JP2005343846A - Medicinal composition for prophylaxis of allergic rhinitis - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a medicinal composition useful for prophylaxis of allergic rhinitis symptoms, especially symptoms of nasal congestion. <P>SOLUTION: This medicinal composition for the prophylaxis of allergic rhinitis comprises an antiplasmin agent and, as desired, an antiallergic agent. In the medicinal composition, the antiplasmin agent is preferably tranexamic acid. <P>COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、アレルギー性鼻炎症状、特に鼻づまりの症状を予防する上で有用な医薬組成物に関する。   The present invention relates to a pharmaceutical composition useful for preventing allergic rhinitis symptoms, particularly symptoms of nasal congestion.

近年、アレルギー性疾患の罹患者数は増加の一途を辿っており、特にアレルギー性鼻炎の罹患者の増加は著しいものがある。抗原の増加のみならず、大気汚染といった周囲の環境の変化が、アレルギーの増加の原因であると推定されている。アレルギー性疾患は外部抗原に対する生体側の過剰防衛反応であり、抗体産生細胞等の過剰対応が原因であるとされている。すなわち、人体の持つ抵抗力の過剰反応ということができる。このようなアレルギー性疾患の治療では、従来、抗ヒスタミン剤やステロイド剤等が投与されてきた（非特許文献１）。また、予防に対しても、化学伝達遊離抑制剤が投与されてきた（非特許文献１）。
アレルギー性鼻炎の予防に対しては、近年注目されており、縮合ピリダジン誘導体（特許文献１参照）、ピペリジン誘導体（特許文献２、３参照）等、アレルギー性鼻炎予防薬が開発されてきている。しかしながら、これらの薬剤を用いても充分な効果は得られず、また副作用が強く、安全性の点でも問題があった。
一方、抗プラスミン剤を利用して血管収縮剤により発現する鼻炎症状を抑える技術が公開されている（特許文献４参照）。しかしながら、この鼻炎症状はアレルギー性鼻炎とは異なるものであり、抗プラスミン剤が従来のアレルギー性鼻炎予防用の医薬組成物を超える優れたアレルギー性鼻炎の予防作用を得たという報告はない。
特許第２９６１５３４号公報 特許第３４１３１０９号公報 特許第３４３３７５２号公報 特開２００２−３３８４６１号公報 鼻アレルギー 基礎と臨床（医薬ジャーナル社） In recent years, the number of people suffering from allergic diseases has been increasing. In particular, the number of people suffering from allergic rhinitis has increased significantly. Changes in the surrounding environment such as air pollution as well as an increase in antigens are presumed to cause an increase in allergies. Allergic diseases are excessive defense reactions on the living body side against external antigens, and are considered to be caused by excessive responses such as antibody-producing cells. In other words, it can be said that the human body has an excessive reaction of resistance. In the treatment of such allergic diseases, antihistamines, steroids and the like have been conventionally administered (Non-patent Document 1). In addition, chemical transmission release inhibitors have been administered for prevention (Non-patent Document 1).
In recent years, attention has been paid to the prevention of allergic rhinitis, and allergic rhinitis preventive drugs such as condensed pyridazine derivatives (see Patent Document 1) and piperidine derivatives (see Patent Documents 2 and 3) have been developed. However, even if these drugs are used, a sufficient effect cannot be obtained, and there are problems in terms of safety due to strong side effects.
On the other hand, a technique for suppressing nasal inflammation caused by a vasoconstrictor using an antiplasmin agent has been disclosed (see Patent Document 4). However, this nasal inflammation is different from allergic rhinitis, and there is no report that an antiplasmin agent has obtained an excellent allergic rhinitis preventive effect that exceeds the conventional pharmaceutical composition for preventing allergic rhinitis.
Japanese Patent No. 2961534 Japanese Patent No. 3413109 Japanese Patent No. 3433754 JP 2002-338461 A Nasal allergy Basic and clinical (Pharmaceutical Journal)

本発明は、アレルギー性鼻炎症状、特に鼻づまりの症状を予防する上で有用な医薬組成物を提供することにある。   It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition useful for preventing allergic rhinitis symptoms, particularly symptoms of nasal congestion.

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、抗プラスミン剤が、アレルギー性鼻炎症状、特に鼻づまりを効果的に予防できることを見いだし、さらに検討を加えて本発明を完成した。   As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that an antiplasmin agent can effectively prevent allergic rhinitis symptoms, particularly nasal congestion, and further completed the present invention. .

すなわち、本発明は、
（１）抗プラスミン剤を含有するアレルギー性鼻炎予防用医薬組成物；
（２）抗プラスミン剤がトラネキサム酸である（１）記載の医薬組成物；
（３）さらに抗アレルギー剤を含有する請求項1記載の医薬組成物；
などを提供するものである。 That is, the present invention
(1) A pharmaceutical composition for preventing allergic rhinitis containing an antiplasmin agent;
(2) The pharmaceutical composition according to (1), wherein the antiplasmin agent is tranexamic acid;
(3) The pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising an antiallergic agent;
And so on.

本発明の医薬組成物は、アレルギー性鼻炎予防作用を有するので、アレルギー鼻炎症状、特に鼻づまりを予防できる。   Since the pharmaceutical composition of the present invention has an allergic rhinitis-preventing action, it can prevent allergic rhinitis symptoms, particularly nasal congestion.

本発明のアレルギー性鼻炎予防用医薬組成物の有効成分として用いる抗プラスミン剤、すなわち、抗プラスミン作用を有する薬剤は医薬の活性成分として公知であり、例えば、トラネキサム酸、イプシロン-アミノカプロン酸等が挙げられる。本発明では、これらの抗プラスミン剤を、単独でまたは２種以上混合して用いることができる。これらの抗プラスミン剤のうち、特にトラネキサム酸が好適に用いられる。
抗プラスミン剤の配合量は、特に限定するものではないが、通常、組成物全量に基づいて１０〜８０重量％程度である。 An antiplasmin agent used as an active ingredient of the pharmaceutical composition for preventing allergic rhinitis of the present invention, that is, a drug having an antiplasmin action is known as an active ingredient of a medicine, and examples thereof include tranexamic acid, epsilon-aminocaproic acid and the like. It is done. In the present invention, these antiplasmin agents can be used alone or in admixture of two or more. Of these antiplasmin agents, tranexamic acid is particularly preferably used.
The compounding amount of the antiplasmin agent is not particularly limited, but is usually about 10 to 80% by weight based on the total amount of the composition.

本発明の医薬組成物は、好ましくは、さらに抗アレルギー剤を含有する。用いる抗アレルギー剤としては、公知のものが挙げられ、例えば、ジフェンヒドラミン、イソチベンジル、イプロヘプチン、ジフェテロール、トリペレナミン、トンジルアミン、メトジラジン、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、アリメマジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、タザノラスト、ペミロラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、メキタジン、フェキソフェナジン、エメダスチン、エピナスチン、エバスチン、セチリジン、ロラタジン、ベポタスチン、オロパタジン、オザグレル、セラトロダスト、ラマトロバン、プランルカスト、ザフィルルカスト、モンテルカスト、トシル酸スプラタスト、イプラトロピウム、フルトロピウム、ベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等が単独で、または２種以上混合して使用できる。
抗アレルギー剤の配合量も特に限定するものではないが、通常、組成物全量に基づいて０．１〜６０重量％程度である。 The pharmaceutical composition of the present invention preferably further contains an antiallergic agent. Examples of the antiallergic agent to be used include known ones such as diphenhydramine, isothibenzyl, iproheptin, dipheterol, tripelenamine, tondilamine, methodirazine, carbinoxamine, clemastine, chlorpheniramine, diphenylpyralin, triprolyzine, alimemazine, promethazine, homo Chlorcyclidine, cyproheptadine, sodium cromoglycate, tranilast, amlexanox, repirinast, tazanolast, pemirolast, ketotifen, azelastine, oxatomide, mequitazine, fexofenadine, emedastine, epinastine, ebastine, cetirizine, loratarozoazine Ramatroban, Pranlukast, Zafirluka DOO, montelukast, suplatast tosilate, ipratropium, flutropium, beclomethasone, fluticasone, flunisolide, cortisone, hydrocortisone, prednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone and the like alone or a mixture of two or more thereof may be used.
The compounding amount of the antiallergic agent is not particularly limited, but is usually about 0.1 to 60% by weight based on the total amount of the composition.

本発明の医薬組成物は、種々の剤型とすることができ、特に限定するものではないが、例えば、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル内に上記細粒剤や顆粒剤等を充填したカプセル剤等の固形製剤；液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の液剤およびゼリー剤等の半固形製剤などの経口投与用製剤、特に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用固形製剤とすることが好ましい。これらの製剤は、必要に応じて薬理学的に許容される公知の担体を用いて、常法により調製することができる。   The pharmaceutical composition of the present invention can be in various dosage forms, and is not particularly limited. Or a solid preparation such as a capsule filled with granules or granules; liquid preparations such as liquids, suspensions, emulsions, syrups, and semi-solid preparations such as jelly preparations, especially tablets, granules, capsules A solid preparation for oral administration such as an agent is preferred. These preparations can be prepared by conventional methods using known pharmacologically acceptable carriers as necessary.

本発明の医薬組成物は、アレルギー性鼻炎症状、特に鼻づまりの予防に優れている。したがって、本発明の医薬組成物は、ヒト等の哺乳動物のアレルギー性鼻炎症状、特に鼻づまりの予防を目的とした医薬組成物として有用である。   The pharmaceutical composition of the present invention is excellent in preventing allergic rhinitis symptoms, particularly nasal congestion. Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a pharmaceutical composition for the purpose of preventing allergic rhinitis symptoms, particularly nasal congestion, in mammals such as humans.

本発明の医薬組成物を、例えば、ヒト等哺乳動物のアレルギー性鼻炎用予防薬として用いる場合は、常法により、各有効成分に関して通常採用される投与量で経口的に投与できる。
以下に製剤例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
なお、下記の例において特に断らない限り、各成分の配合量は成人１日の服用量を示し、常法に従い製剤化するものとする。 When the pharmaceutical composition of the present invention is used, for example, as a prophylactic agent for allergic rhinitis in mammals such as humans, it can be administered orally in a conventional manner at a dose usually employed for each active ingredient.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to formulation examples and test examples, but the present invention is not limited to these examples.
In addition, unless otherwise indicated in the following examples, the compounding amount of each component indicates the daily dose for an adult and is formulated according to a conventional method.

製剤例１Formulation Example 1

表１に示す処方に従い、日本薬局方製剤総則、錠剤の項に準じてアレルギー性鼻炎予防用の錠剤を製造した。

According to the prescription shown in Table 1, tablets for preventing allergic rhinitis were produced according to the Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations and Tablets.

試験例１Test example 1

以下の方法により、被験物質の鼻腔抵抗抑制作用を測定した。
モルモットをウレタン（１．４ｇ／ｋｇ、i.p.）で麻酔し、背位に固定する。呼吸維持のため気管を切開して肺側に気管カニューレを挿入する。さらに気管切開部より鼻咽喉内に気管カニューレを挿入し、シリコンチューブを介して、人工呼吸器（１４１Ａ、New England Medical Instruments Inc.）に接続して、４ｍＬ／回、７０回／分の頻度で鼻腔内に通気する。なお、口腔内への送気漏れを防ぐために、アロンアルフアＡ「三共」で切歯管を閉じる。鼻腔内圧は鼻腔内に挿入したチューブの側枝に接続したトランスデューサー（ＤＰ−４５−１６−２１１４、Validyne、Gould）を用いて測定する。人工呼吸器と鼻腔内チューブとの間に接続した超音波ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２、オムロン）により０．１ｍｇ／ｍＬのヒスタミン溶液（または生理食塩水）をエアロゾル化し、鼻腔内に５分間送気する。ヒスタミン吸入前（pre）および吸入終了後０、１、３、５、７、１０、１５、２０、２５および３０分の鼻腔内圧を測定する。鼻腔内圧、反応曲線下面積（ＡＵＣ）および薬物の抑制率については下記のように算出する。なお、被験物質及び媒体（注射用水）の投与はヒスタミン（または生理食塩水）の送気１時間前に経口投与する。 The nasal resistance suppression effect of the test substance was measured by the following method.
Guinea pigs are anesthetized with urethane (1.4 g / kg, ip) and fixed in the dorsal position. In order to maintain breathing, the trachea is opened and a tracheal cannula is inserted on the lung side. Further, a tracheal cannula is inserted into the nasopharynx from the tracheostomy and connected to a ventilator (141A, New England Medical Instruments Inc.) via a silicone tube at a frequency of 4 mL / time and 70 times / minute. Vents into the nasal cavity. In order to prevent air leakage into the oral cavity, the incisor tube is closed with Aron Alpha A “Sankyo”. Intranasal pressure is measured using a transducer (DP-45-16-2114, Validyne, Gould) connected to the side branch of a tube inserted into the nasal cavity. The 0.1 mg / mL histamine solution (or physiological saline) is aerosolized by an ultrasonic nebulizer (NE-U12, OMRON) connected between the ventilator and the intranasal tube, and is infused into the nasal cavity for 5 minutes. . Intranasal pressure is measured before histamine inhalation (pre) and at the end of inhalation 0, 1, 3, 5, 7, 10, 15, 20, 25 and 30 minutes. The intranasal pressure, area under the response curve (AUC), and drug inhibition rate are calculated as follows. The test substance and vehicle (water for injection) are orally administered 1 hour before insufflation of histamine (or physiological saline).

１）鼻腔内圧
ｉ）鼻腔内圧上昇値（pre値との差）
ヒスタミン吸入終了後の各時点での鼻腔内圧から吸入前のそれを差し引いた値をその時点における鼻腔内圧上昇値とする。数値はｈＰａに換算して表記する（１．０ｃｍＨ_２Ｏ＝０．９８１ｈＰａ）。
ii)反応曲線下面積（ＡＵＣ）
上記ｉ）で求めた吸入終了後０〜３０分間における経時的な鼻腔内圧上昇値から、ＡＵＣ_０−３０（ｈＰａ・ｍｉｎ）を算出する。
２）薬物の抑制率
ヒスタミン吸入終了後におけるＡＵＣ_０−３０において、対照群（Ｖ）および被験物質群（Ａ）におけるヒスタミン吸入後の値ならびに生理食塩液吸入終了後の値（Ｃ）から以下の式により抑制率を算出し、鼻腔内圧上昇の抑制を比較する。

1) Intranasal pressure i) Increased intranasal pressure (difference from pre value)
The value obtained by subtracting that before inhalation from the intranasal pressure at each time point after histamine inhalation is taken as the increase in intranasal pressure at that time point. Numerical values are expressed in terms of hPa (1.0 cmH ₂ O = 0.981 hPa).
ii) Area under the reaction curve (AUC)
AUC _0-30 (hPa · min) is calculated from the increase in intranasal pressure over time from 0 to 30 minutes after the end of inhalation obtained in i) above.
2) Drug inhibition rate In AUC _0-30 after the end of histamine inhalation, the value after inhalation of histamine and the value after end of inhalation of physiological saline (C) in the control group (V) and the test substance group (A) are as follows. The suppression rate is calculated by the equation, and the suppression of the increase in intranasal pressure is compared.

試験群構成は表２のとおりである。

The test group composition is shown in Table 2.

結果を図１に示す。
図１に示すごとく、トラネキサム酸をヒスタミン送気１時間前に経口投与すると、１００ｍｇ／ｋｇ投与群では１７．９％、３００ｍｇ／ｋｇ投与群では５１．４％、１０００ｍｇ／ｋｇ投与群では７８．４％と用量依存的に鼻腔抵抗を抑制する。 The results are shown in FIG.
As shown in FIG. 1, when tranexamic acid was orally administered 1 hour before histamine insufflation, 17.9% in the 100 mg / kg administration group, 51.4% in the 300 mg / kg administration group, and 78. in the 1000 mg / kg administration group. Suppresses nasal resistance in a dose-dependent manner of 4%.

以上記載したごとく、本発明によれば、優れた効果を有するアレルギー性鼻炎予防用の医薬組成物を提供することができる。   As described above, according to the present invention, a pharmaceutical composition for preventing allergic rhinitis having excellent effects can be provided.

図１は、試験例１における鼻腔内圧抑制試験の結果を示すグラフである。FIG. 1 is a graph showing the results of an intranasal pressure suppression test in Test Example 1.

Claims (3)

抗プラスミン剤を含有するアレルギー性鼻炎予防用医薬組成物。   A pharmaceutical composition for preventing allergic rhinitis, comprising an antiplasmin agent. 抗プラスミン剤がトラネキサム酸である請求項１記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the antiplasmin agent is tranexamic acid. さらに抗アレルギー剤を含有する請求項1記載の医薬組成物。
2. The pharmaceutical composition according to claim 1, further comprising an antiallergic agent.

Images