JP2005343835A

JP2005343835A - Method for preparation of optically active 2, 5-2 substituted pyrrolidine derivative

Info

Publication number: JP2005343835A
Application number: JP2004166523A
Authority: JP
Inventors: Takashi Nakayama; 敬司中山; Yuichiro Hayakawa; 雄一郎早川
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2004-06-04
Publication date: 2005-12-15

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a simple method for preparation of an optically active 2, 5-2 substituted pyrrolidine compound in high purity. SOLUTION: The invention relates to the method for preparation of mixture of three kind of diastereomers represented by formulas (3A), (3B) and (3C) comprising a reaction of a derivative of adipic acid with an optically active amine compound or its salt in the presence of a phase-transfer catalyst such as tetrabutylammonium chloride, etc., under a basic condition such as sodium hydroxide, etc. (In the formulas R<SP>1</SP>, R<SP>a</SP>, R<SP>b</SP>and R<SP>c</SP>are not the same as each other, H, a phenyl group, a benzyl group, a naphthyl group or a 1-6C alkyl group). COPYRIGHT: (C)2006,JPO&NCIPI

Description

本発明は、他のエナンチオマー（あるいはジアステレオマー）を含まない光学活性２，５−２置換ピロリジンの製造法に関する。 The present invention relates to a process for producing an optically active 2,5-2 substituted pyrrolidine free from other enantiomers (or diastereomers).

２位、５位それぞれに置換基を有する２置換ピロリジンは、２位、５位の立体としてシス、トランスの幾何異性体が存在し、また、２位、５位の置換基を有する炭素原子が不斉炭素となり対掌体関係の異性体が存在する。この様な２，５−２置換ピロリジンは生理活性物質の製造中間体として有用である（特許文献１〜５）。しかしながら生理活性物質は光学活性な化合物であることが多く、製造中間体も光学活性体が必要とされるところ、従来の製造方法によってはシス、トランスの幾何異性体をカラムクロマトグラフィー等で分取し、さらに光学分割等により光学活性体を得なければならなかったため、工業的な製法としては不向きであった（非特許文献１）。 The 2-substituted pyrrolidines having substituents at the 2- and 5-positions respectively have cis and trans geometric isomers as the 2- and 5-positions, and the carbon atoms having substituents at the 2- and 5-positions It is an asymmetric carbon and there is an enantiomer related isomer. Such 2,5-2 substituted pyrrolidines are useful as intermediates for the production of physiologically active substances (Patent Documents 1 to 5). However, physiologically active substances are often optically active compounds, and optical intermediates are also required for production intermediates. Depending on conventional production methods, geometrical isomers of cis and trans may be separated by column chromatography or the like. However, since an optically active substance had to be obtained by optical resolution or the like, it was unsuitable as an industrial production method (Non-patent Document 1).

また、２，５−２置換ピロリジンはキラルアミンを用いるアジピン酸誘導体との反応で製造できるものの、幾何異性体を製造するには、アジピン酸誘導体の異性化という工程が必要であり、さらに光学異性体を製造するにはジアステレオ異性体を危険な試薬である水素化ナトリウムを用いた加水分解反応や、環境負荷の大きい−６０℃での超低温晶析反応等が必要とされ、工業的には不向きであった（非特許文献１）。
ＷＯ０３／０４５３９５ＷＯ０３／０１５７７８ＷＯ０２／０８８０９５ＷＯ０２／０６０８９４ＵＳ２００４００１４７４４Ａ Yamamoto Y., Synthesis March 1993, p298-302 Although 2,5-2 substituted pyrrolidines can be produced by reaction with adipic acid derivatives using chiral amines, the production of geometric isomers requires a step of isomerization of adipic acid derivatives, and optical isomers. To produce diastereoisomers, such as hydrolysis using sodium hydride, which is a dangerous reagent, and ultra-low temperature crystallization reaction at -60 ° C., which has a large environmental load, is not suitable for industrial use. (Non-Patent Document 1).
WO 03/045395 WO 03/015778 WO 02/088095 WO 02/060894 US2004014744A Yamamoto Y., Synthesis March 1993, p298-302

本発明の目的は、生理活性物質の製造中間体として有用である光学活性な２，５−２置換ピロリジン化合物に関し、対掌体的に純粋な対掌体化合物、あるいはジアステレオマー的に純粋なジアステレオマーを簡便かつ高光学純度で製造する方法を提供することにある。 The object of the present invention relates to an optically active 2,5-2 substituted pyrrolidine compound useful as an intermediate for the production of a physiologically active substance, and relates to an enantiomerically pure enantiomer compound or a diastereomerically pure compound. An object of the present invention is to provide a method for producing a diastereomer simply and with high optical purity.

本発明者らは鋭意研究した結果、通常単一のジアステレオマーしか与えないメソ化合物のアジピン酸誘導体に対して、塩基性条件、相間移動触媒の存在下、単一のキラリティーの光学活性な置換基を有するアミン化合物を使用して閉環反応を行うと、アジピン酸誘導体が異性化を起こしながら反応が進行することを見出した。また、これにより生成物が３種のジアステレオマーの混合物である２，５−２置換ピロリジンとなるが、この混合物から一つのジアステレオマーを塩化速度の差を利用した分離操作、もしくは安価かつ安全なアルカリで選択的に加水分解を行うことにより分離可能であることを見出した。また、残りの２つのジアステレオ混合物から所望のジアステレオマーを晶析等により固形物として容易に得られることを見出した。さらに、分離されたジアステレオマーは還元することにより各ジアステレオマーアルコール体に導くことができることを見出した。 As a result of diligent research, the present inventors have shown that an optically active compound having a single chirality in the presence of a basic condition and a phase transfer catalyst is obtained for an adipic acid derivative of a meso compound that usually gives only a single diastereomer. It has been found that when a ring closure reaction is carried out using an amine compound having a substituent, the reaction proceeds while causing isomerization of the adipic acid derivative. This also results in the product being a 2,5-2 substituted pyrrolidine, which is a mixture of three diastereomers. One diastereomer is separated from this mixture using the difference in the chlorination rate, or is inexpensive and It was found that separation is possible by selective hydrolysis with a safe alkali. Moreover, it discovered that a desired diastereomer could be easily obtained as a solid by crystallization or the like from the remaining two diastereomeric mixtures. Furthermore, it discovered that the diastereomer isolate | separated can be guide | induced to each diastereomeric alcohol body by reducing.

すなわち、本発明は、式（１） That is, the present invention provides the formula (1)

（式中、Ｒ¹はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２） (In the formula, R ¹ represents an ester residue, and X represents a halogen atom, an arylsulfonyloxy group or an alkylsulfonyloxy group.)
A compound represented by formula (2)

（式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させることを特徴とする式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ） (In the formula, R ^a , R ^b, and R ^c are not the same, and phenyl group, benzyl group, naphthyl group, ^C 1-6 alkyl group (these aromatic rings or alkyl groups are halogen atoms, nitro groups, , May have one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms), or a hydrogen atom.)
(3A), (3B) and (3C), wherein the optically active compound having a single chirality or a salt thereof is reacted in the presence of a phase transfer catalyst under basic conditions.

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物の製造法を提供するものである。 (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A method for producing a mixture of three diastereomers represented by the formula:

また、本発明は、式（１） Further, the present invention provides the formula (1)

（式中、Ｒ¹およびＸは前記と同じ。）
で表される化合物と、式（２） (In the formula, R ¹ and X are the same as above.)
A compound represented by formula (2)

（式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ） (In the formula, R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
Is reacted with a single chiral optically active compound or a salt thereof in the presence of a phase transfer catalyst under basic conditions to give the formulas (3A), (3B) and (3C)

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、次いで酸を反応させて塩として分離することを特徴とする式（３Ｃ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers represented by formula (3C), and then reacting with an acid to separate the salt as a salt (3C)

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される化合物の製造法を提供するものである。 (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
The manufacturing method of the compound represented by these is provided.

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離することを特徴とする式（３Ａ）または（３Ｂ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C), reacted with an acid to remove the diastereomer of formula (3C) as a salt, and then separating the two diastereomers. 3A) or (3B)

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される各ジアステレオマーの製造法を提供するものである。 (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
The manufacturing method of each diastereomer represented by these is provided.

さらに本発明は、式（１） Furthermore, the present invention provides a compound of formula (1)

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離することを特徴とする式（３Ａ）または（３Ｂ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
Characterized in that a mixture of three diastereomers of formula (3) is obtained, the base is reacted to hydrolyze the diastereomers of formula (3C) and then the two diastereomers are separated. Formula (3A) or (3B)

さらに、本発明は、式（１） Furthermore, the present invention provides a compound of formula (1)

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ａ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C) is obtained, reacted with an acid to remove the diastereomer of formula (3C) as a salt, and then the two diastereomers are separated to give a mixture of formula (3A)

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする式（４Ａ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A diastereomer represented by formula (4A), wherein the diastereomer is reduced:

（式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法を提供するものである。 (In the formula, R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
The manufacturing method of the diastereomer represented by these is provided.

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ｂ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C) is reacted to remove the diastereomer of formula (3C) as a salt, and then the two diastereomers are separated to give a mixture of formula (3B)

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする、式（４Ｂ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A diastereomer represented by formula (4B), wherein the diastereomer is reduced:

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ａ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C) is obtained, reacted with a base to hydrolyze the diastereomers of formula (3C), and then the two diastereomers are separated to give a mixture of formula (3A)

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする、式（４Ａ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A diastereomer represented by formula (4A), wherein the diastereomer is reduced:

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ｂ） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C) is obtained, reacted with a base to hydrolyze the diastereomers of formula (3C), and then the two diastereomers are separated to give a mixture of formula (3B)

本発明の製造方法を用いることによって、生理活性物質の有用中間体である３種のジアステレオマーを含む光学活性２，５−２置換ピロリジン誘導体を、環境負荷の少ない工業的製造法で作り分けることが可能となった。 By using the production method of the present invention, optically active 2,5-2 substituted pyrrolidine derivatives containing three kinds of diastereomers, which are useful intermediates of physiologically active substances, are separately produced by an industrial production method with a low environmental load. It became possible.

本発明を反応式で示せば次のとおりである。 The present invention can be represented by the following reaction formula.

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。） (In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)

上記式（１）中、Ｒ¹はエステル残基を示し、例えばアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基等である。アルキル基としては炭素数１〜８のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基、例えばフェニル基を挙げることができるが、このアリール基は、さらにニトロ基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基等で置換されていてもよい。アラルキル基としては、炭素数６〜１２のアリール基と炭素数１〜６のアルキレン基とから構成されているもので、例えばベンジル基を挙げることができる。このアラルキル基は、さらにニトロ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基等で置換されていてもよい。これらのうちでＲ¹としてはアルキル基であることが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であることがより好ましく、メチル基であることが特に好ましい。 In said formula (1), R < ¹ > shows an ester residue, for example, an alkyl group, an aryl group, an alkenyl group, an aralkyl group etc. Examples of the alkyl group include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, and a t-butyl group. Examples of the aryl group include an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as a phenyl group. The aryl group is further substituted with a nitro group, an alkoxy group, a cyano group, a halogen atom, an amino group, or the like. Also good. The aralkyl group is composed of an aryl group having 6 to 12 carbon atoms and an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a benzyl group. This aralkyl group may be further substituted with a nitro group, an alkoxy group, an alkyl group, a cyano group, a halogen atom, an amino group, or the like. Of these, R ¹ is preferably an alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, or a t-butyl group, and more preferably a methyl group. It is particularly preferred.

Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。ここでハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられるが、臭素原子が特に好ましい。アルキルスルホニルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。アリールスルホニルオキシ基としては、炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ基等が挙げられる。このアリールスルホニルオキシ基には、アルキル基などの置換基を有していてもよく、その例としてはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。 X represents a halogen atom, an arylsulfonyloxy group or an alkylsulfonyloxy group. Here, examples of the halogen atom include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a bromine atom is particularly preferable. Examples of the alkylsulfonyloxy group include an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methanesulfonyloxy group. Examples of the arylsulfonyloxy group include arylsulfonyloxy groups having 6 to 10 carbon atoms, such as a benzenesulfonyloxy group. This arylsulfonyloxy group may have a substituent such as an alkyl group, and examples thereof include a p-toluenesulfonyloxy group.

式（１）のアジピン酸誘導体（化合物（１）ともいう）は、例えばＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．III １９５５，６２３に記載の方法により、アジピン酸クロリドから簡便に合成できる。 The adipic acid derivative of formula (1) (also referred to as compound (1)) is described in, for example, Org. Synth. Coll. Vol. It can be easily synthesized from adipic acid chloride by the method described in III 1955,623.

式（２）のアミン化合物（化合物（２）ともいう）は、単一のキラリティーの光学活性な化合物である。この、「単一のキラリティーの光学活性な化合物」とは次のような化合物である。すなわち、１または２以上の不斉炭素を有する光学活性な化合物であって、他の光学活性な異性体（エナンチオマー、あるいはジアステレオマー等）を含まず、単一の異性体からなる化合物を意味する。ここで「他の光学活性な異性体を含まず」あるいは「単一の」との語は、他の光学活性をまったく含まない場合を意味することはいうまでもないが、化学的に純粋と認められる程度あれば微量の他の光学活性な異性体を含んでいてもよい。この微量の他の光学活性な異性体の含有量は、物性や生理活性に影響を与えない程度であればよい。
化合物（２）は、光学活性なアミン化合物であれば、天然物や、合成化合物いずれであってもよい。化合物（２）は、単一の異性体のみからなる化合物であり、異性体としては、対掌体でも、ジアステレオマーでもいずれでもよいが、化合物（２）としては単一の対掌体であるか、単一のジアステレオマーであるかのいずれかである。 The amine compound of formula (2) (also referred to as compound (2)) is a single chiral optically active compound. The “single chiral optically active compound” is the following compound. That is, an optically active compound having one or more asymmetric carbons, which does not contain other optically active isomers (such as enantiomers or diastereomers) and consists of a single isomer To do. Here, the term “not containing other optically active isomers” or “single” means that it does not contain any other optical activity, but it is chemically pure. A trace amount of other optically active isomers may be contained as long as it is recognized. The content of this trace amount of other optically active isomers only needs to be an extent that does not affect physical properties or physiological activity.
The compound (2) may be either a natural product or a synthetic compound as long as it is an optically active amine compound. Compound (2) is a compound consisting of only a single isomer. The isomer may be either an enantiomer or a diastereomer, but compound (2) is a single enantiomer. Either a single diastereomer.

Ｒ^a、Ｒ^b、またはＲ^cがアルキル基であるとき、このアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等の炭素数１〜８のアルキル基を挙げることができる。 When R ^a , R ^b , or R ^c is an alkyl group, the alkyl group may be linear or branched. Specifically, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, 1, C1-C8 alkyl groups, such as 1-dimethylpropyl group, n-hexyl group, and isohexyl group, can be mentioned.

Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの好ましい組み合わせとしては、フェニル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１種類以上の基１個以上を置換基として有していてもよい。）、および水素原子の組み合わせである。さらに好ましくは、フェニル基、メチル基、および水素原子の組み合わせを挙げることができる。 As ^a preferable combination of R ^a , R ^b and R ^c , a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (these aromatic rings or alkyl groups are a halogen atom, a nitro group, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and One or more groups selected from the group consisting of alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, which may have one or more substituents, and a combination of hydrogen atoms. More preferably, the combination of a phenyl group, a methyl group, and a hydrogen atom can be mentioned.

式（２）中の−^*Ｃ（Ｒ^a）（Ｒ^b）（Ｒ^c）として好ましいものは、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、１−（４−クロロフェニル）エチル基、１−（４−ニトロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基および１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基等である。これらのうちで特に好ましいものとしては、１−フェニルエチル基である。 Preferred ^as- ^* C (R ^<a> ) (R ^ ) (R ^<c ^> ) in formula (2) is a 1-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group of (R)-or (S) -configuration, 1-phenyl-2- (p-tolyl) ethyl group, 1- (1-naphthyl) ethyl group, 1- (4-methoxyphenyl) ethyl group, 1- (4-chlorophenyl) ethyl group, 1- (4- Nitrophenyl) ethyl group, 1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl group, 1- (2,4-dinitrophenyl) ethyl group, 1- (3,5-dichlorophenyl) ethyl group and 1- (3,5- Dinitrophenyl) ethyl group and the like. Of these, a 1-phenylethyl group is particularly preferable.

化合物（１）と化合物（２）の反応は、相間移動触媒の存在下、塩基性条件で行われる。
化合物（２）は塩（酸付加塩）であってもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩あるいは硝酸塩等の無機酸塩を例示することができる。化合物（２）として（酸付加）塩を使用するときは、この塩を遊離の塩基にできる量の塩基を添加することが必要である。 The reaction between the compound (1) and the compound (2) is performed under basic conditions in the presence of a phase transfer catalyst.
Compound (2) may be a salt (acid addition salt), and examples thereof include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide and nitrate. When a (acid addition) salt is used as compound (2), it is necessary to add an amount of base that can make this salt a free base.

使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のアミン；フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、等のアルカリ金属フッ化物を挙げることができる。塩基の量は化合物（１）１モルあたり、１〜５０モルが好ましく、特に１〜３モルが好ましい。 Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, rubidium hydroxide and cesium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; Examples include amines such as triethylamine, pyridine, and dimethylaminopyridine; alkali metal fluorides such as sodium fluoride, potassium fluoride, and cesium fluoride. The amount of the base is preferably 1 to 50 mol, particularly preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound (1).

相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラアンモニウムスルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩；テトラブチルホスホニウムブロミド等の４級ホスホニウム塩；クラウンエーテル等を挙げることができる。これらのうちで、テトラブチルアンモニウムブロミドを用いることが望ましい。 Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium iodide, tetraammonium sulfate, and trioctylmethylammonium chloride; quaternary phosphonium salts such as tetrabutylphosphonium bromide; A crown ether etc. can be mentioned. Of these, it is desirable to use tetrabutylammonium bromide.

相間移動触媒は、化合物（１）に対して、１．０〜２０mol％の範囲で使用することが好ましく、５．０〜１０mol％の範囲で使用することがより好ましい。 The phase transfer catalyst is preferably used in the range of 1.0 to 20 mol%, more preferably in the range of 5.0 to 10 mol%, relative to the compound (1).

この反応は、反応を阻害することがなければいずれの溶媒も使用できる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル等の含窒素系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。さらにこれらの溶媒は混合溶媒としてもよく、必要に応じて含水溶媒として使用してもよい。溶媒としてはアミド類あるいは含水アミド類を使用するのがよい。 Any solvent can be used for this reaction as long as the reaction is not inhibited. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile; aromatic hydrocarbons such as toluene; aliphatic carbonization such as hexane and cyclohexane Examples thereof include hydrogen; esters such as ethyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform. Further, these solvents may be mixed solvents, and may be used as a hydrous solvent as necessary. As the solvent, amides or hydrous amides are preferably used.

化合物（１）と化合物（２）の反応は、１０〜４８時間行えばよい。使用する溶媒と塩基の組み合わせによっては数時間程度で反応を完結することもできる。本反応は、いずれの場合も−２０℃から１００℃程度の範囲の温度で行えばよく、好ましくは室温から６０℃の温度範囲である。 The reaction between the compound (1) and the compound (2) may be performed for 10 to 48 hours. Depending on the combination of solvent and base used, the reaction can be completed in about several hours. In any case, this reaction may be carried out at a temperature in the range of about −20 ° C. to 100 ° C., preferably in the temperature range of room temperature to 60 ° C.

反応終了後、化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）のジアステレオマー混合物（これらを化合物（３）ともいう）は、一般法に従って反応混合物より採取される。すなわち、ろ過、分液操作等により、無機物をろ取、または水層に取り除き、有機層の溶媒を留去することによって得られる。また、不純物は酸性水溶液で化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）をすべて塩化させて水層に移動させ、有機溶媒で洗浄を行い、中和操作を経て後再び有機層へ抽出操作を行い、溶媒を留去することによって純度の高いジアステレオマー混合物（化合物（３））を得ることができる。 After completion of the reaction, a diastereomeric mixture of compounds (3A), (3B) and (3C) (these are also referred to as compound (3)) is collected from the reaction mixture according to a general method. That is, it can be obtained by filtering or removing the inorganic substance by filtration or separating operation and removing the solvent from the organic layer. In addition, the impurities are acidic aqueous solutions, all of the compounds (3A), (3B) and (3C) are salified and transferred to the aqueous layer, washed with an organic solvent, neutralized and then extracted again into the organic layer. The diastereomer mixture (compound (3)) with high purity can be obtained by carrying out and distilling off the solvent.

化合物（３）のジアステレオマーすべてが遊離体では油状物であることもあるが、その際は酸を添加して酸付加塩とする等して固形物に変換すればよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩）、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩（カルボン酸塩）等の有機酸塩を挙げることができる。さらに、遊離体や塩は水和物として存在することもある。 All of the diastereomers of compound (3) may be oily in the free form, but in that case, it may be converted to a solid by adding an acid to form an acid addition salt. Examples of acid addition salts include hydrochlorides, sulfates, nitrates, hydrobromides, hydroiodides, phosphates and other inorganic acid salts, or methanesulfonates and benzenesulfonates. And organic acid salts such as paratoluenesulfonate (sulfonate), acetate, citrate, maleate, fumarate, lactate, and tartrate (carboxylate). Furthermore, free forms and salts may exist as hydrates.

生成した化合物（３）は、３種のジアステレオマー混合物として存在する。しかしながら、−^*Ｃ（Ｒ^a）（Ｒ^b）（Ｒ^c）部分は単一の異性なので、これらの３種のジアステレオマーは対掌体関係とはならない。したがって、化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）のジアステレオマーは物性の異なるジアステレオマーとなる。この物性の違いによって３種のジアステレオマーの分離が可能なことを本発明者は見出したのである。 The resulting compound (3) exists as a mixture of three diastereomers. However, since the — ^* C (R ^a ) (R ^b ) (R ^c ) moiety is a single isomer, these three diastereomers are not enantiomerically related. Accordingly, the diastereomers of compounds (3A), (3B) and (3C) are diastereomers having different physical properties. The present inventor has found that the three diastereomers can be separated by this difference in physical properties.

３種のジアステレオマー混合物である化合物（３）は、酸性条件下における塩化速度の差を用いることにより、一部のジアステレオマーを選択的に塩化させることにより系外へ排出し、ジアステレオマーを分割することができる。すなわち、化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）のうち、有機溶媒の存在下、酸性条件では化合物（３Ｃ）のみが塩化され、固体化、または酸性水溶液中に排出され、有機層は化合物（３Ａ）と（３Ｂ）の２種のジアステレオマー混合物のみとなる。酸性条件としては、特定の有機溶媒の存在下、化合物（３Ａ）〜（３Ｃ）に対して、０．４当量〜１．０当量の酸を用いて分液操作を行う条件が挙げられる。 Compound (3), which is a mixture of three diastereomers, is discharged out of the system by selective chlorination of some diastereomers by using the difference in chlorination rate under acidic conditions. Mer can be divided. That is, among the compounds (3A), (3B) and (3C), only the compound (3C) is salified under acidic conditions in the presence of an organic solvent, and solidified or discharged into an acidic aqueous solution. Only two diastereomeric mixtures of (3A) and (3B) are obtained. As acidic conditions, the conditions which perform liquid separation operation using 0.4 equivalent-1.0 equivalent acid with respect to compound (3A)-(3C) in presence of a specific organic solvent are mentioned.

塩化反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等の無機酸類、あるいはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（スルホン酸）、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸（カルボン酸塩）等の有機酸が挙げられるが、塩酸を用いるのが好ましい。 Acids used for the chlorination reaction include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid (sulfonic acid), acetic acid , Citric acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid (carboxylate) and the like, and hydrochloric acid is preferred.

塩化により分取した化合物（３Ｃ）は、適当な塩基による中和反応の後、抽出操作を行い、有機層の溶媒を留去することによって容易に単離することができる。 The compound (3C) fractionated by chlorination can be easily isolated by carrying out an extraction operation after neutralization with an appropriate base and distilling off the solvent in the organic layer.

化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）の３種のジアステレオマーの混合物は、塩基を用いて加水分解反応を行うと化合物（３Ｃ）のみが選択的に加水分解され、化合物（３Ａ）と（３Ｂ）の２種のジアステレオ混合物となる。 When a mixture of the three diastereomers of compounds (3A), (3B) and (3C) is subjected to a hydrolysis reaction using a base, only compound (3C) is selectively hydrolyzed, resulting in compound (3A). And (3B) two diastereomeric mixtures.

加水分解に用いる溶媒は、反応を阻害することがなければいずれの溶媒も使用できる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル等の含窒素系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；等を挙げることができる。さらにこれらの溶媒は混合溶媒としてもよく、含水溶媒として使用することが好ましい。溶媒としてはアルコール類あるいは含水アルコール類を使用するのがよく、特に含水メタノールが好ましい。 Any solvent can be used as the solvent used for the hydrolysis as long as the reaction is not inhibited. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile; aromatic hydrocarbons such as toluene; aliphatic carbonization such as hexane and cyclohexane And hydrogen; esters such as ethyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; and the like. Further, these solvents may be mixed solvents and are preferably used as water-containing solvents. As the solvent, alcohols or hydrous alcohols are preferably used, and hydrous methanol is particularly preferable.

塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸化物等が挙げられるが、これらのうち水酸化リチウムを用いることが望ましい。これらの塩基は水溶液として用いるのが好ましい。 Bases include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, rubidium hydroxide, cesium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate Of these, lithium hydroxide is preferably used. These bases are preferably used as an aqueous solution.

加水分解反応における溶媒の量は化合物（３）に対して１．０〜１０v/wの範囲で使用することが望ましく、特に２〜５v/wの間で使用することが好ましい。また、用いる塩基の当量は化合物（３）に対して０．４〜３当量、特に０．５〜１．２当量の範囲で使用することが好ましい。 The amount of the solvent in the hydrolysis reaction is desirably used in the range of 1.0 to 10 v / w, particularly preferably 2 to 5 v / w, relative to the compound (3). Moreover, it is preferable to use the equivalent of the base to be used in the range of 0.4-3 equivalent, especially 0.5-1.2 equivalent with respect to the compound (3).

このような加水分解反応または塩化反応により、３種のジアステレオマーのうち、化合物（３Ｃ）は、反応系外へ排出される。これによりジアステレオマーは化合物（３Ａ）と（３Ｂ）の２種となり、これらは物性が全く異なるジアステレオマーであることから、一方を固体にて析出させ分離することができる。２種のジアステレオマーのいずれが析出するかは化合物（２）の置換基−^*Ｃ（Ｒ^a）（Ｒ^b）（Ｒ^c）によって定まる。一方のジアステレオマーが析出するときに他方のジアステレオマーを析出させたいときは、反対の異性の−^*Ｃ（Ｒ^a）（Ｒ^b）（Ｒ^c）を有する化合物（２）を反応に使用すればよい。 Of such three diastereomers, compound (3C) is discharged out of the reaction system by such hydrolysis reaction or chlorination reaction. As a result, the diastereomers become two kinds of compounds (3A) and (3B), and these are diastereomers having completely different physical properties, so that one can be precipitated and separated as a solid. Which of the two diastereomers precipitates is determined by the substituent of compound (2) — ^* C (R ^a ) (R ^b ) (R ^c ). When one diastereomer is precipitated and the other diastereomer is to be precipitated, the compound (2) having the opposite isomeric- ^* C (R ^a ) (R ^b ) (R ^c ) is reacted. Use it.

より具体的には、化合物（３Ａ）と（３Ｂ）は晶析より分離することができる。晶析に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル等の含窒素系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素；ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；等を挙げることができる。さらにこれらの溶媒は混合溶媒としてもよく、含水溶媒として使用してもよく、特にジイソプロピルエーテルとヘプタンの混合溶媒が好ましい。従来は、ジエチルエーテルとヘキサンとの混合溶媒中、−６０℃２時間で晶析が行われていたが、本溶媒を用いることにより、晶析を−２０℃〜１０℃の範囲で行うことができ、特殊設備を要さず、工業的生産において有利である。 More specifically, the compounds (3A) and (3B) can be separated by crystallization. Solvents used for crystallization are alcohols such as methanol, ethanol and propanol; ethers such as diethyl ether, isopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone; nitrogen-containing solvents such as acetonitrile; aromatics such as toluene Hydrocarbons; aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and cyclohexane; esters such as ethyl acetate; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; Further, these solvents may be used as a mixed solvent or a water-containing solvent, and a mixed solvent of diisopropyl ether and heptane is particularly preferable. Conventionally, crystallization was performed in a mixed solvent of diethyl ether and hexane at −60 ° C. for 2 hours. By using this solvent, crystallization can be performed in a range of −20 ° C. to 10 ° C. It does not require special equipment and is advantageous in industrial production.

得られた化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）の各ジアステレオマーは、それぞれ種々の光学活性体へ誘導することができる。例えば、前記反応式の如く、２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジンに誘導することができる（（化３７）では、化合物（３Ａ）および（３Ｂ）を例にして示す）。 Each diastereomer of the obtained compounds (3A), (3B) and (3C) can be derived into various optically active substances. For example, as shown in the above reaction formula, it can be derived into 2,5-bis (hydroxymethyl) pyrrolidine ((Chemical Formula 37) shows compounds (3A) and (3B) as examples).

すなわち、化合物（３Ａ）または（３Ｂ）を還元することにより化合物（４Ａ）または（４Ｂ）が得られ、さらに−^*Ｃ（Ｒ^a）（Ｒ^b）（Ｒ^c）を脱離させることにより化合物（５Ａ）または（５Ｂ）がそれぞれ得られる。 That is, compound (4A) or (4B) can be obtained by reducing compound (3A) or (3B), and further by removing- ^* C (R ^a ) (R ^b ) (R ^c ) (5A) or (5B) is obtained, respectively.

化合物（３Ａ）または（３Ｂ）の還元は、ヒドリド還元によるのが好ましい。
ヒドリド系還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、Ｒｅｄ−Ａｌなどが挙げられ、特にＲｅｄ-Ａｌを使用することが好ましい。
この反応の溶媒は、反応に対して不活性なものであればいずれのものも使用可能であるが、好ましくは、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げることができる。
本反応は、−５０℃から１００℃の範囲の温度で行えばよいが、好ましくは０℃から室温の範囲である。還元剤の当量は化合物（３Ａ）または（３Ｂ）に対して２．０〜４．０使用することが好ましい。 The reduction of compound (3A) or (3B) is preferably by hydride reduction.
Examples of the hydride-based reducing agent include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, Red-Al and the like, and it is particularly preferable to use Red-Al.
Any solvent can be used as long as it is inert to the reaction, and ethers such as diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran can be preferably used. .
This reaction may be performed at a temperature in the range of −50 ° C. to 100 ° C., but preferably in the range of 0 ° C. to room temperature. The reducing agent is preferably used in an amount of 2.0 to 4.0 with respect to the compound (3A) or (3B).

また、置換基−^*Ｃ（Ｒ^a）（Ｒ^b）（Ｒ^c）の脱離反応としては、例えば接触的水素添加あるいは水素移動型還元が好ましい。
接触的水素添加反応では、その触媒としてパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル等が適用できるが、特にパラジウム−炭素が好ましい。また、水素移動型還元では、水素源としてギ酸、ギ酸アンモニウム、イソプロピルアルコールなどがあり、触媒としてはパラジウム−炭素、ロジウム、ルテニウムなどが適用できるが、特にギ酸アンモニウム、パラジウム−炭素の組み合わせが好ましい。
この反応の溶媒は、反応に対して不活性なものであればいずれのものも使用可能であるが、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げることができる。またこれらの溶媒に水を添加して行ってもよい。
本反応は、−５０℃〜１００℃の範囲の温度で行えばよいが、好ましくは０℃〜室温の範囲である。また、接触水素添加の際には水素ガスの圧力は、１気圧〜１００気圧の範囲で実施すればよい。 In addition, as the elimination reaction of the substituent — ^* C (R ^a ) (R ^b ) (R ^c ), for example, catalytic hydrogenation or hydrogen transfer type reduction is preferable.
In the catalytic hydrogenation reaction, palladium-carbon, palladium hydroxide, Raney nickel or the like can be used as the catalyst, but palladium-carbon is particularly preferable. In the hydrogen transfer type reduction, formic acid, ammonium formate, isopropyl alcohol and the like are available as a hydrogen source, and palladium-carbon, rhodium, ruthenium and the like can be applied as a catalyst, but a combination of ammonium formate and palladium-carbon is particularly preferable.
Any solvent can be used as long as it is inert to the reaction. Preferred examples include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and isopropanol, and ethers such as tetrahydrofuran. Can do. Further, water may be added to these solvents.
This reaction may be performed at a temperature in the range of −50 ° C. to 100 ° C., but preferably in the range of 0 ° C. to room temperature. Moreover, what is necessary is just to implement the pressure of hydrogen gas in the range of 1 atmosphere-100 atmospheres in the case of catalytic hydrogenation.

以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例１：（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］］−２，５−ビス（メトキシカルボニル）ピロリジン
反応容器１のジメチルアセトアミド（１０５Ｌ）中に、（Ｒ）−フェニルエチルアミン（１７．５Ｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．９kg、１０mol%）と炭酸ナトリウム（１９．１kg）を連続的に入れ、４０℃で攪拌した。反応容器２でジメチルアセトアミド（４５Ｌ）にジメチル−メソ−２，５−ジブロモアジペート（３０kg）を溶解させ、反応容器１に７時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃で１２時間攪拌を行った。反応終了後、酢酸エチル（９０Ｌ）を入れ、ろ取し、不要な無機塩をろ去した。酢酸エチル（１２０Ｌ）を追加し、有機層を水（１５０Ｌ）で２回洗浄し、溶媒を留去した。溶媒留去後、１Ｎ−塩酸（１５０Ｌ）と酢酸エチル（６０Ｌ）を入れ、分液操作を行った。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ（６０Ｌ）で洗浄し、塩酸層を合わせた。合わせた塩酸層にＩＰＥ（１５０Ｌ）を入れ、炭酸ナトリウムで水層のpHが７．０〜８．０になるように中和した。中和後、分液操作により有機層を分離し、溶媒を留去した。以上の操作を連続３バッチ行った。３バッチ分の溶媒留去残渣をあわせ、メタノール（５６．５Ｌ）、を入れ、１０℃以下まで冷却した。そこに４Ｎ−ＬｉＯＨ（１７．７Ｌ）を２時間掛けて滴下した。滴下終了後４時間攪拌をした。反応終了後１Ｎ塩酸でpHが８〜１０になるまで中和をした。中和後、メタノールを留去し、ＩＰＥ（７５Ｌ）、水（５６Ｌ）を添加し、分液操作を行った。分液操作後の有機層を活性炭（２．１kg）で処理をし、活性炭をろ去した後、有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にＩＰＥ（５．５Ｌ）、ヘプタン（５５Ｌ）を入れ、徐々に冷却した。−１０℃まで冷却をした後、一時間攪拌をして、結晶をろ取し、表記化合物（１２．０kg、１８％）を無色結晶として得た。得られた結晶の光学純度はＨＰＬＣ分析より９９％であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ） Example 1: (2S, 5S) -1-[(R) -1-Phenylethyl]]-2,5-bis (methoxycarbonyl) pyrrolidine In dimethylacetamide (105 L) in reaction vessel 1, (R) — Phenylethylamine (17.5 L), tetrabutylammonium bromide (2.9 kg, 10 mol%) and sodium carbonate (19.1 kg) were successively added and stirred at 40 ° C. Dimethyl-meso-2,5-dibromoadipate (30 kg) was dissolved in dimethylacetamide (45 L) in the reaction vessel 2 and added dropwise to the reaction vessel 1 over 7 hours. After completion of dropping, the mixture was stirred at 40 ° C. for 12 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate (90 L) was added and collected by filtration to remove unnecessary inorganic salts. Ethyl acetate (120 L) was added, the organic layer was washed twice with water (150 L), and the solvent was distilled off. After distilling off the solvent, 1N-hydrochloric acid (150 L) and ethyl acetate (60 L) were added to carry out a liquid separation operation. The organic layer was washed with 1N HCl (60 L), and the hydrochloric acid layers were combined. IPE (150 L) was added to the combined hydrochloric acid layer, and neutralized with sodium carbonate so that the pH of the aqueous layer became 7.0 to 8.0. After neutralization, the organic layer was separated by a liquid separation operation, and the solvent was distilled off. The above operation was performed continuously for 3 batches. Three batches of the solvent evaporation residue were combined, methanol (56.5 L) was added, and the mixture was cooled to 10 ° C. or lower. 4N-LiOH (17.7 L) was dripped there over 2 hours. The mixture was stirred for 4 hours after the completion of dropping. After completion of the reaction, the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid until the pH reached 8-10. After neutralization, methanol was distilled off, IPE (75 L) and water (56 L) were added, and a liquid separation operation was performed. The organic layer after the liquid separation operation was treated with activated carbon (2.1 kg), and the activated carbon was removed by filtration, and then the solvent of the organic layer was distilled off. IPE (5.5 L) and heptane (55 L) were added to the concentrated residue and cooled gradually. After cooling to −10 ° C., the mixture was stirred for 1 hour, and the crystals were collected by filtration to give the title compound (12.0 kg, 18%) as colorless crystals. The optical purity of the obtained crystal was 99% based on HPLC analysis.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.77-1.85 (m, 2H), 2.33-2.38 (m, 2H) 3.45 (s, 6H), 3.91-4.01 (m, 3H), 7.18-7.33 (m, 5H)

実施例２：（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］］−２，５−ビス（メトキシカルボニル）ピロリジン
反応容器１のジメチルアセトアミド（３．０Ｌ）中に、（Ｒ）−フェニルエチルアミン（１９３mL、１．５mol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２８．７ｇ、１０mol%）と炭酸ナトリウム（２０２ｇ、２．０mol）を連続的に入れ、４０℃で１時間攪拌した。反応容器２でジメチルアセトアミド（０．７Ｌ）にジメチル−メソ−２，５−ジブロモアジペート（３７４．３ｇ、１．０mol）を溶解させ、反応容器１に７時間掛けて滴下した。滴下終了後４０℃で１２時間攪拌を行った。反応終了後、酢酸エチル（３．０Ｌ）を入れ、ろ取し、不要な無機塩をろ去した。有機層を水（３．０Ｌ）で２回洗浄し、溶媒を留去した。溶媒留去後、２Ｎ−塩酸（１Ｌ）と酢酸エチル（２Ｌ）を入れ、２時間攪拌した後、分液操作を行った。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ（０．５Ｌ）で２回洗浄し、塩酸層を合わせた。合わせた塩酸層にイソプロピルエーテル（３Ｌ）を入れ、炭酸ナトリウムで水層のpHが７．０〜８．０になるように中和した。中和後、分液操作により有機層を分離し、溶媒を留去した。溶媒留去後、ヘプタン（１．５Ｌ）、を入れ、１Ｎ−ＨＣｌ（０．４Ｌ）を滴下した。滴下終了後１時間攪拌をした。攪拌終了後分液操作を行い、塩酸層を分取した。塩酸層にＩＰＥ（２Ｌ）を入れ、炭酸ナトリウムで水層のpHが７．０〜８．０になるように中和した。中和後、イソプロピルエーテルを留去し、表記化合物（８２．４ｇ、収率２８％）を無色オイルとして得た。 Example 2: (2R, 5S) -1-[(R) -1-Phenylethyl]]-2,5-bis (methoxycarbonyl) pyrrolidine In dimethylacetamide (3.0 L) in reaction vessel 1, (R ) -Phenylethylamine (193 mL, 1.5 mol), tetrabutylammonium bromide (28.7 g, 10 mol%) and sodium carbonate (202 g, 2.0 mol) were added successively and stirred at 40 ° C. for 1 hour. In reaction vessel 2, dimethyl-meso-2,5-dibromoadipate (374.3 g, 1.0 mol) was dissolved in dimethylacetamide (0.7 L) and added dropwise to reaction vessel 1 over 7 hours. After completion of dropping, the mixture was stirred at 40 ° C. for 12 hours. After completion of the reaction, ethyl acetate (3.0 L) was added and collected by filtration to remove unnecessary inorganic salts. The organic layer was washed twice with water (3.0 L) and the solvent was distilled off. After distilling off the solvent, 2N-hydrochloric acid (1 L) and ethyl acetate (2 L) were added, and after stirring for 2 hours, a liquid separation operation was performed. The organic layer was washed twice with 1N HCl (0.5 L), and the hydrochloric acid layers were combined. Isopropyl ether (3 L) was added to the combined hydrochloric acid layer, and neutralized with sodium carbonate so that the pH of the aqueous layer became 7.0 to 8.0. After neutralization, the organic layer was separated by a liquid separation operation, and the solvent was distilled off. After the solvent was distilled off, heptane (1.5 L) was added, and 1N HCl (0.4 L) was added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour after the completion of dropping. Liquid separation operation was performed after completion | finish of stirring, and the hydrochloric acid layer was fractionated. IPE (2 L) was added to the hydrochloric acid layer, and neutralized with sodium carbonate so that the pH of the aqueous layer became 7.0 to 8.0. After neutralization, isopropyl ether was distilled off to obtain the title compound (82.4 g, yield 28%) as a colorless oil.

実施例３：（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］］−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン
（２Ｓ，５Ｓ）−１−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]]−２，５−ビス（メトキシカルボニル）ピロリジン（１００ｇ、３４３mmol）をジメトキシエタン（１Ｌ）に溶解させ、１０℃以下に冷却した。Ｒｅｄ−Ａｌの６５％トルエン溶液（２４５ｇ、７８９mmol）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温まで昇温させ、２時間攪拌した。攪拌終了後、１０Ｎ−ＮａＯＨ（３００mL）を滴下し、反応を停止させた。飽和食塩水１００mLを加え分液操作を行った。有機層を再び飽和食塩水３００mLで洗浄後、有機層の溶媒を留去した。溶媒留去後、トルエン１Ｌ、ヘプタン５００mLを入れ、１０℃以下に冷却して晶析を行った。結晶をろ取した後、表題化合物（６８．７ｇ、８５％）を白色結晶として得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．５３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ） Example 3: (2S, 5S) -1-[(R) -1-phenylethyl]]-2,5-bis (hydroxymethyl) pyrrolidine (2S, 5S) -1-[(R) -1-phenyl Ethyl]]-2,5-bis (methoxycarbonyl) pyrrolidine (100 g, 343 mmol) was dissolved in dimethoxyethane (1 L) and cooled to 10 ° C. or lower. A 65% solution of Red-Al in toluene (245 g, 789 mmol) was slowly added dropwise. After completion of dropping, the temperature was raised to room temperature and stirred for 2 hours. After completion of stirring, 10N-NaOH (300 mL) was added dropwise to stop the reaction. Separation operation was performed by adding 100 mL of saturated saline. The organic layer was washed again with 300 mL of saturated saline, and then the solvent of the organic layer was distilled off. After distilling off the solvent, 1 L of toluene and 500 mL of heptane were added and cooled to 10 ° C. or lower for crystallization. After the crystals were collected by filtration, the title compound (68.7 g, 85%) was obtained as white crystals.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H) 3.02 (dd, J = 10.4, 5.4 Hz, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.43 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3. 98 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 5H)

実施例４：（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン
（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１．７２kg）をエタノール（８．６Ｌ）に溶解した。この溶液に７．５％Ｐｄ／Ｃ（３４４ｇ）を入れ，水素圧２０kg/cm²で１５時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過により触媒をろ去し、有機層を濃縮乾固し、表題化合物を油状物質として９１１ｇ(収率９５％)で得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ） Example 4: (2S, 5S) -2,5-bis (hydroxymethyl) pyrrolidine (2S, 5S) -1-[(R) -1-phenylethyl] -2,5-bis (hydroxymethyl) pyrrolidine ( 1.72 kg) was dissolved in ethanol (8.6 L). 7.5% Pd / C (344 g) was added to this solution and stirred at a hydrogen pressure of 20 kg / cm ² for 15 hours. After completion of the reaction, the catalyst was removed by Celite filtration, and the organic layer was concentrated to dryness to obtain 911 g (yield 95%) of the title compound as an oily substance.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.38-1.45 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 2H), 3.28-3.30 (m, 2H), 3 .37-3.41 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 2H)

Claims

式（１）

（式中、Ｒ¹はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）

（式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させることを特徴とする式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物の製造法。 Formula (1)

(In the formula, R ¹ represents an ester residue, and X represents a halogen atom, an arylsulfonyloxy group or an alkylsulfonyloxy group.)
A compound represented by formula (2)

(In the formula, R ^a , R ^b, and R ^c are not the same, and phenyl group, benzyl group, naphthyl group, ^C 1-6 alkyl group (these aromatic rings or alkyl groups are halogen atoms, nitro groups, , May have one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms), or a hydrogen atom.)
(3A), (3B) and (3C), wherein the optically active compound having a single chirality or a salt thereof is reacted in the presence of a phase transfer catalyst under basic conditions.

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
The manufacturing method of three types of diastereomeric mixtures represented by these.

式（１）

（式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、次いで酸を反応させて塩として分離することを特徴とする式（３Ｃ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される化合物の製造法。 Formula (1)

(In the formula, R ^a , R ^b, and R ^c are not the same, and phenyl group, benzyl group, naphthyl group, ^C 1-6 alkyl group (these aromatic rings or alkyl groups are halogen atoms, nitro groups, , May have one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms), or a hydrogen atom.)
Is reacted with a single chiral optically active compound or a salt thereof in the presence of a phase transfer catalyst under basic conditions to give the formulas (3A), (3B) and (3C)

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers represented by formula (3C), and then reacting with an acid to separate the salt as a salt (3C)

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
The manufacturing method of the compound represented by these.

式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離することを特徴とする式（３Ａ）または（３Ｂ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される各ジアステレオマーの製造法。 Formula (1)

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C), reacted with an acid to remove the diastereomer of formula (3C) as a salt, and then separating the two diastereomers. 3A) or (3B)

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
The manufacturing method of each diastereomer represented by these.

式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離することを特徴とする式（３Ａ）または（３Ｂ）

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
Characterized in that a mixture of three diastereomers of formula (3) is obtained, the base is reacted to hydrolyze the diastereomers of formula (3C) and then the two diastereomers are separated. Formula (3A) or (3B)

式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ａ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする式（４Ａ）

（式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法。 Formula (1)

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C) is obtained, reacted with an acid to remove the diastereomer of formula (3C) as a salt, and then the two diastereomers are separated to give a mixture of formula (3A)

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A diastereomer represented by formula (4A), wherein the diastereomer is reduced:

(In the formula, R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
The manufacturing method of the diastereomer represented by these.

式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ｂ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする式（４Ｂ）

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C) is reacted to remove the diastereomer of formula (3C) as a salt, and then the two diastereomers are separated to give a mixture of formula (3B)

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A diastereomer represented by formula (4B), wherein the diastereomer is reduced:

式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ａ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする、式（４Ａ）

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C) is obtained, reacted with a base to hydrolyze the diastereomers of formula (3C), and then the two diastereomers are separated to give a mixture of formula (3A)

式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ｂ）

(In the formula, R ¹ , R ^a , R ^b and R ^c are the same as above.)
A mixture of three diastereomers of formula (3C) is obtained, reacted with a base to hydrolyze the diastereomers of formula (3C), and then the two diastereomers are separated to give a mixture of formula (3B)

式（２）中の−^*Ｃ（Ｒ^a）（Ｒ^b）（Ｒ^c）が、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、１−（４−クロロフェニル）エチル基、１−（４−ニトロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基および１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基よりなる群から選ばれる基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。 In formula (2),- ^* C (R ^<a> ) (R ^ ) (R ^<c ^> ) is in the (R)-or (S) -configuration, 1-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 1-phenyl 2- (p-tolyl) ethyl group, 1- (1-naphthyl) ethyl group, 1- (4-methoxyphenyl) ethyl group, 1- (4-chlorophenyl) ethyl group, 1- (4-nitrophenyl) An ethyl group, a 1- (2,4-dichlorophenyl) ethyl group, a 1- (2,4-dinitrophenyl) ethyl group, a 1- (3,5-dichlorophenyl) ethyl group, a 2-hydroxy-1-phenylethyl group, and The production method according to claim 1, which is a group selected from the group consisting of 1- (3,5-dinitrophenyl) ethyl group.

式（２）中の−^*Ｃ（Ｒ^a）（Ｒ^b）（Ｒ^c）が、（Ｒ）−１−フェニルエチル基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。 The production method according to claim 1, wherein — ^* C (R ^a ) (R ^b ) (R ^c ) in formula (2) is a (R) -1-phenylethyl group.

Ｒ¹が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１２のアリール基と炭素数１〜６程度のアルキレン基とから構成されるアラルキル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。 R ¹ is an aralkyl group composed of an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms and an alkylene group having about 1 to 6 carbon atoms. The manufacturing method of any one of 1-10.

Ｒ¹が、メチル基である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。 R ¹ is A process according to any one of claims 1 to 11 is a methyl group.