JP2005505492A - Compositions and methods for enhancing pharmacological activity after oral and parenteral administration of compositions containing polypeptide drug substances and other poorly absorbable active ingredients - Google Patents
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Abstract
本明細書には、経口投与された場合には、あるとしても極めてわずかな吸収性しか通常は示されないポリペプチド・ドラッグ物質の吸収性を強化する新規な医薬および組成物とともに新規な方法が開示される。さらにまた、経口投与または非経口投与にかかわらず、ポリペプチド・ドラッグ物質の生体利用性および薬理学的有効性を顕著に強化する新規な組成物および方法が開示される。Disclosed herein are novel methods along with novel medicaments and compositions that enhance the absorption of polypeptide drug substances that, when administered orally, usually exhibit very little if any absorption. Is done. Furthermore, novel compositions and methods are disclosed that significantly enhance the bioavailability and pharmacological efficacy of polypeptide drug substances, whether orally or parenterally administered.
Description
【０００１】
関連出願の引用
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づき米国特許出願第６０／２６２，３３７号（２００１年１月１７日出願）；６０／３３２，６３６号（２００１年１１月６日出願）；６０／２８７，８７２号（２００１年５月１日出願；および６０／２８７，８８６号（これもまた２００１年５月１日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
一般に本発明は、経口および非経口投与を可能にし、さらに、治療的に活性なポリペプチド、擬似ペプチドおよびペプチド摸倣体、そうでなければ特に経口では難吸収性であるかまたは非経口的に投与された場合にわずかな生体利用性しか示さない物質の生体利用性および薬理作用を顕著に高める組成物および方法に関する。
【０００３】
発明の背景
２つまたは３つ以上のアミノ酸を有する治療的に有効なポリペプチド（ａａｎ；ｎ≧２）は経口で吸収性が貧弱であることが文献に記載されている。アミノ酸が２つしかない（または同類構造の）ポリペプチドでさえ非常に狭い吸収域および貧弱な吸収性を示す。例えば、「臨床医デスクリフェレンス」（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ））は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制物質、エナラプリラート（Ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）（Ｒ１−Ａｌａ（アラニン）−Ｐｒｏ（プロリン）；ｎ＝２）は、経口で非常に難吸収性であることを報告している。エナラプリル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）（Ｒ２−Ａｌａ−Ｐｒｏ）（前記はエナラプリラートのプロドラッグである）は経口での吸収性は増しているが、最終結果は、プロドラッグのｉｎ ｖｉｖｏ切断で放出される活性部分（エナラプリラート）の単に２５％に対応する生体利用性を示しただけである。対照的に、リシノプリル（Ｌｉｓｉｎｐｐｒｉｌ）（Ｒ２−Ｌｙｓ（リジン）−Ｐｒｏ）は比較的良好な水への可溶性を示すが、経口による生体利用性は中程度でしかなく（＜２５％）、Ｔｍａｘ生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で血清レベルが最大になる時間）は７時間を越える。したがってこのクラスの治療薬種は、好ましくは非経口デリバリー方法、例えば注射によって投与される。しかしながら、静脈内デリバリーでさえ、治療的に活性を有する前記物質種の血中半減期は比較的短い。
【０００４】
食品に由来するトリペプチドのいくつかは経口で効果的に吸収されるが、その程度は明らかではないこともまた知られている。さらまた、活性を有するトリペプチドまたはそれより長いペプチド・ドラッグ物質（ｎ≧３）で経口による吸収を示すものは特定されていない。
【０００５】
現在係属中の米国特許出願第０９／８４４，４２６号（前記文献は参照により本明細書に含まれる）で、本発明者らはポリペプチド・ドラッグ物質（ａａｎ）および他の難経口吸収性薬剤の経口吸収を可能にする方法を開示した。本発明者らは、その後驚くべきことに、さらに別の担体系によって難吸収性活性薬剤の薬理活性の同様な強化が効果的に達成できること、および、より複雑な任意のリンカーによってさらに別の改善結果が提供されることを発見した。さらにまた、本発明者は、本発明の方法の実施によって、ポリペプチド・ドラッグ物質の長さ（ｎ）は、特に組成物を非経口的に（例えば静脈内（ｉ．ｖ．）投与によって）投与するときは延長することが可能であり、前記活性薬剤部分の薬理学的および治療効果の劇的な改善結果が得られることを発見した。したがって、本発明を実施することによって、公知の治療的に有用なポリペプチド種（またその他に擬似ペプチドまたはペプチド摸倣体）を化学的に改変して、前記物質種の経口投与を可能にし、さらに非経口ルートで投与されたときでもその薬理学的特性を劇的に改善することができる。
【０００６】
本開示では、“ペプチド”という用語は、天然に存在する任意のアミノ酸配列の他に擬似ペプチドおよびペプチド摸倣体に対応する。“擬似ペプチド”とは、ペプチドを構成するアミノ酸残基またはそれらアミノ酸残基の結合の１つまたは２つ以上の化学的改変を意味し、これらは、例えばそのＤ型立体配置でのアミノ酸の使用、Ｎ−メチルアミノ酸の使用、１つまたは２つ以上のペプチド結合（−ＣＯ−ＮＨ）の還元結合（−ＣＨ２ＮＨ）による置換および／または−ＮＨＣＯ、−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＯＣＨ２、−ＣＨＯＨＣＨ２、−ＣＨ２Ｏによる置換であるが、ただしこれらに限定されない。“ペプチド摸倣体”とは、その−Ｃ−骨格がオリゴウレア骨格またはオリゴカルバメート骨格によって置換された任意のアミノ酸配列を意味する。この定義にはω（オメガ）−ペプチドも含まれる。
【０００７】
発明の要旨
第一の実施例では、本発明は、担体部分および治療的に活性を有するペプチド種を含む薬剤を提供する。ペプチドはａａｎの形態を有し、ｎはペプチド内のアミノ酸残基の数である。好ましくは担体部分は、活性ペプチド種をｉｎ ｖｉｖｏでの酵素分解から保護する十分な長さまたは立体的な大きさを有するアリールまたはアルキル基を含む。より好ましくは担体は、シンナモイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、３，４−メチレンジオキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイル、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル、およびフマロイルを含む群から選択される。さらにまた、担体部分は、一般式ａａｎ（ｎは２から４０の整数である）を有する治療的に活性なペプチド種に化学的に連結させることができる。さらに、本発明の実施例は経口吸収が貧弱である治療的に活性なペプチドを意図する。好ましくは、ｎは３から６の整数である。より好ましくはｎは５である。さらに好ましくは治療的に活性なペプチド種はＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔを含む。
【０００８】
また別の実施例では、本発明の薬剤はさらにペプチドを担体部分に連結するリンカー種を含む。好ましくはリンカー種は、天然のペプチド、擬似ペプチドおよびペプチド摸倣体からなる群から選択され、群の各構成物質は４つまたはそれより少ないアミノ酸残基を含む。本発明のこの実施例の１つのある特徴では、リンカー種は担体に直接結合される。また別には、リンカー種は−Ｃ６または−Ｃ８酸性部分を介して担体に結合される。より好ましくはリンカー種はＧｌｙ−カルバ−Ｇｌｙ（擬似ペプチド）である。さらに好ましくはリンカー種は−Ｃｎ鎖に結合し、ここでｎは６から８の整数である。
【０００９】
別の実施例では、本発明は、その必要がある患者に投与される医薬組成物を提供する。医薬組成物は、直ぐ上に記載した薬剤および１つまたは２つ以上の医薬として許容できるアジュバントを含む。好ましくは組成物は経口投与用に製剤化される。また別に、組成物は非経口投与用に製剤化される。好ましくは組成物は静脈内投与用に製剤化される。本発明のこの実施例はまた、生物学的に活性な形態の薬剤を１２時間までの時間にわたって生理学的に有効なレベルで患者の身体系統に放出する組成物を意図する。好ましくは、組成物は、生物学的に活性な形態の医薬物質を２４時間までの時間にわたって生理学的に有効なレベルで患者の身体系統に放出する。本発明のこの実施例では、ペプチド種は好ましくは感染症、ウイルス性疾患または癌疾患に特徴的なエピトープまたは免疫配列である。
【００１０】
さらに別の実施例では、本発明は、以下の工程を含む、治療的に有効な物質種の投与によって生理的異常を治療する方法を意図する：一般式ａａｎ（式中ａａはアミノ酸であり、ｎは２から４０の整数である）の治療力を有するポリペプチドをアルキルまたはアリール担体部分に化学的に結合させてプロドラッグを生成し、さらに生理学的異常を示している患者にプロドラッグを投与する。好ましくは、本発明の実施で用いられる治療力を有するポリペプチドは経口吸収が貧弱で、さらに前記担体部分は、シンナモイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、３，４−メチレンジオキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイル、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル、およびフマロイルを含む群から選択される。
【００１１】
また別には、本発明のこの実施例は、プロドラッグを経口的または非経口的に投与する方法を提供する。さらに本実施例のまた別の例では、方法は、リンカー種を介して担体部分と連結された治療力を有するポリペプチドの使用を意図する。
【００１２】
さらに別の実施例では、本発明は、以下の工程を含む、医薬製剤に含まれるａａｎの形態を有する活性なポリペプチド・ドラッグ物質の吸収および生体利用性を強化する方法を提供する：ポリペプチド部分Ｘｎ（式中ｎは１から３であり、末端アミノ酸は、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｍｅｔ（メチオニン）およびＡｒｇ（アルギニン）からなる群から選択される）をポリペプチド・ドラッグ物質の一方の端に付加し、さらに保護部分をポリペプチド・ドラッグ物質の反対側の端に付加する。
【００１３】
また別には、本出願の発明は、以下の工程を含む、医薬製剤に含まれるａａｎの形態を有する活性なポリペプチド・ドラッグ物質の吸収および生体利用性を強化する方法を提供する：Ｐｒｏ、ＭｅｔおよびＡｒｇからなる群から選択される末端アミノ酸を有し、さらにポリペプチド物質の反対側の末端に保護部分を有する活性なポリペプチド・ドラッグ物質を製剤化し、ここで末端アミノ酸（Ｐｒｏ、ＭｅｔまたはＡｒｇ）は保護部分によって封鎖されていない。
【００１４】
発明の詳細な説明
ある実施例では、本発明は、上記で定義した担体部分および治療的に活性を有するペプチド種を含む、生理学的異常の治療において使用する医薬組成物を提供する。担体は、活性な薬剤種のｉｎ ｖｉｖｏでの急速な酵素分解の抑制に十分な長さおよび／または立体的な大きさを有するアリール基またはアルキル基を含む。好ましい担体は、シンナモイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、３，４−メチレンジオキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイル、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニルおよびフマロイルを含む群から選択される。担体部分は、一般式ａａｎ（ａａはアミノ酸、または上記で定義したように化学的または構造的変種であり、ｎは２から４０の整数である）の治療力を有するポリペプチド（ポリペプチドは経口吸収が貧弱である）に化学的に連結される。好ましくは、本発明の薬剤組成物において、ｎは３から６の整数である。より好ましくはｎは５である。特に好ましい実施例では、ポリペプチドはＴｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ１である（１Ｔｙｒ＝チロシン；Ｇｌｙ＝グリシン；Ｐｈｅ＝フェニルアラニン；Ｍｅｔ＝メチオニン）。
【００１５】
また別の変形例では、本発明のプロドラッグはさらにペプチドを担体種に連結するリンカー種を含む。好ましくはリンカー種は、４未満残基の天然のペプチド、擬似ペプチド、ペプチド摸倣体であり、担体に直接結合されているか、または−Ｃ６もしくは−Ｃ８酸性部分またはこれらの複合体を介して担体に結合される。好ましいリンカーは擬似ペプチドＧｌｙ−カルバ−Ｇｌｙであり、−Ｃ６または−Ｃ８鎖に結合されている（またはされていない）。したがって、本発明は３つの成分を有する物質とみなすことができる。すなわち、第一に治療的に活性な成分はペプチドであり、第二はリンカー種であり、第三は担体部分である。
【００１６】
経口的にデリバーされるとき、本発明の薬剤組成物は、プロドラッグを取り込んだ患者に全身的用量の活性薬剤種をデリバーすることを可能にする。前記活性ペプチド（通常は直ちに胃腸管で治療力のない形態に分解される）は、担体成分の保護作用によって残存し、長時間にわたって患者の身体系統に存続する。時間をかけて、前記マルチ成分系は（おそらく肝臓または血漿中の酵素による加水分解によって）ゆっくりと崩壊し、薬理学的に活性な成分を放出する。本発明のまた別の利点は、活性成分を放出するそのような崩壊動態は、改変されていないポリペプチド・ドラッグ種の代謝性崩壊に関わるプロセスの場合よりも顕著に緩慢で、患者の身体系統に対する活性物質種の持続的、制御的放出を効果的に可能にし、したがって薬理学的に有効な血中レベルをさらに長時間にわたって維持するということである。
【００１７】
別の実施例では、本発明は同様なマルチ成分物質を含む医薬組成物を意図する。医薬組成物は、非経口ルートで投与されたとき、活性薬剤種と担体および／または連結用成分との結合によって提供される、酵素による崩壊に対する保護作用を利用し、それによって治療力を有する成分のｉｎ ｖｉｖｏでの半減期を延長し、その薬理学的特性を改善する。本発明の実施例で使用される好ましい治療薬部分は、感染症、ウイルス疾患または癌疾患に特徴的なエピトープまたは免疫配列である。したがって、本発明は、その薬理学的有効性が強化された免疫能力を有するペプチドのためのデリバリー方法を提供する。
【００１８】
本発明のさらに別の実施例では、本発明は上記で定義した医薬組成物を意図する。医薬組成物は、アリール基またはアルキル基を含む担体部分、場合によってリンカー種、および一般式ａａｎ（ａａはアミノ酸またはその化学的もしくは構造的変種で、ｎは２から４０の整数である）の治療力を有するポリペプチド、並びに医薬として有効なアジュバント種を含む。
【００１９】
当業者には理解されるところであるが、本発明と一緒に用いられる治療的に活性なポリペプチドの１つまたは２つ以上のアミノ酸は、その治療力を有する物質の薬理学的活性を顕著に低下させることなく（好ましくは強化させながら）化学的または構造的に改変することができる。これらの改変ポリペプチドは本発明で用いることができる。
【００２０】
理想的には、本発明のプロドラッグは、製剤化学分野の業者にとって公知の医薬的に許容できるアジュバントを含む医薬組成物に製剤化される。
【００２１】
典型的な経口投与ルートでデリバーされた場合には薬理学的に効果がないことが示されている公知の治療的に活性なポリペプチド種を担体物質種に連結することによって改変し、活性物質の効果的な生体利用性とともに活性種の治療的に有効な制御放出を達成することができる。
【００２２】
別の実施例では、本出願の発明は、以下の工程を含む、治療的に有効な物質種の経口的または非経口的投与によって生理学的異常を治療する方法を包含する：一般式ａａｎ（式中ａａはアミノ酸であり、ｎは２から４０の整数である）の治療力を有するポリペプチド（ポリペプチドは経口吸収が貧弱である）またはその化学的もしくは構造的変種を、アルキルまたはアリール担体部分（好ましくはシンナモイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、３，４−メチレンジオキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイル、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル、およびフマロイルを含む群から選択される）に化学的に結合させてプロドラッグを生成し、さらに生理学的異常を示している患者にプロドラッグを経口的または非経口的に投与する。また別に、本発明の方法の実施では、ポリペプチドはリンカー種を介して担体部分と化学的に連結される。
【００２３】
したがって、本発明を用いて、あまり望ましくない投与ルートまたは効果が少ない投与ルートで通常は投与する必要がある、治療的に活性を有するポリペプチドを経口投与することによって生理学的異常を治療することが可能である。
【００２４】
本発明では、以下の２つの手順のいずれかを用いることによって活性なポリペプチド・ドラッグ物質の吸収および生体利用性を高度に強化することができる：Ｐｒｏ、ＭｅｔおよびＡｒｇからなる群から選択されるアミノ酸で終わるポリペプチド部分Ｘｎ（式中ｎは１から３である）を活性なポリペプチド・ドラッグ物質の一方の端に付加し、さらに活性ポリペプチドの反対側の端に保護部分を付加する；また別には、Ｐｒｏ、ＭｅｔおよびＡｒｇからなる群から選択される末端アミノ酸を有し、ポリペプチド物質の反対側の末端に保護部分を有するが、末端アミノ酸（Ｐｒｏ、ＭｅｔまたはＡｒｇ）は保護部分によって封鎖されていないことを条件とする活性なポリペプチド・ドラッグ物質を製剤化することによる。
【００２５】
さらに別の実施例では、本出願の発明は、以下の工程を含む、一般式ａａｎ（式中ａａはアミノ酸であり、ｎは２から４０の整数である）の治療的に有効なポリペプチド（ポリペプチドは経口吸収が貧弱である）またはその化学的もしくは構造的変種の制御放出投与の方法を提供する：前記ポリペプチドをアルキルまたはアリール担体部分（好ましくはシンナモイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、３，４−メチレンジオキシシンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモイル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ピバロイル、Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル、およびフマロイルを含む群から選択される）に化学的に連結させてプロドラッグを生成し、さらに患者に前記プロドラッグを経口的投与する。好ましい実施例では、ポリペプチドはリンカー種を介して担体部分と化学的に連結される。さらに好ましくは、リンカー種はアミノ酸、擬似ペプチドまたはペプチド摸倣体であり、場合によって担体に−Ｃ６または−Ｃ８酸性残基を介して結合される。本発明のプロドラッグの、おそらくは酵素による分解動態によって、治療的に活性なポリペプチド種は患者の身体系統に対して２４時間までの比較的長時間にわたって用量依存態様で放出される。
【００２６】
【実施例】
Ｍｅｔ−エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）は天然に存在するペンタペプチド（ｎ＝５）で、エンドルフィン類に属する。この物質は、痛覚脱失の基礎的メカニズムに中心的に関与することが判明している。これは非経口的に投与されたとき一過性の痛覚脱失作用をもたらすが、経口的に投与されたときには作用は認められていない。これの作用メカニズムは、脳内のオピオイド・デルタ・レセプターとの結合を必要とすると考えられている。Ｍｅｔ−エンケファリンは非常に急速にｉｎ ｖｉｖｏでテトラペプチドに分解され、後者は続いて代謝される。Ｍｅｔ−エンケファリンの薬理学的動態についていえば、プロドラッグの血中レベルは、代謝物の血中レベルと同様に非経口的に投与したときでもほとんど測定することができない。
【００２７】
具体例１：ＣＹ５Ｍ、本発明のシンナモイル−Ｍｅｔ−エンケファリン・プロドラッグの投与による鎮痛効果
本発明のプロドラッグ（引用に簡便なようにＣＹ５Ｍと称する）（一般式担体−ａａ５のシンナモイル−Ｍｅｔ−エンケファリンを含む）は、ラットによるホット・プレート・テストで経口投与および非経口投与の両方で予想に反する強力で長時間持続する痛覚脱失を示した。
【００２８】
方法および物質
鎮痛活性は、検査動物としてラットを用いるホット・プレートで古典的に示される。ラットを高い温度（４０℃）で維持したホット・プレート上に置いた後、ラットによる後肢の最初の一舐めまでの時間を記録する。この方法は、種々の候補薬剤によって誘発される中枢の鎮痛活性に対する正確なデータを提供する。プラセボ条件下では、テスト動物による後肢の最初の一舐めまでの時間は３０から５０秒の間で変動する。強い痛覚脱失は、この時間が２倍より大きいときに示される。本明細書で報告する実験では、標準的なホット・プレート・テストを痛覚脱失評価に用い、テスト動物による後肢の最初の一舐めまでの時間を、投与薬剤種の薬理作用の表示としての経過時間を測定するための開始事象として用いた。
【００２９】
一群５匹のウィスター・ラット（雄）の７群を任意に以下の処置にふり分けた：プラセボ、モルヒネ１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）、モルヒネ１０ｍｇ／ｋｇ（経口）、コデイン１０ｍｇ／ｋｇ（経口）、イブプロフェン１０ｍｇ／ｋｇ（経口）、ＣＹ５Ｍ２．５ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｖ．）およびＣＹ５Ｍ２．５ｍｇ／ｋｇ（経口）。本方法の有効性は食塩水プラセボの２つの経口およびｉ．ｖ．投与によって予備的に立証し、得られた結果は下記に報告する実験でプラセボにより得られた結果と類似していた。
【００３０】
結果
【００３１】
【表１】
【表２】
予備実験では（データは示されていない）、Ｍｅｔ−エンケファリン単独では５ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後いかなる作用も示すことはできなかったが、ｉ．ｖ．投与後には約１５分の一過性作用が観察された。
【００３４】
用量反応曲線下の面積を平均作用のおおざっぱな概算と考えると、１ｍｇ／ｋｇのモルヒネのｉ．ｖ．は１０ｍｇ／ｋｇのモルヒネの経口投与に匹敵することを前記の結果は示している。対照的に、ＣＹ５Ｍは、経口またはｉ．ｖ．で投与されたとき、同じルートによるモルヒネよりも少なくとも８倍高い効果を示す。さらに興味深いことには、上記のデータはまた、モルヒネは６時間以上持続する鎮痛作用をいずれの事例でも示さないが、ＣＹＭ５の経口およびｉ．ｖ．投与は２４時間またはそれ以上の時間、顕著な鎮痛作用を示すことを示している。
【００３５】
さらにまた、シンナモイル担体種の他にリンカー種を含むＣＹ５Ｍの類似体は、上記に提供したものよりも同様かまたはより強い作用を示すであろう。
【００３６】
これらの結果は、ポリペプチド・ドラッグ種に結合させた担体（例えば本明細書に開示したようなもの）は、長さが少なくとも５アミノ酸のペプチドの効果的な経口吸収を可能にし、さらに顕著に強化された薬理動態像を示しつつ経口およびｉ．ｖ．の両投与ルートではるかに強い薬理効果を可能にすることを示している。[0001]
Citation of Related Applications This application is based on U.S. Patent Act 119 (e), U.S. Patent Application No. 60 / 262,337 (filed January 17, 2001); 60 / 332,636 ( No. 60 / 287,872 (filed May 1, 2001; and 60 / 287,886 (also filed May 1, 2001)).
[0002]
Field of the invention In general, the present invention allows for oral and parenteral administration, and further is therapeutically active polypeptides, pseudo-peptides and peptide mimetics, otherwise poorly absorbable, especially orally. It relates to compositions and methods that significantly enhance the bioavailability and pharmacological action of substances that exhibit little or no bioavailability when administered either parenterally.
[0003]
BACKGROUND OF THE INVENTION The literature describes that therapeutically effective polypeptides (aa n ; n ≧ 2) having two or more amino acids are poorly absorbed orally. Even a polypeptide with only two amino acids (or a similar structure) exhibits a very narrow absorption range and poor absorption. For example, “Clinician's Desk Reference (PDR)” is an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, enalaprilate (R 1 -Ala (alanine) -Pro (proline); n = 2) reports that it is extremely difficult to absorb orally. Enalapril (Enalapril) (R 2 -Ala- Pro) ( wherein is a prodrug of enalaprilat) absorbent in oral is increasing, but the end result is the active moiety released in vivo cleavage of the prodrug It only showed bioavailability corresponding to 25% of (enalaprilate). In contrast, lisinopril (Lisinppril) (R 2 -Lys (lysine) -Pro) is showing a solubility in relatively good water, bioavailability by oral is only at moderate (<25%), T max in vivo (time to maximize serum levels in vivo) exceeds 7 hours. Thus, this class of therapeutic species is preferably administered by parenteral delivery methods such as injection. However, even in intravenous delivery, the blood half-life of said species with therapeutic activity is relatively short.
[0004]
It is also known that some of the tripeptides derived from food are effectively absorbed orally, but the extent is not clear. Furthermore, no active tripeptide or longer peptide drug substance (n ≧ 3) showing oral absorption is identified.
[0005]
In currently pending US patent application Ser. No. 09 / 844,426, which is hereby incorporated by reference, we have polypeptide drug substances (aa n ) and other poorly absorbable forms. A method for enabling oral absorption of a drug has been disclosed. The inventors have since surprisingly been able to effectively achieve a similar enhancement of the pharmacological activity of poorly absorbable active agents by yet another carrier system, and yet another improvement by any more complex linker I found that the results were provided. Furthermore, the present inventor has determined that the length (n) of the polypeptide drug substance can be determined parenterally (eg by intravenous (iv) administration), particularly by administering the method of the invention. It has been discovered that it can be extended when administered and results in dramatic improvements in the pharmacological and therapeutic effects of the active drug moiety. Thus, by practicing the present invention, a known therapeutically useful polypeptide species (or other pseudopeptide or peptide mimetic) is chemically modified to allow oral administration of said substance species, Furthermore, its pharmacological properties can be dramatically improved even when administered by the parenteral route.
[0006]
In this disclosure, the term “peptide” corresponds to pseudopeptides and peptide mimetics in addition to any naturally occurring amino acid sequence. “Pseudopeptide” means one or more chemical modifications of the amino acid residues that make up a peptide or the linkage of those amino acid residues, such as the use of an amino acid in its D-configuration. , Use of N-methylamino acids, substitution of one or more peptide bonds (—CO—NH) with a reducing bond (—CH 2 NH) and / or —NHCO, —CH 2 CH 2 , —COCH 2 , Substitution with —CHOHCH 2 or —CH 2 O, but is not limited thereto. “Peptidomimetic” refers to any amino acid sequence in which the —C— backbone is replaced by an oligourea backbone or an oligocarbamate backbone. This definition also includes omega (omega) -peptides.
[0007]
Summary of the invention In a first embodiment, the present invention provides a medicament comprising a carrier moiety and a therapeutically active peptide species. Peptide has the form of aa n, n is the number of amino acid residues in the peptide. Preferably, the carrier moiety comprises an aryl or alkyl group having a sufficient length or steric size that protects the active peptide species from in vivo enzymatic degradation. More preferably, the carrier is cinnamoyl, benzoyl, phenylacetyl, 3,4-methylenedioxycinnamoyl, 3,4,5-trimethoxycinnamoyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pivaloyl, N-9-fur Selected from the group comprising olenylmethoxycarbonyl and fumaroyl. Furthermore, the carrier moiety can be chemically linked to a therapeutically active peptide species having the general formula aa n where n is an integer from 2 to 40. Furthermore, the examples of the present invention contemplate therapeutically active peptides with poor oral absorption. Preferably n is an integer from 3 to 6. More preferably, n is 5. More preferably, the therapeutically active peptide species includes Tyr-Gly-Gly-Phe-Met.
[0008]
In yet another embodiment, the agent of the present invention further comprises a linker species that links the peptide to the carrier moiety. Preferably, the linker species is selected from the group consisting of natural peptides, pseudopeptides and peptide mimetics, each member of the group comprising 4 or fewer amino acid residues. In one aspect of this embodiment of the invention, the linker species is directly attached to the support. Another In addition, the linker species is bound to the carrier via a -C 6 or -C 8 acidic moiety. More preferably the linker species is Gly-carba-Gly (pseudopeptide). More preferably, the linker species is attached to the —C n chain, where n is an integer from 6 to 8.
[0009]
In another embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition that is administered to a patient in need thereof. The pharmaceutical composition comprises the agent described immediately above and one or more pharmaceutically acceptable adjuvants. Preferably the composition is formulated for oral administration. Alternatively, the composition is formulated for parenteral administration. Preferably the composition is formulated for intravenous administration. This embodiment of the invention also contemplates a composition that releases a biologically active form of a drug to a patient's body system at a physiologically effective level over a period of up to 12 hours. Preferably, the composition releases the biologically active form of the pharmaceutical substance to the patient's body system at a physiologically effective level over a period of up to 24 hours. In this embodiment of the invention, the peptide species is preferably an epitope or immune sequence characteristic of an infectious disease, viral disease or cancer disease.
[0010]
In yet another embodiment, the present invention contemplates a method of treating a physiological disorder by administration of a therapeutically effective substance species comprising the following steps: General formula aa n wherein aa is an amino acid Wherein n is an integer from 2 to 40), a prodrug is produced by chemically conjugating a therapeutic polypeptide to an alkyl or aryl carrier moiety, and the prodrug is applied to a patient exhibiting a physiological abnormality. Administer. Preferably, the therapeutic polypeptide used in the practice of the present invention has poor oral absorption, and the carrier moiety is cinnamoyl, benzoyl, phenylacetyl, 3,4-methylenedioxycinnamoyl, 3,4, Selected from the group comprising 5-trimethoxycinnamoyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pivaloyl, N-9-fluorenylmethoxycarbonyl, and fumaroyl.
[0011]
Alternatively, this embodiment of the invention provides a method for administering a prodrug orally or parenterally. In yet another example of this example, the method contemplates the use of a therapeutic polypeptide linked to a carrier moiety via a linker species.
[0012]
In yet another embodiment, the present invention provides a method of enhancing comprising the following steps, the absorption and bioavailability of active polypeptide drag substance in the form of aa n included in pharmaceutical formulations: poly Peptide moiety X n (wherein n is 1 to 3 and the terminal amino acid is selected from the group consisting of Pro (proline), Met (methionine) and Arg (arginine)) In addition, a protective moiety is added to the opposite end of the polypeptide drug substance.
[0013]
Alternatively, the invention of the application provides a method for enhancing comprising the following steps, the absorption and bioavailability of active polypeptide drag substance in the form of aa n included in the pharmaceutical formulation: Pro, Formulating an active polypeptide drug substance having a terminal amino acid selected from the group consisting of Met and Arg and further having a protective moiety at the opposite end of the polypeptide substance, wherein the terminal amino acid (Pro, Met or Arg) is not blocked by a protective moiety.
[0014]
Detailed description of the invention In certain embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition for use in the treatment of a physiological disorder comprising a carrier moiety as defined above and a therapeutically active peptide species. . The carrier comprises an aryl or alkyl group having a length and / or steric size sufficient to inhibit rapid enzymatic degradation of the active drug species in vivo. Preferred carriers are cinnamoyl, benzoyl, phenylacetyl, 3,4-methylenedioxycinnamoyl, 3,4,5-trimethoxycinnamoyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pivaloyl, N-9-fluorenyl Selected from the group comprising methoxycarbonyl and fumaroyl. The carrier moiety is a polypeptide having a therapeutic power of the general formula aa n (aa is an amino acid, or a chemical or structural variant as defined above, and n is an integer from 2 to 40). Orally absorbed poorly). Preferably, n is an integer of 3 to 6 in the pharmaceutical composition of the present invention. More preferably, n is 5. In a particularly preferred embodiment, the polypeptide is Tyr-Gly-Gly-Phe-Met 1 ( 1 Tyr = tyrosine; Gly = glycine; Phe = phenylalanine; Met = methionine).
[0015]
In yet another variation, the prodrug of the invention further comprises a linker species that links the peptide to the carrier species. Preferably the linker species is a natural peptide of less than 4 residues, peptidomimetic, a peptide mimetics, through either coupled directly to the carrier, or -C 6 or -C 8 acidic moiety or complexes thereof To be bound to the carrier. A preferred linker is the pseudopeptide Gly-carba-Gly, which is (or is not) attached to the —C 6 or —C 8 chain. Therefore, the present invention can be regarded as a substance having three components. That is, the first therapeutically active component is a peptide, the second is a linker species, and the third is a carrier moiety.
[0016]
When delivered orally, the pharmaceutical composition of the present invention allows a systemic dose of the active drug species to be delivered to a patient who has taken the prodrug. The active peptide (usually immediately degraded to a non-therapeutic form in the gastrointestinal tract) remains due to the protective action of the carrier component and persists in the patient's body system for an extended period of time. Over time, the multi-component system slowly decays (possibly by enzymatic hydrolysis in the liver or plasma) and releases pharmacologically active ingredients. Yet another advantage of the present invention is that such disintegration kinetics of releasing the active ingredient is significantly slower than in the process involving metabolic disruption of the unmodified polypeptide drug species, and the patient's body system Effectively enabling sustained and controlled release of the active substance species against, thus maintaining pharmacologically effective blood levels for a longer period of time.
[0017]
In another embodiment, the present invention contemplates a pharmaceutical composition comprising similar multi-component substances. A pharmaceutical composition utilizes a protective action against enzymatic degradation provided by the association of an active drug species with a carrier and / or linking component when administered by the parenteral route, thereby having therapeutic power Prolongs the in vivo half-life and improves its pharmacological properties. Preferred therapeutic drug moieties used in the examples of the present invention are epitopes or immune sequences characteristic of infectious diseases, viral diseases or cancer diseases. Accordingly, the present invention provides a delivery method for peptides with immunological capabilities with enhanced pharmacological efficacy.
[0018]
In yet another embodiment of the invention, the present invention contemplates a pharmaceutical composition as defined above. The pharmaceutical composition comprises a carrier moiety comprising an aryl group or an alkyl group, optionally a linker species, and a general formula aa n, where aa is an amino acid or a chemical or structural variant thereof and n is an integer from 2 to 40 It includes therapeutic polypeptides as well as pharmaceutically effective adjuvant species.
[0019]
As will be appreciated by those skilled in the art, one or more amino acids of a therapeutically active polypeptide used in conjunction with the present invention will significantly enhance the pharmacological activity of the therapeutic agent. It can be chemically or structurally modified without reduction (preferably strengthening). These modified polypeptides can be used in the present invention.
[0020]
Ideally, the prodrugs of the present invention are formulated into pharmaceutical compositions containing pharmaceutically acceptable adjuvants known to those skilled in the pharmaceutical chemistry arts.
[0021]
Modified by linking a known therapeutically active polypeptide species that has been shown to be pharmacologically ineffective when delivered by a typical oral route to a carrier species A therapeutically effective controlled release of the active species can be achieved with effective bioavailability.
[0022]
In another embodiment, the invention of the present application encompasses methods of treating physiologic abnormalities by comprising the following steps, therapeutically effective species for oral or parenteral administration: formula aa n ( Wherein aa is an amino acid and n is an integer from 2 to 40), or a chemical or structural variant thereof having a therapeutic power (polypeptides have poor oral absorption) or an alkyl or aryl carrier Moiety (preferably cinnamoyl, benzoyl, phenylacetyl, 3,4-methylenedioxycinnamoyl, 3,4,5-trimethoxycinnamoyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pivaloyl, N-9-fluorenyl Methoxycarbonyl, and selected from the group comprising fumaroyl) to form a prodrug A prodrug to a patient indicates the physiological abnormalities administered orally or parenterally. Alternatively, in the practice of the method of the invention, the polypeptide is chemically linked to the carrier moiety via a linker species.
[0023]
Thus, the present invention can be used to treat physiological abnormalities by orally administering a therapeutically active polypeptide, which normally needs to be administered by less desirable or less effective routes of administration. Is possible.
[0024]
In the present invention, the absorption and bioavailability of an active polypeptide drug substance can be highly enhanced by using either of the following two procedures: selected from the group consisting of Pro, Met and Arg A polypeptide moiety X n ending with an amino acid (where n is 1 to 3) is added to one end of the active polypeptide drug substance, and a protective moiety is added to the opposite end of the active polypeptide. ; Alternatively, having a terminal amino acid selected from the group consisting of Pro, Met and Arg and having a protective moiety at the opposite end of the polypeptide material, wherein the terminal amino acid (Pro, Met or Arg) is a protective moiety By formulating an active polypeptide drug substance that is not sequestered by
[0025]
In yet another embodiment, the invention of this application relates to a therapeutically effective polypeptide of general formula aa n , wherein aa is an amino acid and n is an integer from 2 to 40, comprising the following steps: (Polypeptides have poor oral absorption) or a method of controlled release administration of a chemical or structural variant thereof: said polypeptide is an alkyl or aryl carrier moiety (preferably cinnamoyl, benzoyl, phenylacetyl, 3, Selected from the group comprising 4-methylenedioxycinnamoyl, 3,4,5-trimethoxycinnamoyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, pivaloyl, N-9-fluorenylmethoxycarbonyl, and fumaroyl) To produce a prodrug and then orally administer the prodrug to the patient In a preferred embodiment, the polypeptide is chemically linked to the carrier moiety via a linker species. More preferably, the linker species is an amino acid, a pseudo-peptide or peptidomimetic, optionally bonded through a -C 6 or -C 8 acidic residues carrier. The therapeutically active polypeptide species are released to the patient's body system in a dose-dependent manner over a relatively long period of time up to 24 hours, possibly by enzymatic degradation kinetics of the prodrugs of the invention.
[0026]
【Example】
Met-enkephalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) is a naturally occurring pentapeptide (n = 5) and belongs to endorphins. This substance has been found to be centrally involved in the basic mechanism of analgesia. This results in a transient analgesia when administered parenterally, but no effect has been observed when administered orally. This mechanism of action is thought to require binding to the opioid delta receptor in the brain. Met-enkephalin is degraded very rapidly in vivo to the tetrapeptide, which is subsequently metabolized. With regard to the pharmacological kinetics of Met-enkephalin, blood levels of prodrugs can hardly be measured even when administered parenterally, as are blood levels of metabolites.
[0027]
Example 1: Analgesic effect by administration of CY5M, cinnamoyl-Met-enkephalin prodrug of the present invention Prodrug of the present invention (referred to as CY5M for convenience) (general formula carrier-aa 5 Cinnamoyl-Met-enkephalin) showed a strong and long lasting analgesia that was unexpected and unexpected in both oral and parenteral administration in a hot plate test in rats.
[0028]
Methods and materials Analgesic activity is classically demonstrated on hot plates using rats as test animals. After the rat is placed on a hot plate maintained at a high temperature (40 ° C.), the time until the first licking of the hind limb by the rat is recorded. This method provides accurate data on central analgesic activity elicited by various candidate drugs. Under placebo conditions, the time to first licking of the hind limb by the test animal varies between 30 and 50 seconds. Strong analgesia is indicated when this time is more than doubled. In the experiments reported here, a standard hot plate test was used to assess analgesia, and the time until the first licking of the hind limb by the test animals was used as a pharmacological indication of the administered drug species. Used as a starting event to measure time.
[0029]
Seven groups of 5 Wistar rats (male) per group were arbitrarily distributed to the following treatments: placebo, morphine 1 mg / kg (iv), morphine 10 mg / kg (oral), codeine 10 mg / kg ( Oral), ibuprofen 10 mg / kg (oral), CY5M 2.5 mg / kg (iv) and CY5M 2.5 mg / kg (oral). The effectiveness of this method is two oral and i. v. Preliminary evidence by administration and the results obtained were similar to those obtained with placebo in the experiments reported below.
[0030]
Result [0031]
[Table 1]
[Table 2]
In preliminary experiments (data not shown), Met-enkephalin alone did not show any effect after oral administration at a dose of 5 mg / kg, but i. v. A transient effect of about 15 minutes was observed after administration.
[0034]
Considering the area under the dose-response curve as a rough estimate of the mean effect, i. v. The above results show that is comparable to oral administration of 10 mg / kg morphine. In contrast, CY5M is administered orally or i. v. When administered at a dose that is at least 8 times more effective than morphine by the same route. More interestingly, the above data also shows that morphine does not show an analgesic effect that persists for more than 6 hours in any case, but oral and i. v. Administration has been shown to show significant analgesic activity for 24 hours or more.
[0035]
Furthermore, analogs of CY5M that include a linker species in addition to a cinnamoyl carrier species will exhibit similar or stronger effects than those provided above.
[0036]
These results show that carriers conjugated to polypeptide drug species (eg, as disclosed herein) enable effective oral absorption of peptides of at least 5 amino acids in length, and Oral and i. v. It has been shown that both administration routes allow a much stronger pharmacological effect.
Claims (27)
一般式ａａｎの治療力を有するポリペプチドをアルキルまたはアリール担体部分に化学的に連結してプロドラッグを生成し、さらに前記生理学的異常を示している患者に前記プロドラッグを投与する工程であって、ここで式中ａａはアミノ酸であり、ｎは２から４０の整数である。A method of treating a physiological disorder by administration of a therapeutically effective species, comprising the following steps:
There in a polypeptide having a therapeutic force of the general formula aa n chemically attached to an alkyl or aryl carrier moiety to produce a prodrug, further administering the prodrug to a patient in the indicates the physiological abnormalities step In the formula, aa is an amino acid, and n is an integer of 2 to 40.
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