存在する。また、脈管構造の標的化は結合した化学療法剤の局所濃度を改善し得るが、該薬物は更に該抗体担体から開裂し、細胞に運搬されるかまたは細胞中に拡散して細胞毒性でなければならない。
【0016】
すなわち、拡散性や輸送性の乏しさ、免疫学的毒性の可能性、利用可能性の制限、そして/または特異性の欠如という欠点のない抗血管新生医薬および腫瘍または新規脈管構造造影剤を提供することが望ましい。
【0017】
固形癌の患者に対してより有効な治療の選択肢が求められ続けている。これは特に、最近の標準的化学療法および外部光線照射療法がわずかな生存改善をもたらすだけの転移性癌の場合に特にあてはまる。
【0018】
細胞毒性化学療法における改良が近年なされてきたが、これら化合物の正常組織に対する毒性はそれらを固形癌の患者の生存性を伸ばすために使用する際に大きな制限となり続けてきた。種々の治療様式、例えば外部光線照射および化学療法(すなわち、化学放射線療法)の最近開発された組み合わせは、腫瘍進行の制御およびクオリティ・オブ・ライフに多少の漸進的利点をもたらしてきた。しかしながら、全身化学療法剤および外部光線照射はいずれも許容される治療指標がなく、正常組織に対する許容されない毒性により制限されることが多い。抗血管新生薬を化学療法剤と組み合わせて用いる癌の併用療法の概念は新しくはない。さらに、放射性標識抗体および抗体断片を用いる標的化in vivo放射線療法を化学療法と組み合わせる概念が報告されてきた(Stein R、Juweid M、Zhang C.ら、Clin. Cancer Res.、5:3199s−3206s、1999)。しかしながら、多くの癌の癌細胞および新生脈管構造を上方調節するレセプターを標的とするαvβ3標的化治療的放射性医薬の化学療法との組み合わせは以前に記載されていない。したがって、腫瘍の新生脈管構造に局在することを標的とする治療的放射性医薬と化学療法剤もしくは放射線増感剤、またはその医薬的に許容される塩を組み合わせて固形癌の治療における許容されない相加的毒性なしに相加的または相乗的治療反応を提供する必要がある。
【0019】
各治療様式単独に対する併用化学療法および血管新生標的治療的放射性医薬の主な利点は、いずれの単独治療より毒性を実質的に増加させることなく腫瘍の反応を改善することである。新生脈管特異的放射性医薬の腫瘍細胞標的抗体に対する利点は、治療対象に対する全身放射線被爆がはるかに低いことである。
【0020】
さらに、この治療方法を用いる放射性医薬化合物のレセプター標的が腫瘍血管の管腔側に発現する場合は、これら化合物は毛細血管ベッドを横切り、腫瘍自身と結合する必要がない。
【0021】
従って、腫瘍の新脈管構造の管腔面を標的とする、血管新生を標的とする治療的放射性医薬と化学療法剤もしくは放射線増感剤またはそれらの医薬的に許容される塩との組み合わせを提供し、各々の処置様式単独と比較して驚くべき且つ増大した程度の腫瘍の抑制を示し、有意な副次的な毒性を有しないことが望ましい。
【0022】
虚血または潅流不充分になった体内の領域での血流を改善するために、治療学的な血管新生における関心が増大している。数人の研究者は、局在的に投与した成長因子を用いて、肢または心臓のいずれかにおいて新しい脈管構造を形成させている。該成長因子VEGFおよびbFGFはこの使用のための最も一般的なものである。最近の刊行物としては、例えばTakeshita, S.,らによるJ. Clin. Invest., 1994, 93, 662−670;並びに、Schaper, W.およびSchaper, J.によるCollateral Circulation: Heart, Brain, Kidney, Limbs, Kluwer Academic Publishers, Boston, 1993を含む。多数の実験室において調べられている主な利用は、心臓血流の改善および肢における末梢性血管血流の改善に関するものである。例えば、Henry, T.ら(J. Amer. College Cardiology, 1998, 31, 65A) は、治療学的な血管新生によって心筋の潅流を改善するための患者における組換えヒトVEGFの使用について記載している。患者にrhVEGFの注入を与え、そして処置の30および60日後に核潅流画像診断法によって追跡して、心筋の潅流の改善を測定した。約50%の患者が核潅流画像診断法(造影)による改善を示し、一方で5/7が血管造影法によって新しい側枝化(collatoralization)を示した。
【0023】
従って、核潅流画像診断法のように新しい側枝(collatoral)血管の局所結果ではなく、新しい側枝血管自身を標的とする心臓血流の改善の追跡法を発見することが望まれる。
【0024】
(発明の要約)
本発明の1つの目的は、哺乳動物における同時造影方法であって、
a)該哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を投与し、
b)ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、
c)該ビトロネクチンレセプター標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法を提供する。
【0025】
(発明の詳細な説明)
[1]第一の態様において、本発明は、哺乳動物における同時造影方法であって、
a)哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を投与し、
b)ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、
c)該ビトロネクチン標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法を開示する。
【0026】
[2]別の態様において、本発明は、該ビトロネクチンレセプターが群:αvβ3およびαvβ5から選ばれる態様[1]の方法を開示する。
【0027】
[3]別の態様において、本発明は、該ビトロネクチンレセプターがαvβ3である態様[1]の方法を開示する。
【0028】
[4]別の態様において、本発明は、潅流造影剤が超音波潅流剤、MRI潅流造影剤および放射性標識造影剤からなる群から選ばれる態様[1]記載の方法を開示する。
【0029】
[5]別の態様において、本発明は、潅流造影剤がヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム(I)(99mTc−Sestamibi)、210Tl、99mTc−テトロホスミン、99mTc−フリホスミン、または99mTc−NOETである態様[1]〜[3]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0030】
[6]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的造影剤が診断的金属医薬である態様[1]〜[5]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0031】
[7]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアンタゴニストである態様[1]〜[6]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0032】
[8]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアゴニストである態様[1]〜[6]のいずれかに記載の方法を開示する。
[9]別の態様において、本発明は、該診断的金属医薬が、金属、ならびに
a)金属をキレートすることができるキレート剤、
b)キレート剤と結合する標的化部分、および
c)標的化部分とキレート剤間の0−1個の連結基、を含む化合物(ここで、標的化部分はビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である)を含む態様[6]記載の方法を開示する。
【0033】
[10]別の態様において、本発明は、化合物が式:(Q)d−Ln−Chまたは(Q)d−Ln−(Ch)d’で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である態様[9]記載の方法を開示する
[式中、Qは、独立して群:
【化14】
から選ばれるペプチドである。
Kは、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるL−アミノ酸である。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれるLnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中のR1、R2、R3、R4、およびR5の1個がLnとの結合で置換されており、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、R4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、さらに、R5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。
dは1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
Lnは、式:(CR6R7)g−(W)h−(CR6aR7a)g’−(Z)k−(W)h’−(CR8R9)g”−(W)h”−(CR8aR9a)g”’で示される連結基である。ただし、g+h+g’+k+h’+g”+h”+g”’は0以外である。
Wは、それぞれ独立して群:O、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s”、(CH2CH2CH2O)t、および(aa)t’から選ばれる。
aaは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Zは、群:0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれ、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9およびR9aは、それぞれ独立して群:H、=O、COOH、SO3H、PO3H、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたベンジル、および0−3個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)R11、C(=O)NHR11、NHC(=O)NHR11、NHR11、R11、およびChとの結合から選ばれる。
R10は、それぞれ独立して群:Chとの結合、COOR11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、0−3個のR11で置換されたアリール、0−1個のR12で置換されたC1−5アルキル、0−1個のR12で置換されたC1−5アルコキシ、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR11で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R11は、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR12で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたC3−10シクロアルキル、0−1個のR12で置換されたポリアルキレングリコール、0−1個のR12で置換された炭水化物、0−1個のR12で置換されたシクロデキストリン、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、0−1個のR12で置換されたポリカルボキシアルキル、0−1個のR12で置換されたポリアザアルキル、0−1個のR12で置換されたペプチド(ここで、該ペプチドは2−10個のアミノ酸およびChとの結合からなる。)から選ばれる。
R12はChとの結合である。
kは0、1、および2から選ばれる。
hは0、1、および2から選ばれる。
h’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
h”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
gは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
sは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
s’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
s”は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
tは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
t’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
Chは、群:
【化15】
から選ばれる金属結合単位である。
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8は、それぞれ独立して群:N、NR13、NR13R14、S、SH、O、OH、PR13、PR13R14、P(O)R15R16、およびLnとの結合から選ばれる。
Eは、結合、CH、またはそれぞれ独立して群:0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC3−C10シクロアルキル、0−3個のR17で置換されたヘテロシクロ−C1−C10アルキル(ここで、ヘテロシクロ基は独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系である。)、0−3個のR17で置換されたC6−10アリール−C1−10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−10アルキル−C6−10アリール、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系から選ばれるスペーサー基である。
R13およびR14は、それぞれ独立して群:Lnとの結合、水素、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC1−C10シクロアルキル、0−3個のR17で置換されたヘテロシクロ−C1−C10アルキル(ここで、ヘテロシクロ基は独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系である。)、0−3個のR17で置換されたC6−10アリール−C1−10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−10アルキル−C6−10アリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系、および電子から選ばれる。ただし、R13またはR14の一つが電子であるときは、他方も電子であるか、またはR13およびR14が一緒になって=C(R20)(R21)を形成する。
R15およびR16は、それぞれ独立して群:Lnとの結合、−OH、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC3−C10シクロアルキル、0−3個のR17で置換されたヘテロシクロ−C1−C10アルキル(ここで、ヘテロシクロ基は、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系である。)、0−3個のR17で置換されたC6−10アリール−C1−10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル−C6−10アリール、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R17は、それぞれ独立して群:Lnとの結合、=O、F、Cl、Br、I、−CF3、−CN、−CO2R18、−C(=O)R18、−C(=O)N(R18)2、−CHO、−CH2OR18、−OC(=O)R18、−OC(=O)OR18a、−OR18、−OC(=O)N(R18)2、−NR19C(−O)R18、−NR19C(=O)OR18a、−NR19C(=O)N(R18)2、−NR19SO2N(R18)2、−NR19SO2R18a、−SO3H、−SO2R18a、−SR18、−S(=O)R18a、−SO2N(R18)2、−N(R18)2、−NHC(=S)NHR18、=NOR18、NO2、−C(=O)NHOR18、−C(=O)NHNR18R18a、−OCH2CO2H、2−(1−モルホリノ)エトキシ、C1−C5アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルメチル、C2−C6アルコキシアルキル、0−2個のR18で置換されたアリール、および独立してN、SおよびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系から選ばれる。
R18、R18a、およびR19はそれぞれ独立して群:Lnとの結合、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
R20およびR21は、それぞれ独立して群:H、C1−C10アルキル、−CN、−CO2R25、−C(=O)R25、−C(=O)N(R25)、0−3個のR23で置換されたC2−C10 1−アルケン、0−3個のR23で置換されたC2−C10 1−アルキン、0−3個のR23で置換されたアリール、独立してN、S、およびOで置換された1−4個の異種原子を含む、0−3個のR23で置換された非置換の5−10員の複素環系、および0−3個のR23で置換された非置換のC3−C10炭素環から選ばれるか、または
R20およびR21はそれらが結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
【化16】
を形成する。
R22およびR23は、独立して群:H、R24、0−3個のR24で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR24で置換されたC2−C10アルケニル、0−3個のR24で置換されたC2−C10アルキニル、0−3個のR24で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから独立して選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR24で置換された5−10員の複素環系、および0−3個のR24で置換されたC3−10炭素環から選ばれるか、または
R22とR23が一緒になって独立してN、SおよびOから独立して選ばれる1−4個の異種原子を含む融合芳香族もしくは5−10員の複素環系を形成する。
aおよびbは、所望により二重結合の位置を示し、nは0または1を示す。
R24は、それぞれ独立して群:=O、F、Cl、Br、I、−CF3、−CN、−CO2R25、−C(=O)R25、−C(=O)N(R25)2、−N(R25)3+、−CH2OR25、−OC(=O)R25、−OC(=O)OR25a、−OR25、−OC(=O)N(R25)2、−NR26C(=O)R25、−NR26C(=O)OR25a、−NR26C(=O)N(R25)2、−NR26SO2N(R25)2、−NR26SO2R25a、−SO3H、−SO2R25a、−SR25、−S(=O)R25a、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、=NOR25、−C(=O)NHOR25、−OCH2CO2H、および2−(1−モルホリノ)エトキシから選ばれる。
R25、R25a、およびR26は、それぞれ独立して群:水素およびC1−C6アルキルから選ばれる。]。
【0034】
[11]別の態様において、本発明は、Lがグリシンであり、
R1が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リジン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、および1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるアミノ酸であり、
R2が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれ、
R3が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、およびD−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれ、
R4が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれ、
R5が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれ、
dが1、2、および3から選ばれ、
Wが、それぞれ独立して群:O、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s”、および(CH2CH2CH2O)tから選ばれ、
Zが群:0−1個のR10で置換されたアリール、0−1個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれ、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aがそれぞれ独立して群:H、=O、COOH、SO3H、0−1個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−1個のR10で置換されたアリール、0−1個のR10で置換されたベンジル、および0−1個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)R11、C(=O)NHR11、NHC(=O)NHR11、NHR11、R11、およびChとの結合から選ばれ、
R10が、それぞれ独立して群:COOR11、OH、NHR11、SO3H、0−1個のR11で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR11で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたC1−C5アルキル、0−1個のR12で置換されたC1−C5アルコキシ、およびChとの結合から選ばれ、
R11が、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR12で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたポリアルキレングリコール、0−1個のR12で置換された炭水化物、0−1個のR12で置換されたシクロデキストリン、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、およびChとの結合から選ばれ、
kが0または1であり、
hが0または1であり、
h’が0または1であり、
sが0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
s’が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
s”が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
tが0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8がそれぞれ独立して群:HR13、NR13R14、S、SH、OH、およびLnとの結合から選ばれ、
Eが、結合、CH、あるいはそれぞれ独立して群:0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC3−C10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系から選ばれるスペーサー基であり、
R13およびR14がそれぞれ独立して群:Lnとの結合、水素、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系、および電子(ただし、R13またはR14の一つが電子であるときは、他方も電子である)から選ばれるか、または
R13およびR14が一緒になって=C(R20)(R21)を形成し、
R17がそれぞれ独立して群:Lnとの結合、=O、F、Cl、Br、I、−CF3、CN、−CO2R18、−C(=O)R18、−C(=O)N(R18)2、−CH2OR18、−OC(=O)R18、−OC(=O)OR18a、−OR18、−OC(=O)N(R18)2、−NR19C(=O)R18、−NR19C(=O)OR18a、−NR19C(=O)N(R18)2、−NR19SO2N(R18)2、−NR19SO2R18a、−SO3H、−SO2R18a、−S(=O)R18a、−SO2N(R18)2、−N(R18)2、−NHC(=S)NHR18、=NOR18、−C(=O)NHNR18R18a、−OCH2CO2H、および2−(1−モルホリノ)エトキシから選ばれ、
R18、R18a、およびR19がそれぞれ独立して群:Lnとの結合、H、およびC1−C6アルキルから選ばれ、
R20およびR21が独立して群:H、C1−C5アルキル、−CO2R25、0−3個のR23で置換されたC2−C5 1−アルケン、0−3個のR23で置換されたC2−C5 1−アルキン、0−3個のR23で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR23で置換された5−10員の不飽和複素環系から選ばれるか、または
R20およびR21がそれらと結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
【化17】
を形成し、
R22およびR23が独立して群:HおよびR24から選ばれるか、または
R22およびR23が融合芳香族環、または独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系を形成し、
R24がそれぞれ独立して群:−CO2R25、−C(=O)N(R25)2、−CH2OR25、−OC(=O)R25、−OR25、−SO3H、−N(R25)2、および−OCH2CO2Hから選ばれ、
R25がそれぞれ独立して群:HおよびC1−C3アルキルから選ばれる
態様[9]〜[10]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0035】
[12]別の態様において、本発明は、Qが、群:
【化18】
から選ばれるペプチドであり、
R1が、L−バリン、D−バリン、所望によりεアミノ基がLnとの結合で置換されたD−リジン、またはεアミノ基がLnとの結合で置換されたL−リジンであり、
R2が、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、2−アミノチアゾール−4−酢酸、所望によりεアミノ基がLnとの結合またはチロシンで置換されたL−リジン、所望によりヒドロキシ基がLnとの結合で置換されたチロシンであり、
R3が、D−バリン、D−フェニルアラニン、またはεアミノ基がLnとの結合で置換されたL−リジンであり、
R4が、D−フェニルアラニン、所望によりヒドロキシ基がLnとの結合で置換されたD−チロシン、またはεアミノ基がLnとの結合で置換されたL−リジンであり(ただし、各Q中のR1およびR2の一つがLnとの結合で置換されており、さらに、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKがN−メチルアルギニンである。)、
dが1または2であり、
Wが、それぞれ独立して群:NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、(CH2CH2O)s ’および(CH2CH2CH2O)tから選ばれ、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aがそれぞれ独立して群:H、NHC(=O)R11、およびChとの結合から選ばれ、
kが0であり、
h”が0、1、2、および3から選ばれ、
gが0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
g’が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
g”が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
g”’が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
s’が1または2であり、
tが1または2であり、
Chが
【化19】
であり、
A1が群:OH、およびLnとの結合から選ばれ、
A2、A4、およびA6がそれぞれNであり、
A3、A5、およびA8がそれぞれOHであり、
A7がLnとの結合、またはLnとのNH−結合であり、
Eが0−1個のR17で置換されたC2アルキルであり、
R17が=Oであるか、または
Chが、
【化20】
であり、
A1がNH2またはN=C(R20)(R21)であり、
Eが結合であり、
A2がNHR13であり、
R13がR17で置換された複素環であり(ここで該複素環はピリジンおよびピリミジンから選ばれる。)、
R17がLnとの結合、C(=O)NHR18、およびC(=O)R18から選ばれ、
R18がLnとの結合であり、
R24が群:−CO2R25、−OR25、−SO3H、および−N(R25)2から選ばれ、
R25がそれぞれ独立して群:水素およびメチルから選ばれるか、または
Chが、
【化21】
であり、
A1、A2、A3、およびA4がそれぞれNであり、
A5、A6、およびA8がそれぞれOHであり、
A7がLnとの結合であり、
Eが0−1個のR17で置換されたC2アルキルであり、
R17が=Oである
態様[9]〜[11]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0036】
[13]別の態様において、本発明は、診断的金属医薬が放射性同位元素を含む態様[9]〜[12]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0037】
[14]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、および68Gaからなる群から選ばれる態様[9]〜[13]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0038】
[15]別の態様において、本発明は、放射性同位元素がIn−111およびTc−99mからなる群から選ばれる態様[9]〜[14]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0039】
[16]別の態様において、本発明は、金属医薬が診断的放射性医薬であり、金属が群:99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、および68Gaから選ばれる放射性同位元素である態様[9]〜[12]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0040】
[17]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が111Inおよび99mTcからなる群から選ばれる態様[16]記載の方法を開示する。
【0041】
[18]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が99mTcまたは95Tcであり、放射性医薬がさらに放射性医薬を安定化させることができる第1補助リガンドおよび第2補助リガンドを含む態様[16]記載の方法を開示する。
【0042】
[19]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が99mTcである態様[16]記載の方法を開示する。
【0043】
[20]別の態様において、本発明は、放射性医薬が以下の群から選ばれる態様[9]〜[12]、[16]および[19]のいずれかに記載の方法:
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)−Val));
99mTc(トリシン)(TPPMS)(シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly));
99mTc(トリシン)(TPPDS)(シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[[5[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)D−Asp−Gly));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)D−Asp−Gly));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys(N[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])));
99mTc(トリシン)(TPPTS)([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])});
99mTc(トリシン)(TPPTS)([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]−ジアゼニド]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−18−アミノ−14−アザ−4,7,10−オキシ−15−オキソ−オクタデコイル)−3−アミノプロピル)Val));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Glu(O−シクロ(Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe))−O−シクロ(Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Glu(O−シクロ(D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp))−O−シクロ(D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−Lys(N−[[5[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])−D−Val));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{D−Lys([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg});
99mTc(トリシン)(TPPTS)([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{D−Phe−D−Lys([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])−D−Asp−Gly−Arg});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([[5[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])});および
99mTc(トリシン)(1,2,4−トリアゾール)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3 アミノプロピル)−Val))。
【0044】
[21]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が111Inである態様[16]記載の方法を開示する。
【0045】
[22]別の態様において、本発明は、放射性医薬が群:
(DOTA−111In)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe};
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−111In));および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−111In)から選ばれる態様[21]記載の方法を開示する。
【0046】
[23]別の態様において、本発明は、診断的金属医薬が常磁性金属からなる態様[6]記載の方法を開示する。
【0047】
[24]別の態様において、本発明は、常磁性金属がGd(III)、Dy(III)、Fe(III)およびMn(II)からなる群から選ばれる態様[23]記載の方法を開示する。
【0048】
[25]別の態様において、本発明は、常磁性金属がGd(III)である態様[23]記載の方法を開示する。
【0049】
[26]別の態様において、本発明は、金属が群:Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)およびMn(II)から選ばれる常磁性金属イオンである態様[9]記載の方法を開示する。
【0050】
[27]別の態様において、本発明は、金属イオンがGd(III)である態様[26]記載の方法を開示する。
【0051】
[28]別の態様において、本発明は、造影剤がシクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(Gd(III))−3−アミノプロピル)Val)である態様[27]記載の方法を開示する。
【0052】
[29]別の態様において、本発明は、診断的金属医薬がX線造影剤である態様[6]記載の方法を開示する。
【0053】
[30]別の態様において、本発明は、X線造影剤がビトロネクチン標的化剤であり、金属が群:Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrから選ばれる態様[29]記載の方法を開示する。
【0054】
[31]別の態様において、本発明は、診断的金属医薬がX線造影剤であり、金属が群:Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrから選ばれる態様[9]記載の方法を開示する。
【0055】
[32]別の態様において、本発明は、態様[9]〜[12]のいずれかに記載の化合物と潅流造影剤を含むキットを開示する。
【0056】
[33]別の態様において、本発明は、さらに還元剤を含む態様[32]記載のキットを開示する。
【0057】
[34]別の態様において、本発明は、還元剤がスズ(II)である態様[33]記載のキットを開示する。
【0058】
[35]別の態様において、本発明は、さらに1またはそれ以上の補助リガンドを含む態様[33]記載のキットを開示する。
【0059】
[36]別の態様において、本発明は、補助リガンドがトリシンおよびTPPTSである態様[35]記載のキットを開示する。
【0060】
[37]別の態様において、本発明は、態様[10]記載の化合物と潅流造影剤を含むキットを開示する。
【0061】
[38]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤がビトロネクチン標的超音波造影剤である態様[1]記載の方法を開示する。
【0062】
[39]別の態様において、本発明は、超音波造影剤が音波発生ガスまたは温度活性化ガス状前駆体ならびに化合物(ここで、該化合物は、a)界面活性剤、b)界面活性剤と結合している標的化部分、およびc)ビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である標的化部分と界面活性剤の間の0−1個の連結基を含む)を含む態様[38]記載の方法を開示する。
【0063】
[40]別の態様において、本発明は、化合物が式:
(Q)d−Ln−Sf
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である態様[39]記載の方法
[式中、Qは独立して群:
【化22】
から選ばれる環状ペンタペプチドである。
Kは、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるL−アミノ酸である。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中の、R1、R2、R3、R4、およびR5の一つがLnとの結合で置換されており、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、R4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、また、R5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。
dは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
Sfは、脂質または式:
【化23】
で示される化合物である界面活性剤である。
A9は群:OHおよびOR27である。
A10はOR27である。
R27はC(=O)C1−20アルキルである。
E1は、1−3個のR28で置換されたC1−10アルキレンである。
R28は、それぞれ独立して群:R30、−PO3H−R30、=O、−CO2R29、−C(=O)R29、−C(=O)N(R29)2、−CH20R29、−OR29、−N(R29)2、C1−C5アルキル、およびC2−C4アルケニルから選ばれる。
R29は、それぞれ独立して群:R20、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
R30はLnとの結合である。
Lnは、式:(CR6R7)g−(W)h−(CR6aR7a)g’−(Z)k−(W)h’−(CR8R9)g”−(W)h”−(CR8aR9a)g”’を有する連結基である。
Wは、それぞれ独立して群:O、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)20−200、(CH2CH2O)20−200、(OCH2CH2CH2)20−200、(CH2CH2CH2O)20−200、および(aa)t’から選ばれる。
aaは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Zは、群:0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9およびR9aは、それぞれ独立して群:H、=O、COOH、SO3H、PO3H、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたベンジル、および0−3個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)R11、C(=O)NHR11、NHC(=O)NHR11、NHR11、R11、およびSfとの結合から選ばれる。
R10は、それぞれ独立して群:Sfとの結合、COOR11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、0−3個のR11で置換されたアリール、0−1個のR12で置換されたC1−5アルキル、0−1個のR12で置換されたC1−5アルコキシ、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR11で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R11は、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR12で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたC3−10シクロアルキル、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、およびSfとの結合から選ばれる。
R12はSfとの結合である。
kは0、1、および2から選ばれる。
hは0、1、および2から選ばれる。
h’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
h”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
gは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g’は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”’は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
t’は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。]。
【0064】
[41]別の態様において、本発明は、化合物が式:
Q−Ln−Sf
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である態様[39]〜[40]記載の方法を開示する
[式中、Qは群:
【化24】
から選ばれる環状ペンタペプチドである。
N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4が、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5が、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中の、R1、R2、R3、R4、およびR5の一つがLnとの結合で置換されており、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、R4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、また、R5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。
Sfは、脂質または式:
【化25】
で示される化合物である界面活性剤である。
A9はOR27である。
A10はOR27である。
R27はC(=O)C1−15アルキルである。
E1は、1−3個のR28で置換されたC1−4アルキレンである。
R28は、それぞれ独立して群:R30、−PO3H−R30、=O、−CO2R29、−C(=O)R29、−CH2OR29、−OR29、およびC1−C5アルキルから選ばれる。
R29は、それぞれ独立して群:R30、H、C1−C6アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれる。
R30はLnとの結合である。
Lnは、式:(CR6R7)g−(W)h−(CR6aR7a)g’−(Z)k−(W)h’−(CR8R9)g”−(W)h”−(CR8aR9a)g”’を有する連結基である。
Wは、それぞれ独立して群:O、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)20−200、(CH2CH2O)20−200、(OCH2CH2CH2)20−200、(CH2CH2CH2O)20−200、および(aa)t’から選ばれる。
aaはそれぞれ独立してアミノ酸である。
Zは、群:0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9およびR9aは、それぞれ独立して群:H、=O、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、およびSfとの結合から選ばれる。
R10は、それぞれ独立して群:Sfとの結合 、COOR11、OH、NHR11、0−1個のR12で置換されたC1−5アルキル、および0−1個のR12で置換されたC1−5アルコキシから選ばれ、
R11は、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、0−1個のR12で置換されたC3−10シクロアルキル、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、およびSfとの結合から選ばれる。
R12はSfとの結合である。
kは0、1、および2から選ばれる。
hは0、1、および2から選ばれる。
h’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
h”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
gは0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
g’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
g”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
g”’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
sは0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
s’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
s”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
tは0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
t’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。]。
【0065】
[42]別の態様において、本発明は、化合物が、群:1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)−ドデカン−1,12−ジオン;
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))−ドデカン−1,12−ジオン;および
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2)−ドデカン−1,12−ジオンから選ばれる態様[39]〜[41]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0066】
[43]別の態様において、本発明は、さらに、非経口的に許容される、音波発生ガスを含む態様[38]〜[41]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0067】
[44]別の態様において、本発明は、さらに、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、および
N−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンを含む態様[38]〜[43]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0068】
[45]別の態様において、本発明は、音波発生ガスがC2−5パーフルオロ炭素である態様[43]記載の方法を開示する。
【0069】
[46]別の態様において、本発明は、態様[39]〜[42]のいずれかに記載の化合物と潅流造影剤を含むキットを開示する。
【0070】
[47]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤および潅流造影剤がスペクトル的に分離可能なγ放射エネルギーである態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0071】
[48]別の態様において、本発明は、身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像が並んで表示される態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0072】
[49]別の態様において、本発明は、身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像がオーバーレイされる態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0073】
[50]別の態様において、本発明は、脈管形成(血管新生)および臓器潅流の同時造影部位に用いるための態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0074】
[51]別の態様において、本発明は、血管新生および潅流異常部位の診断および位置決めに用いるための態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0075】
[52]別の態様において、本発明は、内皮損傷および潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0076】
[53]別の態様において、本発明は、脆弱プラークおよび潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0077】
[54]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が同時である態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0078】
[55]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が連続的である態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0079】
[56]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤が相乗的有効量で投与される態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0080】
[57]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤のγ放射エネルギーが波高分析によりスペクトル的に分離可能である態様[1]記載の方法を開示する。
【0081】
[58]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンアンタゴニスト診断的金属医薬と潅流造影剤のγ放射スペクトルエネルギーの差が>1OKevである態様[1]記載の方法を開示する。
【0082】
[59]別の態様において、本発明は、潅流造影剤がTc−99mまたはTl−201で放射性標識されている放射性標識造影剤である態様[1]〜[31]、[38]〜[45]および[47]〜[58]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0083】
[60]別の態様において、本発明は、超音波潅流剤がガス状超微粒気泡または液体エマルジョンからなる態様[4]記載の方法を開示する。
【0084】
[61]別の態様において、本発明は、超音波潅流剤がパーフルオロ炭素ガスである態様[4]記載の方法を開示する。
【0085】
[62]別の態様において、本発明は、超音波潅流剤がパーフルオロ炭素液である態様[4]記載の方法を開示する。
【0086】
[63]別の態様において、本発明は、MRI潅流造影剤がGd(III)、Dy(III)、Fe(III)、またはMn(II)からなる態様[4]記載の方法を開示する。
【0087】
[64]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的造影剤が123I、18F、13N、および11Cからなる群から選ばれる放射性同位元素で放射性標識されている化合物Qを含む態様[1]記載の方法を開示する
[ここで、Qは独立して群:
【化26】
から選ばれるペプチドである。
Kは、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるL−アミノ酸である。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4が、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5が、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中の、R1、R2、R3、R4、およびR5の一つが放射性同位元素に対する結合で置換されており、さらにR2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、さらにR4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、またさらにR5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。]。
【0088】
[65]別の態様において、本発明は、MRI潅流造影剤が群:3ナトリウム(2(R)−((4,4−ジフェニルシクロヘキシ)(ヒドロキシ)ホスホリルオキシメチル)ジエチレントリアミノペンタアセテート(6−))−ガドリネート(3−)、ガドペンテト酸、ガドジアミド、およびガドテリドールから選ばれる態様[4]記載の方法を開示する。
【0089】
[66]別の態様において、本発明は、MRI潅流造影剤がビトロネクチンレセプター標的造影剤である態様[4]記載の方法を開示する。
【0090】
別の態様において、標的化部分は環状ペンタペプチドであり、ビトロネクチンレセプターはαvβ3である。
【0091】
本発明の別の態様は、癌の造影剤または新しい血管の形成を造影するための造影剤として有用な放射性医薬を製造するための診断的キットである。本発明の診断的キットは、予め決定された量の本発明化合物、および所望により他の成分、例えば1または2つの補助リガンド、還元剤、トランスファー(転移)リガンド、緩衝剤、凍結乾燥補助剤、安定化剤、可溶化剤および静菌剤からなる無菌、非発熱性製剤を含む1またはそれ以上のバイアルを含む。製剤中に1またはそれ以上の所望の成分を含ませることにより、実施する使用者による放射性医薬の合成し易さ、該キットの製造し易さ、該キットの棚持ち、または該放射性医薬の安定性および棚持ちが改善されることが多いであろう。1または2つの補助リガンドの含有は、ヒドラジンまたはヒドラゾン結合部分を含む試薬を含む診断キットに必要である。該製剤のすべてまたは部分を含む1またはそれ以上のバイアルは、独立して無菌溶液または凍結乾燥固形物の形であり得る。
【0092】
別の態様において、金属医薬は治療的放射性医薬であり、金属は群:33P、125I、186Re、188Re、153Sm、166Ho、177Lu、149Pm、90Y、212Bi、103Pd、109Pd、159Gd、140La、198Au、199Au、169Yb、175Yb、165Dy、166Dy、67Cu、105Rh、111Ag、および192Irから選ばれる放射性同位元素であり、標的化部分はペプチドまたはその模倣物であり、該レセプターは、群:EGFR、FGFR、PDGFR、Flk−1/KDR、Flt−1、Tek、Tie、ニューロピリン−1、エンドリン、エンドシアリン、Axl、αvβ3、αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選ばれ、連結基は標的化部分とキレート因子の間に存在し、該レセプターはαvβ3である。
【0093】
別の態様において、該金属医薬は治療的放射性医薬であり、該金属は放射性同位元素であり、該放射性同位元素は153Smである。
【0094】
別の態様において、金属医薬は、群:
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−153Sm));
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−153Sm);および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(153Sm)−3−アミノプロピル)−Val)から選ばれる治療的放射性医薬である。
【0095】
別の態様において、該金属医薬は治療的放射性医薬であり、該放射性同位元素は177Luである。
【0096】
別の態様において、該金属医薬は、群:
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−177Lu))、
(DOTA−177Lu)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}、
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−177Lu)、および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(177Lu)−3−アミノプロピル)−Val)から選ばれる治療的放射性医薬である。
【0097】
別の態様において、該金属医薬は治療的放射性医薬であり、該放射性同位元素は90Yである。
【0098】
別の態様において、該金属医薬は、式:(DOTA−9OY)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}で示される治療的放射性医薬である。
【0099】
別の態様において、該金属医薬は放射性標識標的化部分(ここで、該標的化部分は化合物Qであり、該放射性標識は群:35S、32P、125I、131I、および211Atから選ばれる治療的同位元素である。)を含む治療的放射性医薬組成物である。
【0100】
別の態様において、該金属医薬は放射性標識標的化部分(ここで、該標的化部分は化合物Qであり、該放射性標識は131Iである治療的同位元素である。)を含む治療的放射性医薬組成物である。
【0101】
本発明の一つの目的は、腫瘍の新生脈管構造に発現するレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、およびイオン化放射線、例えばβ粒子、α粒子、およびAugerまたはCoster−Kronig電子を放射する放射性金属イオン、からなる抗血管新生医薬を提供することである。レセプター結合化合物は、腫瘍新生脈管構造に対して放射性同位元素を標的化する。βまたはα粒子を放射する放射性同位元素は、細胞死をもたらす、細胞毒性量のイオン化放射線を放射する。放射線の貫通能力は、細胞毒性物質が細胞毒性をもたらす細胞中に拡散し、または輸送される必要性を除去する。
【0102】
本発明の別の目的は、リウマチ性関節炎を治療するための医薬を提供することである。これら医薬は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、および細胞毒性放射線(すなわち、β粒子、α粒子、AugerまたはCoster−Kronig電子)を放射する放射性同位元素を含む。リウマチ性関節炎において、高度に血管新生されたパンヌスの内方成長は、浸潤マクロファージ、免疫細胞、または炎症細胞による血管新生因子の過剰生産により生じる。したがって、細胞毒性放射線を放射する本発明の放射性医薬を用い、生じる新しい血管新生脈管構造を破壊し、疾患が治療されるであろう。
【0103】
本発明の別の目的は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、および造影可能な部分、例えばγ線もしくは陽電子を放射する放射性同位元素、磁気共鳴画像法用造影剤、X線造影剤、または超音波造影剤からなる腫瘍造影剤を提供することである。
【0104】
本発明の別の目的は、治療的血管新生治療の経過および結果をモニターするための造影剤を提供することである。これら物質は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、および造影可能な部分からなる。成長因子の投与後に本発明の造影剤を定期的に静脈内に投与し、標準的技術を用いて罹患領域、心臓または四肢の造影を行い治療的血管形成処置の経過および結果をモニターする(例えば、新生血管形成の造影)。
【0105】
本発明の別の目的は、本発明の医薬を製造するのに有用な化合物を提供することである。該化合物は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物標的化部分、Q、所望の連結基、Ln、および金属キレート因子または結合部分、Chからなる。該化合物は、金属キレート因子または結合部分と結合した1またはそれ以上の保護基を有してよい。保護基は、長期間保存に対する試薬の安定性を改善し、放射性医薬の合成直前または合成と同時に除去される。あるいはまた、本発明化合物は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物標的化部分、Q、所望の連結基、Ln、および界面活性剤、Sfからなる。
【0106】
本発明の医薬は診断および/または治療目的に用いてよい。本発明の診断的放射性医薬は、診断的に有用な放射性核種からなる医薬である(すなわち、造影可能なγ線または陽電子を放出する放射性金属イオン)。本発明の治療的放射性医薬は、治療的に有用な放射性核種、イオン化放射線、例えば、β粒子、α粒子およびAugerまたはCoster−Kronig電子を放出する放射性金属イオンからなる医薬である。
【0107】
γ線または陽電子放出放射性金属イオンを含む医薬は、ガンマシンチグラフィまたは陽電子放射トモグラフィにより腫瘍を造影するのに有用である。γ線または陽電子を放射する放射性金属イオンを含む医薬もガンマシンチグラフィまたは陽電子放射トモグラフィにより治療的血管新生を造影するのに有用である。放射性金属イオンを放射する粒子を含む医薬は、腫瘍に細胞毒性線量の放射線を供給することにより癌を治療するのに有用である。放射性金属イオンを放射する粒子を含む医薬は、血管性脈管構造の形成を破壊することによりリウマチ性関節炎を治療するのにも有用である。常磁性金属イオンを含む医薬は核磁気共鳴画像診断法用の造影剤として有用である。1またはそれ以上の、X線を吸収する、すなわち原子番号20またはそれ以上の「重」原子を含む医薬はX線造影剤として有用である。生体適合性ガスの超微粒気泡、液体担体、および界面活性剤ミクロスフェアを含む医薬は超音波造影剤として有用である。
【0108】
本発明のビトロネクチンアンタゴニスト造影剤のある態様において、放射性標識ビトロネクチンアンタゴニスト化合物のシンチグラフィ画像が放射性標識潅流造影剤のシンチグラフィ画像として同時に必要である。この同時二重同位元素造影を、標準的ガンマカメラを用いてスペクトル的に分離可能なγ線放射エネルギーを有するビトロネクチンアンタゴニスト化合物と結合する放射性同位元素および潅流造影剤を用いて実施する。臓器(例えば心臓)潅流および血管新生部位(ビトロネクチンアンタゴニスト(例えばαvβ3)化合物の局在によりわかる)のこの同時造影は、潅流画像において見られる臓器潅流分布に関連する新生血管形成(neovascularity)部位の位置の解剖学的評価を改善するのにきわめて有用である。さらに、心臓、脳または末梢血管新生における潅流および内皮損傷および関連平滑筋細胞増殖(ビトロネクチンレセプターの上方調節と関連)の同時造影は、患者の1回の造影において、血流変化および内皮損傷またはアテローム性動脈硬化症の両面から基礎脈管疾患のより完全な評価を可能にする。
【0109】
本発明は本明細書に記載の特定のおよび好ましいグループ分けおよび態様のすべての適切な組み合わせに及ぶと理解すべきである。
【0110】
(定義)
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し得る。特に断わらなければ、全てのキラル形態、ジアステレオ的な形態およびラセミ形態は本発明に包含される。オレフィン、C=N二重結合等の多数の幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物として存在することができ、それらの安定な異性体の全てを本発明に包含される。本発明の化合物は不斉な置換された炭素中心を含んでおり、そして光学的に活性な形態でまたはラセミ形態で単離することができることが認められるであろう。光学活性な形態の製造法(例えば、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの製造)は当該分野で良く知られる。ペプチド結合における2つの別個の異性体(シスおよびトランス)が生じることが知られており、これらは共に本明細書に記載する化合物として存在することもでき、そしてそれらの安定な異性体の全てを本発明に包含される。特定のアミノ酸のD−異性体およびL−異性体は、例えばD−LeuまたはL−Leuによって示す通り、アミノ酸についての一般的な3文字表記を用いて本明細書に示す。
【0111】
いずれかの置換基またはいずれの式において改変部分が1つ以上ある場合には、各々の定義はあらゆる他の改変時でのその定義から独立している。従って、例えば基が0〜2個のR52で置換されている場合には、該基は場合により2個以下のR52で置換されており、各R52は独立して、可能なR52について定義した表から選ばれる。また、例えば基:−N(R53)2基については、N上の2つのR53置換基の各々は独立して、可能なR53について定義した表から選ばれる。組み合わせにより安定な化合物を与える場合においてだけ、置換および/または改変の組み合わせが許容され得る。置換基との結合が環内の2つの原子を連結する結合と交わっていると示す場合には、それらの置換基は該環上のいずれかの原子と結合することができる。
【0112】
「試薬」とは、本発明の金属医薬に直接に変換することができる本発明の化合物を意味する。試薬は、本発明の金属医薬の製造に直接に使用することができたり、あるいは本発明のキット中の成分であり得る。
【0113】
用語「結合剤」とは、ビトロネクチン受容体に対するアフィニティーを有したり、および該受容体と結合することができる本発明の金属医薬を意味する。本発明の結合剤は、Kiが<1000nMを有することが好ましい。
【0114】
用語「ビトロネクチンレセプター標的造影剤」は、適切な検出器により検出するための手段を有する、ビトロネクチンレセプター、例えばレセプターαvβ3と結合することができる化合物を意味する。
用語「二重同位元素画像診断(造影)」は、2つのスペクトル的に分離可能なγ線放射(PETを含む)同位元素(ここで、1つの同位元素はビトロネクチンアンタゴニスト放射性医薬と結合し、他方の同位元素は臓器潅流造影放射性医薬と結合している)の同時シンチグラフィ画像診断(造影)を意味する。
用語「潅流造影剤」は、臓器の相対潅流像を示す画像を得ることができる、臓器内の局所的血流パターンに応じて臓器(例えば心臓、脳、腎臓)内に分布する診断的金属医薬または超音波造影剤を意味する。常磁性金属を有するビトロネクチンレセプター標的造影剤が、ビトロネクチンレセプターと結合する前に身体全体を潅流している間に潅流造影剤としても作用するであろうことは予測することができる。
用語「放射性標識潅流造影剤」は、臓器の相対潅流像を示すシンチグラフ画像を得るのを可能にする、臓器内の局所的血流パターンに応じて臓器(例えば心臓、脳、腎臓)内に分布する放射性医薬を意味する。
用語「内皮損傷部位」は、内皮細胞が機械的、血流力学的、または生化学的方法により損傷している脈管(血管)内皮の位置を意味する。
用語「脆弱プラークの部位」は、内皮が損傷しており、局所的細胞炎症経過が進行している活動的アテローム性動脈硬化症の血管領域を意味する。
【0115】
本明細書において使用する用語「金属医薬」は、金属を含有する医薬的に許容される化合物を意味し、該化合物は画像診断、核磁気共鳴画像診断、造影画像診断またはX線画像診断に有効である。該金属は診断上の利用において画像診断可能な信号の原因であり、放射性治療学的な利用における細胞毒性放射線の供給源である。放射性医薬は、金属が放射性同位元素である金属医薬である。
【0116】
本明細書における「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な医薬製剤ヘの製剤化に対して耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【0117】
本明細書に使用する用語「置換された」とは、示した原子または基の通常の原子価を越えないという条件で、該示す原子または基上の1つ以上の水素原子が示した基からの選択物で置き換わることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合には、該原子上の2つの水素原子は置き換わっている。
【0118】
本明細書において使用する「結合」とは、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
【0119】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触の際に過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに使用するのに適当であり、合理的な利点/危険率が釣り合った化合物、物質、組成物および/または用量形態を意味するのに使用する。
【0120】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、ヒトおよび下等動物の組織との接触の際に過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応等を伴って使用するのに適当であり、合理的な利点および/危険率が釣り合っており、そしてそれらの目的の用途に有効である化合物のプロドラッグ、並びに可能ならば本発明の化合物の双性イオンを意味する。用語「プロドラッグ」とは、例えば血液中での加水分解によってインビボで容易に変換されて上記の式の親化合物を与える化合物を意味する。代謝による切断によってインビボで容易に変換することができる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性である基のクラスである。それらは例えば、アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等)、無置換および置換のアロイル(例えば、ベンゾイルおよび置換されたベンゾイル)、アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)、トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル)、ジカルボン酸と一緒に形成するモノエステル(例えば、スクシニル)等を含むが、これらに限定されない。本発明に従って有用な化合物の代謝的に切断可能な基はインビボで切断することが容易であるために、それらの基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。該代謝的に切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在によって、親化合物に与えられている溶解度および/または吸収速度の増大の結果としてバイオアベイラビリティの改善を示すことができるという利点を有する。プロドラッグについての十分な詳細は以下で提示されている:Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widderら編, Academic Press, 42, p. 309−396, 1985 ; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard−LarsenおよびH. Bundgaardによる編, 5章;「Design and Applications of Prodrugs」, p. 113−191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgardによる8, p. 1−38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeyaらによる32, p. 692, 1984; Pro−drugs as Novel Delivery Systems, T. HiguchiおよびV. Stellaによる, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series;並びに、Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987(これらは本明細書の一部を構成する)。
【0121】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が酸また塩基の塩を生成することによって改変される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩としては、例えば塩基残基(例えば、アミン)の無機酸塩または有機酸塩;酸残基(例えば、カルボン酸)のアルカリ塩または有機塩基塩等を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、それら通常の非毒性塩としては無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等)から誘導された塩;および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジフルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等)から製造された塩を含む。
【0122】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的な方法によって、塩基部分または酸部分を含む親化合物から製造することができる。通常、それらの塩はこれらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を定量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中、またはそれら2つの混合物中で(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒質が好ましい)反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418(これは本明細書の一部を構成する)において知られる。
【0123】
本明細書で使用する「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。C1−10アルキルとはC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図する。アルキルとは、例えばメチル、エチル、N−プロピル、i−プロピル、N−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、N−ペンチルおよびs−ペンチルを含むが、これらに限定されない。
【0124】
「ハロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有し、1つ以上のハロゲンで置換された分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する(例えば、−CvFwであって、ここで、vは1〜3であり、wは1〜(2v+1)である)。ハロアルキルとしては、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
【0125】
「アルコキシ」とは、示した数の炭素原子を有する、酸素結合(bridge)で連結した上で定義するアルキル基を意味する。C1−10アルコキシとは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10のアルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシとは例えば、メトキシ、エトキシ、N−プロポキシ、i−プロポキシ、N−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、N−ペントキシおよびs−ペントキシを含むが、これらに限定されない。
【0126】
「シクロアルキル」とは、飽和環基(例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル)を含むことを意図する。C3−7シクロアルキルとは、C1、C2、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を含むことを意図する。
【0127】
「アルケニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって、且つ1つ以上の不飽和炭素−炭素結合(これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る)の炭化水素鎖(例えば、エテニルおよびプロペニル)を含むことを意図する。C2−10アルケニルとは、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルケニル基を含むことを意図する。
【0128】
「アルキニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって、1つ以上の三重炭素−炭素結合(これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る)の炭化水素鎖(例えば、エチニルおよびプロピニル)を含むことを意図する。C2−10アルキニルとは、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキニル基を含むことを意図する。
【0129】
本明細書で使用する「炭素環」または「炭素環残基」とは、安定な3、4、5、6もしくは7員の単環もしくは二環、または7、8、9、10、11、12もしくは13員の二環もしくは三環であって、それらのいずれも飽和、一部不飽和、または芳香族であり得ることを意味すると意図する。それらの炭素環としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【0130】
本明細書で使用する用語「アルカリール(alkaryl)」とは、アルキル基を有する、炭素数が1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアリール基を意味する。用語「アルアルキル」とは、アリール基を有する、炭素数が1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアルキル基を意味する。用語「アリールアルカリール」とは、アリール基を有する、炭素数が1〜10個のアルキル基を有するアリール基を意味する。そして、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロ環を有する、炭素数が1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアルキル基を意味する。
【0131】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」とは、安定な5、6もしくは7員の単環もしくは二環のヘテロ環、または7、8、9もしくは10員の二環のヘテロ環であって、飽和、一部不飽和もしくは不飽和(芳香族)であり、炭素原子および1、2、3もしくは4個のヘテロ原子(これは独立して、N、NH、OおよびSからなる群から選ばれる)からなり、上で定義したヘテロ環のいずれかはベンゼン環と縮合しているいずれかの二環基を含有する環を意味すると意図する。該窒素原子および硫黄ヘテロ原子は場合により、酸化されていてもよい。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子上でのぶら下がり基と結合して、安定な構造を与えることができる。本明細書に記載するヘテロ環は、得られた化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環中の窒素は場合により四級化され得る。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を越えない場合には、これらのヘテロ原子は互いに近接していないことが好ましい。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を越えないことが好ましい。本明細書で使用する用語「芳香族性ヘテロ環式」または「ヘテロアリール」とは、安定な5、6もしくは7員の単環もしくは二環のヘテロ環式芳香環、または7、8、9もしくは10員の二環のヘテロ環式芳香環であって、炭原子および1、2、3もしくは4個のヘテロ原子(これは独立して、N、NH、OおよびSからなる群から選ばれる)からなる環を意味すると意図する。該芳香族ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を越えないことに注意すべきである。
【0132】
ヘテロ環とは例えば、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル(chromenyl)、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル(phenoxathiinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアアントレニル(thianthrenyl)、チアゾリル、チアニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。好ましいヘテロ環は例えば、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、1H−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル(oxindolyl)、ベンゾオキサゾリニルおよびイサチノイルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物をも含む。
【0133】
「ポリアルキレングリコール」とは、分子量が約5000より低く、ヒドロキシまたはアルキエーテル部分のいずれかで終結したポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリブチレングリコールである。
【0134】
「炭水化物(carbohydrate)」とは、ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールもしくは酸、またはそれらの誘導体であって、このものはアセタールタイプの重合連結基を有するポリマーを含む。
【0135】
「シクロデキストリン」とは、環状のオリゴ糖である。シクロデキストリンとは、例えばα−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、2,6−ジ−O−メチル−β−シクロデキストリン、硫酸化−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリンおよび硫酸化−γ−シクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。
【0136】
本明細書において使用する用語「ポリカルボキシアルキル」とは、2〜約100個の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味する。用語「ポリアザアルキル」とは、2〜約100個の炭素原子を有し、且つ複数のアミン基によって中断されているかまたは置換されている、直鎖または分枝のアルキル基を意味する。
【0137】
「還元剤」とは、電子を放射性核種ヘ移動させることによって、比較的に非反応性な高酸化状態の化合物として得られる該放射性核種と反応してその低酸化状態として、その結果より反応性とする化合物である。放射性医薬の製造においておよび該放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な還元剤は、例えば塩化スズ、フッ化スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィンおよび銅(I)もしくは鉄(II)塩を含むが、これらに限定されない。他の還元剤は、BrodackらによるPCT Application 94/22496(これは、本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0138】
「運搬リガンド」とは、望まない副反応から防止するのに十分に安定であるが、金属医薬に変換するのに十分に反応活性である金属イオンとの中間体の複合体を形成するリガンドである。該中間体の複合体の生成は速度論的であることが好ましく、一方で金属医薬の生成は熱力学的であることが好ましい。金属医薬の製造において且つ診断用の放射性医薬に製造に有用なキットにおいて有用な運搬リガンドとは、例えばグルコン酸、グルコヘプタン酸、マンニトール、グルカル酸、N, N, N’, N’−エチレンジアミン四酢酸、ピロリン酸およびメチレンジホスホン酸を含むが、これらに限定されない。通常、運搬リガンドは酸素供与原子または窒素供与原子を含む。
【0139】
用語「供与原子」とは、化学結合によって金属と直接に結合している原子を意味する。
【0140】
「付属リガンド(ancillary)」または「補助リガンド(co−ligand)」とは、製造の間に放射性医薬に取り込まれるリガンドである。それらは、放射性核種の配位圏を該試薬のキレート因子または放射性核種結合単位で完全なものとするように機能する。2成分のリガンドシステムを含む放射性医薬については、総計で2種類のリガンドであるキレート因子または結合単位が存在するという条件で、該放射性核種の配位圏は1つ以上の試薬由来の1つ以上のキレート因子または試薬由来の結合単位、および1つ以上の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、1つの放射性医薬は、1つの試薬由来の1つのキレート因子または結合単位、および同一の付属リガンドまたは補助リガンドの2つを含む。1つもしくは2つの試薬由来の2つのキレート因子または結合単位、および1つの付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬は、共に2成分のリガンドシステムを含むと考えられる。3成分のリガンドシステムを含む放射性医薬の場合には、総計で3種類のリガンド、キレート因子または結合単位が存在するという条件で、放射性核種の配位圏は1つ以上の試薬由来の1つ以上のキレート因子または結合単位、および1つ以上の2つの異なる種類の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、1つの試薬由来の1つのキレート因子または結合単位、および2つの異なる付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬は、3成分のリガンドシステムを含むと考えられる。
【0141】
放射性医薬の製造において、および該放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な付属リガンドまたは補助リガンドは、1つ以上の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、アルシン、セレンおよびテルル供与原子を含む。リガンドは、放射性医薬の製造における移動リガンドであり得て、そしてまた別の放射性医薬における付属リガンドまたは補助リガンドとしても機能する。リガンドを移動リガンド、付属リガンドまたは補助リガンドと呼ぶかどうかは、該リガンドが放射性医薬における放射性核種の配位圏に残っているかどうかによる。このことは、放射性核種の配位化学および、試薬のキレート因子または結合単位によって決まる。
【0142】
「キレート因子(chelator)」または「結合単位(bonding unit)」とは、1つ以上の供与原子を用いた化学結合を形成することによって金属イオンと結合する試薬上の分子または基である。
【0143】
用語「結合部位」とは、生物学的に活性な分子と結合するインビボ(in vivo)またはインビトロ(in vitro)での部位を意味する。
【0144】
「診断用キット」または「キット」とは、診断用の放射性医薬を合成するために臨床的な設定または薬学的な設定において実施しているエンドユーザーによって使用される1つ以上のバイアル中の成分の集合(製剤と呼ぶ)を意味する。該キットは、実施しているエンドユーザーにとって通常入手することができるもの、例えば注射のための水または生理食塩水、放射性核種の溶液、放射性医薬の製造の間にキットを加熱するための装置、必要であれば患者に放射性医薬を投与するのに必要な装置(例えば、シリンジ、並びに遮蔽装置および画像診断装置)を除いて、診断用放射性医薬を製造し、使用するのに必要とされる全ての成分を提供する。
【0145】
治療的放射性医薬、X線造影剤医薬、超音波造影剤医薬および核磁気共鳴画像診断用造影剤のための金属医薬は、典型的には1つのバイアル中に凍結乾燥固体または水溶液のいずれかとして含まれる製剤の最終形態でエンドユーザーに提供される。該エンドユーザーは、水または生理食塩水で凍結乾燥したものを再構成し患者の用量を取り出すか、または提供された水性液体製剤から該用量を取り出すだけである。
【0146】
「凍結乾燥補助剤」とは、凍結乾燥のために好ましい物理的な性質(例えば、ガラス転移温度)を有する成分であり、製剤に加えて凍結乾燥のための製剤の全成分の組み合わせの物理的特性を改善する。
【0147】
「安定化(補助)剤」とは、金属医薬を安定化するためかまたは使用する前の該キットの寿命を延ばすかのいずれかのために、該金属医薬または該診断用キットヘ加える成分である。安定化剤は、抗酸化剤、還元剤またはラジカル捕捉剤であり得て、このものは他の成分を分解する種または金属医薬と優先的に反応させることによって安定性を改善することができる。
【0148】
「可溶化(補助)剤」とは、製剤化に必要な媒質中での1つ以上の他の成分の溶解度を改善する成分である。
【0149】
「静菌剤(bacteriostat)」とは、使用前の貯蔵中、または診断用キットを用いて放射性医薬を製造後のいずれかの間で、該製剤中での細菌の増殖を抑制する成分である。
【0150】
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、塩基性アミノ基および酸性カルボキシル基の両方を含有する有機化合物を意味する。該用語は、天然のアミノ酸(例えば、L−アミノ酸)、改変した非天然アミノ酸(例えば、D−アミノ酸)、並びに生物学的に遊離な形態もしくは組み合わさった形態で生成するが、通常タンパク質中では生成しないことが知られるアミノ酸(例えば、Roberts and Vellaccio, The Peptides, 5: 342−429 (1983)(これは、本明細書の一部を構成する)に開示されているアミノ酸)を含む。天然のタンパク質を形成しているアミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、チロシン、チロシン、トリプロファン、プロリンおよびバリンを含むが、これらに限定されない。天然の非タンパク質アミノ酸とは、例えばアルギノコハク酸、シトルリン、システインスルフィン酸、3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシステイン、オルニチン、3−モノヨードチロシン、3,5−ジヨードチロシン、3,5,5’−トリヨードチロシンおよび3,3’,5,5’−テトラヨードチロシンを含むが、これらに限定されない。本発明を実施するのに使用することができる改変されたアミノ酸または異常アミノ酸とは、例えばD−アミノ酸、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシプロリン、N−Cbz−保護したアミノ酸、2,4−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、N−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、tert−ロイシン、4−アミノシクロヘキシルアラニン、N−メチルノルロイシン、3,4−デヒドロプロリン、N,N−ジメチルアミノグリシン、N−メチルアミノグリシン、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸、6−アミノカプロン酸、トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸、2−,3−および4−(アミノメチル)安息香酸、1−アミノシクロペンタンカルボン酸、1−アミノシクロプロパンカルボン酸および2−ベンジル−5−アミノペンタン酸を含むが、これらに限定されない。
【0151】
本明細書で使用する用語「ペプチド」とは、ペプチド結合という形で結合している、2つ以上のアミノ酸(これは、本明細書において定義する通りである)からなる直鎖化合物を意味する。本特許請求の範囲において使用する「ペプチド」とは、分子量が10,000ダルトンよりも低い(5,000ダルトンよりも低いことが好ましく、2,500ダルトンよりも低いことがより好ましい)分子を意味すると意図する。該用語「ペプチド」はまた、ペプチド成分および非ペプチド成分の両方(例えば、偽ペプチド、ペプチド模倣物残基または非アミノ酸成分)を含有する化合物をも意味する。ペプチド成分および非ペプチド成分の両方を含有するそれらの化合物は、「ペプチドアナログ」と呼ぶこともできる。
【0152】
「偽ペプチド」または「ペプチド模倣物(peptidomimetic)」とは、ペプチド模倣物とアミノ酸残基との間でのアミド連結以外の連結基(偽ペプチド結合)を用いるか、並びに/あるいは非アミノ酸置換基および/または改変されたアミノ酸残基を用いることによって、アミノ酸残基またはペプチドの構造を模倣する化合物を意味する。「偽ペプチド残基」とは、ペプチド中に存在する偽ペプチドまたはペプチド模倣物の部分を意味する。
【0153】
用語「ペプチド結合」とは、アミノ酸のカルボキシル基と第2のアミノ酸のアミノ基の間での1つの水分子の損失によって形成される共有アミド結合を意味する。
【0154】
用語「偽ペプチド結合」とは、通常のアミノ結合に対して置換基として置き代えることができるペプチド結合アイソスターを含む。これらの置換基またはアミド「等価性の」結合は、アミド結合の空間的な要件を模倣し、そして該分子が酵素による分解反応に対して安定であるべきであるペプチドまたはタンパク質中に通常見られない原子の組み合わせから形成される結合を意味する。
【0155】
以下の略号を本明細書において使用する:
Acmは、アセトアミドメチルであり;
b−Ala、ベータ−AlaまたはbAlaは、3−アミノプロピオン酸であり;
ATAは、2−アミノチアゾール5−酢酸または2−アミノチアゾール5−アセチル基であり;
Bocは、t−ブチルオキシカルボニルであり;
CBz、CbzまたはZは、カルボベンジルオキシであり;
Citは、シトクリン であり;
Dapは、2,3−ジアミノプロピオン酸であり;
DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり;
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンであり;
EOEは、エトキシエチルであり;
HBTUは、2−(1H−ベンゾトリアゾール)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩であり;
hynicは、boc−ヒドラジノニコチニル基または2−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸であり;
NMeArgまたはMeArgは、N−メチルアルギニンであり;
NMeAspは、N−メチルアスパラギン酸であり;
NMMは、N−メチルモルホリンであり;
OcHexは、O−シクロヘキシルであり;
OBzlは、O−ベンジルであり;
oSuは、O−スクシンイミジルであり;
TBTUは、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートであり;
THFは、テトラヒドロフラニルであり;
THPは、テトラヒドロピラニルであり;
Tosは、トシルであり;
Trは、トリチルである。
【0156】
以下の通常の3文字表記のアミノ酸の略号を、本明細書に使用する。通常の1文字アミノ酸表記は、本明細書において使用しない:
Alaは、アラニンであり;
Argは、アルギニンであり;
Aspは、アスパラギン酸であり;
Cysは、システインであり;
Glnは、グルタミンであり;
Gluは、グルタミン酸であり;
Glyは、グリシンであり;
Hisは、ヒスチジンであり;
Ileは、イソロイシンであり;
Leuは、ロイシンであり;
Lysは、リシンであり;
Metは、メチオニンであり;
Nleは、ノルロイシンであり;
Ornは、オルニチンであり;
Pheは、フェニルアラニンであり;
Phgは、フェニルグリシンであり;
Proは、プロリンであり;
Sarは、サルコシンであり;
Serは、セリンであり;
Thrは、トレオニンであり;
Trpは、トリプロファンであり;
Tyrは、チロシンであり;
Valは、バリンである。
【0157】
本発明の医薬は、血管新生腫瘍脈管構造において発現するかまたは上方制御された受容体に対する標的分子を含む。VEGF受容体、Flk1/KDR、Flt−1およびニューロピリン−1の場合には、標的分子は該受容体と高いアフィニティーで結合するペプチドまたはペプチド模倣物を含む。例えば、VEGFとVEGFRとの結合を競争的に抑制する、VEGFのC末端ドメインの23アミノ酸部分を含むペプチドが製造されている(SokerらによるJ. Biol. Chem., 1997, 272, 31582−8)。塩基性FGF受容体(bFGFR)と結合する11〜23のアミノ酸残基の直鎖ペプチドがCosicらによるMol. and Cell. Biochem., 1994, 130, 1−9によって記載されている。該bFGFRの好ましい直鎖ペプチド拮抗薬は、16アミノ酸のペプチド:
Met−Trp−Tyr−Arg−Pro−Asp−Leu−Asp−Glu−Arg−Lys−Gln−Gln−Lys−Arg−Gluである。Ghoら(Cancer Research, 1997, 57, 3733−40)は、内皮細胞の表面でのアンジオゲニン受容体に対して高いアフィニティーで結合する小ペプチドの同定について記載している。好ましいペプチドは、Ala−Gln−Leu−Ala−Gly−Glu−Cys−Arg−Glu−Asn−Val−Cys−Met−Gly−Ile−Glu−Gly−Argであって、ここで2つのCys残基は分子内スルフィド結合を形成する。ヤヨン(Yayon)ら(Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 1993, 90, 10643−7)は、ランダムファージディスプレイペプチドライブラリーから同定されたFGFRの他の直鎖ペプチド拮抗薬物を記載している。2つの直鎖オクタペプチドであるAla−Pro−Ser−Gly−His−Tyr−Lys−GlyおよびLys−Arg−Thr−Gly−Gln−Tyr−Lys−Leuは、bFGFRとその受容体との結合を抑制するのに好ましい。
【0158】
腫瘍脈管構造において発現するインテグリンについての標的分子としては、αvβ3、αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1およびα2β2と結合するペプチドおよびペプチド模倣物を含む。PierschbacherおよびRouslahti (J. Biol. Chem., 1987, 262, 17294−8)は、α5β1およびαvβ3と選択的に結合するペプチドを記載している。米国特許第5,536,814号は、インテグリンα5β1と高いアフィニティーで結合するペプチドを記載している。BurgessおよびLim (J. Med. Chem., 1996,39,4520−6)は、αvβ3と高いアフィニティーで結合する3つのペプチド:シクロ[Arg−Gly−Asp−Arg−Gly−Asp]、シクロ[Arg−Gly−Asp−Arg−Gly−D−Asp]および直鎖ペプチドであるArg−Gly−Asp−Arg−Gly−Aspの製造を記載している。米国特許第5,770,565号および第5,766,591号は、αvβ3と高いアフィニティーで結合するペプチドを開示している。米国特許第5,767,071号および第5,780,426号は、αvβ3に対して高いアフィニティーを有するエキソ環状Argアミノ酸を有する環状ペプチドを開示している。Srivatsa et.ら(Cardiovascular Res., 1997,36,408−28)は、αvβ3に対する環状ペプチド拮抗薬であるシクロ[Ala−Arg−Gly−Asp−Mamb]を記載している。Tranら(Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,7,997−1002)は、αvβ3と高いアフィニティーで結合する環状ペプチドであるシクロ[Arg−Gly−Asp−Val−Gly−Ser−BTD−Ser−Gly−Val−Ala]を開示している。Arapら(Science, 1998,279,377−80)は、αvβ3およびαvβ5と結合する環状ペプチドである、Cys−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cysおよびシクロ[Cys−Asn−Gly−Asp−Cys]を記載している。Corbett etら(Biorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1371−6)は、αvβ3に選択的なペプチド模倣物の群を記載している。そして、Haubnerら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 1374−89)は、ペプチドライブラリーから入手したペプチドおよびペプチド模倣物のαvβ3拮抗薬を開示している。
【0159】
本発明の標的分子は、インテグリンαvβ3に対して1000nMよりも小さい結合アフィニティーを有することが好ましい。本発明の標的分子はインテグリンαvβ3に対して100nMよりも小さい結合アフィニティーを有することがより好ましい。本発明の標的分子はインテグリンαvβ3に対して10nMよりも小さい結合アフィニティーを有することがより一層好ましい。
【0160】
本発明の超音波造影剤は、生体適合性ガスの超微粒気泡、液体担体および界面活性なミクロスフェアと結合したりまたはその中にとり込まれる多数の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含む。このものは、更に該標的分子および該超微粒気泡の間に、任意の結合分子のLnを含む。本明細書において、用語「液体担体」は水溶液を意味する。そして、用語「界面活性剤」とは、溶液中の界面張力の低下を生じるいずれかの両親媒性物質を意味する。界面ミクロスフェアを生成するための適当な界面活性剤のリストは、Ungerらの米国特許第6,139,819号および第6,117,414号(これらは、本明細書の一部を構成する)に開示されている。用語「界面活性なミクロスフェア」とは、例えばナノスフェア、リポソーム、小胞(ベジクル)などを含む。該生体適合性ガスは空気またはフッ化炭素(例えば、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタンまたはペルフルオロペンタンなどのC3−C5ペルフルオロアルカン)であってよく、これらはエコー発生性が異なり、従って超音波画像処理において造影を与える。該ガスは、場合により結合基によって生物的に関連する(biodirecting)基と結合するミクロスフェア中にとり込まれたりまたは含まれる。該結合は共有性、イオン性であってもよく、またはファンデルワールス力によってもよい。それらの造影剤の具体的な例としては、複数の腫瘍新血管新生受容体と結合したペプチドまたはペプチド模倣物と一緒に脂質にとり込まれたペルフルオロ炭素を含む。
【0161】
本明細書で使用するSfは、上で定義する式:A1−E−A2の脂質または化合物のいずれかである界面活性剤である。該界面活性剤は、音波発生気体を含有することができる小胞(例えば、ミクロスフェア)を形成することを意図する。本発明の該超音波造影剤の組成物は、得られる生成物が音波造影剤として有用となり得るような方法で、かき混ぜ(例えば、振り混ぜ、撹拌など)時に、小胞中に音波発生ガスをとり込むことができることを意図する。
【0162】
「小胞」とは、内部空隙の存在を特徴とする球状の物を意味する。好ましい小胞は、脂質(これは、本明細書に記載の様々な脂質を含む)から製剤化される。いずれかのある小胞において、該脂質は単層または二層の形態であり得て、該単層または二層の脂質を用いて、1つ以上の単層または二層を得ることができる。1つ以上の単層または二層の場合には、該単層または二層は通常、短縮性である。本明細書に記載の脂質小胞としては、例えば通常リポソーム、ミセル、泡、超微粒気泡、ミクロスフェア等と呼ばれるものを含む。従って、該脂質を用いて単層小胞(これは、1つの単層または二層を含む)、オリゴ層小胞(これは、約2つまたは約3つの単層または二層を含む)または多重層小胞(これは、約3つよりも大きい単層または二層を含む)を得ることができる。該小胞の内部空隙容量は、例えば水性の液体を含む液体、ガス、温度ガス状前駆体、および/または所望により例えば生理活性物質を含む固体もしくは溶質物質を用いて充填することができる。
【0163】
「小胞様組成物」とは、脂質から形成される、小胞を含む組成物を意味する。
【0164】
「小胞製剤」とは、小胞および生理活性物質を含む組成物を意味する。
【0165】
本明細書において使用するミクロスフェアは、10ミクロンよりも小さいかまたは同じである球であることが好ましい。本明細書において使用するリポソームは、1個の脂質層(脂質単層)、2個の脂質層(脂質二重層)または2よりも大きい脂質層(脂質多重層)を含み得る。「リポソーム」とは、通常両親媒性化合物(これは、脂質化合物を含む)の球状クラスターまたは集合体を意味する。これらは典型的に、1つ以上の短縮性の層の形態(例えば、二重層)である。それらは、本明細書において脂質小胞と呼ぶこともある。
【0166】
本明細書において使用する用語「泡」とは、通常、ガスまたはその前駆体で満たされた内部空隙で囲まれている1つ以上の膜または壁の存在を特徴とする小胞を意味する。典型的な泡としては、例えばリポソーム、ミセル等を含む。
【0167】
「脂質」とは、合成または天然に存在する両親媒性の化合物であって、このものは親水性成分および親油性成分を含む。脂質としては、例えば脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、糖脂質、脂肪族アルコール、ワックス、テルペンおよびステロイドを含む。
【0168】
「脂質組成物」とは、脂質化合物を含む組成物を意味する。典型的な脂質組成物とは、例えば懸濁液、乳液および小胞性組成物を含む。
【0169】
「脂質製剤」とは、脂質化合物および生理活性な薬物を含む組成物を意味する。
【0170】
適当な脂質のクラスおよび具体的で適当な脂質としては、例えば
ホスファチジルコリン(例えば、ジオレイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)およびジスアロイルホスファチジルコリン);
ホスファチジルエタノールアミン(例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびN−スクシニルジオレイルホスファチジルエタノールアミン);
ホスファチジルセリン;ホスファチジルグリセロール;スフィンゴ脂質;糖脂質(例えば、ガングリオシド(GM1));グルコ脂質;スルファチド;糖スフィンゴ脂質;ホスファチジル酸(例えば、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA));パルミチン脂肪酸;ステアリン脂肪酸;アラキドン脂肪酸;ラウリル脂肪酸;ミリスチン脂肪酸;ラウロオレイン(lauroleic)脂肪酸;フィセオレイン(physeteric)脂肪酸;ミリストオレイン(myristoleic)脂肪酸;パルミトオレイン(palmitoleic)脂肪酸;ペトロセリン(petroselinic)脂肪酸);オレイン脂肪酸; イソラウリル(isolauric)脂肪酸;イソミリスチン(isomyristic)脂肪酸;イソパルミチン(isopalmitic)脂肪酸;イソステアリン(isostearic)脂肪酸;
コレステロールおよびコレステロール誘導体(例えば、コレステロールヘミコハク酸、コレステロール硫酸およびコレステリル−(4’−トリメチルアンモニオ)酪酸);
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン脂肪酸アルコール;ポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル;ポリオキシエチル化したソルビタン脂肪酸エステル;グリセロールポリエチレングリコールオキシステアリン酸;グリセロールポリオキシエチレングリコールオキシステアリン酸;グリセロールポリエチレングリコールレシノール酸;エトキシル化大豆ステロール;エトキシル化ヒマシ油;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン脂肪酸高分子;ポリオキシエチレン脂肪酸ステアリン酸;12−((7’−ジエチルアミノクマリン−3−イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカン酸;N−[12−((7’−ジエチルアミノクマリン−3−イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカノイル]−2−アミノパルミチン酸;1,2−ジオレオイル−sN−グリセロール;1,2−パルミトイル−sN−3−スクシニルグリセロール;1,3−ジパルミトイル−2−スクシニルグリセロール;および1−ヘキサデシル−2−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンおよびパルミトイルホモシステイン;ラウリルトリメチルアンモニウムブロミド;セチルトリメチルアンモニウムブロミド;ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミド;アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(ここで、アルキルはC12、C14またはC16アルキルである);ベンジルジメチルドデシルアンモニウムブロミド;ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド;ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムブロミド;ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド;ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムブロミド;ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド;セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド;セチルジメチルエチルアンモニウムクロリド;セチルピリジウムブロミド;セチルピリジウムクロリド;N−[1,2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);1,2−ジオレオイルオキシ−3−(トリメチルアンモニオ)プロパン(DOTAP)および1,2−ジオレオイル−c−(4’−トリメチルアンモニオ)ブタノイル−sN−グリセロール(DOTB)を含む。
【0171】
音波発生ガスは、1つのガスまたはガス混合物であり得て、例えばCF4、C2F6、C3F8、シクロ−C4F8、C4F10、C5F12、シクロ−C5F10、シクロ−C4F7(1−トリフルオロメチル)、プロパン(2−トリフルオロメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロおよびブタン(2−トリフルオロメチル)−1,1,1,3,3,3,4,4,4−ノナフルオロを挙げられる。上記の化合物の対応する不飽和物(例えば、C2F4、C3F6、C2F4の異性体)もまた好ましい。これらのガスの混合物、特に他のペルフルオロ炭素とのペルフルオロ炭素の混合物、および他の不活性ガス(例えば、空気、N2、O2、He)とのペルフルオロ炭素の混合物もまた有用である。これらの例は、Quayによる米国特許第5,595,723号(これは、本明細書の一部を構成する)において知ることができる。
【0172】
本発明のX線造影剤は、1つ以上のX線吸収剤または原子番号が20以上の重原子と結合した1つ以上の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含み、このものは更に該標的分子とX線吸収原子との間に任意の結合分子、Lnを含む。X線造影剤において用いられることの多い重原子はヨウ素である。最近、金属キレート因子を含むX線造影剤(Wallace, R.による米国特許第5,417,959号)および複数の金属イオンを含むポリキレート因子(Loveによる米国特許第5,679,810号)が開示されている。より最近では、多重核クラスター複合体がX線造影剤として開示されている(米国特許第5,804,161号、PCT W091/14460およびPCT WO 92/17215)。X線薬物の例としては、上記の放射性核種の非放射性アナログまたは天然に存在するアナログと含む(例えば、Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、AgおよびIr)。
【0173】
本発明のMRI造影剤は、1つ以上の常磁性金属イオンと結合した1つ以上の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含み、このものは更に該標的分子と該常磁性金属イオンとの間に、任意の結合分子Lnを含む。該常磁性金属イオンは、金属複合体または金属酸化物粒子の形態で存在する。米国特許第5,412,148号および第5,760,191号は、MRI造影剤において使用するための常磁性金属イオンに対するキレート因子の例を記載している。米国特許第5,801,228号、第5,567,411号および第5,281,704号は、mMRI造影剤において使用するための1より大きい常磁性金属イオンを複合化するのに有用な1より大きいポリキレート因子の例を記載している。米国特許第5,520,904号は、MRI造影剤として使用するための常磁性金属イオンを含む微粒子状の組成物を記載している。
【0174】
そのようなさらなる潅流造影剤と組み合わせた本発明のビトロネクチンレセプター標的造影剤の投与および/または造影は、ビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤単独の投与および/または造影の場合よりも有効な利点を与えることができたり、各々のより低い用量の使用を可能としつつ、行なうことができる。より低い用量は副作用を可能性を最少とし、その結果安全性の限度を増大させる。本発明のビトロネクチンレセプター標的造影剤と潅流造影剤との組み合わせは、相乗的な組み合わせであることが好ましい。相乗作用(例えば、ChouおよびTalalayによるAdv. Enzyme Regul. 22: 27−55 (1984)に記載されている)とは、ビトロネクチンレセプター標的造影剤と潅流造影剤を組み合わせて投与した時にそれらを単独で投与したときの相加効果よりも大きい場合に生じる。また、相乗作用として、2つの連続的に得られた画像を比較するより同時に造影法を実施することにより造影が増強され、画像の空間的相関がより正確になるか、または個々の成分に比べて組み合わせによりかなりの他の有益な効果があり得る。
【0175】
組み合わせ療法で用いる本発明の化合物および化学療法剤または放射線増感剤は、併用効果が得られるように、別々の製剤もしくは組み合わせた(複合)製剤のいずれかで同時に、または異なる時間に(例えば、連続して)投与することができる。投与の量およびレジメは、好ましくはそれらの標準的な用量で開始し、次いで得られた結果を判定(titrating)することによって、当該分野の当業者によって調節されるであろう。
【0176】
本発明は、癌を処置するのに有用な2つ以上の活性成分を組み合わせたキットまたは単一パッケージをも提供する。キットは、本発明の化合物と、更に化学療法剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる少なくとも1つの薬物(単独でまたは希釈剤もしくは担体と組み合わせて)を(単独でまたは希釈剤もしくは担体と組み合わせて)提供することができる。
【0177】
本明細書で用いている用語「温度活性化ガス状前駆体」は、選択した活性化または転移温度で液体からガスに相が変化する化合物を表す。活性化または転移温度、および同様の用語は、ガス状前駆体の液体からガス相への転移が生じる温度であるガス状前駆体の沸点を表す。有用なガス状前駆体は、約−100℃〜70℃の範囲の沸点を有するガスである。活性化温度は、各ガス状前駆体に特有のものである。約37℃、すなわちヒトの体温の活性化温度が本発明のガス状前駆体に好ましい。すなわち、液体ガス状前駆体は、37℃で活性化してガスになる。しかしながら、ガス状前駆体は、本発明の方法に用いるために液体またはガス相であってよい。本発明の方法は、液体がミクロスフェアに取込まれるようにガス状前駆体の沸点以下で実施してよい。さらに、該方法は液体がミクロスフェアに取込まれるようにガス状前駆体の沸点で実施してよい。低温度の沸点を有するガス状前駆体では、液体前駆体を低温に冷却した微小流動化装置(microfluidizer)を用いて乳化することができよう。液体形で前駆体を利用するため液体媒質中の溶媒を用いて沸点を下げてもよい。あるいはまた、約70℃の上限を集中(focused)高エネルギー超音波を用いて達成してよい。さらに、該方法は、温度を該方法を通して増加させ、該方法を液体のガス状前駆体を用いて開始し、ガスで終了するように実施してよい。
【0178】
標的組織中in situでガスになり、また、患者または動物に入る際のin vivo、使用前、保存中または製造中は液体になるように、ガス状前駆体を選ぶことができよう。温度活性化ガス状前駆体充填マイクロスフェアの製造方法は、ガス状前駆体の沸点以下の温度で実施してよい。この態様において、ガス状前駆体は製造中に相転移が生じないようにマイクロスフェア内に取込まれる。代わりに、ガス状前駆体充填マイクロスフェアをガス状前駆体の液相中で製造する。相転移の活性化は、温度が該前駆体の沸点を超えるあらゆる時に生じてよい。また、液体ガス状前駆体の小滴中の液体量を知り、ガス状態を達成する際のリポソームのサイズを決定することができよう。
【0179】
あるいはまた、ガス状前駆体を用いて、使用前に予め形成される安定なガス充填ミクロスフェアを作製することができよう。この態様において、ガス状前駆体は、各ガス状前駆体の液体−ガス状相転移温度以下の温度で懸濁および/または安定化媒質を収容する容器に加える。次に、温度が過剰になり、ガス状前駆体および液体溶液の間にエマルジョンが形成されるにつれ、ガス状前駆体は液体からガス状態に転移する。この加熱およびガス形成の結果、該ガスは液体サスペンジョン上のヘッドスペースの空気と置換し、ガス状前駆体のガス、周囲ガス(例えば空気)を取込むか、またはガス状態のガス状前駆体と周囲空気を同時に取込むガス充填脂質スフェアを形成する。この相転移を造影剤媒質の最適な混合と安定化に用いることができる。例えば、ガス状前駆体、パーフルオロブタンをリポソームに取込むことができ、温度が3℃(パーフルオロブタンの沸点)以上に上昇するにつれ、リポソームに取込まれたフルオロブタンガスが生じる。さらなる例として、ガス状前駆体のフルオロブタンを、乳化剤および安定化剤、例えばグリセロールまたはプロピレングリコールを含む水性懸濁液に懸濁し、市販の撹拌器(ボルテクサー)で撹拌することができる。撹拌を、ガス状前駆体が液体であるように十分低い温度で開始し、試料の温度を液体状態からガス状態への相転移温度以上に上昇させながら継続する。その際、該前駆体はマイクロエマルジョン化(微小乳化)工程中にガス状態に変換する。適切な安定化剤の存在下で、驚くほど安定なガス充填リポソームが生じる。
【0180】
本発明は、ビトロネクチンレセプターおよび臓器潅流の新規同時二重同位元素造影方法も提供する(ここで、本発明のビトロネクチンアンタゴニストと結合する同位元素および潅流造影剤の同位元素は、シンチグラフィのカメラを用いてスペクトル的に分離可能である)。本方法は、内皮損傷、血管新生および/または活性アテローム性動脈硬化症の部位の検出および特定とともに臓器潅流の同時造影を可能にするであろう。
【0181】
例えば、Tc99m心臓潅流造影剤(例えばTc99m−Sestamibi)またはT1201(塩化第一タリウムとして)、およびIn111標識αvβ3レセプター標的化合物は、標準的ガンマカメラを用いて同時に造影されるであろう。これは、〜140KeVのTc99mガンマエネルギーまたは〜80KeVのT1201ガンマエネルギーが〜170KeVおよび250KeVのIn111ガンマエネルギーと容易に分離できるため可能である。内皮損傷、脆弱プラークまたは血管新生部位(αvβ3化合物の局在により示される)とともに心臓潅流のこの同時造影は、Tc99m−SestamibiまたはT1201造影を用いて示される潅流分布との比較に基づいて心臓におけるαvβ3化合物分布の局在の解剖学的評価を改善するのにきわめて有用である。さらに、心臓の潅流および内皮損傷または脆弱プラークの同時造影は、患者の一回の造影で血流変化および内皮損傷または血管新生変化の両方について、基礎心臓疾患のより完全な評価を可能にする。
【0182】
心臓潅流およびαvβ3レセプターの上方調節の同時二重同位元素造影は、1回の造影時に、脆弱プラーク、機械的損傷後介入の部位、または可視化すべき心臓潅流に伴う新たな血管新生部位の特定を可能にする。さらに、治療に対する反応のモニター、例えば心筋潅流とともに治療的血管新生の造影は、2つの放射性医薬の分布を同時に造影すると、連続的に得られる2つの画像に比べて画像の空間的相関がより正確である場合に特に有用である。このようにして、潅流およびαvβ3レセプター標的化合物の画像は互いに正確に記録される。患者における異なる放射性同位元素標識放射性医薬の同時造影は新規ではない。例えば、Antunes(Antunes ML, Johnson LL、Seldin DWら、Am J. Cardiol 1992; 70:426−431)は、T1201による心臓潅流の造影と一緒にIn111−抗ミオシン抗体による心筋梗塞の造影を可能にすることを示した。しかしながら、本発明の二重同位元素造影は、放射性標識αvβ3化合物および心臓潅流造影化合物の同時二重同位体造影について最初に報告されたアプローチであるから新規である。αvβ3シンチグラフィ造影と潅流造影の組み合わせは、造影する医師に1回の造影で虚血性冠動脈疾患および/または血管形成療法の効果に関する多大な量の臨床情報を提供する。本発明の医薬は式:(Q)d−Ln−(Ch−X)、(Q)d−Ln−(Ch−X1)d ’、(Q)d−Ln−(Ch−X2)d ’’、および(Q)d−Ln−(Ch−X3)を有する。該式中、Qは血管新生腫瘍脈管構造において発現する受容体と結合するペプチドまたはペプチド模倣物であり、dは1〜10であり、Lnは任意の結合基であり、Chは金属キレート因子または結合分子であり、Xは放射性同位元素であり、X1は常磁性金属イオンであり、X2は常磁性金属イオンまたは不溶性固体粒子含有の重原子であり、d’’は1〜100であって、X3は音波発生ガスの界面活性なミクロスフェアである。本発明の好ましい医薬は標的分子Qを含み、このものはビトロネクチン受容体αvβ3およびαvβ5と結合するペプチドおよびペプチド模倣物である。本発明のより好ましい医薬は標的分子Qを含み、このものはαvβ3と結合するペプチドおよびペプチド模倣物である。本発明の最も好ましい医薬は、αvβ3の標的分子Qを含み、このものは独立して治療学的な放射性同位元素または画像診断可能な分子と結合した1〜10個の環状ペンタペプチドまたはペプチド模倣物を含み、このものは更に該標的分子と治療学的な放射性同位元素または画像診断可能な分子の間での任意の結合分子Lnを含む。該環状ペプチドは、αvβ3受容体と結合するトリペプチド配列および2つのアミノ酸(それらのうちのいずれか1つはLn、Ch、X2、またはX3と結合することができる)を含む。該医薬における環状ペプチドまたはペプチド模倣物部分のトリペプチド認識配列と、αvβ3受容体との相互作用により、αvβ3受容体を発現する血管新生腫瘍脈管構造において該医薬の局在化が生じる。
【0183】
本発明の医薬は、いくつかの方法によって製造することができる。1つの方法は、標的ペプチドまたはペプチド模倣物分子であるQの製造、並びに1つ以上の分子Qと、1つ以上の金属キレート因子または結合分子であるCh、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有の重原子、または音波発生ガス超微粒気泡との直接的な結合を含む。別の方法は、1つ以上の分子Qと結合基Lnとの結合、次いでこのものと1つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子であるCh、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生ガス超微粒気泡との結合を含む。dが1である医薬の製造に有用な別の方法は、分子:Q−Lnの製造、更に該ペプチドまたはペプチド模倣物の製造に、Lnを有するアミノ酸またはアミノ酸擬態残基を導入することを含む。次いで、得られた分子Q−Lnを1つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子Ch、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生超微粒気泡と結合させる。別の方法は、連結基Lnのフラグメントを有するペプチドまたはペプチド模倣物Qの製造を含み、次いで該ペプチドまたはペプチド模倣物の1つ以上を該結合基の残りと結合させ、次いで1つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子Ch、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生ガス超微粒気泡と結合させる。
【0184】
場合により結合基Lnまたは該結合基のフラグメントを有するペプチドまたはペプチド模倣物は、当該分野の当業者にとって知られる標準的な製造法を用いて製造することができる。好ましい方法は、以下に記載の方法を含むが、これらに限定されない。
【0185】
通常、ペプチドおよびペプチド模倣物は、C末端残基のα−アミンを脱保護し、次いで適当に保護したアミノ酸を上記の方法を用いてペプチド結合によってカップリングさせることによって、伸張する。この脱保護法およびカップリング法は、所望する配列を得るまで繰り返す。このカップリング反応は、構成アミノ酸の逐次様式もしくはフラグメント(2〜いくつかのアミノ酸)の縮合、または両方の方法の組み合わせ、あるいは最初にMerrifieldによるJ. Am. Chem. Soc., 85, 2149−2154 (1963)(これは、本明細書の一部を構成する)に記載の方法による固相ペプチド製造によって行なうことができる。
【0186】
該ペプチドおよびペプチド模倣物はまた、自動合成装置を用いて製造することもできる。上記に加えて、ペプチドおよびペプチド模倣物の製造についての方法がStewartおよびYoungによる「Solid Phase Peptide Synthesis」, 2nd ed, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984);
Gross, Meienhofer, Udenfriend編「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」, Vol. 1,2,3,5,および9, Academic Press, New York, (1980−1987);
Bodanszkyによる「Peptide Chemistry: A Practical Textbook」, Springer−Verlag, New York (1988); および
Bodanszky らによる「The Practice of Peptide Synthesis」, Springer−Verlag, New York (1984)(これらは本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0187】
2つのアミノ酸誘導体の、アミノ酸とペプチドもしくはペプチド模倣物の、2つのペプチドフラグメントもしくはペプチド模倣物フラグメントのカップリング反応、またはペプチドもしくはペプチド模倣物の環化反応は、標準的なカップリング反応を用いて行なうことができる。例えば、アジド法、混合カルボン酸無水物(クロロギ酸イソブチル)法、カルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド)法、活性エステル(p−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル)法、ウッドワードK試薬法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬(例えば、BOP−C1)法または酸化還元法を挙げられる。これらの方法のいくつか(特に、カルボジミド)は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することによって増大することができる。これらのカップリング反応は、溶液(液相)または固相のいずれかで行なうことができる。
【0188】
該構成アミノ酸またはアミノ酸擬態の官能基は、所望しない結合が生成するのを避けるために、カップリング反応の間に保護しなければいけない。使用することができる保護基は、Greeneによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York (1981)および「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)(これらは、本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0189】
C末端残基のα−カルボキシル基は、通常エステル(これは、切断してカルボン酸を与えることができる)によって保護する。これらの保護基としては、例えば1)アルキルエステル(例えば、メチルエステルおよびt−ブチルエステル)、2)アリールエステル(例えば、ベンジルエステルおよび置換ベンジルエステル)、または3)弱塩基の処置または温和な還元方法によって切断することができるエステル(例えば、トリクロロエチルエステルおよびフェナシルエステル)を含む。固相の場合には、C−末端アミノ酸は不溶性の担体(通常は、ポリスチレン)に結合させる。これらの不溶な担体は、カルボキシ基と反応して、伸張条件に対しては安定であるが、後に容易に切断される基を含む。これらの例としては、オキシム樹脂(DeGradoおよびKaiserによる(1980) J. Org. Chem. 45,1295−1300)クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂およびアミノメチル樹脂を挙げられる。所望するC−末端アミノ酸が既に包含されているこれらの樹脂の多数は、商業的に入手することができる。
【0190】
各々のアミノ酸のα−アミノ基は保護されなければいけない。当該分野で知られるいずれの保護基を使用することができる。これらの例としては、1)アシルタイプ(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル);2)芳香族カルバメートタイプ(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換されたベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニル)−1−メチルエトキシカルボニルおよび9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc);3)脂肪族カルバメートタイプ(例えば、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル;4)環状アルキルカルバメートタイプ(例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル);5)アルキルタイプ(例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル);6)トリアルキルシラン(例えば、トリメチルシラン);および7)チオール含有タイプ(例えば、メフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル)を挙げられる。好ましいα−アミノ保護基は、BocまたはFmocのいずれかである。ペプチド合成のために適当に保護された多数のアミノ酸誘導体またはアミノ酸擬態誘導体を、商業的に入手することができる。
【0191】
α−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング反応前に切断する。Boc基を使用する場合には、方法の選択はトリフルオロ酢酸のニートもしくはそのジクロロメタン溶液、またはHClのジオキサン溶液である。次いで、得られたアンモニウム塩を、カップリング反応前もしくはインシトゥーで塩基溶液(例えば、水性緩衝液または3級アミンのジクロロメタン溶液もしくはそのジメチルホルムアミド溶液)のいずれかを用いて中和する。Fmoc基を使用する場合には、試薬の選択はピペリジンまたは置換されたピペリジンのジメチルホルムアミド溶液であるが、いずれかの2級アミンまたは塩基水溶液を使用することができる。該脱保護反応は、温度が0℃〜室温で行なう。
【0192】
側鎖の官能基を有するアミノ酸またはアミノ酸擬態のいずれも、上記の基のいずれかを用いて該ペプチドの製造の間に保護しなければいけない。当該分野の当業者は、これらの側鎖の官能基についての適当な保護基の選択およびその使用がアミノ酸またはアミノ酸擬態、並びに該ペプチドまたはペプチド模倣物の他の保護基の存在に依存することを認めるであろう。それらの保護基の選択は、α−アミノ基の脱保護およびカップリング反応の間に除去する必要がない点で重要である。
【0193】
例えば、Boc基をα−アミン保護として選択する場合には、以下の保護基を許容することができる:アルギニンの場合には、p−トルエンスルホニル(トシル)分子およびニトロ;リシンの場合には、ベンジルオキシカルボニル、置換されたベンジルオキシカルボニル、トシルまたはトリフルオロアセチル;グルタミン酸およびアスパラギン酸の場合にはベンジルエステルまたはアルキルエステル(例えば、シクロペンチルエステル);セリンおよびトレオニンの場合には、ベンジルエーテル;チロシンの場合には、ベンジルエーテル、置換されたベンジルエーテルまたは2−ブロモベンジルオキシカルボニル;システインの場合には、p−メチルベンジル、p−メトキシベンジル、アセタミドメチル、ベンジルまたはt−ブチルスルホニル。そして、トリプトファンのインドールは保護しないままであるか、またはホルミル基で保護するかのいずれかであり得る。
【0194】
Fmocをα−アミン保護について選択する場合には、通常tert−ブチルベースの保護基を許容することができる。例えば、リシンの場合にBocを、セリン、トレオニンおよびチロシンの場合にtert−ブチルエーテルを、グルタミン酸およびスパラギン酸の場合にはtert−ブチルエステルを使用することができる。
【0195】
環状ペプチドもしくはペプチド模倣物の伸張、または環状ペプチドもしくはペプチド模倣物の伸張および環化反応が完結すれば、全ての保護基を除去する。液相合成の場合には、保護基の選択によって意図するいずれかの方法で該保護基を除去する。これらの方法は、当該分野の当業者にとって良く知られる。
【0196】
固相合成を環状ペプチドまたはペプチド模倣物を製造するのに使用する場合には、該ペプチドまたはペプチド模倣物は環化反応を妨害し得る官能基から保護基を同時に除去することなく、該樹脂から取り出すべきである。従って、ペプチドまたはペプチド模倣物を溶液中で環化する場合には、他の保護基を同時に除去することなく遊離なカルボキシレートおよび遊離なアミノ基を得るような切断条件を選択する必要がある。別法として、該ペプチドまたはペプチド模倣物をヒドラジノ分解によって該樹脂から取り出し、次いでアジド法によってカップリングさせることができる。別の非常に便利な方法は、オキシム樹脂上でのペプチドまたはペプド擬態の製造、続く該樹脂からの分子内求核置換反応を含み、これにより環状ペプチドまたはペプチド模倣物を得る(Osapay, ProfitおよびTaylorによる(1990) Tetrahedron Letters 43, 6121−6124)。オキシム樹脂を使用する場合には、Boc保護様式を通常選択する。そこで、側鎖の保護基を除去するのに好ましい方法は、通常、添加物(例えば、ジメチルスルフィド、アニソール、チオアニソールまたはp−クレゾール)を含有する無水HFを0℃で用いた処理を含む。該ペプチドまたはペプチド模倣物の切断は、他の酸性試薬(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸/トリフルオロ酢酸の混合物)によって達成することもできる。
【0197】
本発明で使用する異常アミノ酸は、当該分野の当業者にとって良く知られている標準的な方法によって製造することができる(「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 5, pp. 342−449, Academic Press, New York (1981))」。N−アルキルアミノ酸は、これまでに記載されている方法(Cheungらによる (1977) Can. J. Chem. 55,906; Freidingerらによる(1982) J. Org. Chem. 48,77 (1982)(これらは、本明細書の一部を構成する))を用いて製造することができる。
【0198】
ペプチドおよびペプチド模倣物の標的分子を製造するのに当該分野の当業者によって使用することができる別の製造法が、PCT W094/22910(これは、本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0199】
結合基Lnと、該ペプチドおよびペプチド模倣物Qとの結合;キレート因子または結合単位Chと、該ペプチドおよびペプチド模倣物Qまたは該結合基Lnとの結合;および分子(Q)d−Lnの組み合わせ製造の場合には、連結基のフラグメントを有するペプチドおよびペプチド模倣物と連結基の残りとの結合、次いで分子Chとの結合;の全てを、標準的な方法によって行なうことができる。このものとしては、例えばアミド化、エステル化、アルキル化、並びにウレアまたはチオウレアの形成を含むが、これらに限定されない。これらの結合を行なうための方法は、Brinkley, M.によるBioconjugate Chemistry 1992, 3 (1)(これは、本明細書の一部を構成する)において知ることができる。
【0200】
該ペプチドおよびペプチド模倣物Qと、常磁性金属イオンまたは固体微粒子含有の重原子X2と結合するために、固体粒子の表面改変の分野における当業者によって、多数の方法を使用することができる。通常、該標的分子Qまたは組み合わせ(Q)dLnは固体粒子の表面の構成成分と反応するカップリング基と結合する。該カップリング基は、同時継続出願U. S. A. N 60/092,360に記載されている通り、固体粒子の表面での表面ヒドロキシ基と反応する多数のシランのいずれかであり得て、そしてこのものはまた、米国特許第5,520,904号に記載されている通り、該固体粒子の表面とカップリングするポリホスホネート、ポリカルボキシレート、ポリホスフェートまたはそれらの混合物を含み得る。
【0201】
多数の反応式を、該ペプチドおよびペプチド模倣物Qを界面活性なミクロスフェアX3と結合するのに使用することができる。Sfが界面活性なミクロスフェアを形成する界面活性分子である、以下の反応式を例示する。
【数1】
これらの反応式において、置換基SfおよびQは同様に、逆転させることができる。
【0202】
該連結基Lnは、いくつかの機能を果たすことができる。第1に、そのものはCh−X、Ch−X2、X2およびX3が認識配列Qと血管新生腫瘍脈管受容体との受容体を妨害する可能性を最小限にするために、金属キレート因子または結合分子との間のスペーシング基Ch、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有の重原子X2、界面活性なミクロスフェアX3および1つ以上のペプチドまたはペプチド模倣物Qを提供する。試薬中に連結基を包含する必要性は、Q、Ch−X、Ch−X1、X2およびX3の性質(identity)による。受容体に対するアフィニティーを実質的に減少させることなく、Ch−X、Ch−X1、X2およびX3がQと結合することができない場合に、連結基を使用する。連結基はまた、複数のペプチドおよびペプチド模倣物Qと、Ch−X、Ch−X1、X2またはX3と結合する1つの基とを独立して結合する手段をも提供する。
【0203】
該連結基はまた、本発明の医薬ヘ薬物動態学的な修飾因子を取り込ませる手段をも提供する。該薬物動態学的な修飾因子は、該標的分子Qと該腫瘍新血管新生において発現する受容体との相互作用による以外に、注入された医薬体内分布(biodistibution)に関して機能する。広範囲な官能基が薬物動態学的な修飾因子として機能することができ、そのものとしては例えば炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸およびシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。該修飾因子を用いて、親水性を増大させたりまたは減少させたり、および血液クリアランスの速度を増大させたりまたは低下させることができる。該修飾因子を、該医薬の遊離の経路に関して使用することもできる。好ましい薬物動態学的な修飾因子は、弱から速い血液クリアランスおよび肝臓の分泌の増大を生じるものである。
【0204】
該金属キレート因子または結合分子のChは、特定の利用のために選択した金属イオンとの安定な複合体を形成するように選択する。診断用の放射性医薬のためのキレート因子または結合分子は、画像診断可能なγ線または陽電子の放射を有する放射性同位元素(例えば、99mTc、95Tc、1llIn、62Cu、60Cu、64Cu、67Ga、68Ga、86Y)と安定な複合体を形成する。
【0205】
テクネチウム、銅およびガリウムの同位元素についてのキレート因子は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミン−モノチオール、ジアミンジオキシムおよびヒドラジンから選択される。該キレート因子は通常、窒素、酸素および硫黄から選ばれる供与原子を有する四座配位子である。好ましい試薬は、アミン窒素およびチオール硫黄の供与原子を有するキレート因子、並びにヒドラジン結合単位を含む。該チオール硫黄原子および該ヒドラジンは、放射性医薬を製造するための該試薬の使用前または、好ましくは該放射性医薬の製造の間のインシトゥーのいずれかに置換され得る保護基を有することができる。
【0206】
典型的なチオール保護基は、GreeneおよびWutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York (1991)(これは、本明細書の一部を構成する)を含む。当該分野において知られるいずれかのチオール保護基を使用することができる。チオール保護基の例としては、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、1−エトキシエチル、ベンゾイルおよびトリフェニルメチルを含むが、これらに限定されない。
【0207】
ヒドラジン結合単位についての典型的な保護基はヒドラゾンであり、このものは、水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選ばれる置換基を有するアルデヒドまたはケトンのヒドラゾンであり得る。特に好ましいヒドラゾンは、一部継続出願U. S. S. N. 08/476,296(これは、本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0208】
金属放射性核種と結合する場合のヒドラジン結合単位はヒドラジドまたはジアゼニド基と呼ばれ、このものは放射性核種と放射性医薬の残りとの結合位置として機能する。ジアゼニド基は、末端であるか(該基の1原子だけが該放射性核種と結合している)またはキレート化するかのいずれかである。キレート化するジアゼニド基を有するために、該基の少なくとも1つの他の基もまた、該放射性核種と結合しなければいけない。該金属と結合する原子は、供与原子と呼ばれる。
【0209】
111Inおよび86Yについてのキレート因子は、環状および非環状のポリアミノカルボキシレートから選ばれ、このものは例えばDTPA、DOTA、D〇3A、2−ベンジル−DOTA、α−(2−フェネチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロデカン(tetraazazcyclododecane)−1−酢酸(acetic)−4,7,10−トリス(メチル酢酸)、2−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、2−ベンジル−6−メチル−DTPAおよび6,6’’−ビス[N,N,N’’,N’’−テトラ(カルボキシメチル)アミノメチル)−4’−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−2,2’:6’,2’’−テルピリジンを挙げられる。商業的に入手することができないこれらのキレート因子の製造法は、Brechbiel, M.およびGansow, 0.によるJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1992, 1, 1175; Brechbiel, M.およびGansow, 0.によるBioconjugate Chem. 1991, 2, 187; Deshpande, S.らによるJ. Nucl. Med. 1990, 31, 473; Kruper, J.による米国特許第5,064,956号;並びにToner, J.による米国特許第4,859,777号(これらは本明細書の一部を構成する)において知ることができる。
【0210】
金属イオンの配位圏は、該金属と結合している全てのリガンドまたは基を含む。安定である遷移金属放射性核種については、そのものは典型的に4以上で且つ8以下の整数を含む配位数(供与原子の数)を含む。すなわち、金属と結合する4〜8原子が存在し、そのものは完全な配位圏を有すると呼ばれる。安定な放射性核種複合体について必須の配位数は、該放射性核種の性質、その酸化状態および供与原子の種類によって決まる。該キレート因子または結合単位がその配位圏を完全とすることによって、該金属放射性核種を安定化するのに必要な全ての原子を与えない場合には、該配位圏は付属リガンドまたは補助リガンド(このものもまた末端であるかまたはキレート化するかのいずれかであり得る)と呼ばれる他のリガンド由来の供与原子によって完全とされる。
【0211】
多数のリガンドが付属リガンドまたは補助リガンドとして機能することができ、その選択は様々な事情によって決まる。該事情は、例えば該放射性医薬の製造の容易さ、該付属リガンドの化学的および物理的な性質、製造速度、収率および得られる放射性医薬の異性体の数、患者ヘ有害な生理学的結果を招くことなく該患者に該付属リガンドまたは補助リガンドを投与できる可能性、および凍結乾燥したキット製剤における該リガンドの適合性を挙げられる。該付属リガンドの電荷および親油性は、放射性医薬の電荷および親油性に影響を及ぼすであろう。例えば、スルホネート基は生理学的な条件下でアニオンであろうという理由で、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホネートを使用することにより、別の2つのアニオン性基を有する放射性医薬を得るであろう。N−アルキル置換された3,4−ヒドロキシピリジノンを使用することにより、アルキル置換キの大きさによって親油性の程度が変わった放射性医薬を得る。
【0212】
本発明の好ましいテクネチウム放射性医薬は、ヒドラジドもしくはジアゼニド結合単位および付属リガンドAL1、または結合単位および2種類の付属リガンドのAL1およびAL2、または2つの窒素原子および2つの硫黄原子を含む四座配位キレート因子を含む。付属リガンドであるAL1は、2つ以上のハードな供与原子(例えば、酸素およびアミン窒素(sp3混成)を含む。該供与原子は、放射性核種の配位圏における少なくとも2つの部位を占有する。該付属リガンドであるAL1は、3成分リガンドシステムにおける3つのリガンドの1つとして機能する。付属リガンドのAL1としては例えば、酸素リガンドおよび官能化されたアミノカルボキシレートを含むが、これらに限定されない。多数のそれらのリガンドを商業的な供給源から入手することができる。
【0213】
付属酸素リガンドとしては、金属イオンに少なくとも2つの酸素供与原子で配位するリガンドを含む。例えば、グルコヘプタン酸、グルコン酸、2−ヒドロキシイソ酪酸、乳酸、酒石酸、マンニトール、グルカル酸、マルトール、コウジ酸、2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸、4,5−ジヒドロキシル−1,3−ベンゼンジスルホン酸または置換もしくは無置換の1,2もしくは3,4ヒドロキシピリジノンを含むが、これらに限定されない(これらの例におけるリガンド名は、該リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかで呼ぶ)。
【0214】
官能化されたアミノカルボキシレートは、アミン窒素供与原子および酸素供与原子の配位を有するリガンドを含む。例えば、イミノジ酢酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、ニトリロ三酢酸、N,N’−エチレンジアミン二酢酸、N,N,N’−エチレンジアミン三酢酸、およびN,N’−エチレンジアミンビスヒドロキシフェニルグリシンを含むが、これらに限定されない(これらの例におけるリガンド名は、該リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかで呼ぶ)。
【0215】
官能化されたアミノカルボキシレートの群は、Bridgerらによる米国特許第5,350,837号(これは、本明細書の一部を構成する)に開示されており、このものはテクネチウム標識のヒドラジノで改変したタンパク質の生成速度を改善する。我々は、これらのアミノカルボキシレートのあるものが本発明の放射性医薬の収率を改善することを決定した。好ましい付属リガンドであるAL1で官能化されたアミノカルボキシレートはグリシン誘導体であり、最も好ましいのはトリシン(トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)である。
【0216】
本発明の最も好ましいテクネチウム放射性医薬は、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位、および2種類の付属的に設計されたAL1およびAL2またはジアミンジチオールキレート因子を含む。第2のタイプの付属リガンドであるAL2は、1つ以上のソフト供与原子を含む。このものは、ホスフィンのリン原子、アルシンのヒ素原子、イミンの窒素原子(sp2混成)、硫黄(sp2混成)および炭素(sp混成);p−酸性を有する原子の群から選ばれる。リガンドAL2は、単座、二座または三座であり得て、座数(denticity)はリガンドにおける供与原子の数によって決まる。二座リガンドにおける2つの供与原子の1つおよび三座リガンドにおける3個の供与原子の1つは、ソフト供与原子でなければいけない。我々は、一部継続出願U. S. S. N. 08/415,908、U. S. S. N. 60/013360および08/646,886(これらは本明細書の一部を構成する)において、付属リガンドまたは補助リガンドであるAL2を1つ以上含む放射性医薬が付属リガンドまたは補助リガンドであるAL2を1つも含まない放射性医薬と比較して安定であること;すなわち、それらは最少数の異性体を有し、その相対的な比率は経時で有意に変化せず、希釈時でも実質的に無傷のままであることを開示している。
【0217】
ホスフィンまたはアルシンの供与原子を含むリガンドAL2は、三置換のホスフィン、三置換のアルシン、四置換のジホスフィンおよび四置換のジアルシンを含む。イミン窒素を含むリガンドAL2は、不飽和または芳香族性で窒素含有の5または6員のヘテロ環である。硫黄(sp2混成)供与原子を含む該リガンドは、分子C=Sを含むチオカルボニルである。炭素(sp混成)供与原子を含むリガンドは、分子CNR(ここで、Rは有機基である)を含むイソニトリルであある。それらのリガンドの多数は、商業的な供給源から入手することができる。イソニトリルは、欧州特許第0107734号および米国特許第4,988,827号(これらは本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0218】
好ましい付属リガンドであるAL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和または芳香族性の5または6員のヘテロ環である。最も好ましい付属リガンドAL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和な5員のヘテロ環である。
【0219】
該付属リガンドであるAL2は、アルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロ環、アラルキル、アルカリールおよびアリールアルカリール基によって置換され得て、それらはヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、リンまたは硫黄)を含む官能基を有していてもまたは有していなくてもよい。それらの官能基としては例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニウム、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネートおよびホスホンアミドを含むが、これらに限定されない。該官能基は、該リガンドの親油性および水に対する溶解度(これらは、放射性医薬の生物学的な性質に影響を及ぼすことができ、例えば非標識の組織、細胞または体液への分配の改変、並びに体内からの遊離の機構および速度の改変が挙げられる)を変えるように選択することができる。
【0220】
治療的放射性医薬についてのキレート因子または結合分子は、アルファ粒子、ベータ粒子、オージェもしくはコスタークローニッヒ電子の放射(例えば、186Re、188Re、153Sm、166Ho、177Lu、149Pm、 90Y、212Bi、103Pd、109Pd、159Gd、140La、198Au、199Au、169Yb、175Yb、165Dy、166Dy、67Cu、105Rh、111Agおよび192Ir)を有する放射性同位元素との安定な複合体を形成するように選択する。レニウム、銅、パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、銀および金の同位元素についてのキレート因子は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミンジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシムおよびヒドラジンから選ばれる。イッテリウム、ビスマスおよびランタニド同位元素についてのキレート因子は、環状および非環状のポリアミノカルボキシレート(例えば、DTPA、DOTA、DO3A、2−ベンジル−DOTA、α−(2−フェネチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロデカン−1−酢酸−4,7,10−トリス(メチル酢酸)、2−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸、2−ベンジル−16−メチル−DTPAおよび6,6’’−ビス[N,N,N’’,N’’−テトラ(カルボキシメチル)アミノメチル)−4’−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−2,2’:6’,2’’−テルピリジン)から選択される。
【0221】
核磁気共鳴画像診断用造影剤についてのキレート因子は、常磁性金属イオン(例えば、Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)およびMn(II))と安定な複合体を形成するように選択され、例えば環状および非環状のポリアミノカルボキシレート(例えば、DTPA、DOTA、DO3A、2−ベンジル−DOTA、α−(2−フェネチル)−1,4,7,10−テトラザシクロデカン−1−酢酸−4,7,10−トリス(メチル酢酸)、2−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミン5酢酸、2−ベンジル−16−メチル−DTPA、6,6’’−ビス[N,N,N’’,N’’−テトラ(カルボキシメチル)アミノメチル)−4’−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−2,2’:6’,2’’−テルピリジン)から選ばれる。
【0222】
ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む本発明のテクネチウムおよびレニウムの放射性医薬は、放射性核種、本発明の試薬、付属リガンドのAL1、付属リガンドのAL2および還元剤を、水溶液中、温度が0〜100℃で混合することによって容易に製造することができる。2つの窒素原子および2つの硫黄原子を有する四座配位キレート因子を含む本発明のテクネチウムおよびレニウムの放射性医薬は、放射性核種、本発明の試薬および還元剤を水溶液中、温度が0〜100℃で混合することによって容易に製造することができる。
【0223】
本発明の試薬における結合単位がヒゾラゾン基として存在する場合には、そのものはまずヒドラジン(これはプロトン化されていてもまたはプロトン化されていなくてもよい)に変換され、その後金属放射性核種と複合体を形成する。該ヒドラゾン基の該ヒドラジンへの変換は、該放射性核種との反応前に(該放射性核種および付属リガンドもしくは補助リガンドまたはリガンドを該試薬と一緒ではなく、キレート因子もしくは結合単位を有する試薬の加水分解形態と一緒に組み合わせる場合)、あるいは該放射性核種の存在下で(該試薬そのものを該放射性核種および付属リガンドもしくは補助リガンドまたはリガンドと一緒に組み合わせる場合)起こり得る。後者の場合には、該反応混合物のpHを中性または酸性にしなければいけない。
【0224】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む本発明の放射性医薬は、まず放射性核種の塩、付属リガンドのAL1および還元剤を水溶液中、温度が0〜100℃で混合して該付属リガンドAL1との中間体の放射性核種複合体を得て、次いで本発明の試薬および付属リガンドのAL2を加え、そして更に温度が0〜100℃で反応させることによって製造することができる。
【0225】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む、本発明の放射性医薬は、まず該放射性核種の塩、付属リガンドのAL1、本発明の試薬および還元剤を水溶液中、温度が0〜100℃で混合して中間体の放射性核種複合体を得て、次いで付属リガンドのAL2を加え、更に温度が0〜100℃で反応させることによって製造することができる。
【0226】
該テクネチウムおよび過レニウムの放射性核種は、過テクネチウム酸または過レニウム酸の化学形態および医薬的に許容されるカチオン形態であることが好ましい。該過テクネチウム酸塩は、過テクネチウム酸のナトリウム塩(例えば、商業的なTc−99m発生装置から得られるもの)であることが好ましい。本発明の放射性医薬を製造するのに使用する該過テクネチウム酸の量は、0.1mCi〜1Ciの範囲であり得て、1〜200mCiであることがより好ましい。
【0227】
本発明のテクネチウムおよびレニウムの放性医薬を製造するのに使用する本発明の試薬の量は、0.01〜10mgの範囲であり得て、0.5μg〜200μgであることがより好ましい。該使用量は、他の反応物の量および製造する本発明の放射性医薬の性質によって決まるであろう。
【0228】
使用する付属リガンドAL1の量は0.1mg〜1gの範囲であり得て、1mg〜100mgであることがより好ましい。ある放射性医薬についての正確な量は、製造する本発明の放射性医薬の性質、使用方法および他の反応物の性質の量および性質の関数である。非常に多量のAL1は、生物学的に活性な分子を有しないテクネチウムで標識したAL1を含む副生成物、または付属リガンドAL1を含むが、付属リガンドAL2を含まないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子を生成するであろう。非常に少量のAL1は、他の副生成物(例えば、付属リガンドAL2を有するが、付属リガンドAL2を有しないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子)、または還元されて加水分解されたテクネチウムもしくはテクネチウムコロイドを生成するであろう。
【0229】
使用する付属リガンドAL2の量は0.001mg〜1gの範囲であり得て、0.01mg〜10mgであることがより好ましい。ある放射性医薬の正確な量は、製造する本発明の放射性医薬の性質、使用方法、並びに他の反応物の量および性質の関数である。非常に多量のAL2は、生物学的に活性な分子を有しないテクネチウムで標識したAL2を含む副生成物、または付属リガンドAL2を含むが、付属リガンドAL1を含まないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子を含む副生成物を生成するであろう。1つ以上の置換基を有する試薬が上記の通り、ソフト供与原子を含む置換基を1つ以上含む場合には、式2の試薬に対して少なくとも10倍モル過剰量の付属リガンドAL2が、該置換基が該付属リガンドAL2の金属放射性核種ヘの配位を妨害するのを防止するのに必要である。
【0230】
本発明の放射性医薬の製造に適当な還元剤としては例えば、スズ(II)塩、亜ジチオン酸塩または亜硫酸水素塩、水素化ホウ素塩およびホルムアミジンスルフィン酸を含み、該塩はいずれかの医薬的に許容される形態である。該好ましい還元剤はスズ(II)塩である。使用する還元剤の量は0.001mg〜10mgの範囲であり得て、0.005mg〜1mgであることがより好ましい。
【0231】
ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位を含む本発明の放射性医薬の特異的な構造は、用いる本発明の試薬の性質、付属リガンドであるAL1の性質、付属リガンドであるAL2の性質、および放射性核種の性質に依存するであろう。濃度が<100μg/mLの試薬を用いて製造したヒドラジドまたはジアゼニド結合単位を含む放射性医薬は、1つのヒドラジドまたはジアゼニド基を含むであろう。>1mg/mLの濃度を用いて製造したそれらの医薬は、2つの試薬分子由来の2つのヒドラジド基またはジアゼニド基を含むであろう。ほとんどの使用の場合には、ほんの限られた量の生物学的に活性な分子を注射することができ、そのために所望しない副作用(例えば、化学的な毒性)が生じることはなく、生物学的な反応または該放射性医薬の体内分布の改変が妨害されることもない。従って、生物学的に活性な分子の一部を含む該試薬のより高濃度を必要とする放射線医薬は、それらの副作用を避けるために製造後に希釈するか、または精製されなければいけないであろう。
【0232】
付属リガンドであるAL1およびAL2の性質およびその使用量は、変数yおよびzの値を決めるであろう。yおよびzの値は独立して、1〜2の整数であり得る。組み合わせの場合には、yおよびzの値は少なくとも5で且つ7以下の供与原子からなるテクネチウム配位圏を与えるであろう。単座の付属リガンドであるAL2の場合には、zは1〜2の整数であり得る。二座または三座の付属リガンドであるAL2の場合には、zは1である。単座リガンドについての好ましい組み合わせは、yが1または2であって、zが1である。二座または三座のリガンドについての好ましい組み合わせは、yが1であって、zが1である。
【0233】
本発明のインジウム、銅、ガリウム、銀、パラジウム、ロジウム、金、白金、ビスマス、イッテリウムおよびランタニドの放射性医薬は、放射性核種の塩および本発明の試薬を、水溶液中、温度が0〜100℃で混合することによって容易に製造することができる。これらの放射性核種は典型的に、鉱酸(例えば、塩酸、硝酸または硫酸)中の希釈水溶液として得る。該放射性核種は、水溶液に溶解した1〜約1000当量の本発明の試薬と組み合わせる。緩衝液は典型的に、該反応混合物のpHを3〜10の間に維持するために用いられる。
【0234】
本発明のガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンの金属放射性医薬は、常磁性金属イオンの塩および本発明の試薬を、水溶液中、温度が0〜100℃の範囲で混合することによって容易に製造することができる。これらの常磁性金属イオンは典型的に、鉱酸(例えば、塩酸、硝酸または硫酸)の希釈水溶液として得られる。該常磁性金属イオンは、水溶液に溶解した1〜約1000当量の本発明の試薬と組み合わせる。緩衝液は典型的に、該反応混合物のpHを3〜10の間に維持するために使用する。
【0235】
製造の総時間は、金属イオンの性質、反応物の性質および量、並びに製造に使用する方法によって変わるであろう。該製造は完結して、1分間で放射性医薬の>80%収率を得ることができたり、あるいはより長時間を必要とすることもある。より高純度の金属放射性医薬を必要したりまたは所望される場合には、該生成物は当該分野の当業者にとってよく知られる多数の方法のいくつか(例えば、液体クロマトグラフィー法、固相抽出法、溶媒抽出法、透析または限外ろ過)によって精製することができる。
【0236】
金属医薬の製造において、および該放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な緩衝液としては、例えばリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩および酢酸塩を含むが、これらに限定されない。より完全なリストは、米国薬局方で知ることができる。
【0237】
放射性医薬の製造に有用な診断用キットの製造に有用な凍結乾燥補助剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコールおよびポリビニルピロリドン(PVP)を含むが、これらに限定されない。
【0238】
金属医薬の製造において、および放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ゲンチジン酸およびイノシトールを含むが、これらに限定されない。
【0239】
金属医薬の製造において、および放射性医薬の製造において有用な診断用キットにおいて有用な可溶化剤としては、例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレイン酸塩、ソルビタン・モノオレイン酸塩、ポリソリベート、ポリ(オキシエチレン)ポリ(オキシプロピレン)ポリ(オキシエチレン)ブロック共重合体(プルロニック(Pluronics))およびレシチンを含むが、これらに限定されない。好ましい可溶化剤は、ポリエチレングリコールおよびプルロニックである。
【0240】
金属医薬の製造において、および放射性医薬の製造において有用な診断用キットにおいて有用な静菌剤としては、例えばベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、およびメチル、プロピルもしくはブチルパラベンを含むが、これらに限定されない。
【0241】
診断用キットにおける成分はまた、1つ以上の機能を果たすことができる。還元剤はまた安定化剤として機能することもでき、緩衝液はまた運搬リガンドとして機能することもでき、凍結乾燥補助剤はまた運搬、付属または補助リガンドなどとして機能することもできる。
【0242】
該診断用放射性医薬は、通常生理食塩水溶液中で、体重70kg当たり1〜100mCiの用量で静脈内注射によって投与する。画像診断は公知の方法を用いて行なう。
【0243】
治療的放射性医薬は、通常生理食塩水溶液中で、体重70kg当たり0.1〜100mCiの用量で、好ましくは体重70kg当たり0.5〜5mCiの用量で静脈内注射によって投与する。
【0244】
本発明の核磁気共鳴画像診断用造影剤は、米国特許第5,155,215号;米国特許第5,087,440号;MargerstadtらによるMagn. Reson. Med., 1986, 3, 808;RungeらによるRadiology, 1988, 166, 835;およびBousquetらによるRadiology, 1988, 166, 693に記載されている他のMRI剤と同様な方法で使用することができる。通常、造影剤の減菌した水溶液は、用量が体重kg当たり0.01〜1.0mmolの範囲で患者に静脈内投与される。
【0245】
X線造影剤として使用する場合には、本発明の組成物は通常、濃度が1mM〜5M、好ましくは0.1M〜2Mの重原子を有する。静脈内注射によって投与される用量は典型的に、0.5mmol/kg〜1.5mmol/kgであり、好ましくは0.8mmol/kg〜1.2mmol/kgである。画像診断は、公知の方法を用いて行ない、X線コンピューターの断層撮影が好ましい。
【0246】
本発明の超音波造影剤は、体重kg当たり音波発生ガスの10〜30μLの用量で静脈内注射によるか、または速度が約3μL/kg/分での注入によって投与する。画像診断は、断層撮影の公知の方法を用いて行なう。
【0247】
本発明の他の特徴は、以下の典型的な態様の記載から明白となるであろうが、これらは本発明を例示するものであって、限定することを意図するものではない。
【0248】
実施例
本発明の化合物を製造するのに使用することができる代表的な物質および方法を、以下に記載する。
【0249】
マニュアル固相ペプチド合成は、25mLのポリプロピレンろ過チューブ(BioRad社製)または60mLの時間−ガラス(hour−glass)反応容器(Peptides International社製)中で行なった。オキシム樹脂(置換レベルは0.96 mmol/g)は、公知の方法(DeGradoおよびKaiserによるJ.Org. Chem. 1980, 45, 1295)に従って製造するか、あるいはNovabiochem社(置換レベルは0.62 mmol/g)から購入した。全ての化学品および溶媒(試薬グレード)は、更に精製することなく、引用した売主から供給されたままで使用した。t−ブチルオキシカルボニル(Boc)アミノ酸および他の出発アミノ酸は、Bachem Inc., Bachem Biosciences Inc. (Philadelphia, PA)、Advanced ChemTech (Louisville, KY)、Peninsula Laboratories (Belmont, CA)またはSigma (St. Louis, MO)から商業的に入手した。2−(1H−ベンゾトリアゾール−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびTBTUは、Advanced ChemTech社から購入した。N−メチルモルホリン(NMM)、m−クレゾール、D−2−アミノ酪酸(Abu)、トリメチルアセチルクロリド、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,2,4−トリアゾール、塩化スズ(II)二水和物およびトリス(3−スルホネートフェニル)ホスフィントリナトリウム塩(TPPTS)は、Aldrich Chemical Companyから購入した。ビス(3−スルホネートフェニル)フェニルホスフィン二ナトリウム塩(TPPDS)は、公知の方法(Kuntz, E.による米国特許第4,248,802号)によって製造した。(3−スルホネートフェニル)ジフェニルホスフィン・モノナトリウム塩(TPPMS)は、TCI America, Inc.から購入した。トリシンは、Research Organic, Inc.から入手した。テクネチウム−99m過テクネチウム酸塩(99mTcO4 −)は、DuPont Pharma 99Mo/99mTc テクネライト(Technelite)(登録商標)generatorから入手した。In−111クロリド(インジクロール(Indichlor)(登録商標))は、Amersham Medi−Physics, Inc.から入手した。Sm−153−クロリドおよびルテチウム−177−クロリドは、University of Missouri Research Reactor (MURR)から入手した。イッテリウム−90−クロリドは、Pacific Northwest Research Laboratoriesから入手した。ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチル、クロロホルム(CHCl3)、メタノール(MeOH)、ピリジンおよび塩酸(HCl)は、Bakerから入手した。アセトニトリル、ジクロロメタン(DCM)、酢酸(HOAc)、トリフルオロ酢酸(TFA)、エチルエーテル、トリエチルアミン、アセトンおよび硫酸マグネシウムは商業的に入手した。無水エタノールは、Quantum Chemical Corporationから入手した。
【0250】
環状ペプチドの製造のための、オキシム樹脂上でのBoc化学を用いた固相ペプチド合成の一般的製法
実施例において記載する適当に保護した環状ペプチドは、p−ニトロベンゾフェノンオキシム固体支持体(DeGrado, 1982, Scarr and Findeis, 1990)上でBoc−ティーバッグ(teabag)化学(Houghton, 1985)を用いてマニュアル固相ペプチド固相合成によって製造した。5.0 cm x 5.0 cmのティーバッグは、0.75 mmメッシュのポリプロピレンフィルター(Spectra Filters)から調製し、該オキシム樹脂の0.5g(または、1g)を用いてろ過した。該カップリング反応および脱保護反応の工程は、かき混ぜのためのテーブル−トップ撹拌器(table−top shaker)を用いるポリプレピレン反応器中で行なった。該保護したペンタペプチド樹脂中間体の製造は、まずBoc−Gly−OHをオキシム樹脂(置換は0.69 mmol/gまたは0.95 mmol/g)とカップリングさせた。該オキシム樹脂上へのBoc−Gly−OHの結合は、アミノ酸、HBTUおよびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の各々5当量をDMF中で用いることによって達成した。第1のアミノ酸のカップリング反応は通常、2〜3日かけて行なった。洗浄後に、置換レベルをピクリン酸アッセイ(StewartおよびMartin)を用いて測定した。次いで、該樹脂上の未反応のオキシム基を、DIPEAおよびトリメチルアセチルクロリドのDMF溶液を用いてキャップした。該boc基を50%または25%のTFAのDCM溶液を用いて脱保護した(30分間)。他の保護されたbocアミノ酸のカップリング反応は、終夜振り混ぜる(1〜2日間)ことによって、同様な方法で行なった。各新たに付加させたアミノ酸についての該カップリング収率は、ピクリン酸アッセイを用いて測定した。
【0251】
環状ペプチドの製造のための、HMPB−BHA樹脂上でのFmoc−化学を用いた固相ペプチド合成の一般的製法
実施例において記載する適当に保護した直鎖ペプチド前駆体は、Advanced ChemTech Model 90合成機でのFmoc化学および固体支持体としてのHMPB−BHA樹脂を用いた自動固相ペプチド製造によっても製造した。該保護されたペンタペプチド樹脂中間体の製造は、アミノ酸、HBTU、HOBTおよびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の各々3〜5当量をDMF中で使用することによって、商業的に入手可能な(Novabiochem 製)Fmoc−Gly−HMPB BHA樹脂(通常2g、置換は0.47〜0.60mmol/g)ヘ連続してFmoc−アミノ酸をカップリングさせる(3時間)ことによって達成した。該Fmoc−基を、20%ピペリジンのDMF溶液を用いて脱保護した(30分間)。該ペプチドを1%TFA/DCM溶液を用いてHMPB−BHA樹脂から切断し、ピリジンのメタノール溶液(1:10)中の該ペプチド溶液を集めた。該直鎖の保護されたペプチドは、真空下で溶媒および試薬を除去し、該粗残渣のジエチルエーテルをトリチュレートすることによって単離した。
【0252】
商業的に入手することができないいくつかのアミノ酸の製造を、以下の製法において記載する。
【0253】
Tfaアミノ酸の製造
Boc−ホモLys (Tfa)−OHおよびBoc−Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−OHは、それぞれBoc−ホモLys−OHおよびBoc−Cys(2−アミノエチル)−OHをNaOH水溶液中でチオトリフルオロ酢酸エチルと反応させることによって製造し、エタノールから再結晶することによって精製する。
【0254】
Boc−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)の製造
Boc−Orn (1mmol)のDMF(30mL)溶液に、ベンジルイソシアネート(2.2mmol)およびジイソプロピルアミン(3mmol)を加える。次いで、該反応混合物を室温で終夜撹拌する。該揮発物を真空下で除去し、該粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的の生成物を得る。
【0255】
Boc−Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)の製造
Boc−Orn−OH (10mmol)、1−トシル−2−メチルチオ−2−イミダゾリン(12mmol、このものは商業的に入手可能な2−メチルチオ−2−イミダゾリンヨウ化水素酸(hydriodide)およびp−トルエンスルホン酸無水物をトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン(0℃〜RT)中で反応させることから製造する)およびジイソプロピルエチルアミン(12mmol)の溶液を、終夜還流下で撹拌する。該揮発物を除去し、クロマトグラフィー精製によって目的物を単離する。
【0256】
Dap(b−(1−Tos−2−ベンズイミダゾリルアセチル))の製造
1−Tos−2−ベンズイミダゾリル酢酸(10mmol、このものはトシルクロリドおよび通常報告されている条件を用いて製造する)およびN−メチルモルホリン(10mmol)の無水DMF溶液に、クロロギ酸イソブチル(10mmol)を加える。氷浴下で5〜10分間撹拌後に、Boc−Orn−OH(10mmol)およびN−メチルモルホリン(20mmol)の無水DMFを1回で加える。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発物を真空下で除去し、該生成物をクロマトグラフィーによって精製する(別法として、Boc−Orn−OHを使用して、該単離した生成物をLiOH水溶液を用いて処理して該酸を得る)。
【0257】
使用するHPLC分析法を以下に記載する。
プレパラティブHPLC(1法)
【0258】
実施例1
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化27】
A部:シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Arg(Tos)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分)。該樹脂をDCM(×5)を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.7474g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物(444.4mg)を得た。ESMS:(C51H63N9O12Sとして)計算値:1025.43;実測値:1026.6[M+H]+1。HPLC分析(1A法)Rt=14.366分、純度=75%。
【0259】
B部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
【化28】
シクロ{Arg(Tos−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.150g、0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を滴下し、温度を−10℃に保った。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却して、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。得た該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(29.7mg、23%)を得た。ESMS:(C29H45N9O8として)計算値:647.34;実測値:648.5[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=10.432分、純度=91%。
【0260】
プレパラティブHPLC(1法)
【0261】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.020g、0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた・該反応混合物を7日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC1法によって精製して、凍結乾燥した固体の標題生成物(TFA塩)(8.9mg、37%)を得た。HRMS:(C42H54N12O12S+Hとして)計算値:951.3783;実測値:951.3767。HPLC分析(1B法)、Rt=14.317分、純度=95%。
【0262】
実施例2
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−18−アミノ−14−アザ−4,7,10−オキシ−15−オキソ−オクタデコイル)−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化29】
A部:3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸の製造
N−(3−(2−(2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)(tert−ブトキシ)ホルムアミド(1.5g、4.68mmol)をDMF(15mL)に加えた。この溶液に、ピリジン(15mL)およびコハク酸無水物(0.47g、4.68mmol)を加え、続いてジメチルアミノピリジン(62mL、0.468μmol)を加えた。該反応混合物を100℃で終夜撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮して、該残渣を水に溶かし、1N HClを用いてpHを2.5とし、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせてMgSO4を用いて乾燥し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の生成物(1.24g、63%)を得た。目的の生成物を更に精製することなく使用した。1H NMR (CDC13) 3.67−3.45 (m, 11H), 3.41−3.28 (m, 2H), 3.21−3.09 (m, 2H), 2.95−2.82 (m, 2H), 2.80−2.35 (m, 3H), 1.81−1.68 (m, 4H), 1.50−1.35 (s, 9H);ESMS(C19H36N2O8として計算)計算値:420.2471;実測値:419.3[M−H]−1。
【0263】
B部:3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸スクシンイミドエステルの製造
【化30】
3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸(1.12g、2.66 mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(0.40g、3.46mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、1−(3−ジメチルアミノピロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.6g、3.46mmol)を加えた。該反応混合物を室温で48時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮して、残渣を0.1N HClに溶かし、酢酸エチル(×3)を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水(2×)、次いで飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の生成物(1.0g、73%)を得た。該目的の生成物を更に精製することなく使用した。ESMS(C23H39N3O10として計算)計算値:517.2635;実測値:518.2[M+H]+1。
【0264】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−(3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}の製造
【化31】
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val・TFA塩(0.040g、0.0457mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(19.1μL、0.137mmol)を加え、5分間撹拌後に、3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸スクシンイミドエステル(0.0284g、0.0548mmol)を加えた。該反応混合物をN2下で48時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートして、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。該粗生成物をプレパラティブHPLC1法によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(7.4mg、14%)を得た。ESMS(C48H79N11O15として計算)計算値:1049.58;実測値:1050.5[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=20.417分、純度=100%。
【0265】
D部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−(3−(N−(3−(2−(2−(3−(アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−(3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}(6.0mg、0.00515mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。該溶液を2時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で濃縮して目的の生成物(6.0mg、98%)を得た。ESMS(C43H71N11O13として計算)計算値:949.52;実測値:950.6[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=14.821分、純度=73%。
【0266】
E部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−18−アミノ−14−アザ−4,7,10−オキシ−15−オキソオクタデコイル)−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−(3−(N−(3−(2−(2−(3−(アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}(5.0 mg、0.00424mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.8μL、0.0127mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(2.2mg、0.00509mmol)を加えた。該反応混合物を24時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(2.2mg、38%)を得た。ESMS(C56H80N14O17Sとして計算)計算値:1252.6;実測値:1253.7[M+H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=17.328分、純度=100%。
【0267】
実施例3
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
【化32】
A部:Boc−Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp} (0.040g、0.0457mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(19.1μL、0.137mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。Boc−Glu(OSu)−OSu(0.0101g、0.0229mmol)を加え、該反応混合物をN2下で18時間撹拌した。次いで、該反応混合物を高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物(38.0mg、55%)を得た。ESMS(C68H103N19O20として計算)計算値:1505.76;実測値:1504.9[M−H]−1。HPLC分析(1B法)、Rt=19.797分、純度=73%。
【0268】
B部:Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}・TFA塩の製造
【化33】
Boc−Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}(0.035g、0.0232mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮し、エーテルを用いてトリチュレートした。得られた生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物(30.7mg、76%)を得た。ESMS(C63H95N19O18として計算)計算値:1405.71;実測値:1404.7[M−H]−1。HPLC分析(1B法)、Rt=15.907分、純度=77%。
【0269】
C部:[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]−ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}(0.025g、0.0143mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(6.0μL、0.0429mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0076g、0.0172mmol)を加え、該反応混合物を5日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した目的生成物(12.0mg、43%)を得た。ESMS(C76H104N22O22Sとして計算)計算値:1708.7;実測値:1710.1[M+H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=17.218分、純度=94%。
【0270】
実施例4
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化34】
A部:シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(Bzl)−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−D−Tyr(Bzl)−Lys(z)−Arg(Tos)−Glyオキシム樹脂のN−末端Boc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFA/CH2Cl2)を用いて脱保護した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.8711g、0.44mmol/g)をDMF(15mL)に懸濁した。氷酢酸(47.1μL、0.823mmol)を加え、該反応液を60℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的物(653.7mg)を得た。ESMS(C56H65N9O12Sとして計算)計算値:1087.45;実測値:1088.7[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=17.559分、純度=82%。
【0271】
B部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys}の製造
【化35】
シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(Bzl)−Lys(Cbz)}(0.200g、0.184mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を滴下し、温度を−10℃に保った。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−50℃まで冷却し、1時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄して高真空下で乾燥した。該粗生成物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(15.2mg、10%)を得た。ESMS(C27H41N9O8+Hとして)計算値:620.3156;実測値:620.3145。HPLC分析(1B法)、Rt=8.179分、純度=100%。
【0272】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys}・TFA塩(0.010g、0.0118mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(5.0μL、0.0354mmol)を加え、5分間撹拌後に、[2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0062g、0.0142mmol)を加えた。該反応混合物を20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した目的生成物(6.2mg、46%)を得た。ESMS(C40H50N12O12S+Hとして計算)計算値:923.3470;実測値:923.3486。HPLC分析(1B法)、Rt=11.954分、純度=100%。
【0273】
実施例5
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化36】
A部:シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(z)−Arg(Tos)−Gly−オキシムのN−末端Boc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFA/CH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を続けて、DCM(×5)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.7053g、0.44mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(43.0μL、0.750mmol)を加え、該反応混合物を60℃まで72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DCM(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で乾燥して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物(510.3mg)を得た。ESMS(C49H59N9O11S+Hとして計算)計算値:981.40;実測値:982.6。HPLC分析(1A法)、Rt=15.574分、純度=89%。
【0274】
B部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}の製造
【化37】
シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}(0.200g、0.204mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解して、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を滴下し、温度を−10℃に保った。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−50℃まで冷却し、1時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した。固体の目的生成物(121.1mg、71%)を得た。HRMS(C27H41N9O7+Hとして計算)計算値:604.3207;実測値:604.3206。HPLC分析(1B法)、Rt=11.197分、純度=100%。
【0275】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩(0.040 g、0.0481 mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(20.1μL、0.144mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0254g、0.0577mmol)を加えた。該反応混合物を20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した目的生成物(38.2mg、78%)を得た。HRMS(C40H50N12O11S+Hとして計算)計算値:907.3521;実測値:907.3534。HPLC分析(1B法)、Rt=14.122分、純度=91%。
【0276】
実施例6
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化38】
【0277】
A部.Boc−Glu(OSu)−OSuの製造
【化39】
【0278】
Boc−Glu−OH(8.0g、32.25mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(8.94g、77.64mmol)およびDMF(120mL)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(14.88g、77.64mmol)を加えた。該反応混合物を室温で48時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、残渣を0.1N HClに溶かし、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、逆相HPLC(ビダックC18カラム、0.1%のTFAを含有する18〜90%のアセトニトリル勾配を使用、Rt=9.413分)によって精製して、白色粉末の目的生成物(8.5g、60%)を得た。1H NMR (CDC13) : 2.98−2.70 (m, 11H), 2.65−2.25 (m, 2H), 1.55−1.40 (s, 9H);ESMS(C18H23N3O10として)計算値:441.1383;実測値:459.2[M+NH4]+1。
【0279】
B部.Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
シクロ(Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe)(0.050g、0.0601mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(25.1μL、0.183mmol)を加えた。5分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu(0.0133g、0.0301mmol)を加えた。該反応混合物をN2下で20時間撹拌して、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物(43.7g、44%)を得た。HRMS(C64H95N19O18として計算)計算値:1417.71;実測値:1418.8[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=19.524分、純度=73%。
【0280】
C部:Glu(シクロ[Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}・TFA塩の製造
【化40】
Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(0.040g、0.0243mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的物(39.9mg、100%)を得た。HRMS(C59H87N19O16として計算)計算値:1317.66;実測値:1318.9[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=15.410分、純度=73%。
【0281】
D部:[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ {Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(0.030g、0.0183mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、トリエチルアミン(7.6μL、0.0549mmol)を加えて、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0096g、0.0220mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(11.0mg、32%)を得た。ESMS(C72H96N22O20Sとして計算)計算値:1620.7;実測値:1620.1[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=16.753分、純度=91%。
【0282】
実施例7
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化41】
【0283】
A部:Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化42】
【0284】
Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(23.4 mg、0.014 mmol)およびトリエチルアミン(7.8μL、0.56mmol)のDMF(2mL)溶液を5分間撹拌した。このものに、Boc−Phe−OSu(5.1mg、0.014mmol)を加え、該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。DMFを真空下で除去し、得られた残渣をTFA(1.5mL)およびジクロロメタン(1.5mL)に溶解した。該溶液を2時間撹拌し、真空下で濃縮してTFA塩の目的生成物(31mg)を得た。ESMS(C68H96N20O17Sして計算)計算値:1464.7;実測値:1465.6[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=15.48分、純度=95%。
【0285】
B部:[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(0.030g、0.016mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(9μL、0.064mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]−ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0099g、0.0220mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(7mg、22%)を得た。ESMS(C81H195N23O21Sして計算)計算値:1767.8;実測値:1768.8[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=17.68分、純度=99%。
【0286】
実施例8
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化43】
【0287】
A部:シクロ{Arg(Mtr)−Gly−Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)} の製造
【化44】
【0288】
ペプチド:Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)−Arg(Mtr)−Glyは、Fmoc化学を用いた自動固相合成によって得た。丸底フラスコ(100mL)をHBTU(349mg、0.92mmol)およびDMF(10mL)を用いて満たした。該溶液を60℃で5分間撹拌した。このものに、Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)−Arg(Mtr)−Gly(0.684g)およびヒューニッヒ塩基(0.34mL、1.97mmol)のDMF(10mL)溶液を加え、該溶液を窒素下、60℃で4時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチル(3×5mL)を用いて洗浄し、真空下で乾燥して目的の生成物(520mg、86%)を得た。ESMS(C50H71N9O12Sして計算)計算値:1021.5;実測値:1022.5[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=15.91分、純度=99%。
【0289】
B部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys}・ビスTHF塩の製造
【化45】
【0290】
シクロ{Arg(Mtr)−Gly−Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)}(500 mg、0.49mmol)、TFA(7mL)、トリイソプロピルシラン(0.25mL)および水(0.25mL)の溶液を、窒素下、室温で18時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し(3時間かけて)、残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、TFA塩の目的生成物(426mg、98%)を得た。ESMS(C31H43N9O7として計算)計算値:653.3;実測値:654.3[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.30分、純度=97%。
【0291】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([2−[[(5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノメチル]−ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys}・TFA塩(0.056g、0.064mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(27μL、0.19mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.039g、0.089mmol)を加えた。該反応混合物を窒素下、終夜撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(49.3mg、72%)を得た。ESMS(C44H52N12O11Sとして計算)計算値:956.4;実測値:957.5[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=16.19分、純度=98%。
【0292】
実施例9
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}の製造
【化46】
【0293】
A部.Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}の製造
シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}(0.052g、0.059mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(25μL)を加えた。5分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu(0.013g、0.029mmol)を加えた。該反応混合物をN2下で20分間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で濃縮して粗形態の目的生成物(35.2mg)を得た。ESMS(C72H99N19O18としてk計算)計算値:1517.7;実測値:760.1[M+2H]+2。HPLC分析(1B法)、Rt=21.07分(65%)。
【0294】
B部:Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}の製造
【化47】
【0295】
粗Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg− Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}(35.2 mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して粗目的の生成物(THF塩)(34.9mg)を得た。ESMS(C67H91N19O16として計算)計算値:1417.69;実測値:1418.7[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=19.1分、純度=62%。
【0296】
C部.[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−AspD−Nal}の製造
Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}(34.9 mg)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(10μL、0.074mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(15.2mg、0.0344mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、目的の生成物(THF塩)(3mg)を得た。ESMS(C80H100N22O20Sとして計算)計算値:1720.7;実測値:1722.6[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=19.78分、純度=92%。
【0297】
実施例10
シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val)の製造
【化48】
【0298】
A部.シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−Lys(Cbz)−D−Val}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−Lys(z)−D−Val−Arg(Tos)−Gly−オキシムのN−末端のBoc−保護基を、標準的な方法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂をジエチルホルムアミド(1.3229g、0.44mmol/g)をジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁した。氷酢酸(33.3μL、0.582mmol)を加え、該反応液を65℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートして、高真空下で乾燥し、次いでプレパラティブHPLC(2法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(93.0mg)を得た。ESMS(C45H59N9O11Sとして計算)計算値:933.41;実測値:934.5[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=14.078分、純度=85%。
【0299】
プレパラティブHPLC(2法)
【0300】
B部.シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys−D−Val}の製造
【化49】
【0301】
シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−Lys(Cbz)−D−Val}(0.080g、0.0856mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解して、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5ml)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。得られた該粗生成物をろ過し、エーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(44.2mg、66%)を得た。ESMS(C23H41N9O7として計算)計算値:555.31;実測値:556.3[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=8.959分、純度=92%。
【0302】
C部.シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys−D−Val}(0.036g、0.0459mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、トリエチルアミン(19.2μL、0.0138mmol)を加え、5分間撹拌した。メチルスルホキシド(0.7mL)を加え、続いて2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0243g、0.0551mmo)を加え、該反応混合物を20時間撹拌した。該反応混合物を高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(13.9mg、31%)を得た。ESMS(C36H50N12O11S+Hとして計算)計算値:859.3443;実測値:859.3503[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.479分、純度=92%。
【0303】
実施例11
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
【化50】
【0304】
A部.Boc−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}(0.400g、0.51mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、トリエチルアミン(0.21mL、1.53mmol)を加えた。5分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu(115 mg、0.26mmol)を加えた。該反応混合物をN2下で20時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得た。その結果得られた該生成物をプレパラティブRP−HPLCによっていくらか精製して、生成物(124mg)を得た。ESMS(C56H95N19O18として計算)計算値:1321.71;実測値:1322.6[M+H]+1。
【0305】
B部.Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
【化51】
【0306】
Boc−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}(0.124g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフロオロ酢酸(5mL)を加えた。該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、RP−HPLC精製後に、目的の生成物(THF塩)(16.2mg)を得た。ESMS(C51H87N19O16として計算)計算値:1221.66;実測値:1222.6[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=11.43分、純度=93%。
【0307】
C部.[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}(0.016g、0.01mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液にトリエチルアミン(4.2μL)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0063g、0.014mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該残渣をプレパラティブRP−HPLC(1法)によって精製して、目的の生成物(THF塩)を得た。ESMS(C64H96N22O20Sとして計算)計算値:1524.7;実測値:1525.7[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.20分、純度=99%。
【0308】
実施例12
{シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化52】
【0309】
A部.シクロ{Arg(Tos)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
ペプチド配列がBoc−Arg(Tos)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCM(×8)を用いて洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて中和した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.08g、0.36mmol/g)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を55℃まで72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して、油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該得られた固体を逆相HPLC(ビダックC18カラム、0.1%TFAを含有する18〜90%のアセトニトリル勾配を使用、Rt=15.243分)によって精製して、白色粉末の生成物(30%)(101mg)を得た。ESMS(C44H57N9O12Sとして計算)計算値:935.3847;実測値:936.5[M+H]+1。
【0310】
B部.シクロ{Arg−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化53】
【0311】
保護された環状ペプチドであるシクロ{Arg(Tos)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}(90mg、0.0961mmol)をトリフルオロ酢酸(0.95mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.116mmol)、続いてアニソール(190mL)を加えた。該反応混合物を−16℃で3時間撹拌した。次いで、該ドライアイス/アセトン浴を−35℃まで冷却し、冷エーテル(40mL)を該溶液に加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥し、逆相プレパラティブHPLC(ビダックC18、0.1%TFAを含有する18〜90%勾配のアセトニトリルを使用、Rt=13.383分)によって精製して、標題生成物(17mg、27%)を得た。ESMS(C29H45N9O8として)計算値:647.3391;実測値:648.2[M+H]+1。
【0312】
C部.{シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Arg−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}(14mg、0.0216mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(15mL、0.108mmol)を加え、このものを室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノスルホン酸塩(11mg、0.0260mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、該残渣を逆粗HPLC(ビダックC18カラム、0.1%TFAを含有する10〜90%勾配のアセトニトリルを使用、Rt=16.264分)によって精製して白色粉末の生成物(10mg、49%)を得た。ESMS(C42H54N12O12Sとして計算)計算値:950.3705;実測値:951.3[M+H]+1。
【0313】
実施例13
シクロ{D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化54】
【0314】
A部.シクロ{D−Lys(Cbz)−D−Phe−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}の製造
ペプチド配列がBoc−Arg(Tos)−D−Lys(Cbz)−D−Phe−D−Asp(OBzl)−Glyオキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFA/CH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DACを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.93g、0.44mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(77μL)を加え、該反応液を60℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得て、次いでこのものをプレパラティブRP−HPLCによって精製した(収量=252mg)。ESMS(C49H59N9O11Sとして計算)計算値:981.40;実測値:982.3[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=14.577分。
【0315】
B部.シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩の製造
【化55】
【0316】
シクロ{D−Lys(Cbz)−D−Phe−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}(0.152g、0.155mmol)をトリフルオロ酢酸(1.55mL)に溶解して−16℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(1.86mL)を温度を−16℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.31mL)を加え、該反応液を−16℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−35℃まで冷却し、20分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(69mg、〜53%)を得た。ESMS(C27H41N9O7+Hとして計算)計算値:604.3207;実測値:604.4。HPLC分析(1B法)、Rt=10.35分、純度=93%。
【0317】
C部.シクロ{D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩の製造
シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩(0.056g、0.0673mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(28μL、0.202mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.029g、0.0673mmol)を加えた。該反応混合物を70時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して凍結乾燥した固体の目的生成物(THF塩)(14mg、78%)を得た。ESMS(C40H50N12O11S+Hとして計算)計算値:907.3521;実測値:907.3。HPLC分析(1B法)、Rt=14.17分、純度=99%。
【0318】
実施例14
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化56】
【0319】
A部.Boc−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp− Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
シクロ(D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg)(0.190g、0.228mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、トリエチルアミン(95μL、0.684mmol)を加えた。5分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu(0.050g、0.114mmol)を加えた。該反応混合物をN2下、20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して粗形態の目的生成物(172mg)を得た。ESMS(C64H95N19O18として計算)計算値:1417.71;実測値:1418.7[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=16.8分。
【0320】
B部.Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化57】
【0321】
Boc−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}(0.172g)のジクロロメタン(4.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(4.5mL)を加えた。該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥してRP−HPLC後に凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(38mg)を得た。ESMS(C59H87N19O16として計算)計算値:1317.66;実測値:1318.9[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.06分。純度=93%。
【0322】
C部.[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化58】
【0323】
Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}(0.025g、0.015mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(6.3μL、0.045mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0092g、0.0210mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した目的生成物(TFA塩)(12.5mg)を得た。ESMS(C72H96N22O20Sとして計算)計算値:1620.7;実測値:1622.5[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=14.62分。純度=96%。
【0324】
実施例15
シクロ{D−Phe−D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化59】
【0325】
A部.シクロ{D−Phe−D−Lys(Cbz)−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}の製造
ペプチド配列がBoc−Arg(Tos)−D−Phe−D−Lys(Cbz)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.5g、0.44mmol/g)をジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(61μL)を加え、該反応液を60℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た(収量=370mg)。ESMS(C49H59N9O11Sとして計算)計算値:981.40;実測値:982.4[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=14.32分(純度=60%)。
【0326】
B部.シクロ{D−Phe−D−Lys−D−Asp−Gly−Arg}・ビスTFA塩の製造
【化60】
【0327】
粗シクロ{D−Phe−D−Lys(Cbz)−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}(0.146g)をトリフルオロ酢酸(1.5mL)に溶解し、−16℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(1.8mL)を、温度を−16℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.3mL)を加え、該反応液を−16℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−35℃まで冷却し、20分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥してプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(100mg)を得た。ESMS(C27H41N9O7+Hとして計算)計算値:604.3;実測値:604.3[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=10.25分、純度=90%。
【0328】
C部.シクロ{D−Phe−D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}の製造
シクロ{D−Phe−D−Lys−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩(0.090g、0.108mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(45μL、0.324mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.048g、0.108mmol)を加えた。該反応混合物を70時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(10mg)を得た。ESMS(C40H50N12O11S+Hとして計算)計算値:907.4;実測値:907.3[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.47分、純度=89%。
【0329】
実施例16
シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化61】
【0330】
A部.シクロ{N−Me−Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−ATA−D−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−ATA−D−Lys(z)−N−Me−Arg(Tos)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCM(8×)を用いて洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂(1.24g、0.39mmol/g)をDMF(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該得られた固体を逆相HPLC(ビダックC18カラム、0.1%TFAを含有する18〜90%のアセトニトリル勾配を使用、Rt=14.129分)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(42mg、9%)を得た。ESMS(C46H56N10O11S2として計算)計算値:988.3571;実測値:989.4[M+H]+1。
【0331】
B部.シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys}の製造
【化62】
【0332】
シクロ{N−Me−Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−ATA−D−Lys(Cbz)}(36mg、0.0364mmol)をトリフルオロ酢酸(0.364mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.437mmol)を加え、続いてアニソール(70mL)を加えた。該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。次いで、該ドライアイス/アセトン浴を−35℃まで冷却し、該溶液に冷エーテル(40mL)を加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌し、次いで−50℃まで更に冷却し、更に30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥して標題生成物(35mg、100%)を得た。ESMS(C24H38N100O7Sとして計算)計算値:610.2646;実測値:611.4[M+H]+1。
【0333】
C部.シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys}(31mg、0.051mmol)のDMF(2mL)溶液に、トリエチルアミン(28mL、0.204mmol)を加え、該反応混合物を室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ1ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(27mg、0.0612mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(シャンドン(Shandon)HS−BDSカラム、3〜10%のアセトニトリルを使用、Rt=13.735分)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(4mg、8.8%)を得た。ESMS(C37H47N13O11S2として計算)計算値:913.2959;実測値:914.5[M+H]+1。
【0334】
実施例17
シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化63】
【0335】
A部.シクロ{Cit−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)}の製造
ペプチド:Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)−Cit−Glyを、Fmoc化学を用いた自動固相ペプチド合成によって得た(一般的な製法を参照)。丸底フラスコ(100mL)をHBTU(271mg、0.71mmol)およびDMF(10mL)で満たした。該溶液を60℃で5分間撹拌した。このものに、Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)−Cit−Gly(0.456g)およびヒューニッヒ塩基(0.27mL、1.53mmol)のDMF(10mL)を加え、該溶液を窒素下、60℃で4時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチル(3×6mL)を用いて洗浄し、真空下で乾燥して目的の生成物(305mg、78%)を得た。ESMS(C36H56N8O10として計算)計算値:760.4;実測値:761.4[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=11.8分(純度=99%)。
【0336】
B部.シクロ{Cit−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)}の製造
【化64】
【0337】
シクロ{Cit−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)}(287mg、0.38mmol)、TFA(6mL)、トリイソプロピルシラン(0.25mL)および水(0.25mL)溶液を、窒素下、室温で4時間撹拌した。該溶媒を真空下で(3時間)除去し、該残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、ろ過し、エーテルを用いて洗浄して目的の生成物(THF塩)(315mg)を得た。ESMS(C27H40N8O8として計算)計算値:604.3;実測値:605.4[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=9.6分、純度=97%。
【0338】
C部.シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩(0.044g)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(22μL、0.156mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.032g、0.073mmol)を加えた。該反応混合物を窒素下で終夜撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブRP−HPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(37mg、70%)を得た。ESMS(C40H49N11O12Sとして計算)計算値:907.3;実測値:908.4[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=14.15分、純度=99%。
【0339】
実施例18A
トリス(t−ブチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造
【化65】
【0340】
A部.2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(((tert−ブチル)オキシカルボニル)メチル)シクロドデシル)酢酸フェニルメチルの製造
【化66】
【0341】
(1,4,7,10−テトラアザ−4,7−ビス(((tert−ブチル)オキシカルボニル)メチル)シクロドデシル)酢酸tert−ブチル(0.922g、1.79mmol)、TEA(1.8mL)およびブロモ酢酸ベンジル(0.86mL、5.37mmol)の無水DMF(24mL)溶液を、窒素下、周囲温度で24時間撹拌した。該DMFを真空下で除去し、得られた油状物をEtOAc(300mL)に溶解した。この溶液を連続して、水(2×50mL)および飽和NaCl(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮してアモルファス固体の標題化合物(1.26g)を得た。MS:m/e 663.5[M+H]。
【0342】
B部.2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(((tert−ブチル)オキシカルボニル)メチル)シクロドデシル) 酢酸の製造
上記のA部の生成物(165mg、0.25mmol)を、EtOH(15mL)中、10%Pd−炭素(50mg)上で24時間水素添加(60psi)を行った。該触媒をフィルターを通してろ過することによって除去し、EtOHを用いて洗浄した。該ろ液を濃縮してアモルファス固体の標題化合物(134mg、94%)を得た。MS:m/e 573.5[M+H]。
【0343】
実施例18
2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化67】
【0344】
A部.2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(t−ブトキシカルボニルメチル)−1−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化68】
【0345】
トリス(t−ブチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(28mg、0.049mmol)およびヒューニッヒ塩基(14μL)のDMF(2mL)溶液に、HBTU(17mg、0.0456mmol)を加え、該混合物を5分間撹拌した。このものに、Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(54.1mg、0.0326mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、該反応混合物を窒素下、室温で4時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、残渣をプレパラティブRP−HPLCによって精製して、凍結乾燥した固体の生成物(THF塩)(18.3mg)を得た。ESMS:(C87H137N23O23として計算)計算値:1872.0;実測値:937.2[M+2H]+2。HPLC分析(1B法)、Rt=19.98分、純度=99%。
【0346】
B部.2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(t−ブトキシカルボニルメチル)−1−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(18.3mg、8.71mmol)のTFA(3mL)溶液を、窒素下、室温で5時間撹拌した。該反応液を真空下で濃縮し、残渣をプレパラティブRP−HPLCによって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(8mg、45%)を得た。ESMS(C75H113N23O23として計算)計算値:1703.8;実測値:853.0[M+2H]+2。HPLC分析(1B法)、Rt=13.13分、純度=99%。
【0347】
実施例19
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA)}の製造
【化69】
【0348】
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}(0.050g、0.0601mmol)のDMF(2mL)溶液に、トリエチルアミン(41.9μL、0.301mmol)を加えた。この溶液をジエチレントリアミン五酢酸二無水物(0.1074g、0.301mmol)のDMF(2mL)およびメチルスルホキシド(2mL)溶液に4時間かけて滴下した。次いで、該反応混合物を16時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(29.9mg、46%)を得た。ESMS(C41H62N12O16として計算)計算値:978.4;実測値:977.5[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=11.916分、純度=100%。
【0349】
実施例20
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}2(DTPA)の製造
【化70】
【0350】
実施例9のプレパラティブHPLC(1法)による精製において得た油状物をまた、凍結乾燥した固体の目的生成物(21.5mg、21%)を得た。ESMS(C68H101N21O22として計算)計算値:1563.7;実測値:1562.8[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=15.135分、純度=93%。
【0351】
実施例21
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化71】
【0352】
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}(0.050g、0.0571mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(39.8μL、0.286mmol)を加えた。この溶液をジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物(0.1020g、0.286mmol)のメチルスルホキシド(2mL)溶液に5時間かけて滴下した。該反応混合物を更に18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(41.9mg、65%)を得た。ESMS(C43H66N12O17として計算)計算値:1022.5;実測値:1021.4[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=15.690分、純度=96%。
【0353】
実施例22
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化72】
【0354】
A部.シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(例えば、25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×20分間)。該樹脂を連続して、DCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【0355】
B部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0356】
C部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0357】
実施例23
シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化73】
【0358】
A部.シクロ[Lys(TFA)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Lys(TFA)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応液を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【0359】
B部.シクロ{Lys(TFA)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Lys(TFA)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却して、30分間撹拌した。得られた該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0360】
C部.シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Lys(Tfa)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)を、DMF(1mL)に溶解しした。トリエチルアミン(0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物を20%ピペリジン/DMFを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0361】
実施例24
シクロ{Cys(2−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化74】
【0362】
A部.シクロ{Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて脱保護した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(×5)を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【0363】
B部.シクロ{Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5ml)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。該得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0364】
C部.シクロ{Cys(2−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を20%ピペリジンのDMFを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0365】
実施例25
シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化75】
【0366】
A部.シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−ホモLys(Tfa)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をDCM(×5)を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【0367】
B部.シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。得られる粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0368】
C部.シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を20%ピペリジンのDMFを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0369】
実施例26
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化76】
【0370】
A部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的物を得た。
【0371】
B部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0372】
C部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLCによって精製して目的の精製物を得た。
【0373】
実施例27
シクロ{Dap(b−(2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化77】
A部.シクロ{Dap(b−(1−Tos−2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Dap(b−(1−Tos−2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をDMF(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【0374】
B部.シクロ{Dap(b−(2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Dap(b−(1−Tos−2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。該得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0375】
C部.シクロ{Dap(b−(2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Dap(b−(2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を以下に記載の方法によって精製して目的の生成物を得た。
【0376】
実施例28
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化78】
【0377】
A部.シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Z)−Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を続けて、DCM(×5)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DCM(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【0378】
B部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}の製造
シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}(0.204mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応液を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−50℃まで冷却し、1時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0379】
C部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩(0.0481mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(20.1μL、0.144mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ1ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0254g、0.0577mmol)を加えた。該反応混合物を20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0380】
実施例29
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化79】
【0381】
A部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Z)−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応液を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【0382】
B部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}(0.204mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応液を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−50℃まで冷却し、1時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0383】
C部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩(0.0481mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(20.1μL、0.144mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0254g、0.0577mmol)を加えた。該反応混合物を20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0384】
実施例30
シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化80】
【0385】
A部.シクロ{Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
アミノ配列:Boc−Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(50%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて中和した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂(1.0g、約0.36mmol/g)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を55℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相HPLCによって精製した。
【0386】
B部.シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}・トリフルオロ酢酸塩の製造
保護された環状ペプチドであるシクロ{Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}(0.10mmol)をトリフルオロ酢酸(0.95mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.12mmol)を加え、続いてアニソール(190mL)を加えた。該反応混合物を−16℃で3時間撹拌した。次いで、ドライアイス/アセトン浴を−35℃まで冷却し、冷エーテル(40mL)を該溶液に加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌し、次いで−50℃まで冷却し、更に30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥し、逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0387】
C部.シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}(0.0216mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(15mL、0.108mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0260mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、油状物を20%ピペリジンのDMFを用いて処理し、再度真空下で濃縮した。該残渣を逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0388】
実施例31
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化81】
【0389】
A部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
ペプチド配列:Boc−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbzアミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(50%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCM(×8)を用いて洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて中和した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂(1.0g、約0.36mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を55℃まで72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して、油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相HPLCによって精製した。
【0390】
B部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}・トリフルオロ酢酸塩の製造
該保護した環状ペプチドであるシクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}(0.10mmol)をトリフルオロ酢酸(0.95mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.12mmol)を加え、続いてアニソール(190mL)を加えた。該反応混合物を−16℃で3時間撹拌した。次いで、該ドライアイス/アセトン浴を−35℃まで冷却し、冷エーテル(40mL)を該溶液に加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌し、次いで−50℃まで冷却し、更に30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥し、逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0391】
C部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}(0.216mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(15mL、0.108mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0260mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、該残渣を逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0392】
実施例32
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化82】
【0393】
A部.シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
ペプチド配列:Boc−Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(50%TFA/CH2Cl2)を用いて除去した。DCM(×8)を用いて洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて中和した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂(1.0g、約0.36mmol/g)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を55℃まで72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相HPLCによって精製した。
【0394】
B部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}・トリフルオロ酢酸塩の製造
保護された環状ペプチドであるシクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}(0.10mmol)をトリフルオロ酢酸(0.95mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.12mmol)を加え、続いてアニソール(190mL)を加えた。該反応混合物を−16℃で3時間撹拌した。次いで、該ドライアイス/アセトン浴を−35℃にまで冷却し、冷エーテル(40mL)を該溶液に加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌し、次いで−50℃まで冷却し、更に30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥し、逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0395】
C部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}(0.0216mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(15mL、0.108mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0260mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0396】
放射性医薬の例
以下の方法(A、B)は、式:99mTc(VnA)(トリシン)(ホスフィン)である本発明の放射性医薬の製造を記載する。ここで、(VnA)はジアゼニド(−N=N−)またはヒドラジド(=N−NH−)部分でTcと結合したビトロネクチン受容体拮抗薬化合物である。該ジアゼニドまたはヒドラジド部分は該ヒドラジノニコチンアミド基の反応から生成し、これらはTc−99mと一緒に遊離ヒドラジンとして存在するかまたはヒドラゾンとして保護されている。Tc配位圏における他の2つのリガンドは、トリシンおよびホスフィンである。
【0397】
A法
スズ還元剤を用いた、式:99mTc(VnA)(トリシン)(ホスフィン)であるTc−99mビトロネクチン受容体拮抗薬複合体の製造
生理食塩水または50%水性エタノールに溶解した本発明の試薬(10〜30μg、0.2〜0.4mL)、トリシン(40mg、0.4mL)の水溶液、水またはエタノールに溶解したホスフィン(1〜7mg、0.10〜0.30mL)、0.1M HClに溶解したSnCl2・2H2O(25μg、25μL)、0〜0.25mLのエタノール、および生理食塩水中の50〜150mCiの99mTcO4 −を、10ccのバイアル中で混合した。該キットを100℃の水浴中で10〜20分間加熱し、次いで試料(50μL)をHPLC(3法)によって分析した。必要ならば、該複合体をHPLCに300〜400μLを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽したフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、0〜5容量%のツウィーン80を含有する生理食塩水に再溶解し、次いでHPLC(3法)を用いて再分析した。
【0398】
B法
スズ還元剤を使用しない、式:99mTc(VnA)(トリシン)(TPPTS)であるTc−99mビトロネクチン受容体拮抗薬複合体の製造
TPPTS(4.84mg)、トリシン(6.3mg)、マンニトール(40mg)およびコハク酸緩衝液(pH 4.8、0.25mmol)を含有する凍結乾燥したバイアルに、生理食塩水または50%エタノール水溶液に溶解した本発明の試薬(0.2〜0.4mL、20〜40μg)、50〜100mCiの99mTcO4 −の生理食塩水を加え、更に生理食塩水を加えて、総量が1.3〜1.5mLを得た。
該キットを、100℃の水浴中で10〜15分間加熱し、次いで該試料をHPLC(3法)によって分析した。必要ならば、該複合体をHPLC上に300〜400μLを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽されたフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、0〜5容量%のツウィーン80を含有する生理食塩水に再溶解し、次いでHPLC(3法)を用いて再分析した。
【0399】
表1.99mTc(VnA)(トリシン)(ホスフィン)複合体に関する分析および収率データ
【表1】
【0400】
以下の実施例は、式:99mTc(VnA)(トリシン)(L)(ここで、Lはイミン窒素を含有するヘテロ環である)である本発明の放射性医薬の製造について記載する。ここで、(VnA)はジアゼニド(−N=N−)またはヒドラジド(=N−NH−)部分でTcと結合したビトロネクチン受容体拮抗薬化合物である。Tc配位圏における他の2つのリガンドは、トリシンおよびイミン窒素含有のヘテロ環である。
【0401】
実施例51
Tc−99mビトロネクチン受容体拮抗薬複合体である99mTc(VnA)(トリシン)(1,2,4−トリアゾール)の製造
実施例1の試薬(30μg;0.30mL 50/50のEtOH/H2O)、トリシン(40mg;0.25mL/H2O)、1,2,4−トリアゾール(8mg;0.25mL/H2O)、SnCl2(25μg;25μL/0.1N HCl)、水(0.50mL)および50±5mCiの99mTcO4 −(0.20mL)を遮蔽した10ccのバイアル中で混合し、100℃で10分間加熱した。該キットの内容物(50μL)を以下の方法を用いるHPLC法によって分析した。該生成物は保持時間が8.33分で溶出し、放射化学純度は88.1%であった。
【0402】
DOTA(実施例18)、DTPAモノアミド(実施例19および20)またはDTPAビスアミドキレート因子(実施例21)のいずれかを含む本発明のし薬は、元素記号が31、39,49および58〜71の金属イオンと容易に複合体を形成する。以下の実施例は、153Sm、177Luおよび90Y(これらは、放射性医薬療法において使用するベータ粒子放射性の同位元素である)、並びに111In(これは、放射性医薬造影剤において使用されるガンマ放出性の同位元素である)との複合体の製造を示す。両方のタイプの複合体において、金属イオンは該試薬のDOTA、DTPAモノアミドまたはDTPAビスアミドのキレート化部分と結合する。
【0403】
実施例52および53
Y−90およびLu−177 DOTA含有のビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
透明な封した10mLバイアルに、実施例18の試薬(0.5mL;200μg/mLの0.25M酢酸アンモニウム緩衝液、pH 7.0)を加え、続いて0.05〜0.1mLのゲンチシン酸(ナトリウム塩、10mg/mLの0.25M酢酸アンモニウム緩衝液、pH 7.0)溶液、0.25M 酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0、0.3mL)、および177LuCl3または90YCl3(100〜200mCi/mL)の0.05N HCl溶液を加えた。該得られた混合物を100℃で35分間加熱した。室温まで冷却後に、得られた溶液の試料について放射性HPLCおよびITLCによって分析した。実施例53の複合体を、質量分析法によって分析した((C75H110N23O23Luとして計算)計算値:1877.6。実測値:1875.8)。このものは同一であることを確認した。
【0404】
実施例54
111In DOTAを含有するビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
鉛で遮蔽したオートサンプラー(300μL)に、ゲンチシン酸(50μL;10mg/mL、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液、pH 6.75)溶液を加え、続いて実施例18の試薬(100μL;200μg/mLの0.2M酢酸アンモニウム緩衝液、pH 5.0)および111InCl3(50μL;10mCi/mL)の0.04N HCl溶液を加えた。該反応混合物のpHを約4.0とした。該溶液を100℃で25分間加熱した。得られた溶液の試料を放射性HPLCおよびITLCによって分析した。
表1A:DOTAと共役したビトロネクチン受容体拮抗薬のY−90、In−111およびLu−177複合体についての分析データおよび収率データ
【0405】
実施例55および56
In−111 DTPA−モノアミドまたはDTPA−ビスアミドを含有するビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
111InCl3(0.2mL、1.7mCi)の0.1N HCl、1.0M酢酸アンモニウム緩衝液(pH 6.9)および水に溶解した本発明の試薬(0.1mL)を10ccのガラスバイアル中で混合し、室温で30分間反応させた。該反応混合物をHPLC(3法)によって分析した。
表2:111In複合体についての分析データおよび収率データ
【0406】
実施例57〜59
Sm−153ビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
0.25mLの153SmCl3ストック溶液(54mCi/μmolのSm、40mCi/mL)の0.1N HClを、1N酢酸アンモニウム緩衝液に溶解した本発明の試薬(50倍モル過剰量)と、10ccのガラスバイアル中で混合した。該反応を室温で〜30分間進行させて、次いでITLCおよびHPLC(3法)によって分析した。必要ならば、該複合体をHPLC上に300〜400μLを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽したフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、生理食塩水に再溶解し、次いでHPLC(3法)を用いて再分析した。
表3:153Sm複合体についての分析データおよび収率データ
【0407】
実施例59の放射性医薬の非放射性(天然に存在する)サマリウムアナログは、1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7、2mL)に溶解した実施例21の試薬(3.3mg、2.9μmol)および0.01M SmCl3の0.1N HCl溶液(0.29mL)とを混合することによって製造した。該反応を室温で〜5時間進行させ、次いで該生成物をHPLC(3法)によって単離した。該揮発物を凍結乾燥することによって除去した。該複合体の同定は、質量分析(API−ESMS:C43H64N12Ol7Smとして計算;計算値[M+2H+ = 1172.9、実測値1172.4])によって確認した。該複合体のストック溶液を水中で調製し、その濃度をビトロネクチン受容体αvβ3に対する該複合体の結合アフィニティーを測定するのに使用するためにICP分析によって測定した。本発明の代表的なIn−111(実施例56)、Y−90(実施例52)およびSm−153(実施例59)の放射性医薬の構造は、以下に示す通りである。
【化83】
【0408】
実施例60〜62
Lu−177ビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
5×10−9molの本発明の試薬を0.1N 酢酸緩衝液(pH 6.8、1.0mL)に溶解した。0.1N HClに溶解した1×10−9molのLu−177(40μl、3mCi)を加え、該反応を室温で30〜45分間進行させた。該反応混合物をHPLC(3法)によって分析した。
表4:177Lu複合体についての分析データおよび収率データ
【0409】
実施例63
実施例21の試薬のガドリニウム複合体を、以下の方法に従って製造した。該試薬(33.5mg)を1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0、2mL)に溶解し、それに1当量のGd(NO3)3溶液(0.02Mの水溶液)を加えた。該反応混合物を室温で3〜5時間放置し、該生成物をHPLC(4法)によって単離した。該複合体を含有する画分を凍結乾燥し、H2O(1mL)に溶解し、ICP分析によって測定される通り、約2mMのGd溶液を得た。該複合体の同定は、質量分析によって確認した(API−ESMS:(C43H64N12O17Gdとして計算)計算値:1176.2 [M+2H+]、実測値:1176.9)。
【0410】
以下の実施例は、αvβ3受容体拮抗薬である腫瘍血管新生についての標的分子を含む、本発明の超音波造影剤の製造を記載する。
【0411】
実施例64
A部.1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)ドデカン−1,12−ジオンの製造
【化84】
【0412】
ドデカン−1,12−二酸ジスクシンイミジルドデシル(0.424g、1mmol)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1.489g、1mmol)およびシクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)・TFA塩(0.831g、1mmol)のクロロホルム(25mL)溶液を5分間撹拌した。炭酸ナトリウム(1mmol)および硫酸ナトリウム(1mmol)を加え、該溶液を窒素下、室温で18時間撹拌した。DMFを真空下で除去し、該粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
【0413】
B部.造影剤組成物の製造
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−3−ホスホノエタノールアミノ)−12−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)ドデカン−1,12−ジオンの製造は、3つの他の脂質、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジン酸、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリンおよびN−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンと相対量で1重量%、6重量%、54重量%および41重量%で一緒に混合した。次いで、この脂質混合物の水溶液(1mg/mL)、塩化ナトリウム(7mg/mL)、グリセリン(0.1mg/mL)、プロピレングリコール(0.1mL/mL)の水溶液(pH 6〜7)を2ccガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換えて、該バイアルを封した。超音波造影剤組成物は、歯科用のアマルガム機中で該封したバイアルを30〜45秒間振り混ぜることによって完全なものとして、乳白色溶液を得た。
【0414】
実施例65
A部.(ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)の製造
【化85】
【0415】
N−Boc−ω−アミノ−PEG3400−α−カルボン酸スクシンイミジルエステル(1mmol)およびシクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)(1mmol)のDMF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(3mmol)を加えた。該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンに溶解し、4時間撹拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテル中でトリチュレートすることによって、標題化合物をTFA塩として単離した。
【0416】
B部.1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))ドデカン−1,12−ジオンの製造
【化86】
【0417】
ドデカン酸ジスクシンイミジル(1mmol)、1,2−ジパルミトイル−sN−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1mmol)および(ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)・TFA塩(1mmol)のクロロホルム(25mL)溶液を5分間撹拌した。炭酸ナトリウム(1mmol)および硫酸ナトリウム(1mmol)を加え、該溶液を窒素下、室温で18時間撹拌した。DMFを真空下で除去し、該粗生成物を精製して標題化合物を得た。
【0418】
C部.造影剤組成物の製造
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))ドデカン−1,12−ジオンを、3つの他の脂質:1,2−ジパルミトイル−グリセロ−3−ホスホチジン酸、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリンおよびN−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンと相対量が1重量%、6重量%、54重量%、41重量%で一緒に混合した。次いで、この脂質混合物(1mg/mL)、塩化ナトリウム(7mg/mL)、グリセリン(0.1mL/mL)およびプロピレングリコール(0.1mL/mL)の水溶液(pH 6〜7)を、2ccのガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換え、該バイアルを封した。該超音波造影剤組成物は、歯科用アマルガム機中で該封したバイアルを30〜45秒間振り混ぜることによって完全なものとして、乳白色の溶液を得た。
【0419】
実施例66
A部.(ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2の製造
【化87】
【0420】
N−Boc−ω−アミノ−PEG3400−α−カルボン酸スクシンイミジルエステル(1mmol)およびGlu(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2(1mmol)のDMF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(3mmol)を加えた。該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンに溶解し、4時間撹拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテル中でトリチュレートすることによって、該標題化合物をTFA塩として単離した。
【0421】
B部.1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホノエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2−ドデカン−1,12−ジオンの製造
【化88】
【0422】
ドデカン酸ジスクシンイミジル(1mmol)、1,2−ジパルミトル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1mmol)および(ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2・TFA塩(1mmol)のクロロホルム(25mL)溶液を5分間撹拌した。炭酸ナトリウム(1mmol)および硫酸ナトリウム(1mmol)を加え、該溶液を窒素下、室温で18時間撹拌した。DMFを真空下で除去し、該粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
【0423】
C.造影剤組成物の製造
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2)−ドデカン−1,12−ジオンを、3つの他の脂質:1,2−ジパルミトイル−sN−グリセロ−3−ホスホチジン酸、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリンおよびN−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンと相対量が1重量%、6重量%、54重量%および41重量%で一緒に混合した。この脂質の混合物(1mg/mL)、塩化ナトリウム(7mg/mL)、グリセリン(0.1mL/mL)、プロピレングリコール(0.1mL/mL)の水溶液(pH 6〜7)を、2ccのガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換え、該バイアルを封した。超音波造影剤組成物は、歯科用のアマルガム機中で該封したバイアルを30〜45秒間振り混ぜることによって完全なものとして乳白色溶液を得た。
【0424】
分析法
HPLC(3法)
カラム:ゾルバックスC18(25cm × 4.6mm)または
ビダックC18(25cm × 4.6mm)
カラムの温度:周囲温度
流速:1.0mL/分
溶媒A:10mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 6)
溶媒B:100%アセトニトリル
検出器:ヨウ化ナトリウム(NaI)放射測定プローブまたはβ線検出器
【0425】
【数2】
【0426】
【数3】
【0427】
HPLC法4
カラム:ゾルバックスC18(25cm × 4.6mm)
流速:1.0mL/分
溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム
溶媒B:100%メタノール
勾配:
t(分) 0 23 26 27
%B 8 100 100 8
UV検出
【0428】
ITLC法
ゲルマン(Gelman)ITLC−SGストリップス(strips)(2cm×7.5cm)
溶媒系:アセトン:生理食塩水(1:1)
バイオスキャンシステム200を用いて検出。
【0429】
実施例67
実施例54、55または56の化合物を、99mTc心臓潅流造影剤(例えば10−40mCiの99mTc−Sestamibi)の投与と一緒に、またはその前もしくは後に〜1−10mCiの111Inのレベルでヒトに投与する。注射後約0.5〜6時間で、111In標識ビトロネクチンレセプター標的診断的放射性医薬は心臓の内皮損傷、脆弱プラークまたは血管新生の領域に局在し、99mTc−Sestamibi潅流剤は、局所的心筋血流に関連して心筋中に分布する。In−111標識ビトロネクチンアンタゴニスト化合物およびTc99m心臓潅流剤の同時造影を、White(White、SA、Mueller、DH、Smith HEら、J Nucl Med Tech 1984,12:124−125)またはHillel(Hillel PG、Tindale WB、Taylor CJら、Nucl Med Commun 1998,19,761−769)が報告しているような方法により実施する。画像を並べて表示するかまたは重ねあわせ、心臓中の99mTc潅流剤の分布に対する心臓中の111Inビトロネクチンアンタゴニストの局在の解釈を容易にする。
【0430】
用途
本発明の医薬は、患者における血管新生の腫瘍脈管構造を画像診断するのに、または患者における癌を処置するのに有用である。γ線を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬は、血管新生の新生脈管構造を含む病理学的な反応(例えば、癌、糖尿病網膜症、黄斑変性症、血管新生術後の血管の再狭窄、および創傷治癒を含む)の画像診断に有用である。診断的な用途としてはまた、不安定な冠動脈症候群(例えば、不安定な冠動脈プラーク)を画像診断することをも含む。ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬は、細胞毒性用量の放射線を脈管性新血管新生の部位ヘ運搬することによって、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応の処置に有用である。癌の処置は、腫瘍にとって細胞毒性放射用量を与える放射性医薬を全身投与することによって影響を及ぼす。
【0431】
ガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンから選ばれる常磁性金属イオンの1つ以上を含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応の核磁気共鳴画像診断法(MRI)の造影剤として有用である。
【0432】
原子番号が20以上である重原子の1つ以上を含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応のX線画像診断のためのX線造影剤として有用である。
【0433】
界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生の含む病理学的な反応の断層撮影のための超音波造影剤として有用である。
【0434】
本発明の代表的な化合物は、以下のインビトロおよびインビボのアッセイおよびモデルにおいて調べ、このものが活性であることが分かった。
【0435】
固定化されたヒト胎盤αvβ3受容体アッセイ
該アッセイ条件を開発し、[I−125]ビトロネクチンを用いて確認した。アッセイの確認はスキャッチャード型式(format)分析(n=3)を含め、受容体の数(B最大値)およびKd(アフィニティー)を測定した。アッセイ型式は、IC50測定前に、最終濃度が10および100nMで予備的にスクリーニングするようにする。3つの標準品(ビトロネクチン、抗αvβ3抗体のLM609および抗αvβ5のP1F6)および5つの参照ペプチドを、IC50測定について評価した。簡単に言えば、該方法は96ウェルプレート中で予め単離した受容体を固体化すること、および終夜インキュベートすることを含む。該受容体を正常で新しく非感染性の(HIV、B型およびC型肝炎、梅毒、並びにHTLVなし)ヒト胎盤から単離した。組織を溶解し、組織デブリを遠心分離によって除いた。該溶解液をろ過した。該受容体を固定化したαvβ3抗体を用いたアフィニティークロマトグラフィーによって単離した。次いで、該プレートを洗浄用緩衝液を用いて洗浄(3×)する。遮断用(blocking)緩衝液を加え、プレートを室温で120分間インキュベートする。この間、被験化合物および[I−125]ビトロネクチンを貯蔵プレート中で予め混合する。遮断用緩衝液を除き、化合物の混合物をピペットする。競争反応は室温で60分間行なう。次いで、非結合物質を除き、ウェルを分離し、ガンマシンチレーションによってカウントする。
【0436】
他の受容体との結合アッセイ
VEGF受容体、Flk−1/KDRおよびFlt−1に対する本発明の医薬の結合アフィニティーの測定のためのホールセルアッセイは、OrtegaらによるAmer. J. Pathol., 1997, 151, 1215−1224およびDougherらによるGrowth Factors, 1997, 14, 257−268に記載されている。bFGF受容体に対する本発明の医薬のアフィニティーを測定するためのインビトロアッセイは、YayonらによるProc. Natl. Acad. Sci USA, 1993, 90, 10643−10647に記載されている。GhoらによるCancer Research, 1997, 57, 3733−40は、アンジオゲニン受容体結合ペプチドについてのアッセイを記載している。SengerらによるProc. Natl. Acad. Sci USA, 1997, 94, 13612−13617は、インテグリンa1B1およびa2B1の拮抗薬についてのアッセイを記載している。米国特許第5,536,814号は、インテグリンa5Blと結合する化合物についてのアッセイを記載している。
【0437】
オンコマウス(Oncomouse)(登録商標)の画像診断
該研究は、c−Neuオンコマウス(登録商標)および同時にコントロールとしてのFVBマウスの使用を含む。該マウスをペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔をかけ、約0.5mCiの放射性医薬を注射する。注射前に、各オンコマウス(登録商標)における腫瘍の位置を記録し、腫瘍の大きさをノギスを用いて測定する。該動物の前側または後側を画像診断するためにカメラの前方に、動物を位置させる。256×256マトリックスおよび2×のズームを用いて2時間かけて連続して、5分間の動的な画像を得る。研究の完結時に、目的の標的領域(ROI)としての該腫瘍および頚動脈の唾液腺の下方の頚部領域におけるバックグラウンド部位を取り囲む(circumscribing)ことによって、画像を評価する。
【0438】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬の有効性を評価することもできる。該放射性医薬を適当な量で投与し、該腫瘍における取り込みを非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬の治療学的な効果は、コントロールマウスにおける腫瘍の増殖速度対本発明の放射性医薬を投与したマウスにおける該増殖速度を追跡することによって評価することができる。
【0439】
このモデルを使用して、MRI造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の該常磁性化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0440】
このモデルを用いて、X線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のX線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能なX線画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0441】
このモデルを用いて、超音波造影剤としての界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の音波発生化合物を投与後に、該動物における腫瘍を、該腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0442】
ウサギのマトリゲル(Matrigel)モデル
このモデルはマウスにおける血管新生の研究を意図するマトリゲルモデルから適用した。マトリゲル(Becton & Dickinson, USA)は、ラミニン、コラーゲンIV、エンタクチン(entactin)、HSPGおよび他の成長因子が豊富な基底膜である。成長因子(例えば、bFGF [500 ng/ml]またはVEGF [2 μg/ml])と一緒に組みあわせ、および該マウスにおける中央の腹腔部位に同時注射した場合には、そのものは凝固してゲルとなり、4〜8日以内に注射部位において血管新生を刺激する。該ウサギモデルにおいて、ニュージーランド白色ウサギ(2.5〜3.0kg)にマトリゲル(2.0ml)をbFGF(1μg)およびVEGF(4μg)と一緒に注射する。次いで、該放射性医薬を7日後に注射し、画像を得る。
【0443】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬の有効性を評価することもできる。該放射性医薬を適当な量で投与し、血管新生部位での取り込みを、非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬の治療学的な効果は、コントロールウサギにおける血管新生部位の増殖速度対本発明の放射性医薬を投与したウサギにおける該速度を追跡することによって評価することができる。
【0444】
このモデルを用いて、MRI造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の該常磁性化合物を投与した後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、血管新生部位を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0445】
このモデルを用いて、X線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のX線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な画像診断装置に置き、血管新生部位を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0446】
このモデルを用いて、超音波造影剤としての界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の音波発生化合物を投与後に、該動物における血管新生部位を該腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0447】
イヌの自発性腫瘍モデル
自発性の乳腫瘍を有する成体のイヌを、キシラジン(20mg/kg)/アトロピン(1mL/kg)を用いて鎮静化する。鎮静時に、該動物を完全な麻酔のためにケタミン(5mg/kg)/ジアゼパム(0.25mg/kg)を用いて挿管する。化学的な抑制は、ケタミン(3mg/kg)/キシラジン(6mg/kg)を用いて続け、必要に応じて滴定する。要求されるならば、研究の間、該動物は気管内のチューブによって室内の空気と換気した(12動作/分、25mL/kg)。末梢性動脈は、20Gの静脈内注射用のカテーテルを用いてカテーテル処理した。該カテーテルは一方を化合物の注入部分として機能させ、他方を血液試料の取り出し部分(exfusion)とした。心拍およびEKGを、心拍タコメーター(Biotech, Grass Quincy, MA)(これは、四肢誘導によって発生した第II誘導の心電図からトリガーする)を用いて追跡した。血液試料を通常、〜10分(コントロール)、注入の最後、(1分)、15分、30分、60分、90分および120分時に、全血の細胞数のカウントのために、採取する。放射性医薬の用量は、生理食塩水を流しながら、静脈内ボーラスとして300μCi/kgとした。紙のスピードが10mm/分または10mm/秒でポリグラフ記録計(Model 7E Grass)上で、パラメーターを絶え間なく記録した。
【0448】
側方の画像診断は、256×256マトリックス、ズームなしおよび5分間の動的な画像を用いて2時間とした。公知の供給源を、画像場(image field)(20〜90μCi)に置き、目的の領域(ROI)での取り込みを評価する。注射の24時間後に、また画像を得て、該化合物の腫瘍における保持率を測定する。ROI/供給源についての記した領域における全カウントの画分を採取し、公知のμCiを掛けることによって、該取り込みを測定する。該結果は、ROIについてのμCiである。
【0449】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬の有効性を評価することもできる。該放射性医薬を適当な量で投与し、該腫瘍での取り込みを、非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬の治療学的な効果は経時での腫瘍の大きさを追跡することによって評価することができる。
【0450】
このモデルを用いて、MRI造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の常磁性化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0451】
このモデルを用いて、X線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のX線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能なX線画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0452】
このモデルを用いて、音波造影剤としての界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の造影剤を投与後に、動物における腫瘍を腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0453】
明らかに、本発明の多数の修飾および改変は上記の教示に照らして可能である。従って、本明細書において特に断らない限り、本発明は本特許請求の範囲内で実施することができると理解されるべきである。
(発明の分野)
本発明は、癌の診断と治療に有用な新規医薬、患者の腫瘍の画像診断方法、および患者の癌の治療方法を提供する。また、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的造影(画像診断)剤を潅流造影(画像診断)剤、例えば心臓または脳潅流剤と組み合わせて利用する新規二重造影(画像診断)法を提供する。本発明の同時二重同位元素造影法における造影剤の併用(組み合わせ)は、臓器血流およびαvβ3上方調節部位の同時造影に有用である。αvβ3発現の増加は、疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、または血管損傷領域における平滑筋細胞の増殖に関連することが多いか、または心臓、脳または末梢脈管構造の前脈管形成(前血管新生、proangiogenic)処置から生じるかもしれない。
【0002】
さらに本発明は、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と化学療法剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる少なくとも1つの物質を含む新規医薬組成物および併用療法を目指すものである。本発明は、治療的脈管形成(血管新生)処置および新血管新生脈管構造の破壊をモニターするのに有用な新規医薬も提供する。該医薬は血管新生時に上方制御されるレセプターと結合する標的化部位、所望により連結基、および治療的に有効な放射性同位元素または診断的に有効な造影可能な部分からなる。治療的に有効な放射性同位元素は、十分に細胞毒性がある粒子または電子を放射する。造影可能な部分はγ線または陽電子を放射する放射性同位元素、核磁気共鳴画像診断用造影剤、X線造影剤、または超音波造影剤がある。
【0003】
(発明の背景)
癌は、米国および世界中での主な公衆の健康の関心事である。百万以上の新規なクラスの浸潤癌が、1998年に米国で診断されるであろうと見積もられている。該疾患の最も蔓延している形態は、肺、乳、前立腺、結腸および直腸の固形腫瘍である。癌は、典型的にインビトロ試験および画像診断法を組みあわせることによって診断される。該画像診断法としては、例えばX線コンピュータ断層撮影法、核磁気共鳴画像診断法、超音波画像診断法および放射線核種シンチグラフィー法を含む。造影剤が患者に投与されて、X線CT、MRIおよび超音波によって得られる画像が増大することが多い。腫瘍に局在化する放射性医薬の投与は、放射線核種シンチグラフィー法に必要である。
【0004】
癌の処置は典型的に、該疾患の種類および大きさにより、外部ビーム放射線治療法および化学療法の単独または組み合わせのいずれかの使用を含む。多数の化学療法剤を入手することができるが、通常それらは全て、正常な組織に対する腫瘍特異性が欠如しており、その結果考慮すべき副作用を生じる。これらの処置様式の有効性はまた限られており、このことは多数の癌の種類、特により蔓延している固形腫瘍疾患についての高い死亡率によって証明される。より有効で特異的な処置方法が必要とされ続けている。
【0005】
様々な画像診断法を癌の診断にために入手することができるにも関わらず、改善された方法についての要求が存在する。特に、癌と他の病理学的な疾患または良性の生理学的な異常症とをよく区別することができる方法が必要とされている。この所望の改善を得るための1つの方法は、腫瘍においてだけ発現するかまたは他の組織中よりも腫瘍中でより有意な大きさにまで発現する受容体と結合させることによって、該腫瘍中で特異的に局在化する金属医薬を患者に投与することであろう。次いで、該金属医薬の位置を、ある放射性医薬の場合には画像診断可能な放射線によるか、または核磁気共鳴画像診断用造影剤の場合には直ぐ近傍の水の緩和速度に及ぼすその影響によるかいずれかによって、外部から検出することができる。
【0006】
この腫瘍特異的な金属医薬の方法はまた、該金属医薬が粒子を放射する放射性同位元素を含む場合には、癌の処置に使用することもできる。腫瘍部位での該同位元素の放射能の減衰は、腫瘍細胞にとって毒性となるのに十分な電離放射線を与える。腫瘍に対するこの方法の特異性は、細胞毒性剤に曝露されている正常な組織の量を最小とし、従って副作用がより少ないより有効な処置を与え得る。
【0007】
癌の画像診断および処置におけるこれらの所望する改善を得るための従来の努力は、腫瘍細胞の表面受容体と結合する放射線核種で標識化したモノクローナル抗体、抗体フラグメントおよび他のタンパク質またはポリペプチド(すなわち、分子量は10,000D以上である)の使用に集中していた。これらの放射性医薬の特異性は非常に高いが、それらはいくつかの欠点を有することが多い。第1に、それらの高い分子量のために、それらは通常血流からゆっくりと取り除かれ、その結果該画像において長期間の血液バックグラウンドを生じる。また、それらの分子量のために、それらは腫瘍部位で容易に血管外遊出せず、次いで血管外腔から腫瘍細胞表面へほんのわずかに拡散される。このために、非常に限られた量の放射性医薬が該受容体に達し、その結果画像診断において非常に低い信号の強度および処置のための不十分な細胞毒性効果を生じる。
【0008】
癌の画像診断および処置ヘの別の方法は、小分子(例えば、腫瘍細胞の表面の受容体と結合するペプチド)を含む。111Inで標識化したソマトスタチン受容体と結合するペプチドである、lllIn−DTPA−D−Phe1−オクテオチド(octeotide)は、ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍を画像診断するのに、多数の国において臨床的に使用されている (BakerらによるLife Sci., 1991, 49,1583−91;およびKrenningらによるEur. J. Nucl. Med., 1993,20,716−31)。この放射性医薬のより高い用量は、これらの種類の癌の潜在的な処置について調べられている(KrenningらによるDigestion, 1996,57,57−61)。いくつかのグループが、画像診断のためにTc−99mで標識化されたlllIn−DTPA−D−Phe1−オクテオチドのアナログ、および療法のためのRe−186で標識化されたアナログの使用について調べられている(Flanaganらによる米国特許第5,556,939号;Lyleらによる米国特許第5,382,654号;およびAlbertらによる米国特許第5,650,134号)。
【0009】
血管新生は、新しい血管が予め存在する毛細血管または毛細血管細動脈から形成することによるプロセスである。そのものは、様々な生理学的なプロセス(これは、***、胚発生、創傷修復および心筋での側枝血管の生成を含む)の重要な構成要素である。そのものはまた、多数の病理学的な症状(例えば、腫瘍の増殖および転移、糖尿病網膜症、並びに黄斑変性症)に集中している。該プロセスは、様々なサイトカインおよび成長因子に応答する存在する血管内皮細胞の活性化で開始する。腫瘍遊離性のサイトカインまたは血管新生因子は、該因子についての特定の細胞表面受容体と相互作用することによって血管内皮細胞を刺激する。該活性化された内皮細胞は血管の基底膜を分解する酵素を分泌する。次いで、該内皮細胞は増殖し、そして腫瘍組織に浸潤する。該内皮細胞は分化して管腔を生成し、予め存在する血管についての新しい血管の支脈を生成する。次いで、該新しい血管は腫瘍に栄養素を与え、更なる増殖および転移経路を与える。
【0010】
正常な条件下では、内皮細胞の増殖は非常に遅い反応であるが、そのものは胚形成、***および創傷治癒の間の短期間で増加する。細胞代謝回転におけるこの一時的な増加は、多数の増殖刺激因子および増殖抑制因子との組み合わせによって支配される。病理学的な血管新生の場合には、この正常なバランスは破壊され、その結果、続けて内皮細胞の増殖が生じる。同定されているいくつかの前血管新生因子(例えば、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、アンジオゲニン、TGF−α、TGF−βおよび血管内皮増殖因子(VEGF)を含み、一方でインターフェロン−α、インターフェロン−βおよびトロンボスポンジンは血管新生抑制剤の例である。
【0011】
細胞外マトリックスにおける内皮細胞の増殖および転移(migration)は、様々な細胞接着性分子との相互作用によって媒介される(Folkman, J.によるNature Medicine, 1995, 1, 27−31)。インテグリンは、ヘテロ二量体細胞表面受容体の多様なファミリーであって、このものによって内皮細胞は細胞外マトリックスと互いに結合したり、および他の細胞と結合する。インテグリンαvβ3とは、曝露されたトリペプチドであるArg−Gly−Asp分子を有する広範囲にわたる細胞外マトリックスタンパク質に対する受容体であって、このものはそのリガンドであるビトロネクチン、フィブロネクチンおよびフィブリノーゲン等との細胞性接着を媒介する。インテグリンαvβ3は正常な血管で最小限に発現するが、このものは様々なヒトの腫瘍中の血管細胞を有意に上方制御される。αvβ3受容体の機能は、内皮細胞と細胞外マトリックスとの相互作用を媒介し、血管新生シグナル、腫瘍細胞個体群の方向ヘの該細胞の転移を促進することである。bFGFまたはTNF−αによって誘発される血管新生は、インテグリンαvβ3の媒体(agency)に依存し、その一方でVEGFによって誘発される血管新生はインテグリンαvβ5による(ChereshらによるScience, 1995, 270, 1500−2)。内皮細胞の表面におけるインテグリンα1β1およびα2β1の発現の誘発は、VEGFが血管新生を促進することによる別の重要な機構である(SengerらによるProc. Natl. Acad, Sci USA, 1997, 94, 13612−7)。
【0012】
血管新生因子は、内皮細胞表面受容体(例えば、受容体チロシンキナーゼのEGFR、FGFR、PDGFR、Flk−1/KDR、Flt−1、Tek、Tie、ニューロピリン(neuropilin)−1、エンドグリン(endoglin)、エンドシアリン(endosialin)およびAx1)と相互作用する。該受容体Flk−1/KDR、ニューロピリン−1およびFlt−1はVEGFを認識し、これらの相互作用はVEGF誘発性の血管新生において重要な役割を果たしている。受容体チロシンキナーゼのTieサブファミリーもまた血管新生の間に顕著に発現する。
【0013】
腫瘍の増殖および転移反応にとって血管新生は重要であるために、多数の化学療法的方法がこのプロセスを妨害したりまたは防止するために開発されている。これらの方法の1つは、抗血管新生タンパク質(例えば、アンジオスタチンおよびエンドスタチン)の使用を含む。アンジオスタチンとはプラスミノーゲンの38kDaのフラグメントであって、このものは動物モデルにおいて内皮細胞増殖の強いインヒビターであると示されている。(O’ReillyらによるCell, 1994, 79, 315−328)。エンドスタチンとはコラーゲンXVIIIの20kDaのC−末端フラグメントであって、このものはまた強いインビイターであると示されている(O’ReillyらによるCell, 1997, 88,277−285)。
【0014】
エンドスタチンを用いる全身療法は、動物モデルにおいて強い抗腫瘍活性を生じることが示されている。しかしながら、生物学的な起源のこれら2つの化学療法剤のヒト臨床トライアルは利用能の欠如によって阻害されてきた。
【0015】
抗血管新生療法についての別法は、化学療法剤と結合する血管新生脈管構造において発現する内皮細胞表面受容体と相互作用する標的分子を使用することである。BurrowsおよびThorpe(Proc. Nat. Acad. Sci, USA, 1993, 90, 8996−9000)は、抗体−免疫毒素の接合体を用いて、腫瘍の脈管構造を破壊することによってマウスモデルにおける腫瘍を根絶することを記載している。主な組織適合性複合体の内皮細胞のクラスII抗原に対する抗体を産生して、次いでこのものを細胞毒性剤である脱グリコシル化リシンA鎖と接合させた。同じグループ(Clin. Can. Res., 1995, 1, 1623−1634)は、脱グリコシル化リシンA鎖と接合させた、内皮細胞表面受容体、エンドグリンに対して産生させた抗体の使用について調べている。これらの接合体の両方は、マウスモデルにおいて強い抗腫瘍活性を示した。しかしながら、これらは共に通常のヒトの使用に対してはなお欠点を有する。ほとんどの抗体、または他の大きな外来性のタンパク質と同様に、ヒトへの投与を制限したりまたは排除することができる免疫学的な毒性についての考慮すべき危険が存在する。また、脈管構造の標的化は結合した化学療法剤の局所濃度を改善し得るが、該薬物は更に該抗体担体から開裂し、細胞に運搬されるかまたは細胞中に拡散して細胞毒性でなければならない。
【0016】
すなわち、拡散性や輸送性の乏しさ、免疫学的毒性の可能性、利用可能性の制限、そして/または特異性の欠如という欠点のない抗血管新生医薬および腫瘍または新規脈管構造造影剤を提供することが望ましい。
【0017】
固形癌の患者に対してより有効な治療の選択肢が求められ続けている。これは特に、最近の標準的化学療法および外部光線照射療法がわずかな生存改善をもたらすだけの転移性癌の場合に特にあてはまる。
【0018】
細胞毒性化学療法における改良が近年なされてきたが、これら化合物の正常組織に対する毒性はそれらを固形癌の患者の生存性を伸ばすために使用する際に大きな制限となり続けてきた。種々の治療様式、例えば外部光線照射および化学療法(すなわち、化学放射線療法)の最近開発された組み合わせは、腫瘍進行の制御およびクオリティ・オブ・ライフに多少の漸進的利点をもたらしてきた。しかしながら、全身化学療法剤および外部光線照射はいずれも許容される治療指標がなく、正常組織に対する許容されない毒性により制限されることが多い。抗血管新生薬を化学療法剤と組み合わせて用いる癌の併用療法の概念は新しくはない。さらに、放射性標識抗体および抗体断片を用いる標的化in vivo放射線療法を化学療法と組み合わせる概念が報告されてきた(Stein R、Juweid M、Zhang C.ら、Clin. Cancer Res.、5:3199s−3206s、1999)。しかしながら、多くの癌の癌細胞および新生脈管構造を上方調節するレセプターを標的とするαvβ3標的化治療的放射性医薬の化学療法との組み合わせは以前に記載されていない。したがって、腫瘍の新生脈管構造に局在することを標的とする治療的放射性医薬と化学療法剤もしくは放射線増感剤、またはその医薬的に許容される塩を組み合わせて固形癌の治療における許容されない相加的毒性なしに相加的または相乗的治療反応を提供する必要がある。
【0019】
各治療様式単独に対する併用化学療法および血管新生標的治療的放射性医薬の主な利点は、いずれの単独治療より毒性を実質的に増加させることなく腫瘍の反応を改善することである。新生脈管特異的放射性医薬の腫瘍細胞標的抗体に対する利点は、治療対象に対する全身放射線被爆がはるかに低いことである。
【0020】
さらに、この治療方法を用いる放射性医薬化合物のレセプター標的が腫瘍血管の管腔側に発現する場合は、これら化合物は毛細血管ベッドを横切り、腫瘍自身と結合する必要がない。
【0021】
従って、腫瘍の新脈管構造の管腔面を標的とする、血管新生を標的とする治療的放射性医薬と化学療法剤もしくは放射線増感剤またはそれらの医薬的に許容される塩との組み合わせを提供し、各々の処置様式単独と比較して驚くべき且つ増大した程度の腫瘍の抑制を示し、有意な副次的な毒性を有しないことが望ましい。
【0022】
虚血または潅流不充分になった体内の領域での血流を改善するために、治療学的な血管新生における関心が増大している。数人の研究者は、局在的に投与した成長因子を用いて、肢または心臓のいずれかにおいて新しい脈管構造を形成させている。該成長因子VEGFおよびbFGFはこの使用のための最も一般的なものである。最近の刊行物としては、例えばTakeshita, S.,らによるJ. Clin. Invest., 1994, 93, 662−670;並びに、Schaper, W.およびSchaper, J.によるCollateral Circulation: Heart, Brain, Kidney, Limbs, Kluwer Academic Publishers, Boston, 1993を含む。多数の実験室において調べられている主な利用は、心臓血流の改善および肢における末梢性血管血流の改善に関するものである。例えば、Henry, T.ら(J. Amer. College Cardiology, 1998, 31, 65A) は、治療学的な血管新生によって心筋の潅流を改善するための患者における組換えヒトVEGFの使用について記載している。患者にrhVEGFの注入を与え、そして処置の30および60日後に核潅流画像診断法によって追跡して、心筋の潅流の改善を測定した。約50%の患者が核潅流画像診断法(造影)による改善を示し、一方で5/7が血管造影法によって新しい側枝化(collatoralization)を示した。
【0023】
従って、核潅流画像診断法のように新しい側枝(collatoral)血管の局所結果ではなく、新しい側枝血管自身を標的とする心臓血流の改善の追跡法を発見することが望まれる。
【0024】
(発明の要約)
本発明の1つの目的は、哺乳動物における同時造影方法であって、
a)該哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を投与し、
b)ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、
c)該ビトロネクチンレセプター標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法を提供する。
【0025】
(発明の詳細な説明)
[1]第一の態様において、本発明は、哺乳動物における同時造影方法であって、
a)哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を投与し、
b)ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、
c)該ビトロネクチン標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法を開示する。
【0026】
[2]別の態様において、本発明は、該ビトロネクチンレセプターが群:αvβ3およびαvβ5から選ばれる態様[1]の方法を開示する。
【0027】
[3]別の態様において、本発明は、該ビトロネクチンレセプターがαvβ3である態様[1]の方法を開示する。
【0028】
[4]別の態様において、本発明は、潅流造影剤が超音波潅流剤、MRI潅流造影剤および放射性標識造影剤からなる群から選ばれる態様[1]記載の方法を開示する。
【0029】
[5]別の態様において、本発明は、潅流造影剤がヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム(I)(99mTc−Sestamibi)、210Tl、99mTc−テトロホスミン、99mTc−フリホスミン、または99mTc−NOETである態様[1]〜[3]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0030】
[6]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的造影剤が診断的金属医薬である態様[1]〜[5]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0031】
[7]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアンタゴニストである態様[1]〜[6]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0032】
[8]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアゴニストである態様[1]〜[6]のいずれかに記載の方法を開示する。
[9]別の態様において、本発明は、該診断的金属医薬が、金属、ならびに
a)金属をキレートすることができるキレート剤、
b)キレート剤と結合する標的化部分、および
c)標的化部分とキレート剤間の0−1個の連結基、を含む化合物(ここで、標的化部分はビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である)を含む態様[6]記載の方法を開示する。
【0033】
[10]別の態様において、本発明は、化合物が式:(Q)d−Ln−Chまたは(Q)d−Ln−(Ch)d’で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である態様[9]記載の方法を開示する
[式中、Qは、独立して群:
【化14】
から選ばれるペプチドである。
Kは、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるL−アミノ酸である。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれるLnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中のR1、R2、R3、R4、およびR5の1個がLnとの結合で置換されており、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、R4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、さらに、R5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。
dは1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
Lnは、式:(CR6R7)g−(W)h−(CR6aR7a)g’−(Z)k−(W)h’−(CR8R9)g”−(W)h”−(CR8aR9a)g”’で示される連結基である。ただし、g+h+g’+k+h’+g”+h”+g”’は0以外である。
Wは、それぞれ独立して群:O、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s”、(CH2CH2CH2O)t、および(aa)t’から選ばれる。
aaは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Zは、群:0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれ、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9およびR9aは、それぞれ独立して群:H、=O、COOH、SO3H、PO3H、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたベンジル、および0−3個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)R11、C(=O)NHR11、NHC(=O)NHR11、NHR11、R11、およびChとの結合から選ばれる。
R10は、それぞれ独立して群:Chとの結合、COOR11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、0−3個のR11で置換されたアリール、0−1個のR12で置換されたC1−5アルキル、0−1個のR12で置換されたC1−5アルコキシ、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR11で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R11は、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR12で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたC3−10シクロアルキル、0−1個のR12で置換されたポリアルキレングリコール、0−1個のR12で置換された炭水化物、0−1個のR12で置換されたシクロデキストリン、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、0−1個のR12で置換されたポリカルボキシアルキル、0−1個のR12で置換されたポリアザアルキル、0−1個のR12で置換されたペプチド(ここで、該ペプチドは2−10個のアミノ酸およびChとの結合からなる。)から選ばれる。
R12はChとの結合である。
kは0、1、および2から選ばれる。
hは0、1、および2から選ばれる。
h’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
h”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
gは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
sは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
s’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
s”は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
tは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
t’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
Chは、群:
【化15】
から選ばれる金属結合単位である。
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8は、それぞれ独立して群:N、NR13、NR13R14、S、SH、O、OH、PR13、PR13R14、P(O)R15R16、およびLnとの結合から選ばれる。
Eは、結合、CH、またはそれぞれ独立して群:0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC3−C10シクロアルキル、0−3個のR17で置換されたヘテロシクロ−C1−C10アルキル(ここで、ヘテロシクロ基は独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系である。)、0−3個のR17で置換されたC6−10アリール−C1−10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−10アルキル−C6−10アリール、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系から選ばれるスペーサー基である。
R13およびR14は、それぞれ独立して群:Lnとの結合、水素、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC1−C10シクロアルキル、0−3個のR17で置換されたヘテロシクロ−C1−C10アルキル(ここで、ヘテロシクロ基は独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系である。)、0−3個のR17で置換されたC6−10アリール−C1−10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−10アルキル−C6−10アリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系、および電子から選ばれる。ただし、R13またはR14の一つが電子であるときは、他方も電子であるか、またはR13およびR14が一緒になって=C(R20)(R21)を形成する。
R15およびR16は、それぞれ独立して群:Lnとの結合、−OH、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC3−C10シクロアルキル、0−3個のR17で置換されたヘテロシクロ−C1−C10アルキル(ここで、ヘテロシクロ基は、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系である。)、0−3個のR17で置換されたC6−10アリール−C1−10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル−C6−10アリール、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R17は、それぞれ独立して群:Lnとの結合、=O、F、Cl、Br、I、−CF3、−CN、−CO2R18、−C(=O)R18、−C(=O)N(R18)2、−CHO、−CH2OR18、−OC(=O)R18、−OC(=O)OR18a、−OR18、−OC(=O)N(R18)2、−NR19C(−O)R18、−NR19C(=O)OR18a、−NR19C(=O)N(R18)2、−NR19SO2N(R18)2、−NR19SO2R18a、−SO3H、−SO2R18a、−SR18、−S(=O)R18a、−SO2N(R18)2、−N(R18)2、−NHC(=S)NHR18、=NOR18、NO2、−C(=O)NHOR18、−C(=O)NHNR18R18a、−OCH2CO2H、2−(1−モルホリノ)エトキシ、C1−C5アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルメチル、C2−C6アルコキシアルキル、0−2個のR18で置換されたアリール、および独立してN、SおよびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系から選ばれる。
R18、R18a、およびR19はそれぞれ独立して群:Lnとの結合、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
R20およびR21は、それぞれ独立して群:H、C1−C10アルキル、−CN、−CO2R25、−C(=O)R25、−C(=O)N(R25)、0−3個のR23で置換されたC2−C10 1−アルケン、0−3個のR23で置換されたC2−C10 1−アルキン、0−3個のR23で置換されたアリール、独立してN、S、およびOで置換された1−4個の異種原子を含む、0−3個のR23で置換された非置換の5−10員の複素環系、および0−3個のR23で置換された非置換のC3−C10炭素環から選ばれるか、または
R20およびR21はそれらが結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
【化16】
を形成する。
R22およびR23は、独立して群:H、R24、0−3個のR24で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR24で置換されたC2−C10アルケニル、0−3個のR24で置換されたC2−C10アルキニル、0−3個のR24で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから独立して選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR24で置換された5−10員の複素環系、および0−3個のR24で置換されたC3−10炭素環から選ばれるか、または
R22とR23が一緒になって独立してN、SおよびOから独立して選ばれる1−4個の異種原子を含む融合芳香族もしくは5−10員の複素環系を形成する。
aおよびbは、所望により二重結合の位置を示し、nは0または1を示す。
R24は、それぞれ独立して群:=O、F、Cl、Br、I、−CF3、−CN、−CO2R25、−C(=O)R25、−C(=O)N(R25)2、−N(R25)3+、−CH2OR25、−OC(=O)R25、−OC(=O)OR25a、−OR25、−OC(=O)N(R25)2、−NR26C(=O)R25、−NR26C(=O)OR25a、−NR26C(=O)N(R25)2、−NR26SO2N(R25)2、−NR26SO2R25a、−SO3H、−SO2R25a、−SR25、−S(=O)R25a、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、=NOR25、−C(=O)NHOR25、−OCH2CO2H、および2−(1−モルホリノ)エトキシから選ばれる。
R25、R25a、およびR26は、それぞれ独立して群:水素およびC1−C6アルキルから選ばれる。]。
【0034】
[11]別の態様において、本発明は、Lがグリシンであり、
R1が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リジン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、および1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるアミノ酸であり、
R2が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれ、
R3が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、およびD−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれ、
R4が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれ、
R5が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれ、
dが1、2、および3から選ばれ、
Wが、それぞれ独立して群:O、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s”、および(CH2CH2CH2O)tから選ばれ、
Zが群:0−1個のR10で置換されたアリール、0−1個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれ、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aがそれぞれ独立して群:H、=O、COOH、SO3H、0−1個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−1個のR10で置換されたアリール、0−1個のR10で置換されたベンジル、および0−1個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)R11、C(=O)NHR11、NHC(=O)NHR11、NHR11、R11、およびChとの結合から選ばれ、
R10が、それぞれ独立して群:COOR11、OH、NHR11、SO3H、0−1個のR11で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR11で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたC1−C5アルキル、0−1個のR12で置換されたC1−C5アルコキシ、およびChとの結合から選ばれ、
R11が、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR12で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたポリアルキレングリコール、0−1個のR12で置換された炭水化物、0−1個のR12で置換されたシクロデキストリン、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、およびChとの結合から選ばれ、
kが0または1であり、
hが0または1であり、
h’が0または1であり、
sが0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
s’が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
s”が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
tが0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8がそれぞれ独立して群:HR13、NR13R14、S、SH、OH、およびLnとの結合から選ばれ、
Eが、結合、CH、あるいはそれぞれ独立して群:0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC3−C10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系から選ばれるスペーサー基であり、
R13およびR14がそれぞれ独立して群:Lnとの結合、水素、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系、および電子(ただし、R13またはR14の一つが電子であるときは、他方も電子である)から選ばれるか、または
R13およびR14が一緒になって=C(R20)(R21)を形成し、
R17がそれぞれ独立して群:Lnとの結合、=O、F、Cl、Br、I、−CF3、CN、−CO2R18、−C(=O)R18、−C(=O)N(R18)2、−CH2OR18、−OC(=O)R18、−OC(=O)OR18a、−OR18、−OC(=O)N(R18)2、−NR19C(=O)R18、−NR19C(=O)OR18a、−NR19C(=O)N(R18)2、−NR19SO2N(R18)2、−NR19SO2R18a、−SO3H、−SO2R18a、−S(=O)R18a、−SO2N(R18)2、−N(R18)2、−NHC(=S)NHR18、=NOR18、−C(=O)NHNR18R18a、−OCH2CO2H、および2−(1−モルホリノ)エトキシから選ばれ、
R18、R18a、およびR19がそれぞれ独立して群:Lnとの結合、H、およびC1−C6アルキルから選ばれ、
R20およびR21が独立して群:H、C1−C5アルキル、−CO2R25、0−3個のR23で置換されたC2−C5 1−アルケン、0−3個のR23で置換されたC2−C5 1−アルキン、0−3個のR23で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR23で置換された5−10員の不飽和複素環系から選ばれるか、または
R20およびR21がそれらと結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
【化17】
を形成し、
R22およびR23が独立して群:HおよびR24から選ばれるか、または
R22およびR23が融合芳香族環、または独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系を形成し、
R24がそれぞれ独立して群:−CO2R25、−C(=O)N(R25)2、−CH2OR25、−OC(=O)R25、−OR25、−SO3H、−N(R25)2、および−OCH2CO2Hから選ばれ、
R25がそれぞれ独立して群:HおよびC1−C3アルキルから選ばれる
態様[9]〜[10]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0035】
[12]別の態様において、本発明は、Qが、群:
【化18】
から選ばれるペプチドであり、
R1が、L−バリン、D−バリン、所望によりεアミノ基がLnとの結合で置換されたD−リジン、またはεアミノ基がLnとの結合で置換されたL−リジンであり、
R2が、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、2−アミノチアゾール−4−酢酸、所望によりεアミノ基がLnとの結合またはチロシンで置換されたL−リジン、所望によりヒドロキシ基がLnとの結合で置換されたチロシンであり、
R3が、D−バリン、D−フェニルアラニン、またはεアミノ基がLnとの結合で置換されたL−リジンであり、
R4が、D−フェニルアラニン、所望によりヒドロキシ基がLnとの結合で置換されたD−チロシン、またはεアミノ基がLnとの結合で置換されたL−リジンであり(ただし、各Q中のR1およびR2の一つがLnとの結合で置換されており、さらに、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKがN−メチルアルギニンである。)、
dが1または2であり、
Wが、それぞれ独立して群:NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、(CH2CH2O)s ’および(CH2CH2CH2O)tから選ばれ、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aがそれぞれ独立して群:H、NHC(=O)R11、およびChとの結合から選ばれ、
kが0であり、
h”が0、1、2、および3から選ばれ、
gが0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
g’が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
g”が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
g”’が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
s’が1または2であり、
tが1または2であり、
Chが
【化19】
であり、
A1が群:OH、およびLnとの結合から選ばれ、
A2、A4、およびA6がそれぞれNであり、
A3、A5、およびA8がそれぞれOHであり、
A7がLnとの結合、またはLnとのNH−結合であり、
Eが0−1個のR17で置換されたC2アルキルであり、
R17が=Oであるか、または
Chが、
【化20】
であり、
A1がNH2またはN=C(R20)(R21)であり、
Eが結合であり、
A2がNHR13であり、
R13がR17で置換された複素環であり(ここで該複素環はピリジンおよびピリミジンから選ばれる。)、
R17がLnとの結合、C(=O)NHR18、およびC(=O)R18から選ばれ、
R18がLnとの結合であり、
R24が群:−CO2R25、−OR25、−SO3H、および−N(R25)2から選ばれ、
R25がそれぞれ独立して群:水素およびメチルから選ばれるか、または
Chが、
【化21】
であり、
A1、A2、A3、およびA4がそれぞれNであり、
A5、A6、およびA8がそれぞれOHであり、
A7がLnとの結合であり、
Eが0−1個のR17で置換されたC2アルキルであり、
R17が=Oである
態様[9]〜[11]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0036】
[13]別の態様において、本発明は、診断的金属医薬が放射性同位元素を含む態様[9]〜[12]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0037】
[14]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、および68Gaからなる群から選ばれる態様[9]〜[13]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0038】
[15]別の態様において、本発明は、放射性同位元素がIn−111およびTc−99mからなる群から選ばれる態様[9]〜[14]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0039】
[16]別の態様において、本発明は、金属医薬が診断的放射性医薬であり、金属が群:99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、および68Gaから選ばれる放射性同位元素である態様[9]〜[12]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0040】
[17]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が111Inおよび99mTcからなる群から選ばれる態様[16]記載の方法を開示する。
【0041】
[18]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が99mTcまたは95Tcであり、放射性医薬がさらに放射性医薬を安定化させることができる第1補助リガンドおよび第2補助リガンドを含む態様[16]記載の方法を開示する。
【0042】
[19]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が99mTcである態様[16]記載の方法を開示する。
【0043】
[20]別の態様において、本発明は、放射性医薬が以下の群から選ばれる態様[9]〜[12]、[16]および[19]のいずれかに記載の方法:
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)−Val));
99mTc(トリシン)(TPPMS)(シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly));
99mTc(トリシン)(TPPDS)(シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[[5[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)D−Asp−Gly));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)D−Asp−Gly));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys(N[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])));
99mTc(トリシン)(TPPTS)([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])});
99mTc(トリシン)(TPPTS)([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]−ジアゼニド]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−18−アミノ−14−アザ−4,7,10−オキシ−15−オキソ−オクタデコイル)−3−アミノプロピル)Val));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Glu(O−シクロ(Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe))−O−シクロ(Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Glu(O−シクロ(D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp))−O−シクロ(D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−Lys(N−[[5[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])−D−Val));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{D−Lys([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg});
99mTc(トリシン)(TPPTS)([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{D−Phe−D−Lys([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])−D−Asp−Gly−Arg});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([[5[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])});および
99mTc(トリシン)(1,2,4−トリアゾール)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3 アミノプロピル)−Val))。
【0044】
[21]別の態様において、本発明は、放射性同位元素が111Inである態様[16]記載の方法を開示する。
【0045】
[22]別の態様において、本発明は、放射性医薬が群:
(DOTA−111In)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe};
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−111In));および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−111In)から選ばれる態様[21]記載の方法を開示する。
【0046】
[23]別の態様において、本発明は、診断的金属医薬が常磁性金属からなる態様[6]記載の方法を開示する。
【0047】
[24]別の態様において、本発明は、常磁性金属がGd(III)、Dy(III)、Fe(III)およびMn(II)からなる群から選ばれる態様[23]記載の方法を開示する。
【0048】
[25]別の態様において、本発明は、常磁性金属がGd(III)である態様[23]記載の方法を開示する。
【0049】
[26]別の態様において、本発明は、金属が群:Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)およびMn(II)から選ばれる常磁性金属イオンである態様[9]記載の方法を開示する。
【0050】
[27]別の態様において、本発明は、金属イオンがGd(III)である態様[26]記載の方法を開示する。
【0051】
[28]別の態様において、本発明は、造影剤がシクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(Gd(III))−3−アミノプロピル)Val)である態様[27]記載の方法を開示する。
【0052】
[29]別の態様において、本発明は、診断的金属医薬がX線造影剤である態様[6]記載の方法を開示する。
【0053】
[30]別の態様において、本発明は、X線造影剤がビトロネクチン標的化剤であり、金属が群:Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrから選ばれる態様[29]記載の方法を開示する。
【0054】
[31]別の態様において、本発明は、診断的金属医薬がX線造影剤であり、金属が群:Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrから選ばれる態様[9]記載の方法を開示する。
【0055】
[32]別の態様において、本発明は、態様[9]〜[12]のいずれかに記載の化合物と潅流造影剤を含むキットを開示する。
【0056】
[33]別の態様において、本発明は、さらに還元剤を含む態様[32]記載のキットを開示する。
【0057】
[34]別の態様において、本発明は、還元剤がスズ(II)である態様[33]記載のキットを開示する。
【0058】
[35]別の態様において、本発明は、さらに1またはそれ以上の補助リガンドを含む態様[33]記載のキットを開示する。
【0059】
[36]別の態様において、本発明は、補助リガンドがトリシンおよびTPPTSである態様[35]記載のキットを開示する。
【0060】
[37]別の態様において、本発明は、態様[10]記載の化合物と潅流造影剤を含むキットを開示する。
【0061】
[38]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤がビトロネクチン標的超音波造影剤である態様[1]記載の方法を開示する。
【0062】
[39]別の態様において、本発明は、超音波造影剤が音波発生ガスまたは温度活性化ガス状前駆体ならびに化合物(ここで、該化合物は、a)界面活性剤、b)界面活性剤と結合している標的化部分、およびc)ビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である標的化部分と界面活性剤の間の0−1個の連結基を含む)を含む態様[38]記載の方法を開示する。
【0063】
[40]別の態様において、本発明は、化合物が式:
(Q)d−Ln−Sf
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である態様[39]記載の方法
[式中、Qは独立して群:
【化22】
から選ばれる環状ペンタペプチドである。
Kは、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるL−アミノ酸である。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中の、R1、R2、R3、R4、およびR5の一つがLnとの結合で置換されており、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、R4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、また、R5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。
dは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
Sfは、脂質または式:
【化23】
で示される化合物である界面活性剤である。
A9は群:OHおよびOR27である。
A10はOR27である。
R27はC(=O)C1−20アルキルである。
E1は、1−3個のR28で置換されたC1−10アルキレンである。
R28は、それぞれ独立して群:R30、−PO3H−R30、=O、−CO2R29、−C(=O)R29、−C(=O)N(R29)2、−CH20R29、−OR29、−N(R29)2、C1−C5アルキル、およびC2−C4アルケニルから選ばれる。
R29は、それぞれ独立して群:R20、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
R30はLnとの結合である。
Lnは、式:(CR6R7)g−(W)h−(CR6aR7a)g’−(Z)k−(W)h’−(CR8R9)g”−(W)h”−(CR8aR9a)g”’を有する連結基である。
Wは、それぞれ独立して群:O、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)20−200、(CH2CH2O)20−200、(OCH2CH2CH2)20−200、(CH2CH2CH2O)20−200、および(aa)t’から選ばれる。
aaは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Zは、群:0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9およびR9aは、それぞれ独立して群:H、=O、COOH、SO3H、PO3H、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたベンジル、および0−3個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)R11、C(=O)NHR11、NHC(=O)NHR11、NHR11、R11、およびSfとの結合から選ばれる。
R10は、それぞれ独立して群:Sfとの結合、COOR11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、0−3個のR11で置換されたアリール、0−1個のR12で置換されたC1−5アルキル、0−1個のR12で置換されたC1−5アルコキシ、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR11で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R11は、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR12で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたC3−10シクロアルキル、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、およびSfとの結合から選ばれる。
R12はSfとの結合である。
kは0、1、および2から選ばれる。
hは0、1、および2から選ばれる。
h’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
h”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
gは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g’は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”’は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
t’は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。]。
【0064】
[41]別の態様において、本発明は、化合物が式:
Q−Ln−Sf
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である態様[39]〜[40]記載の方法を開示する
[式中、Qは群:
【化24】
から選ばれる環状ペンタペプチドである。
N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4が、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5が、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中の、R1、R2、R3、R4、およびR5の一つがLnとの結合で置換されており、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、R4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、また、R5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。
Sfは、脂質または式:
【化25】
で示される化合物である界面活性剤である。
A9はOR27である。
A10はOR27である。
R27はC(=O)C1−15アルキルである。
E1は、1−3個のR28で置換されたC1−4アルキレンである。
R28は、それぞれ独立して群:R30、−PO3H−R30、=O、−CO2R29、−C(=O)R29、−CH2OR29、−OR29、およびC1−C5アルキルから選ばれる。
R29は、それぞれ独立して群:R30、H、C1−C6アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれる。
R30はLnとの結合である。
Lnは、式:(CR6R7)g−(W)h−(CR6aR7a)g’−(Z)k−(W)h’−(CR8R9)g”−(W)h”−(CR8aR9a)g”’を有する連結基である。
Wは、それぞれ独立して群:O、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)20−200、(CH2CH2O)20−200、(OCH2CH2CH2)20−200、(CH2CH2CH2O)20−200、および(aa)t’から選ばれる。
aaはそれぞれ独立してアミノ酸である。
Zは、群:0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9およびR9aは、それぞれ独立して群:H、=O、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、およびSfとの結合から選ばれる。
R10は、それぞれ独立して群:Sfとの結合 、COOR11、OH、NHR11、0−1個のR12で置換されたC1−5アルキル、および0−1個のR12で置換されたC1−5アルコキシから選ばれ、
R11は、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、0−1個のR12で置換されたC3−10シクロアルキル、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、およびSfとの結合から選ばれる。
R12はSfとの結合である。
kは0、1、および2から選ばれる。
hは0、1、および2から選ばれる。
h’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
h”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
gは0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
g’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
g”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
g”’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
sは0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
s’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
s”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
tは0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
t’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。]。
【0065】
[42]別の態様において、本発明は、化合物が、群:1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)−ドデカン−1,12−ジオン;
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))−ドデカン−1,12−ジオン;および
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2)−ドデカン−1,12−ジオンから選ばれる態様[39]〜[41]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0066】
[43]別の態様において、本発明は、さらに、非経口的に許容される、音波発生ガスを含む態様[38]〜[41]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0067】
[44]別の態様において、本発明は、さらに、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、および
N−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンを含む態様[38]〜[43]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0068】
[45]別の態様において、本発明は、音波発生ガスがC2−5パーフルオロ炭素である態様[43]記載の方法を開示する。
【0069】
[46]別の態様において、本発明は、態様[39]〜[42]のいずれかに記載の化合物と潅流造影剤を含むキットを開示する。
【0070】
[47]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤および潅流造影剤がスペクトル的に分離可能なγ放射エネルギーである態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0071】
[48]別の態様において、本発明は、身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像が並んで表示される態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0072】
[49]別の態様において、本発明は、身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像がオーバーレイされる態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0073】
[50]別の態様において、本発明は、脈管形成(血管新生)および臓器潅流の同時造影部位に用いるための態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0074】
[51]別の態様において、本発明は、血管新生および潅流異常部位の診断および位置決めに用いるための態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0075】
[52]別の態様において、本発明は、内皮損傷および潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0076】
[53]別の態様において、本発明は、脆弱プラークおよび潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0077】
[54]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が同時である態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0078】
[55]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が連続的である態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0079】
[56]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤が相乗的有効量で投与される態様[1]〜[31]および[38]〜[45]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0080】
[57]別の態様において、本発明は、ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤のγ放射エネルギーが波高分析によりスペクトル的に分離可能である態様[1]記載の方法を開示する。
【0081】
[58]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンアンタゴニスト診断的金属医薬と潅流造影剤のγ放射スペクトルエネルギーの差が>1OKevである態様[1]記載の方法を開示する。
【0082】
[59]別の態様において、本発明は、潅流造影剤がTc−99mまたはTl−201で放射性標識されている放射性標識造影剤である態様[1]〜[31]、[38]〜[45]および[47]〜[58]のいずれかに記載の方法を開示する。
【0083】
[60]別の態様において、本発明は、超音波潅流剤がガス状超微粒気泡または液体エマルジョンからなる態様[4]記載の方法を開示する。
【0084】
[61]別の態様において、本発明は、超音波潅流剤がパーフルオロ炭素ガスである態様[4]記載の方法を開示する。
【0085】
[62]別の態様において、本発明は、超音波潅流剤がパーフルオロ炭素液である態様[4]記載の方法を開示する。
【0086】
[63]別の態様において、本発明は、MRI潅流造影剤がGd(III)、Dy(III)、Fe(III)、またはMn(II)からなる態様[4]記載の方法を開示する。
【0087】
[64]別の態様において、本発明は、ビトロネクチンレセプター標的造影剤が123I、18F、13N、および11Cからなる群から選ばれる放射性同位元素で放射性標識されている化合物Qを含む態様[1]記載の方法を開示する
[ここで、Qは独立して群:
【化26】
から選ばれるペプチドである。
Kは、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるL−アミノ酸である。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4が、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5が、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中の、R1、R2、R3、R4、およびR5の一つが放射性同位元素に対する結合で置換されており、さらにR2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、さらにR4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、またさらにR5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。]。
【0088】
[65]別の態様において、本発明は、MRI潅流造影剤が群:3ナトリウム(2(R)−((4,4−ジフェニルシクロヘキシ)(ヒドロキシ)ホスホリルオキシメチル)ジエチレントリアミノペンタアセテート(6−))−ガドリネート(3−)、ガドペンテト酸、ガドジアミド、およびガドテリドールから選ばれる態様[4]記載の方法を開示する。
【0089】
[66]別の態様において、本発明は、MRI潅流造影剤がビトロネクチンレセプター標的造影剤である態様[4]記載の方法を開示する。
【0090】
別の態様において、標的化部分は環状ペンタペプチドであり、ビトロネクチンレセプターはαvβ3である。
【0091】
本発明の別の態様は、癌の造影剤または新しい血管の形成を造影するための造影剤として有用な放射性医薬を製造するための診断的キットである。本発明の診断的キットは、予め決定された量の本発明化合物、および所望により他の成分、例えば1または2つの補助リガンド、還元剤、トランスファー(転移)リガンド、緩衝剤、凍結乾燥補助剤、安定化剤、可溶化剤および静菌剤からなる無菌、非発熱性製剤を含む1またはそれ以上のバイアルを含む。製剤中に1またはそれ以上の所望の成分を含ませることにより、実施する使用者による放射性医薬の合成し易さ、該キットの製造し易さ、該キットの棚持ち、または該放射性医薬の安定性および棚持ちが改善されることが多いであろう。1または2つの補助リガンドの含有は、ヒドラジンまたはヒドラゾン結合部分を含む試薬を含む診断キットに必要である。該製剤のすべてまたは部分を含む1またはそれ以上のバイアルは、独立して無菌溶液または凍結乾燥固形物の形であり得る。
【0092】
別の態様において、金属医薬は治療的放射性医薬であり、金属は群:33P、125I、186Re、188Re、153Sm、166Ho、177Lu、149Pm、90Y、212Bi、103Pd、109Pd、159Gd、140La、198Au、199Au、169Yb、175Yb、165Dy、166Dy、67Cu、105Rh、111Ag、および192Irから選ばれる放射性同位元素であり、標的化部分はペプチドまたはその模倣物であり、該レセプターは、群:EGFR、FGFR、PDGFR、Flk−1/KDR、Flt−1、Tek、Tie、ニューロピリン−1、エンドリン、エンドシアリン、Axl、αvβ3、αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1、およびα2β2から選ばれ、連結基は標的化部分とキレート因子の間に存在し、該レセプターはαvβ3である。
【0093】
別の態様において、該金属医薬は治療的放射性医薬であり、該金属は放射性同位元素であり、該放射性同位元素は153Smである。
【0094】
別の態様において、金属医薬は、群:
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−153Sm));
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−153Sm);および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(153Sm)−3−アミノプロピル)−Val)から選ばれる治療的放射性医薬である。
【0095】
別の態様において、該金属医薬は治療的放射性医薬であり、該放射性同位元素は177Luである。
【0096】
別の態様において、該金属医薬は、群:
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−177Lu))、
(DOTA−177Lu)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}、
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−177Lu)、および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(177Lu)−3−アミノプロピル)−Val)から選ばれる治療的放射性医薬である。
【0097】
別の態様において、該金属医薬は治療的放射性医薬であり、該放射性同位元素は90Yである。
【0098】
別の態様において、該金属医薬は、式:(DOTA−9OY)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}で示される治療的放射性医薬である。
【0099】
別の態様において、該金属医薬は放射性標識標的化部分(ここで、該標的化部分は化合物Qであり、該放射性標識は群:35S、32P、125I、131I、および211Atから選ばれる治療的同位元素である。)を含む治療的放射性医薬組成物である。
【0100】
別の態様において、該金属医薬は放射性標識標的化部分(ここで、該標的化部分は化合物Qであり、該放射性標識は131Iである治療的同位元素である。)を含む治療的放射性医薬組成物である。
【0101】
本発明の一つの目的は、腫瘍の新生脈管構造に発現するレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、およびイオン化放射線、例えばβ粒子、α粒子、およびAugerまたはCoster−Kronig電子を放射する放射性金属イオン、からなる抗血管新生医薬を提供することである。レセプター結合化合物は、腫瘍新生脈管構造に対して放射性同位元素を標的化する。βまたはα粒子を放射する放射性同位元素は、細胞死をもたらす、細胞毒性量のイオン化放射線を放射する。放射線の貫通能力は、細胞毒性物質が細胞毒性をもたらす細胞中に拡散し、または輸送される必要性を除去する。
【0102】
本発明の別の目的は、リウマチ性関節炎を治療するための医薬を提供することである。これら医薬は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、および細胞毒性放射線(すなわち、β粒子、α粒子、AugerまたはCoster−Kronig電子)を放射する放射性同位元素を含む。リウマチ性関節炎において、高度に血管新生されたパンヌスの内方成長は、浸潤マクロファージ、免疫細胞、または炎症細胞による血管新生因子の過剰生産により生じる。したがって、細胞毒性放射線を放射する本発明の放射性医薬を用い、生じる新しい血管新生脈管構造を破壊し、疾患が治療されるであろう。
【0103】
本発明の別の目的は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、および造影可能な部分、例えばγ線もしくは陽電子を放射する放射性同位元素、磁気共鳴画像法用造影剤、X線造影剤、または超音波造影剤からなる腫瘍造影剤を提供することである。
【0104】
本発明の別の目的は、治療的血管新生治療の経過および結果をモニターするための造影剤を提供することである。これら物質は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合する標的化部分、所望の連結基、および造影可能な部分からなる。成長因子の投与後に本発明の造影剤を定期的に静脈内に投与し、標準的技術を用いて罹患領域、心臓または四肢の造影を行い治療的血管形成処置の経過および結果をモニターする(例えば、新生血管形成の造影)。
【0105】
本発明の別の目的は、本発明の医薬を製造するのに有用な化合物を提供することである。該化合物は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物標的化部分、Q、所望の連結基、Ln、および金属キレート因子または結合部分、Chからなる。該化合物は、金属キレート因子または結合部分と結合した1またはそれ以上の保護基を有してよい。保護基は、長期間保存に対する試薬の安定性を改善し、放射性医薬の合成直前または合成と同時に除去される。あるいはまた、本発明化合物は、血管新生中に上方調節されるレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物標的化部分、Q、所望の連結基、Ln、および界面活性剤、Sfからなる。
【0106】
本発明の医薬は診断および/または治療目的に用いてよい。本発明の診断的放射性医薬は、診断的に有用な放射性核種からなる医薬である(すなわち、造影可能なγ線または陽電子を放出する放射性金属イオン)。本発明の治療的放射性医薬は、治療的に有用な放射性核種、イオン化放射線、例えば、β粒子、α粒子およびAugerまたはCoster−Kronig電子を放出する放射性金属イオンからなる医薬である。
【0107】
γ線または陽電子放出放射性金属イオンを含む医薬は、ガンマシンチグラフィまたは陽電子放射トモグラフィにより腫瘍を造影するのに有用である。γ線または陽電子を放射する放射性金属イオンを含む医薬もガンマシンチグラフィまたは陽電子放射トモグラフィにより治療的血管新生を造影するのに有用である。放射性金属イオンを放射する粒子を含む医薬は、腫瘍に細胞毒性線量の放射線を供給することにより癌を治療するのに有用である。放射性金属イオンを放射する粒子を含む医薬は、血管性脈管構造の形成を破壊することによりリウマチ性関節炎を治療するのにも有用である。常磁性金属イオンを含む医薬は核磁気共鳴画像診断法用の造影剤として有用である。1またはそれ以上の、X線を吸収する、すなわち原子番号20またはそれ以上の「重」原子を含む医薬はX線造影剤として有用である。生体適合性ガスの超微粒気泡、液体担体、および界面活性剤ミクロスフェアを含む医薬は超音波造影剤として有用である。
【0108】
本発明のビトロネクチンアンタゴニスト造影剤のある態様において、放射性標識ビトロネクチンアンタゴニスト化合物のシンチグラフィ画像が放射性標識潅流造影剤のシンチグラフィ画像として同時に必要である。この同時二重同位元素造影を、標準的ガンマカメラを用いてスペクトル的に分離可能なγ線放射エネルギーを有するビトロネクチンアンタゴニスト化合物と結合する放射性同位元素および潅流造影剤を用いて実施する。臓器(例えば心臓)潅流および血管新生部位(ビトロネクチンアンタゴニスト(例えばαvβ3)化合物の局在によりわかる)のこの同時造影は、潅流画像において見られる臓器潅流分布に関連する新生血管形成(neovascularity)部位の位置の解剖学的評価を改善するのにきわめて有用である。さらに、心臓、脳または末梢血管新生における潅流および内皮損傷および関連平滑筋細胞増殖(ビトロネクチンレセプターの上方調節と関連)の同時造影は、患者の1回の造影において、血流変化および内皮損傷またはアテローム性動脈硬化症の両面から基礎脈管疾患のより完全な評価を可能にする。
【0109】
本発明は本明細書に記載の特定のおよび好ましいグループ分けおよび態様のすべての適切な組み合わせに及ぶと理解すべきである。
【0110】
(定義)
本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有し得る。特に断わらなければ、全てのキラル形態、ジアステレオ的な形態およびラセミ形態は本発明に包含される。オレフィン、C=N二重結合等の多数の幾何異性体もまた本明細書に記載の化合物として存在することができ、それらの安定な異性体の全てを本発明に包含される。本発明の化合物は不斉な置換された炭素中心を含んでおり、そして光学的に活性な形態でまたはラセミ形態で単離することができることが認められるであろう。光学活性な形態の製造法(例えば、ラセミ体の分割または光学的に活性な出発物質からの製造)は当該分野で良く知られる。ペプチド結合における2つの別個の異性体(シスおよびトランス)が生じることが知られており、これらは共に本明細書に記載する化合物として存在することもでき、そしてそれらの安定な異性体の全てを本発明に包含される。特定のアミノ酸のD−異性体およびL−異性体は、例えばD−LeuまたはL−Leuによって示す通り、アミノ酸についての一般的な3文字表記を用いて本明細書に示す。
【0111】
いずれかの置換基またはいずれの式において改変部分が1つ以上ある場合には、各々の定義はあらゆる他の改変時でのその定義から独立している。従って、例えば基が0〜2個のR52で置換されている場合には、該基は場合により2個以下のR52で置換されており、各R52は独立して、可能なR52について定義した表から選ばれる。また、例えば基:−N(R53)2基については、N上の2つのR53置換基の各々は独立して、可能なR53について定義した表から選ばれる。組み合わせにより安定な化合物を与える場合においてだけ、置換および/または改変の組み合わせが許容され得る。置換基との結合が環内の2つの原子を連結する結合と交わっていると示す場合には、それらの置換基は該環上のいずれかの原子と結合することができる。
【0112】
「試薬」とは、本発明の金属医薬に直接に変換することができる本発明の化合物を意味する。試薬は、本発明の金属医薬の製造に直接に使用することができたり、あるいは本発明のキット中の成分であり得る。
【0113】
用語「結合剤」とは、ビトロネクチン受容体に対するアフィニティーを有したり、および該受容体と結合することができる本発明の金属医薬を意味する。本発明の結合剤は、Kiが<1000nMを有することが好ましい。
【0114】
用語「ビトロネクチンレセプター標的造影剤」は、適切な検出器により検出するための手段を有する、ビトロネクチンレセプター、例えばレセプターαvβ3と結合することができる化合物を意味する。
用語「二重同位元素画像診断(造影)」は、2つのスペクトル的に分離可能なγ線放射(PETを含む)同位元素(ここで、1つの同位元素はビトロネクチンアンタゴニスト放射性医薬と結合し、他方の同位元素は臓器潅流造影放射性医薬と結合している)の同時シンチグラフィ画像診断(造影)を意味する。
用語「潅流造影剤」は、臓器の相対潅流像を示す画像を得ることができる、臓器内の局所的血流パターンに応じて臓器(例えば心臓、脳、腎臓)内に分布する診断的金属医薬または超音波造影剤を意味する。常磁性金属を有するビトロネクチンレセプター標的造影剤が、ビトロネクチンレセプターと結合する前に身体全体を潅流している間に潅流造影剤としても作用するであろうことは予測することができる。
用語「放射性標識潅流造影剤」は、臓器の相対潅流像を示すシンチグラフ画像を得るのを可能にする、臓器内の局所的血流パターンに応じて臓器(例えば心臓、脳、腎臓)内に分布する放射性医薬を意味する。
用語「内皮損傷部位」は、内皮細胞が機械的、血流力学的、または生化学的方法により損傷している脈管(血管)内皮の位置を意味する。
用語「脆弱プラークの部位」は、内皮が損傷しており、局所的細胞炎症経過が進行している活動的アテローム性動脈硬化症の血管領域を意味する。
【0115】
本明細書において使用する用語「金属医薬」は、金属を含有する医薬的に許容される化合物を意味し、該化合物は画像診断、核磁気共鳴画像診断、造影画像診断またはX線画像診断に有効である。該金属は診断上の利用において画像診断可能な信号の原因であり、放射性治療学的な利用における細胞毒性放射線の供給源である。放射性医薬は、金属が放射性同位元素である金属医薬である。
【0116】
本明細書における「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離および有効な医薬製剤ヘの製剤化に対して耐えるのに十分に強い化合物を意味する。
【0117】
本明細書に使用する用語「置換された」とは、示した原子または基の通常の原子価を越えないという条件で、該示す原子または基上の1つ以上の水素原子が示した基からの選択物で置き換わることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)である場合には、該原子上の2つの水素原子は置き換わっている。
【0118】
本明細書において使用する「結合」とは、単結合または二重結合のいずれかを意味する。
【0119】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触の際に過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わずに使用するのに適当であり、合理的な利点/危険率が釣り合った化合物、物質、組成物および/または用量形態を意味するのに使用する。
【0120】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」とは、健全であるという医学的な判断の範囲内にあり、ヒトおよび下等動物の組織との接触の際に過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応等を伴って使用するのに適当であり、合理的な利点および/危険率が釣り合っており、そしてそれらの目的の用途に有効である化合物のプロドラッグ、並びに可能ならば本発明の化合物の双性イオンを意味する。用語「プロドラッグ」とは、例えば血液中での加水分解によってインビボで容易に変換されて上記の式の親化合物を与える化合物を意味する。代謝による切断によってインビボで容易に変換することができる官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性である基のクラスである。それらは例えば、アルカノイル(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等)、無置換および置換のアロイル(例えば、ベンゾイルおよび置換されたベンゾイル)、アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)、トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル)、ジカルボン酸と一緒に形成するモノエステル(例えば、スクシニル)等を含むが、これらに限定されない。本発明に従って有用な化合物の代謝的に切断可能な基はインビボで切断することが容易であるために、それらの基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。該代謝的に切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在によって、親化合物に与えられている溶解度および/または吸収速度の増大の結果としてバイオアベイラビリティの改善を示すことができるという利点を有する。プロドラッグについての十分な詳細は以下で提示されている:Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widderら編, Academic Press, 42, p. 309−396, 1985 ; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard−LarsenおよびH. Bundgaardによる編, 5章;「Design and Applications of Prodrugs」, p. 113−191, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgardによる8, p. 1−38, 1992; Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p. 285, 1988; Chem. Pharm. Bull., N. Nakeyaらによる32, p. 692, 1984; Pro−drugs as Novel Delivery Systems, T. HiguchiおよびV. Stellaによる, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series;並びに、Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987(これらは本明細書の一部を構成する)。
【0121】
本明細書で使用する用語「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が酸また塩基の塩を生成することによって改変される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩としては、例えば塩基残基(例えば、アミン)の無機酸塩または有機酸塩;酸残基(例えば、カルボン酸)のアルカリ塩または有機塩基塩等を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容される塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩を含む。例えば、それら通常の非毒性塩としては無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等)から誘導された塩;および有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジフルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等)から製造された塩を含む。
【0122】
本発明の医薬的に許容される塩は、通常の化学的な方法によって、塩基部分または酸部分を含む親化合物から製造することができる。通常、それらの塩はこれらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を定量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中、またはそれら2つの混合物中で(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル等の非水性媒質が好ましい)反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418(これは本明細書の一部を構成する)において知られる。
【0123】
本明細書で使用する「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。C1−10アルキルとはC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキル基を含むことを意図する。アルキルとは、例えばメチル、エチル、N−プロピル、i−プロピル、N−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、N−ペンチルおよびs−ペンチルを含むが、これらに限定されない。
【0124】
「ハロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有し、1つ以上のハロゲンで置換された分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する(例えば、−CvFwであって、ここで、vは1〜3であり、wは1〜(2v+1)である)。ハロアルキルとしては、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルを含むが、これらに限定されない。
【0125】
「アルコキシ」とは、示した数の炭素原子を有する、酸素結合(bridge)で連結した上で定義するアルキル基を意味する。C1−10アルコキシとは、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10のアルコキシ基を含むことを意図する。アルコキシとは例えば、メトキシ、エトキシ、N−プロポキシ、i−プロポキシ、N−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、N−ペントキシおよびs−ペントキシを含むが、これらに限定されない。
【0126】
「シクロアルキル」とは、飽和環基(例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル)を含むことを意図する。C3−7シクロアルキルとは、C1、C2、C3、C4、C5、C6およびC7シクロアルキル基を含むことを意図する。
【0127】
「アルケニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって、且つ1つ以上の不飽和炭素−炭素結合(これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る)の炭化水素鎖(例えば、エテニルおよびプロペニル)を含むことを意図する。C2−10アルケニルとは、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルケニル基を含むことを意図する。
【0128】
「アルキニル」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であって、1つ以上の三重炭素−炭素結合(これは、いずれかの安定な位置で該鎖に沿って存在し得る)の炭化水素鎖(例えば、エチニルおよびプロピニル)を含むことを意図する。C2−10アルキニルとは、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9およびC10アルキニル基を含むことを意図する。
【0129】
本明細書で使用する「炭素環」または「炭素環残基」とは、安定な3、4、5、6もしくは7員の単環もしくは二環、または7、8、9、10、11、12もしくは13員の二環もしくは三環であって、それらのいずれも飽和、一部不飽和、または芳香族であり得ることを意味すると意図する。それらの炭素環としては例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルを含むが、これらに限定されない。
【0130】
本明細書で使用する用語「アルカリール(alkaryl)」とは、アルキル基を有する、炭素数が1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアリール基を意味する。用語「アルアルキル」とは、アリール基を有する、炭素数が1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアルキル基を意味する。用語「アリールアルカリール」とは、アリール基を有する、炭素数が1〜10個のアルキル基を有するアリール基を意味する。そして、用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロ環を有する、炭素数が1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個のアルキル基を意味する。
【0131】
本明細書で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」とは、安定な5、6もしくは7員の単環もしくは二環のヘテロ環、または7、8、9もしくは10員の二環のヘテロ環であって、飽和、一部不飽和もしくは不飽和(芳香族)であり、炭素原子および1、2、3もしくは4個のヘテロ原子(これは独立して、N、NH、OおよびSからなる群から選ばれる)からなり、上で定義したヘテロ環のいずれかはベンゼン環と縮合しているいずれかの二環基を含有する環を意味すると意図する。該窒素原子および硫黄ヘテロ原子は場合により、酸化されていてもよい。該ヘテロ環はいずれかのヘテロ原子または炭素原子上でのぶら下がり基と結合して、安定な構造を与えることができる。本明細書に記載するヘテロ環は、得られた化合物が安定である場合には、炭素または窒素原子上で置換され得る。該ヘテロ環中の窒素は場合により四級化され得る。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を越えない場合には、これらのヘテロ原子は互いに近接していないことが好ましい。該ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を越えないことが好ましい。本明細書で使用する用語「芳香族性ヘテロ環式」または「ヘテロアリール」とは、安定な5、6もしくは7員の単環もしくは二環のヘテロ環式芳香環、または7、8、9もしくは10員の二環のヘテロ環式芳香環であって、炭原子および1、2、3もしくは4個のヘテロ原子(これは独立して、N、NH、OおよびSからなる群から選ばれる)からなる環を意味すると意図する。該芳香族ヘテロ環中のSおよびO原子の総数が1を越えないことに注意すべきである。
【0132】
ヘテロ環とは例えば、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル(chromenyl)、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチイニル(phenoxathiinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアアントレニル(thianthrenyl)、チアゾリル、チアニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。好ましいヘテロ環は例えば、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、1H−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキサインドリル(oxindolyl)、ベンゾオキサゾリニルおよびイサチノイルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記のヘテロ環を含有する縮合環およびスピロ化合物をも含む。
【0133】
「ポリアルキレングリコール」とは、分子量が約5000より低く、ヒドロキシまたはアルキエーテル部分のいずれかで終結したポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールまたはポリブチレングリコールである。
【0134】
「炭水化物(carbohydrate)」とは、ポリヒドロキシアルデヒド、ケトン、アルコールもしくは酸、またはそれらの誘導体であって、このものはアセタールタイプの重合連結基を有するポリマーを含む。
【0135】
「シクロデキストリン」とは、環状のオリゴ糖である。シクロデキストリンとは、例えばα−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、2,6−ジ−O−メチル−β−シクロデキストリン、硫酸化−β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリンおよび硫酸化−γ−シクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。
【0136】
本明細書において使用する用語「ポリカルボキシアルキル」とは、2〜約100個の炭素原子および複数のカルボキシル置換基を有するアルキル基を意味する。用語「ポリアザアルキル」とは、2〜約100個の炭素原子を有し、且つ複数のアミン基によって中断されているかまたは置換されている、直鎖または分枝のアルキル基を意味する。
【0137】
「還元剤」とは、電子を放射性核種ヘ移動させることによって、比較的に非反応性な高酸化状態の化合物として得られる該放射性核種と反応してその低酸化状態として、その結果より反応性とする化合物である。放射性医薬の製造においておよび該放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な還元剤は、例えば塩化スズ、フッ化スズ、ホルムアミジンスルフィン酸、アスコルビン酸、システイン、ホスフィンおよび銅(I)もしくは鉄(II)塩を含むが、これらに限定されない。他の還元剤は、BrodackらによるPCT Application 94/22496(これは、本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0138】
「運搬リガンド」とは、望まない副反応から防止するのに十分に安定であるが、金属医薬に変換するのに十分に反応活性である金属イオンとの中間体の複合体を形成するリガンドである。該中間体の複合体の生成は速度論的であることが好ましく、一方で金属医薬の生成は熱力学的であることが好ましい。金属医薬の製造において且つ診断用の放射性医薬に製造に有用なキットにおいて有用な運搬リガンドとは、例えばグルコン酸、グルコヘプタン酸、マンニトール、グルカル酸、N, N, N’, N’−エチレンジアミン四酢酸、ピロリン酸およびメチレンジホスホン酸を含むが、これらに限定されない。通常、運搬リガンドは酸素供与原子または窒素供与原子を含む。
【0139】
用語「供与原子」とは、化学結合によって金属と直接に結合している原子を意味する。
【0140】
「付属リガンド(ancillary)」または「補助リガンド(co−ligand)」とは、製造の間に放射性医薬に取り込まれるリガンドである。それらは、放射性核種の配位圏を該試薬のキレート因子または放射性核種結合単位で完全なものとするように機能する。2成分のリガンドシステムを含む放射性医薬については、総計で2種類のリガンドであるキレート因子または結合単位が存在するという条件で、該放射性核種の配位圏は1つ以上の試薬由来の1つ以上のキレート因子または試薬由来の結合単位、および1つ以上の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、1つの放射性医薬は、1つの試薬由来の1つのキレート因子または結合単位、および同一の付属リガンドまたは補助リガンドの2つを含む。1つもしくは2つの試薬由来の2つのキレート因子または結合単位、および1つの付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬は、共に2成分のリガンドシステムを含むと考えられる。3成分のリガンドシステムを含む放射性医薬の場合には、総計で3種類のリガンド、キレート因子または結合単位が存在するという条件で、放射性核種の配位圏は1つ以上の試薬由来の1つ以上のキレート因子または結合単位、および1つ以上の2つの異なる種類の付属リガンドまたは補助リガンドを含む。例えば、1つの試薬由来の1つのキレート因子または結合単位、および2つの異なる付属リガンドまたは補助リガンドを含む放射性医薬は、3成分のリガンドシステムを含むと考えられる。
【0141】
放射性医薬の製造において、および該放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な付属リガンドまたは補助リガンドは、1つ以上の酸素、窒素、炭素、硫黄、リン、アルシン、セレンおよびテルル供与原子を含む。リガンドは、放射性医薬の製造における移動リガンドであり得て、そしてまた別の放射性医薬における付属リガンドまたは補助リガンドとしても機能する。リガンドを移動リガンド、付属リガンドまたは補助リガンドと呼ぶかどうかは、該リガンドが放射性医薬における放射性核種の配位圏に残っているかどうかによる。このことは、放射性核種の配位化学および、試薬のキレート因子または結合単位によって決まる。
【0142】
「キレート因子(chelator)」または「結合単位(bonding unit)」とは、1つ以上の供与原子を用いた化学結合を形成することによって金属イオンと結合する試薬上の分子または基である。
【0143】
用語「結合部位」とは、生物学的に活性な分子と結合するインビボ(in vivo)またはインビトロ(in vitro)での部位を意味する。
【0144】
「診断用キット」または「キット」とは、診断用の放射性医薬を合成するために臨床的な設定または薬学的な設定において実施しているエンドユーザーによって使用される1つ以上のバイアル中の成分の集合(製剤と呼ぶ)を意味する。該キットは、実施しているエンドユーザーにとって通常入手することができるもの、例えば注射のための水または生理食塩水、放射性核種の溶液、放射性医薬の製造の間にキットを加熱するための装置、必要であれば患者に放射性医薬を投与するのに必要な装置(例えば、シリンジ、並びに遮蔽装置および画像診断装置)を除いて、診断用放射性医薬を製造し、使用するのに必要とされる全ての成分を提供する。
【0145】
治療的放射性医薬、X線造影剤医薬、超音波造影剤医薬および核磁気共鳴画像診断用造影剤のための金属医薬は、典型的には1つのバイアル中に凍結乾燥固体または水溶液のいずれかとして含まれる製剤の最終形態でエンドユーザーに提供される。該エンドユーザーは、水または生理食塩水で凍結乾燥したものを再構成し患者の用量を取り出すか、または提供された水性液体製剤から該用量を取り出すだけである。
【0146】
「凍結乾燥補助剤」とは、凍結乾燥のために好ましい物理的な性質(例えば、ガラス転移温度)を有する成分であり、製剤に加えて凍結乾燥のための製剤の全成分の組み合わせの物理的特性を改善する。
【0147】
「安定化(補助)剤」とは、金属医薬を安定化するためかまたは使用する前の該キットの寿命を延ばすかのいずれかのために、該金属医薬または該診断用キットヘ加える成分である。安定化剤は、抗酸化剤、還元剤またはラジカル捕捉剤であり得て、このものは他の成分を分解する種または金属医薬と優先的に反応させることによって安定性を改善することができる。
【0148】
「可溶化(補助)剤」とは、製剤化に必要な媒質中での1つ以上の他の成分の溶解度を改善する成分である。
【0149】
「静菌剤(bacteriostat)」とは、使用前の貯蔵中、または診断用キットを用いて放射性医薬を製造後のいずれかの間で、該製剤中での細菌の増殖を抑制する成分である。
【0150】
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、塩基性アミノ基および酸性カルボキシル基の両方を含有する有機化合物を意味する。該用語は、天然のアミノ酸(例えば、L−アミノ酸)、改変した非天然アミノ酸(例えば、D−アミノ酸)、並びに生物学的に遊離な形態もしくは組み合わさった形態で生成するが、通常タンパク質中では生成しないことが知られるアミノ酸(例えば、Roberts and Vellaccio, The Peptides, 5: 342−429 (1983)(これは、本明細書の一部を構成する)に開示されているアミノ酸)を含む。天然のタンパク質を形成しているアミノ酸としては、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、チロシン、チロシン、トリプロファン、プロリンおよびバリンを含むが、これらに限定されない。天然の非タンパク質アミノ酸とは、例えばアルギノコハク酸、シトルリン、システインスルフィン酸、3,4−ジヒドロキシフェニルアラニン、ホモシステイン、オルニチン、3−モノヨードチロシン、3,5−ジヨードチロシン、3,5,5’−トリヨードチロシンおよび3,3’,5,5’−テトラヨードチロシンを含むが、これらに限定されない。本発明を実施するのに使用することができる改変されたアミノ酸または異常アミノ酸とは、例えばD−アミノ酸、ヒドロキシリシン、4−ヒドロキシプロリン、N−Cbz−保護したアミノ酸、2,4−ジアミノ酪酸、ホモアルギニン、ノルロイシン、N−メチルアミノ酪酸、ナフチルアラニン、フェニルグリシン、β−フェニルプロリン、tert−ロイシン、4−アミノシクロヘキシルアラニン、N−メチルノルロイシン、3,4−デヒドロプロリン、N,N−ジメチルアミノグリシン、N−メチルアミノグリシン、4−アミノピペリジン−4−カルボン酸、6−アミノカプロン酸、トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸、2−,3−および4−(アミノメチル)安息香酸、1−アミノシクロペンタンカルボン酸、1−アミノシクロプロパンカルボン酸および2−ベンジル−5−アミノペンタン酸を含むが、これらに限定されない。
【0151】
本明細書で使用する用語「ペプチド」とは、ペプチド結合という形で結合している、2つ以上のアミノ酸(これは、本明細書において定義する通りである)からなる直鎖化合物を意味する。本特許請求の範囲において使用する「ペプチド」とは、分子量が10,000ダルトンよりも低い(5,000ダルトンよりも低いことが好ましく、2,500ダルトンよりも低いことがより好ましい)分子を意味すると意図する。該用語「ペプチド」はまた、ペプチド成分および非ペプチド成分の両方(例えば、偽ペプチド、ペプチド模倣物残基または非アミノ酸成分)を含有する化合物をも意味する。ペプチド成分および非ペプチド成分の両方を含有するそれらの化合物は、「ペプチドアナログ」と呼ぶこともできる。
【0152】
「偽ペプチド」または「ペプチド模倣物(peptidomimetic)」とは、ペプチド模倣物とアミノ酸残基との間でのアミド連結以外の連結基(偽ペプチド結合)を用いるか、並びに/あるいは非アミノ酸置換基および/または改変されたアミノ酸残基を用いることによって、アミノ酸残基またはペプチドの構造を模倣する化合物を意味する。「偽ペプチド残基」とは、ペプチド中に存在する偽ペプチドまたはペプチド模倣物の部分を意味する。
【0153】
用語「ペプチド結合」とは、アミノ酸のカルボキシル基と第2のアミノ酸のアミノ基の間での1つの水分子の損失によって形成される共有アミド結合を意味する。
【0154】
用語「偽ペプチド結合」とは、通常のアミノ結合に対して置換基として置き代えることができるペプチド結合アイソスターを含む。これらの置換基またはアミド「等価性の」結合は、アミド結合の空間的な要件を模倣し、そして該分子が酵素による分解反応に対して安定であるべきであるペプチドまたはタンパク質中に通常見られない原子の組み合わせから形成される結合を意味する。
【0155】
以下の略号を本明細書において使用する:
Acmは、アセトアミドメチルであり;
b−Ala、ベータ−AlaまたはbAlaは、3−アミノプロピオン酸であり;
ATAは、2−アミノチアゾール5−酢酸または2−アミノチアゾール5−アセチル基であり;
Bocは、t−ブチルオキシカルボニルであり;
CBz、CbzまたはZは、カルボベンジルオキシであり;
Citは、シトクリン であり;
Dapは、2,3−ジアミノプロピオン酸であり;
DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドであり;
DIEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンであり;
EOEは、エトキシエチルであり;
HBTUは、2−(1H−ベンゾトリアゾール)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩であり;
hynicは、boc−ヒドラジノニコチニル基または2−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸であり;
NMeArgまたはMeArgは、N−メチルアルギニンであり;
NMeAspは、N−メチルアスパラギン酸であり;
NMMは、N−メチルモルホリンであり;
OcHexは、O−シクロヘキシルであり;
OBzlは、O−ベンジルであり;
oSuは、O−スクシンイミジルであり;
TBTUは、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレートであり;
THFは、テトラヒドロフラニルであり;
THPは、テトラヒドロピラニルであり;
Tosは、トシルであり;
Trは、トリチルである。
【0156】
以下の通常の3文字表記のアミノ酸の略号を、本明細書に使用する。通常の1文字アミノ酸表記は、本明細書において使用しない:
Alaは、アラニンであり;
Argは、アルギニンであり;
Aspは、アスパラギン酸であり;
Cysは、システインであり;
Glnは、グルタミンであり;
Gluは、グルタミン酸であり;
Glyは、グリシンであり;
Hisは、ヒスチジンであり;
Ileは、イソロイシンであり;
Leuは、ロイシンであり;
Lysは、リシンであり;
Metは、メチオニンであり;
Nleは、ノルロイシンであり;
Ornは、オルニチンであり;
Pheは、フェニルアラニンであり;
Phgは、フェニルグリシンであり;
Proは、プロリンであり;
Sarは、サルコシンであり;
Serは、セリンであり;
Thrは、トレオニンであり;
Trpは、トリプロファンであり;
Tyrは、チロシンであり;
Valは、バリンである。
【0157】
本発明の医薬は、血管新生腫瘍脈管構造において発現するかまたは上方制御された受容体に対する標的分子を含む。VEGF受容体、Flk1/KDR、Flt−1およびニューロピリン−1の場合には、標的分子は該受容体と高いアフィニティーで結合するペプチドまたはペプチド模倣物を含む。例えば、VEGFとVEGFRとの結合を競争的に抑制する、VEGFのC末端ドメインの23アミノ酸部分を含むペプチドが製造されている(SokerらによるJ. Biol. Chem., 1997, 272, 31582−8)。塩基性FGF受容体(bFGFR)と結合する11〜23のアミノ酸残基の直鎖ペプチドがCosicらによるMol. and Cell. Biochem., 1994, 130, 1−9によって記載されている。該bFGFRの好ましい直鎖ペプチド拮抗薬は、16アミノ酸のペプチド:
Met−Trp−Tyr−Arg−Pro−Asp−Leu−Asp−Glu−Arg−Lys−Gln−Gln−Lys−Arg−Gluである。Ghoら(Cancer Research, 1997, 57, 3733−40)は、内皮細胞の表面でのアンジオゲニン受容体に対して高いアフィニティーで結合する小ペプチドの同定について記載している。好ましいペプチドは、Ala−Gln−Leu−Ala−Gly−Glu−Cys−Arg−Glu−Asn−Val−Cys−Met−Gly−Ile−Glu−Gly−Argであって、ここで2つのCys残基は分子内スルフィド結合を形成する。ヤヨン(Yayon)ら(Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 1993, 90, 10643−7)は、ランダムファージディスプレイペプチドライブラリーから同定されたFGFRの他の直鎖ペプチド拮抗薬物を記載している。2つの直鎖オクタペプチドであるAla−Pro−Ser−Gly−His−Tyr−Lys−GlyおよびLys−Arg−Thr−Gly−Gln−Tyr−Lys−Leuは、bFGFRとその受容体との結合を抑制するのに好ましい。
【0158】
腫瘍脈管構造において発現するインテグリンについての標的分子としては、αvβ3、αvβ5、α5β1、α4β1、α1β1およびα2β2と結合するペプチドおよびペプチド模倣物を含む。PierschbacherおよびRouslahti (J. Biol. Chem., 1987, 262, 17294−8)は、α5β1およびαvβ3と選択的に結合するペプチドを記載している。米国特許第5,536,814号は、インテグリンα5β1と高いアフィニティーで結合するペプチドを記載している。BurgessおよびLim (J. Med. Chem., 1996,39,4520−6)は、αvβ3と高いアフィニティーで結合する3つのペプチド:シクロ[Arg−Gly−Asp−Arg−Gly−Asp]、シクロ[Arg−Gly−Asp−Arg−Gly−D−Asp]および直鎖ペプチドであるArg−Gly−Asp−Arg−Gly−Aspの製造を記載している。米国特許第5,770,565号および第5,766,591号は、αvβ3と高いアフィニティーで結合するペプチドを開示している。米国特許第5,767,071号および第5,780,426号は、αvβ3に対して高いアフィニティーを有するエキソ環状Argアミノ酸を有する環状ペプチドを開示している。Srivatsa et.ら(Cardiovascular Res., 1997,36,408−28)は、αvβ3に対する環状ペプチド拮抗薬であるシクロ[Ala−Arg−Gly−Asp−Mamb]を記載している。Tranら(Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997,7,997−1002)は、αvβ3と高いアフィニティーで結合する環状ペプチドであるシクロ[Arg−Gly−Asp−Val−Gly−Ser−BTD−Ser−Gly−Val−Ala]を開示している。Arapら(Science, 1998,279,377−80)は、αvβ3およびαvβ5と結合する環状ペプチドである、Cys−Asp−Cys−Arg−Gly−Asp−Cys−Phe−Cysおよびシクロ[Cys−Asn−Gly−Asp−Cys]を記載している。Corbett etら(Biorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1371−6)は、αvβ3に選択的なペプチド模倣物の群を記載している。そして、Haubnerら(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997, 36, 1374−89)は、ペプチドライブラリーから入手したペプチドおよびペプチド模倣物のαvβ3拮抗薬を開示している。
【0159】
本発明の標的分子は、インテグリンαvβ3に対して1000nMよりも小さい結合アフィニティーを有することが好ましい。本発明の標的分子はインテグリンαvβ3に対して100nMよりも小さい結合アフィニティーを有することがより好ましい。本発明の標的分子はインテグリンαvβ3に対して10nMよりも小さい結合アフィニティーを有することがより一層好ましい。
【0160】
本発明の超音波造影剤は、生体適合性ガスの超微粒気泡、液体担体および界面活性なミクロスフェアと結合したりまたはその中にとり込まれる多数の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含む。このものは、更に該標的分子および該超微粒気泡の間に、任意の結合分子のLnを含む。本明細書において、用語「液体担体」は水溶液を意味する。そして、用語「界面活性剤」とは、溶液中の界面張力の低下を生じるいずれかの両親媒性物質を意味する。界面ミクロスフェアを生成するための適当な界面活性剤のリストは、Ungerらの米国特許第6,139,819号および第6,117,414号(これらは、本明細書の一部を構成する)に開示されている。用語「界面活性なミクロスフェア」とは、例えばナノスフェア、リポソーム、小胞(ベジクル)などを含む。該生体適合性ガスは空気またはフッ化炭素(例えば、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタンまたはペルフルオロペンタンなどのC3−C5ペルフルオロアルカン)であってよく、これらはエコー発生性が異なり、従って超音波画像処理において造影を与える。該ガスは、場合により結合基によって生物的に関連する(biodirecting)基と結合するミクロスフェア中にとり込まれたりまたは含まれる。該結合は共有性、イオン性であってもよく、またはファンデルワールス力によってもよい。それらの造影剤の具体的な例としては、複数の腫瘍新血管新生受容体と結合したペプチドまたはペプチド模倣物と一緒に脂質にとり込まれたペルフルオロ炭素を含む。
【0161】
本明細書で使用するSfは、上で定義する式:A1−E−A2の脂質または化合物のいずれかである界面活性剤である。該界面活性剤は、音波発生気体を含有することができる小胞(例えば、ミクロスフェア)を形成することを意図する。本発明の該超音波造影剤の組成物は、得られる生成物が音波造影剤として有用となり得るような方法で、かき混ぜ(例えば、振り混ぜ、撹拌など)時に、小胞中に音波発生ガスをとり込むことができることを意図する。
【0162】
「小胞」とは、内部空隙の存在を特徴とする球状の物を意味する。好ましい小胞は、脂質(これは、本明細書に記載の様々な脂質を含む)から製剤化される。いずれかのある小胞において、該脂質は単層または二層の形態であり得て、該単層または二層の脂質を用いて、1つ以上の単層または二層を得ることができる。1つ以上の単層または二層の場合には、該単層または二層は通常、短縮性である。本明細書に記載の脂質小胞としては、例えば通常リポソーム、ミセル、泡、超微粒気泡、ミクロスフェア等と呼ばれるものを含む。従って、該脂質を用いて単層小胞(これは、1つの単層または二層を含む)、オリゴ層小胞(これは、約2つまたは約3つの単層または二層を含む)または多重層小胞(これは、約3つよりも大きい単層または二層を含む)を得ることができる。該小胞の内部空隙容量は、例えば水性の液体を含む液体、ガス、温度ガス状前駆体、および/または所望により例えば生理活性物質を含む固体もしくは溶質物質を用いて充填することができる。
【0163】
「小胞様組成物」とは、脂質から形成される、小胞を含む組成物を意味する。
【0164】
「小胞製剤」とは、小胞および生理活性物質を含む組成物を意味する。
【0165】
本明細書において使用するミクロスフェアは、10ミクロンよりも小さいかまたは同じである球であることが好ましい。本明細書において使用するリポソームは、1個の脂質層(脂質単層)、2個の脂質層(脂質二重層)または2よりも大きい脂質層(脂質多重層)を含み得る。「リポソーム」とは、通常両親媒性化合物(これは、脂質化合物を含む)の球状クラスターまたは集合体を意味する。これらは典型的に、1つ以上の短縮性の層の形態(例えば、二重層)である。それらは、本明細書において脂質小胞と呼ぶこともある。
【0166】
本明細書において使用する用語「泡」とは、通常、ガスまたはその前駆体で満たされた内部空隙で囲まれている1つ以上の膜または壁の存在を特徴とする小胞を意味する。典型的な泡としては、例えばリポソーム、ミセル等を含む。
【0167】
「脂質」とは、合成または天然に存在する両親媒性の化合物であって、このものは親水性成分および親油性成分を含む。脂質としては、例えば脂肪酸、中性脂肪、リン脂質、糖脂質、脂肪族アルコール、ワックス、テルペンおよびステロイドを含む。
【0168】
「脂質組成物」とは、脂質化合物を含む組成物を意味する。典型的な脂質組成物とは、例えば懸濁液、乳液および小胞性組成物を含む。
【0169】
「脂質製剤」とは、脂質化合物および生理活性な薬物を含む組成物を意味する。
【0170】
適当な脂質のクラスおよび具体的で適当な脂質としては、例えば
ホスファチジルコリン(例えば、ジオレイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)およびジスアロイルホスファチジルコリン);
ホスファチジルエタノールアミン(例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびN−スクシニルジオレイルホスファチジルエタノールアミン);
ホスファチジルセリン;ホスファチジルグリセロール;スフィンゴ脂質;糖脂質(例えば、ガングリオシド(GM1));グルコ脂質;スルファチド;糖スフィンゴ脂質;ホスファチジル酸(例えば、ジパルミトイルホスファチジン酸(DPPA));パルミチン脂肪酸;ステアリン脂肪酸;アラキドン脂肪酸;ラウリル脂肪酸;ミリスチン脂肪酸;ラウロオレイン(lauroleic)脂肪酸;フィセオレイン(physeteric)脂肪酸;ミリストオレイン(myristoleic)脂肪酸;パルミトオレイン(palmitoleic)脂肪酸;ペトロセリン(petroselinic)脂肪酸);オレイン脂肪酸; イソラウリル(isolauric)脂肪酸;イソミリスチン(isomyristic)脂肪酸;イソパルミチン(isopalmitic)脂肪酸;イソステアリン(isostearic)脂肪酸;
コレステロールおよびコレステロール誘導体(例えば、コレステロールヘミコハク酸、コレステロール硫酸およびコレステリル−(4’−トリメチルアンモニオ)酪酸);
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン脂肪酸アルコール;ポリオキシエチレン脂肪酸アルコールエーテル;ポリオキシエチル化したソルビタン脂肪酸エステル;グリセロールポリエチレングリコールオキシステアリン酸;グリセロールポリオキシエチレングリコールオキシステアリン酸;グリセロールポリエチレングリコールレシノール酸;エトキシル化大豆ステロール;エトキシル化ヒマシ油;ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン脂肪酸高分子;ポリオキシエチレン脂肪酸ステアリン酸;12−((7’−ジエチルアミノクマリン−3−イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカン酸;N−[12−((7’−ジエチルアミノクマリン−3−イル)カルボニル)メチルアミノ)オクタデカノイル]−2−アミノパルミチン酸;1,2−ジオレオイル−sN−グリセロール;1,2−パルミトイル−sN−3−スクシニルグリセロール;1,3−ジパルミトイル−2−スクシニルグリセロール;および1−ヘキサデシル−2−パルミトイルグリセロホスホエタノールアミンおよびパルミトイルホモシステイン;ラウリルトリメチルアンモニウムブロミド;セチルトリメチルアンモニウムブロミド;ミリスチルトリメチルアンモニウムブロミド;アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド(ここで、アルキルはC12、C14またはC16アルキルである);ベンジルジメチルドデシルアンモニウムブロミド;ベンジルジメチルドデシルアンモニウムクロリド;ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムブロミド;ベンジルジメチルヘキサデシルアンモニウムクロリド;ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムブロミド;ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウムクロリド;セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド;セチルジメチルエチルアンモニウムクロリド;セチルピリジウムブロミド;セチルピリジウムクロリド;N−[1,2,3−ジオレオイルオキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(DOTMA);1,2−ジオレオイルオキシ−3−(トリメチルアンモニオ)プロパン(DOTAP)および1,2−ジオレオイル−c−(4’−トリメチルアンモニオ)ブタノイル−sN−グリセロール(DOTB)を含む。
【0171】
音波発生ガスは、1つのガスまたはガス混合物であり得て、例えばCF4、C2F6、C3F8、シクロ−C4F8、C4F10、C5F12、シクロ−C5F10、シクロ−C4F7(1−トリフルオロメチル)、プロパン(2−トリフルオロメチル)−1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロおよびブタン(2−トリフルオロメチル)−1,1,1,3,3,3,4,4,4−ノナフルオロを挙げられる。上記の化合物の対応する不飽和物(例えば、C2F4、C3F6、C2F4の異性体)もまた好ましい。これらのガスの混合物、特に他のペルフルオロ炭素とのペルフルオロ炭素の混合物、および他の不活性ガス(例えば、空気、N2、O2、He)とのペルフルオロ炭素の混合物もまた有用である。これらの例は、Quayによる米国特許第5,595,723号(これは、本明細書の一部を構成する)において知ることができる。
【0172】
本発明のX線造影剤は、1つ以上のX線吸収剤または原子番号が20以上の重原子と結合した1つ以上の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含み、このものは更に該標的分子とX線吸収原子との間に任意の結合分子、Lnを含む。X線造影剤において用いられることの多い重原子はヨウ素である。最近、金属キレート因子を含むX線造影剤(Wallace, R.による米国特許第5,417,959号)および複数の金属イオンを含むポリキレート因子(Loveによる米国特許第5,679,810号)が開示されている。より最近では、多重核クラスター複合体がX線造影剤として開示されている(米国特許第5,804,161号、PCT W091/14460およびPCT WO 92/17215)。X線薬物の例としては、上記の放射性核種の非放射性アナログまたは天然に存在するアナログと含む(例えば、Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、AgおよびIr)。
【0173】
本発明のMRI造影剤は、1つ以上の常磁性金属イオンと結合した1つ以上の血管新生腫瘍脈管構造の標的分子を含み、このものは更に該標的分子と該常磁性金属イオンとの間に、任意の結合分子Lnを含む。該常磁性金属イオンは、金属複合体または金属酸化物粒子の形態で存在する。米国特許第5,412,148号および第5,760,191号は、MRI造影剤において使用するための常磁性金属イオンに対するキレート因子の例を記載している。米国特許第5,801,228号、第5,567,411号および第5,281,704号は、mMRI造影剤において使用するための1より大きい常磁性金属イオンを複合化するのに有用な1より大きいポリキレート因子の例を記載している。米国特許第5,520,904号は、MRI造影剤として使用するための常磁性金属イオンを含む微粒子状の組成物を記載している。
【0174】
そのようなさらなる潅流造影剤と組み合わせた本発明のビトロネクチンレセプター標的造影剤の投与および/または造影は、ビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤単独の投与および/または造影の場合よりも有効な利点を与えることができたり、各々のより低い用量の使用を可能としつつ、行なうことができる。より低い用量は副作用を可能性を最少とし、その結果安全性の限度を増大させる。本発明のビトロネクチンレセプター標的造影剤と潅流造影剤との組み合わせは、相乗的な組み合わせであることが好ましい。相乗作用(例えば、ChouおよびTalalayによるAdv. Enzyme Regul. 22: 27−55 (1984)に記載されている)とは、ビトロネクチンレセプター標的造影剤と潅流造影剤を組み合わせて投与した時にそれらを単独で投与したときの相加効果よりも大きい場合に生じる。また、相乗作用として、2つの連続的に得られた画像を比較するより同時に造影法を実施することにより造影が増強され、画像の空間的相関がより正確になるか、または個々の成分に比べて組み合わせによりかなりの他の有益な効果があり得る。
【0175】
組み合わせ療法で用いる本発明の化合物および化学療法剤または放射線増感剤は、併用効果が得られるように、別々の製剤もしくは組み合わせた(複合)製剤のいずれかで同時に、または異なる時間に(例えば、連続して)投与することができる。投与の量およびレジメは、好ましくはそれらの標準的な用量で開始し、次いで得られた結果を判定(titrating)することによって、当該分野の当業者によって調節されるであろう。
【0176】
本発明は、癌を処置するのに有用な2つ以上の活性成分を組み合わせたキットまたは単一パッケージをも提供する。キットは、本発明の化合物と、更に化学療法剤および放射線増感剤からなる群から選ばれる少なくとも1つの薬物(単独でまたは希釈剤もしくは担体と組み合わせて)を(単独でまたは希釈剤もしくは担体と組み合わせて)提供することができる。
【0177】
本明細書で用いている用語「温度活性化ガス状前駆体」は、選択した活性化または転移温度で液体からガスに相が変化する化合物を表す。活性化または転移温度、および同様の用語は、ガス状前駆体の液体からガス相への転移が生じる温度であるガス状前駆体の沸点を表す。有用なガス状前駆体は、約−100℃〜70℃の範囲の沸点を有するガスである。活性化温度は、各ガス状前駆体に特有のものである。約37℃、すなわちヒトの体温の活性化温度が本発明のガス状前駆体に好ましい。すなわち、液体ガス状前駆体は、37℃で活性化してガスになる。しかしながら、ガス状前駆体は、本発明の方法に用いるために液体またはガス相であってよい。本発明の方法は、液体がミクロスフェアに取込まれるようにガス状前駆体の沸点以下で実施してよい。さらに、該方法は液体がミクロスフェアに取込まれるようにガス状前駆体の沸点で実施してよい。低温度の沸点を有するガス状前駆体では、液体前駆体を低温に冷却した微小流動化装置(microfluidizer)を用いて乳化することができよう。液体形で前駆体を利用するため液体媒質中の溶媒を用いて沸点を下げてもよい。あるいはまた、約70℃の上限を集中(focused)高エネルギー超音波を用いて達成してよい。さらに、該方法は、温度を該方法を通して増加させ、該方法を液体のガス状前駆体を用いて開始し、ガスで終了するように実施してよい。
【0178】
標的組織中in situでガスになり、また、患者または動物に入る際のin vivo、使用前、保存中または製造中は液体になるように、ガス状前駆体を選ぶことができよう。温度活性化ガス状前駆体充填マイクロスフェアの製造方法は、ガス状前駆体の沸点以下の温度で実施してよい。この態様において、ガス状前駆体は製造中に相転移が生じないようにマイクロスフェア内に取込まれる。代わりに、ガス状前駆体充填マイクロスフェアをガス状前駆体の液相中で製造する。相転移の活性化は、温度が該前駆体の沸点を超えるあらゆる時に生じてよい。また、液体ガス状前駆体の小滴中の液体量を知り、ガス状態を達成する際のリポソームのサイズを決定することができよう。
【0179】
あるいはまた、ガス状前駆体を用いて、使用前に予め形成される安定なガス充填ミクロスフェアを作製することができよう。この態様において、ガス状前駆体は、各ガス状前駆体の液体−ガス状相転移温度以下の温度で懸濁および/または安定化媒質を収容する容器に加える。次に、温度が過剰になり、ガス状前駆体および液体溶液の間にエマルジョンが形成されるにつれ、ガス状前駆体は液体からガス状態に転移する。この加熱およびガス形成の結果、該ガスは液体サスペンジョン上のヘッドスペースの空気と置換し、ガス状前駆体のガス、周囲ガス(例えば空気)を取込むか、またはガス状態のガス状前駆体と周囲空気を同時に取込むガス充填脂質スフェアを形成する。この相転移を造影剤媒質の最適な混合と安定化に用いることができる。例えば、ガス状前駆体、パーフルオロブタンをリポソームに取込むことができ、温度が3℃(パーフルオロブタンの沸点)以上に上昇するにつれ、リポソームに取込まれたフルオロブタンガスが生じる。さらなる例として、ガス状前駆体のフルオロブタンを、乳化剤および安定化剤、例えばグリセロールまたはプロピレングリコールを含む水性懸濁液に懸濁し、市販の撹拌器(ボルテクサー)で撹拌することができる。撹拌を、ガス状前駆体が液体であるように十分低い温度で開始し、試料の温度を液体状態からガス状態への相転移温度以上に上昇させながら継続する。その際、該前駆体はマイクロエマルジョン化(微小乳化)工程中にガス状態に変換する。適切な安定化剤の存在下で、驚くほど安定なガス充填リポソームが生じる。
【0180】
本発明は、ビトロネクチンレセプターおよび臓器潅流の新規同時二重同位元素造影方法も提供する(ここで、本発明のビトロネクチンアンタゴニストと結合する同位元素および潅流造影剤の同位元素は、シンチグラフィのカメラを用いてスペクトル的に分離可能である)。本方法は、内皮損傷、血管新生および/または活性アテローム性動脈硬化症の部位の検出および特定とともに臓器潅流の同時造影を可能にするであろう。
【0181】
例えば、Tc99m心臓潅流造影剤(例えばTc99m−Sestamibi)またはT1201(塩化第一タリウムとして)、およびIn111標識αvβ3レセプター標的化合物は、標準的ガンマカメラを用いて同時に造影されるであろう。これは、〜140KeVのTc99mガンマエネルギーまたは〜80KeVのT1201ガンマエネルギーが〜170KeVおよび250KeVのIn111ガンマエネルギーと容易に分離できるため可能である。内皮損傷、脆弱プラークまたは血管新生部位(αvβ3化合物の局在により示される)とともに心臓潅流のこの同時造影は、Tc99m−SestamibiまたはT1201造影を用いて示される潅流分布との比較に基づいて心臓におけるαvβ3化合物分布の局在の解剖学的評価を改善するのにきわめて有用である。さらに、心臓の潅流および内皮損傷または脆弱プラークの同時造影は、患者の一回の造影で血流変化および内皮損傷または血管新生変化の両方について、基礎心臓疾患のより完全な評価を可能にする。
【0182】
心臓潅流およびαvβ3レセプターの上方調節の同時二重同位元素造影は、1回の造影時に、脆弱プラーク、機械的損傷後介入の部位、または可視化すべき心臓潅流に伴う新たな血管新生部位の特定を可能にする。さらに、治療に対する反応のモニター、例えば心筋潅流とともに治療的血管新生の造影は、2つの放射性医薬の分布を同時に造影すると、連続的に得られる2つの画像に比べて画像の空間的相関がより正確である場合に特に有用である。このようにして、潅流およびαvβ3レセプター標的化合物の画像は互いに正確に記録される。患者における異なる放射性同位元素標識放射性医薬の同時造影は新規ではない。例えば、Antunes(Antunes ML, Johnson LL、Seldin DWら、Am J. Cardiol 1992; 70:426−431)は、T1201による心臓潅流の造影と一緒にIn111−抗ミオシン抗体による心筋梗塞の造影を可能にすることを示した。しかしながら、本発明の二重同位元素造影は、放射性標識αvβ3化合物および心臓潅流造影化合物の同時二重同位体造影について最初に報告されたアプローチであるから新規である。αvβ3シンチグラフィ造影と潅流造影の組み合わせは、造影する医師に1回の造影で虚血性冠動脈疾患および/または血管形成療法の効果に関する多大な量の臨床情報を提供する。本発明の医薬は式:(Q)d−Ln−(Ch−X)、(Q)d−Ln−(Ch−X1)d ’、(Q)d−Ln−(Ch−X2)d ’’、および(Q)d−Ln−(Ch−X3)を有する。該式中、Qは血管新生腫瘍脈管構造において発現する受容体と結合するペプチドまたはペプチド模倣物であり、dは1〜10であり、Lnは任意の結合基であり、Chは金属キレート因子または結合分子であり、Xは放射性同位元素であり、X1は常磁性金属イオンであり、X2は常磁性金属イオンまたは不溶性固体粒子含有の重原子であり、d’’は1〜100であって、X3は音波発生ガスの界面活性なミクロスフェアである。本発明の好ましい医薬は標的分子Qを含み、このものはビトロネクチン受容体αvβ3およびαvβ5と結合するペプチドおよびペプチド模倣物である。本発明のより好ましい医薬は標的分子Qを含み、このものはαvβ3と結合するペプチドおよびペプチド模倣物である。本発明の最も好ましい医薬は、αvβ3の標的分子Qを含み、このものは独立して治療学的な放射性同位元素または画像診断可能な分子と結合した1〜10個の環状ペンタペプチドまたはペプチド模倣物を含み、このものは更に該標的分子と治療学的な放射性同位元素または画像診断可能な分子の間での任意の結合分子Lnを含む。該環状ペプチドは、αvβ3受容体と結合するトリペプチド配列および2つのアミノ酸(それらのうちのいずれか1つはLn、Ch、X2、またはX3と結合することができる)を含む。該医薬における環状ペプチドまたはペプチド模倣物部分のトリペプチド認識配列と、αvβ3受容体との相互作用により、αvβ3受容体を発現する血管新生腫瘍脈管構造において該医薬の局在化が生じる。
【0183】
本発明の医薬は、いくつかの方法によって製造することができる。1つの方法は、標的ペプチドまたはペプチド模倣物分子であるQの製造、並びに1つ以上の分子Qと、1つ以上の金属キレート因子または結合分子であるCh、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有の重原子、または音波発生ガス超微粒気泡との直接的な結合を含む。別の方法は、1つ以上の分子Qと結合基Lnとの結合、次いでこのものと1つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子であるCh、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生ガス超微粒気泡との結合を含む。dが1である医薬の製造に有用な別の方法は、分子:Q−Lnの製造、更に該ペプチドまたはペプチド模倣物の製造に、Lnを有するアミノ酸またはアミノ酸擬態残基を導入することを含む。次いで、得られた分子Q−Lnを1つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子Ch、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生超微粒気泡と結合させる。別の方法は、連結基Lnのフラグメントを有するペプチドまたはペプチド模倣物Qの製造を含み、次いで該ペプチドまたはペプチド模倣物の1つ以上を該結合基の残りと結合させ、次いで1つ以上の金属キレート因子もしくは結合分子Ch、常磁性金属イオンもしくは固体微粒子含有の重原子、または音波発生ガス超微粒気泡と結合させる。
【0184】
場合により結合基Lnまたは該結合基のフラグメントを有するペプチドまたはペプチド模倣物は、当該分野の当業者にとって知られる標準的な製造法を用いて製造することができる。好ましい方法は、以下に記載の方法を含むが、これらに限定されない。
【0185】
通常、ペプチドおよびペプチド模倣物は、C末端残基のα−アミンを脱保護し、次いで適当に保護したアミノ酸を上記の方法を用いてペプチド結合によってカップリングさせることによって、伸張する。この脱保護法およびカップリング法は、所望する配列を得るまで繰り返す。このカップリング反応は、構成アミノ酸の逐次様式もしくはフラグメント(2〜いくつかのアミノ酸)の縮合、または両方の方法の組み合わせ、あるいは最初にMerrifieldによるJ. Am. Chem. Soc., 85, 2149−2154 (1963)(これは、本明細書の一部を構成する)に記載の方法による固相ペプチド製造によって行なうことができる。
【0186】
該ペプチドおよびペプチド模倣物はまた、自動合成装置を用いて製造することもできる。上記に加えて、ペプチドおよびペプチド模倣物の製造についての方法がStewartおよびYoungによる「Solid Phase Peptide Synthesis」, 2nd ed, Pierce Chemical Co., Rockford, IL (1984);
Gross, Meienhofer, Udenfriend編「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」, Vol. 1,2,3,5,および9, Academic Press, New York, (1980−1987);
Bodanszkyによる「Peptide Chemistry: A Practical Textbook」, Springer−Verlag, New York (1988); および
Bodanszky らによる「The Practice of Peptide Synthesis」, Springer−Verlag, New York (1984)(これらは本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0187】
2つのアミノ酸誘導体の、アミノ酸とペプチドもしくはペプチド模倣物の、2つのペプチドフラグメントもしくはペプチド模倣物フラグメントのカップリング反応、またはペプチドもしくはペプチド模倣物の環化反応は、標準的なカップリング反応を用いて行なうことができる。例えば、アジド法、混合カルボン酸無水物(クロロギ酸イソブチル)法、カルボジイミド(ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、または水溶性カルボジイミド)法、活性エステル(p−ニトロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル)法、ウッドワードK試薬法、カルボニルジイミダゾール法、リン試薬(例えば、BOP−C1)法または酸化還元法を挙げられる。これらの方法のいくつか(特に、カルボジミド)は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加することによって増大することができる。これらのカップリング反応は、溶液(液相)または固相のいずれかで行なうことができる。
【0188】
該構成アミノ酸またはアミノ酸擬態の官能基は、所望しない結合が生成するのを避けるために、カップリング反応の間に保護しなければいけない。使用することができる保護基は、Greeneによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York (1981)および「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology」, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)(これらは、本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0189】
C末端残基のα−カルボキシル基は、通常エステル(これは、切断してカルボン酸を与えることができる)によって保護する。これらの保護基としては、例えば1)アルキルエステル(例えば、メチルエステルおよびt−ブチルエステル)、2)アリールエステル(例えば、ベンジルエステルおよび置換ベンジルエステル)、または3)弱塩基の処置または温和な還元方法によって切断することができるエステル(例えば、トリクロロエチルエステルおよびフェナシルエステル)を含む。固相の場合には、C−末端アミノ酸は不溶性の担体(通常は、ポリスチレン)に結合させる。これらの不溶な担体は、カルボキシ基と反応して、伸張条件に対しては安定であるが、後に容易に切断される基を含む。これらの例としては、オキシム樹脂(DeGradoおよびKaiserによる(1980) J. Org. Chem. 45,1295−1300)クロロまたはブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂およびアミノメチル樹脂を挙げられる。所望するC−末端アミノ酸が既に包含されているこれらの樹脂の多数は、商業的に入手することができる。
【0190】
各々のアミノ酸のα−アミノ基は保護されなければいけない。当該分野で知られるいずれの保護基を使用することができる。これらの例としては、1)アシルタイプ(例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル);2)芳香族カルバメートタイプ(例えば、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)および置換されたベンジルオキシカルボニル、1−(p−ビフェニル)−1−メチルエトキシカルボニルおよび9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc);3)脂肪族カルバメートタイプ(例えば、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニル;4)環状アルキルカルバメートタイプ(例えば、シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル);5)アルキルタイプ(例えば、トリフェニルメチルおよびベンジル);6)トリアルキルシラン(例えば、トリメチルシラン);および7)チオール含有タイプ(例えば、メフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル)を挙げられる。好ましいα−アミノ保護基は、BocまたはFmocのいずれかである。ペプチド合成のために適当に保護された多数のアミノ酸誘導体またはアミノ酸擬態誘導体を、商業的に入手することができる。
【0191】
α−アミノ保護基は、次のアミノ酸のカップリング反応前に切断する。Boc基を使用する場合には、方法の選択はトリフルオロ酢酸のニートもしくはそのジクロロメタン溶液、またはHClのジオキサン溶液である。次いで、得られたアンモニウム塩を、カップリング反応前もしくはインシトゥーで塩基溶液(例えば、水性緩衝液または3級アミンのジクロロメタン溶液もしくはそのジメチルホルムアミド溶液)のいずれかを用いて中和する。Fmoc基を使用する場合には、試薬の選択はピペリジンまたは置換されたピペリジンのジメチルホルムアミド溶液であるが、いずれかの2級アミンまたは塩基水溶液を使用することができる。該脱保護反応は、温度が0℃〜室温で行なう。
【0192】
側鎖の官能基を有するアミノ酸またはアミノ酸擬態のいずれも、上記の基のいずれかを用いて該ペプチドの製造の間に保護しなければいけない。当該分野の当業者は、これらの側鎖の官能基についての適当な保護基の選択およびその使用がアミノ酸またはアミノ酸擬態、並びに該ペプチドまたはペプチド模倣物の他の保護基の存在に依存することを認めるであろう。それらの保護基の選択は、α−アミノ基の脱保護およびカップリング反応の間に除去する必要がない点で重要である。
【0193】
例えば、Boc基をα−アミン保護として選択する場合には、以下の保護基を許容することができる:アルギニンの場合には、p−トルエンスルホニル(トシル)分子およびニトロ;リシンの場合には、ベンジルオキシカルボニル、置換されたベンジルオキシカルボニル、トシルまたはトリフルオロアセチル;グルタミン酸およびアスパラギン酸の場合にはベンジルエステルまたはアルキルエステル(例えば、シクロペンチルエステル);セリンおよびトレオニンの場合には、ベンジルエーテル;チロシンの場合には、ベンジルエーテル、置換されたベンジルエーテルまたは2−ブロモベンジルオキシカルボニル;システインの場合には、p−メチルベンジル、p−メトキシベンジル、アセタミドメチル、ベンジルまたはt−ブチルスルホニル。そして、トリプトファンのインドールは保護しないままであるか、またはホルミル基で保護するかのいずれかであり得る。
【0194】
Fmocをα−アミン保護について選択する場合には、通常tert−ブチルベースの保護基を許容することができる。例えば、リシンの場合にBocを、セリン、トレオニンおよびチロシンの場合にtert−ブチルエーテルを、グルタミン酸およびスパラギン酸の場合にはtert−ブチルエステルを使用することができる。
【0195】
環状ペプチドもしくはペプチド模倣物の伸張、または環状ペプチドもしくはペプチド模倣物の伸張および環化反応が完結すれば、全ての保護基を除去する。液相合成の場合には、保護基の選択によって意図するいずれかの方法で該保護基を除去する。これらの方法は、当該分野の当業者にとって良く知られる。
【0196】
固相合成を環状ペプチドまたはペプチド模倣物を製造するのに使用する場合には、該ペプチドまたはペプチド模倣物は環化反応を妨害し得る官能基から保護基を同時に除去することなく、該樹脂から取り出すべきである。従って、ペプチドまたはペプチド模倣物を溶液中で環化する場合には、他の保護基を同時に除去することなく遊離なカルボキシレートおよび遊離なアミノ基を得るような切断条件を選択する必要がある。別法として、該ペプチドまたはペプチド模倣物をヒドラジノ分解によって該樹脂から取り出し、次いでアジド法によってカップリングさせることができる。別の非常に便利な方法は、オキシム樹脂上でのペプチドまたはペプド擬態の製造、続く該樹脂からの分子内求核置換反応を含み、これにより環状ペプチドまたはペプチド模倣物を得る(Osapay, ProfitおよびTaylorによる(1990) Tetrahedron Letters 43, 6121−6124)。オキシム樹脂を使用する場合には、Boc保護様式を通常選択する。そこで、側鎖の保護基を除去するのに好ましい方法は、通常、添加物(例えば、ジメチルスルフィド、アニソール、チオアニソールまたはp−クレゾール)を含有する無水HFを0℃で用いた処理を含む。該ペプチドまたはペプチド模倣物の切断は、他の酸性試薬(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸/トリフルオロ酢酸の混合物)によって達成することもできる。
【0197】
本発明で使用する異常アミノ酸は、当該分野の当業者にとって良く知られている標準的な方法によって製造することができる(「The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 5, pp. 342−449, Academic Press, New York (1981))」。N−アルキルアミノ酸は、これまでに記載されている方法(Cheungらによる (1977) Can. J. Chem. 55,906; Freidingerらによる(1982) J. Org. Chem. 48,77 (1982)(これらは、本明細書の一部を構成する))を用いて製造することができる。
【0198】
ペプチドおよびペプチド模倣物の標的分子を製造するのに当該分野の当業者によって使用することができる別の製造法が、PCT W094/22910(これは、本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0199】
結合基Lnと、該ペプチドおよびペプチド模倣物Qとの結合;キレート因子または結合単位Chと、該ペプチドおよびペプチド模倣物Qまたは該結合基Lnとの結合;および分子(Q)d−Lnの組み合わせ製造の場合には、連結基のフラグメントを有するペプチドおよびペプチド模倣物と連結基の残りとの結合、次いで分子Chとの結合;の全てを、標準的な方法によって行なうことができる。このものとしては、例えばアミド化、エステル化、アルキル化、並びにウレアまたはチオウレアの形成を含むが、これらに限定されない。これらの結合を行なうための方法は、Brinkley, M.によるBioconjugate Chemistry 1992, 3 (1)(これは、本明細書の一部を構成する)において知ることができる。
【0200】
該ペプチドおよびペプチド模倣物Qと、常磁性金属イオンまたは固体微粒子含有の重原子X2と結合するために、固体粒子の表面改変の分野における当業者によって、多数の方法を使用することができる。通常、該標的分子Qまたは組み合わせ(Q)dLnは固体粒子の表面の構成成分と反応するカップリング基と結合する。該カップリング基は、同時継続出願U. S. A. N 60/092,360に記載されている通り、固体粒子の表面での表面ヒドロキシ基と反応する多数のシランのいずれかであり得て、そしてこのものはまた、米国特許第5,520,904号に記載されている通り、該固体粒子の表面とカップリングするポリホスホネート、ポリカルボキシレート、ポリホスフェートまたはそれらの混合物を含み得る。
【0201】
多数の反応式を、該ペプチドおよびペプチド模倣物Qを界面活性なミクロスフェアX3と結合するのに使用することができる。Sfが界面活性なミクロスフェアを形成する界面活性分子である、以下の反応式を例示する。
【数1】
これらの反応式において、置換基SfおよびQは同様に、逆転させることができる。
【0202】
該連結基Lnは、いくつかの機能を果たすことができる。第1に、そのものはCh−X、Ch−X2、X2およびX3が認識配列Qと血管新生腫瘍脈管受容体との受容体を妨害する可能性を最小限にするために、金属キレート因子または結合分子との間のスペーシング基Ch、常磁性金属イオンまたは固体粒子含有の重原子X2、界面活性なミクロスフェアX3および1つ以上のペプチドまたはペプチド模倣物Qを提供する。試薬中に連結基を包含する必要性は、Q、Ch−X、Ch−X1、X2およびX3の性質(identity)による。受容体に対するアフィニティーを実質的に減少させることなく、Ch−X、Ch−X1、X2およびX3がQと結合することができない場合に、連結基を使用する。連結基はまた、複数のペプチドおよびペプチド模倣物Qと、Ch−X、Ch−X1、X2またはX3と結合する1つの基とを独立して結合する手段をも提供する。
【0203】
該連結基はまた、本発明の医薬ヘ薬物動態学的な修飾因子を取り込ませる手段をも提供する。該薬物動態学的な修飾因子は、該標的分子Qと該腫瘍新血管新生において発現する受容体との相互作用による以外に、注入された医薬体内分布(biodistibution)に関して機能する。広範囲な官能基が薬物動態学的な修飾因子として機能することができ、そのものとしては例えば炭水化物、ポリアルキレングリコール、ペプチドまたは他のポリアミノ酸およびシクロデキストリンを含むが、これらに限定されない。該修飾因子を用いて、親水性を増大させたりまたは減少させたり、および血液クリアランスの速度を増大させたりまたは低下させることができる。該修飾因子を、該医薬の遊離の経路に関して使用することもできる。好ましい薬物動態学的な修飾因子は、弱から速い血液クリアランスおよび肝臓の分泌の増大を生じるものである。
【0204】
該金属キレート因子または結合分子のChは、特定の利用のために選択した金属イオンとの安定な複合体を形成するように選択する。診断用の放射性医薬のためのキレート因子または結合分子は、画像診断可能なγ線または陽電子の放射を有する放射性同位元素(例えば、99mTc、95Tc、1llIn、62Cu、60Cu、64Cu、67Ga、68Ga、86Y)と安定な複合体を形成する。
【0205】
テクネチウム、銅およびガリウムの同位元素についてのキレート因子は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミン−モノチオール、ジアミンジオキシムおよびヒドラジンから選択される。該キレート因子は通常、窒素、酸素および硫黄から選ばれる供与原子を有する四座配位子である。好ましい試薬は、アミン窒素およびチオール硫黄の供与原子を有するキレート因子、並びにヒドラジン結合単位を含む。該チオール硫黄原子および該ヒドラジンは、放射性医薬を製造するための該試薬の使用前または、好ましくは該放射性医薬の製造の間のインシトゥーのいずれかに置換され得る保護基を有することができる。
【0206】
典型的なチオール保護基は、GreeneおよびWutsによる「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley & Sons, New York (1991)(これは、本明細書の一部を構成する)を含む。当該分野において知られるいずれかのチオール保護基を使用することができる。チオール保護基の例としては、アセトアミドメチル、ベンズアミドメチル、1−エトキシエチル、ベンゾイルおよびトリフェニルメチルを含むが、これらに限定されない。
【0207】
ヒドラジン結合単位についての典型的な保護基はヒドラゾンであり、このものは、水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選ばれる置換基を有するアルデヒドまたはケトンのヒドラゾンであり得る。特に好ましいヒドラゾンは、一部継続出願U. S. S. N. 08/476,296(これは、本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0208】
金属放射性核種と結合する場合のヒドラジン結合単位はヒドラジドまたはジアゼニド基と呼ばれ、このものは放射性核種と放射性医薬の残りとの結合位置として機能する。ジアゼニド基は、末端であるか(該基の1原子だけが該放射性核種と結合している)またはキレート化するかのいずれかである。キレート化するジアゼニド基を有するために、該基の少なくとも1つの他の基もまた、該放射性核種と結合しなければいけない。該金属と結合する原子は、供与原子と呼ばれる。
【0209】
111Inおよび86Yについてのキレート因子は、環状および非環状のポリアミノカルボキシレートから選ばれ、このものは例えばDTPA、DOTA、D〇3A、2−ベンジル−DOTA、α−(2−フェネチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロデカン(tetraazazcyclododecane)−1−酢酸(acetic)−4,7,10−トリス(メチル酢酸)、2−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミンペンタ酢酸、2−ベンジル−6−メチル−DTPAおよび6,6’’−ビス[N,N,N’’,N’’−テトラ(カルボキシメチル)アミノメチル)−4’−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−2,2’:6’,2’’−テルピリジンを挙げられる。商業的に入手することができないこれらのキレート因子の製造法は、Brechbiel, M.およびGansow, 0.によるJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1992, 1, 1175; Brechbiel, M.およびGansow, 0.によるBioconjugate Chem. 1991, 2, 187; Deshpande, S.らによるJ. Nucl. Med. 1990, 31, 473; Kruper, J.による米国特許第5,064,956号;並びにToner, J.による米国特許第4,859,777号(これらは本明細書の一部を構成する)において知ることができる。
【0210】
金属イオンの配位圏は、該金属と結合している全てのリガンドまたは基を含む。安定である遷移金属放射性核種については、そのものは典型的に4以上で且つ8以下の整数を含む配位数(供与原子の数)を含む。すなわち、金属と結合する4〜8原子が存在し、そのものは完全な配位圏を有すると呼ばれる。安定な放射性核種複合体について必須の配位数は、該放射性核種の性質、その酸化状態および供与原子の種類によって決まる。該キレート因子または結合単位がその配位圏を完全とすることによって、該金属放射性核種を安定化するのに必要な全ての原子を与えない場合には、該配位圏は付属リガンドまたは補助リガンド(このものもまた末端であるかまたはキレート化するかのいずれかであり得る)と呼ばれる他のリガンド由来の供与原子によって完全とされる。
【0211】
多数のリガンドが付属リガンドまたは補助リガンドとして機能することができ、その選択は様々な事情によって決まる。該事情は、例えば該放射性医薬の製造の容易さ、該付属リガンドの化学的および物理的な性質、製造速度、収率および得られる放射性医薬の異性体の数、患者ヘ有害な生理学的結果を招くことなく該患者に該付属リガンドまたは補助リガンドを投与できる可能性、および凍結乾燥したキット製剤における該リガンドの適合性を挙げられる。該付属リガンドの電荷および親油性は、放射性医薬の電荷および親油性に影響を及ぼすであろう。例えば、スルホネート基は生理学的な条件下でアニオンであろうという理由で、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホネートを使用することにより、別の2つのアニオン性基を有する放射性医薬を得るであろう。N−アルキル置換された3,4−ヒドロキシピリジノンを使用することにより、アルキル置換キの大きさによって親油性の程度が変わった放射性医薬を得る。
【0212】
本発明の好ましいテクネチウム放射性医薬は、ヒドラジドもしくはジアゼニド結合単位および付属リガンドAL1、または結合単位および2種類の付属リガンドのAL1およびAL2、または2つの窒素原子および2つの硫黄原子を含む四座配位キレート因子を含む。付属リガンドであるAL1は、2つ以上のハードな供与原子(例えば、酸素およびアミン窒素(sp3混成)を含む。該供与原子は、放射性核種の配位圏における少なくとも2つの部位を占有する。該付属リガンドであるAL1は、3成分リガンドシステムにおける3つのリガンドの1つとして機能する。付属リガンドのAL1としては例えば、酸素リガンドおよび官能化されたアミノカルボキシレートを含むが、これらに限定されない。多数のそれらのリガンドを商業的な供給源から入手することができる。
【0213】
付属酸素リガンドとしては、金属イオンに少なくとも2つの酸素供与原子で配位するリガンドを含む。例えば、グルコヘプタン酸、グルコン酸、2−ヒドロキシイソ酪酸、乳酸、酒石酸、マンニトール、グルカル酸、マルトール、コウジ酸、2,2−ビス(ヒドロキシメチル)プロピオン酸、4,5−ジヒドロキシル−1,3−ベンゼンジスルホン酸または置換もしくは無置換の1,2もしくは3,4ヒドロキシピリジノンを含むが、これらに限定されない(これらの例におけるリガンド名は、該リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかで呼ぶ)。
【0214】
官能化されたアミノカルボキシレートは、アミン窒素供与原子および酸素供与原子の配位を有するリガンドを含む。例えば、イミノジ酢酸、2,3−ジアミノプロピオン酸、ニトリロ三酢酸、N,N’−エチレンジアミン二酢酸、N,N,N’−エチレンジアミン三酢酸、およびN,N’−エチレンジアミンビスヒドロキシフェニルグリシンを含むが、これらに限定されない(これらの例におけるリガンド名は、該リガンドのプロトン化形態または非プロトン化形態のいずれかで呼ぶ)。
【0215】
官能化されたアミノカルボキシレートの群は、Bridgerらによる米国特許第5,350,837号(これは、本明細書の一部を構成する)に開示されており、このものはテクネチウム標識のヒドラジノで改変したタンパク質の生成速度を改善する。我々は、これらのアミノカルボキシレートのあるものが本発明の放射性医薬の収率を改善することを決定した。好ましい付属リガンドであるAL1で官能化されたアミノカルボキシレートはグリシン誘導体であり、最も好ましいのはトリシン(トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)である。
【0216】
本発明の最も好ましいテクネチウム放射性医薬は、ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位、および2種類の付属的に設計されたAL1およびAL2またはジアミンジチオールキレート因子を含む。第2のタイプの付属リガンドであるAL2は、1つ以上のソフト供与原子を含む。このものは、ホスフィンのリン原子、アルシンのヒ素原子、イミンの窒素原子(sp2混成)、硫黄(sp2混成)および炭素(sp混成);p−酸性を有する原子の群から選ばれる。リガンドAL2は、単座、二座または三座であり得て、座数(denticity)はリガンドにおける供与原子の数によって決まる。二座リガンドにおける2つの供与原子の1つおよび三座リガンドにおける3個の供与原子の1つは、ソフト供与原子でなければいけない。我々は、一部継続出願U. S. S. N. 08/415,908、U. S. S. N. 60/013360および08/646,886(これらは本明細書の一部を構成する)において、付属リガンドまたは補助リガンドであるAL2を1つ以上含む放射性医薬が付属リガンドまたは補助リガンドであるAL2を1つも含まない放射性医薬と比較して安定であること;すなわち、それらは最少数の異性体を有し、その相対的な比率は経時で有意に変化せず、希釈時でも実質的に無傷のままであることを開示している。
【0217】
ホスフィンまたはアルシンの供与原子を含むリガンドAL2は、三置換のホスフィン、三置換のアルシン、四置換のジホスフィンおよび四置換のジアルシンを含む。イミン窒素を含むリガンドAL2は、不飽和または芳香族性で窒素含有の5または6員のヘテロ環である。硫黄(sp2混成)供与原子を含む該リガンドは、分子C=Sを含むチオカルボニルである。炭素(sp混成)供与原子を含むリガンドは、分子CNR(ここで、Rは有機基である)を含むイソニトリルであある。それらのリガンドの多数は、商業的な供給源から入手することができる。イソニトリルは、欧州特許第0107734号および米国特許第4,988,827号(これらは本明細書の一部を構成する)に記載されている。
【0218】
好ましい付属リガンドであるAL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和または芳香族性の5または6員のヘテロ環である。最も好ましい付属リガンドAL2は、三置換ホスフィンおよび不飽和な5員のヘテロ環である。
【0219】
該付属リガンドであるAL2は、アルキル、アリール、アルコキシ、ヘテロ環、アラルキル、アルカリールおよびアリールアルカリール基によって置換され得て、それらはヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、リンまたは硫黄)を含む官能基を有していてもまたは有していなくてもよい。それらの官能基としては例えば、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロ、エーテル、ケトン、アミノ、アンモニウム、スルホネート、スルホンアミド、ホスホネートおよびホスホンアミドを含むが、これらに限定されない。該官能基は、該リガンドの親油性および水に対する溶解度(これらは、放射性医薬の生物学的な性質に影響を及ぼすことができ、例えば非標識の組織、細胞または体液への分配の改変、並びに体内からの遊離の機構および速度の改変が挙げられる)を変えるように選択することができる。
【0220】
治療的放射性医薬についてのキレート因子または結合分子は、アルファ粒子、ベータ粒子、オージェもしくはコスタークローニッヒ電子の放射(例えば、186Re、188Re、153Sm、166Ho、177Lu、149Pm、 90Y、212Bi、103Pd、109Pd、159Gd、140La、198Au、199Au、169Yb、175Yb、165Dy、166Dy、67Cu、105Rh、111Agおよび192Ir)を有する放射性同位元素との安定な複合体を形成するように選択する。レニウム、銅、パラジウム、白金、イリジウム、ロジウム、銀および金の同位元素についてのキレート因子は、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミンジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシムおよびヒドラジンから選ばれる。イッテリウム、ビスマスおよびランタニド同位元素についてのキレート因子は、環状および非環状のポリアミノカルボキシレート(例えば、DTPA、DOTA、DO3A、2−ベンジル−DOTA、α−(2−フェネチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロデカン−1−酢酸−4,7,10−トリス(メチル酢酸)、2−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸、2−ベンジル−16−メチル−DTPAおよび6,6’’−ビス[N,N,N’’,N’’−テトラ(カルボキシメチル)アミノメチル)−4’−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−2,2’:6’,2’’−テルピリジン)から選択される。
【0221】
核磁気共鳴画像診断用造影剤についてのキレート因子は、常磁性金属イオン(例えば、Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)およびMn(II))と安定な複合体を形成するように選択され、例えば環状および非環状のポリアミノカルボキシレート(例えば、DTPA、DOTA、DO3A、2−ベンジル−DOTA、α−(2−フェネチル)−1,4,7,10−テトラザシクロデカン−1−酢酸−4,7,10−トリス(メチル酢酸)、2−ベンジルシクロヘキシルジエチレントリアミン5酢酸、2−ベンジル−16−メチル−DTPA、6,6’’−ビス[N,N,N’’,N’’−テトラ(カルボキシメチル)アミノメチル)−4’−(3−アミノ−4−メトキシフェニル)−2,2’:6’,2’’−テルピリジン)から選ばれる。
【0222】
ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む本発明のテクネチウムおよびレニウムの放射性医薬は、放射性核種、本発明の試薬、付属リガンドのAL1、付属リガンドのAL2および還元剤を、水溶液中、温度が0〜100℃で混合することによって容易に製造することができる。2つの窒素原子および2つの硫黄原子を有する四座配位キレート因子を含む本発明のテクネチウムおよびレニウムの放射性医薬は、放射性核種、本発明の試薬および還元剤を水溶液中、温度が0〜100℃で混合することによって容易に製造することができる。
【0223】
本発明の試薬における結合単位がヒゾラゾン基として存在する場合には、そのものはまずヒドラジン(これはプロトン化されていてもまたはプロトン化されていなくてもよい)に変換され、その後金属放射性核種と複合体を形成する。該ヒドラゾン基の該ヒドラジンへの変換は、該放射性核種との反応前に(該放射性核種および付属リガンドもしくは補助リガンドまたはリガンドを該試薬と一緒ではなく、キレート因子もしくは結合単位を有する試薬の加水分解形態と一緒に組み合わせる場合)、あるいは該放射性核種の存在下で(該試薬そのものを該放射性核種および付属リガンドもしくは補助リガンドまたはリガンドと一緒に組み合わせる場合)起こり得る。後者の場合には、該反応混合物のpHを中性または酸性にしなければいけない。
【0224】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む本発明の放射性医薬は、まず放射性核種の塩、付属リガンドのAL1および還元剤を水溶液中、温度が0〜100℃で混合して該付属リガンドAL1との中間体の放射性核種複合体を得て、次いで本発明の試薬および付属リガンドのAL2を加え、そして更に温度が0〜100℃で反応させることによって製造することができる。
【0225】
別法として、ヒドラジドまたはジアゼニドの結合単位を含む、本発明の放射性医薬は、まず該放射性核種の塩、付属リガンドのAL1、本発明の試薬および還元剤を水溶液中、温度が0〜100℃で混合して中間体の放射性核種複合体を得て、次いで付属リガンドのAL2を加え、更に温度が0〜100℃で反応させることによって製造することができる。
【0226】
該テクネチウムおよび過レニウムの放射性核種は、過テクネチウム酸または過レニウム酸の化学形態および医薬的に許容されるカチオン形態であることが好ましい。該過テクネチウム酸塩は、過テクネチウム酸のナトリウム塩(例えば、商業的なTc−99m発生装置から得られるもの)であることが好ましい。本発明の放射性医薬を製造するのに使用する該過テクネチウム酸の量は、0.1mCi〜1Ciの範囲であり得て、1〜200mCiであることがより好ましい。
【0227】
本発明のテクネチウムおよびレニウムの放性医薬を製造するのに使用する本発明の試薬の量は、0.01〜10mgの範囲であり得て、0.5μg〜200μgであることがより好ましい。該使用量は、他の反応物の量および製造する本発明の放射性医薬の性質によって決まるであろう。
【0228】
使用する付属リガンドAL1の量は0.1mg〜1gの範囲であり得て、1mg〜100mgであることがより好ましい。ある放射性医薬についての正確な量は、製造する本発明の放射性医薬の性質、使用方法および他の反応物の性質の量および性質の関数である。非常に多量のAL1は、生物学的に活性な分子を有しないテクネチウムで標識したAL1を含む副生成物、または付属リガンドAL1を含むが、付属リガンドAL2を含まないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子を生成するであろう。非常に少量のAL1は、他の副生成物(例えば、付属リガンドAL2を有するが、付属リガンドAL2を有しないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子)、または還元されて加水分解されたテクネチウムもしくはテクネチウムコロイドを生成するであろう。
【0229】
使用する付属リガンドAL2の量は0.001mg〜1gの範囲であり得て、0.01mg〜10mgであることがより好ましい。ある放射性医薬の正確な量は、製造する本発明の放射性医薬の性質、使用方法、並びに他の反応物の量および性質の関数である。非常に多量のAL2は、生物学的に活性な分子を有しないテクネチウムで標識したAL2を含む副生成物、または付属リガンドAL2を含むが、付属リガンドAL1を含まないテクネチウムで標識した生物学的に活性な分子を含む副生成物を生成するであろう。1つ以上の置換基を有する試薬が上記の通り、ソフト供与原子を含む置換基を1つ以上含む場合には、式2の試薬に対して少なくとも10倍モル過剰量の付属リガンドAL2が、該置換基が該付属リガンドAL2の金属放射性核種ヘの配位を妨害するのを防止するのに必要である。
【0230】
本発明の放射性医薬の製造に適当な還元剤としては例えば、スズ(II)塩、亜ジチオン酸塩または亜硫酸水素塩、水素化ホウ素塩およびホルムアミジンスルフィン酸を含み、該塩はいずれかの医薬的に許容される形態である。該好ましい還元剤はスズ(II)塩である。使用する還元剤の量は0.001mg〜10mgの範囲であり得て、0.005mg〜1mgであることがより好ましい。
【0231】
ヒドラジドまたはジアゼニド結合単位を含む本発明の放射性医薬の特異的な構造は、用いる本発明の試薬の性質、付属リガンドであるAL1の性質、付属リガンドであるAL2の性質、および放射性核種の性質に依存するであろう。濃度が<100μg/mLの試薬を用いて製造したヒドラジドまたはジアゼニド結合単位を含む放射性医薬は、1つのヒドラジドまたはジアゼニド基を含むであろう。>1mg/mLの濃度を用いて製造したそれらの医薬は、2つの試薬分子由来の2つのヒドラジド基またはジアゼニド基を含むであろう。ほとんどの使用の場合には、ほんの限られた量の生物学的に活性な分子を注射することができ、そのために所望しない副作用(例えば、化学的な毒性)が生じることはなく、生物学的な反応または該放射性医薬の体内分布の改変が妨害されることもない。従って、生物学的に活性な分子の一部を含む該試薬のより高濃度を必要とする放射線医薬は、それらの副作用を避けるために製造後に希釈するか、または精製されなければいけないであろう。
【0232】
付属リガンドであるAL1およびAL2の性質およびその使用量は、変数yおよびzの値を決めるであろう。yおよびzの値は独立して、1〜2の整数であり得る。組み合わせの場合には、yおよびzの値は少なくとも5で且つ7以下の供与原子からなるテクネチウム配位圏を与えるであろう。単座の付属リガンドであるAL2の場合には、zは1〜2の整数であり得る。二座または三座の付属リガンドであるAL2の場合には、zは1である。単座リガンドについての好ましい組み合わせは、yが1または2であって、zが1である。二座または三座のリガンドについての好ましい組み合わせは、yが1であって、zが1である。
【0233】
本発明のインジウム、銅、ガリウム、銀、パラジウム、ロジウム、金、白金、ビスマス、イッテリウムおよびランタニドの放射性医薬は、放射性核種の塩および本発明の試薬を、水溶液中、温度が0〜100℃で混合することによって容易に製造することができる。これらの放射性核種は典型的に、鉱酸(例えば、塩酸、硝酸または硫酸)中の希釈水溶液として得る。該放射性核種は、水溶液に溶解した1〜約1000当量の本発明の試薬と組み合わせる。緩衝液は典型的に、該反応混合物のpHを3〜10の間に維持するために用いられる。
【0234】
本発明のガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンの金属放射性医薬は、常磁性金属イオンの塩および本発明の試薬を、水溶液中、温度が0〜100℃の範囲で混合することによって容易に製造することができる。これらの常磁性金属イオンは典型的に、鉱酸(例えば、塩酸、硝酸または硫酸)の希釈水溶液として得られる。該常磁性金属イオンは、水溶液に溶解した1〜約1000当量の本発明の試薬と組み合わせる。緩衝液は典型的に、該反応混合物のpHを3〜10の間に維持するために使用する。
【0235】
製造の総時間は、金属イオンの性質、反応物の性質および量、並びに製造に使用する方法によって変わるであろう。該製造は完結して、1分間で放射性医薬の>80%収率を得ることができたり、あるいはより長時間を必要とすることもある。より高純度の金属放射性医薬を必要したりまたは所望される場合には、該生成物は当該分野の当業者にとってよく知られる多数の方法のいくつか(例えば、液体クロマトグラフィー法、固相抽出法、溶媒抽出法、透析または限外ろ過)によって精製することができる。
【0236】
金属医薬の製造において、および該放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な緩衝液としては、例えばリン酸塩、クエン酸塩、スルホサリチル酸塩および酢酸塩を含むが、これらに限定されない。より完全なリストは、米国薬局方で知ることができる。
【0237】
放射性医薬の製造に有用な診断用キットの製造に有用な凍結乾燥補助剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、デキストラン、フィコールおよびポリビニルピロリドン(PVP)を含むが、これらに限定されない。
【0238】
金属医薬の製造において、および放射性医薬の製造に有用な診断用キットにおいて有用な安定化剤としては、例えばアスコルビン酸、システイン、モノチオグリセロール、亜硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、ゲンチジン酸およびイノシトールを含むが、これらに限定されない。
【0239】
金属医薬の製造において、および放射性医薬の製造において有用な診断用キットにおいて有用な可溶化剤としては、例えばエタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレイン酸塩、ソルビタン・モノオレイン酸塩、ポリソリベート、ポリ(オキシエチレン)ポリ(オキシプロピレン)ポリ(オキシエチレン)ブロック共重合体(プルロニック(Pluronics))およびレシチンを含むが、これらに限定されない。好ましい可溶化剤は、ポリエチレングリコールおよびプルロニックである。
【0240】
金属医薬の製造において、および放射性医薬の製造において有用な診断用キットにおいて有用な静菌剤としては、例えばベンジルアルコール、ベンズアルコニウムクロリド、クロロブタノール、およびメチル、プロピルもしくはブチルパラベンを含むが、これらに限定されない。
【0241】
診断用キットにおける成分はまた、1つ以上の機能を果たすことができる。還元剤はまた安定化剤として機能することもでき、緩衝液はまた運搬リガンドとして機能することもでき、凍結乾燥補助剤はまた運搬、付属または補助リガンドなどとして機能することもできる。
【0242】
該診断用放射性医薬は、通常生理食塩水溶液中で、体重70kg当たり1〜100mCiの用量で静脈内注射によって投与する。画像診断は公知の方法を用いて行なう。
【0243】
治療的放射性医薬は、通常生理食塩水溶液中で、体重70kg当たり0.1〜100mCiの用量で、好ましくは体重70kg当たり0.5〜5mCiの用量で静脈内注射によって投与する。
【0244】
本発明の核磁気共鳴画像診断用造影剤は、米国特許第5,155,215号;米国特許第5,087,440号;MargerstadtらによるMagn. Reson. Med., 1986, 3, 808;RungeらによるRadiology, 1988, 166, 835;およびBousquetらによるRadiology, 1988, 166, 693に記載されている他のMRI剤と同様な方法で使用することができる。通常、造影剤の減菌した水溶液は、用量が体重kg当たり0.01〜1.0mmolの範囲で患者に静脈内投与される。
【0245】
X線造影剤として使用する場合には、本発明の組成物は通常、濃度が1mM〜5M、好ましくは0.1M〜2Mの重原子を有する。静脈内注射によって投与される用量は典型的に、0.5mmol/kg〜1.5mmol/kgであり、好ましくは0.8mmol/kg〜1.2mmol/kgである。画像診断は、公知の方法を用いて行ない、X線コンピューターの断層撮影が好ましい。
【0246】
本発明の超音波造影剤は、体重kg当たり音波発生ガスの10〜30μLの用量で静脈内注射によるか、または速度が約3μL/kg/分での注入によって投与する。画像診断は、断層撮影の公知の方法を用いて行なう。
【0247】
本発明の他の特徴は、以下の典型的な態様の記載から明白となるであろうが、これらは本発明を例示するものであって、限定することを意図するものではない。
【0248】
実施例
本発明の化合物を製造するのに使用することができる代表的な物質および方法を、以下に記載する。
【0249】
マニュアル固相ペプチド合成は、25mLのポリプロピレンろ過チューブ(BioRad社製)または60mLの時間−ガラス(hour−glass)反応容器(Peptides International社製)中で行なった。オキシム樹脂(置換レベルは0.96 mmol/g)は、公知の方法(DeGradoおよびKaiserによるJ.Org. Chem. 1980, 45, 1295)に従って製造するか、あるいはNovabiochem社(置換レベルは0.62 mmol/g)から購入した。全ての化学品および溶媒(試薬グレード)は、更に精製することなく、引用した売主から供給されたままで使用した。t−ブチルオキシカルボニル(Boc)アミノ酸および他の出発アミノ酸は、Bachem Inc., Bachem Biosciences Inc. (Philadelphia, PA)、Advanced ChemTech (Louisville, KY)、Peninsula Laboratories (Belmont, CA)またはSigma (St. Louis, MO)から商業的に入手した。2−(1H−ベンゾトリアゾール−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)およびTBTUは、Advanced ChemTech社から購入した。N−メチルモルホリン(NMM)、m−クレゾール、D−2−アミノ酪酸(Abu)、トリメチルアセチルクロリド、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)、1,2,4−トリアゾール、塩化スズ(II)二水和物およびトリス(3−スルホネートフェニル)ホスフィントリナトリウム塩(TPPTS)は、Aldrich Chemical Companyから購入した。ビス(3−スルホネートフェニル)フェニルホスフィン二ナトリウム塩(TPPDS)は、公知の方法(Kuntz, E.による米国特許第4,248,802号)によって製造した。(3−スルホネートフェニル)ジフェニルホスフィン・モノナトリウム塩(TPPMS)は、TCI America, Inc.から購入した。トリシンは、Research Organic, Inc.から入手した。テクネチウム−99m過テクネチウム酸塩(99mTcO4 −)は、DuPont Pharma 99Mo/99mTc テクネライト(Technelite)(登録商標)generatorから入手した。In−111クロリド(インジクロール(Indichlor)(登録商標))は、Amersham Medi−Physics, Inc.から入手した。Sm−153−クロリドおよびルテチウム−177−クロリドは、University of Missouri Research Reactor (MURR)から入手した。イッテリウム−90−クロリドは、Pacific Northwest Research Laboratoriesから入手した。ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチル、クロロホルム(CHCl3)、メタノール(MeOH)、ピリジンおよび塩酸(HCl)は、Bakerから入手した。アセトニトリル、ジクロロメタン(DCM)、酢酸(HOAc)、トリフルオロ酢酸(TFA)、エチルエーテル、トリエチルアミン、アセトンおよび硫酸マグネシウムは商業的に入手した。無水エタノールは、Quantum Chemical Corporationから入手した。
【0250】
環状ペプチドの製造のための、オキシム樹脂上でのBoc化学を用いた固相ペプチド合成の一般的製法
実施例において記載する適当に保護した環状ペプチドは、p−ニトロベンゾフェノンオキシム固体支持体(DeGrado, 1982, Scarr and Findeis, 1990)上でBoc−ティーバッグ(teabag)化学(Houghton, 1985)を用いてマニュアル固相ペプチド固相合成によって製造した。5.0 cm x 5.0 cmのティーバッグは、0.75 mmメッシュのポリプロピレンフィルター(Spectra Filters)から調製し、該オキシム樹脂の0.5g(または、1g)を用いてろ過した。該カップリング反応および脱保護反応の工程は、かき混ぜのためのテーブル−トップ撹拌器(table−top shaker)を用いるポリプレピレン反応器中で行なった。該保護したペンタペプチド樹脂中間体の製造は、まずBoc−Gly−OHをオキシム樹脂(置換は0.69 mmol/gまたは0.95 mmol/g)とカップリングさせた。該オキシム樹脂上へのBoc−Gly−OHの結合は、アミノ酸、HBTUおよびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の各々5当量をDMF中で用いることによって達成した。第1のアミノ酸のカップリング反応は通常、2〜3日かけて行なった。洗浄後に、置換レベルをピクリン酸アッセイ(StewartおよびMartin)を用いて測定した。次いで、該樹脂上の未反応のオキシム基を、DIPEAおよびトリメチルアセチルクロリドのDMF溶液を用いてキャップした。該boc基を50%または25%のTFAのDCM溶液を用いて脱保護した(30分間)。他の保護されたbocアミノ酸のカップリング反応は、終夜振り混ぜる(1〜2日間)ことによって、同様な方法で行なった。各新たに付加させたアミノ酸についての該カップリング収率は、ピクリン酸アッセイを用いて測定した。
【0251】
環状ペプチドの製造のための、HMPB−BHA樹脂上でのFmoc−化学を用いた固相ペプチド合成の一般的製法
実施例において記載する適当に保護した直鎖ペプチド前駆体は、Advanced ChemTech Model 90合成機でのFmoc化学および固体支持体としてのHMPB−BHA樹脂を用いた自動固相ペプチド製造によっても製造した。該保護されたペンタペプチド樹脂中間体の製造は、アミノ酸、HBTU、HOBTおよびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)の各々3〜5当量をDMF中で使用することによって、商業的に入手可能な(Novabiochem 製)Fmoc−Gly−HMPB BHA樹脂(通常2g、置換は0.47〜0.60mmol/g)ヘ連続してFmoc−アミノ酸をカップリングさせる(3時間)ことによって達成した。該Fmoc−基を、20%ピペリジンのDMF溶液を用いて脱保護した(30分間)。該ペプチドを1%TFA/DCM溶液を用いてHMPB−BHA樹脂から切断し、ピリジンのメタノール溶液(1:10)中の該ペプチド溶液を集めた。該直鎖の保護されたペプチドは、真空下で溶媒および試薬を除去し、該粗残渣のジエチルエーテルをトリチュレートすることによって単離した。
【0252】
商業的に入手することができないいくつかのアミノ酸の製造を、以下の製法において記載する。
【0253】
Tfaアミノ酸の製造
Boc−ホモLys (Tfa)−OHおよびBoc−Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−OHは、それぞれBoc−ホモLys−OHおよびBoc−Cys(2−アミノエチル)−OHをNaOH水溶液中でチオトリフルオロ酢酸エチルと反応させることによって製造し、エタノールから再結晶することによって精製する。
【0254】
Boc−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)の製造
Boc−Orn (1mmol)のDMF(30mL)溶液に、ベンジルイソシアネート(2.2mmol)およびジイソプロピルアミン(3mmol)を加える。次いで、該反応混合物を室温で終夜撹拌する。該揮発物を真空下で除去し、該粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、目的の生成物を得る。
【0255】
Boc−Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)の製造
Boc−Orn−OH (10mmol)、1−トシル−2−メチルチオ−2−イミダゾリン(12mmol、このものは商業的に入手可能な2−メチルチオ−2−イミダゾリンヨウ化水素酸(hydriodide)およびp−トルエンスルホン酸無水物をトリエチルアミンの存在下でジクロロメタン(0℃〜RT)中で反応させることから製造する)およびジイソプロピルエチルアミン(12mmol)の溶液を、終夜還流下で撹拌する。該揮発物を除去し、クロマトグラフィー精製によって目的物を単離する。
【0256】
Dap(b−(1−Tos−2−ベンズイミダゾリルアセチル))の製造
1−Tos−2−ベンズイミダゾリル酢酸(10mmol、このものはトシルクロリドおよび通常報告されている条件を用いて製造する)およびN−メチルモルホリン(10mmol)の無水DMF溶液に、クロロギ酸イソブチル(10mmol)を加える。氷浴下で5〜10分間撹拌後に、Boc−Orn−OH(10mmol)およびN−メチルモルホリン(20mmol)の無水DMFを1回で加える。該反応混合物を室温で終夜撹拌し、揮発物を真空下で除去し、該生成物をクロマトグラフィーによって精製する(別法として、Boc−Orn−OHを使用して、該単離した生成物をLiOH水溶液を用いて処理して該酸を得る)。
【0257】
使用するHPLC分析法を以下に記載する。
プレパラティブHPLC(1法)
【0258】
実施例1
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化27】
A部:シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Arg(Tos)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分)。該樹脂をDCM(×5)を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.7474g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物(444.4mg)を得た。ESMS:(C51H63N9O12Sとして)計算値:1025.43;実測値:1026.6[M+H]+1。HPLC分析(1A法)Rt=14.366分、純度=75%。
【0259】
B部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
【化28】
シクロ{Arg(Tos−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.150g、0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を滴下し、温度を−10℃に保った。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却して、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。得た該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(29.7mg、23%)を得た。ESMS:(C29H45N9O8として)計算値:647.34;実測値:648.5[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=10.432分、純度=91%。
【0260】
プレパラティブHPLC(1法)
【0261】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.020g、0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた・該反応混合物を7日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC1法によって精製して、凍結乾燥した固体の標題生成物(TFA塩)(8.9mg、37%)を得た。HRMS:(C42H54N12O12S+Hとして)計算値:951.3783;実測値:951.3767。HPLC分析(1B法)、Rt=14.317分、純度=95%。
【0262】
実施例2
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−18−アミノ−14−アザ−4,7,10−オキシ−15−オキソ−オクタデコイル)−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化29】
A部:3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸の製造
N−(3−(2−(2−(3−アミノプロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)(tert−ブトキシ)ホルムアミド(1.5g、4.68mmol)をDMF(15mL)に加えた。この溶液に、ピリジン(15mL)およびコハク酸無水物(0.47g、4.68mmol)を加え、続いてジメチルアミノピリジン(62mL、0.468μmol)を加えた。該反応混合物を100℃で終夜撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮して、該残渣を水に溶かし、1N HClを用いてpHを2.5とし、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせてMgSO4を用いて乾燥し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の生成物(1.24g、63%)を得た。目的の生成物を更に精製することなく使用した。1H NMR (CDC13) 3.67−3.45 (m, 11H), 3.41−3.28 (m, 2H), 3.21−3.09 (m, 2H), 2.95−2.82 (m, 2H), 2.80−2.35 (m, 3H), 1.81−1.68 (m, 4H), 1.50−1.35 (s, 9H);ESMS(C19H36N2O8として計算)計算値:420.2471;実測値:419.3[M−H]−1。
【0263】
B部:3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸スクシンイミドエステルの製造
【化30】
3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸(1.12g、2.66 mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(0.40g、3.46mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)溶液に、1−(3−ジメチルアミノピロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.6g、3.46mmol)を加えた。該反応混合物を室温で48時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮して、残渣を0.1N HClに溶かし、酢酸エチル(×3)を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水(2×)、次いで飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥してろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の生成物(1.0g、73%)を得た。該目的の生成物を更に精製することなく使用した。ESMS(C23H39N3O10として計算)計算値:517.2635;実測値:518.2[M+H]+1。
【0264】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−(3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}の製造
【化31】
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val・TFA塩(0.040g、0.0457mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(19.1μL、0.137mmol)を加え、5分間撹拌後に、3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパン酸スクシンイミドエステル(0.0284g、0.0548mmol)を加えた。該反応混合物をN2下で48時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートして、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。該粗生成物をプレパラティブHPLC1法によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(7.4mg、14%)を得た。ESMS(C48H79N11O15として計算)計算値:1049.58;実測値:1050.5[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=20.417分、純度=100%。
【0265】
D部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−(3−(N−(3−(2−(2−(3−(アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−(3−(N−(3−(2−(2−(3−((tert−ブトキシ)カルボニルアミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}(6.0mg、0.00515mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。該溶液を2時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で濃縮して目的の生成物(6.0mg、98%)を得た。ESMS(C43H71N11O13として計算)計算値:949.52;実測値:950.6[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=14.821分、純度=73%。
【0266】
E部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−18−アミノ−14−アザ−4,7,10−オキシ−15−オキソオクタデコイル)−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−(3−(N−(3−(2−(2−(3−(アミノ)プロポキシ)エトキシ)エトキシ)プロピル)カルバモイル)プロパンアミド)プロピル)−Val}(5.0 mg、0.00424mmol)をジメチルホルムアミド(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(1.8μL、0.0127mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(2.2mg、0.00509mmol)を加えた。該反応混合物を24時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(2.2mg、38%)を得た。ESMS(C56H80N14O17Sとして計算)計算値:1252.6;実測値:1253.7[M+H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=17.328分、純度=100%。
【0267】
実施例3
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
【化32】
A部:Boc−Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp} (0.040g、0.0457mmol)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(19.1μL、0.137mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。Boc−Glu(OSu)−OSu(0.0101g、0.0229mmol)を加え、該反応混合物をN2下で18時間撹拌した。次いで、該反応混合物を高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物(38.0mg、55%)を得た。ESMS(C68H103N19O20として計算)計算値:1505.76;実測値:1504.9[M−H]−1。HPLC分析(1B法)、Rt=19.797分、純度=73%。
【0268】
B部:Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}・TFA塩の製造
【化33】
Boc−Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}(0.035g、0.0232mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮し、エーテルを用いてトリチュレートした。得られた生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物(30.7mg、76%)を得た。ESMS(C63H95N19O18として計算)計算値:1405.71;実測値:1404.7[M−H]−1。HPLC分析(1B法)、Rt=15.907分、純度=77%。
【0269】
C部:[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]−ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
Glu(シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp}(0.025g、0.0143mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(6.0μL、0.0429mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0076g、0.0172mmol)を加え、該反応混合物を5日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した目的生成物(12.0mg、43%)を得た。ESMS(C76H104N22O22Sとして計算)計算値:1708.7;実測値:1710.1[M+H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=17.218分、純度=94%。
【0270】
実施例4
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化34】
A部:シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(Bzl)−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−D−Tyr(Bzl)−Lys(z)−Arg(Tos)−Glyオキシム樹脂のN−末端Boc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFA/CH2Cl2)を用いて脱保護した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.8711g、0.44mmol/g)をDMF(15mL)に懸濁した。氷酢酸(47.1μL、0.823mmol)を加え、該反応液を60℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的物(653.7mg)を得た。ESMS(C56H65N9O12Sとして計算)計算値:1087.45;実測値:1088.7[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=17.559分、純度=82%。
【0271】
B部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys}の製造
【化35】
シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(Bzl)−Lys(Cbz)}(0.200g、0.184mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を滴下し、温度を−10℃に保った。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−50℃まで冷却し、1時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄して高真空下で乾燥した。該粗生成物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(15.2mg、10%)を得た。ESMS(C27H41N9O8+Hとして)計算値:620.3156;実測値:620.3145。HPLC分析(1B法)、Rt=8.179分、純度=100%。
【0272】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys}・TFA塩(0.010g、0.0118mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(5.0μL、0.0354mmol)を加え、5分間撹拌後に、[2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0062g、0.0142mmol)を加えた。該反応混合物を20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した目的生成物(6.2mg、46%)を得た。ESMS(C40H50N12O12S+Hとして計算)計算値:923.3470;実測値:923.3486。HPLC分析(1B法)、Rt=11.954分、純度=100%。
【0273】
実施例5
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化36】
A部:シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(z)−Arg(Tos)−Gly−オキシムのN−末端Boc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFA/CH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を続けて、DCM(×5)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.7053g、0.44mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(43.0μL、0.750mmol)を加え、該反応混合物を60℃まで72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DCM(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で乾燥して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物(510.3mg)を得た。ESMS(C49H59N9O11S+Hとして計算)計算値:981.40;実測値:982.6。HPLC分析(1A法)、Rt=15.574分、純度=89%。
【0274】
B部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}の製造
【化37】
シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}(0.200g、0.204mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解して、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を滴下し、温度を−10℃に保った。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−50℃まで冷却し、1時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した。固体の目的生成物(121.1mg、71%)を得た。HRMS(C27H41N9O7+Hとして計算)計算値:604.3207;実測値:604.3206。HPLC分析(1B法)、Rt=11.197分、純度=100%。
【0275】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩(0.040 g、0.0481 mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(20.1μL、0.144mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0254g、0.0577mmol)を加えた。該反応混合物を20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した目的生成物(38.2mg、78%)を得た。HRMS(C40H50N12O11S+Hとして計算)計算値:907.3521;実測値:907.3534。HPLC分析(1B法)、Rt=14.122分、純度=91%。
【0276】
実施例6
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化38】
【0277】
A部.Boc−Glu(OSu)−OSuの製造
【化39】
【0278】
Boc−Glu−OH(8.0g、32.25mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(8.94g、77.64mmol)およびDMF(120mL)の溶液に、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(14.88g、77.64mmol)を加えた。該反応混合物を室温で48時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、残渣を0.1N HClに溶かし、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて、水、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、逆相HPLC(ビダックC18カラム、0.1%のTFAを含有する18〜90%のアセトニトリル勾配を使用、Rt=9.413分)によって精製して、白色粉末の目的生成物(8.5g、60%)を得た。1H NMR (CDC13) : 2.98−2.70 (m, 11H), 2.65−2.25 (m, 2H), 1.55−1.40 (s, 9H);ESMS(C18H23N3O10として)計算値:441.1383;実測値:459.2[M+NH4]+1。
【0279】
B部.Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
シクロ(Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe)(0.050g、0.0601mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(25.1μL、0.183mmol)を加えた。5分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu(0.0133g、0.0301mmol)を加えた。該反応混合物をN2下で20時間撹拌して、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物(43.7g、44%)を得た。HRMS(C64H95N19O18として計算)計算値:1417.71;実測値:1418.8[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=19.524分、純度=73%。
【0280】
C部:Glu(シクロ[Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}・TFA塩の製造
【化40】
Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(0.040g、0.0243mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的物(39.9mg、100%)を得た。HRMS(C59H87N19O16として計算)計算値:1317.66;実測値:1318.9[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=15.410分、純度=73%。
【0281】
D部:[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ {Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(0.030g、0.0183mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、トリエチルアミン(7.6μL、0.0549mmol)を加えて、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0096g、0.0220mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(11.0mg、32%)を得た。ESMS(C72H96N22O20Sとして計算)計算値:1620.7;実測値:1620.1[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=16.753分、純度=91%。
【0282】
実施例7
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化41】
【0283】
A部:Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化42】
【0284】
Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(23.4 mg、0.014 mmol)およびトリエチルアミン(7.8μL、0.56mmol)のDMF(2mL)溶液を5分間撹拌した。このものに、Boc−Phe−OSu(5.1mg、0.014mmol)を加え、該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌した。DMFを真空下で除去し、得られた残渣をTFA(1.5mL)およびジクロロメタン(1.5mL)に溶解した。該溶液を2時間撹拌し、真空下で濃縮してTFA塩の目的生成物(31mg)を得た。ESMS(C68H96N20O17Sして計算)計算値:1464.7;実測値:1465.6[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=15.48分、純度=95%。
【0285】
B部:[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(0.030g、0.016mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(9μL、0.064mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]−ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0099g、0.0220mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(7mg、22%)を得た。ESMS(C81H195N23O21Sして計算)計算値:1767.8;実測値:1768.8[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=17.68分、純度=99%。
【0286】
実施例8
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化43】
【0287】
A部:シクロ{Arg(Mtr)−Gly−Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)} の製造
【化44】
【0288】
ペプチド:Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)−Arg(Mtr)−Glyは、Fmoc化学を用いた自動固相合成によって得た。丸底フラスコ(100mL)をHBTU(349mg、0.92mmol)およびDMF(10mL)を用いて満たした。該溶液を60℃で5分間撹拌した。このものに、Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)−Arg(Mtr)−Gly(0.684g)およびヒューニッヒ塩基(0.34mL、1.97mmol)のDMF(10mL)溶液を加え、該溶液を窒素下、60℃で4時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチル(3×5mL)を用いて洗浄し、真空下で乾燥して目的の生成物(520mg、86%)を得た。ESMS(C50H71N9O12Sして計算)計算値:1021.5;実測値:1022.5[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=15.91分、純度=99%。
【0289】
B部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys}・ビスTHF塩の製造
【化45】
【0290】
シクロ{Arg(Mtr)−Gly−Asp(OtBu)−D−Nal−Lys(Boc)}(500 mg、0.49mmol)、TFA(7mL)、トリイソプロピルシラン(0.25mL)および水(0.25mL)の溶液を、窒素下、室温で18時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し(3時間かけて)、残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、TFA塩の目的生成物(426mg、98%)を得た。ESMS(C31H43N9O7として計算)計算値:653.3;実測値:654.3[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.30分、純度=97%。
【0291】
C部:シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([2−[[(5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノメチル]−ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys}・TFA塩(0.056g、0.064mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(27μL、0.19mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.039g、0.089mmol)を加えた。該反応混合物を窒素下、終夜撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(49.3mg、72%)を得た。ESMS(C44H52N12O11Sとして計算)計算値:956.4;実測値:957.5[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=16.19分、純度=98%。
【0292】
実施例9
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}の製造
【化46】
【0293】
A部.Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}の製造
シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}(0.052g、0.059mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(25μL)を加えた。5分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu(0.013g、0.029mmol)を加えた。該反応混合物をN2下で20分間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で濃縮して粗形態の目的生成物(35.2mg)を得た。ESMS(C72H99N19O18としてk計算)計算値:1517.7;実測値:760.1[M+2H]+2。HPLC分析(1B法)、Rt=21.07分(65%)。
【0294】
B部:Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}の製造
【化47】
【0295】
粗Boc−Glu(シクロ{Lys−Arg− Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}(35.2 mg)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して粗目的の生成物(THF塩)(34.9mg)を得た。ESMS(C67H91N19O16として計算)計算値:1417.69;実測値:1418.7[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=19.1分、純度=62%。
【0296】
C部.[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−AspD−Nal}の製造
Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal}(34.9 mg)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(10μL、0.074mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(15.2mg、0.0344mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、目的の生成物(THF塩)(3mg)を得た。ESMS(C80H100N22O20Sとして計算)計算値:1720.7;実測値:1722.6[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=19.78分、純度=92%。
【0297】
実施例10
シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val)の製造
【化48】
【0298】
A部.シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−Lys(Cbz)−D−Val}の製造
ペプチド配列がBoc−Asp(OBzl)−Lys(z)−D−Val−Arg(Tos)−Gly−オキシムのN−末端のBoc−保護基を、標準的な方法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂をジエチルホルムアミド(1.3229g、0.44mmol/g)をジメチルホルムアミド(10mL)に懸濁した。氷酢酸(33.3μL、0.582mmol)を加え、該反応液を65℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートして、高真空下で乾燥し、次いでプレパラティブHPLC(2法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(93.0mg)を得た。ESMS(C45H59N9O11Sとして計算)計算値:933.41;実測値:934.5[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=14.078分、純度=85%。
【0299】
プレパラティブHPLC(2法)
【0300】
B部.シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys−D−Val}の製造
【化49】
【0301】
シクロ{Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−Lys(Cbz)−D−Val}(0.080g、0.0856mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解して、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5ml)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。得られた該粗生成物をろ過し、エーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(44.2mg、66%)を得た。ESMS(C23H41N9O7として計算)計算値:555.31;実測値:556.3[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=8.959分、純度=92%。
【0302】
C部.シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Val}の製造
シクロ{Arg−Gly−Asp−Lys−D−Val}(0.036g、0.0459mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、トリエチルアミン(19.2μL、0.0138mmol)を加え、5分間撹拌した。メチルスルホキシド(0.7mL)を加え、続いて2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0243g、0.0551mmo)を加え、該反応混合物を20時間撹拌した。該反応混合物を高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(13.9mg、31%)を得た。ESMS(C36H50N12O11S+Hとして計算)計算値:859.3443;実測値:859.3503[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.479分、純度=92%。
【0303】
実施例11
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
【化50】
【0304】
A部.Boc−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}(0.400g、0.51mmol)のジメチルホルムアミド(7mL)溶液に、トリエチルアミン(0.21mL、1.53mmol)を加えた。5分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu(115 mg、0.26mmol)を加えた。該反応混合物をN2下で20時間撹拌し、次いで濃縮して油状物を得た。その結果得られた該生成物をプレパラティブRP−HPLCによっていくらか精製して、生成物(124mg)を得た。ESMS(C56H95N19O18として計算)計算値:1321.71;実測値:1322.6[M+H]+1。
【0305】
B部.Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
【化51】
【0306】
Boc−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}(0.124g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、トリフロオロ酢酸(5mL)を加えた。該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、RP−HPLC精製後に、目的の生成物(THF塩)(16.2mg)を得た。ESMS(C51H87N19O16として計算)計算値:1221.66;実測値:1222.6[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=11.43分、純度=93%。
【0307】
C部.[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}の製造
Glu(シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp})−シクロ{Lys−D−Val−Arg−Gly−Asp}(0.016g、0.01mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液にトリエチルアミン(4.2μL)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0063g、0.014mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該残渣をプレパラティブRP−HPLC(1法)によって精製して、目的の生成物(THF塩)を得た。ESMS(C64H96N22O20Sとして計算)計算値:1524.7;実測値:1525.7[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.20分、純度=99%。
【0308】
実施例12
{シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化52】
【0309】
A部.シクロ{Arg(Tos)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
ペプチド配列がBoc−Arg(Tos)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCM(×8)を用いて洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて中和した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.08g、0.36mmol/g)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を55℃まで72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して、油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該得られた固体を逆相HPLC(ビダックC18カラム、0.1%TFAを含有する18〜90%のアセトニトリル勾配を使用、Rt=15.243分)によって精製して、白色粉末の生成物(30%)(101mg)を得た。ESMS(C44H57N9O12Sとして計算)計算値:935.3847;実測値:936.5[M+H]+1。
【0310】
B部.シクロ{Arg−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化53】
【0311】
保護された環状ペプチドであるシクロ{Arg(Tos)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}(90mg、0.0961mmol)をトリフルオロ酢酸(0.95mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.116mmol)、続いてアニソール(190mL)を加えた。該反応混合物を−16℃で3時間撹拌した。次いで、該ドライアイス/アセトン浴を−35℃まで冷却し、冷エーテル(40mL)を該溶液に加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥し、逆相プレパラティブHPLC(ビダックC18、0.1%TFAを含有する18〜90%勾配のアセトニトリルを使用、Rt=13.383分)によって精製して、標題生成物(17mg、27%)を得た。ESMS(C29H45N9O8として)計算値:647.3391;実測値:648.2[M+H]+1。
【0312】
C部.{シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Arg−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}(14mg、0.0216mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(15mL、0.108mmol)を加え、このものを室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノスルホン酸塩(11mg、0.0260mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、該残渣を逆粗HPLC(ビダックC18カラム、0.1%TFAを含有する10〜90%勾配のアセトニトリルを使用、Rt=16.264分)によって精製して白色粉末の生成物(10mg、49%)を得た。ESMS(C42H54N12O12Sとして計算)計算値:950.3705;実測値:951.3[M+H]+1。
【0313】
実施例13
シクロ{D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化54】
【0314】
A部.シクロ{D−Lys(Cbz)−D−Phe−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}の製造
ペプチド配列がBoc−Arg(Tos)−D−Lys(Cbz)−D−Phe−D−Asp(OBzl)−Glyオキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFA/CH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DACを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.93g、0.44mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(77μL)を加え、該反応液を60℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得て、次いでこのものをプレパラティブRP−HPLCによって精製した(収量=252mg)。ESMS(C49H59N9O11Sとして計算)計算値:981.40;実測値:982.3[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=14.577分。
【0315】
B部.シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩の製造
【化55】
【0316】
シクロ{D−Lys(Cbz)−D−Phe−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}(0.152g、0.155mmol)をトリフルオロ酢酸(1.55mL)に溶解して−16℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(1.86mL)を温度を−16℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.31mL)を加え、該反応液を−16℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−35℃まで冷却し、20分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(69mg、〜53%)を得た。ESMS(C27H41N9O7+Hとして計算)計算値:604.3207;実測値:604.4。HPLC分析(1B法)、Rt=10.35分、純度=93%。
【0317】
C部.シクロ{D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩の製造
シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩(0.056g、0.0673mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(28μL、0.202mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.029g、0.0673mmol)を加えた。該反応混合物を70時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して凍結乾燥した固体の目的生成物(THF塩)(14mg、78%)を得た。ESMS(C40H50N12O11S+Hとして計算)計算値:907.3521;実測値:907.3。HPLC分析(1B法)、Rt=14.17分、純度=99%。
【0318】
実施例14
[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化56】
【0319】
A部.Boc−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp− Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
シクロ(D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg)(0.190g、0.228mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、トリエチルアミン(95μL、0.684mmol)を加えた。5分間撹拌後に、Boc−Glu(OSu)−OSu(0.050g、0.114mmol)を加えた。該反応混合物をN2下、20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた生成物をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して粗形態の目的生成物(172mg)を得た。ESMS(C64H95N19O18として計算)計算値:1417.71;実測値:1418.7[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=16.8分。
【0320】
B部.Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化57】
【0321】
Boc−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}(0.172g)のジクロロメタン(4.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(4.5mL)を加えた。該反応混合物を2時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをジエチルエーテルを用いてトリチュレートした。該生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥してRP−HPLC後に凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(38mg)を得た。ESMS(C59H87N19O16として計算)計算値:1317.66;実測値:1318.9[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.06分。純度=93%。
【0322】
C部.[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化58】
【0323】
Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg}(0.025g、0.015mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(6.3μL、0.045mmol)を加え、該反応混合物を5分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0092g、0.0210mmol)を加え、該反応混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した目的生成物(TFA塩)(12.5mg)を得た。ESMS(C72H96N22O20Sとして計算)計算値:1620.7;実測値:1622.5[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=14.62分。純度=96%。
【0324】
実施例15
シクロ{D−Phe−D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}の製造
【化59】
【0325】
A部.シクロ{D−Phe−D−Lys(Cbz)−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}の製造
ペプチド配列がBoc−Arg(Tos)−D−Phe−D−Lys(Cbz)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.5g、0.44mmol/g)をジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(61μL)を加え、該反応液を60℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た(収量=370mg)。ESMS(C49H59N9O11Sとして計算)計算値:981.40;実測値:982.4[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=14.32分(純度=60%)。
【0326】
B部.シクロ{D−Phe−D−Lys−D−Asp−Gly−Arg}・ビスTFA塩の製造
【化60】
【0327】
粗シクロ{D−Phe−D−Lys(Cbz)−D−Asp(OBzl)−Gly−Arg(Tos)}(0.146g)をトリフルオロ酢酸(1.5mL)に溶解し、−16℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(1.8mL)を、温度を−16℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.3mL)を加え、該反応液を−16℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−35℃まで冷却し、20分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥してプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(100mg)を得た。ESMS(C27H41N9O7+Hとして計算)計算値:604.3;実測値:604.3[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=10.25分、純度=90%。
【0328】
C部.シクロ{D−Phe−D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])−D−Asp−Gly−Arg}の製造
シクロ{D−Phe−D−Lys−D−Asp−Gly−Arg}・TFA塩(0.090g、0.108mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(45μL、0.324mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.048g、0.108mmol)を加えた。該反応混合物を70時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(10mg)を得た。ESMS(C40H50N12O11S+Hとして計算)計算値:907.4;実測値:907.3[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=13.47分、純度=89%。
【0329】
実施例16
シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化61】
【0330】
A部.シクロ{N−Me−Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−ATA−D−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−ATA−D−Lys(z)−N−Me−Arg(Tos)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCM(8×)を用いて洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂(1.24g、0.39mmol/g)をDMF(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該得られた固体を逆相HPLC(ビダックC18カラム、0.1%TFAを含有する18〜90%のアセトニトリル勾配を使用、Rt=14.129分)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(42mg、9%)を得た。ESMS(C46H56N10O11S2として計算)計算値:988.3571;実測値:989.4[M+H]+1。
【0331】
B部.シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys}の製造
【化62】
【0332】
シクロ{N−Me−Arg(Tos)−Gly−Asp(OBzl)−ATA−D−Lys(Cbz)}(36mg、0.0364mmol)をトリフルオロ酢酸(0.364mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.437mmol)を加え、続いてアニソール(70mL)を加えた。該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。次いで、該ドライアイス/アセトン浴を−35℃まで冷却し、該溶液に冷エーテル(40mL)を加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌し、次いで−50℃まで更に冷却し、更に30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥して標題生成物(35mg、100%)を得た。ESMS(C24H38N100O7Sとして計算)計算値:610.2646;実測値:611.4[M+H]+1。
【0333】
C部.シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys}(31mg、0.051mmol)のDMF(2mL)溶液に、トリエチルアミン(28mL、0.204mmol)を加え、該反応混合物を室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ1ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(27mg、0.0612mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。得られた残渣を逆相HPLC(シャンドン(Shandon)HS−BDSカラム、3〜10%のアセトニトリルを使用、Rt=13.735分)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(4mg、8.8%)を得た。ESMS(C37H47N13O11S2として計算)計算値:913.2959;実測値:914.5[M+H]+1。
【0334】
実施例17
シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化63】
【0335】
A部.シクロ{Cit−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)}の製造
ペプチド:Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)−Cit−Glyを、Fmoc化学を用いた自動固相ペプチド合成によって得た(一般的な製法を参照)。丸底フラスコ(100mL)をHBTU(271mg、0.71mmol)およびDMF(10mL)で満たした。該溶液を60℃で5分間撹拌した。このものに、Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)−Cit−Gly(0.456g)およびヒューニッヒ塩基(0.27mL、1.53mmol)のDMF(10mL)を加え、該溶液を窒素下、60℃で4時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチル(3×6mL)を用いて洗浄し、真空下で乾燥して目的の生成物(305mg、78%)を得た。ESMS(C36H56N8O10として計算)計算値:760.4;実測値:761.4[M+H]+1。HPLC分析(1A法)、Rt=11.8分(純度=99%)。
【0336】
B部.シクロ{Cit−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)}の製造
【化64】
【0337】
シクロ{Cit−Gly−Asp(OtBu)−D−Phe−Lys(Boc)}(287mg、0.38mmol)、TFA(6mL)、トリイソプロピルシラン(0.25mL)および水(0.25mL)溶液を、窒素下、室温で4時間撹拌した。該溶媒を真空下で(3時間)除去し、該残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、ろ過し、エーテルを用いて洗浄して目的の生成物(THF塩)(315mg)を得た。ESMS(C27H40N8O8として計算)計算値:604.3;実測値:605.4[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=9.6分、純度=97%。
【0338】
C部.シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩(0.044g)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(22μL、0.156mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.032g、0.073mmol)を加えた。該反応混合物を窒素下で終夜撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブRP−HPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(TFA塩)(37mg、70%)を得た。ESMS(C40H49N11O12Sとして計算)計算値:907.3;実測値:908.4[M+H]+1。HPLC分析(1B法)、Rt=14.15分、純度=99%。
【0339】
実施例18A
トリス(t−ブチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸の製造
【化65】
【0340】
A部.2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(((tert−ブチル)オキシカルボニル)メチル)シクロドデシル)酢酸フェニルメチルの製造
【化66】
【0341】
(1,4,7,10−テトラアザ−4,7−ビス(((tert−ブチル)オキシカルボニル)メチル)シクロドデシル)酢酸tert−ブチル(0.922g、1.79mmol)、TEA(1.8mL)およびブロモ酢酸ベンジル(0.86mL、5.37mmol)の無水DMF(24mL)溶液を、窒素下、周囲温度で24時間撹拌した。該DMFを真空下で除去し、得られた油状物をEtOAc(300mL)に溶解した。この溶液を連続して、水(2×50mL)および飽和NaCl(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮してアモルファス固体の標題化合物(1.26g)を得た。MS:m/e 663.5[M+H]。
【0342】
B部.2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(((tert−ブチル)オキシカルボニル)メチル)シクロドデシル) 酢酸の製造
上記のA部の生成物(165mg、0.25mmol)を、EtOH(15mL)中、10%Pd−炭素(50mg)上で24時間水素添加(60psi)を行った。該触媒をフィルターを通してろ過することによって除去し、EtOHを用いて洗浄した。該ろ液を濃縮してアモルファス固体の標題化合物(134mg、94%)を得た。MS:m/e 573.5[M+H]。
【0343】
実施例18
2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化67】
【0344】
A部.2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(t−ブトキシカルボニルメチル)−1−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
【化68】
【0345】
トリス(t−ブチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸(28mg、0.049mmol)およびヒューニッヒ塩基(14μL)のDMF(2mL)溶液に、HBTU(17mg、0.0456mmol)を加え、該混合物を5分間撹拌した。このものに、Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(54.1mg、0.0326mmol)のDMF(1mL)溶液を加え、該反応混合物を窒素下、室温で4時間撹拌した。該溶媒を真空下で除去し、残渣をプレパラティブRP−HPLCによって精製して、凍結乾燥した固体の生成物(THF塩)(18.3mg)を得た。ESMS:(C87H137N23O23として計算)計算値:1872.0;実測値:937.2[M+2H]+2。HPLC分析(1B法)、Rt=19.98分、純度=99%。
【0346】
B部.2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}の製造
2−(1,4,7,10−テトラアザ−4,7,10−トリス(t−ブトキシカルボニルメチル)−1−シクロドデシル)アセチル−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe}(18.3mg、8.71mmol)のTFA(3mL)溶液を、窒素下、室温で5時間撹拌した。該反応液を真空下で濃縮し、残渣をプレパラティブRP−HPLCによって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(8mg、45%)を得た。ESMS(C75H113N23O23として計算)計算値:1703.8;実測値:853.0[M+2H]+2。HPLC分析(1B法)、Rt=13.13分、純度=99%。
【0347】
実施例19
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA)}の製造
【化69】
【0348】
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}(0.050g、0.0601mmol)のDMF(2mL)溶液に、トリエチルアミン(41.9μL、0.301mmol)を加えた。この溶液をジエチレントリアミン五酢酸二無水物(0.1074g、0.301mmol)のDMF(2mL)およびメチルスルホキシド(2mL)溶液に4時間かけて滴下した。次いで、該反応混合物を16時間撹拌し、高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(29.9mg、46%)を得た。ESMS(C41H62N12O16として計算)計算値:978.4;実測値:977.5[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=11.916分、純度=100%。
【0349】
実施例20
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys}2(DTPA)の製造
【化70】
【0350】
実施例9のプレパラティブHPLC(1法)による精製において得た油状物をまた、凍結乾燥した固体の目的生成物(21.5mg、21%)を得た。ESMS(C68H101N21O22として計算)計算値:1563.7;実測値:1562.8[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=15.135分、純度=93%。
【0351】
実施例21
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化71】
【0352】
シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}(0.050g、0.0571mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(39.8μL、0.286mmol)を加えた。この溶液をジエチレントリアミンペンタ酢酸二無水物(0.1020g、0.286mmol)のメチルスルホキシド(2mL)溶液に5時間かけて滴下した。該反応混合物を更に18時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブHPLC(1法)によって精製して、凍結乾燥した固体の目的生成物(41.9mg、65%)を得た。ESMS(C43H66N12O17として計算)計算値:1022.5;実測値:1021.4[M−H+]。HPLC分析(1B法)、Rt=15.690分、純度=96%。
【0353】
実施例22
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化72】
【0354】
A部.シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(例えば、25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×20分間)。該樹脂を連続して、DCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。該固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【0355】
B部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0356】
C部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0357】
実施例23
シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化73】
【0358】
A部.シクロ[Lys(TFA)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Lys(TFA)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応液を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【0359】
B部.シクロ{Lys(TFA)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Lys(TFA)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却して、30分間撹拌した。得られた該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0360】
C部.シクロ{Lys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Lys(Tfa)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)を、DMF(1mL)に溶解しした。トリエチルアミン(0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮した。該油状物を20%ピペリジン/DMFを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0361】
実施例24
シクロ{Cys(2−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化74】
【0362】
A部.シクロ{Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて脱保護した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(×5)を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【0363】
B部.シクロ{Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5ml)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。該得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0364】
C部.シクロ{Cys(2−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Cys(2−N−Tfa−アミノエチル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を20%ピペリジンのDMFを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0365】
実施例25
シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化75】
【0366】
A部.シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−ホモLys(Tfa)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をDCM(×5)を用いて洗浄して、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【0367】
B部.シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。得られる粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0368】
C部.シクロ{ホモLys−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{ホモLys(Tfa)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を20%ピペリジンのDMFを用いて処理し、該粗物質をプレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0369】
実施例26
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化76】
【0370】
A部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的物を得た。
【0371】
B部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0372】
C部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLCによって精製して目的の精製物を得た。
【0373】
実施例27
シクロ{Dap(b−(2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
【化77】
A部.シクロ{Dap(b−(1−Tos−2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−Val−Dap(b−(1−Tos−2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をDMF(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、目的の生成物を得た。
【0374】
B部.シクロ{Dap(b−(2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩の製造
シクロ{Dap(b−(1−Tos−2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp(OBzl)−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−Val}(0.146mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応混合物を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応混合物を−35℃まで冷却し、次いで30分間撹拌した。該反応混合物を更に−50℃まで冷却し、30分間撹拌した。該得られた粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0375】
C部.シクロ{Dap(b−(2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−Val}の製造
シクロ{Dap(b−(2−ベンズイミダゾリルアセチル))−Gly−Asp−D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val}・トリフルオロ酢酸塩(0.0228mmol)をDMF(1mL)に溶解した。トリエチルアミン(9.5μL、0.0648mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0121g、0.0274mmol)を加えた。該反応混合物を1〜2日間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物を以下に記載の方法によって精製して目的の生成物を得た。
【0376】
実施例28
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化78】
【0377】
A部.シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Z)−Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を続けて、DCM(×5)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応混合物を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DCM(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【0378】
B部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}の製造
シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}(0.204mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応液を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−50℃まで冷却し、1時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0379】
C部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩(0.0481mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(20.1μL、0.144mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ1ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0254g、0.0577mmol)を加えた。該反応混合物を20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0380】
実施例29
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
【化79】
【0381】
A部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}の製造
ペプチド配列:Boc−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Z)−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(25%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて処理した(2×10分間)。該樹脂を連続してDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で乾燥した。次いで、該樹脂(1.75g、0.55mmol/g)をジメチルホルムアミド(15mL)に懸濁した。氷酢酸(55.0μL、0.961mmol)を加え、該反応液を50℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(2×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた該油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。その結果得られた固体をろ過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥して目的の生成物を得た。
【0382】
B部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp(OBzl)−D−Phe−Lys(Cbz)}(0.204mmol)をトリフルオロ酢酸(0.6mL)に溶解し、−10℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸(0.5mL)を、温度を−10℃に保ちながら滴下した。アニソール(0.1mL)を加え、該反応液を−10℃で3時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、該反応液を−50℃まで冷却し、1時間撹拌した。該粗生成物をろ過し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、高真空下で乾燥し、プレパラティブHPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0383】
C部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸])}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−Gly−Asp−D−Phe−Lys}・TFA塩(0.0481mmol)をDMF(2mL)に溶解した。トリエチルアミン(20.1μL、0.144mmol)を加え、5分間撹拌後に、2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0254g、0.0577mmol)を加えた。該反応混合物を20時間撹拌し、次いで高真空下で濃縮して油状物を得た。該油状物をプレパラティブHPLCによって精製して、目的の生成物を得た。
【0384】
実施例30
シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化80】
【0385】
A部.シクロ{Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
アミノ配列:Boc−Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(50%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCMを用いて8回洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて中和した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂(1.0g、約0.36mmol/g)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を55℃で72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相HPLCによって精製した。
【0386】
B部.シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}・トリフルオロ酢酸塩の製造
保護された環状ペプチドであるシクロ{Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}(0.10mmol)をトリフルオロ酢酸(0.95mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.12mmol)を加え、続いてアニソール(190mL)を加えた。該反応混合物を−16℃で3時間撹拌した。次いで、ドライアイス/アセトン浴を−35℃まで冷却し、冷エーテル(40mL)を該溶液に加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌し、次いで−50℃まで冷却し、更に30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥し、逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0387】
C部.シクロ{Lys−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Lys(Tfa)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}(0.0216mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(15mL、0.108mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0260mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、油状物を20%ピペリジンのDMFを用いて処理し、再度真空下で濃縮した。該残渣を逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0388】
実施例31
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化81】
【0389】
A部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
ペプチド配列:Boc−Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbzアミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(50%TFAのCH2Cl2)を用いて除去した。DCM(×8)を用いて洗浄した後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて中和した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂(1.0g、約0.36mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を55℃まで72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して、油状物を得た。該得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相HPLCによって精製した。
【0390】
B部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}・トリフルオロ酢酸塩の製造
該保護した環状ペプチドであるシクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}(0.10mmol)をトリフルオロ酢酸(0.95mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.12mmol)を加え、続いてアニソール(190mL)を加えた。該反応混合物を−16℃で3時間撹拌した。次いで、該ドライアイス/アセトン浴を−35℃まで冷却し、冷エーテル(40mL)を該溶液に加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌し、次いで−50℃まで冷却し、更に30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥し、逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0391】
C部.シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Orn(d−N−ベンジルカルバモイル)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}(0.216mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(15mL、0.108mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0260mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、該残渣を逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0392】
実施例32
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
【化82】
【0393】
A部.シクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}の製造
ペプチド配列:Boc−Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly−オキシム樹脂のN−末端のBoc−保護基を、標準的な脱保護法(50%TFA/CH2Cl2)を用いて除去した。DCM(×8)を用いて洗浄後に、該樹脂を10%DIEA/DCMを用いて中和した(2×10分間)。該樹脂をDCM(5×)を用いて洗浄し、高真空下で終夜乾燥した。次いで、該樹脂(1.0g、約0.36mmol/g)をN,N−ジメチルホルムアミド(12mL)に懸濁した。氷酢酸(67mL、1.16mmol)を加え、該反応混合物を55℃まで72時間加熱した。該樹脂をろ過し、DMF(3×10mL)を用いて洗浄した。該ろ液を高真空下で濃縮して油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルを用いてトリチュレートした。目的の生成物を逆相HPLCによって精製した。
【0394】
B部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}・トリフルオロ酢酸塩の製造
保護された環状ペプチドであるシクロ{Orn(d−N−1−Tos−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−Cbz−3−アミノプロピル)−D−Asp(OBzl)−Gly}(0.10mmol)をトリフルオロ酢酸(0.95mL)に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で−10℃まで冷却した。この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.12mmol)を加え、続いてアニソール(190mL)を加えた。該反応混合物を−16℃で3時間撹拌した。次いで、該ドライアイス/アセトン浴を−35℃にまで冷却し、冷エーテル(40mL)を該溶液に加えた。該混合物を−35℃で30分間撹拌し、次いで−50℃まで冷却し、更に30分間撹拌した。該粗生成物をろ過し、水/アセトニトリル(1/1)に再溶解し、凍結乾燥し、逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0395】
C部.シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(N−[2−[[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチル]ベンゼンスルホン酸]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}の製造
シクロ{Orn(d−N−2−イミダゾリニル)−D−Val−D−Tyr(3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly}(0.0216mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、トリエチルアミン(15mL、0.108mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。2−[[[5−[[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)オキシ]カルボニル−2−ピリジニル]ヒドラゾノ]メチルベンゼンスルホン酸・モノナトリウム塩(0.0260mmol)を加え、該混合物を18時間撹拌した。該混合物を高真空下で濃縮し、残渣を逆相HPLCによって精製して目的の生成物を得た。
【0396】
放射性医薬の例
以下の方法(A、B)は、式:99mTc(VnA)(トリシン)(ホスフィン)である本発明の放射性医薬の製造を記載する。ここで、(VnA)はジアゼニド(−N=N−)またはヒドラジド(=N−NH−)部分でTcと結合したビトロネクチン受容体拮抗薬化合物である。該ジアゼニドまたはヒドラジド部分は該ヒドラジノニコチンアミド基の反応から生成し、これらはTc−99mと一緒に遊離ヒドラジンとして存在するかまたはヒドラゾンとして保護されている。Tc配位圏における他の2つのリガンドは、トリシンおよびホスフィンである。
【0397】
A法
スズ還元剤を用いた、式:99mTc(VnA)(トリシン)(ホスフィン)であるTc−99mビトロネクチン受容体拮抗薬複合体の製造
生理食塩水または50%水性エタノールに溶解した本発明の試薬(10〜30μg、0.2〜0.4mL)、トリシン(40mg、0.4mL)の水溶液、水またはエタノールに溶解したホスフィン(1〜7mg、0.10〜0.30mL)、0.1M HClに溶解したSnCl2・2H2O(25μg、25μL)、0〜0.25mLのエタノール、および生理食塩水中の50〜150mCiの99mTcO4 −を、10ccのバイアル中で混合した。該キットを100℃の水浴中で10〜20分間加熱し、次いで試料(50μL)をHPLC(3法)によって分析した。必要ならば、該複合体をHPLCに300〜400μLを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽したフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、0〜5容量%のツウィーン80を含有する生理食塩水に再溶解し、次いでHPLC(3法)を用いて再分析した。
【0398】
B法
スズ還元剤を使用しない、式:99mTc(VnA)(トリシン)(TPPTS)であるTc−99mビトロネクチン受容体拮抗薬複合体の製造
TPPTS(4.84mg)、トリシン(6.3mg)、マンニトール(40mg)およびコハク酸緩衝液(pH 4.8、0.25mmol)を含有する凍結乾燥したバイアルに、生理食塩水または50%エタノール水溶液に溶解した本発明の試薬(0.2〜0.4mL、20〜40μg)、50〜100mCiの99mTcO4 −の生理食塩水を加え、更に生理食塩水を加えて、総量が1.3〜1.5mLを得た。
該キットを、100℃の水浴中で10〜15分間加熱し、次いで該試料をHPLC(3法)によって分析した。必要ならば、該複合体をHPLC上に300〜400μLを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽されたフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、0〜5容量%のツウィーン80を含有する生理食塩水に再溶解し、次いでHPLC(3法)を用いて再分析した。
【0399】
表1.99mTc(VnA)(トリシン)(ホスフィン)複合体に関する分析および収率データ
【表1】
【0400】
以下の実施例は、式:99mTc(VnA)(トリシン)(L)(ここで、Lはイミン窒素を含有するヘテロ環である)である本発明の放射性医薬の製造について記載する。ここで、(VnA)はジアゼニド(−N=N−)またはヒドラジド(=N−NH−)部分でTcと結合したビトロネクチン受容体拮抗薬化合物である。Tc配位圏における他の2つのリガンドは、トリシンおよびイミン窒素含有のヘテロ環である。
【0401】
実施例51
Tc−99mビトロネクチン受容体拮抗薬複合体である99mTc(VnA)(トリシン)(1,2,4−トリアゾール)の製造
実施例1の試薬(30μg;0.30mL 50/50のEtOH/H2O)、トリシン(40mg;0.25mL/H2O)、1,2,4−トリアゾール(8mg;0.25mL/H2O)、SnCl2(25μg;25μL/0.1N HCl)、水(0.50mL)および50±5mCiの99mTcO4 −(0.20mL)を遮蔽した10ccのバイアル中で混合し、100℃で10分間加熱した。該キットの内容物(50μL)を以下の方法を用いるHPLC法によって分析した。該生成物は保持時間が8.33分で溶出し、放射化学純度は88.1%であった。
【0402】
DOTA(実施例18)、DTPAモノアミド(実施例19および20)またはDTPAビスアミドキレート因子(実施例21)のいずれかを含む本発明のし薬は、元素記号が31、39,49および58〜71の金属イオンと容易に複合体を形成する。以下の実施例は、153Sm、177Luおよび90Y(これらは、放射性医薬療法において使用するベータ粒子放射性の同位元素である)、並びに111In(これは、放射性医薬造影剤において使用されるガンマ放出性の同位元素である)との複合体の製造を示す。両方のタイプの複合体において、金属イオンは該試薬のDOTA、DTPAモノアミドまたはDTPAビスアミドのキレート化部分と結合する。
【0403】
実施例52および53
Y−90およびLu−177 DOTA含有のビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
透明な封した10mLバイアルに、実施例18の試薬(0.5mL;200μg/mLの0.25M酢酸アンモニウム緩衝液、pH 7.0)を加え、続いて0.05〜0.1mLのゲンチシン酸(ナトリウム塩、10mg/mLの0.25M酢酸アンモニウム緩衝液、pH 7.0)溶液、0.25M 酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0、0.3mL)、および177LuCl3または90YCl3(100〜200mCi/mL)の0.05N HCl溶液を加えた。該得られた混合物を100℃で35分間加熱した。室温まで冷却後に、得られた溶液の試料について放射性HPLCおよびITLCによって分析した。実施例53の複合体を、質量分析法によって分析した((C75H110N23O23Luとして計算)計算値:1877.6。実測値:1875.8)。このものは同一であることを確認した。
【0404】
実施例54
111In DOTAを含有するビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
鉛で遮蔽したオートサンプラー(300μL)に、ゲンチシン酸(50μL;10mg/mL、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液、pH 6.75)溶液を加え、続いて実施例18の試薬(100μL;200μg/mLの0.2M酢酸アンモニウム緩衝液、pH 5.0)および111InCl3(50μL;10mCi/mL)の0.04N HCl溶液を加えた。該反応混合物のpHを約4.0とした。該溶液を100℃で25分間加熱した。得られた溶液の試料を放射性HPLCおよびITLCによって分析した。
表1A:DOTAと共役したビトロネクチン受容体拮抗薬のY−90、In−111およびLu−177複合体についての分析データおよび収率データ
【0405】
実施例55および56
In−111 DTPA−モノアミドまたはDTPA−ビスアミドを含有するビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
111InCl3(0.2mL、1.7mCi)の0.1N HCl、1.0M酢酸アンモニウム緩衝液(pH 6.9)および水に溶解した本発明の試薬(0.1mL)を10ccのガラスバイアル中で混合し、室温で30分間反応させた。該反応混合物をHPLC(3法)によって分析した。
表2:111In複合体についての分析データおよび収率データ
【0406】
実施例57〜59
Sm−153ビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
0.25mLの153SmCl3ストック溶液(54mCi/μmolのSm、40mCi/mL)の0.1N HClを、1N酢酸アンモニウム緩衝液に溶解した本発明の試薬(50倍モル過剰量)と、10ccのガラスバイアル中で混合した。該反応を室温で〜30分間進行させて、次いでITLCおよびHPLC(3法)によって分析した。必要ならば、該複合体をHPLC上に300〜400μLを注入することによって精製し、該画分を集めて遮蔽したフラスコに入れた。該集めた画分を蒸発させて乾固し、生理食塩水に再溶解し、次いでHPLC(3法)を用いて再分析した。
表3:153Sm複合体についての分析データおよび収率データ
【0407】
実施例59の放射性医薬の非放射性(天然に存在する)サマリウムアナログは、1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7、2mL)に溶解した実施例21の試薬(3.3mg、2.9μmol)および0.01M SmCl3の0.1N HCl溶液(0.29mL)とを混合することによって製造した。該反応を室温で〜5時間進行させ、次いで該生成物をHPLC(3法)によって単離した。該揮発物を凍結乾燥することによって除去した。該複合体の同定は、質量分析(API−ESMS:C43H64N12Ol7Smとして計算;計算値[M+2H+ = 1172.9、実測値1172.4])によって確認した。該複合体のストック溶液を水中で調製し、その濃度をビトロネクチン受容体αvβ3に対する該複合体の結合アフィニティーを測定するのに使用するためにICP分析によって測定した。本発明の代表的なIn−111(実施例56)、Y−90(実施例52)およびSm−153(実施例59)の放射性医薬の構造は、以下に示す通りである。
【化83】
【0408】
実施例60〜62
Lu−177ビトロネクチン拮抗薬複合体の製造
5×10−9molの本発明の試薬を0.1N 酢酸緩衝液(pH 6.8、1.0mL)に溶解した。0.1N HClに溶解した1×10−9molのLu−177(40μl、3mCi)を加え、該反応を室温で30〜45分間進行させた。該反応混合物をHPLC(3法)によって分析した。
表4:177Lu複合体についての分析データおよび収率データ
【0409】
実施例63
実施例21の試薬のガドリニウム複合体を、以下の方法に従って製造した。該試薬(33.5mg)を1M酢酸アンモニウム緩衝液(pH 7.0、2mL)に溶解し、それに1当量のGd(NO3)3溶液(0.02Mの水溶液)を加えた。該反応混合物を室温で3〜5時間放置し、該生成物をHPLC(4法)によって単離した。該複合体を含有する画分を凍結乾燥し、H2O(1mL)に溶解し、ICP分析によって測定される通り、約2mMのGd溶液を得た。該複合体の同定は、質量分析によって確認した(API−ESMS:(C43H64N12O17Gdとして計算)計算値:1176.2 [M+2H+]、実測値:1176.9)。
【0410】
以下の実施例は、αvβ3受容体拮抗薬である腫瘍血管新生についての標的分子を含む、本発明の超音波造影剤の製造を記載する。
【0411】
実施例64
A部.1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)ドデカン−1,12−ジオンの製造
【化84】
【0412】
ドデカン−1,12−二酸ジスクシンイミジルドデシル(0.424g、1mmol)、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1.489g、1mmol)およびシクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)・TFA塩(0.831g、1mmol)のクロロホルム(25mL)溶液を5分間撹拌した。炭酸ナトリウム(1mmol)および硫酸ナトリウム(1mmol)を加え、該溶液を窒素下、室温で18時間撹拌した。DMFを真空下で除去し、該粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
【0413】
B部.造影剤組成物の製造
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−3−ホスホノエタノールアミノ)−12−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)ドデカン−1,12−ジオンの製造は、3つの他の脂質、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジン酸、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリンおよびN−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンと相対量で1重量%、6重量%、54重量%および41重量%で一緒に混合した。次いで、この脂質混合物の水溶液(1mg/mL)、塩化ナトリウム(7mg/mL)、グリセリン(0.1mg/mL)、プロピレングリコール(0.1mL/mL)の水溶液(pH 6〜7)を2ccガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換えて、該バイアルを封した。超音波造影剤組成物は、歯科用のアマルガム機中で該封したバイアルを30〜45秒間振り混ぜることによって完全なものとして、乳白色溶液を得た。
【0414】
実施例65
A部.(ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)の製造
【化85】
【0415】
N−Boc−ω−アミノ−PEG3400−α−カルボン酸スクシンイミジルエステル(1mmol)およびシクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)(1mmol)のDMF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(3mmol)を加えた。該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンに溶解し、4時間撹拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテル中でトリチュレートすることによって、標題化合物をTFA塩として単離した。
【0416】
B部.1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))ドデカン−1,12−ジオンの製造
【化86】
【0417】
ドデカン酸ジスクシンイミジル(1mmol)、1,2−ジパルミトイル−sN−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1mmol)および(ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)・TFA塩(1mmol)のクロロホルム(25mL)溶液を5分間撹拌した。炭酸ナトリウム(1mmol)および硫酸ナトリウム(1mmol)を加え、該溶液を窒素下、室温で18時間撹拌した。DMFを真空下で除去し、該粗生成物を精製して標題化合物を得た。
【0418】
C部.造影剤組成物の製造
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))ドデカン−1,12−ジオンを、3つの他の脂質:1,2−ジパルミトイル−グリセロ−3−ホスホチジン酸、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホチジルコリンおよびN−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンと相対量が1重量%、6重量%、54重量%、41重量%で一緒に混合した。次いで、この脂質混合物(1mg/mL)、塩化ナトリウム(7mg/mL)、グリセリン(0.1mL/mL)およびプロピレングリコール(0.1mL/mL)の水溶液(pH 6〜7)を、2ccのガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換え、該バイアルを封した。該超音波造影剤組成物は、歯科用アマルガム機中で該封したバイアルを30〜45秒間振り混ぜることによって完全なものとして、乳白色の溶液を得た。
【0419】
実施例66
A部.(ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2の製造
【化87】
【0420】
N−Boc−ω−アミノ−PEG3400−α−カルボン酸スクシンイミジルエステル(1mmol)およびGlu(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2(1mmol)のDMF(25mL)溶液に、トリエチルアミン(3mmol)を加えた。該反応混合物を窒素下、室温で終夜撹拌し、該溶媒を真空下で除去した。該粗生成物を50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンに溶解し、4時間撹拌した。揮発物を除去し、ジエチルエーテル中でトリチュレートすることによって、該標題化合物をTFA塩として単離した。
【0421】
B部.1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホノエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2−ドデカン−1,12−ジオンの製造
【化88】
【0422】
ドデカン酸ジスクシンイミジル(1mmol)、1,2−ジパルミトル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(1mmol)および(ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2・TFA塩(1mmol)のクロロホルム(25mL)溶液を5分間撹拌した。炭酸ナトリウム(1mmol)および硫酸ナトリウム(1mmol)を加え、該溶液を窒素下、室温で18時間撹拌した。DMFを真空下で除去し、該粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
【0423】
C.造影剤組成物の製造
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2)−ドデカン−1,12−ジオンを、3つの他の脂質:1,2−ジパルミトイル−sN−グリセロ−3−ホスホチジン酸、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリンおよびN−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンと相対量が1重量%、6重量%、54重量%および41重量%で一緒に混合した。この脂質の混合物(1mg/mL)、塩化ナトリウム(7mg/mL)、グリセリン(0.1mL/mL)、プロピレングリコール(0.1mL/mL)の水溶液(pH 6〜7)を、2ccのガラスバイアル中で調製した。該バイアル中の空気を排気し、ペルフルオロプロパンで置換え、該バイアルを封した。超音波造影剤組成物は、歯科用のアマルガム機中で該封したバイアルを30〜45秒間振り混ぜることによって完全なものとして乳白色溶液を得た。
【0424】
分析法
HPLC(3法)
カラム:ゾルバックスC18(25cm × 4.6mm)または
ビダックC18(25cm × 4.6mm)
カラムの温度:周囲温度
流速:1.0mL/分
溶媒A:10mM リン酸ナトリウム緩衝液(pH 6)
溶媒B:100%アセトニトリル
検出器:ヨウ化ナトリウム(NaI)放射測定プローブまたはβ線検出器
【0425】
【数2】
【0426】
【数3】
【0427】
HPLC法4
カラム:ゾルバックスC18(25cm × 4.6mm)
流速:1.0mL/分
溶媒A:10mM 酢酸アンモニウム
溶媒B:100%メタノール
勾配:
t(分) 0 23 26 27
%B 8 100 100 8
UV検出
【0428】
ITLC法
ゲルマン(Gelman)ITLC−SGストリップス(strips)(2cm×7.5cm)
溶媒系:アセトン:生理食塩水(1:1)
バイオスキャンシステム200を用いて検出。
【0429】
実施例67
実施例54、55または56の化合物を、99mTc心臓潅流造影剤(例えば10−40mCiの99mTc−Sestamibi)の投与と一緒に、またはその前もしくは後に〜1−10mCiの111Inのレベルでヒトに投与する。注射後約0.5〜6時間で、111In標識ビトロネクチンレセプター標的診断的放射性医薬は心臓の内皮損傷、脆弱プラークまたは血管新生の領域に局在し、99mTc−Sestamibi潅流剤は、局所的心筋血流に関連して心筋中に分布する。In−111標識ビトロネクチンアンタゴニスト化合物およびTc99m心臓潅流剤の同時造影を、White(White、SA、Mueller、DH、Smith HEら、J Nucl Med Tech 1984,12:124−125)またはHillel(Hillel PG、Tindale WB、Taylor CJら、Nucl Med Commun 1998,19,761−769)が報告しているような方法により実施する。画像を並べて表示するかまたは重ねあわせ、心臓中の99mTc潅流剤の分布に対する心臓中の111Inビトロネクチンアンタゴニストの局在の解釈を容易にする。
【0430】
用途
本発明の医薬は、患者における血管新生の腫瘍脈管構造を画像診断するのに、または患者における癌を処置するのに有用である。γ線を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬は、血管新生の新生脈管構造を含む病理学的な反応(例えば、癌、糖尿病網膜症、黄斑変性症、血管新生術後の血管の再狭窄、および創傷治癒を含む)の画像診断に有用である。診断的な用途としてはまた、不安定な冠動脈症候群(例えば、不安定な冠動脈プラーク)を画像診断することをも含む。ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬は、細胞毒性用量の放射線を脈管性新血管新生の部位ヘ運搬することによって、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応の処置に有用である。癌の処置は、腫瘍にとって細胞毒性放射用量を与える放射性医薬を全身投与することによって影響を及ぼす。
【0431】
ガドリニウム、ジスプロシウム、鉄およびマンガンから選ばれる常磁性金属イオンの1つ以上を含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応の核磁気共鳴画像診断法(MRI)の造影剤として有用である。
【0432】
原子番号が20以上である重原子の1つ以上を含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生を含む病理学的な反応のX線画像診断のためのX線造影剤として有用である。
【0433】
界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物は、脈管性新血管新生の含む病理学的な反応の断層撮影のための超音波造影剤として有用である。
【0434】
本発明の代表的な化合物は、以下のインビトロおよびインビボのアッセイおよびモデルにおいて調べ、このものが活性であることが分かった。
【0435】
固定化されたヒト胎盤αvβ3受容体アッセイ
該アッセイ条件を開発し、[I−125]ビトロネクチンを用いて確認した。アッセイの確認はスキャッチャード型式(format)分析(n=3)を含め、受容体の数(B最大値)およびKd(アフィニティー)を測定した。アッセイ型式は、IC50測定前に、最終濃度が10および100nMで予備的にスクリーニングするようにする。3つの標準品(ビトロネクチン、抗αvβ3抗体のLM609および抗αvβ5のP1F6)および5つの参照ペプチドを、IC50測定について評価した。簡単に言えば、該方法は96ウェルプレート中で予め単離した受容体を固体化すること、および終夜インキュベートすることを含む。該受容体を正常で新しく非感染性の(HIV、B型およびC型肝炎、梅毒、並びにHTLVなし)ヒト胎盤から単離した。組織を溶解し、組織デブリを遠心分離によって除いた。該溶解液をろ過した。該受容体を固定化したαvβ3抗体を用いたアフィニティークロマトグラフィーによって単離した。次いで、該プレートを洗浄用緩衝液を用いて洗浄(3×)する。遮断用(blocking)緩衝液を加え、プレートを室温で120分間インキュベートする。この間、被験化合物および[I−125]ビトロネクチンを貯蔵プレート中で予め混合する。遮断用緩衝液を除き、化合物の混合物をピペットする。競争反応は室温で60分間行なう。次いで、非結合物質を除き、ウェルを分離し、ガンマシンチレーションによってカウントする。
【0436】
他の受容体との結合アッセイ
VEGF受容体、Flk−1/KDRおよびFlt−1に対する本発明の医薬の結合アフィニティーの測定のためのホールセルアッセイは、OrtegaらによるAmer. J. Pathol., 1997, 151, 1215−1224およびDougherらによるGrowth Factors, 1997, 14, 257−268に記載されている。bFGF受容体に対する本発明の医薬のアフィニティーを測定するためのインビトロアッセイは、YayonらによるProc. Natl. Acad. Sci USA, 1993, 90, 10643−10647に記載されている。GhoらによるCancer Research, 1997, 57, 3733−40は、アンジオゲニン受容体結合ペプチドについてのアッセイを記載している。SengerらによるProc. Natl. Acad. Sci USA, 1997, 94, 13612−13617は、インテグリンa1B1およびa2B1の拮抗薬についてのアッセイを記載している。米国特許第5,536,814号は、インテグリンa5Blと結合する化合物についてのアッセイを記載している。
【0437】
オンコマウス(Oncomouse)(登録商標)の画像診断
該研究は、c−Neuオンコマウス(登録商標)および同時にコントロールとしてのFVBマウスの使用を含む。該マウスをペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔をかけ、約0.5mCiの放射性医薬を注射する。注射前に、各オンコマウス(登録商標)における腫瘍の位置を記録し、腫瘍の大きさをノギスを用いて測定する。該動物の前側または後側を画像診断するためにカメラの前方に、動物を位置させる。256×256マトリックスおよび2×のズームを用いて2時間かけて連続して、5分間の動的な画像を得る。研究の完結時に、目的の標的領域(ROI)としての該腫瘍および頚動脈の唾液腺の下方の頚部領域におけるバックグラウンド部位を取り囲む(circumscribing)ことによって、画像を評価する。
【0438】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬の有効性を評価することもできる。該放射性医薬を適当な量で投与し、該腫瘍における取り込みを非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬の治療学的な効果は、コントロールマウスにおける腫瘍の増殖速度対本発明の放射性医薬を投与したマウスにおける該増殖速度を追跡することによって評価することができる。
【0439】
このモデルを使用して、MRI造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の該常磁性化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0440】
このモデルを用いて、X線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のX線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能なX線画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0441】
このモデルを用いて、超音波造影剤としての界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の音波発生化合物を投与後に、該動物における腫瘍を、該腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0442】
ウサギのマトリゲル(Matrigel)モデル
このモデルはマウスにおける血管新生の研究を意図するマトリゲルモデルから適用した。マトリゲル(Becton & Dickinson, USA)は、ラミニン、コラーゲンIV、エンタクチン(entactin)、HSPGおよび他の成長因子が豊富な基底膜である。成長因子(例えば、bFGF [500 ng/ml]またはVEGF [2 μg/ml])と一緒に組みあわせ、および該マウスにおける中央の腹腔部位に同時注射した場合には、そのものは凝固してゲルとなり、4〜8日以内に注射部位において血管新生を刺激する。該ウサギモデルにおいて、ニュージーランド白色ウサギ(2.5〜3.0kg)にマトリゲル(2.0ml)をbFGF(1μg)およびVEGF(4μg)と一緒に注射する。次いで、該放射性医薬を7日後に注射し、画像を得る。
【0443】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬の有効性を評価することもできる。該放射性医薬を適当な量で投与し、血管新生部位での取り込みを、非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬の治療学的な効果は、コントロールウサギにおける血管新生部位の増殖速度対本発明の放射性医薬を投与したウサギにおける該速度を追跡することによって評価することができる。
【0444】
このモデルを用いて、MRI造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の該常磁性化合物を投与した後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、血管新生部位を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0445】
このモデルを用いて、X線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のX線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な画像診断装置に置き、血管新生部位を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0446】
このモデルを用いて、超音波造影剤としての界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の音波発生化合物を投与後に、該動物における血管新生部位を該腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0447】
イヌの自発性腫瘍モデル
自発性の乳腫瘍を有する成体のイヌを、キシラジン(20mg/kg)/アトロピン(1mL/kg)を用いて鎮静化する。鎮静時に、該動物を完全な麻酔のためにケタミン(5mg/kg)/ジアゼパム(0.25mg/kg)を用いて挿管する。化学的な抑制は、ケタミン(3mg/kg)/キシラジン(6mg/kg)を用いて続け、必要に応じて滴定する。要求されるならば、研究の間、該動物は気管内のチューブによって室内の空気と換気した(12動作/分、25mL/kg)。末梢性動脈は、20Gの静脈内注射用のカテーテルを用いてカテーテル処理した。該カテーテルは一方を化合物の注入部分として機能させ、他方を血液試料の取り出し部分(exfusion)とした。心拍およびEKGを、心拍タコメーター(Biotech, Grass Quincy, MA)(これは、四肢誘導によって発生した第II誘導の心電図からトリガーする)を用いて追跡した。血液試料を通常、〜10分(コントロール)、注入の最後、(1分)、15分、30分、60分、90分および120分時に、全血の細胞数のカウントのために、採取する。放射性医薬の用量は、生理食塩水を流しながら、静脈内ボーラスとして300μCi/kgとした。紙のスピードが10mm/分または10mm/秒でポリグラフ記録計(Model 7E Grass)上で、パラメーターを絶え間なく記録した。
【0448】
側方の画像診断は、256×256マトリックス、ズームなしおよび5分間の動的な画像を用いて2時間とした。公知の供給源を、画像場(image field)(20〜90μCi)に置き、目的の領域(ROI)での取り込みを評価する。注射の24時間後に、また画像を得て、該化合物の腫瘍における保持率を測定する。ROI/供給源についての記した領域における全カウントの画分を採取し、公知のμCiを掛けることによって、該取り込みを測定する。該結果は、ROIについてのμCiである。
【0449】
このモデルを用いて、ベータ、アルファまたはオージェ電子を放射する同位元素を含む本発明の放射性医薬の有効性を評価することもできる。該放射性医薬を適当な量で投与し、該腫瘍での取り込みを、非侵襲的に同時発生的な画像診断可能なガンマ放射線を用いたそれら同位元素について画像診断することによるか、または腫瘍の切除および標準的な方法によって存在する放射能の量をカウントすることによるかいずれかによって定量化することができる。該放射性医薬の治療学的な効果は経時での腫瘍の大きさを追跡することによって評価することができる。
【0450】
このモデルを用いて、MRI造影剤としての常磁性金属を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の常磁性化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能な核磁気共鳴画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。該造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0451】
このモデルを用いて、X線造影剤としての重原子を含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量のX線吸収化合物を投与後に、全ての動物を商業的に入手可能なX線画像診断装置に置き、該腫瘍を画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0452】
このモデルを用いて、音波造影剤としての界面活性なミクロスフェアを含有する音波発生ガスを含む本発明の化合物を評価することもできる。適当な量の造影剤を投与後に、動物における腫瘍を腫瘍の近位に保った超音波プローブを用いて画像診断することができる。造影剤の有効性は、造影剤を投与していない動物から得られる画像と比較することによって容易に知ることができる。
【0453】
明らかに、本発明の多数の修飾および改変は上記の教示に照らして可能である。従って、本明細書において特に断らない限り、本発明は本特許請求の範囲内で実施することができると理解されるべきである。
Claims (66)
- 哺乳動物における同時造影(画像診断)方法であって、
a)哺乳動物にビトロネクチンレセプター標的造影(画像診断)剤および潅流(造影画像診断)剤を投与し、
b)ビトロネクチンレセプターと結合したビトロネクチンレセプター標的造影剤および潅流造影剤を同時に検出し、
c)該ビトロネクチン標的造影剤および該潅流造影剤の検出に基づいて画像を形成することを含む方法。 - ビトロネクチンレセプターが群:αvβ3およびαvβ5から選ばれる請求項1記載の方法。
- ビトロネクチンレセプターがαvβ3である請求項1記載の方法。
- 潅流造影剤が超音波潅流剤、MRI潅流造影剤および放射性標識造影剤からなる群から選ばれる請求項1記載の方法。
- 潅流造影剤がヘキサキスメトキシイソブチルイソニトリルテクネチウム(I)(99mTc−Sestamibi)、210Tl、99mTc−テトロホスミン、99mTc−フリホスミン、または99mTc−NOETである請求項1記載の方法。
- ビトロネクチンレセプター標的造影剤が診断的金属医薬である請求項1記載の方法。
- ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアンタゴニストである請求項6記載の方法。
- ビトロネクチンレセプター標的化剤がビトロネクチンアゴニストである請求項6記載の方法。
- 該診断的金属医薬が、金属、ならびに
a)金属をキレートすることができるキレート剤、
b)キレート剤と結合する標的化部分、および
c)標的化部分とキレート剤間の0−1個の連結基、を含む化合物(ここで、標的化部分はビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である)を含む請求項6記載の方法。 - 化合物が式:(Q)d−Ln−Chまたは(Q)d−Ln−(Ch)d’で表されるか、またはその医薬的に許容される塩である請求項9記載の方法
[式中、Qは、独立して群:
Kは、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるL−アミノ酸である。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれるLnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中のR1、R2、R3、R4、およびR5の1個がLnとの結合で置換されており、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、R4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、さらに、R5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。
dは1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
Lnは、式:(CR6R7)g−(W)h−(CR6aR7a)g’−(Z)k−(W)h’−(CR8R9)g”−(W)h”−(CR8aR9a)g”’で示される連結基である。ただし、g+h+g’+k+h’+g”+h”+g”’は0以外である。
Wは、それぞれ独立して群:O、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s”、(CH2CH2CH2O)t、および(aa)t’から選ばれる。
aaは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Zは、群:0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれ、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9およびR9aは、それぞれ独立して群:H、=O、COOH、SO3H、PO3H、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたベンジル、および0−3個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)R11、C(=O)NHR11、NHC(=O)NHR11、NHR11、R11、およびChとの結合から選ばれる。
R10は、それぞれ独立して群:Chとの結合、COOR11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、0−3個のR11で置換されたアリール、0−1個のR12で置換されたC1−5アルキル、0−1個のR12で置換されたC1−5アルコキシ、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR11で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R11は、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR12で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたC3−10シクロアルキル、0−1個のR12で置換されたポリアルキレングリコール、0−1個のR12で置換された炭水化物、0−1個のR12で置換されたシクロデキストリン、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、0−1個のR12で置換されたポリカルボキシアルキル、0−1個のR12で置換されたポリアザアルキル、0−1個のR12で置換されたペプチド(ここで、該ペプチドは2−10個のアミノ酸およびChとの結合からなる。)から選ばれる。
R12はChとの結合である。
kは0、1、および2から選ばれる。
hは0、1、および2から選ばれる。
h’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
h”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
gは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
sは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
s’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
s”は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
tは0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
t’は0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
Chは、群:
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8は、それぞれ独立して群:N、NR13、NR13R14、S、SH、O、OH、PR13、PR13R14、P(O)R15R16、およびLnとの結合から選ばれる。
Eは、結合、CH、またはそれぞれ独立して群:0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC3−C10シクロアルキル、0−3個のR17で置換されたヘテロシクロ−C1−C10アルキル(ここで、ヘテロシクロ基は独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系である。)、0−3個のR17で置換されたC6−10アリール−C1−10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−10アルキル−C6−10アリール、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系から選ばれるスペーサー基である。
R13およびR14は、それぞれ独立して群:Lnとの結合、水素、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC1−C10シクロアルキル、0−3個のR17で置換されたヘテロシクロ−C1−C10アルキル(ここで、ヘテロシクロ基は独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系である。)、0−3個のR17で置換されたC6−10アリール−C1−10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−10アルキル−C6−10アリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系、および電子から選ばれる。ただし、R13またはR14の一つが電子であるときは、他方も電子であるか、またはR13およびR14が一緒になって=C(R20)(R21)を形成する。
R15およびR16は、それぞれ独立して群:Lnとの結合、−OH、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC3−C10シクロアルキル、0−3個のR17で置換されたヘテロシクロ−C1−C10アルキル(ここで、ヘテロシクロ基は、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系である。)、0−3個のR17で置換されたC6−10アリール−C1−10アルキル、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル−C6−10アリール、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R17は、それぞれ独立して群:Lnとの結合、=O、F、Cl、Br、I、−CF3、−CN、−CO2R18、−C(=O)R18、−C(=O)N(R18)2、−CHO、−CH2OR18、−OC(=O)R18、−OC(=O)OR18a、−OR18、−OC(=O)N(R18)2、−NR19C(−O)R18、−NR19C(=O)OR18a、−NR19C(=O)N(R18)2、−NR19SO2N(R18)2、−NR19SO2R18a、−SO3H、−SO2R18a、−SR18、−S(=O)R18a、−SO2N(R18)2、−N(R18)2、−NHC(=S)NHR18、=NOR18、NO2、−C(=O)NHOR18、−C(=O)NHNR18R18a、−OCH2CO2H、2−(1−モルホリノ)エトキシ、C1−C5アルキル、C2−C4アルケニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルキルメチル、C2−C6アルコキシアルキル、0−2個のR18で置換されたアリール、および独立してN、SおよびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系から選ばれる。
R18、R18a、およびR19はそれぞれ独立して群:Lnとの結合、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、C1−C6アルコキシ、ハロゲン化物、ニトロ、シアノ、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
R20およびR21は、それぞれ独立して群:H、C1−C10アルキル、−CN、−CO2R25、−C(=O)R25、−C(=O)N(R25)、0−3個のR23で置換されたC2−C10 1−アルケン、0−3個のR23で置換されたC2−C10 1−アルキン、0−3個のR23で置換されたアリール、独立してN、S、およびOで置換された1−4個の異種原子を含む、0−3個のR23で置換された非置換の5−10員の複素環系、および0−3個のR23で置換された非置換のC3−C10炭素環から選ばれるか、または
R20およびR21はそれらが結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
R22およびR23は、独立して群:H、R24、0−3個のR24で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR24で置換されたC2−C10アルケニル、0−3個のR24で置換されたC2−C10アルキニル、0−3個のR24で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから独立して選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR24で置換された5−10員の複素環系、および0−3個のR24で置換されたC3−10炭素環から選ばれるか、または
R22とR23が一緒になって独立してN、SおよびOから独立して選ばれる1−4個の異種原子を含む融合芳香族もしくは5−10員の複素環系を形成する。
aおよびbは、所望により二重結合の位置を示し、nは0または1を示す。
R24は、それぞれ独立して群:=O、F、Cl、Br、I、−CF3、−CN、−CO2R25、−C(=O)R25、−C(=O)N(R25)2、−N(R25)3+、−CH2OR25、−OC(=O)R25、−OC(=O)OR25a、−OR25、−OC(=O)N(R25)2、−NR26C(=O)R25、−NR26C(=O)OR25a、−NR26C(=O)N(R25)2、−NR26SO2N(R25)2、−NR26SO2R25a、−SO3H、−SO2R25a、−SR25、−S(=O)R25a、−SO2N(R25)2、−N(R25)2、=NOR25、−C(=O)NHOR25、−OCH2CO2H、および2−(1−モルホリノ)エトキシから選ばれる。
R25、R25a、およびR26は、それぞれ独立して群:水素およびC1−C6アルキルから選ばれる。]。 - Lがグリシンであり、
R1が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、チロシン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、リジン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、および1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるアミノ酸であり、
R2が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれ、
R3が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、およびD−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれ、
R4が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれ、
R5が、所望によりLnとの結合で置換された、それぞれ独立して群:L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれ、
dが1、2、および3から選ばれ、
Wが、それぞれ独立して群:O、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)s、(CH2CH2O)s’、(OCH2CH2CH2)s”、および(CH2CH2CH2O)tから選ばれ、
Zが群:0−1個のR10で置換されたアリール、0−1個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれ、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aがそれぞれ独立して群:H、=O、COOH、SO3H、0−1個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−1個のR10で置換されたアリール、0−1個のR10で置換されたベンジル、および0−1個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)R11、C(=O)NHR11、NHC(=O)NHR11、NHR11、R11、およびChとの結合から選ばれ、
R10が、それぞれ独立して群:COOR11、OH、NHR11、SO3H、0−1個のR11で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR11で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたC1−C5アルキル、0−1個のR12で置換されたC1−C5アルコキシ、およびChとの結合から選ばれ、
R11が、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR12で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたポリアルキレングリコール、0−1個のR12で置換された炭水化物、0−1個のR12で置換されたシクロデキストリン、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、およびChとの結合から選ばれ、
kが0または1であり、
hが0または1であり、
h’が0または1であり、
sが0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
s’が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
s”が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
tが0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、およびA8がそれぞれ独立して群:HR13、NR13R14、S、SH、OH、およびLnとの結合から選ばれ、
Eが、結合、CH、あるいはそれぞれ独立して群:0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、0−3個のR17で置換されたC3−C10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系から選ばれるスペーサー基であり、
R13およびR14がそれぞれ独立して群:Lnとの結合、水素、0−3個のR17で置換されたC1−C10アルキル、0−3個のR17で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR17で置換された5−10員の複素環系、および電子(ただし、R13またはR14の一つが電子であるときは、他方も電子である)から選ばれるか、または
R13およびR14が一緒になって=C(R20)(R21)を形成し、
R17がそれぞれ独立して群:Lnとの結合、=O、F、Cl、Br、I、−CF3、CN、−CO2R18、−C(=O)R18、−C(=O)N(R18)2、−CH2OR18、−OC(=O)R18、−OC(=O)OR18a、−OR18、−OC(=O)N(R18)2、−NR19C(=O)R18、−NR19C(=O)OR18a、−NR19C(=O)N(R18)2、−NR19SO2N(R18)2、−NR19SO2R18a、−SO3H、−SO2R18a、−S(=O)R18a、−SO2N(R18)2、−N(R18)2、−NHC(=S)NHR18、=NOR18、−C(=O)NHNR18R18a、−OCH2CO2H、および2−(1−モルホリノ)エトキシから選ばれ、
R18、R18a、およびR19がそれぞれ独立して群:Lnとの結合、H、およびC1−C6アルキルから選ばれ、
R20およびR21が独立して群:H、C1−C5アルキル、−CO2R25、0−3個のR23で置換されたC2−C5 1−アルケン、0−3個のR23で置換されたC2−C5 1−アルキン、0−3個のR23で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR23で置換された5−10員の不飽和複素環系から選ばれるか、または
R20およびR21がそれらと結合している二価の炭素ラジカルと一緒になって
R22およびR23が独立して群:HおよびR24から選ばれるか、または
R22およびR23が融合芳香族環、または独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む5−10員の複素環系を形成し、
R24がそれぞれ独立して群:−CO2R25、−C(=O)N(R25)2、−CH2OR25、−OC(=O)R25、−OR25、−SO3H、−N(R25)2、および−OCH2CO2Hから選ばれ、
R25がそれぞれ独立して群:HおよびC1−C3アルキルから選ばれる請求項10記載の方法。 - Qが、群:
R1が、L−バリン、D−バリン、所望によりεアミノ基がLnとの結合で置換されたD−リジン、またはεアミノ基がLnとの結合で置換されたL−リジンであり、
R2が、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、2−アミノチアゾール−4−酢酸、所望によりεアミノ基がLnとの結合またはチロシンで置換されたL−リジン、所望によりヒドロキシ基がLnとの結合で置換されたチロシンであり、
R3が、D−バリン、D−フェニルアラニン、またはεアミノ基がLnとの結合で置換されたL−リジンであり、
R4が、D−フェニルアラニン、所望によりヒドロキシ基がLnとの結合で置換されたD−チロシン、またはεアミノ基がLnとの結合で置換されたL−リジンであり(ただし、各Q中のR1およびR2の一つがLnとの結合で置換されており、さらに、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKがN−メチルアルギニンである。)、
dが1または2であり、
Wが、それぞれ独立して群:NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、(CH2CH2O)s ’および(CH2CH2CH2O)tから選ばれ、
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、およびR9aがそれぞれ独立して群:H、NHC(=O)R11、およびChとの結合から選ばれ、
kが0であり、
h”が0、1、2、および3から選ばれ、
gが0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
g’が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
g”が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
g”’が0、1、2、3、4、および5から選ばれ、
s’が1または2であり、
tが1または2であり、
Chが
A1が群:OH、およびLnとの結合から選ばれ、
A2、A4、およびA6がそれぞれNであり、
A3、A5、およびA8がそれぞれOHであり、
A7がLnとの結合、またはLnとのNH−結合であり、
Eが0−1個のR17で置換されたC2アルキルであり、
R17が=Oであるか、または
Chが、
A1がNH2またはN=C(R20)(R21)であり、
Eが結合であり、
A2がNHR13であり、
R13がR17で置換された複素環であり(ここで該複素環はピリジンおよびピリミジンから選ばれる。)、
R17がLnとの結合、C(=O)NHR18、およびC(=O)R18から選ばれ、
R18がLnとの結合であり、
R24が群:−CO2R25、−OR25、−SO3H、および−N(R25)2から選ばれ、
R25がそれぞれ独立して群:水素およびメチルから選ばれるか、または
Chが、
A1、A2、A3、およびA4がそれぞれNであり、
A5、A6、およびA8がそれぞれOHであり、
A7がLnとの結合であり、
Eが0−1個のR17で置換されたC2アルキルであり、
R17が=Oである請求項10記載の方法。 - 診断的金属医薬が放射性同位元素を含む請求項6記載の方法。
- 放射性同位元素が99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、および68Gaからなる群から選ばれる請求項13記載の方法。
- 放射性同位元素がIn−111およびTc−99mからなる群から選ばれる請求項14記載の方法。
- 金属医薬が診断的放射性医薬であり、金属が群:99mTc、95Tc、111In、62Cu、64Cu、67Ga、および68Gaから選ばれる放射性同位元素である請求項9記載の方法。
- 放射性同位元素が111Inおよび99mTcからなる群から選ばれる請求項16記載の方法。
- 放射性同位元素が99mTcまたは95Tcであり、放射性医薬がさらに放射性医薬を安定化させることができる第1補助リガンドおよび第2補助リガンドを含む請求項16記載の方法。
- 放射性同位元素が99mTcである請求項16記載の方法。
- 放射性医薬が以下の群から選ばれる請求項19記載の方法:
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)−Val));
99mTc(トリシン)(TPPMS)(シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)−D−Asp−Gly));
99mTc(トリシン)(TPPDS)(シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[[5[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)D−Asp−Gly));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−D−Val−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3−アミノプロピル)D−Asp−Gly));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(N[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr−Lys(N[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])));
99mTc(トリシン)(TPPTS)([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Phe−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{Arg−Gly−Asp−D−Nal−Lys([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])});
99mTc(トリシン)(TPPTS)([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]−ジアゼニド]−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Nal});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr((N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−18−アミノ−14−アザ−4,7,10−オキシ−15−オキソ−オクタデコイル)−3−アミノプロピル)Val));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Glu(O−シクロ(Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe))−O−シクロ(Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Glu(O−シクロ(D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp))−O−シクロ(D−Tyr(3−アミノプロピル)−Val−Arg−Gly−Asp));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(Arg−Gly−Asp−Lys(N−[[5[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])−D−Val));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{D−Lys([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg});
99mTc(トリシン)(TPPTS)([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−Glu(シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg})−シクロ{D−Lys−D−Phe−D−Asp−Gly−Arg});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{D−Phe−D−Lys([[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])−D−Asp−Gly−Arg});
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ(N−Me−Arg−Gly−Asp−ATA−D−Lys(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])));
99mTc(トリシン)(TPPTS)(シクロ{Cit−Gly−Asp−D−Phe−Lys([[5[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド])});および
99mTc(トリシン)(1,2,4−トリアゾール)(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−[[5−[カルボニル]−2−ピリジニル]ジアゼニド]−3 アミノプロピル)−Val))。 - 放射性同位元素が111Inである請求項16記載の方法。
- 放射性医薬が群:
(DOTA−111In)−Glu(シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe})−シクロ{Lys−Arg−Gly−Asp−D−Phe};
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys(DTPA−111In));および
シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)2(DTPA−111In)から選ばれる請求項21記載の方法。 - 診断的金属医薬が常磁性金属からなる請求項6記載の方法。
- 常磁性金属がGd(III)、Dy(III)、Fe(III)およびMn(II)からなる群から選ばれる請求項23記載の方法。
- 常磁性金属がGd(III)である請求項23記載の方法。
- 金属が群:Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)およびMn(II)から選ばれる常磁性金属イオンである請求項9記載の方法。
- 金属イオンがGd(III)である請求項26記載の方法。
- 造影剤がシクロ(Arg−Gly−Asp−D−Tyr(N−DTPA(Gd(III))−3−アミノプロピル)Val)である請求項27記載の方法。
- 診断的金属医薬がX線造影剤である請求項6記載の方法。
- X線造影剤がビトロネクチン標的化剤であり、金属が群:Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrから選ばれる請求項29記載の方法。
- 診断的金属医薬がX線造影剤であり、金属が群:Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pd、Gd、La、Au、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag、およびIrから選ばれる請求項9記載の方法。
- 請求項9記載の化合物と潅流造影剤を含むキット。
- さらに還元剤を含む請求項32記載のキット。
- 還元剤がスズ(II)である請求項33記載のキット。
- さらに1またはそれ以上の補助リガンドを含む請求項33記載のキット。
- 補助リガンドがトリシンおよびTPPTSである請求項35記載のキット。
- 請求項10記載の化合物と潅流造影剤を含むキット。
- ビトロネクチン標的造影剤がビトロネクチン標的超音波造影剤である請求項1記載の方法。
- 超音波造影剤が音波発生ガスまたは温度活性化ガス状前駆体ならびに化合物(ここで、該化合物は、a)界面活性剤、b)界面活性剤と結合している標的化部分、およびc)ビトロネクチンレセプターと結合するペプチドまたはペプチド模倣物である標的化部分と界面活性剤の間の0−1個の連結基を含む)を含む請求項38記載の方法。
- 化合物が式:
(Q)d−Ln−Sf
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である請求項39記載の方法
[式中、Qは独立して群:
Kは、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるL−アミノ酸である。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中の、R1、R2、R3、R4、およびR5の一つがLnとの結合で置換されており、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、R4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、また、R5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。
dは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
Sfは、脂質または式:
A9は群:OHおよびOR27である。
A10はOR27である。
R27はC(=O)C1−20アルキルである。
E1は、1−3個のR28で置換されたC1−10アルキレンである。
R28は、それぞれ独立して群:R30、−PO3H−R30、=O、−CO2R29、−C(=O)R29、−C(=O)N(R29)2、−CH20R29、−OR29、−N(R29)2、C1−C5アルキル、およびC2−C4アルケニルから選ばれる。
R29は、それぞれ独立して群:R20、H、C1−C6アルキル、フェニル、ベンジル、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
R30はLnとの結合である。
Lnは、式:(CR6R7)g−(W)h−(CR6aR7a)g’−(Z)k−(W)h’−(CR8R9)g”−(W)h”−(CR8aR9a)g”’を有する連結基である。
Wは、それぞれ独立して群:O、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)20−200、(CH2CH2O)20−200、(OCH2CH2CH2)20−200、(CH2CH2CH2O)20−200、および(aa)t’から選ばれる。
aaは、それぞれ独立してアミノ酸である。
Zは、群:0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9およびR9aは、それぞれ独立して群:H、=O、COOH、SO3H、PO3H、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたベンジル、および0−3個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、NHC(=O)R11、C(=O)NHR11、NHC(=O)NHR11、NHR11、R11、およびSfとの結合から選ばれる。
R10は、それぞれ独立して群:Sfとの結合、COOR11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、0−3個のR11で置換されたアリール、0−1個のR12で置換されたC1−5アルキル、0−1個のR12で置換されたC1−5アルコキシ、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR11で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R11は、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−1個のR12で置換された5−10員の複素環系、0−1個のR12で置換されたC3−10シクロアルキル、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、およびSfとの結合から選ばれる。
R12はSfとの結合である。
kは0、1、および2から選ばれる。
hは0、1、および2から選ばれる。
h’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
h”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
gは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g’は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
g”’は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。
t’は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10から選ばれる。]。 - 化合物が式:
Q−Ln−Sf
を有するものであるかまたはその医薬的に許容される塩である請求項40記載の方法
[式中、Qは群:
N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4が、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5が、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、Lnとの0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中の、R1、R2、R3、R4、およびR5の一つがLnとの結合で置換されており、R2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、R4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、また、R5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。
Sfは、脂質または式:
A9はOR27である。
A10はOR27である。
R27はC(=O)C1−15アルキルである。
E1は、1−3個のR28で置換されたC1−4アルキレンである。
R28は、それぞれ独立して群:R30、−PO3H−R30、=O、−CO2R29、−C(=O)R29、−CH2OR29、−OR29、およびC1−C5アルキルから選ばれる。
R29は、それぞれ独立して群:R30、H、C1−C6アルキル、フェニル、およびベンジルから選ばれる。
R30はLnとの結合である。
Lnは、式:(CR6R7)g−(W)h−(CR6aR7a)g’−(Z)k−(W)h’−(CR8R9)g”−(W)h”−(CR8aR9a)g”’を有する連結基である。
Wは、それぞれ独立して群:O、S、NH、NHC(=O)、C(=O)NH、C(=O)、C(=O)O、OC(=O)、NHC(=S)NH、NHC(=O)NH、SO2、(OCH2CH2)20−200、(CH2CH2O)20−200、(OCH2CH2CH2)20−200、(CH2CH2CH2O)20−200、および(aa)t’から選ばれる。
aaはそれぞれ独立してアミノ酸である。
Zは、群:0−3個のR10で置換されたアリール、0−3個のR10で置換されたC3−10シクロアルキル、および独立してN、S、およびOから選ばれる1−4個の異種原子を含む、0−3個のR10で置換された5−10員の複素環系から選ばれる。
R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9およびR9aは、それぞれ独立して群:H、=O、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルキル、0−3個のR10で置換されたC1−C5アルコキシ、およびSfとの結合から選ばれる。
R10は、それぞれ独立して群:Sfとの結合 、COOR11、OH、NHR11、0−1個のR12で置換されたC1−5アルキル、および0−1個のR12で置換されたC1−5アルコキシから選ばれ、
R11は、それぞれ独立して群:H、0−1個のR12で置換されたアリール、0−1個のR12で置換されたC3−10シクロアルキル、0−1個のR12で置換されたアミノ酸、およびSfとの結合から選ばれる。
R12はSfとの結合である。
kは0、1、および2から選ばれる。
hは0、1、および2から選ばれる。
h’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
h”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
gは0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
g’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
g”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
g”’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
sは0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
s’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
s”は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
tは0、1、2、3、4、および5から選ばれる。
t’は0、1、2、3、4、および5から選ばれる。]。 - 化合物が、群:1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys)−ドデカン−1,12−ジオン;
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))−ドデカン−1,12−ジオン;および
1−(1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミノ)−12−((ω−アミノ−PEG3400−α−カルボニル)−Glu−(シクロ(Arg−Gly−Asp−D−Phe−Lys))2)−ドデカン−1,12−ジオンから選ばれる請求項39記載の方法。 - さらに、非経口的に許容される、音波発生ガスを含む請求項39記載の方法。
- さらに、1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジン酸、
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン、および
N−(メトキシポリエチレングリコール5000カルバモイル)−1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルエタノールアミンを含む請求項39記載の方法。 - 音波発生ガスがC2−5パーフルオロ炭素である請求項43記載の方法。
- 請求項39記載の化合物と潅流造影剤を含むキット。
- ビトロネクチン標的造影剤および潅流造影剤がスペクトル的に分離可能なγ放射エネルギーである請求項1記載の方法。
- 身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像が並んで表示される請求項1記載の方法。
- 身体中の潅流剤の分布に対する身体中のビトロネクチン標的造影の局在の解釈を促すために画像がオーバーレイされる請求項1記載の方法。
- 脈管形成(血管新生)および臓器潅流の同時造影部位に用いるための請求項1記載の方法。
- 血管新生および潅流異常部位の診断および位置決めに用いるための請求項1記載の方法。
- 内皮損傷および潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための請求項1記載の方法。
- 脆弱プラークおよび潅流異常部位の同時検出および位置決めに用いるための請求項1記載の方法。
- ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が同時である請求項1記載の方法。
- ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤の投与が連続的である請求項1記載の方法。
- ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤が相乗的有効量で投与される請求項1記載の方法。
- ビトロネクチン標的造影剤と潅流造影剤のγ放射エネルギーが波高分析によりスペクトル的に分離可能である請求項1記載の方法。
- ビトロネクチンアンタゴニスト診断的金属医薬と潅流造影剤のγ放射スペクトルエネルギーの差が>1OKevである請求項1記載の方法。
- 潅流造影剤がTc−99mまたはTl−201で放射性標識されている放射性標識造影剤である請求項1記載の方法。
- 超音波潅流剤がガス状超微粒気泡または液体エマルジョンからなる請求項4記載の方法。
- 超音波潅流剤がパーフルオロ炭素ガスである請求項4記載の方法。
- 超音波潅流剤がパーフルオロ炭素液である請求項4記載の方法。
- MRI潅流造影剤がGd(III)、Dy(III)、Fe(III)、またはMn(II)からなる請求項4記載の方法。
- ビトロネクチンレセプター標的造影剤が123I、18F、13N、および11Cからなる群から選ばれる放射性同位元素で放射性標識されている化合物Qを含む請求項1記載の方法
[ここで、Qは独立して群:
Kは、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるL−アミノ酸である。
K’は、それぞれ独立して群:アルギニン、シトルリン、N−メチルアルギニン、リジン、ホモリジン、2−アミノエチルシステイン、δ−N−2−イミダゾリニルオルニチン、δ−N−ベンジルカルバモイルオルニチン、およびβ−2−ベンズイミダゾリルアセチル−1,2−ジアミノプロピオン酸から選ばれるD−アミノ酸である。
Lは、それぞれ独立して群:グリシン、L−アラニン、およびD−アラニンから選ばれる。
MはL−アスパラギン酸である。
M’はD−アスパラギン酸である。
R1は、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、D−バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、およびメチオニンから選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R2は、それぞれ独立して群:グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、2−アミノ酪酸、2−アミノヘキサン酸、チロシン、L−フェニルアラニン、D−フェニルアラニン、チエニルアラニン、フェニルグリシン、ビフェニルグリシン、シクロヘキシルアラニン、ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、リジン、セリン、オルニチン、1,2−ジアミノ酪酸、1,2−ジアミノプロピオン酸、システイン、ペニシラミン、メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R3は、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、およびD−メチオニンから選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R4が、それぞれ独立して群:グリシン、D−バリン、D−アラニン、D−ロイシン、D−イソロイシン、D−ノルロイシン、D−2−アミノ酪酸、D−2−アミノヘキサン酸、D−チロシン、D−フェニルアラニン、D−チエニルアラニン、D−フェニルグリシン、D−シクロヘキシルアラニン、D−ホモフェニルアラニン、D−1−ナフチルアラニン、D−リジン、D−セリン、D−オルニチン、D−1,2−ジアミノ酪酸、D−1,2−ジアミノプロピオン酸、D−システイン、D−ペニシラミン、D−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
R5が、それぞれ独立して群:グリシン、L−バリン、L−アラニン、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−ノルロイシン、L−2−アミノ酪酸、L−2−アミノヘキサン酸、L−チロシン、L−フェニルアラニン、L−チエニルアラニン、L−フェニルグリシン、L−シクロヘキシルアラニン、L−ホモフェニルアラニン、L−1−ナフチルアラニン、L−リジン、L−セリン、L−オルニチン、L−1,2−ジアミノ酪酸、L−1,2−ジアミノプロピオン酸、L−システイン、L−ペニシラミン、L−メチオニン、および2−アミノチアゾール−4−酢酸から選ばれる、放射性同位元素との0−1個の結合で置換されたアミノ酸である。
ただし、各Q中の、R1、R2、R3、R4、およびR5の一つが放射性同位元素に対する結合で置換されており、さらにR2が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKはN−メチルアルギニンであり、さらにR4が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはKおよびK’はN−メチルアルギニンであり、またさらにR5が2−アミノチアゾール−4−酢酸であるときはK’はN−メチルアルギニンである。]。 - MRI潅流造影剤が群:3ナトリウム(2(R)−((4,4−ジフェニルシクロヘキシ)(ヒドロキシ)ホスホリルオキシメチル)ジエチレントリアミノペンタアセテート(6−))−ガドリネート(3−)、ガドペンテト酸、ガドジアミド、およびガドテリドールから選ばれる請求項4記載の方法。
- MRI潅流造影剤がビトロネクチンレセプターと結合していないビトロネクチンレセプター標的造影剤である請求項4記載の方法。
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