JP2005343858A - Boron ion cluster lipid and liposome using the same - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a boron compound which forms stable microsomes, has high retainability in blood, and is taken in the membrane layers of the microsomes in a high concentration. <P>SOLUTION: This carborane lipid derivative represented by general formula (1) (R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>are each identically or differently a 6 to 24C alkyl or alkenyl; black circles are each BH; ○ is a carbon atom) or its salt. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、癌などの標的細胞・組織を認識しホウ素化合物を選択的に集積させることができ、ドラッグキャリアーとして有用なカルボラン脂質誘導体及びそれを用いたリポソームに関する。   The present invention relates to a carborane lipid derivative that can recognize a target cell / tissue such as cancer and selectively accumulate a boron compound and is useful as a drug carrier, and a liposome using the same.

癌の中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）は、ホウ素（ボロン）化合物をがん細胞に集積させ、そこに熱中性子を照射して局所的にがん細胞を破壊する治療法で、その多くはボロカプテイト（BSH：borocaptate sodium）やパラボロノフェニルアラニン（BPA：p-boronophenylalaine）等のボロン化合物をリポソームに内封して行われている。しかし、これらの方法では、ボロン化合物をリポソームに高濃度に内封するという操作が必要であり、効率やコスト面から問題が多いのが実状である。   Cancer neutron capture therapy (BNCT) is a treatment that accumulates boron (boron) compounds in cancer cells and irradiates them with thermal neutrons to locally destroy the cancer cells, many of which are borocaptate (BSH). : Borocaptate sodium) and paraboronophenylalanine (BPA: p-boronophenylalaine) are encapsulated in liposomes. However, these methods require an operation of encapsulating boron compounds in liposomes at a high concentration, and there are many problems in terms of efficiency and cost.

また、リポソームにボロンを内封するよりもリポソームの脂質二重膜内にボロンを取り込むことにより、腫瘍細胞組織へボロンを選択的に集積させることができ、癌の中性子捕捉療法にとって有効であることが知られている（非特許文献１，２参照）。   In addition, boron can be selectively accumulated in the tumor cell tissue by incorporating boron into the lipid bilayer of the liposome rather than encapsulating boron in the liposome, which is effective for neutron capture therapy for cancer. Is known (see Non-Patent Documents 1 and 2).

先に、下記一般式（Ａ）で表されるボロン化合物が小胞体を作り、また膜構成成分の一部として、ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）とリポソーム膜を形成することが知られている（非特許文献３〜８参照）。しかしながら、小胞の安定性やリポソーム膜層のボロン濃度が十分ではなかった。   First, it is known that a boron compound represented by the following general formula (A) forms an endoplasmic reticulum, and forms a liposome membrane with distearoylphosphatidylcholine (DSPC) as a part of the membrane constituent (non- (See Patent Documents 3 to 8). However, the stability of vesicles and the boron concentration in the liposome membrane layer were not sufficient.

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 1367-1370Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 1367-1370 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 2531-2534Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, 2531-2534 Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 950-984Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 950-984 Chem. Rev. 1998, 98, 1515-1562Chem. Rev. 1998, 98, 1515-1562 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 238-241Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 238-241 J. Med. Chem. 1997, 40, 2825-2830J. Med. Chem. 1997, 40, 2825-2830 Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 231-235Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000, 73, 231-235 Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1034-1038Chem. Pharm. Bull. 2000, 48, 1034-1038

従って、本発明の目的は、安定した小胞体を形成し、血中滞留性が高く、またリポソーム膜層に高濃度に取り込まれるボロン化合物を提供することにある。   Accordingly, an object of the present invention is to provide a boron compound that forms a stable vesicle, has high blood retention, and is taken into a liposome membrane layer at a high concentration.

そこで、本発明者らは、種々検討した結果、一般式（１）で表される化合物が安定した小胞体を形成すること、また、膜構成成分として、リン脂質等の脂質類と安定したリポソームを形成し、リポソーム構成膜に高濃度に取り込まれることを見出し、本発明を完成した。   Therefore, as a result of various studies, the present inventors have found that the compound represented by the general formula (1) forms a stable vesicle, and that the liposome is stable with lipids such as phospholipids as membrane constituents. And was found to be incorporated into the liposome-constituting membrane at a high concentration, thereby completing the present invention.

すなわち、本発明は、次の一般式（１）   That is, the present invention provides the following general formula (1)

（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって炭素数６〜２４のアルキル基又はアルケニル基を示し、●はＢＨを示し、○は炭素原子を示す。）
で表されるカルボラン脂質誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表されるカルボラン脂質誘導体又はその塩を膜構成成分として含有するリポソームを提供するものである。
また、本発明は、一般式（１）で表されるカルボラン脂質誘導体又はその塩及び脂質類を膜構成成分として含有するリポソームを提供するものである。 (In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents an alkyl group or alkenyl group having 6 to 24 carbon atoms, ● represents BH, and ◯ represents a carbon atom.)
The carborane lipid derivative represented by these, or its salt is provided.
Moreover, this invention provides the liposome which contains the carborane lipid derivative or its salt represented by General formula (1) as a membrane component.
Moreover, this invention provides the liposome which contains the carborane lipid derivative or its salt represented by General formula (1), and lipids as a membrane component.

本発明の化合物（１）は安定した小胞体を形成し、リポソームの脂質二重膜内に高濃度にボロンが取り込まれることにより、腫瘍細胞組織へボロンを選択的に集積させることができることから癌中性子捕捉療法剤として有用である。また、このリポソームには抗癌剤や遺伝子類等を内封することもでき、ドラッグキャリアーとしても有用である。   The compound (1) of the present invention forms stable vesicles, and boron can be selectively accumulated in the tumor cell tissue by incorporating boron at a high concentration in the lipid bilayer of the liposome. It is useful as a neutron capture therapy agent. In addition, anti-cancer drugs and genes can be encapsulated in the liposome, and it is also useful as a drug carrier.

式（１）中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なった炭素数６〜２４のアルキル基又はアルケニル基を示すが、炭素数８〜２２のアルキル基又はアルケニル基、特に炭素数１０〜２０のアルキル基又はアルケニル基が好ましい。これらのアルキル基及びアルケニル基は分岐していてもよい。
かかるアルキル基又はアルケニル基としては、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−ヘプタデシル基、ｎ−オクタデシル基、オレイル基等が挙げられる。 In formula (1), R ¹ and R ² represent the same or different alkyl group or alkenyl group having 6 to 24 carbon atoms, but an alkyl group or alkenyl group having 8 to 22 carbon atoms, particularly 10 to 20 carbon atoms. An alkyl group or an alkenyl group is preferred. These alkyl groups and alkenyl groups may be branched.
Examples of the alkyl group or alkenyl group include n-octyl group, n-nonyl group, n-decyl group, n-dodecyl group, n-tetradecyl group, n-hexadecyl group, n-heptadecyl group, n-octadecyl group, oleyl Groups and the like.

本発明化合物（１）の塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。   Examples of the salt of the compound (1) of the present invention include sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt and the like.

本発明化合物（１）は、例えば以下の製造方法により得ることが出来る。   The compound (1) of the present invention can be obtained, for example, by the following production method.

（式中、Ｘ¹及びＸ²はそれぞれハロゲン原子を示し、Ｒ¹、Ｒ²、●及び○は前記と同じ。） (In the formula, X ¹ and X ² each represent a halogen atom, and R ¹ , R ² , ● and ○ are the same as above.)

すなわち、長鎖アルコール（２）に２−ハロゲノメチル−３−クロロ−１−プロペン（３）を反応させて化合物（４）を得、この化合物（４）をホウ水素化後、過酸を反応させて化合物（５）とし、次いで、化合物（５）にプロパギルハライド（６）を反応させて化合物（７）を得る。この化合物（７）にデカボランをカップリングさせることにより本発明化合物（１）が得られる。また本発明化合物（１）に、ナトリウムメトキシド等の塩基を反応させて、化合物（１）の塩を得ることができる。
以下、上記各反応工程毎に説明する。 That is, 2-halogenomethyl-3-chloro-1-propene (3) is reacted with long-chain alcohol (2) to obtain compound (4). This compound (4) is borohydride and then reacted with peracid. To compound (5), and then compound (5) is reacted with propargyl halide (6) to give compound (7). The compound (1) of the present invention is obtained by coupling decaborane to this compound (7). In addition, a salt of the compound (1) can be obtained by reacting the compound (1) of the present invention with a base such as sodium methoxide.
Hereinafter, it demonstrates for each said reaction process.

長鎖アルコール（２）と２−ハロゲノメチル−３−クロロ−１−プロペン（３）との反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒とするか、又はそれとジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等との混合溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の塩基の存在下、室温から還流温度で１時間〜１００時間、好ましくは還流温度で５０〜１００時間反応させることにより行なわれる。   The reaction between the long-chain alcohol (2) and 2-halogenomethyl-3-chloro-1-propene (3) is carried out using tetrahydrofuran (THF) as a solvent or dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO). Alkaline metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride and lithium hydride; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; or alkali carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate The reaction is carried out in the presence of a base such as a metal salt at room temperature to reflux temperature for 1 hour to 100 hours, preferably at reflux temperature for 50 to 100 hours.

化合物（４）から化合物（５）への反応は、ホウ水素化後、過酸を反応させることにより行われる。ホウ水素化は、例えば化合物（４）をジメチルエーテル、ＴＨＦ等の溶媒に溶解し、硫化ジメチル・水素化ホウ素等を室温から還流温度で２〜８時間反応させることにより行なわれる。過酸による反応は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、過酸化水素等の過酸を加え、０度〜室温で５時間〜３６時間反応させることにより行われる。   The reaction from compound (4) to compound (5) is performed by reacting peracid after borohydration. The borohydride is carried out, for example, by dissolving the compound (4) in a solvent such as dimethyl ether or THF and reacting dimethyl sulfide, borohydride or the like at room temperature to reflux temperature for 2 to 8 hours. The reaction with a peracid is performed, for example, by adding a peracid such as hydrogen peroxide in the presence of a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, and reacting at 0 ° C. to room temperature for 5 to 36 hours.

化合物（５）とプロパギルハライド（６）との反応は、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ又はそれとＤＭＦ、ＤＭＳＯ等との混合溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属塩等の塩基の存在下、室温から還流温度で１時間〜１０時間反応させることにより行なわれる。   The reaction between the compound (5) and propargyl halide (6) is carried out under an argon atmosphere in a mixed solvent of THF or DMF, DMSO, etc., with an alkali metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, etc. An alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide; or by reacting at room temperature to reflux temperature for 1 to 10 hours in the presence of a base such as an alkali metal carbonate such as potassium carbonate or sodium carbonate. It is.

化合物（７）とデカボランのカップリングは、アセトニトリル、トルエン等の溶媒に溶解し、還流温度で２時間〜２０時間反応させることにより行われる。   The coupling of the compound (7) and decaborane is carried out by dissolving in a solvent such as acetonitrile and toluene and reacting at a reflux temperature for 2 to 20 hours.

得られた本発明化合物（１）又はその塩の単離精製手段は、洗浄、抽出、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合せて行なうことができる。   The obtained compound (1) of the present invention or a salt thereof can be isolated and purified by appropriately combining washing, extraction, various chromatography and the like.

本発明化合物（１）又はその塩は、単独で小胞体を形成するが、通常のリポソーム形成性脂質類に加え、リポソームの膜構成成分の一部として用いることもできる。   The compound (1) of the present invention or a salt thereof alone forms an endoplasmic reticulum, but can also be used as a part of liposome membrane components in addition to normal liposome-forming lipids.

ここで、本発明化合物（１）の他に、リポソームの膜構成成分として用いられる脂質類としては、リン脂質、グリセロ糖脂質及びスフィンゴ糖脂質の他、これらの脂質に、１級アミノ基、２級アミノ基、３級アミノ基又は第４級アンモニウム基が導入されたカチオン性脂質、これらの脂質にポリアルキレングリコールが導入された脂質、さらに各種細胞、組織等に対するリガンドが結合した脂質類が挙げられる。   Here, in addition to the compound (1) of the present invention, lipids used as membrane constituents of the liposome include phospholipids, glyceroglycolipids and sphingoglycolipids, as well as primary amino groups, 2 Cationic lipids with a tertiary amino group, tertiary amino group or quaternary ammonium group introduced, lipids with polyalkylene glycol introduced into these lipids, and lipids with ligands for various cells, tissues, etc. It is done.

リン脂質としては、例えばホスファチジルコリン（大豆ホスファチジルコリン、卵黄ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン等）、ホスファチジルエタノールアミン（ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン等）、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加リン脂質等の天然又は合成のリン脂質等が挙げられる。   Examples of phospholipids include phosphatidylcholine (soybean phosphatidylcholine, egg yolk phosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, etc.), phosphatidylethanolamine (distearoylphosphatidylethanolamine, etc.), phosphatidylserine, phosphatidic acid, phosphatidylphosphatidylphosphatidylphosphatidylphosphatidylinositol, Natural or synthetic phospholipids such as sphingomyelin, egg yolk lecithin, soybean lecithin and hydrogenated phospholipid.

グリセロ糖脂質としては、例えばスルホキシリボシルグリセリド、ジグリコシルジグリセリド、ジガラクトシルジグリセリド、ガラクトシルジグリセリド、グリコシルジグリセリド等が挙げられる。スフィンゴ糖脂質としては、例えばガラクトシルセレブロシド、ラクトシルセレブロシド、ガングリオシド等が挙げられる。   Examples of the glyceroglycolipid include sulfoxyribosyl glyceride, diglycosyl diglyceride, digalactosyl diglyceride, galactosyl diglyceride, glycosyl diglyceride and the like. Examples of the glycosphingolipid include galactosyl cerebroside, lactosyl cerebroside, ganglioside and the like.

カチオン性脂質としては、上記リン脂質、グリセロ糖脂質又はスフィンゴ糖脂質に、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、モノアシルオキシアルキル−ジアルキルアンモニウム基、ジアシルオキシアルキル−モノアルキルアンモニウム基等の第４級アンモニウム基が導入された脂質が挙げられる。また、ポリアルキレングリコール修飾脂質としては、上記リン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ糖脂質に、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が修飾した脂質、例えばジ−Ｃ_12-24アシル−グリセロール−ホスファチジルエタノールアミン−Ｎ−ＰＥＧ等が挙げられる。 Examples of the cationic lipid include the above phospholipid, glyceroglycolipid or sphingoglycolipid, amino group, alkylamino group, dialkylamino group, trialkylammonium group, monoacyloxyalkyl-dialkylammonium group, diacyloxyalkyl-monoalkylammonium group. And lipids having a quaternary ammonium group such as a group introduced therein. Examples of the polyalkylene glycol-modified lipid include lipids obtained by modifying the above phospholipid, glyceroglycolipid, and sphingoglycolipid with polyethylene glycol, polypropylene glycol, etc., such as di-C _12-24 acyl-glycerol-phosphatidylethanolamine-N. -PEG etc. are mentioned.

また必要に応じて膜安定化剤としてコレステロール類、抗酸化剤としてトコフェロール類、ステアリルアミン、ジセチルホスフェート、ガレグリオシドを用いてもよい。   If necessary, cholesterols may be used as membrane stabilizers, tocopherols, stearylamine, dicetyl phosphate, and galegliosides may be used as antioxidants.

また、標的細胞、標的組織、標的病巣に対するリガンドとしては、トランスフェリン、葉酸、ヒアルロン酸、ガラクトース、マンノースなどの癌細胞に対するリガンド等が挙げられる。また、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体もリガンドとして使用できる。   Examples of ligands for target cells, target tissues, and target lesions include ligands for cancer cells such as transferrin, folic acid, hyaluronic acid, galactose, and mannose. Monoclonal antibodies and polyclonal antibodies can also be used as ligands.

得られたリポソームは、安定で、かつリポソーム膜上高濃度にボランを含有しているので、癌中性子捕捉療法剤として使用できる。
また、作成されるリポソームの内部には、抗癌剤や遺伝子類等の薬物を含有させることもできる。これらの薬物を含有するリポソームは、化学療法剤としても、また癌中性子捕捉療法剤としても使用できる。 Since the obtained liposome is stable and contains borane at a high concentration on the liposome membrane, it can be used as a cancer neutron capture therapeutic agent.
In addition, drugs such as anticancer agents and genes can be contained in the liposomes to be produced. Liposomes containing these drugs can be used both as chemotherapeutic agents and as cancer neutron capture therapy agents.

リポソームの製造には、公知のリポソームの調製法を適用することができ、例えばバンガム（Bangham）らのリポソーム調製法［ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー(J. Mol. Biol.), 13, 238(1965)］、エタノール注入法［ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー(J. Cell. Biol.), 66, 621(1975)］、フレンチプレス法［フェブス・レター(FEBS Lett.), 99, 210(1979)］、凍結融解法［アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス(Arch. Biochem. Biophys.), 212, 186(1981)］、逆相蒸発法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユー・エス・エー(Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 75, 4194(1978)］等が挙げられる。   For the production of liposomes, a known liposome preparation method can be applied. For example, Bangham et al., A liposome preparation method [J. Mol. Biol., 13, 238]. (1965)], ethanol injection method [J. Cell. Biol., 66, 621 (1975)], French press method [FEBS Lett., 99, 210 (1979)], freeze-thaw method [Arch. Biochem. Biophys., 212, 186 (1981)], reverse phase evaporation method [Proceeding of the National] -Academy of Sciences USA (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 75, 4194 (1978)].

本発明化合物（１）又はその塩と脂質類との構成比は、質量比で１：１００〜１００：１、特に１：５０〜５０：１が好ましい。また、脂質類は２種以上を組み合わせて用いてもよい。   The composition ratio of the compound (1) of the present invention or a salt thereof and lipids is preferably 1: 100 to 100: 1, particularly 1:50 to 50: 1 in terms of mass ratio. Moreover, you may use lipids combining 2 or more types.

次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
以下、実施例で用いる略語は次のとおりである。
ＤＳＰＣ：ジステアロイルホスファチジルコリン
ＤＳＰＥ：ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン
ＰＥＧ−ＤＳＰＥ:ポリエチレングリコール−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these at all.
Hereinafter, abbreviations used in the examples are as follows.
DSPC: Distearoylphosphatidylcholine DSPE: Distearoylphosphatidylethanolamine PEG-DSPE: Polyethylene glycol-distearoylphosphatidylethanolamine

実施例１
（１）３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロペンの製造；
水素化ナトリウム（16.0g, 0.34mol）のTHF（100mL）溶液に、アルゴン存在下０℃でヘキサデカノール(26.9g, 0.105mol)のTHF(100mL)溶液を加えた。室温に戻し、４時間攪拌した後、再度０℃に戻し２−クロロメチル−３−クロロ−１−プロペンを加えた。室温で１時間、還流温度で８９時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)で急冷し、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン＝５０：１)にて精製し、３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−プロペン(25.1g, 44.3mmol, 収率93%)を白色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：5.14 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.23 (brs, 56H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ：143.3, 113.3, 71.5, 70.6, 31.9, 29.7, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 26.2, 22.7, 14.1
IR (KBr) 2916, 2848, 2804, 2731, 1666, 1473, 1380, 1109, 1078, 1045, 1010 cm^-1; HRMS (ESI) m/z (M+Na)⁺ calcd for C₃₈H₇₆O₂Na 587.5743, found 587.5795. Example 1
(1) Production of 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propene;
A solution of hexadecanol (26.9 g, 0.105 mol) in THF (100 mL) was added to a solution of sodium hydride (16.0 g, 0.34 mol) in THF (100 mL) at 0 ° C. in the presence of argon. After returning to room temperature and stirring for 4 hours, the temperature was returned again to 0 ° C., and 2-chloromethyl-3-chloro-1-propene was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at reflux temperature for 89 hours. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (50 mL), extracted with ether, and the organic layer was washed with saturated brine. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: acetone = 50: 1) to give 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-propene (25.1 g, 44.3 mmol, yield 93%). Obtained as white crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 5.14 (s, 2H), 3.94 (s, 4H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.23 (brs, 56H ), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 100 MHz) δ: 143.3, 113.3, 71.5, 70.6, 31.9, 29.7, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 26.2, 22.7, 14.1
IR (KBr) 2916, 2848, 2804, 2731, 1666, 1473, 1380, 1109, 1078, 1045, 1010 cm ^-1 ; HRMS (ESI) m / z (M + Na) ⁺ calcd for C ₃₈ H ₇₆ O ₂ Na 587.5743, found 587.5795.

（２）３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−プロパン−１−オールの製造；
３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロペンのTHF（300mL）溶液にアルゴン雰囲気下０℃で硫化ジメチル水素化ホウ素(31.9mmol)を加えた。室温で６時間攪拌後、再び０℃に戻し水酸化ナトリウム水溶液(3M, 100mL)を加えた。次いで０℃で２４時間撹拌後、過酸化水素(30%, 100mL)を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応液に炭酸カリウム(5.0g)を加えて、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をヘキサン／エチル酢酸(30/1)溶媒に溶解し、二酸化ケイ素を充填したショートカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンより再結晶化して３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−プロパン−１−オール(13.3g, 22.8mmol, 収率71%)を透明結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：3.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.07 (quint, J = 5.6 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.23 (brs, 56H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ：71.8, 71.2, 65.1, 41.4, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 26.3, 22.9, 14.3
IR (KBr) 3328, 2839, 2744, 1471, 1377, 1313, 1232, 1213, 1191, 1116, 1041 cm^-1; HRMS (ESI) m/z (M+Na)⁺ calcd for C₃₈H₇₈O₃Na 605.5848, found 605.5816. (2) Production of 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-propan-1-ol;
Dimethyl borohydride (31.9 mmol) was added to a THF (300 mL) solution of 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propene in an argon atmosphere at 0 ° C. After stirring at room temperature for 6 hours, the temperature was returned to 0 ° C., and an aqueous sodium hydroxide solution (3M, 100 mL) was added. Then, after stirring at 0 ° C. for 24 hours, hydrogen peroxide (30%, 100 mL) was added. After stirring at room temperature for 24 hours, potassium carbonate (5.0 g) was added to the reaction solution, extracted with ether, and the organic layer was washed with saturated brine. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was dissolved in a hexane / ethyl acetate (30/1) solvent, subjected to short column chromatography packed with silicon dioxide, recrystallized from hexane, and 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-propane. -1-ol (13.3 g, 22.8 mmol, 71% yield) was obtained as transparent crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.07 (quint, J = 5.6 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.23 (brs, 56H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 6H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 100 MHz) δ: 71.8, 71.2, 65.1, 41.4, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 26.3, 22.9, 14.3
IR (KBr) 3328, 2839, 2744, 1471, 1377, 1313, 1232, 1213, 1191, 1116, 1041 cm ^-1 ; HRMS (ESI) m / z (M + Na) ⁺ calcd for C ₃₈ H ₇₈ O ₃ Na 605.5848, found 605.5816.

（３）３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシ−１−プロパギルオキシプロパンの製造；
水素化ナトリウム（16.0g, 0.34mol）のTHF（100mL）溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−プロパン−１−オール(3.0g, 5.2mmol)のTHF(100mL)溶液を加えた。室温で３時間撹拌後、再び０℃に戻し、プロパギルブロマイド(1.6mL, 15.4mmol)を加えた。次いで室温で２０時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)で急冷し、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン＝３０：１)にて精製し、３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシ−１−プロパギルオキシプロパン(1.87g, 3.0mmol, 収率58%)の黄色結晶を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：4.41 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.24 (brs, 56H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ：74.2, 71.4, 69.2, 69.0, 58.6, 40.4, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 26.4, 22.9, 14.3
IR (KBr) 3249, 2912, 2848, 2798, 1508, 1473, 1458, 1359, 1087 cm^-1;
HRMS (ESI) m/z (M+Na)⁺ calcd for C₄₁H₈₀O₃Na 643.6005, found 643.5989. (3) Production of 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxy-1-propargyloxypropane;
To a solution of sodium hydride (16.0 g, 0.34 mol) in THF (100 mL) at 0 ° C. under argon atmosphere, 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-propan-1-ol (3.0 g, 5.2 mmol) was added. A THF (100 mL) solution was added. After stirring at room temperature for 3 hours, the temperature was returned to 0 ° C. again, and propargyl bromide (1.6 mL, 15.4 mmol) was added. Subsequently, it stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL), extracted with ether, and the organic layer was washed with saturated brine. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: acetone = 30: 1) to give 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxy-1-propargyloxypropane (1.87 g, 3.0 mmol, yield). 58%) of yellow crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 4.41 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.38 ( t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.39 (s, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.52 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.24 (brs, 56H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 100 MHz) δ: 74.2, 71.4, 69.2, 69.0, 58.6, 40.4, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 26.4, 22.9, 14.3
IR (KBr) 3249, 2912, 2848, 2798, 1508, 1473, 1458, 1359, 1087 cm ^-1 ;
HRMS (ESI) m / z (M + Na) ⁺ calcd for C ₄₁ H ₈₀ O ₃ Na 643.6005, found 643.5989.

（４）３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロポキシ）メチル−オルト−カルボランの製造；
アセトニトリル(1.56mL, 29.6mmol)のトルエン(20mL)溶液に３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシ−１−プロパギルオキシプロパン(0.61g, 0.99mmol)とデカボラン(0.15g, 1.2mmol)を加え、還流温度で６時間攪拌した。反応液と減圧濾過し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：アセトン＝３０：１)にて精製し、３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロポキシ）メチル−オルト−カルボラン(0.61g, 0.83mmol, 収率80%)の白色結晶を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：3.97 (brs, 1H), 3.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40-1.40 (m, 10H), 2.09 (quint, J = 6.0 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.24 (brs, 56H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ：72.3, 71.6, 70.4, 68.9, 57.7, 40.4, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 26.4, 22.9, 14.3
IR (KBr) 2918, 2850, 2572, 1465, 1377, 1112, 1095,1012 cm^-1;
MS (MALDI) m/z (M+Na)⁺ C₄₁H₉₀O₃B₁₀Na 763.8. (4) Production of 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propoxy) methyl-ortho-carborane;
3-Heptadecyloxy-2-heptadecyloxy-1-propargyloxypropane (0.61 g, 0.99 mmol) and decaborane (0.15 g, 1.2 mmol) were added to a solution of acetonitrile (1.56 mL, 29.6 mmol) in toluene (20 mL). The mixture was further stirred at reflux temperature for 6 hours. The reaction solution was filtered under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: acetone = 30: 1) to give 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propoxy) methyl-ortho. -White crystals of carborane (0.61 g, 0.83 mmol, yield 80%) were obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.97 (brs, 1H), 3.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40-1.40 (m, 10H), 2.09 (quint, J = 6.0 Hz, 1H ), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.24 (brs, 56H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 6H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 100 MHz) δ: 72.3, 71.6, 70.4, 68.9, 57.7, 40.4, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.6, 26.4, 22.9, 14.3
IR (KBr) 2918, 2850, 2572, 1465, 1377, 1112, 1095,1012 cm ^-1 ;
MS (MALDI) m / z (M + Na) ⁺ C ₄₁ H ₉₀ O ₃ B ₁₀ Na 763.8.

実施例２
（３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロポキシ）メチル−オルト−ニド−カルボランナトリウムの製造；
ナトリウムメチルアルコキシド(0.68g, 12.5mmol)のメタノール(15mL)溶液に３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロポキシ）メチル−オルト−カルボラン(0.92g, 1.25mmol)を加え、還流温度で１４時間攪拌した。反応液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１〜０：１)にて精製し、（３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロポキシ）メチル−オルト−ニド−カルボランナトリウム塩の白色結晶を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400MHz) δ：3.77(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.24 (brs, 56H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H)
¹³C-NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ：41.05, 32.31, 29.93, 29.87, 29.57, 26.02, 22.90, 14.32
IR (KBr) 3419, 3251, 2850, 2520, 1714, 1614, 1456, 1373 cm^-1;
MS (MALDI) m/z (M+Na)⁺ C₄₁H₈₉O₃B₉Na₂ 774.8. Example 2
Preparation of (3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propoxy) methyl-ortho-nido-carborane sodium;
To a solution of sodium methyl alkoxide (0.68 g, 12.5 mmol) in methanol (15 mL) was added 3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propoxy) methyl-ortho-carborane (0.92 g, 1.25 mmol) and refluxed. Stir at temperature for 14 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 mL), extracted with ethyl acetate, and washed with saturated brine. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 30: 1 to 0: 1), and (3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propoxy) methyl-ortho- White crystals of nido-carborane sodium salt were obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ , 400 MHz) δ: 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (m, 6H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.09 (m, 1H), 1.54 (m, 4H), 1.24 (brs, 56H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H)
¹³ C-NMR (CDCl ₃ , 100 MHz) δ: 41.05, 32.31, 29.93, 29.87, 29.57, 26.02, 22.90, 14.32
IR (KBr) 3419, 3251, 2850, 2520, 1714, 1614, 1456, 1373 cm ^-1 ;
MS (MALDI) m / z (M + Na) ⁺ C ₄₁ H ₈₉ O ₃ B ₉ Na ₂ 774.8.

実施例３
ホウ素イオンクラスターのリポソーム化；
（３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロポキシ）メチル−オルト−ニド−カルボランナトリウム(1.0mg)をカルゼインを含む水(0.5mg/5mL)に懸濁し、懸濁液が透き通るまで熱した（およそ５０℃）。室温に冷却後、再び懸濁液をセファデックスG-７５カラムクロマトグラフィーにて水より溶出した。2mLずつ５分画をウラニルアセテートで染色し、透過型電子顕微鏡法で観察した。図１a及び図１bに１分画と２分画におけるリポソームの透過型電子顕微鏡写真を示す。１分画における小胞サイズは400〜600nm、２分画は150〜200nmと推定された。 Example 3
Liposomeization of boron ion clusters;
(3-Heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propoxy) methyl-ortho-nido-carborane sodium (1.0 mg) is suspended in water (0.5 mg / 5 mL) containing calzein, and the suspension is transparent (Approximately 50 ° C.). After cooling to room temperature, the suspension was again eluted from water by Sephadex G-75 column chromatography. Fractions of 2 mL each were stained with uranyl acetate and observed by transmission electron microscopy. FIG. 1a and FIG. 1b show transmission electron micrographs of liposomes in the 1st and 2nd fractions. The vesicle size in one fraction was estimated to be 400-600 nm, and the second fraction was estimated to be 150-200 nm.

実施例４
DSPC：コレステロール：（３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロポキシ）メチル−オルト−ニド−カルボランナトリウム（１：１：Ｘ、Ｘ＝０〜１）と、DSPC：コレステロール：（３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロポキシ）メチル−オルト−ニド−カルボランナトリウム：PEG-DSPE（１：１：Ｘ：０．１１，Ｘ＝０〜１）の脂質をそれぞれクロロホルム：ジエチルエーテル（１：１ v/v）の有機溶媒に溶解しエマルジョンとした。これを用いて逆相蒸発法（REV法）でリポソームを調製した。エマルジョンは１分間超音波処理し、真空下で６０℃、１時間ロータリーエバポレートで回転しながらエバポレートした。次いで、６０℃のエクストルーダーで100nmのポリカーボネート膜を通過させて粒径を揃えた。脂質濃度はリン検出法より概算した。ホウ素含有量は、ＩＣＰ原子発光分析法（ICP-AES）により測定した。結果を図２に示す。図２に示すとおり、本発明化合物（１）はリポソームの構成膜成分としてリポソームの脂質二重膜に高濃度に蓄積されることがわかった。 Example 4
DSPC: cholesterol: (3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propoxy) methyl-ortho-nido-carborane sodium (1: 1: X, X = 0-1) and DSPC: cholesterol :( 3-Heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl-1-propoxy) methyl-ortho-nido-carborane sodium: PEG-DSPE (1: 1: X: 0.11, X = 0-1) respectively An emulsion was prepared by dissolving in an organic solvent of chloroform: diethyl ether (1: 1 v / v). Using this, liposomes were prepared by the reverse phase evaporation method (REV method). The emulsion was sonicated for 1 minute and evaporated while rotating on a rotary evaporator at 60 ° C. for 1 hour under vacuum. Next, the particle size was made uniform by passing through a 100 nm polycarbonate membrane with an extruder at 60 ° C. The lipid concentration was estimated by the phosphorus detection method. The boron content was measured by ICP atomic emission spectrometry (ICP-AES). The results are shown in FIG. As shown in FIG. 2, it was found that the compound (1) of the present invention accumulates at a high concentration in the lipid bilayer of the liposome as a constituent membrane component of the liposome.

試験例１
牛胎児血清（FBS）中におけるリポソームの安定性を測定した。実施例３より得た２分画中のリポソーム水溶液に牛胎児血清（FBS）を水溶液の９倍容量加え、３７℃で攪拌しながらインキュベートした。牛胎児血清（FBS）溶液の蛍光度を０−１８時間測定した。結果を図３に示す。
図３に示すとおり、１８時間、牛胎児血清（FBS）中の蛍光強度の増加は見られず、またリポソームに内封されたカルゼインは溶出されなかった。その結果により、本発明化合物（１）より作成したリポソームは３７℃の牛胎児血清（FBS）溶液中で安定であることが確認された。 Test example 1
The stability of liposomes in fetal bovine serum (FBS) was measured. Fetal bovine serum (FBS) was added to the aqueous liposome solution in the two fractions obtained in Example 3 in a volume 9 times that of the aqueous solution and incubated at 37 ° C. with stirring. The fluorescence of fetal bovine serum (FBS) solution was measured for 0-18 hours. The results are shown in FIG.
As shown in FIG. 3, no increase in fluorescence intensity in fetal bovine serum (FBS) was observed for 18 hours, and calzein encapsulated in liposomes was not eluted. As a result, it was confirmed that the liposome prepared from the compound (1) of the present invention was stable in a fetal bovine serum (FBS) solution at 37 ° C.

試験例２
（１）PEG-リポソームをDSPC:コレステロール：PEG-DSPE（１：１：０．１１）の脂質から、またホウ素イオンクラスターリポソームをDSPC：コレステロール：（３−ヘプタデシルオキシ−２−ヘプタデシルオキシメチル−１−プロポキシ）メチル−オルト−ニド−カルボランナトリウム：PEG-DSPE（１：１：１：０．１１）の脂質から、実施例３と同様にしてそれぞれ作製した。 Test example 2
(1) PEG-liposomes are made of lipids of DSPC: cholesterol: PEG-DSPE (1: 1: 0.11), and boron ion cluster liposomes are made of DSPC: cholesterol: (3-heptadecyloxy-2-heptadecyloxymethyl). -1-propoxy) methyl-ortho-nido-carborane sodium: PEG-DSPE (1: 1: 1: 0.11) was prepared in the same manner as in Example 3.

（２）¹²⁵I-チラミニルイヌリンで標識したリポソームをそれぞれ７週齢のBALB系雄性マウスの尾静脈より注入した。投与後、一定の時間に麻酔をして、眼球より血液を採取し、頸部脱臼により殺生し、各組織（血液、肺、肝臓、腎臓、腸、皮膚、筋肉、脳、心臓、脾臓）を摘出、各組織の放射能をオートウェルガンマシステム（ARC-370M；アロカ株式会社製）により測定した。各組織への放射能分布量は、投与全放射能に対する各組織1g 当たりの放射能の割合（％投与量/g組織 ）で表示した。
なお、全血液量はマウスの体重の７．３％とした。また、各器官の血液のコンタミは、⁵¹Ｃｒでラベルした赤血球の分布試験により修正した。
図４に示すとおり、ホウ素クラスターリポソームとPEG-リポソームは同じような分配傾向を示した。 (2) Liposomes labeled with ¹²⁵ I-tylaminyl inulin were each injected from the tail vein of 7-week-old BALB male mice. After administration, anesthesia is performed for a certain period of time, blood is collected from the eyeball, killed by cervical dislocation, each tissue (blood, lung, liver, kidney, intestine, skin, muscle, brain, heart, spleen) The radioactivity of each tissue was extracted and measured with an autowell gamma system (ARC-370M; manufactured by Aroka Co., Ltd.). The amount of radioactivity distributed to each tissue was expressed as the ratio of radioactivity per gram of each tissue to the total radioactivity administered (% dose / g tissue).
The total blood volume was 7.3% of the mouse body weight. In addition, the blood contamination of each organ was corrected by a distribution test of red blood cells labeled with ⁵¹ Cr.
As shown in FIG. 4, boron cluster liposomes and PEG-liposomes showed a similar distribution tendency.

ホウ素イオンクラスターリポソームの透過型電子顕微鏡写真である。It is a transmission electron micrograph of a boron ion cluster liposome. カルボラン脂質のリポソーム構成膜中の割合を示す図である。It is a figure which shows the ratio in the liposome structure membrane of a carborane lipid. 牛胎児血清（FBS）中におけるホウ素イオンクラスターリポソームの蛍光強度を示す図である。It is a figure which shows the fluorescence intensity of the boron ion cluster liposome in fetal bovine serum (FBS). ホウ素イオンクラスターリポソームとPEG-リポソームの静脈内投与後のマウス組織における分布量を示す図である。It is a figure which shows the distribution amount in the mouse | mouth tissue after intravenous administration of a boron ion cluster liposome and PEG-liposome.

Claims (4)

一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって炭素数６〜２４のアルキル基又はアルケニル基を示し、●はＢＨを示し、○は炭素原子を示す。）
で表されるカルボラン脂質誘導体又はその塩。 General formula (1)

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents an alkyl group or alkenyl group having 6 to 24 carbon atoms, ● represents BH, and ◯ represents a carbon atom.)
Or a salt thereof. 請求項１記載の化合物又はその塩を膜構成成分として含有するリポソーム。   A liposome comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof as a membrane constituent. 請求項１記載の化合物又はその塩及び脂質類を膜構成成分として含有するリポソーム。   A liposome comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof and lipids as membrane constituents. 薬物が内封されているものである請求項２又は３記載のリポソーム。
The liposome according to claim 2 or 3, wherein the drug is encapsulated.

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