本発明化合物および本発明化合物の製造中間体の置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、YおよびZを具体的に例示する。但し、記号はそれぞれ以下の意味を示す。
Me:メチル基、Et:エチル基、Pr−n:ノルマルプロピル基、Pr−iso:イソプロピル基、Ph:フェニル基、Py:ピリジル基
〔置換基R1の具体例〕
Me、Et、Pr−n、Pr−iso、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2OMe、CH2OEt、CH2OPr−n、CH2OPr−iso、CH2CH2OMe、CH2CH2OEt、CH2CH2OPr−n、CH2CH2OPr−iso、CH2CH2CH2OMe、CH2CH2CH2OEt、CHMeCH2OMe、CH2CHMeOMe、Ph,2−Py
〔置換基R2の具体例〕
H、Me、Et、Pr−n、Pr−iso、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、OMe、OEt、OPr−n、OPr−iso、F、Cl、Br、I
〔置換基R3、R4、R5およびR6の具体例〕
H、Me、Et、Pr−n、Pr−iso、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CH2I、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH2CH2F
〔置換基XおよびYの具体例〕
Me、Et、Pr−n、Pr−iso、OCH3、OCH2CH3、OPr−n、OPr−iso、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CF2CF3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、OCH2F、OCHF2、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CHF2、OCH2CF3、OCF2CF3、OCH2CH2CH2F、OCH2CH2CHF2、OCH2CH2CF3、OCH2CH2Cl、OCH2CH2Br、F、Cl、Br、I、Me2N、Et2N、(Pr−n)2N
〔置換基Zの具体例〕
N、CH
本発明化合物(1)には光学異性体が存在する場合もあり、その光学異性体はすべて本発明化合物に含まれる。
なお、本発明化合物のうち、例えばR2がClのものは、置き苗稲に薬害が軽く、また移植稲に対しても、特に実用場面に近い漏水条件下で薬害が軽い傾向にある。
本発明化合物(1)は下記の反応式1ないし3に示す方法により製造できる。
〔反応式1〕
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、YおよびZは前記と同様の意味を表す。〕
反応式1は4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(2)を塩基存在下または非存在下、2−フェノキシカルボニルアミノピリミジン(またはトリアジン)(3)と反応させて本発明化合物(1)を製造する方法を示す。
本反応において、(3)は(2)に対して通常0.5ないし10倍モル、好ましくは0.9ないし1.1倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(2)に対して通常0ないし10倍モル、好ましくは0ないし2倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし120℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式2〕
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、YおよびZは前記と同様の意味を表す。〕
反応式2は4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルカーバメート(4)を塩基存在下または非存在下、2−アミノピリミジン(またはトリアジン)(5)と反応させて本発明化合物(1)を製造する方法を示す。
本反応において、(5)は(4)に対して通常0.5ないし10倍モル、好ましくは0.9ないし1.1倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(4)に対して通常0ないし10倍モル、好ましくは0ないし2倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし120℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式3〕
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、YおよびZは前記と同様の意味を表す。〕
反応式3は4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルイソシアナート(6)を塩基存在下または非存在下、2−アミノピリミジン(またはトリアジン)(5)と反応させて本発明化合物(1)を製造する方法を示す。
本反応において、(5)は(6)に対して通常0.5ないし10倍モル、好ましくは0.9ないし1.1倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(3)に対して通常0ないし10倍モル、好ましくは0ないし2倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし120℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
反応式1で示す方法で用いられる4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(2)は反応式4ないし6に示す方法で製造できる。
また、反応式2ないし3で示す方法で用いられる4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルカーバメート(4)および4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルイソシアナート(6)は4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(2)を原料として、特開昭59−219281号公報および特開昭55−13266号公報に記載されている方法を参考にして合成できる。
〔反応式4〕
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同様の意味を表す。〕
反応式4は、5−クロロ−4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7)を水硫化ナトリウムと反応させて5−メルカプト−4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(8)とし(工程A)、(8)を塩素または次亜塩素酸ナトリウム等の塩素化剤と反応させて4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルクロリド(9)とし(工程B)、(9)をアンモニア水または炭酸アンモニウムと反応させて(工程C)、4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(2)を製造する方法を示す。
工程Aの反応において、水硫化ナトリウムは(7)に対して通常1.0ないし10倍モル、好ましくは2ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシドおよびスルホラン等の含硫黄極性溶媒類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし120℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Bの反応において、塩素または次亜塩素酸ナトリウムは(8)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは2ないし10倍モル使用される。
本反応は、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし100℃、好ましくは−10ないし50℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Cの反応において、アンモニアまたは炭酸アンモニウムは(9)に対して通常1.0ないし100倍モル、好ましくは2ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシドおよびスルホラン等の含硫黄極性溶媒類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式5〕
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同様の意味を表す。〕
反応式5は、5−ベンジルメルカプト−4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(10)を塩素または次亜塩素酸ナトリウム等の塩素化剤と反応させ、4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルクロリド(9)を製造する方法を示す。
本反応において、塩素または次亜塩素酸ナトリウムは(10)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは2ないし10倍モル使用される。
本反応は、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし100℃、好ましくは−10ないし50℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
(9)は反応式4の工程Cにより、4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(2)に誘導できる。
〔反応式6〕
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同様の意味を表す。〕
反応式6は、4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(11)のピラゾール環上5位をn−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド等によりリチオ化後、二酸化硫黄と反応させて4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルフィン酸リチウム(12)とし(工程D)、(12)をN−クロロコハク酸イミドと反応させて(工程E)、4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルクロリド(9)を製造する方法を示す。
工程Dの1)の反応において、n−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドは(11)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは1ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−120ないし100℃、好ましくは−78ないし10℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Dの2)の反応において、二酸化硫黄は(11)に対して通常1.0ないし100倍モル、好ましくは1ないし10倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−120ないし100℃、好ましくは−78ないし10℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Eの反応において、N−クロロコハク酸イミドは(12)に対して通常1.0ないし100倍モル、好ましくは1ないし10倍モル使用される。
本反応に使用される溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし100℃、好ましくは−10ないし50℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
(9)は反応式4の工程Cにより、4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(2)に誘導できる。
反応式4ないし6に示す方法で用いられる5−クロロ−4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7)、5−ベンジルメルカプト−4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(10)および4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(11)は反応式7ないし15に示す方法で製造できる。
〔反応式7〕
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は前記と同様の意味を表し、X1はハロゲン原子を表し、Lは塩素原子、ベンジルチオ基または水素原子を表す。〕
反応式7は、ピラゾール−4−ヒドロキサム酸(13)を隣接ジハロゲン化アルキル(14)と反応させて4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7)、(10)または(11)を製造する方法を示す。
本反応において、(14)は(13)に対して通常1.0ないし100倍モル、好ましくは1ないし5倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(13)に対して通常0ないし10倍モル、好ましくは0ないし2倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシドおよびスルホラン等の含硫黄極性溶媒類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式8〕
〔式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびLは前記と同様の意味を表し、X2はハロゲン原子、C1-3アルキルスルホニルオキシ基またはC1-3ハロアルキルスルホニルオキシ基を表す。〕
反応式8は、ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(15)をアルコキシアミン(16)と反応させてピラゾール−4−ヒドロキサム酸エステル(17)とし(工程F)、(17)を塩基と反応させて(工程G)、4−(5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7)、(10)または(11)を製造する方法を示す。
工程Fの反応において、(16)は(15)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは2ないし5倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(15)に対して通常0ないし10倍モル、好ましくは0ないし2倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Gの反応において使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(17)に対して通常0ないし10倍モル、好ましくは0ないし2倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式9〕
〔式中、R1、R2、R3、R5、R6、X1およびLは前記と同様の意味を表し、R7およびR8はそれぞれ独立して水素原子またはC1-3アルキル基を表す。〕
反応式9は、ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(15)をアリルオキシアミン(16a)と反応させてピラゾール−4−ヒドロキサム酸エステル(17a)とし(工程H)、(17a)をハロゲンまたはN−ハロゲン化コハク酸イミドと反応させて4−(5−ハロアルキル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7a)、(10a)または(11a)とし(工程I)、(7a)、(10a)または(11a)を還元して(工程J)、4−(5−アルキル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7b)、(10b)または(11b)を製造する方法を示す。
工程Hの反応において、(16a)は(15)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは2ないし5倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(15)に対して通常0ないし10倍モル、好ましくは0ないし2倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Iの反応において、ハロゲンまたはN−ハロゲノコハク酸イミドは(17a)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは1ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、メタノール、エタノールまたはエチレングリコール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Jの反応において用いられる還元剤および還元系としては、金属ナトリウム/液体アンモニア、金属リチウム/液体アンモニアおよび金属ナトリウム/t−ブチルアルコール−テトラヒドロフラン混合溶媒等のアルカリ金属を用いる系、亜鉛/酢酸および亜鉛/水酸化カリウム/水等の金属亜鉛を用いる系、水素化トリフェニルスズ、水素化ジフェニルスズ、水素化トリn−ブチルスズ、水素化ジn−ブチルスズ、水素化トリエチルスズおよび水素化トリメチルスズ等の有機スズ水素化物を用いる系、前記有機スズ化合物とアゾビスイソブチロニトリル等の遊離基開始剤を組み合わせた系、トリクロロシラン、トリエチルシランおよびトリメチルシラン等のシラン類を用いる系、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物を用いる系、ジボラン、トリメチルアミン−ボランおよびピリジン−ボラン等のボラン誘導体を用いる系、並びに、水素/パラジウム−炭素および水素/ラネーニッケル等の接触還元系があげられる。
還元剤は、(7a)、(10a)または(11a)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは1ないし5倍モル使用される。
本還元反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は上記各還元系に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、メタノール、エタノールまたはエチレングリコール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは−78ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式10〕
〔式中、R1、R2、R5、R6、R7、R8、X2およびLは前記と同様の意味を表す。〕
反応式10は、4−(5−ハロアルキル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7c)、(10c)または(11c)を塩基存在下または非存在下、脱ハロゲン化水素化して、各々対応する4−(5−アルキリデン−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7d)、(10d)または(11d)とし(工程K)、(7d)、(10d)または(11d)を還元して(工程L)、各々対応する4−(5−アルキル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7e)、(10e)または(11e)を製造する方法を示す。
工程Kの反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(7c)、(10c)または(11c)に対して通常0ないし100倍モル、好ましくは0ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Lの反応において用いられる還元剤および還元系としては、金属ナトリウム/液体アンモニア、金属リチウム/液体アンモニアおよび金属リチウム/エチルアミン等のアルカリ金属を用いる系、アルミニウム−水銀/ジエチルエーテル−水およびアルミニウム−ニッケル/水酸化ナトリウム/水等の金属アルミニウムを用いる系、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化アルミニウム化合物を用いる系、トリエチルシラン−トリフルオロ酢酸およびポリメチルヒドロシロキサン/パラジウム−炭素等のヒドロシラン類を用いる系、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化シアノホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物を用いる系、ジボラン、トリメチルアミン−ボランおよびピリジン−ボラン等のボラン誘導体を用いる系、抱水ヒドラジン/空気、抱水ヒドラジン/ヘキサシアノ鉄(III)酸カリウムおよびヒドロキシルアミン−O−スルホン酸/水酸化ナトリウム等の反応系内に発生させたジイミドを用いる系、水素/パラジウム−炭素および水素/ラネーニッケル等の不均一系接触還元系、並びに、水素/クロロトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)、水素/ヒドリドカルボニルトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)、水素/酢酸ロジウム(II)および水素/酢酸ルテニウム(II)等均一系接触還元系があげられる。
本還元反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は上記各還元系に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、酢酸メチルまたは酢酸エチル等のカルボン酸エステル類、メタノール、エタノールまたはエチレングリコール等のアルコール類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは−78ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式11〕
〔式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8およびLは前記と同様の意味を表す。〕
反応式11は、ピラゾール−4−ヒドロキサム酸エステル(17a)または(17b)を酸(H+)と反応させて4−(5−アルキル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7b)、(10b)または(11b)を製造する方法を示す。
本反応に使用される酸としては塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸等の有機酸類があげられる。酸は(17a)または(17b)に対して通常0.01ないし100倍モル、好ましくは0.05ないし10倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式12〕
〔式中、R3、R5、R6、R7、R8およびX2は前記と同様の意味を表す。〕
反応式12は、ピラゾール−4−ヒドロキサム酸(13)を塩基存在下または非存在下、ハロゲン化アリル(18)と反応させて、反応式9および反応式11で用いられるピラゾール−4−ヒドロキサム酸エステル(17a)を製造する方法を示す。
本反応において、(18)は(13)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは1ないし5倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(13)に対して通常0ないし100倍モル、好ましくは0ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式13〕
〔式中、R3、R5、R6、R7、R8およびX2は前記と同様の意味を表す。〕
反応式13は、ピラゾール−4−ヒドロキサム酸(13)を塩基存在下または非存在下、ハロヒドリン(19)またはオキシラン(20)と反応させて、反応式11で用いられるピラゾール−4−ヒドロキサム酸エステル(17b)を製造する方法を示す。
本反応において、(19)または(20)は(13)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは2ないし5倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(13)に対して通常0ないし100倍モル、好ましくは0ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式14〕
〔式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8およびLは前記と同様の意味を表す。〕
反応式14は、ピラゾール−4−ヒドロキサム酸(13)を塩基存在下または非存在下、エピハロヒドリン(21)と反応させて、ピラゾール−4−ヒドロキサム酸エステル(17c)とし(工程L)、(17c)を酸または塩基で処理して、4−(5−ヒドロキシアルキル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7f)、(10f)または(11f)とし(工程M)、次に、(7f)、(10f)または(11f)をハロゲン化またはアルキルスルホニル化する(工程N)ことにより、各々対応する、4−(5−ハロアルキル(またはアルキルスルホニルオキシアルキル)−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(7c)、(10c)または(11c)を製造する方法を示す。(7c)、(10c)または(11c)は反応式10で使用される。
工程Lの反応において、(21)は(13)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは1ないし5倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(13)に対して通常0ないし100倍モル、好ましくは0ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Mの反応において使用される酸または塩基としては、塩酸、硫酸およびリン酸等の無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸等の有機酸類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。酸または塩基は(17c)に対して通常0ないし100倍モル、好ましくは0ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
工程Nの反応において、ハロゲン化剤またはアルキルスルホニル化剤は(7f)、(10f)または(11f)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは1ないし5倍モル使用される。
本反応に使用されるハロゲン化剤としては、塩化水素、臭化水素およびヨウ化水素等のハロゲン化水素酸、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンおよび三臭化リン等のハロゲン化リン、ホスホン酸トリフェニル/塩化ベンジルおよびトリフェニルホスフィン/四塩化炭素等の系、塩化メタンスルホニルおよび塩化p−トルエンスルホニル等のハロゲン化スルホニウム、並びに塩化チオニルおよび臭化チオニル等のハロゲン化チオニルがあげられる。
本反応に使用されるアルキルスルホニル化剤としては、塩化メタンスルホニルおよび塩化p−トルエンスルホニル等のハロゲン化スルホニウムがあげられる。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
〔反応式15〕
反応式15は、ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(15)を塩基存在下または非存在下、ヒドロキシアミンと反応させて、反応式7、反応式12ないし14で用いられるピラゾール−4−ヒドロキサム酸(13)を製造する方法を示す。
本反応において、ヒドロキシルアミンは(15)に対して通常1ないし100倍モル、好ましくは1ないし5倍モル使用される。
本反応に使用される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基類、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセンおよび1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン等の有機塩基類、n−ブチルリチウムおよびsec−ブチルリチウム等の有機リチウム類、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミド等の有機リチウムアミド類、並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムt−ブトキシド等の金属アルコキシド類があげられる。塩基は(15)に対して通常0ないし100倍モル、好ましくは0ないし5倍モル使用される。
本反応は無溶媒でも進行するが、必要に応じて溶媒を使用できる。溶媒は反応に不活性なものであれば特に制限はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエン等の炭化水素類、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタン等のハロゲン系炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトン等のケトン類、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル類、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよびN−メチル−2−ピロリドン等のアミド類、水、並びにこれらの混合溶媒があげられる。
反応温度は通常−90ないし200℃、好ましくは0ないし100℃である。
反応時間は通常0.05ないし100時間、好ましくは0.5ないし10時間である。
以上の反応によって得られる目的物は、反応終了後、濾取、抽出、洗浄、カラムクロマトグラフィー、再結晶および蒸留等の操作により、単離および精製することができる。
以下に本発明化合物の合成例を実施例および参考例として具体的に述べるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例1〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.1)の合成
アセトニトリル(8ml)に3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(0.64g、2.2mmol)とN−(4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)カルバミン酸フェニル(0.59g、2.1mmol)を溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(0.33g、2.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。水(8ml)を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた水層に12%塩酸を加えてpH1に調整し、ジエチルエーテルで再度抽出した。得られたジエチルエーテル溶液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をn−ヘキサンで洗浄、乾燥して目的物(0.40g)を得た。融点177−179℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.38(d,J=6.6Hz,3H),3.69−3.72(m,1H),3.96(s,6H),4.13−4.18(m,1H),4.30(s,3H),4.49−4.63(m,1H),5.77(s,1H),7.67(brs,1H),12.91(brs,1H)。
〔実施例2〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.2)の合成
原料に3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール−5−スルホンアミド(0.090g、0.21mmol)を用い、実施例1と同様にして目的物(0.10g)を得た。融点91−94℃
。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.28−3.42(m,2H),3.89−4.05(m,7H),4.04−4.12(m,1H),4.31(s,3H),4.56−4.60(m,1H),5.79(s,1H),7.43(brs,1H),12.93(s,1H)。
〔実施例3〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−3−クロロ−4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.3)の合成
原料に3−クロロ−4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール−5−スルホンアミド(0.47g、1.5mmol)を用い、実施例1と同様にして目的物(0.42g)を得た。融点189−191℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.41(s,6H),3.78(s,2H),3.97(s,6H),4.30(s,3H),5.78(s,1H),7.58(brs,1H),12.92(brs,1H)。
〔実施例4〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.4)の合成
原料に3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール−5−スルホンアミド(0.21g、0.48mmol)を用い、実施例1と同様にして目的物(0.14g)を得た。融点90−93℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.55(s,3H),3.30−3.49(m,2H),3.81−3.84(m,1H),3.97(s,6H),4.23−4.30(m,4H),5.80(s,1H),7.29(brs,1H),12.93(s,1H)。
〔実施例5〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−1,3−ジメチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.5)の合成
原料に1,3−ジメチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(0.070g、0.26mmol)を用い、実施例1と同様にして目的物(0.090g)を得た。融点180−182℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.36(d,J=6.6Hz,3H),2.29(s,3H),3.62−3.69(m,1H),3.97(s,6H),4.11−4.16(m,1H),4.27(s,3H),4.49−4.54(m,1H),5.78(s,1H),7.23(brs,1H),12.74(brs,1H)。
〔実施例6〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.6)の合成
原料に4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール−5−スルホンアミド(0.53g、1.3mmol)を用い、実施例1と同様にして目的物(0.34g)を得た。融点66−69℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)2.34(s,3H),3.36(m,2H),3.92−4.19(m,8H),4.23(s,3H),4.54−4.59(m,1H),5.78(s,1H),7.41(brs,1H),12.64(brs,1H)。
〔実施例7〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.7)の合成
原料に4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール−5−スルホンアミド(0.13g、0.45mmol)を用い、実施例1と同様にして目的物(0.12g)を得た。融点199−201℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.39(s,6H),2.27(s,3H),3.75(s,2H),3.97(s,6H),4.27(s,3H),5.78(s,1H),7.22(brs,1H),12.75(s,1H)。
〔実施例8〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.8)の合成
原料に4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール−5−スルホンアミド(0.080g、0.19mmol)を用い、実施例1と同様にして目的物(0.050g)を得た。融点133−135℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.63(s,3H),2.29(s,3H),3.31−3.46(m,2H),3.78−3.82(m,1H),3.97(s,6H),4.17−4.27(m,4H),5.79(s,1H),7.40(brs,1H),12.76(brs,1H)。
〔実施例9〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−1,3−ジメチル−4−(6−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.9)の合成
原料に1,3−ジメチル−4−(6−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(0.14g、0.51mmol)を用い、実施例1と同様にして目的物(0.17g)を得た。融点187−189℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.28(d,J=8.0Hz,3H),2.29(s,3H),3.96(s,6H),3.99−4.04(m,2H),4.27(s,3H),4.29−4.33(m,1H),5.78(s,1H),7.26(brs,1H),12.70(brs,1H)。
〔実施例10〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.1)の合成(その2)
トルエン(100ml)にN−メトキシカルボニル−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(20.3g、57.5mmol)と2−アミノ−4,6−ジメトキシピリミジン(9.40g、60.6mmol)を加え、減圧下(700mmHg)、副生してくるメタノールを留去しながら4時間加熱還流した。同温度でトルエンを15ml留去した後、撹拌しながら室温まで冷却した。析出した固体を濾取、トルエンで洗浄、乾燥して目的物(24.1g)を得た。融点177−179℃。
〔実施例11〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.1)の合成(その3)
2−アミノ−4,6−ジメトキシピリミジン(0.46g、3.0mmol)のアセトニトリル(3ml)溶液に3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルイソシアナート(1.0g、3.1mmol)のトルエン(5ml)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。析出した固体を濾取、トルエンで洗浄、乾燥して目的物(1.2g)を得た。融点177−179℃。
〔実施例12〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.1)の合成(その4)
2−アミノ−4,6−ジメトキシピリミジン(1.55g、10.0mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液にピリジン(0.16g、2.0mol)とシアン酸ナトリウム(0.72g、11mmol)を加え、撹拌下、40℃にて3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルクロリド(3.45g、11.0mmol)を1時間かけて分割投入した。40℃にて、さらに1.5時間撹拌した。室温まで冷却後、水(60ml)を加え、35%塩酸でpH1に調整し、析出した固体を濾取した。得られた固体をメタノールで洗浄、乾燥して目的物(4.70g)を得た。融点177−179℃。
〔実施例13〕
N−((4,6−ジメトキシピリミジン−2−イル)アミノカルボニル)−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(本発明化合物No.10)の合成
原料に1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(0.20g、0.77mmol)を用い、実施例1と同様にして目的物(0.25g)を得た。融点154−157℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.35(d,J=6.3Hz,3H),3.56−3.64(m,1H),4.03−4.13(m,7H),4.34(s,3H),4.44−4.50(m,1H),5.78(s,1H),7.45(brs,1H),7.72(s,1H),12.66Hz(brs,1H)。
〔参考例1〕
(1)(5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチルピラゾール−4−イル)−N−アリルオキシカルボン酸アミドの合成
アリルオキシアミン塩酸塩(2.3g、21mmol)のテトラヒドロフラン(20ml)懸濁液に、0℃でトリエチルアミン(2.9g、29mmol)を加え、室温で5分間撹拌後、5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸クロリド(2.1g、7.0mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下した。室温で1時間撹拌後、水(100ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して目的物(2.4g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.45(s,3H),4.11(s,2H),4.53(d,J=6.3Hz,2H),5.34−5.45(m,2H),6.00−6.13(m,1H),7.03−7.06(m,2H),7.24−7.28(m,3H),9.14(brs,1H)。
(2)5−ベンジルチオ−3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾールの合成
(5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチルピラゾール−4−イル)−N−アリルオキシカルボン酸アミド(2.2g、6.5mmol)のアセトニトリル(70ml)溶液に、0℃でヨウ素(5.0g、20mmol)を加えた。室温で6時間撹拌後、水(150ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して目的物(3.0g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.25(s,3H),3.34−3.42(m,2H),4.04−4.11(m,3H)4.32−4.40(m,1H),4.58−4.65(m,1H),7.00−7.08(m,2H),7.21−7.27(m,3H)。
(3)5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成
5−ベンジルチオ−3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール(2.9g、6.3mmol)のジメチルスルホキシド(40ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.47g、12mmol)を加えた。60℃で0.5時間撹拌後、6%塩酸(200ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して目的物(2.0g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.44(d,J=6.6Hz,3H),3.24(s,3H),3.74−3.85(m,1H),4.04(s,2H),4.22−4.29(m,1H),4.56−4.65(m,1H),6.97−7.06(m,2H),7.19−7.21(m,3H)。
(4)3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成(その1)
5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(1.9g、5.6mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液に、水(30ml)と35%塩酸(2.3g、22mmol)を加え、激しく撹拌しながら8%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(20.5g、22.0mmol)を5℃にて加え、0.5時間撹拌した。窒素を導入して過剰の塩素を追い出した後、水(50ml)を加え、塩化メチレンで抽出した。得られた塩化メチレン溶液を減圧下濃縮後、残渣をテトラヒドロフラン(8ml)に溶解し、0℃にて28%アンモニア水(5ml)を加え、室温で0.25時間撹拌した。水(20ml)を加え、ジエチルエーテルで抽出し、ジエチルエーテル層を廃棄した。得られた水層に35%塩酸を加えて、pH1に調整後、再びジエチルエーテルで抽出した。得られたジエチルエーテル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して目的物(0.64g)を得た。融点120−122℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.43(d,J=6.3Hz,3H),3.74−3.80(m,1H),4.13(s,3H),4.21−4.26(m,1H),4.57−4.67(m,1H),6.12(brs,2H)。
〔参考例2〕
3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール−5−スルホンアミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール(0.24g、0.52mmol)を用い、参考例1の(4)と同様にして目的物(0.090g)を得た。固体。
〔参考例3〕
(1)(5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチルピラゾール−4−イル)−N−(2−メチル−2−プロペニルオキシ)カルボン酸アミドの合成
原料に2−メチル−2−プロペニルオキシアミン塩酸塩(1.2g、9.7mmol)を用い、参考例1の(1)と同様にして目的物(1.8g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.88(s,3H),3.36(s,3H),4.11(s,2H),4.45(s,2H),5.08(d,J=9.9Hz,2H),7.01−7.06(m,2H),7.22−7.28(m,3H),9.15(brs,1H)。
(2)5−ベンジルチオ−3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾールの合成
原料に(5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチルピラゾール−4−イル)−N−(2−メチル−2−プロペニルオキシ)カルボン酸アミド(1.7g、4.8mmol)を用い、参考例1の(2)と同様にして目的物(2.3g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.61(s,3H),3.23(s,3H),3.39−3.55(m,2H),3.91−3.95(m,1H),4.11(s,2H),4.25−4.29(m,1H),6.98−7.06(m,2H),7.21−7.28(m,3H)。
(3)5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチル−4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成
原料に(5−ベンジルチオ−3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール(1.7g、3.6mmol)を用い、参考例1の(3)と同様にして目的物(1.3g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.48(s,6H),3.23(s,3H),3.88(s,2H),4.05(s,2H),6.99−7.06(m,2H),7.21−7.28(m,3H)。
(4)3−クロロ−1−メチル−4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチル−4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(1.2g、3.4mmol)を用い、参考例1の(4)と同様にして目的物(0.47g)を得た。固体。
〔参考例4〕
3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール−5−スルホンアミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−3−クロロ−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール(0.50g、1.0mmol)を用い、参考例1の(4)と同様にして目的物(0.21g)を得た。固体。
〔参考例5〕
(1)(5−ベンジルチオ−1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)−N−アリルオキシカルボン酸アミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−1,3−ジメチルピラゾール−4−カルボン酸クロリド(1.6g、5.7mmol)を用い、参考例1の(1)と同様にして目的物(1.5g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)2.50(s,3H),3.34(s,3H),3.92(s,2H),4.48−4.51(m,2H),5.32−5.43(m,2H),6.02−6.11(m,1H),6.96−7.00(m,2H),7.23−7.30(m,3H),9.77(s,1H)。
(2)5−ベンジルチオ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1、3−ジメチルピラゾールの合成
原料に(5−ベンジルチオ−1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)−N−アリルオキシカルボン酸アミド(0.92g、2.9mmol)を用い、参考例1の(2)と同様にして目的物(0.74g)を得た。融点79−81℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)2.37(s,3H),3.29(s,3H),3.36−3.40(m,2H),3.97−4.04(m,3H),4.29−4.34(m,1H),4.53−4.60(m,1H),7.00−7.06(m,2H),7.20−7.28(m,3H)。
(3)5−ベンジルチオ−1,3−ジメチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成
原料に5−ベンジルチオ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール(0.71g、1.6mmol)を用い、参考例1の(3)と同様にして目的物(0.19g)を得た。油状物質。
(4)1,3−ジメチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−1,3−ジメチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(0.19g、0.6mmol)を用い、参考例1の(4)と同様にして目的物(0.070g)を得た。固体。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.42(s,3H),2.33(s,3H),3.71−3.78(m,1H),4.10(s,3H),4.21−4.25(m,1H),4.60(m,1H),6.15(s,2H)。
〔参考例6〕
4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール−5−スルホンアミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール(0.70g、1.6mmol)を用い、参考例1の(4)と同様にして目的物(0.53g)を得た。固体。
〔参考例7〕
(1)(5−ベンジルチオ−1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)−N−(2−メチル−2−プロペニルオキシ)カルボン酸アミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−1,3−ジメチルピラゾール−4−カルボン酸クロリド(1.10g、3.9mmol)と2−メチル−2−プロペニルオキシアミン塩酸塩(1.30g、10.5mmol)を用い、参考例1の(1)と同様にして目的物(1.15g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.89(s,3H),2.51(s,3H),3.33(s,3H),3.91(s,2H),4.42(s,2H),5.06(d,J=11.3Hz,2H),6.95−7.01(m,2H),7.24−7.29(m,3H),9.77(brs,1H)。
(2)5−ベンジルチオ−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾールの合成
原料に(5−ベンジルチオ−1,3−ジメチルピラゾール−4−イル)−N−(2−メチル−2−プロペニルオキシ)カルボン酸アミド(0.60g、1.8mmol)を用い、参考例1の(2)と同様にして目的物(0.78g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)1.60(s,3H),2.37(s,3H),3.27(s,3H),3.39−3.52(m,2H),3.88−3.93(m,1H),4.00(s,2H),4.19−4.24(m,1H),7.00−7.05(m,2H),7.20−7.24(m,3H)。
(3)5−ベンジルチオ−1,3−ジメチル−4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成
原料に5−ベンジルチオ−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール(0.54g、1.2mmol)を用い、参考例1の(3)と同様にして目的物(0.38g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)1.47(s,6H),2.34(s,3H),3.26(s,3H),3.86(s,2H),4.00(s,2H),6.98−7.05(m,2H),7.21−7.25(m,3H)。
(4)1,3−ジメチル−4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−1,3−ジメチル−4−(5,5−ジメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(0.34g、1.0mmol)を用い、参考例1の(4)と同様にして目的物(0.13g)を得た。固体。
〔参考例8〕
4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール−5−スルホンアミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−4−(5−ヨードメチル−5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1,3−ジメチルピラゾール(0.20g、0.44mmol)を用い、参考例1の(4)と同様にして目的物(0.080g)を得た。固体。
〔参考例9〕
(1)2−(1,3−ジメチル−5−ベンジルチオピラゾール−4−イル)カルボニルアミノオキシ)プロパン酸エチルの合成
5−ベンジルチオ−3−クロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸(1.0g、3.8mmol)の塩化メチレン(20ml)溶液に、2−アミノオキシプロパン酸エチル(0.58g、4.4mmol)とN−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.83g、4.3mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。減圧下、溶媒留去後、水(50ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開液:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、目的物0.88gを得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.30(t,J=8Hz,3H),1.57(d,J=10Hz,3H),2.47(s,3H)),3.28(s,3H),3.40(q,J=8Hz,2H),4.18−4.32(m,2H),4.62−4.71(m,1H),6.91−7.07(m,2H),7.15−7.31(m,3H),10.40(s,1H)。
(2)(1,3−ジメチル−5−ベンジルチオピラゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシイソプロポキシ)カルボン酸アミドの合成
水素化リチウムアルミニウム(0.090g、2.4mmol)のジエチルエーテル(20ml)懸濁液に、撹拌下、5℃で、2−(1,3−ジメチル−5−ベンジルチオピラゾール−4−イル)カルボニルアミノオキシ)プロパン酸エチル(0.88g、2.3mmol)のジエチルエーテル(5ml)溶液を滴下した。同温度で2.5時間撹拌後、反応液を氷水(20ml)にあけ、10%塩酸を加えてpH1に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して目的物(0.70g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.29(d,J=8Hz,3H),2.74(s,3H),3.26−3.50(m,1H),3.42(s,3H),3.59−3.72(m,1H),3.94(s,2H),3.96−4.03(m,1H),4.72(brs,1H),6.91−7.02(m,2H),7.20−7.32(m,3H),9.60(brs,1H)。
(3)5−ベンジルチオ−1,3−ジメチル−4−(6−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成
(1,3−ジメチル−5−ベンジルチオピラゾール−4−イル)−N−(2−ヒドロキシイソプロポキシ)カルボン酸アミド(0.70g、2.1mmol)の塩化メチレン(5ml)溶液に、塩化チオニル(0.34ml、4.6mmol)を加え、1.5時間還流後、溶媒留去した。得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、5℃にて、55%水素化ナトリウム(0.10g、2.3mmol)を加え、さらに同温度で1時間撹拌した。水(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル溶液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開液:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して目的物(0.32g)を得た。固体。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.37(d,J=8Hz,3H),2.33(s,3H),3.28(s,3H),3.95−4.05(m,2H),4.08−4.13(m,1H),4.44−4.51(m,1H),6.99−7.06(m,2H),7.09−7.15(m,3H)。
(4)1,3−ジメチル−4−(6−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−1,3−ジメチル−4−(6−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(0.32g、1.0mmol)を用い、参考例1の(4)と同様にして目的物(0.14g)を得た。固体。
〔参考例10〕
(1)3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボヒドロキサム酸の合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩(106.9g、1.538mol)の水(200ml)溶液に、5ないし15℃にて85%水酸化カリウム(101.5g、1.538mol)の水(200ml)溶液を加え、室温で5分間撹拌した。次に、3ないし8℃にて3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸クロリド(100.0g、0.5128mol)のテトラヒドロフラン(170ml)溶液を2時間で滴下した。さらに5℃で0.5時間撹拌後、35%塩酸を加えpH3ないし4に調整した。析出した固体を濾取、水洗、乾燥して目的物(94.9g)を得た。融点200−202℃(分解)。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(ジメチルスルホキシド−d6中)3.79(s,3H),9.24(brs,1H),10.83(brs,1H)。
(2)N−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸アミドの合成
炭酸カリウム(15.8g、114mmol)の水(60ml)溶液に、3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボヒドロキサム酸(20.0g、95.2mmol)と臭化アリル(13.8g、114mmol)のトルエン(60ml)溶液を加え、50℃にて3時間撹拌した。室温まで冷却後、35%塩酸を加えてpH1に調整し、析出した固体を濾取、水およびトルエンで順次洗浄後、乾燥して目的物(17.2g)を得た。融点96−97℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.84(s,3H),4.51(d,J=6.3Hz,2H),5.30−5.46(m,2H),5.94−6.13(m,1H),8.80(brs,1H)。
(3)3,5−ジクロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾールの合成
N−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸アミド(40.0g、160mmol)のアセトニトリル(200ml)溶液に、ヨウ素(122g、481mmol)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(150ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/2)で精製して目的物(54.0g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.37(d,J=6.9Hz,2H),3.83(s,3H),3.99−4.06(m,1H),4.32−4.38(m,1H),4.54−4.62(m,1H)。
(4)3,5−ジクロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成(その1)
水素化ホウ素ナトリウム(0.30g、7.9mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に、3,5−ジクロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール(2.0g、5.3mmol)を加え、60℃で0.5時間撹拌した。室温まで冷却後、水(10ml)を加え、さらに35%塩酸を加えてpH1に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/2)で精製して目的物(1.1g)を得た。融点50−51℃、沸点142℃/0.3mmHg。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.41(d,J=6.3Hz,3H),3.69−3.76(m,1H),3.82(s,3H),4.20−4.26(m,1H),4.52−4.61(m,1H)。
(5)3−クロロ−5−メルカプト−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成
70%水硫化ナトリウム(4.3g、54mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(38ml)懸濁液に、3,5−ジクロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(3.8g、15mmol)を加え、80℃で5.5時間撹拌した。室温まで冷却後、水(50ml)を加え、不溶物を濾別した。ろ液に35%塩酸を加えてpH1に調整し、析出した固体を濾取、水洗、乾燥して目的物(2.55g)を得た。融点60−64℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.48(d,J=6.3Hz,3H),3.75(s,3H),3.79−3.85(m,1H),4.28−4.32(m,1H),4.64−4.74(m,1H)。
(6)3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルクロリドの合成
3−クロロ−5−メルカプト−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(2.5g、10mmol)の1,2−ジクロロエタン(50ml)溶液に水(20ml)を加え、氷冷下、激しく撹拌しながら塩素(2.1g、30mmol)を導入した。この間反応温度は20℃まで上昇した。窒素を導入して過剰の塩素を除去した後、1,2−ジクロロエタン層を分離した。得られた1,2−ジクロロエタン溶液を亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、目的物(3.1g)を得た。融点63−68℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.41(d,J=6.3Hz,3H),3.75−3.81(m,1H),4.20(s,3H),4.23−4.28(m,1H),4.54−4.64(m,1H)。
(7)3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成(その2)
3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルクロリド(3.1g、9.9mmol)の1,2−ジクロロエタン(30ml)溶液に、氷冷下、激しく撹拌しながら28%アンモニア水(1.5g、24.7mmol)を滴下した。室温で0.5時間撹拌後、水(20ml)と35%塩酸(5.2g、50mmol)を加え、1,2−ジクロロエタンで抽出した。得られた1,2−ジクロロエタン溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、目的物(2.8g)を得た。融点120−122℃。
(8)N−メトキシカルボニル−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成
3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(3.0g、10mmol)のアセトニトリル(15ml)溶液に、無水炭酸カリウム(1.8g、13mmol)とクロロギ酸メチル(0.96g、10mmol)を加え、1時間加熱還流した。減圧下、溶媒留去して得られた残渣を水(20ml)に溶解し、不要物を濾別後、1,2−ジクロロエタンで抽出した。得られた水層に35%塩酸を加え、pH1に調整し、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、目的物(2.4g)を得た。融点133−134℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.43(d,J=6.6Hz,3H),3.72(s,3H),3.74−3.81(m,1H),4.21−4.30(m,1H),4.25(s,3H),4.56−4.66(m,1H),8.83(brs,1H)。
〔参考例11〕
(1)3,5−ジクロロ−1−メチル−4−(5−メチレン−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成
3,5−ジクロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール(1.5g、4.0mmol)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、カリウムt−ブトキシド(0.52g、4.6mmol)を加え、室温で0.25時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(20ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して目的物(0.88g)を得た。融点68−70℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.84(s,3H),4.42(s,2H),4.45(d,J=1.8Hz,1H),4.85(d,J=1.8Hz,1H)。
(2)3,5−ジクロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成(その2)
3,5−ジクロロ−1−メチル−4−(5−メチレン−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(2.8g、11mmol)の酢酸エチル(56ml)溶液に、5%パラジウム−炭素(0.56g)を加え、水素(1気圧)雰囲気下、室温で17時間撹拌した。5%パラジウム−炭素(0.05g)を追加し、上記条件下さらに1時間撹拌し、触媒を濾別した。ろ液から溶媒を留去し、得られた残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー(溶離液:クロロホルム)で精製し、目的物(2.6g)を得た。融点50−51℃。
〔参考例12〕
3,5−ジクロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成(その3)
N−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸アミド(0.50g、2.0mmol)のトルエン(5ml)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸(0.10g、1.0mmol)を加え、20時間還流した。得られたトルエン溶液を炭酸カリウム飽和水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して目的物(0.08g)を得た。融点50−51℃。
〔参考例13〕
(1)N−(n−ブチルアミノカルボニル)−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成
3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(5.31g、18.0mmol)の1,2−ジクロロエタン(30ml)溶液に、無水炭酸カリウム(3.76g、27.0mmol)とn−ブチルイソシアナート(2.14g、21.6mmol)を加え、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、水(25ml)を加え、激しく撹拌した。有機層を分離し、得られた水層に35%塩酸を加え、pH1に調整し、1,2−ジクロロエタンで抽出した。得られた1,2−ジクロロエタン溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣に少量のジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取、水洗、乾燥し、目的物(3.53g)を得た。融点130−133℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.20−1.50(m,7H),3.10−3.19(m,2H),3.36−3.83(m,1H),4.16(s,3H),4.15−4.29(m,1H),4.56−4.67(m,1H),6.56(t,1H),9.50−9.92(brs,1H)。
(2)3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルイソシアナートの合成
トルエン(15ml)にN−(n−ブチルアミノカルボニル)−3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミド(5.0g、13mmol)、ビストリクロロメチルカーボネート(9.4g,32mmol)およびトリエチルアミン(0.1ml)を加え、8時間加熱還流した。溶媒留去して目的物(4.0g)を得た。油状物質。
〔参考例14〕
(1)ビス(3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−イル)ジスルフィドの合成
3−クロロ−5−メルカプト−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(1.0g、4.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に、室温で撹拌しながら、3.5時間にわたり空気を吹き込んだ。析出した固体を濾取、水洗、乾燥して目的物(0.49g)を得た。融点165−167℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.36(d,J=6.3Hz,3H),3.49−3.64(m,1H),3.89(s,3H),4.04−4.18(m,1H),4.32−4.48(m,1H)。
(2)3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホニルクロリドの合成(その2)
ビス(3−クロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−イル)ジスルフィド(2.5g、5.1mmol)の1,2−ジクロロエタン(50ml)溶液に水(20ml)を加え、氷冷下、激しく撹拌しながら塩素(2.1g、30mmol)を導入した。この間反応温度は20℃まで上昇した。窒素を導入して過剰の塩素を除去した後、1,2−ジクロロエタン層を分離した。得られた1,2−ジクロロエタン溶液を亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、目的物(3.0g)を得た。融点63−68℃。
〔参考例15〕
3,5−ジクロロ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾールの合成(その2)
N−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸アミド(0.50g、2.0mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液に、N−ヨードコハク酸イミド(0.67g、3.0mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(10ml)を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して目的物(0.60g)を得た。油状物質。
〔参考例16〕
(1)4−(5−ブロモメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾールの合成
N−アリルオキシ−3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸アミド(20.0g、80.0mmol)のアセトニトリル(200ml)溶液に、N−ブロモコハク酸イミド(17.1g、96.0mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム飽和水溶液(100ml)を加え、アセトニトリルを留去した。次に、酢酸エチルで抽出し、得られた酢酸エチル溶液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して目的物(18.4g)を得た。融点53−54℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.57−3.61(d,J=6.9Hz,2H),3.83(s,3H),4.06−4.11(m,1H),4.29−4.33(m,1H),4.65−4.72(m,1H)。
(2)3,5−ジクロロ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成(その3)
4−(5−ブロモメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−3,5−ジクロロ−1−メチルピラゾール(0.50g、1.5mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(5ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(0.11g、3.0mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、水(5ml)を加え、さらに35%塩酸を加えてpH1に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=5/2)で精製して目的物(0.31g)を得た。融点50−51℃。
〔参考例17〕
(1)5−ベンジルチオ−1−メチルピラゾール−4−カルボヒドロキサム酸の合成
5−ベンジルチオ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸(15.9g、64.0mmol)のトルエン(100ml)懸濁液に、塩化チオニル(11.4g、95.8mmol)とN,N−ジメチルホルムアミド(0.1g)を加え、4時間、加熱還流した。溶媒留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(40ml)に溶解した。
別途、ヒドロキシルアミン塩酸塩(13.3g、191mmol)の水(40ml)溶液に、5ないし15℃にて85%水酸化カリウム(12.6g、191mmol)の水(40ml)溶液を加え、室温で15分間撹拌した。次に、3ないし15℃にて、上記テトラヒドロフラン溶液を0.25時間で滴下した。さらに3℃で1.5時間撹拌後、35%塩酸(20ml)を加え、pH3ないし4に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して目的物(10.3g)を得た。樹脂状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.42(s,3H),3.95(s,2H),6.93−7.01(m,2H),7.20−7.28(m,3H),8.04(s,1H),9.76(brs,1H)。
(2)N−アリルオキシ−5−ベンジルチオ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸アミドの合成
炭酸カリウム(1.3g、9.4mmol)の水(10ml)溶液に、5−ベンジルチオ−1−メチルピラゾール−4−カルボヒドロキサム酸(2.0g、7.6mmol)と臭化アリル(1.1g、9.1mmol)のトルエン(10ml)溶液を加え、50℃にて4時間撹拌した。室温まで冷却後、35%塩酸を加えてpH1に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去して目的物(1.9g)を得た。油状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.42(s,3H),3.95(s,2H),4.49(d,J=6.3Hz,2H),5.33−5.43(m,2H),6.00−6.16(m,1H),6.93−7.00(m,2H),7.21−7.30(m,3H),8.06(s,1H),9.68(brs,1H)。
(3)5−ベンジルチオ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾールの合成
N−アリルオキシ−5−ベンジルチオ−1−メチルピラゾール−4−カルボン酸アミド(1.8g、5.9mmol)のアセトニトリル(10ml)溶液に、ヨウ素(4.5g、18mmol)を加え、室温にて8時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液(30ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液および水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製して目的物(1.7g)を得た。樹脂状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)3.36−3.42(m,5H),3.98−4.05(m,3H),4.31−4.38(m,1H),4.54−4.59(m,1H),6.97−7.02(m,2H),7.20−7.24(m,3H),7.79(s,1H)。
(4)5−ベンジルチオ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾールの合成
5−ベンジルチオ−4−(5−ヨードメチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−メチルピラゾール(1.6g、3.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(8ml)溶液に、50℃にて、水素化ホウ素ナトリウム(0.21g、5.6mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液を0.3時間かけて滴下し、さらに、50℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、水(20ml)を加え、さらに35%塩酸を加えてpH1に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル溶液を6%塩酸および水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して目的物(1.1g)を得た。樹脂状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.43(d,J=6.3Hz,3H),3.36(s,3H),3.69−3.77(m,1H),4.04(q,J=12.6Hz,2H),4.21−4.27(m,1H),4.55−4.61(m,1H),6.98−7.03(m,2H),7.19−7.24(m,3H),7.76(s,1H)。
(5)1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成
5−ベンジルチオ−1−メチル−4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)ピラゾール(1.1g、3.5mmol)の1,2−ジクロロエタン(10ml)溶液に、水(10ml)と35%塩酸(0.1g)を加え、激しく撹拌しながら塩素(2.5g、35mmol)を5℃にて導入した。この間、反応液は19℃まで発熱した。窒素を導入して過剰の塩素を追い出した後、水(20ml)を加え、1,2−ジクロロエタンで抽出した。得られた1,2−ジクロロエタン溶液を減圧下8mlまで濃縮した。この溶液を、別途用意した28%アンモニア水(1ml)を加えた1,2−ジクロロエタン(8ml)溶液に、5℃にて、激しく撹拌しながら滴下し、さらに、室温で0.5時間撹拌した。35%塩酸を加えて、pH1に調整後、1,2−ジクロロエタンで抽出した。得られた1,2−ジクロロエタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去して得られた残渣をトルエンで再結晶して目的物(0.43g)を得た。融点97−99℃。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.43(d,J=6.3Hz,3H),3.70−3.77(m,1H),4.19−4.26(m,4H),4.55−4.62(m,1H),6.49(brs,2H),7.75(s,1H)。
〔参考例18〕
4−(5−メチル−5H,6H−1,4,2−ジオキサジン−3−イル)−1−(ピリジル−2−イル)ピラゾール−5−スルホンアミドの合成
原料に5−ベンジルチオ−1−(ピリジル−2−イル)ピラゾール−4−カルボン酸クロリド(3.63g、11.0mmol)を用い、参考例1と同様にして目的物(0.45g)を得た。樹脂状物質。プロトン核磁気共鳴ケミカルシフト値δ(ppm)(CDCl3中)1.43(d,J=6.3Hz,3H),3.77−3.83(m,1H),4.22−4.26(m,1H),4.58−4.63(m,1H),6.41(brs,2H),7.42−7.44(m,1H),7.78−7.80(m,1H),7.87(s,1H)7.93−7.98(m,1H),8.48−8.50(m,1H)。
前記実施例および参考例と同様の方法を用いることにより合成された化合物の構造式と物性値を、前記実施例および参考例に記載された化合物とともに第1表に示す。
〔第1表〕
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
No.R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y Z 物性値(融点℃)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
1 Me Cl Me H H H MeO MeO CH 177−179
2 Me Cl ICH2 H H H MeO MeO CH 91−94
3 Me Cl Me Me H H MeO MeO CH 189−191 4 Me Cl Me ICH2 H H MeO MeO CH 90−93
5 Me Me Me H H H MeO MeO CH 180−182
6 Me Me ICH2 H H H MeO MeO CH 66−69
7 Me Me Me Me H H MeO MeO CH 199−201
8 Me Me Me ICH2 H H MeO MeO CH 133−135
9 Me Me H H Me H MeO MeO CH 187−189
10 Me H Me H H H MeO MeO CH 154−157
11 Me Cl Me H H H MeO Me CH 181−182
12 Me Cl Me H H H Me Me CH 176−177
13 Me Cl Me H H H MeO MeO N 150−151
14 Me Cl Me H H H MeO Me N 191−193
15 Me Cl Me H H H Me Me N
16 Me Cl Et H H H MeO MeO CH
17 Me Me Et H H H MeO MeO CH
18 Me H Et H H H MeO MeO CH
19 2−Py H Me H H H MeO MeO CH 100−101
20 Me Cl Me H H H MeO Cl CH 157−158
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
次に、本発明に含まれる化合物の例を、前記実施例で合成した化合物を含め第2表に示すが、本発明化合物はこれらに限定されるものではない。但し、表中の記号は前記と同様の意味を表す。
〔第2表〕
―――――――――――――――――――――――――――――――
R1 R2 R3 R4 R5 R6
―――――――――――――――――――――――――――――――
Me H Me H H H
Me H H H Me H
Me H Me Me H H
Me H Me H Me H
Me H H H Me Me
Me H Me Me Me H
Me H Me H Me Me
Me H Me Me Me Me
Me H CH2I H H H
Me H CH2I Me H H
Et H Me H H H
Et H H H Me H
Et H Me Me H H
Et H Me H Me H
Et H H H Me Me
Et H Me Me Me H
Et H Me H Me Me
Et H Me Me Me Me
Et H CH2I H H H
Et H CH2I Me H H
CH2OMe H Me H H H
CH2OMe H H H Me H
CH2OMe H Me Me H H
CH2OMe H Me H Me H
CH2OMe H H H Me Me
CH2OMe H Me Me Me H
CH2OMe H Me H Me Me
CH2OMe H Me Me Me Me
CH2OMe H CH2I H H H
CH2OMe H CH2I Me H H
Ph H Me H H H
Ph H H H Me H
Ph H Me Me H H
Ph H Me H Me H
Ph H H H Me Me
Ph H Me Me Me H
Ph H Me H Me Me
Ph H Me Me Me Me
Ph H CH2I H H H
Ph H CH2I Me H H
2−Py H Me H H H
2−Py H H H Me H
2−Py H Me Me H H
2−Py H Me H Me H
2−Py H H H Me Me
2−Py H Me Me Me H
2−Py H Me H Me Me
2−Py H Me Me Me Me
2−Py H CH2I H H H
2−Py H CH2I Me H H
Me Me Me H H H
Me Me H H Me H
Me Me Me Me H H
Me Me Me H Me H
Me Me H H Me Me
Me Me Me Me Me H
Me Me Me H Me Me
Me Me Me Me Me Me
Me Me CH2I H H H
Me Me CH2I Me H H
Et Me Me H H H
Et Me H H Me H
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Et Me Me H Me H
Et Me H H Me Me
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Et Me Me H Me Me
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Et Me CH2I H H H
Et Me CH2I Me H H
CH2OMe Me Me H H H
CH2OMe Me H H Me H
CH2OMe Me Me Me H H
CH2OMe Me Me H Me H
CH2OMe Me H H Me Me
CH2OMe Me Me Me Me H
CH2OMe Me Me H Me Me
CH2OMe Me Me Me Me Me
CH2OMe Me CH2I H H H
CH2OMe Me CH2I Me H H
Ph Me Me H H H
Ph Me H H Me H
Ph Me Me Me H H
Ph Me Me H Me H
Ph Me H H Me Me
Ph Me Me Me Me H
Ph Me Me H Me Me
Ph Me Me Me Me Me
Ph Me CH2I H H H
Ph Me CH2I Me H H
2−Py Me Me H H H
2−Py Me H H Me H
2−Py Me Me Me H H
2−Py Me Me H Me H
2−Py Me H H Me Me
2−Py Me Me Me Me H
2−Py Me Me H Me Me
2−Py Me Me Me Me Me
2−Py Me CH2I H H H
2−Py Me CH2I Me H H
Me Cl Me H H H
Me Cl H H Me H
Me Cl Me Me H H
Me Cl Me H Me H
Me Cl H H Me Me
Me Cl Me Me Me H
Me Cl Me H Me Me
Me Cl Me Me Me Me
Me Cl CH2I H H H
Me Cl CH2I Me H H
Et Cl Me H H H
Et Cl H H Me H
Et Cl Me Me H H
Et Cl Me H Me H
Et Cl H H Me Me
Et Cl Me Me Me H
Et Cl Me H Me Me
Et Cl Me Me Me Me
Et Cl CH2I H H H
Et Cl CH2I Me H H
CH2OMe Cl Me H H H
CH2OMe Cl H H Me H
CH2OMe Cl Me Me H H
CH2OMe Cl Me H Me H
CH2OMe Cl H H Me Me
CH2OMe Cl Me Me Me H
CH2OMe Cl Me H Me Me
CH2OMe Cl Me Me Me Me
CH2OMe Cl CH2I H H H
CH2OMe Cl CH2I Me H H
Ph Cl Me H H H
Ph Cl H H Me H
Ph Cl Me Me H H
Ph Cl Me H Me H
Ph Cl H H Me Me
Ph Cl Me Me Me H
Ph Cl Me H Me Me
Ph Cl Me Me Me Me
Ph Cl CH2I H H H
Ph Cl CH2I Me H H
2−Py Cl Me H H H
2−Py Cl H H Me H
2−Py Cl Me Me H H
2−Py Cl Me H Me H
2−Py Cl H H Me Me
2−Py Cl Me Me Me H
2−Py Cl Me H Me Me
2−Py Cl Me Me Me Me
2−Py Cl CH2I H H H
2−Py Cl CH2I Me H H
Me Br Me H H H
Me Br H H Me H
Me Br Me Me H H
Me Br Me H Me H
Me Br H H Me Me
Me Br Me Me Me H
Me Br Me H Me Me
Me Br Me Me Me Me
Me Br CH2I H H H
Me Br CH2I Me H H
Et Br Me H H H
Et Br H H Me H
Et Br Me Me H H
Et Br Me H Me H
Et Br H H Me Me
Et Br Me Me Me H
Et Br Me H Me Me
Et Br Me Me Me Me
Et Br CH2I H H H
Et Br CH2I Me H H
CH2OMe Br Me H H H
CH2OMe Br H H Me H
CH2OMe Br Me Me H H
CH2OMe Br Me H Me H
CH2OMe Br H H Me Me
CH2OMe Br Me Me Me H
CH2OMe Br Me H Me Me
CH2OMe Br Me Me Me Me
CH2OMe Br CH2I H H H
CH2OMe Br CH2I Me H H
Ph Br Me H H H
Ph Br H H Me H
Ph Br Me Me H H
Ph Br Me H Me H
Ph Br H H Me Me
Ph Br Me Me Me H
Ph Br Me H Me Me
Ph Br Me Me Me Me
Ph Br CH2I H H H
Ph Br CH2I Me H H
2−Py Br Me H H H
2−Py Br H H Me H
2−Py Br Me Me H H
2−Py Br Me H Me H
2−Py Br H H Me Me
2−Py Br Me Me Me H
2−Py Br Me H Me Me
2−Py Br Me Me Me Me
2−Py Br CH2I H H H
2−Py Br CH2I Me H H
Me OMe Me H H H
Me OMe H H Me H
Me OMe Me Me H H
Me OMe Me H Me H
Me OMe H H Me Me
Me OMe Me Me Me H
Me OMe Me H Me Me
Me OMe Me Me Me Me
Me OMe CH2I H H H
Me OMe CH2I Me H H
Et OMe Me H H H
Et OMe H H Me H
Et OMe Me Me H H
Et OMe Me H Me H
Et OMe H H Me Me
Et OMe Me Me Me H
Et OMe Me H Me Me
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Et OMe CH2I H H H
Et OMe CH2I Me H H
CH2OMe OMe Me H H H
CH2OMe OMe H H Me H
CH2OMe OMe Me Me H H
CH2OMe OMe Me H Me H
CH2OMe OMe H H Me Me
CH2OMe OMe Me Me Me H
CH2OMe OMe Me H Me Me
CH2OMe OMe Me Me Me Me
CH2OMe OMe CH2I H H H
CH2OMe OMe CH2I Me H H
Ph OMe Me H H H
Ph OMe H H Me H
Ph OMe Me Me H H
Ph OMe Me H Me H
Ph OMe H H Me Me
Ph OMe Me Me Me H
Ph OMe Me H Me Me
Ph OMe Me Me Me Me
Ph OMe CH2I H H H
Ph OMe CH2I Me H H
2−Py OMe Me H H H
2−Py OMe H H Me H
2−Py OMe Me Me H H
2−Py OMe Me H Me H
2−Py OMe H H Me Me
2−Py OMe Me Me Me H
2−Py OMe Me H Me Me
2−Py OMe Me Me Me Me
2−Py OMe CH2I H H H
2−Py OMe CH2I Me H H
Me H Et H H H
Me Me Et H H H
Me Cl Et H H H
Me Br Et H H H
Me OMe Et H H H
Et H Et H H H
Et Me Et H H H
Et Cl Et H H H
Et Br Et H H H
Et OMe Et H H H
CH2OMe H Et H H H
CH2OMe Me Et H H H
CH2OMe Cl Et H H H
CH2OMe Br Et H H H
CH2OMe OMe Et H H H
Ph H Et H H H
Ph Me Et H H H
Ph Cl Et H H H
Ph Br Et H H H
Ph OMe Et H H H
2−Py H Et H H H
2−Py Me Et H H H
2−Py Cl Et H H H
2−Py Br Et H H H
2−Py OMe Et H H H
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
本発明化合物の除草剤としての施用薬量は適用場面、施用時期、施用方法、対象雑草および栽培作物等により差異はあるが、一般には有効成分量としてヘクタール(ha)当たり0.001ないし50kg程度、好ましくは0.01ないし10kg程度が適当である。
本発明化合物は水田用の除草剤として、湛水下の土壌処理および茎葉処理のいずれの処理方法においても使用できる。水田雑草としては、例えば、ヒルムシロ(Potamogeton distinctus)等に代表されるヒルムシロ科(Potamogetonaceae)雑草、ヘラオモダカ(Alisma canaliculatum)、ウリカワ(Sagittaria pygmaea)およびオモダカ(Sagittaria trifolia)等に代表されるオモダカ科(Alismataceae)雑草、アゼガヤ(Leptochloa chinensis)、イヌビエ(Echinochloa crus−galli)およびタイヌビエ(Echinochloa oryzicola)等に代表されるイネ科(Gramineae)雑草、クログワイ(Eleocharis kuroguwai)、ホタルイ(Scirpus juncoides)、シズイ(Scirpus nipponicus)、ミズガヤツリ(Cyperus serotinus)およびタマガヤツリ(Cyperus difformis)等に代表されるカヤツリグサ科(Cyperaceae)雑草、ウキクサ(Spirodela polyrhiza)およびアオウキクサ(Lemna paucicostata)等に代表されるウキクサ科(Lemnaceae)雑草、イボクサ(Murdannia keisak)等に代表されるツユクサ科(Commelinaceae)雑草、ミズアオイ(Monochoria korsakowii)およびコナギ(Monochoria vaginalis)等に代表されるミズアオイ科(Pontederiaceae)雑草、ミゾハコベ(Elatine triandra)等に代表されるミゾハコベ科(Elatinaceae)雑草、ヒメミソハギ(Ammannia multiflora)およびキカシグサ(Rotala indica)等に代表されるミソハギ科(Lythraceae)雑草、チョウジタデ(Lidwigia epilobioides)等に代表されるアカバナ科(Oenotheraceae)雑草、アブノメ(Dopatrium junceum)、アゼナ(Lindernia pyxidaria)およびアメリカアゼナ(Lindernia dubia)等に代表されるゴマノハグサ科(Scrophulariaceae)雑草、並びにアメリカセンダングサ(Bidens frondosa)およびタウコギ(Bidens tripartita)等に代表されるキク科(Compositae)雑草等があげられる。
また、本発明化合物は、畑地用の除草剤として、土壌処理、土壌混和処理および茎葉処理のいずれの処理方法においても使用でき、水田、畑地および果樹園などの農園芸分野以外に運動場、空地および線路端など非農耕地における各種雑草の防除にも適用することができる。
本発明化合物は必要に応じて製剤または散布時に他種の除草剤、各種殺虫剤、殺菌剤、植物生長調節剤または共力剤などと混合施用しても良い。
特に、他の除草剤と混合施用することにより、施用薬量の減少による低コスト化、混合薬剤の相乗作用による殺草スペクトラムの拡大や、より高い殺草効果が期待できる。この際、同時に複数の公知除草剤との組み合わせも可能である。
本発明化合物と混合使用されるのに好ましい除草剤としては、例えば、ピラゾスルフロンエチル(pyrazosulfuron−ethyl/一般名)、ベンスルフロンメチル(bensulfuron−methyl/一般名)、シノスルフロン(cinosulfuron/一般名)、イマゾスルフロン(imazosulfuron/一般名)、アジムスルフロン(azimsulfuron/一般名)、ハロスルフロンメチル(halosulfuron−methyl/一般名)、プレチラクロール(pretilachlor/一般名)、エスプロカルブ(esprocarb/一般名)、ピラゾレート(pyrazolate/一般名)、ピラゾキシフェン(pyrazoxyfen/一般名)、ベンゾフェナップ(benzofenap/一般名)、ダイムロン(daimuron/一般名)、ブロモブチド(bromobutide/一般名)、ナプロアニリド(naproanilide/一般名)、クロメプロップ(clomeprop/一般名)、CNP(一般名)、クロメトキシニル(chlomethoxynil/一般名)、ビフェノックス(bifenox/一般名)、オキサジアゾン(oxadiazon/一般名)、オキサジアルギル(oxadiargyl/一般名)、カフェンストロール(cafenstrole/一般名)、オキサジクロメホン(oxaziclomefone/一般名)、インダノファン(indanofan/一般名)、ペントキサゾン(pentoxazone/一般名)、ピリミノバックメチル(pyriminobac−methyl/一般名)、シハロホップブチル(cyhalofop−butyl/一般名)、フェントラザミド(fentrazamide/一般名)、メフェナセット(mefenacet/一般名)、ブタクロール(butachlor/一般名)、ブテナクロール(butenachlor/一般名)、ジチオピル(dithiopyl/一般名)、ベンフレセート(benfuresate/一般名)、ピリブチカルブ(pyributicarb/一般名)、ベンチオカーブ(benthiocarb/一般名)、ジメピペレート(dimepiperate/一般名)、モリネート(molinate/一般名)、ブタミフォス(butamifos/一般名)、キンクロラック(quinclorac/一般名)、シンメスリン(cinmethylin/一般名)、シメトリン(simetryn/一般名)、ベンスリド(bensulide/一般名)、ジメタメトリン(dimethametryn/一般名)、MCPA、MCPB、エトベンズアニド(etobenzanid)、クミルロン(cumyluron/一般名)、テニルクロール(thenylchlor/一般名)、エトキシスルフロン(ethoxysulfuron/一般名)、キノクラミン(quinoclamine/一般名)、ベンゾビシクロン(benzobicyclon/一般名)、ピリフタリド(pyriftalid/一般名),ビスピリバック(bispyribac)、HSA−961(試験名)、アニロホス(anilofos/一般名)、OK−701(試験名)、シクロスルファムロン(cyclosulfamuron/一般名)、DASH−001(試験名)、AVH−301(試験名)KUH−021(試験名)およびTH−547(試験名)等があげられる。
本発明化合物を除草剤として施用するにあたっては、一般には適当な固体担体または液体担体と混合して、更に所望により界面活性剤、浸透剤、展着剤、増粘剤、凍結防止剤、結合剤、固結防止剤または分解防止剤等を添加し、液剤、乳剤、水和剤、ドライフロアブル剤、フロアブル剤、粉剤または粒剤等任意の剤型にて実用に供することができる。
また、省力化および安全性向上の観点から、上記任意の剤型の製剤を水溶性包装体に封入して供することもできる。
固体担体としては、例えばカオリナイト、パイロフィライト、セリサイト、タルク、ベントナイト、酸性白土、アタパルジャイト、ゼオライトおよび珪藻土等の天然鉱物質類、炭酸カルシウム、硫酸アンモニウム、硫酸ナトリウムおよび塩化カリウム等の無機塩類、合成珪酸、並びに合成珪酸塩等が挙げられる。
液体担体としては、例えば水、アルコール類(エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロパノール等)、芳香族炭化水素類(キシレン、アルキルベンゼン、アルキルナフタレン等)、エーテル類(ブチルセロソルブ等)、ケトン類(シクロヘキサノン等)、エステル類(γ−ブチロラクトン等)、酸アミド類(N−メチルピロリドン、N−オクチルピロリドン等)および植物油(大豆油、ナタネ油、綿実油、ヒマシ油等)等が挙げられる。
これら固体および液体担体は、単独で用いても2種以上を併用してもよい。
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、並びにアルキルベンゼンスルホン酸塩、リグニンスルホン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸のホルマリン縮合物の塩、アルキルナフタレンスルホン酸のホルマリン縮合物の塩、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル硫酸または燐酸塩、ポリオキシエチレンスチリルフェニルエーテル硫酸または燐酸塩およびアルキルアミン塩等のイオン性界面活性剤が挙げられる。
これら界面活性剤の含有量は、特に限定されるものではないが、本発明の製剤100重量部に対し、通常0.05ないし20重量部の範囲が望ましい。また、これら界面活性剤は、単独で用いても2種以上を併用してもよい。
次に本発明化合物を用いる場合の製剤の配合例を示す。但し本発明の配合例は、これらのみに限定されるものではない。なお、以下の配合例において「部」は重量部を意味する。
水和剤
本発明化合物 0.1ないし80部
固体担体 5ないし98.9部
界面活性剤 1ないし10部
その他 0ないし 5部
その他として、例えば固結防止剤、分解防止剤等があげられる。
乳 剤
本発明化合物 0.1ないし30部
液体担体 55ないし95部
界面活性剤 4.9ないし15部
フロアブル剤
本発明化合物 0.1ないし70部
液体担体 15ないし98.89部
界面活性剤 1ないし12部
その他 0.01ないし30部
その他として、例えば凍結防止剤、増粘剤等が挙げられる。
ドライフロアブル剤
本発明化合物 0.1ないし90部
固体担体 0ないし98.9部
界面活性剤 1ないし20部
その他 0ないし10部
その他として、例えば結合剤、分解防止剤等が挙げられる。
液 剤
本発明化合物 0.01ないし30部
液体担体 0.1ないし50部
水 50ないし99.89部
その他 0ないし10部
その他として、例えば凍結防止剤等、展着剤等が挙げられる。
粒 剤
本発明化合物 0.01ないし10部
固体担体 90ないし99.99部
その他 0ないし10部
その他として、例えば結合剤、分解防止剤等が挙げられる。
使用に際しては上記製剤をそのままで、または、水で1ないし10000倍に希釈して散布する。
製剤例
次に具体的に本発明化合物を有効成分とする農薬製剤例を示すがこれらのみに限定されるものではない。なお、以下の配合例において「部」は重量部を意味する。
〔配合例1〕水和剤
本発明化合物 No.1 20部
パイロフィライト 76部
ソルポール5039 2部
(非イオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤との混合物:東邦化学工業(株)商品名)
カープレックス#80 2部
(合成含水珪酸:塩野義製薬(株)商品名)
以上を均一に混合粉砕して水和剤とする。
〔配合例2〕乳 剤
本発明化合物 No.1 5部
キシレン 75部
N−メチルピロリドン 15部
ソルポール2680 5部
(非イオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤との混合物:東邦化学工業(株)商品名)
以上を均一に混合して乳剤とする。
〔配合例3〕フロアブル剤
本発明化合物 No.1 25部
アグリゾールS−710 10部
(非イオン性界面活性剤:花王(株)商品名)
ルノックス1000C 0.5部
(アニオン性界面活性剤:東邦化学工業(株)商品名)
キサンタンガム 0.02部
水 64.48部
以上を均一に混合した後、湿式粉砕してフロアブル剤とする。
〔配合例4〕ドライフロアブル剤
本発明化合物 No.1 75部
ハイテノールNE−15 5部
(アニオン性界面活性剤:第一工業製薬(株)商品名)
バニレックスN 10部
(アニオン性界面活性剤:日本製紙(株)商品名)
カープレックス#80 10部
(合成含水珪酸:塩野義製薬(株)商品名)
以上を均一に混合粉砕した後、少量の水を加えて撹拌混合捏和し、押出式造粒機で造粒し、乾燥してドライフロアブル剤とする。
〔配合例5〕粒 剤
本発明化合物 No.1 1部
ベントナイト 55部
タルク 44部
以上を均一に混合粉砕した後、少量の水を加えて撹拌混合捏和し、押出式造粒機で造粒し、乾燥して粒剤とする。
なお、上記のDBSNはドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムを意味する。
次に、本発明化合物の除草剤としての有用性を以下の試験例において具体的に説明する。
〔試験例1〕湛水条件における雑草発生前処理による除草効果試験(1)
1/30000アールのスチロールカップに沖積土壌を入れた後、水を入れて混和し、水深4cmの湛水条件とした。ノビエ、ホタルイおよびコナギの種子を上記カップに混播した後、2.5葉期のイネ苗を移植した。播種当日、配合例1に準じて調整した本発明化合物の水和剤を所定の薬量になるように水で希釈し、水面に処理した。カップを25ないし30℃の温室内に置いて植物を育成し、薬剤処理3週間後に、各種植物に対する除草効果を下記の判定基準に従い調査した。結果を第3表に示す。
判定基準
5 … 殺草率 90%以上 (ほとんど完全枯死)
4 … 殺草率 70%以上90%未満
3 … 殺草率 40%以上70%未満
2 … 殺草率 20%以上40%未満
1 … 殺草率 5%以上20%未満
0 … 殺草率 5%以下 (ほとんど効力なし)
〔試験例2〕湛水条件における雑草生育期処理による除草効果試験(1)
1/30000アールのスチロールカップに沖積土壌を入れた後、水を入れて混和し、水深4cmの湛水条件とした。ノビエ、ホタルイおよびコナギの種子を上記カップに混播し、25ないし30℃の温室内に置いて植物を育成した。ノビエ、ホタルイおよびコナギが1ないし2葉期に達したとき、配合例1に準じて調整した本発明化合物の水和剤を所定の薬量になるように水で希釈し、水面に処理した。薬剤処理3週間後に、各種植物に対する除草効果を試験例1の判定基準に従って調査した。結果を第4表に示す。
〔試験例3〕土壌処理による除草効果試験
縦21cm、横13cm、深さ7cmのプラスチック製箱に殺菌した洪積土壌を入れ、ノビエ、メヒシバ、エノコログサ、カラスムギ、ブラックグラス、イチビ、ブタクサ、アオゲイトウ、シロザ、イヌタデ、ハコベ、トウモロコシ、ダイズ、イネ、コムギおよびビートの種子をそれぞれスポット状に播種し、約1.5cm覆土した後、配合例1に準じて調整した本発明化合物の水和剤を所定の薬量になるように水で希釈し、土壌表面へ小型スプレーで均一に処理した。薬剤処理3週間後に、各種植物に対する除草効果を試験例1の判定基準に従って調査した。結果を第5表に示す。
〔試験例4〕茎葉処理による除草効果試験
縦21cm、横13cm、深さ7cmのプラスチック製箱に殺菌した洪積土壌を入れ、ノビエ、メヒシバ、エノコログサ、カラスムギ、ブラックグラス、イチビ、ブタクサ、アオゲイトウ、シロザ、イヌタデ、ハコベ、トウモロコシ、ダイズ、イネ、コムギおよびビートの種子をそれぞれスポット状に播種し、約1.5cm覆土した後、25ないし30℃の温室内において植物を育成した。14日間育成したのち,配合例1に準じて調整した本発明化合物の水和剤を所定の薬量になるように水で希釈し、茎葉部へ小型スプレーで均一に処理した。薬剤処理3週間後に、各種植物に対する除草効果を試験例1の判定基準に従って調査した。結果を第6表に示す。
〔試験例5〕湛水条件における雑草発生前処理による除草効果試験(2)
1/10000アールのプラスチック製ポットに水田表土を入れた後、水を入れて混和した。ホタルイの種子を播種した後、水田表土を2cm加えて入水し、ノビエ、ホタルイ、コナギ、キカシグサ、アゼナの種子を混播した。また、2.5葉期のイネ苗を移植し,一方で根を露出させたまま田面に固定した。播種当日、配合例1に準じて調整した本発明化合物の水和剤を所定の薬量になるように水で希釈し、水面に処理した。ポットを25ないし30℃の温室内に置いて植物を育成し、薬剤処理3週間後に、各種植物に対する除草効果を試験例1の判定基準に従って調査した。結果を第7表に示す。
〔試験例6〕漏水条件に於けるイネに対する薬害試験
そこに穴を開けた1/10000アールのプラスチック製ポットに沖積土と洪積土との混合土を入れた後、水を入れて混和し、2.5葉期のイネ苗を移植した。漏水操作は、プラスチック製バットにポットを入れてバット内の水を調節することで行い、2cm/日×3日間とした25ないし30℃の温室内に置いて、移植後3日目に配合例1に準じて調整した本発明化合物の水和剤を所定の薬量になるように水で希釈し、水面に処理した。薬剤処理3週間後に、イネに対する薬害を試験例1の判定基準に従って調査した。結果を第8表に示す。
なお、第3ないし8表中の記号は以下の意味を表す。
A:ノビエ、B:ホタルイ、C:コナギ、D:メヒシバ、E:エノコログサ、F:カラスムギ、G:ブラックグラス、H:イチビ、I:ブタクサ、J:アオゲイトウ、K:シロザ、L:イヌタデ、M:ハコベ、N:キカシグサ、O:アゼナ、a:移植イネ、b:トウモロコシ、c:ダイズ、d:直播イネ、e:コムギ、f:ビート、g:置き苗イネ
〔第3表〕
―――――――――――――――――――――――――
化合物 処理薬量 A B C a
No. (g/a)
―――――――――――――――――――――――――
1 0.64 5 5 5 0
2 0.64 4 5 5 0
3 0.64 5 5 5 0
5 0.64 5 5 5 3
6 0.64 5 5 5 3
7 0.64 5 5 5 3
8 0.64 3 4 5 0
比較化合物1 0.64 5 5 5 2
比較化合物2 0.64 5 5 5 4
―――――――――――――――――――――――――
〔第4表〕
―――――――――――――――――――――――――
化合物 処理薬量 A B C
No. (g/a)
―――――――――――――――――――――――――
1 0.64 5 5 5
2 0.64 2 4 4
3 0.64 5 5 5
4 0.64 0 3 3
5 0.64 5 5 5
6 0.64 5 5 5
7 0.64 5 5 5
8 0.64 4 4 4
9 0.64 5 5 5
比較化合物1 0.64 5 5 5
比較化合物2 0.64 5 5 5
―――――――――――――――――――――――――
〔第5表〕
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物 処理薬量 A D E F G H I J K L M b c d e f
No. (g/a)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
1 1.6 2 4 1 0 4 4 5 5 5 5 5 5 5 2 5 5
2 1.6 0 0 0 0 3 1 4 0 3 0 0 0 2
3 1.6 2 2 0 0 3 5 5 4 3 5 5 3 1 0 0 4
4 1.6 0 0 0 0 0 0 2 0 1 0 1 0 0 0 0 0
5 1.6 5 5 4 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5
6 1.6 4 4 3 0 5 3 5 4 5 5 5 4 3 4 4 4
7 1.6 4 4 4 4 5 4 5 5 5 5 5 4 3 5 5 5
8 1.6 1 3 0 0 3 0 5 5 2 5 4 0 0 2 1 2
9 1.6 4 4 4 3 5 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
〔第6表〕
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
化合物 処理薬量 A D E F G H I J K L M b c d e f
No. (g/a)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
1 1.6 5 5 3 1 4 5 5 5 4 5 5 5 5 0 2 5
2 1.6 3 1 1 0 1 5 4 0 4 0 5 4 4 0 0 4
3 1.6 4 3 2 0 5 5 0 2 3 5 4 5 0 0 3
4 1.6 0 0 0 0 0 4 3 2 4 3 2 0 3 0 0 1
5 1.6 5 5 4 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 3 5 5
6 1.6 5 5 5 3 5 5 5 4 5 5 5 4 4 4 4 5
7 1.6 5 5 4 5 5 5 5 4 5 5 5 5 5 2 5 5
8 1.6 4 3 4 1 0 5 4 4 4 4 4 4 4 1 1 4
―――――――――――――――――――――――――――――――――――
〔第7表〕
―――――――――――――――――――――――――――――
化合物 処理薬量 A B C N O a g
No. (g/a)
―――――――――――――――――――――――――――――
1 0.3 5 5 5 5 5 0 0
比較化合物1 0.3 5 5 5 5 5 0 3
比較化合物2 0.3 5 5 5 5 5 4 4
―――――――――――――――――――――――――――――
〔第8表〕
―――――――――――――――――――――――――
化合物 処理薬量 a
No. (g/a)
―――――――――――――――――――――――――
1 0.15 0
比較化合物1 0.15 3
比較化合物2 0.15 5
―――――――――――――――――――――――――
比較化合物1および比較化合物2は特開平7−118269号公報記載の以下の化合物である。