JP2005307120A - Sustained release agent and sustained release material using the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は徐放剤及びそれを用いた徐放材に関し、さらに詳しくは、芳香剤等の香料、農薬、肥料、殺菌剤、消毒剤、抗菌剤、防カビ剤、防虫剤、殺虫剤、除草剤、害虫忌避剤、動物忌避剤、誘引剤、各種の医薬や生理活性物質等、種々の機能や作用を有する化学物質（本明細書においては、以下、これらの化学物質を「薬剤成分」と言い、かつ、その分子を「機能性分子」という。）を多孔質物質の細孔内に貯留するとともに、これらの薬剤成分を経時的に徐々に放出させる徐放剤、及び、本徐放剤をさらに精密に制御された薬剤成分透過・浸透性容器に入れ、より精密な徐放機能を持たせた徐放材に関する。 The present invention relates to a sustained-release agent and a sustained-release material using the same, and more specifically, fragrances such as fragrances, agricultural chemicals, fertilizers, bactericides, disinfectants, antibacterial agents, fungicides, insecticides, insecticides, herbicides Chemical substances having various functions and actions, such as agents, pest repellents, animal repellents, attractants, various drugs and physiologically active substances (hereinafter, these chemical substances are referred to as “pharmaceutical ingredients”. A sustained-release agent that stores the molecules in the pores of the porous substance and gradually releases these drug components over time, and the sustained-release agent. Relates to a sustained release material in which a more precise controlled release function is provided by placing the in a highly controlled drug component permeable and permeable container.
様々な産業分野において、薬剤成分を徐々に放出させて使用したいという要求がある。 In various industrial fields, there is a demand for gradually releasing drug components for use.
かかる目的から、従来、（ｉ）粒子状の薬剤成分をセルロース等の分子で被覆して徐放性のマイクロカプセルとする技術（特許文献１）や、（ii）大環状の化学構造を有する化合物を合成し、これに機能性分子を包接させて、徐放性の包接化合物とする技術（特許文献２）、（iii）既知の雲母、カオリン、スメクタイト系粘土鉱物、シリカゲルやコロイダルシリカ、ゼオライト、セピオライト等の多孔性物質を徐放剤用担体とし、これに薬剤成分を含浸させる技術（特許文献３〜１１）、（iv）上記の多孔性物質に薬剤成分を含浸させた後、更に多孔性物質の表面を適当な材料で被覆してマイクロカプセル化する技術（特許文献１２）、（ｖ）機能性分子をそのままでないしは多孔性物質に含浸させて、さらに穴の開いたフィルムで覆ったり、穴の開いた包装体に収容して用いる技術（特許文献１３〜１５）などが知られている。 For this purpose, conventionally, (i) a technique (Patent Document 1) in which a particulate drug component is coated with molecules such as cellulose to form sustained-release microcapsules, and (ii) a compound having a macrocyclic chemical structure (Patent document 2), (iii) known mica, kaolin, smectite clay mineral, silica gel, colloidal silica, and the like. A technique for impregnating a drug substance with a porous substance such as zeolite or sepiolite (Patent Documents 3 to 11), (iv) After impregnating the above-mentioned porous substance with a drug ingredient, Technology for coating the surface of a porous material with an appropriate material and microencapsulating it (Patent Document 12), (v) Imposing a functional molecule as it is or impregnating the porous material, and covering with a film having a hole. Or Techniques (Patent Documents 13 to 15) that are used by being accommodated in a package having a hole are known.
しかし、上記の特許文献１〜１５に代表される従来技術にはそれぞれ課題があった。
例えば、有機高分子を担体として使用する場合には、担体の強度が課題となることが多かったし、従来のシリカ等の無機材料を用いた場合には、少量含有される不純物の影響で担持薬剤成分が分解するという課題が危惧された他、徐放性能を制御するために厚さや成分等を微妙に調製した被覆層を設ける必要があることも多く、生産工程が複雑になっていた。また、被覆層を形成する必要がある場合の被覆層の材料は高価なものが多い。さらに、穴の開いたフィルムで覆ったり、包装体に収容して用いる技術も、単にガス成分の出入りを緩徐にするためだけの目的に用いられており、積極的に精密に徐放効果を制御できるような効果までは得られていなかった。
However, each of the conventional techniques represented by
For example, when an organic polymer is used as a carrier, the strength of the carrier often becomes a problem, and when an inorganic material such as conventional silica is used, it is supported by the influence of impurities contained in a small amount. In addition to concerns about the degradation of the drug component, it is often necessary to provide a coating layer with a finely prepared thickness, component, etc. to control the sustained release performance, which complicates the production process. Further, the material of the coating layer when it is necessary to form the coating layer is often expensive. Furthermore, the technology used to cover with a film with holes or to be contained in a package is also used for the purpose of merely slowing the entry and exit of gas components, and actively controls the sustained release effect. The effects that could be achieved were not obtained.
以上の背景から、生産が容易且つ安価であり、担持できる薬剤成分の種類やその分子の大きさに対する選択の幅が広く、これらを多量に含浸可能であるとともに、純度が高く含浸させる薬剤成分にダメージを与えず、加えて耐水性や耐熱性、長期における物性安定性等にも優れた担体に薬剤成分を担持した徐放剤を構成要素とする徐放材であって、なおかつその放散速度や期間等を綿密に制御できる徐放材が望まれていた（以下、徐放剤を主たる構成要素とし、他の部材と併せて製品としたものを徐放材と呼称する。）。 In view of the above background, it is easy and inexpensive to produce, has a wide range of choices for the types of drug components that can be supported and the size of the molecules, and can be impregnated in large quantities, and can be impregnated with high purity. A sustained-release material comprising a sustained-release agent having a drug component supported on a carrier excellent in water resistance, heat resistance, long-term physical property stability, etc. without causing damage, and its release rate and There has been a demand for a sustained-release material capable of precisely controlling the period and the like (hereinafter, a sustained-release agent is a main component, and a product combined with other members is called a sustained-release material).
本発明は、上述の課題に鑑みてなされたものである。すなわち、本発明の目的は、薬剤成分の放散速度や期間等を綿密に制御できる徐放剤ならびにそれを用いた徐放材を提供することにある。 The present invention has been made in view of the above-described problems. That is, an object of the present invention is to provide a sustained release agent and a sustained release material using the same that can closely control the release rate and period of the drug component.
そこで、本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、薬剤成分に多孔質物質を共存させることによって調製される徐放剤であって、特に、薬剤成分を予め担持させた多孔質物質（以下、適宜「薬剤成分担持多孔質物質」と称する。）に加えて、薬剤成分を担持させていない多孔質物質（以下、適宜「薬剤成分無担持多孔質物質」と称する。）も共存させるか、又は、全多孔質物質に対する薬剤成分の元々の担持率を所定の値よりも低く抑えることで、徐放剤中に空隙細孔を残存させたものを用いれば、徐放効果が増大することを見出した。また、当該徐放剤を、さらに、少なくともその一部分が薬剤成分を透過又は浸透させ得る容器に包有させることによって、上記課題が効果的に解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。 Thus, as a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors are sustained-release agents prepared by allowing a porous substance to coexist with a drug component, and in particular, the drug component is loaded in advance. In addition to a porous material (hereinafter referred to as “drug component-supporting porous material” as appropriate), a porous material not supporting a drug component (hereinafter referred to as “drug component-unsupported porous material” as appropriate). Can also be coexistent or by controlling the original loading ratio of the drug component with respect to the total porous material lower than a predetermined value, it is possible to use a sustained release agent that has pores remaining in the sustained release agent. Has been found to increase. In addition, it has been found that the above-mentioned problem can be effectively solved by encapsulating the sustained-release agent in a container in which at least a part of the sustained-release agent can permeate or permeate the drug component, thereby completing the present invention. It was.
即ち、本発明の要旨は、薬剤成分に多孔質物質を共存させることによって調製される徐放剤であって、予め薬剤成分を担持させた多孔質物質を、薬剤成分を担持させていない多孔質物質と混合して得られることを特徴とする徐放剤、並びに、多孔質物質の総細孔容積の８０％以下の容量の薬剤成分を、予め多孔質物質に担持させて得られることを特徴とする徐放剤に存する。 That is, the gist of the present invention is a sustained-release agent prepared by allowing a drug substance to coexist with a porous substance, and a porous substance previously loaded with a drug component is not porous with a drug component loaded thereon. A sustained release agent obtained by mixing with a substance, and a drug component having a volume of 80% or less of the total pore volume of the porous substance, previously obtained by supporting the porous substance on the porous substance It exists in a sustained release agent.
また、本発明の別の要旨は、薬剤成分と粒子状の多孔質物質とが共存してなる徐放剤であって、薬剤成分の担持率が細孔容積の５％以下である多孔質物質粒子の比率が、全多孔質物質粒子の５重量％以上であることを特徴とする徐放剤に存する。 Another gist of the present invention is a sustained release agent in which a drug component and a particulate porous material coexist, and the porous material having a drug component loading of 5% or less of the pore volume. The sustained release agent is characterized in that the ratio of the particles is 5% by weight or more of the total porous material particles.
また、本発明の別の要旨は、上述の徐放剤と、該徐放剤を包有し、少なくともその一部分が薬剤成分を透過又は浸透させ得る容器とを備えたことを特徴とする徐放材に存する。 Further, another gist of the present invention is a sustained release comprising the above-mentioned sustained release agent, and a container having the sustained release agent and at least a part of which can permeate or permeate the drug component. It exists in the material.
本発明の徐放剤は、薬剤成分担持多孔質物質に加えて薬剤成分無担持多孔質物質も共存させるか、又は、多孔質物質に対する薬剤成分の元々の担持率を低く抑えることで、徐放剤中に空隙細孔を残存させた多孔質物質を存在させている。これによって、従来の徐放剤と比較して、薬剤成分の放散速度や期間等を綿密に制御することが可能となっている。
また、本発明の徐放材は、上述の徐放剤を薬剤成分透過・浸透性容器に包有させることにより、徐放性能が更に正確に制御可能であるとともに、長期にわたり安定した徐放効果を得ることが可能である。
The sustained-release agent of the present invention allows the sustained release of the drug component-carrying porous material in addition to the drug component-carrying porous material or by keeping the original loading ratio of the drug component to the porous material low. A porous material in which void pores remain in the agent is present. Thereby, compared with the conventional sustained release agent, it is possible to closely control the release rate and period of the drug component.
Further, the sustained-release material of the present invention is capable of controlling the sustained-release performance more accurately by encapsulating the above-mentioned sustained-release agent in a drug component permeable / permeable container, and has a stable sustained-release effect over a long period of time. It is possible to obtain
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の徐放剤は、多孔質物質の細孔内に担持した薬剤成分を徐放し得る形態をとる徐放剤であり、また、本発明の徐放材は、上記徐放剤を少なくともその一部分が薬剤成分を透過あるいは浸透させるように設計された容器に入れて作製した徐放材であって、それぞれ以下に挙げる特徴を有する。なお、本発明においては、担体に担持された薬剤成分を徐放し得る剤を「徐放剤」と称し、この徐放剤を主たる構成要素とし、これを（必要に応じて他の部材とともに）容器に包有させた材を「徐放材」と称する。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The sustained-release agent of the present invention is a sustained-release agent taking a form capable of sustained-release of the drug component supported in the pores of the porous substance, and the sustained-release material of the present invention includes at least the above-mentioned sustained-release agent. A part of the sustained-release material prepared in a container designed to permeate or permeate the drug component, each having the following characteristics. In the present invention, an agent capable of sustained release of a drug component supported on a carrier is referred to as a “sustained release agent”, and this sustained release agent is a main component, and this (along with other members as necessary). The material included in the container is referred to as “sustained release material”.
まず、本発明の徐放剤は、薬剤成分担持多孔質物質に加えて薬剤成分無担持多孔質物質を共存させるか、或いは、多孔質物質に対する薬剤成分の元々の担持率を低く抑えることにより、徐放剤中に空隙細孔を残存させた多孔質物質を存在させたものであり、具体的には、以下の（１）〜（３）の規定のうち少なくとも何れかに当てはまるものである。 First, in the sustained release agent of the present invention, in addition to the drug component-supporting porous material, the drug component-unsupported porous material coexists, or by suppressing the original loading ratio of the drug component to the porous material, A porous material in which void pores remain in the sustained-release agent is present, and specifically applies to at least one of the following rules (1) to (3).
（１）薬剤成分に多孔質物質を共存させることによって調製される徐放剤であって、予め薬剤成分を担持させた多孔質物質（薬剤成分担持多孔質物質）を、薬剤成分を担持させていない多孔質物質（薬剤成分無担持多孔質物質）と混合して得られたものであること。ここで「予め薬剤成分を担持させた多孔質物質（薬剤成分担持多孔質物質）」とは、後述する担持方法等を用いて、多孔質物質の総細孔容積の通常８０％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは１００％以上に相当する量の薬剤成分を予め担持させた多孔質物質のことをいう。薬剤成分無担持多孔質物質の混合比率は、得られる徐放剤の全重量（多孔質物質及び薬剤成分の総重量）に対して通常５重量％以上、好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは２０重量％以上の範囲である。無担持多孔質物質の比率をこの範囲とすることによって、徐放剤中に適度の空隙細孔を残存させることができ、徐放性能を正確に制御することが可能となる。但し、無担持多孔質物質の比率があまりに高いと、徐放剤中の薬剤成分の量が少なくなってしまい、十分な薬剤成分の放散性能を得られなくなるおそれがあるので、その上限は通常９０重量％以下、好ましくは８０重量％以下、さらに好ましくは７０重量％以下である。なお、混合の結果として薬剤成分無担持多孔質物質にも多少の薬剤成分が担持されることになるが、そのようなものも薬剤成分無担持多孔質物質として扱うものとする。言い換えれば、予め人為的に薬剤成分を担持させたものではない多孔質物質が、上記規定の範囲の比率で含まれていればよい。 (1) A sustained-release agent prepared by allowing a drug substance to coexist with a porous substance, wherein a drug substance is loaded on a porous substance (drug component-carrying porous substance) loaded in advance. It must be obtained by mixing with no porous material (porous material without drug component). Here, “a porous material on which a drug component is preliminarily supported (a drug component-supporting porous material)” is usually 80% or more of the total pore volume of the porous material, preferably using a support method described later, preferably It refers to a porous material on which a drug component in an amount corresponding to 90% or more, more preferably 100% or more is previously supported. The mixing ratio of the drug component-unsupported porous material is usually 5% by weight or more, preferably 10% by weight or more, more preferably, based on the total weight of the sustained release agent obtained (total weight of the porous material and the drug component). It is in the range of 20% by weight or more. By setting the ratio of the unsupported porous material within this range, appropriate pores can be left in the sustained release agent, and the sustained release performance can be accurately controlled. However, if the ratio of the unsupported porous material is too high, the amount of the drug component in the sustained-release agent decreases, and there is a risk that sufficient release performance of the drug component may not be obtained. % By weight or less, preferably 80% by weight or less, more preferably 70% by weight or less. As a result of mixing, some of the drug component is also carried on the non-drug-supporting porous material. Such a material is also treated as a non-drug-supported porous material. In other words, it is only necessary that a porous material that is not artificially loaded with a drug component in advance is contained in a ratio within the above specified range.
（２）薬剤成分に多孔質物質を共存させることによって調製される徐放剤であって、多孔質物質の総細孔容積の通常８０％以下、好ましくは６０％以下、さらに好ましくは５０％以下に当たる容量の薬剤成分を、多孔質物質に担持させたものであること。担持させる薬剤成分の比率をこの範囲とすることによって、徐放剤中に適度の空隙細孔を残存させることができ、徐放性能を正確に制御することが可能となる。但し、担持させる薬剤成分の比率があまりに低いと、徐放剤中の薬剤成分の量が少なくなってしまい、十分な薬剤成分の放散性能を得られなくなるおそれがあるので、その下限は多孔質物質の総細孔容積の通常１０％以上、好ましくは２０％以上、さらに好ましくは３０％以上である。 (2) A sustained-release agent prepared by allowing a porous substance to coexist with a drug component, which is usually 80% or less, preferably 60% or less, more preferably 50% or less of the total pore volume of the porous substance. A drug substance with a volume equivalent to 1 is supported on a porous material. By setting the ratio of the drug component to be carried within this range, appropriate pores can be left in the sustained-release agent, and the sustained-release performance can be accurately controlled. However, if the ratio of the drug component to be carried is too low, the amount of the drug component in the sustained-release agent may decrease, and there is a risk that sufficient release performance of the drug component may not be obtained. The total pore volume is usually 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more.
（３）薬剤成分と粒子状の多孔質物質とが共存してなる徐放剤であって、薬剤成分の担持率が細孔容積の５％以下である多孔質物質粒子（以下適宜「薬剤成分無担持粒子」というものとする。）の比率が、全多孔質物質粒子の通常５重量％以上、好ましくは１０重量％以上、さらに好ましくは２０重量％以上であること。薬剤成分無担持粒子の比率がこの範囲にある徐放剤は、十分な空隙細孔が残存しており、徐放性能を正確に制御することが可能であるといえる。但し、薬剤成分無担持粒子の比率があまりに高いと、徐放剤中の薬剤成分の量が少なくなってしまい、十分な薬剤成分の放散性能を得られなくなるおそれがあるので、その上限は全多孔質物質粒子に対して通常９０重量％以下、好ましくは８０重量％以下、さらに好ましくは７０重量％以下である。なお、薬剤成分無担持粒子の比率を調べる方法としては、徐放剤から粒子をサンプリングし、その粒子内における薬剤成分を熱重量分析法による重量減分から測定する方法、担持された薬剤成分を溶媒等で抽出し、滴定法、吸光光度法、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、赤外吸収分光法、ＮＭＲ等の手段で定量する方法、担持された薬剤成分を担持状態のまま滴定法、全炭素量分析法、各種分光分析法等により定量する方法などが挙げられる。 (3) A sustained-release agent in which a drug component and a particulate porous substance coexist, and the drug substance loading is 5% or less of the pore volume (hereinafter appropriately referred to as “drug component” The ratio of “unsupported particles” is usually 5% by weight or more, preferably 10% by weight or more, more preferably 20% by weight or more of the total porous material particles. Sustained release agents in which the ratio of the drug component-unsupported particles is within this range have sufficient void pores, and it can be said that the sustained release performance can be accurately controlled. However, if the ratio of the drug component-unsupported particles is too high, the amount of the drug component in the sustained-release agent may decrease, and there is a risk that sufficient drug component release performance may not be obtained. It is usually 90% by weight or less, preferably 80% by weight or less, more preferably 70% by weight or less, based on the substance particles. In addition, as a method of examining the ratio of the drug component non-supported particles, the method is to sample the particles from the sustained-release agent and measure the drug component in the particles from the weight loss by thermogravimetric analysis, and the supported drug component to the solvent Etc., titration method, absorptiometry, gas chromatography, liquid chromatography, infrared absorption spectroscopy, method of quantifying by means such as NMR, titration method with the loaded drug components in the supported state, total carbon Examples of the method include quantitative analysis and various spectroscopic analysis methods.
通常は、粒子状の多孔質物質を用いて、（１）又は（２）の規定に該当する手法で徐放剤を作製する。その結果、（３）の規定をも満たす徐放剤が得られる場合が多い。また、（１）の規定に該当する手法と、（２）の規定に該当する手法とを組み合わせて、徐放剤を作製することも可能である。但し、本発明の徐放剤はこれらの手法で作製されるものに限られる訳ではなく、上述の（１）〜（３）の規定のうち少なくとも何れか一つの規定を満たしていればよい。（１）〜（３）の何れかの規定に該当する徐放剤であれば、十分な空隙細孔が残存しており、徐放性能を正確に制御することが可能であるといえる。 Usually, a sustained-release agent is produced using a particulate porous substance by a technique corresponding to the provisions of (1) or (2). As a result, a sustained release agent that also satisfies the provision of (3) is often obtained. Moreover, it is also possible to produce a sustained-release agent by combining the technique corresponding to the provision of (1) and the technique corresponding to the provision of (2). However, the sustained-release agent of the present invention is not limited to those prepared by these methods, and it is sufficient that at least one of the above-mentioned regulations (1) to (3) is satisfied. If it is a sustained release agent corresponding to any one of the provisions (1) to (3), it can be said that sufficient pores remain and it is possible to accurately control the sustained release performance.
薬剤成分を担持する担体（多孔質物質）の種類は特に制限されず、本発明の趣旨に反するものでない限り、任意のものを選択可能である（なお、本明細書において「本発明の趣旨に反する」とは、例えば、本発明の徐放材の薬剤成分や担体等の構成要素と好ましくない反応を引き起こしたり、その徐放性能を大きく損なったりする等、本発明の目的とする作用や効果に反するものをいう。）。使用可能な担体の例としては、シリカゲル、アルミナ、ゼオライト、粘土、活性炭、シクロデキストリン、各種樹脂によるマイクロカプセル等が挙げられる。これらの中でも、強度が強く、生産コストが安く、かつ非常に多くの薬剤成分に対して不活性であって好ましくない副反応を引き起こさないという理由から、シリカゲルが好ましい。全多孔質物質のうち、通常７０重量％以上、好ましくは８０重量％以上、更に好ましくは９０％重量以上がシリカゲルである。また、シリカゲルの中でも、特に湿式法で合成したシリカゲルが好ましく、更に好ましくは湿式の中でもゾルゲル法又はゲル法という方法で合成されたシリカゲルである。 The type of carrier (porous material) carrying the drug component is not particularly limited, and any one can be selected as long as it is not contrary to the gist of the present invention (in the present specification, “in the gist of the present invention” “Contrary” means, for example, an undesirable reaction with components of the sustained-release material of the present invention, such as the drug component or carrier, or a significant loss of its sustained-release performance. It is against the law.) Examples of carriers that can be used include silica gel, alumina, zeolite, clay, activated carbon, cyclodextrin, microcapsules made of various resins, and the like. Of these, silica gel is preferred because it is strong, has low production costs, and is inert to so many drug components that it does not cause undesirable side reactions. Of the total porous material, 70% by weight or more, preferably 80% by weight or more, more preferably 90% by weight or more is silica gel. Among silica gels, silica gel synthesized by a wet method is particularly preferable, and silica gel synthesized by a method called a sol-gel method or a gel method is more preferable among wet silica.
なお、（１）の規定に該当する手法を用いて徐放剤を作成する場合、薬剤成分を担持させる多孔質物質の種類と、これと共存させる薬剤成分無担持多孔質物質の種類は、同一であってもなくても良く、さらに、同一物質の場合でも、細孔径や粒径が異なっても構わない。また、薬剤成分担持多孔質物質，無担持多孔質物質ともに、単一の多孔質物質であってもよく、何種類かの混合物であってもよい。但し、薬剤成分を担持させる多孔質物質と異なる細孔径の薬剤成分無担持多孔質物質を共存させることは、薬剤成分の放散速度等を任意に制御することが出来ることになり、手法として好ましい。特に、多孔質物質そのものの重量を比較した場合に、共存させる薬剤成分無担持多孔質物質の重量が、薬剤成分を担持させる多孔質物質の重量以上となるような場合には、共存させる薬剤成分無担持多孔質物質の細孔径等の物性やその共存量等が薬剤成分の放散速度等を規定する大きな要因の一つとなる。 In addition, when creating a sustained-release agent using a technique corresponding to the provisions of (1), the type of the porous substance that supports the drug component and the type of the drug substance-unsupported porous substance that coexists with the same are the same. Further, even in the case of the same substance, the pore diameter and the particle diameter may be different. Further, both the drug component-carrying porous material and the non-carrying porous material may be a single porous material or a mixture of several kinds. However, the coexistence of a porous material having a different pore diameter from the porous material carrying the drug component is preferable as a method because the diffusion rate of the drug component can be arbitrarily controlled. In particular, when the weight of the porous material itself is compared, when the weight of the non-supported porous material to be coexisted is more than the weight of the porous material to support the drug component, the coexisting drug component The physical properties such as the pore diameter of the unsupported porous material and the amount of coexistence thereof are one of the major factors that define the diffusion rate of the drug component.
具体的に、多孔質物質にその細孔容積分（１００容積％）の薬剤成分を担持させた薬剤成分担持多孔質物質を作製し、その放散速度を追跡すると、この薬剤成分担持多孔質物質単独の場合よりも、薬剤成分無担持の多孔質物質を混合した場合の方が、薬剤成分の放散速度は遅くなる。ここで、共存させる薬剤成分無担持多孔質物質の細孔径が小さいほど、薬剤成分の放散速度はより遅くなる傾向がある。逆に、細孔径が大きい薬剤成分無担持多孔質物質を共存させると、薬剤成分の放散速度の遅延効果は小さくなり、細孔を有さない物質（例えば封孔した合成石英等）を共存させた場合には、薬剤成分の放散速度には殆ど影響が生じない。 Specifically, when a drug component-carrying porous material having a pore volume (100% by volume) of the drug component supported on the porous material is prepared and the release rate is traced, the drug component-carrying porous material alone In the case of mixing a porous substance that does not carry a drug component, the release rate of the drug component is slower. Here, the smaller the pore size of the drug component-unsupported porous material to be coexisted, the slower the drug component release rate tends to be. Conversely, if a porous substance with no drug component having a large pore size coexists, the effect of delaying the diffusion rate of the drug component is reduced, and a substance without pores (for example, sealed synthetic quartz) coexists. In this case, there is almost no effect on the release rate of the drug component.
以下、担体（多孔質物質）としてシリカゲルを用いる場合について説明する。
本発明の徐放剤で担体として使用するシリカゲル（以下適宜「本発明の徐放剤用シリカゲル」等と略する。）は、細孔容積及び比表面積が以下の範囲にあることが好ましい。具体的に、細孔容積の値は、通常０．０５ｍｌ／ｇ以上、中でも０．６ｍｌ／ｇ以上、また、通常３．０ｍｌ／ｇ以下、中でも２．０ｍｌ／ｇ以下であることが好ましい。細孔容積が小さ過ぎると担持できる薬剤成分の量が必然的に少量となり好ましくない一方で、細孔容積が大き過ぎると、一般に細孔径も細孔容積に比例して大きくなり、薬剤成分の放散速度が不必要に速まってしまうために好ましくなく、細孔容積が大きい状態のまま放散速度を抑えようとすると、担体外表面の細孔径を別途小さくするという非常に高価な手段を用いるしかなくなり、いずれによせ産業上好ましくない。さらには、シリカゲル骨格の強度が弱まり、物理的に強度の低い徐放薬剤となりその視点からもやはり好ましくない。また、比表面積の値は、通常１００ｍ2／ｇ以上、中でも３００ｍ2／ｇ以上、また、通常１５００ｍ2／ｇ以下、中でも１０００ｍ2／ｇ以下、更には９００ｍ2／ｇ以下の範囲に存在することが好ましい。比表面積が小さ過ぎることに関しては、まずシリカゲルの細孔がほとんど封孔していることによって比表面積が小さい場合には、薬剤成分の担持量が極めて少量となり、好ましくない。また、シリカゲルの細孔径が非常に大きくて表面の平滑性が高く、比表面積が小さい場合には、薬剤成分の放散速度が不必要に速まってしまうために好ましくない。一方で、比表面積が大き過ぎると、担体表面上において、薬剤成分にとって好ましくない副反応が起こる確率が上がるためやはり好ましくない。これらの細孔容積及び比表面積の値は、窒素ガス吸脱着によるＢＥＴ法で測定される。
Hereinafter, the case where silica gel is used as the carrier (porous material) will be described.
The silica gel used as a carrier in the sustained-release agent of the present invention (hereinafter, appropriately abbreviated as “silica gel for sustained-release agent of the present invention” or the like) preferably has a pore volume and a specific surface area in the following ranges. Specifically, the value of the pore volume is usually 0.05 ml / g or more, preferably 0.6 ml / g or more, and usually 3.0 ml / g or less, preferably 2.0 ml / g or less. If the pore volume is too small, the amount of the drug component that can be carried is inevitably small, which is not preferable. On the other hand, if the pore volume is too large, the pore diameter generally increases in proportion to the pore volume and the drug component is released. It is not preferable because the speed increases unnecessarily, and if it is attempted to suppress the diffusion speed while the pore volume is large, it is necessary to use a very expensive means of reducing the pore diameter on the outer surface of the carrier separately. Anyway, it is not preferable in the industry. Furthermore, the strength of the silica gel skeleton is weakened, resulting in a sustained-release drug with a physically low strength, which is also not preferable from this point of view. The value of the specific surface area is usually in the range of 100 m 2 / g or more, especially 300 m 2 / g or more, usually 1500 m 2 / g or less, especially 1000 m 2 / g or less, more preferably 900 m 2 / g or less. It is preferable. Regarding the specific surface area being too small, first, when the specific surface area is small because the pores of the silica gel are almost sealed, the amount of the drug component carried becomes extremely small, which is not preferable. Moreover, when the pore diameter of silica gel is very large, the surface smoothness is high, and the specific surface area is small, the diffusion rate of the drug component is unnecessarily increased, which is not preferable. On the other hand, if the specific surface area is too large, the probability that a side reaction undesirable for the drug component will occur on the surface of the carrier increases. These pore volume and specific surface area values are measured by the BET method by nitrogen gas adsorption / desorption.
また、本発明の徐放剤用シリカゲルは、最頻細孔径Ｄmaxが３５ｎｍ未満であることが好ましい。最頻細孔径Ｄmaxは、気体や液体の吸着や吸収に関する特性であり、最頻細孔径Ｄmaxが小さいほど吸着や吸収性能が高い。従って、種々の特性の中で最頻細孔径Ｄmaxは、特に触媒担体や薬剤担体，吸着剤として使用するシリカゲルにとって重要な物性である。本発明の徐放剤用シリカゲルのより好ましい最頻細孔径Ｄmaxは、中でも２０ｎｍ以下、更には１８ｎｍ以下である。また、下限は特に制限されないが、通常は１ｎｍ以上である。 Further, the silica gel for sustained release agent of the present invention preferably has a mode pore diameter D max of less than 35 nm. The mode pore diameter Dmax is a characteristic relating to adsorption and absorption of gas and liquid, and the adsorption and absorption performance is higher as the mode pore diameter Dmax is smaller. Therefore, among various characteristics, the mode pore diameter Dmax is an important physical property particularly for silica gel used as a catalyst carrier, a drug carrier, and an adsorbent. The more preferable mode pore diameter D max of the silica gel for sustained release agent of the present invention is 20 nm or less, more preferably 18 nm or less. Moreover, although a minimum in particular is not restrict | limited, Usually, it is 1 nm or more.
なお、上記の最頻細孔径Ｄmaxは、窒素ガス吸脱着によるＢＥＴ法で測定した等温脱着曲線から、E. P. Barrett, L. G. Joyner, P. H. Haklenda, J. Amer. Chem. Soc., vol. 73, 373 (1951) に記載のＢＪＨ法により算出される細孔分布曲線をプロットして求められる。ここで、細孔分布曲線とは、微分細孔容積、すなわち、細孔直径ｄ（ｎｍ）に対する微分窒素ガス吸着量（ΔＶ／Δ（ｌｏｇｄ））を言う。上記のＶは、窒素ガス吸着容積を表す。 The most frequent pore diameter Dmax is determined from the isothermal desorption curve measured by the BET method by nitrogen gas adsorption / desorption, from EP Barrett, LG Joyner, PH Haklenda, J. Amer. Chem. Soc., Vol. 73, 373. (1951) is obtained by plotting the pore distribution curve calculated by the BJH method. Here, the pore distribution curve refers to the differential pore volume, that is, the differential nitrogen gas adsorption amount (ΔV / Δ (logd)) with respect to the pore diameter d (nm). Said V represents nitrogen gas adsorption volume.
更に、本発明の徐放剤用シリカゲルは、上記の最頻細孔径Ｄmaxの値を中心として±２０％の範囲にある細孔の総容積が、全細孔の総容積の通常５０％以上、中でも６０％以上であることが好ましい。このことは、本発明の徐放剤用シリカゲルが有する細孔の直径が、最頻細孔径Ｄmax付近の細孔で揃っていることを意味する。なお、上記の最頻細孔径Ｄmax±２０％の範囲にある細孔の総容積について、特に上限は無いが、通常は全細孔の総容積の９０％以下である。 Furthermore, in the silica gel for sustained release agent of the present invention, the total volume of pores in the range of ± 20% centering on the value of the most frequent pore diameter Dmax is usually 50% or more of the total volume of all pores. Of these, 60% or more is preferable. This means that the pore diameters of the silica gel for sustained release agent of the present invention are uniform in the pores in the vicinity of the most frequent pore diameter Dmax . There is no particular upper limit on the total volume of the pores in the range of the most frequent pore diameter D max ± 20%, but it is usually 90% or less of the total volume of all the pores.
かかる特徴に関連して、本発明の徐放剤用シリカゲルは、上記のＢＪＨ法により算出された最頻細孔径Ｄmaxにおける微分細孔容積ΔＶ／Δ（ｌｏｇｄ）が、通常２ｍｌ／ｇ以上、特に５ｍｌ／ｇ以上、また、通常２０ｍｌ／ｇ以下、特に１２ｍｌ／ｇ以下の範囲であることが好ましい（なお、上式において、ｄは細孔直径（ｎｍ）であり、Ｖは窒素ガス吸着容積である）。微分細孔容積ΔＶ／Δ（ｌｏｇｄ）が前記範囲に含まれるものは、最頻細孔径Ｄmaxの付近に揃っている細孔の絶対量が極めて多いものと言える。 In relation to such characteristics, the silica gel for sustained release agent of the present invention has a differential pore volume ΔV / Δ (logd) at the most frequent pore diameter D max calculated by the above BJH method, usually 2 ml / g or more, In particular, it is preferably in the range of 5 ml / g or more, usually 20 ml / g or less, particularly 12 ml / g or less (where, d is the pore diameter (nm), and V is the nitrogen gas adsorption volume) Is). When the differential pore volume ΔV / Δ (logd) is included in the above range, it can be said that the absolute amount of pores aligned in the vicinity of the most frequent pore diameter D max is extremely large.
加えて、本発明の徐放剤用シリカゲルは、その三次元構造を見るに、非晶質であること、即ち、結晶性構造が認められないことが好ましい。このことは、本発明の徐放剤で使用するシリカゲルをＸ線回折で分析した場合に、結晶性ピークが実質的に認められないことを意味する。なお、本明細書において結晶質であるシリカゲルとは、Ｘ線回折パターンで０．６ｎｍ（d-spacing）を越えた位置に、少なくとも一つの結晶構造のピークを示すものを指す。結晶性構造を有するシリカゲルの例として、ミセルテンプレートシリカが挙げられる。非結晶質のシリカゲルは、結晶性のシリカゲルに較べて、極めて生産性に優れている。 In addition, the silica gel for sustained release agent of the present invention is preferably amorphous, that is, no crystalline structure is observed in view of its three-dimensional structure. This means that when the silica gel used in the sustained-release agent of the present invention is analyzed by X-ray diffraction, a crystalline peak is not substantially observed. In the present specification, crystalline silica gel refers to a crystalline silica having a peak of at least one crystal structure at a position exceeding 0.6 nm (d-spacing) in an X-ray diffraction pattern. An example of silica gel having a crystalline structure is micelle template silica. Amorphous silica gel is extremely excellent in productivity as compared with crystalline silica gel.
また、本発明の徐放剤用シリカゲルは、不純物の含有率が非常に低く、極めて高純度であることが好ましい。具体的には、シリカゲル中に存在することでその物性に影響を与えることが知られている、アルカリ金属，アルカリ土類金属，周期表の１３族，１４族及び１５族並びに遷移金属からなる群に属する金属元素（金属不純物）の合計の含有率が、通常５００ｐｐｍ以下、中でも１００ｐｐｍ以下、更には５０ｐｐｍ以下、特に３０ｐｐｍ以下の範囲であることが好ましい。このように不純物の影響が少ないことが、本発明の徐放材用シリカゲル担体が高い耐熱性や耐水性などの優れた性質を発現できる大きな要因の一つである。なお、金属不純物の含有率は、後述する実施例で用いたＩＣＰ発光分析法やフレーム炎光法に代表される、各種の元素分析法によって求めることができる。 Further, the silica gel for sustained release agent of the present invention preferably has a very low impurity content and extremely high purity. Specifically, the group consisting of alkali metals, alkaline earth metals, groups 13, 14 and 15 of the periodic table, and transition metals, which are known to affect their physical properties by being present in silica gel. The total content of metal elements (metal impurities) belonging to is usually 500 ppm or less, preferably 100 ppm or less, more preferably 50 ppm or less, and particularly preferably 30 ppm or less. Thus, the small influence of impurities is one of the major factors that the silica gel carrier for sustained release materials of the present invention can exhibit excellent properties such as high heat resistance and water resistance. In addition, the content rate of a metal impurity can be calculated | required by the various elemental analysis methods represented by the ICP emission analysis method and flame flame method used in the Example mentioned later.
更に、本発明の徐放剤用シリカゲルは、その構造に歪みが少ないことが好ましい。ここで、シリカゲルの構造的な歪みは、固体Ｓｉ−ＮＭＲ測定におけるＱ4ピークのケミカルシフトの値によって表わすことができる。以下、シリカゲルの構造的な歪みと、前記のＱ4ピークのケミカルシフトの値との関連について、詳しく説明する。 Furthermore, the silica gel for sustained release agent of the present invention preferably has little distortion in its structure. Here, the structural strain of silica gel can be expressed by the value of the chemical shift of the Q 4 peak in the solid-state Si-NMR measurement. Hereinafter, the relationship between the structural distortion of silica gel and the chemical shift value of the Q 4 peak will be described in detail.
本発明の徐放剤用シリカゲルは非晶質ケイ酸の水和物であり、ＳｉＯ2・ｎＨ2Ｏの示性式で表されるが、構造的には、Ｓｉの四面体の各頂点にＯが結合され、これらのＯに更にＳｉが結合して、ネット状に広がった構造を有する。そして、Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ−Ｏ−の繰り返し単位において、Ｏの一部が他の成員（例えば−Ｈ、−ＣＨ3など）で置換されているものもあり、一つのＳｉに注目した場合、下記式（Ａ）に示す様に４個の−ＯＳｉを有するＳｉ（Ｑ4）や、下記式（Ｂ）に示す様に３個の−ＯＳｉを有するＳｉ（Ｑ3）等が存在する（下記式（Ａ）及び（Ｂ）では、上記の四面体構造を無視し、Ｓｉ−Ｏのネット構造を平面的に表わしている）。そして、固体Ｓｉ−ＮＭＲ測定において、上記の各Ｓｉに基づくピークは、順にＱ4ピーク、Ｑ3ピーク、・・と呼ばれる。 The silica gel for sustained release agent of the present invention is an amorphous silicic acid hydrate, and is represented by the SiO 2 .nH 2 O formula, but structurally, at each vertex of the Si tetrahedron. O is bonded, and Si is further bonded to these Os to form a net-like structure. In some repeating units of Si—O—Si—O—, some of O is substituted with other members (for example, —H, —CH 3, etc.). As shown in the following formula (A), there are Si (Q 4 ) having 4 —OSi, Si (Q 3 ) having 3 —OSi as shown in the following formula (B), etc. In the formulas (A) and (B), the tetrahedral structure is ignored and the Si—O net structure is represented in a plane). In the solid Si-NMR measurement, the peaks based on the respective Si are called Q 4 peak, Q 3 peak,.
本発明の徐放剤用シリカゲルは、上記のＱ4ピークのケミカルシフトをδ（ｐｐｍ）とした場合に、δが下記式（Ｉ）を満足することが好ましい。
−０．０７０５×Ｄmax−１１０．３６＞δ （Ｉ）
In the sustained release silica gel of the present invention, it is preferable that δ satisfies the following formula (I) when the chemical shift of the Q 4 peak is δ (ppm).
−0.0705 × D max −110.36> δ (I)
従来のシリカゲルでは、上記のＱ4ピークのケミカルシフトの値δは、上記式（Ｉ）の左辺に基づいて計算した値よりも一般に大きくなる。よって、本発明の徐放剤用シリカゲルは、従来のシリカゲルに比べて、Ｑ4ピークのケミカルシフトがより小さな値を有することになる。これは、本発明の徐放剤用シリカゲルにおいて、Ｑ4ピークのケミカルシフトがより高磁場に存在するということに他ならず、ひいては、Ｓｉに対して２個の−ＯＳｉで表される結合角がより均質であり、構造的な歪みがより少ないことを意味している。 In the conventional silica gel, the chemical shift value δ of the Q 4 peak is generally larger than the value calculated based on the left side of the formula (I). Therefore, the sustained-release agent silica gel of the present invention has a smaller value of the chemical shift of the Q 4 peak as compared with the conventional silica gel. This is nothing but the fact that the chemical shift of the Q 4 peak exists in a higher magnetic field in the silica gel for sustained-release agents of the present invention, and as a result, the bond angle represented by two —OSi with respect to Si. Is more homogeneous and means less structural distortion.
本発明の徐放剤用シリカゲルにおいて、Ｑ4ピークのケミカルシフトδは、上記式（Ｉ）の左辺（−０．０７０５×Ｄmax−１１０．３６）に基づき算出される値よりも、好ましくは０．０５％以上、更に好ましくは０．１％、特に好ましくは０．１５％以上小さい値である。通常、シリカゲルのＱ4ピークの最小値は−１１３ｐｐｍである。 In the silica gel for sustained release agent of the present invention, the chemical shift δ of the Q 4 peak is preferably more than the value calculated based on the left side of the formula (I) (−0.0705 × D max −110.36). The value is 0.05% or more, more preferably 0.1%, particularly preferably 0.15% or less. Usually, the minimum value of the Q 4 peak of silica gel is −113 ppm.
本発明の徐放剤用シリカゲルが有する、優れた耐熱性や耐水性と、上記の様な構造的歪みの関係については、必ずしも明らかではないが、次の様に推定される。すなわち、シリカゲルは大きさの異なる球状粒子の集合体で構成されているが、上記の様な構造的に歪みの少ない状態においては、球状粒子全体のミクロ構造的な高度の均質性が維持されるので、その結果、優れた耐熱性や耐水性が発現されるものと考えられる。なお、Ｑ3以下のピークは、Ｓｉ−Ｏのネット構造の広がりに制限があるため、シリカゲルの構造的な歪みが現れにくい。 The relationship between the excellent heat resistance and water resistance of the silica gel for sustained release agent of the present invention and the above structural strain is not necessarily clear, but is estimated as follows. In other words, silica gel is composed of aggregates of spherical particles of different sizes, but in a state where there is little structural distortion as described above, high microstructural homogeneity of the entire spherical particles is maintained. As a result, it is considered that excellent heat resistance and water resistance are exhibited. Note that the peak of Q 3 or less is not easily affected by the structural distortion of silica gel because the expansion of the Si—O net structure is limited.
上記の特徴に関連して、本発明の徐放剤用シリカゲルは、固体Ｓｉ−ＮＭＲ測定によるＱ4／Ｑ3の値が、通常１．３以上、中でも１．５以上であることが好ましい。ここで、Ｑ4／Ｑ3の値とは、上述したシリカゲルの繰り返し単位の中で、−ＯＳｉが３個結合したＳｉ（Ｑ3）に対する−ＯＳｉが４個結合したＳｉ（Ｑ4）のモル比を意味する。一般にこの値が高い程、シリカゲルの熱安定性が高いことが知られており、ここから、本発明の徐放剤用シリカゲルは、熱安定性に極めて優れていることが判る。これに対して、結晶性である前述のミセルテンプレートシリカは、Ｑ4／Ｑ3の値が１．３を下回ることが多く、耐熱性が低い。 In relation to the above characteristics, the silica gel for sustained release agent of the present invention preferably has a Q 4 / Q 3 value of 1.3 or more, preferably 1.5 or more, as determined by solid Si-NMR measurement. Here, the value of Q 4 / Q 3 is the mole of Si (Q 4 ) in which four —OSi are bonded to Si (Q 3 ) in which three —OSi are bonded in the above-described repeating unit of silica gel. Means ratio. In general, it is known that the higher this value, the higher the thermal stability of the silica gel. From this, it can be seen that the silica gel for sustained-release agents of the present invention is extremely excellent in thermal stability. On the other hand, the above-mentioned micellar template silica which is crystalline often has a Q 4 / Q 3 value of less than 1.3 and has low heat resistance.
なお、Ｑ4ピークのケミカルシフト及びＱ4／Ｑ3の値は、実施例の説明において後述する方法を用いて固体Ｓｉ−ＮＭＲ測定を行ない、その結果に基づいて算出することができる。また、測定データの解析（ピーク位置の決定）は、例えば、ガウス関数を使用した波形分離解析等により、各ピークを分割して抽出する方法で行なう。 The value of chemical shift and Q 4 / Q 3 of Q 4 peak, performs solid Si-NMR measurement using the method described later in the description of embodiments, it can be calculated based on the result. Further, analysis of measurement data (determination of peak position) is performed by a method of dividing and extracting each peak by, for example, waveform separation analysis using a Gaussian function.
また、本発明の徐放剤用シリカゲルは、ＴＧ−ＤＴＡ法により測定したシリカゲル表面の単位面積当たりの水酸基数が、通常６個／ｎｍ2以下、中でも４個／ｎｍ2以下、更には２個／ｎｍ2以下であることが好ましい。単位面積当たりの水酸基数が多過ぎると、シリカゲル表面の親水性が高まることによって表面活性が上昇し、担持する薬剤成分の分解性が上がってしまうおそれがある。更には、担持された薬剤成分とシリカゲル表面との相互作用が高まることで、シリカゲル表面近傍に担持された機能性分子が放散されず、高価な薬剤成分の利用効率が下がってしまうおそれがある。 In addition, the silica gel for sustained release agent of the present invention has a hydroxyl group number per unit area of the silica gel surface measured by TG-DTA method is usually 6 / nm 2 or less, especially 4 / nm 2 or less, and further 2 / Nm 2 or less is preferable. If the number of hydroxyl groups per unit area is too large, the hydrophilicity of the silica gel surface increases, so that the surface activity increases and the decomposability of the drug component carried may increase. Furthermore, since the interaction between the supported drug component and the silica gel surface is increased, the functional molecules supported in the vicinity of the silica gel surface are not dissipated, and the utilization efficiency of the expensive drug component may be reduced.
本発明の徐放剤用シリカゲルは、従来のゾル−ゲル法とは異なり、シリコンアルコキシドを加水分解する加水分解工程と共に得られたシリカヒドロゾルを縮合する工程縮合工程を経てシリカヒドロゲルを形成する加水分解・縮合工程と、当該加水分解・縮合工程に引き続き、シリカヒドロゲルを熟成することなく水熱処理することにより、所望の物性範囲のシリカゲルを得る物性調節工程とを、ともに包含する方法で製造することができる。 Unlike the conventional sol-gel method, the silica gel for sustained-release agent of the present invention is a hydrolyzate that forms a silica hydrogel through a condensation process of a silica hydrosol obtained together with a hydrolysis process of hydrolyzing silicon alkoxide. Manufacturing by a method that includes both a decomposition / condensation step and a physical property adjustment step for obtaining silica gel in a desired physical property range by hydrothermal treatment without aging the silica hydrogel following the hydrolysis / condensation step. Can do.
本発明の徐放剤用シリカゲルの原料として使用されるシリコンアルコキシドとしては、トリメトキシシラン、テトラメトキシシラン、トリエトキシシラン、テトラエトキシシラン、テトラプロポキシシラン、テトラブトキシシラン等の炭素数１〜４の低級アルキル基を有するトリ又はテトラアルコキシシラン或いはそれらのオリゴマーが挙げられるが、好ましくはテトラメトキシシラン、テトラエトキシシラン及びそれらのオリゴマーである。以上のシリコンアルコキシドは蒸留により容易に精製し得るので、高純度のシリカゲルの原料として好適である。シリコンアルコキシド中の金属不純物の総含有量は、通常１００ｐｐｍ以下、中でも５０ｐｐｍ以下、更には３０ｐｐｍ以下、特に１０ｐｐｍ以下が好ましい。これらの金属不純物の含有率は、一般的なシリカゲル中の不純物含有率の測定法と同じ方法で測定できる。 The silicon alkoxide used as a raw material for the silica gel for sustained release agent of the present invention has 1 to 4 carbon atoms such as trimethoxysilane, tetramethoxysilane, triethoxysilane, tetraethoxysilane, tetrapropoxysilane, tetrabutoxysilane and the like. Examples thereof include tri- or tetraalkoxysilane having a lower alkyl group or oligomers thereof, and tetramethoxysilane, tetraethoxysilane and oligomers thereof are preferable. Since the above silicon alkoxide can be easily purified by distillation, it is suitable as a raw material for high-purity silica gel. The total content of metal impurities in the silicon alkoxide is usually 100 ppm or less, preferably 50 ppm or less, more preferably 30 ppm or less, and particularly preferably 10 ppm or less. The content rate of these metal impurities can be measured by the same method as the measurement method of the impurity content rate in general silica gel.
シリコンアルコキシドの加水分解は、シリコンアルコキシド１モルに対して、通常２モル以上、好ましくは３モル以上、特に好ましくは４モル以上、また、通常２０モル以下、好ましくは１０モル以下、特に好ましくは８モル以下の水を用いて行なう。シリコンアルコキシドの加水分解により、シリカのヒドロゲルとアルコールとが生成する。この加水分解反応は、通常、室温から１００℃程度であるが、加圧下で液相を維持することで、より高い温度で行なうことも可能である。また、加水分解時には必要に応じて、水と相溶性のあるアルコール類等の溶媒を添加してもよい。具体的には、炭素数１〜３の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルセロルブ、エチルセロルブ、メチルエチルケトン、その他の水と任意に混合できる有機溶媒を任意に用いることができるが、中でも強い酸性や塩基性を示さないものが、均一なシリカヒドロゲルを生成できる理由から好ましい。 The hydrolysis of the silicon alkoxide is usually 2 mol or more, preferably 3 mol or more, particularly preferably 4 mol or more, and usually 20 mol or less, preferably 10 mol or less, particularly preferably 8 mol per mol of silicon alkoxide. Performed with less than a mole of water. Hydrolysis of silicon alkoxide produces silica hydrogel and alcohol. This hydrolysis reaction is usually from room temperature to about 100 ° C., but can be performed at a higher temperature by maintaining the liquid phase under pressure. Moreover, you may add solvents, such as alcohol compatible with water, as needed at the time of a hydrolysis. Specifically, lower alcohols having 1 to 3 carbon atoms, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, acetone, tetrahydrofuran, methyl cellolbu, ethyl cellolb, methyl ethyl ketone, and other organic solvents that can be arbitrarily mixed with water can be arbitrarily used. Among them, those that do not exhibit strong acidity or basicity are preferable because a uniform silica hydrogel can be produced.
これらの溶媒を使用しない場合、本発明の徐放剤用シリカゲルの製造のためには、特に加水分解の際の攪拌速度が重要である。すなわち、シリコンアルコキシドと加水分解用の水は初期には分液しているため、攪拌によりエマルジョン化し、反応を促進させる。この際の攪拌速度は通常３０ｒｐｍ以上、好ましくは５０ｒｐｍ以上である。斯かる条件を満足しない場合には、本発明の徐放材用シリカゲル担体を得るのが困難になる。なお、加水分解によりアルコールが生成して液が均一液となり、発熱が収まった後には、均一なヒドロゲルを形成させるために攪拌を停止することが好ましい。 When these solvents are not used, the stirring speed during hydrolysis is particularly important for the production of the sustained-release silica gel of the present invention. That is, since silicon alkoxide and water for hydrolysis are separated at the initial stage, they are emulsified by stirring to promote the reaction. The stirring speed at this time is usually 30 rpm or more, preferably 50 rpm or more. When such a condition is not satisfied, it is difficult to obtain the silica gel carrier for sustained release material of the present invention. In addition, after alcohol produces | generates by hydrolysis and a liquid turns into a uniform liquid and heat_generation | fever stops, it is preferable to stop stirring in order to form a uniform hydrogel.
結晶構造を有するシリカゲルは、水中熱安定性に乏しくなる傾向にあり、ゲル中に細孔を形成するのに用いられる界面活性剤等のテンプレートの存在下でシリコンアルコキシドを加水分解すると、ゲルは容易に結晶構造を含むものとなる。従って、本発明においては、界面活性剤等のテンプレートの非存在下で、即ち、これらがテンプレートとしての機能を発揮する程の量は存在しない条件下で、加水分解を行なうことが好ましい。 Silica gel with a crystal structure tends to have poor thermal stability in water, and gels are easy to hydrolyze silicon alkoxide in the presence of a template such as a surfactant used to form pores in the gel. Includes a crystal structure. Therefore, in the present invention, it is preferable to perform the hydrolysis in the absence of a template such as a surfactant, that is, in a condition where there is no such an amount that it functions as a template.
反応時間は、反応液組成（シリコンアルコキシドの種類や、水とのモル比）並びに反応温度に依存し、ゲル化するまでの時間が異なるので、一概には規定されない。なお、反応系に触媒として、酸，アルカリ，塩類などを添加することで加水分解を促進させることができる。しかしながら、斯かる添加物の使用は、後述するように、生成したヒドロゲルの熟成を引き起こすことになるので、本発明の徐放剤で使用するシリカゲルの製造においてはあまり好ましくない。 The reaction time depends on the reaction solution composition (type of silicon alkoxide and molar ratio with water) and the reaction temperature, and the time until gelation differs, so it is not unconditionally specified. In addition, hydrolysis can be accelerated | stimulated by adding an acid, an alkali, salts, etc. to a reaction system as a catalyst. However, the use of such an additive causes aging of the produced hydrogel, as will be described later, and thus is not preferable in the production of silica gel used in the sustained-release agent of the present invention.
上記のシリコンアルコキシドの加水分解反応では、シリコンアルコキシドが加水分解してシリケートが生成するが、引き続いて該シリケートの縮合反応が起こり、反応液の粘度が上昇し、最終的にゲル化してシリカヒドロゲルとなる。本発明の徐放剤で使用するシリカゲルを製造するためには、上記の加水分解により生成したシリカのヒドロゲルの硬さが上昇しないように、実質的に熟成することなく、直ちに水熱処理を行なうことが重要である。シリコンアルコキシドを加水分解すると、軟弱なシリカのヒドロゲルが生成するが、このヒドロゲルを安定した熟成、あるいは乾燥させ、更にこれに水熱処理を施し、最終的に細孔特性の制御されたシリカゲルとする従来の方法では、本発明で規定する物性範囲の徐放剤用シリカゲルを製造することができない。 In the above silicon alkoxide hydrolysis reaction, the silicon alkoxide is hydrolyzed to produce a silicate. Subsequently, a condensation reaction of the silicate occurs, the viscosity of the reaction solution rises, and finally gelates to form a silica hydrogel. Become. In order to produce the silica gel used in the sustained-release agent of the present invention, hydrothermal treatment is immediately performed without substantial aging so that the hardness of the hydrogel of silica generated by the above hydrolysis does not increase. is important. Hydrolysis of silicon alkoxide produces a soft silica hydrogel. This hydrogel is stably aged or dried, and then hydrothermally treated, finally resulting in silica gel with controlled pore properties. In this method, it is not possible to produce a silica gel for sustained release having a physical property range defined in the present invention.
上記にある、加水分解により生成したシリカのヒドロゲルを、実質的に熟成することなく、直ちに水熱処理を行なうということは、シリカのヒドロゲルが生成した直後の軟弱な状態が維持されたままで、次の水熱処理に供するということを意味する。シリコンアルコキシドの加水分解反応系に酸、アルカリ、塩類等を添加すること、又は該加水分解反応の温度を厳しくし過ぎることなどは、ヒドロゲルの熟成を進行させるため好ましくない。また、加水分解後の後処理における水洗，乾燥，放置などにおいて、必要以上に温度や時間をかけるべきではない。 The hydrothermal treatment of the silica hydrogel formed by hydrolysis, as described above, is performed immediately without substantially aging. This means that the soft state immediately after the formation of the silica hydrogel is maintained and the following conditions are maintained. It means to be subjected to hydrothermal treatment. It is not preferable to add acid, alkali, salt, or the like to the silicon alkoxide hydrolysis reaction system, or to make the temperature of the hydrolysis reaction too strict, since the aging of the hydrogel proceeds. In addition, the temperature and time should not be increased more than necessary in washing, drying, and leaving in post-treatment after hydrolysis.
ヒドロゲルの熟成状態を具体的に確認する手段としては、ヒドロゲルの硬度を参考にすることができる。即ち、破壊応力が、通常６ＭＰａ以下、好ましくは３ＭＰａ以下、更に好ましくは２ＭＰａ以下の柔らかい状態のヒドロゲルを水熱処理することで、本発明で規定する物性範囲の徐放剤用シリカゲルを得ることができる。 As means for specifically confirming the aging state of the hydrogel, the hardness of the hydrogel can be referred to. That is, by subjecting a hydrogel in a soft state having a fracture stress of usually 6 MPa or less, preferably 3 MPa or less, more preferably 2 MPa or less to hydrothermal treatment, it is possible to obtain a sustained release silica gel having a physical property range defined in the present invention. .
この水熱処理の条件としては、水の状態が液体、気体の何れでもよく、溶媒や他の気体によって希釈されていてもよいが、好ましくは液体の水が使われる。シリカのヒドロゲルに対して、通常０．１重量倍以上、好ましくは０．５重量倍以上、特に好ましくは１重量倍以上、また、通常１０重量倍以下、好ましくは５重量倍以下、特に好ましくは３重量倍以下の範囲の水を加えてスラリー状とし、通常４０℃以上、好ましくは５０℃以上、また、通常２５０℃以下、好ましくは２００℃以下の温度で、通常０．１時間以上、好ましくは１時間以上、また、通常１００時間以下、好ましくは１０時間以下の範囲で実施される。水熱処理に使用される水には、低級アルコール類、メタノール、エタノール、プロパノールや、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、その他の有機溶媒などが含まれてもよい。また、シリカゲルを膜状あるいは層状に粒子、基板、あるいは管などの基体上に形成させた材料の場合にも、この水熱処理方法は適用される。なお、加水分解反応の反応器を用い、続けて温度条件変更により水熱処理を行なうことも可能であるが、加水分解反応とその後の水熱処理とでは通常、最適条件が異なっているため、この方法で本発明の徐放剤用シリカゲルを得ることは一般的に難しい。 As conditions for this hydrothermal treatment, the state of water may be either liquid or gas, and it may be diluted with a solvent or other gas, but preferably liquid water is used. It is usually 0.1 times by weight or more, preferably 0.5 times by weight or more, particularly preferably 1 by weight or more, and usually 10 times by weight or less, preferably 5 times by weight or less, particularly preferably to silica hydrogel. Water in the range of 3 times by weight or less is added to form a slurry, which is usually 40 ° C. or higher, preferably 50 ° C. or higher, and usually 250 ° C. or lower, preferably 200 ° C. or lower, usually 0.1 hour or longer, preferably Is carried out in the range of 1 hour or longer, usually 100 hours or shorter, preferably 10 hours or shorter. The water used for the hydrothermal treatment may contain lower alcohols, methanol, ethanol, propanol, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), and other organic solvents. The hydrothermal treatment method is also applied to a material in which silica gel is formed in a film or layer on a substrate such as particles, a substrate, or a tube. Although it is possible to perform hydrothermal treatment by changing the temperature condition using a hydrolysis reaction reactor, the optimum conditions are usually different between the hydrolysis reaction and the subsequent hydrothermal treatment. Thus, it is generally difficult to obtain the sustained-release silica gel of the present invention.
以上の水熱処理条件において温度を高くすると、得られるシリカゲルの細孔径、細孔容積が大きくなる傾向がある。水熱処理温度としては、通常１００℃以上、２００℃以下の範囲であることが好ましい。また、処理時間とともに、得られるシリカゲルの比表面積は、一度極大に達した後、緩やかに減少する傾向がある。以上の傾向を踏まえて、所望の物性値に応じて条件を適宜選択する必要があるが、水熱処理は、シリカゲルの物性を変化させる目的なので、通常、前記の加水分解の反応条件より高温条件とすることが好ましい。 When the temperature is increased under the hydrothermal treatment conditions described above, the pore diameter and pore volume of the resulting silica gel tend to increase. The hydrothermal treatment temperature is preferably in the range of usually 100 ° C. or higher and 200 ° C. or lower. Further, with the treatment time, the specific surface area of the silica gel obtained tends to decrease gradually after reaching the maximum once. Based on the above tendency, it is necessary to appropriately select the conditions according to the desired physical property values, but since hydrothermal treatment is intended to change the physical properties of silica gel, it is usually at a higher temperature than the hydrolysis reaction conditions described above. It is preferable to do.
水熱処理の温度、時間を上記範囲外に設定すると、本発明の徐放剤で使用するシリカゲルを得ることが困難となる。例えば、水熱処理の温度が高すぎると、シリカゲルの細孔径、細孔容積が大きくなりすぎ、また、細孔分布も広がる。逆に、水熱処理の温度が低過ぎると、生成するシリカゲルは、架橋度が低く、熱安定性に乏しくなり、細孔分布にピークが発現しなくなったり、前述した固体Ｓｉ−ＮＭＲにおけるＱ4／Ｑ3の値が極端に小さくなったりする。 If the temperature and time of the hydrothermal treatment are set outside the above ranges, it becomes difficult to obtain the silica gel used in the sustained release agent of the present invention. For example, if the hydrothermal treatment temperature is too high, the pore diameter and pore volume of the silica gel become too large, and the pore distribution is also widened. On the other hand, if the hydrothermal treatment temperature is too low, the resulting silica gel has a low degree of crosslinking, poor thermal stability, no peaks in the pore distribution, or Q 4 / the value of Q 3 may become extremely small.
なお、水熱処理をアンモニア水中で行なうと、純水中で行なう場合よりも低温で同様の効果が得られる。また、アンモニア水中で水熱処理すると、純水中で処理する場合と比較して、最終的に得られるシリカゲルは一般に疎水性となるが、通常３０℃以上、好ましくは４０℃以上、また、通常２５０℃以下、好ましくは２００℃以下という比較的高温で水熱処理すると、特に疎水性が高くなる。ここでのアンモニア水のアンモニア濃度としては、好ましくは０．００１％以上、特に好ましくは０．００５％以上、また、好ましくは１０％以下、特に好ましくは５％以下の範囲である。 When the hydrothermal treatment is performed in ammonia water, the same effect can be obtained at a lower temperature than in pure water. In addition, when hydrothermal treatment is performed in ammonia water, the silica gel finally obtained is generally hydrophobic as compared with the case of treatment in pure water, but is usually 30 ° C. or higher, preferably 40 ° C. or higher, and usually 250 Hydrophobic treatment at a relatively high temperature of not higher than ° C., preferably not higher than 200 ° C., particularly increases hydrophobicity. The ammonia concentration here is preferably 0.001% or more, particularly preferably 0.005% or more, and preferably 10% or less, particularly preferably 5% or less.
水熱処理されたシリカヒドロゲルは、通常４０℃以上、好ましくは６０℃以上、通常２００℃以下、好ましくは１２０℃以下で乾燥する。乾燥方法は特に限定されるものではなく、バッチ式でも連続式でもよく、且つ、常圧でも減圧下でも乾燥することができる。必要に応じ、原料のシリコンアルコキシドに由来する炭素分が含まれている場合には、通常４００℃以上、６００℃以下で焼成除去することができる。また、表面状態をコントロールするため、最高９００℃の温度で焼成することもある。 The hydrothermally treated silica hydrogel is usually dried at 40 ° C. or higher, preferably 60 ° C. or higher, usually 200 ° C. or lower, preferably 120 ° C. or lower. The drying method is not particularly limited, and it may be a batch type or a continuous type, and can be dried under normal pressure or reduced pressure. If necessary, when a carbon component derived from the raw material silicon alkoxide is contained, it can be removed usually by baking at 400 ° C. or more and 600 ° C. or less. Moreover, in order to control a surface state, it may bake at the temperature of a maximum of 900 degreeC.
乾燥（又は焼成）後のシリカゲルを、必要に応じて公知の各種手法により粉砕及び／又は分級することで、本発明の徐放剤用シリカゲル担体を得ることができる。なお、必要に応じて、粉砕及び／又は分級後のシリカゲルを公知の各種手法により成形（例えば、球状，錠剤状，押出品，ペレット品等の形状に成形）して、これを本発明の徐放剤用シリカゲルとして使用するのも好ましい。 The silica gel carrier for sustained release of the present invention can be obtained by pulverizing and / or classifying the dried (or baked) silica gel by various known methods as necessary. If necessary, the silica gel after pulverization and / or classification is shaped by various known methods (for example, shaped into a spherical shape, a tablet shape, an extruded product, a pellet product, etc.), and this is gradually reduced according to the present invention. It is also preferable to use it as a silica gel for release agents.
なお、上述の製造方法において、６０℃以上での乾燥を行なうことによって、得られるシリカゲル表面の単位面積当たりの水酸基数を、通常６個／ｎｍ2以下、好ましくは４個／ｎｍ2以下の範囲に制御することができる。これに加えて、アンモニア水中での水熱処理や、４００℃以上での焼成、更にはヘキサメチルジシラザン等の疎水基を有するカップリング剤での処理等を行なうことによって、この水酸基数をより低い値に抑えることも可能である。 In the above production method, the number of hydroxyl groups per unit area of the silica gel surface obtained by performing drying at 60 ° C. or higher is usually in the range of 6 / nm 2 or less, preferably 4 / nm 2 or less. Can be controlled. In addition to this, the number of hydroxyl groups can be lowered by performing hydrothermal treatment in ammonia water, baking at 400 ° C. or higher, and further treatment with a coupling agent having a hydrophobic group such as hexamethyldisilazane. It is also possible to suppress the value.
本発明の徐放剤用シリカゲルの形状は特に限定されず、粉末状、粒状、球状、微粉凝集体、微粉を用いた成形体等の各種の形状の中から、用途に応じて適宜選択することができる。上述の粉砕，分級，成形等の有無及び条件については、選択した形状に応じて適宜決定すればよい。 The shape of the silica gel for sustained release agent of the present invention is not particularly limited, and may be appropriately selected from various shapes such as powder, granule, sphere, fine powder aggregate, and compact using fine powder according to the application. Can do. The presence / absence and conditions of the above-described pulverization, classification, molding, and the like may be appropriately determined according to the selected shape.
本発明の徐放剤用シリカゲルは、従来のシリカゲル等と比較して、よりシャープな細孔分布を有するとともに、その細孔径をより精密に制御することが可能である。従って、徐放材用担体に使用する場合に、細孔内に担持させる各種薬剤（被担持成分）の分子サイズに応じて細孔径を精密に制御することができ、担持できる薬剤成分の種類やその分子の大きさに対する選択の幅が広い。また、細孔内に担持させる各種薬剤中の機能性分子の分子サイズに応じて細孔径を適切に制御することによって、安定した速度で被担持薬剤成分を放散させることが可能であり、放散速度を制御するために一般に使用されている添加物の使用量を減らすことができると期待される。加えて、細孔特性等の品質再現性が高いので、徐放量や徐放速度の振れ幅が非常に問題となる高機能徐放薬剤等の分野においても、安全性が高く品質が安定した徐放性製品を提供することが可能となる。 The silica gel for sustained release agent of the present invention has a sharper pore distribution and can control the pore diameter more precisely than conventional silica gel and the like. Therefore, when used as a carrier for sustained release materials, the pore diameter can be precisely controlled according to the molecular size of various drugs (supported components) to be supported in the pores. There is a wide range of choices for the size of the molecule. In addition, by appropriately controlling the pore size according to the molecular size of the functional molecules in the various drugs to be supported in the pores, it is possible to dissipate the supported drug component at a stable rate, and the diffusion rate It is expected that the amount of additives generally used to control the amount can be reduced. In addition, since the reproducibility of quality such as pore characteristics is high, even in the field of high-performance sustained-release drugs where the controlled release amount and the fluctuation range of the controlled release rate are extremely problematic, the safety is stable and the quality is stable. It becomes possible to provide a release product.
また、本発明の徐放剤用シリカゲルは、非常に高純度である上に、細孔壁が比較的厚く、シロキサン結合角の歪みが少ない均質で安定な構造を有するので、過酷な使用条件においても細孔特性等の物性変化が少ないという特徴を有する。従って、従来のシリカゲル等と比較して、耐熱性や耐水性等の各種物性に優れているともに、農薬などの長期にわたる使用条件下や、高分子材料への添加時における高温成形加工等の過酷な条件下で使用した場合、或いは、反応性が高く担体を劣化させ易い被担持薬剤成分等と使用した場合でも、これらの各種物性が安定して維持されるものと考えられる。また、非常に高純度であることから、被担持薬剤成分に対して不要な活性を示すことが無く、各種薬剤成分を安定に担持できるものと期待される。 In addition, the silica gel for sustained release agent of the present invention is very high purity, has a relatively thick pore wall, and has a homogeneous and stable structure with little distortion of siloxane bond angle. Is also characterized by little change in physical properties such as pore characteristics. Therefore, it is superior in various physical properties such as heat resistance and water resistance compared to conventional silica gel, etc., and is used under severe conditions such as long-term use conditions such as agricultural chemicals and high-temperature molding when added to polymer materials. It is considered that these various physical properties are stably maintained even when used under such conditions, or when used with a supported drug component that is highly reactive and easily deteriorates the carrier. Moreover, since it is very high purity, it does not show unnecessary activity with respect to the supported drug component, and it is expected that various drug components can be stably supported.
更に、本発明の徐放剤用シリカゲルは、同程度の細孔径を有する従来のシリカゲル等と比較して、比較的より高比表面積かつ高細孔容積という特徴を有するので、被担持薬剤成分の担持可能容量がより大きく、これらを多量に担持可能である上に、被担持薬剤成分の吸着能力がより優れている。これによって、被担持薬剤成分を長期にわたり安定して、経時的に徐々に放散することができると考えられる。加えて、非結晶性であるので、生産が容易であり価格も安く抑えられる。 Furthermore, since the silica gel for sustained-release agents of the present invention has the characteristics of a relatively higher specific surface area and a high pore volume as compared with conventional silica gels and the like having comparable pore diameters, The loadable capacity is larger, a large amount of these can be supported, and the adsorption ability of the supported drug component is more excellent. Thus, it is considered that the supported drug component can be stably released for a long time and gradually diffused over time. In addition, since it is non-crystalline, production is easy and the price can be kept low.
なお、本発明において使用する担体（多孔質物質）の形状や大きさは特に制限されず、担体の種類や担持させる薬剤成分の種類、併用する容器の物性、目的とする徐放材の用途等によって適宜選択すればよい。上述のシリカゲル担体の場合を例によると、その形状は通常は粒子状であり、その粒経は通常０．０３μｍ以上、好ましくは０．０５μｍ以上、また、通常５ｃｍ以下、好ましくは３ｃｍ以下の範囲である。非常に細かい粒径のものを用いる際には通常他の部材と複合化させて使用することが操作上好ましい。 The shape and size of the carrier (porous material) used in the present invention is not particularly limited, and the type of carrier, the type of drug component to be carried, the physical properties of the container used together, the intended use of the sustained release material, etc. May be selected as appropriate. According to an example of the above-mentioned silica gel carrier, the shape is usually particulate, and the particle size is usually 0.03 μm or more, preferably 0.05 μm or more, and usually 5 cm or less, preferably 3 cm or less. It is. When using a material having a very fine particle size, it is usually preferable in terms of operation to be used in combination with another member.
続いて、上述の担体に担持させる薬剤成分について説明する。薬剤成分の種類は特に制限されず、目的とする徐放材の用途に応じて適宜選択すればよい。例としては、芳香剤等の香料、農薬、肥料、殺菌剤、消毒剤、抗菌剤、防カビ剤、防虫剤、殺虫剤、除草剤、害虫忌避剤、動物忌避剤、誘引剤、各種の医薬や生理活性物質等、種々の機能や作用を有する化学物質が挙げられる。 Subsequently, the drug component carried on the above-described carrier will be described. The type of the drug component is not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the intended use of the sustained release material. Examples include fragrances such as fragrances, agricultural chemicals, fertilizers, bactericides, disinfectants, antibacterial agents, fungicides, insect repellents, insecticides, herbicides, pest repellents, animal repellents, attractants, various pharmaceuticals And chemical substances having various functions and actions such as physiologically active substances.
本発明の徐放剤として、多孔質物質に香料を担持して徐放性香料として使用する場合、その香料成分等は用途に応じて自由に選択することができる。具体例としては、脂肪族炭化水素、テルペン炭化水素、芳香族炭化水素等の炭化水素類；脂肪族アルコール、テルペンアルコール、芳香族アルコール等のアルコール類；脂肪族エーテル、芳香族エーテル等のエーテル類；脂肪族オキサイド、テルペン類のオキサイド等のオキサイド類；脂肪族アルデヒド、チオアルデヒド、芳香族アルデヒド等のアルデヒド類；脂肪族ケトン、テルペンケトン、水素化芳香族ケトン、脂肪族環状ケトン、非ベンゼン系芳香族ケトン、芳香族ケトン等のケトン類；アセタール類、ケタール類、フェノール類、フェノールエーテル類、脂肪酸、テルペン系カルボン酸、水素化芳香族カルボン酸、芳香族カルボン酸等の酸類；酸アマイド類、脂肪族ラクトン、環状ラクトン、テルペン系ラクトン、水素化芳香族ラクトン、芳香族ラクトン等のラクトン類、脂肪族エステル、フラン系のカルボン酸族エステル；脂肪族環状カルボン酸エステル、芳香族カルボン酸エステル等のエステル類；ニトロムスク類、ニトリル、アミン、ピリジン類、キノリン類、ピロール、インドール等の含窒素化合物などの合成香料；動物、植物からの天然香料；天然香料及び／又は合成香料を含む調合香料などを挙げることができる。これらは一種を単独で使用してもよく、二種以上を適宜併用してもよい。 As a sustained-release agent of the present invention, when a perfume is supported on a porous material and used as a sustained-release perfume, the perfume components and the like can be freely selected according to the intended use. Specific examples include hydrocarbons such as aliphatic hydrocarbons, terpene hydrocarbons, and aromatic hydrocarbons; alcohols such as aliphatic alcohols, terpene alcohols, and aromatic alcohols; ethers such as aliphatic ethers and aromatic ethers. Oxides such as aliphatic oxides and terpene oxides; Aldehydes such as aliphatic aldehydes, thioaldehydes and aromatic aldehydes; Aliphatic ketones, terpene ketones, hydrogenated aromatic ketones, aliphatic cyclic ketones, non-benzenes Ketones such as aromatic ketones and aromatic ketones; acids such as acetals, ketals, phenols, phenol ethers, fatty acids, terpene carboxylic acids, hydrogenated aromatic carboxylic acids, aromatic carboxylic acids; acid amides , Aliphatic lactone, cyclic lactone, terpene lactone, hydrogenated aromatic lacquer Lactones, aromatic lactones, etc., aliphatic esters, furan carboxylic acid esters; aliphatic cyclic carboxylic acid esters, aromatic carboxylic acid esters, etc .; nitromusks, nitriles, amines, pyridines, quinolines , Synthetic fragrances such as nitrogen-containing compounds such as pyrrole and indole; natural fragrances from animals and plants; blended fragrances containing natural fragrances and / or synthetic fragrances. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together suitably.
香料成分をその官能性（機能）によって分類した場合、具体例としては、ペパーミント、プチグレイン、シトロネラ、スペアミント、ライム、マンダリンなどの気分をリフレッシュさせる香料、安息香酸、ゼラニウム、乳香、白檀、マジョラム、ラベンダー、ラバンディンなどのリラックスさせる香料、スィートオレンジ、ジャーマンカモマイル、ローマンカモマイル、リンデンなどの心地よい眠りを誘う香料、フェンネル、カルダモン、クラリーセージ、ブラックペッパー、ジュニパー、パーチュリー、ヒソップ、メリッサ、没薬、コリアンダー、アンジエリカルート、スターアニス、タラゴン、サッサフラスなどの強壮・活力あふれる気分にさせる香料、イランイラン、ビターオレンジ、ジャスミン、ダマクローズ、チャイナローズ、べチバー、チュベローズ、バイオレットリーフ、アーモンドビター、バニラ、バルサムなどの気分を高めムードづくりに役立つ香料、バジル、ローズマリー、ローレルなどの集中力向上に役立つ香料、サイプレス、カンファー、ベルガモット、ユーカリ、ローズウッド、ニアウリ、シダーリーフ、シナモンリーフなどのエアーフレッシュ効果を有する香料、更にカラマスルート、オリスルート、グリーンハーブ、フローラルなどの香料が挙げられる。 When the perfume ingredients are classified according to their functionality (function), specific examples include perfume that refreshes the mood, such as peppermint, petit grain, citronella, spearmint, lime, mandarin, benzoic acid, geranium, frankincense, sandalwood, marjoram, Relaxing fragrances such as lavender, lavandin, sweet oranges, German camomile, roman camomile, linden and other fragrances that invite a good night's sleep Roots, Star Anise, Tarragon, Sassafras, and other fragrances that make you feel vibrant and energetic, Ylang Ylang, Bitter Orange, Jasmine, Dama Close, China Rose, Bars, tuberose, violet leaf, almond bitter, vanilla, balsam, etc. Examples include fragrances having an air fresh effect such as near cucumber, cedar leaf, cinnamon leaf, and fragrances such as caramas root, oris root, green herb, and floral.
また、本発明の徐放剤として、多孔質物質に抗菌剤を担持して徐放性抗菌剤として使用する場合、その抗菌成分等は用途に応じて自由に選択することができる。具体例としては、例えばヒバオイル、月桃オイル、ペニーロイヤル、レモングラス、レモン、スパイスクラベンダー、ナツメグ、オレガノ、セージ、ジンジャー、セーボリー、タイム、ヒノキチオール、イソチオシアン酸アリル、オールスパイス、シダーウッド、シナモンバーク、クローブバッズ、カユブテ、パイン、ティートゥリー、カプサイシン、スクワレン、スクワラン、アーモンドオイル、ノニルフェノールスルホン酸銅、ジネブ、アンゼブ、チウラム、ポリオキシン、シクロヘキシミド、ヒアルロン酸化合物等である。 Moreover, as a sustained release agent of the present invention, when an antibacterial agent is supported on a porous substance and used as a sustained release antibacterial agent, the antibacterial component and the like can be freely selected according to the application. Specific examples include, for example, hiba oil, moon peach oil, penny royal, lemongrass, lemon, spice clavender, nutmeg, oregano, sage, ginger, savory, thyme, hinokitiol, allyl isothiocyanate, allspice, cedarwood, cinnamon bark, Clovebuds, cayubute, pine, tea tree, capsaicin, squalene, squalene, almond oil, copper nonylphenol sulfonate, dineb, anzeb, thiuram, polyoxin, cycloheximide, hyaluronic acid compounds and the like.
上記以外の薬剤成分の例としては、例えば、農薬用殺虫剤としてのサリチオン、マラソン、ジメトエート、ダイアジノン、ジエチルアミド、２−エチルチオメチルフェニルメチルカルバメート、チオリン酸、２−メチル−３−シクロヘキセン−１−カルボン酸等があり、除草剤としてはクロメトキシニル、二トラリン、３−（３，３−ジメチルウレイド）フェニル−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート等があり、害虫忌避剤・防虫剤としてはエンペントリン等のピレスロイド系化合物、パラジクロルベンゼン、ナフタリン、樟脳、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド等があり、肥料としては尿素、硫安、硝安等のアンモニア化合物、過燐酸石灰、重過燐酸石灰等のリン化合物、カリを含む化合物等がある。更に、医薬や生理活性物質としては、吸入によって肺や粘膜を経由して作用するもの、経皮吸収によって作用するものが好適に用いられる。 Examples of drug components other than the above include, for example, salicione, marathon, dimethoate, diazinon, diethylamide, 2-ethylthiomethylphenylmethylcarbamate, thiophosphoric acid, 2-methyl-3-cyclohexene-1- There are carboxylic acids, etc., herbicides include cromethoxynil, ditraline, 3- (3,3-dimethylureido) phenyl-tert-butylcarbamate, etc., and pest repellents and insect repellents as pyrethroid compounds such as empentrin, Paradichlorobenzene, naphthalene, camphor, N, N-diethyl-m-toluamide, etc., fertilizers include ammonia compounds such as urea, ammonium sulfate, ammonium nitrate, phosphorus compounds such as superphosphate lime, heavy superphosphate lime, and potassium There are compounds. Furthermore, as drugs and physiologically active substances, those that act by inhalation via the lungs and mucous membranes and those that act by percutaneous absorption are preferably used.
上述の各種薬剤成分を多孔質物質に担持して調製した本発明の徐放剤中における担持状態としては、固体状でも液体状でも良く、また、水や溶媒・分散媒等に溶解又は分散した溶液状・分散液状などの何れの状態であっても良い。更に、これらの薬剤成分等は、水溶性であっても油溶性であっても揮発性であっても良い。 The supported state in the sustained-release agent of the present invention prepared by supporting the various drug components described above on a porous substance may be solid or liquid, and dissolved or dispersed in water, a solvent / dispersion medium, or the like. It may be in any state such as a solution or a dispersed liquid. Furthermore, these drug components and the like may be water-soluble, oil-soluble, or volatile.
これらの薬剤成分の多孔質物質への担持方法には特に制限はなく、任意の方法を用いることができる。担持方法の例としては以下のものが挙げられる。これらの方法は単独に用いても良く、適宜に組み合わせて用いても良い。 There are no particular limitations on the method of loading these drug components on the porous material, and any method can be used. Examples of the supporting method include the following. These methods may be used alone or in appropriate combinations.
ｉ)．担持させる薬剤成分を容器に密封し、加熱して機能性分子をガス化させ、多孔質物質をこのガス中に晒して、その細孔中に機能性分子を吸着させる方法。 i). A method in which a drug component to be supported is sealed in a container, heated to gasify functional molecules, a porous material is exposed to the gas, and the functional molecules are adsorbed in the pores.
ii)．薬剤成分を加熱して溶融させ、その溶融液中に多孔質物質を浸漬して薬剤成分を含浸させる方法。 ii). A method in which a drug component is heated and melted, and a porous substance is immersed in the melt to impregnate the drug component.
iii)．薬剤成分を溶媒に溶解し、その溶液に多孔質物質を浸漬して細孔内に薬剤成分を含浸させ、その後溶媒を蒸発させる方法。 iii). A method in which a drug component is dissolved in a solvent, a porous material is immersed in the solution to impregnate the drug component in pores, and then the solvent is evaporated.
iv)．その他、多孔質物質と薬剤成分とを適当な量比で混合した後にその混合物を薬剤成分の融点以上に加熱する方法、薬剤成分の原料物質を多孔質物質の細孔中に含浸させた後に、加熱等により細孔中で目的とする薬剤成分を合成する方法等。 iv). In addition, after mixing the porous material and the drug component in an appropriate amount ratio, the mixture is heated to the melting point of the drug component or higher, after impregnating the raw material of the drug component into the pores of the porous material, A method of synthesizing a desired drug component in the pores by heating or the like.
以上のような含浸処理の後、更に、得られた徐放剤の表面を高分子膜やデキストリンや各種樹脂、シリケート等で覆うことにより、薬剤成分の放出速度が一層遅くなるように調節することもできる。一方、以上のプロセスにより製造した徐放性薬剤や、またこれにシリカゲル等の薬剤成分無担持多孔質物質を添加した後の本発明の徐放剤中における薬剤成分の濃度が高すぎる場合には、らに粘土やシリカゲル等の安価な粉体やバインダで増量することもできる。また、その後にこれを容器に収納すれば、本発明の徐放材とすることが出来る。 After the impregnation treatment as described above, the surface of the obtained sustained-release agent is further covered with a polymer film, dextrin, various resins, silicates, etc., so that the release rate of the drug component is further adjusted. You can also. On the other hand, when the concentration of the drug component in the sustained-release agent of the present invention after adding the sustained-release drug produced by the above process or the non-drug-supporting porous substance such as silica gel to this is too high In addition, the amount can be increased with an inexpensive powder or binder such as clay or silica gel. Moreover, if this is accommodated in a container after that, it can be set as the sustained release material of this invention.
更には、従来より徐放剤の材料として用いられている各種高分子樹脂材料と併用してもよい。具体的に、例えば高分子樹脂材料中に薬剤成分を分散させた形態の徐放剤へ応用する際には、先述の高分子樹脂材料（又はその溶液）に、薬剤成分と多孔質物質を分散させ、これをスプレードライ等の従来公知の方法によって微粒子化することで、徐放剤を得ることができる。この際、多孔質物質よりなる担体は、調製条件によって高分子樹脂材料（又はその溶液）中に均一に分散させることができるので、安定した品質の徐放剤を得ることが可能となる。 Furthermore, you may use together with the various polymeric resin material conventionally used as a sustained-release material. Specifically, for example, when applied to a sustained-release agent in which a drug component is dispersed in a polymer resin material, the drug component and a porous substance are dispersed in the polymer resin material (or a solution thereof) described above. Then, the sustained-release agent can be obtained by making it into fine particles by a conventionally known method such as spray drying. At this time, since the carrier made of the porous substance can be uniformly dispersed in the polymer resin material (or a solution thereof) depending on the preparation conditions, it becomes possible to obtain a sustained release agent having a stable quality.
更に、本発明の徐放剤を調製すると同時に、後述する本発明の徐放材の形態にする手法として、薬剤成分未担持の多孔質物質を予め後述する薬剤成分透過・浸透性容器に収納し、その後で薬剤成分をその容器内の多孔質物質に振り掛けたりするという手法も好ましく用いられる。特に、徐放材の使用開始直前に、液状の薬剤成分や薬剤成分を溶液化したものを、容器内の多孔質物質にシリンジで注入し担持させるという手法は簡便であり、前もって数種類の薬剤成分未担持の多孔質物質を容器に収納しておくことも可能であることから、本発明の徐放剤・徐放材の調製方法としては非常に好ましく適用される。 Furthermore, simultaneously with preparing the sustained-release agent of the present invention, as a method for making the sustained-release material of the present invention, which will be described later, a porous substance not carrying the drug component is previously stored in a drug-component permeable / permeable container described later. Then, a method of sprinkling the drug component on the porous substance in the container is also preferably used. In particular, immediately before the start of the use of the sustained-release material, a method of injecting a liquid drug component or a solution of the drug component into a porous substance in a container by a syringe and carrying it is simple, and several types of drug components in advance Since it is possible to store an unsupported porous substance in a container, the method for preparing the sustained-release agent / sustained-release material of the present invention is very preferably applied.
続いて、本発明の徐放材について説明する。
上述の本発明の徐放剤を、さらに、少なくともその一部分が薬剤成分を透過又は浸透させ得る容器（本明細書ではこれを適宜「薬剤成分透過・浸透性容器」又は単に「容器」という。）に包有させることによって、本発明の徐放材とすることが出来る。
Next, the sustained release material of the present invention will be described.
The above-mentioned sustained-release agent of the present invention is further a container in which at least a part thereof can permeate or permeate the drug component (in this specification, this is appropriately referred to as “drug component permeation / permeable container” or simply “container”). By making it encapsulate, the sustained-release material of the present invention can be obtained.
薬剤成分透過・浸透性容器としては、何らかの手段で薬剤成分を透過又は浸透させ得るものであれば、その種類は特に制限されないが、通常は、薬剤成分が少なくとも透過・浸透できる空孔が一箇所以上開いている容器を用いる。容器が空孔を有する場合、個々の空孔の大きさは通常、通過させる薬剤成分の大きさ（ファンデルワールス半径）の２倍以上、好ましくは５倍以上、また、通常２ｍ2以下、好ましくは１ｍ2以下の範囲である。空孔の数についても、容器あたり一個以上の空孔を有していることが必要条件であるが、特に制限されない。また、空孔は容器の全面に設けてもよく、一部のみに設けても良い。但し、空孔が徐放剤又はその担体を通過させ得る大きさである場合には、少なくとも容器から徐放剤や担体がこぼれ出るような位置に空孔を設けるのは好ましくない。容器に対する全空孔面積についても、用途等や薬剤成分の種類に応じて適宜設計すれば良く、特には制限されない。 The drug component permeation / permeable container is not particularly limited as long as it can permeate or permeate the drug component by any means. Usually, there is one hole at least where the drug component can permeate / permeate. Use an open container. When the container has pores, the size of each pore is usually 2 times or more, preferably 5 times or more, and usually 2 m 2 or less, preferably 2 times the size of the drug component to be passed (Van der Waals radius). Is in the range of 1 m 2 or less. The number of holes is also a necessary condition that the container has one or more holes, but is not particularly limited. Further, the holes may be provided on the entire surface of the container, or may be provided on only a part thereof. However, when the pores are of a size that allows the sustained-release agent or its carrier to pass therethrough, it is not preferable to provide the pores at least at a position where the sustained-release agent or carrier spills out of the container. What is necessary is just to design suitably according to a use etc. and the kind of chemical | medical agent component also about the total pore area with respect to a container, and it does not restrict | limit in particular.
具体的な容器の素材としては、樹脂、紙、木材、金属、セラミックス等が挙げられる。中でも樹脂、ガラスや素焼き等のセラミックスが好ましい。樹脂の具体例としては、天然ゴム、セルロース、絹、羊毛等の天然高分子や、ポリオレフィン、ポリエステル、アクリル樹脂、ポリカーボネート、ウレタン系樹脂、ナイロン等の人工高分子が挙げられる。中でも人工高分子が好ましく、光硬化性のものも好ましく用いられる。これらの素材は一種を単独で用いても良く、二種以上を組み合わせて用いても良い。 Specific examples of the container material include resin, paper, wood, metal, ceramics, and the like. Among these, ceramics such as resin, glass and unglazed baking are preferable. Specific examples of the resin include natural polymers such as natural rubber, cellulose, silk, and wool, and artificial polymers such as polyolefin, polyester, acrylic resin, polycarbonate, urethane resin, and nylon. Among these, artificial polymers are preferable, and photocurable ones are also preferably used. These materials may be used alone or in combination of two or more.
容器の形態も制限されず、目的とする徐放材の用途等に応じて適宜適切な値を選択すればよいが、代表的なものとしては以下の（ｉ）〜（iii）の形態が挙げられる。
（ｉ）筒状、箱状、又は袋状等の形状（これらを総称して「中空状」というものとする。）であって、その内部に徐放剤を包有したもの。
（ii）薄膜、板、フィルム等の形状（これらを総称して「シート状」というものとする。）であって、その上に徐放剤を展伸したものを何層かに積層したり、シートごと何重かに折り畳んだり巻いたりしたもの（積層したものを「積層体」、折り曲げたものを「折畳物」、巻いたものを「巻回物」というものとする。）。
（iii）薬剤成分に対して透過性又は浸透性を示す樹脂からなる成形体であって、その中に徐放剤を練り込んで分散させたもの。成形体の形状は任意であるが、例としては、方体、多面体、多角柱体、円柱体等の固体状；筒状、箱状、袋状等の中空状；薄膜、板、フィルム等のシート状などが挙げられる。シート状の場合には、積層体、折畳物、巻回物等の形態で用いても良い。
なお、（ｉ）〜（iii）いずれの形態においても、その全面に空孔を設けてもよく、一部のみに設けても良い。
The form of the container is not limited, and an appropriate value may be selected as appropriate according to the intended use of the sustained-release material. Typical examples include the following forms (i) to (iii): It is done.
(I) A cylindrical shape, a box shape, a bag shape, or the like (collectively referred to as a “hollow shape”), in which a sustained-release agent is encapsulated.
(Ii) The shape of a thin film, plate, film, etc. (collectively referred to as “sheet shape”), on which a layer of a sustained release agent is laminated in several layers The sheet is folded or rolled several times (the laminated body is called “laminated body”, the folded body is called “folded body”, and the rolled body is called “rolled body”).
(Iii) A molded article made of a resin that is permeable or permeable to a drug component, and a sustained-release agent is kneaded and dispersed therein. The shape of the molded body is arbitrary, but examples include solid shapes such as a cuboid, polyhedron, polygonal column, and cylinder; hollow shapes such as a cylinder, a box, and a bag; thin films, plates, films, and the like Examples include a sheet form. In the case of a sheet form, it may be used in the form of a laminate, a folded product, a wound product or the like.
In any of the forms (i) to (iii), holes may be provided on the entire surface, or may be provided only in part.
こうして作製された本発明の徐放材の使用形態は特には限定されず、その目的に応じて、そのままの状態で、又は、他の徐放材の使用方法に倣い適宜な形状にさらなる成形加工を施されたり、通気・通水性の容器にさらに封入されたりして、適宜使用される。 The mode of use of the sustained-release material of the present invention thus produced is not particularly limited, and depending on the purpose, further processing is performed as it is or according to the method of using other sustained-release materials. Or further sealed in a ventilated / water-permeable container.
また、放散速度を制御する目的から、放散時の温度を制御したり、本発明の徐放材近傍の雰囲気（大気中での使用の場合は空気、水中での使用の場合はその水などを指す）の対流・循環の程度を制御することも好ましい。 In addition, for the purpose of controlling the diffusion rate, the temperature at the time of diffusion can be controlled, or the atmosphere in the vicinity of the sustained release material of the present invention (air for use in the air, water for use in water, etc.) It is also preferable to control the degree of convection and circulation.
以上、説明したように、本発明の徐放剤は、薬剤成分担持多孔質物質に加えて、薬剤成分無担持多孔質物質も共存させるか、又は、多孔質物質に対する薬剤成分の元々の担持率を所定の値よりも低く抑えることにより、徐放剤中に一定以上の空隙細孔を残存させている。これによって、従来の徐放剤に比べて薬剤成分の放散効率を高めるとともに、徐放性能を極めて精密に制御することが可能となる。 As described above, the sustained-release agent of the present invention allows the non-drug-supporting porous material to coexist in addition to the drug-component-supporting porous material, or the original loading ratio of the drug component to the porous material. Is kept below a predetermined value, thereby leaving a certain amount or more of pores in the sustained release agent. As a result, it is possible to increase the efficiency of releasing the drug component as compared with conventional sustained-release agents and to control the sustained-release performance very precisely.
また、本発明の徐放材は、上記の徐放剤を薬剤成分透過・浸透性容器に包有させたものであるが、薬剤成分透過・浸透性容器の物性等を調整することにより、被担持成分の放散速度や放散期間、徐放量の経時的変化等の各種徐放性能を極めて正確に制御することができる。 The sustained-release material of the present invention is one in which the above-mentioned sustained-release agent is encapsulated in a drug component permeable / permeable container, but by adjusting the physical properties of the drug component permeable / permeable container, etc. Various sustained release performances such as the rate of release of the supported component, the duration of release, and the change over time of the sustained release amount can be controlled very accurately.
更に、上述の徐放剤・徐放材において、先述した利点を有するシリカゲルに代表される性能の良い多孔質物質を担体として用い、その細孔内に各種薬剤成分等の被担持成分を担持させることで、薬剤成分の変性や劣化を抑えることが可能となり、長期にわたり安定した徐放効果が得られるとともに、更なる徐放性能の綿密な制御が可能となる。 Furthermore, in the above-mentioned sustained-release agent / sustained-release material, a porous material having good performance represented by silica gel having the above-described advantages is used as a carrier, and supported components such as various drug components are supported in the pores. This makes it possible to suppress the denaturation and deterioration of the drug component, to obtain a stable sustained release effect over a long period of time, and to further control the sustained release performance.
以上列挙した各種の利点を有することから、本発明の徐放剤・徐放材は、芳香剤等の香料、農薬、肥料、殺菌剤、消毒剤、抗菌剤、防カビ剤、防虫剤、殺虫剤、除草剤、害虫忌避剤、動物忌避剤、誘引剤、各種の医薬や生理活性物質等、種々の機能や作用を有する化学物質を利用する様々な産業分野において、好適に使用することができる。 Because of the various advantages listed above, the sustained-release agent / sustained-release material of the present invention is a fragrance such as fragrance, agrochemical, fertilizer, disinfectant, disinfectant, antibacterial agent, fungicide, insecticide, insecticide It can be suitably used in various industrial fields utilizing chemical substances having various functions and actions such as herbicides, herbicides, pest repellents, animal repellents, attractants, various drugs and physiologically active substances. .
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はその要旨を逸脱しない範囲において、以下の実施例に制限されること無く、任意に変形して実施することができる。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention can be arbitrarily changed and implemented in the range which does not deviate from the summary, without being restrict | limited to a following example.
（１）徐放剤用シリカゲルの分析方法：
（１−１）細孔容積、比表面積：
カンタクローム社製ＡＳ−１にてＢＥＴ窒素吸着等温線を測定し、細孔容積、比表面積を求めた。具体的には細孔容積は相対圧Ｐ／Ｐ0＝０．９８のときの値を採用し、比表面積はＰ／Ｐ0＝０．１，０．２，０．３の３点の窒素吸着量よりＢＥＴ多点法を用いて算出した。また、ＢＪＨ法で細孔分布曲線及び最頻細孔径（Ｄmax）における微分細孔容積を求めた。測定する相対圧の各点の間隔は０．０２５とした。
(1) Analysis method of silica gel for sustained release agent:
(1-1) Pore volume, specific surface area:
The BET nitrogen adsorption isotherm was measured with AS-1 manufactured by Cantachrome, and the pore volume and specific surface area were determined. Specifically, the pore volume adopts a value when the relative pressure P / P 0 = 0.98, and the specific surface area is nitrogen at three points of P / P 0 = 0.1, 0.2, 0.3. It calculated using the BET multipoint method from the adsorption amount. Further, the pore distribution curve and the differential pore volume at the most frequent pore diameter (D max ) were determined by the BJH method. The interval between each point of the relative pressure to be measured was 0.025.
（１−２）粉末Ｘ線回折：
理学電機社製ＲＡＤ−ＲＢ装置を用い、ＣｕＫαを線源として測定を行なった。発散スリット１／２ｄｅｇ、散乱スリット１／２ｄｅｇ、受光スリット０．１５ｍｍとした。
(1-2) Powder X-ray diffraction:
Using a RAD-RB apparatus manufactured by Rigaku Corporation, measurement was performed using CuKα as a radiation source. The divergence slit was ½ deg, the scattering slit was ½ deg, and the light receiving slit was 0.15 mm.
（１−３）金属不純物の含有量：
試料２．５ｇにフッ酸を加えて加熱し、乾涸させたのち、水を加えて５０ｍｌとした。この水溶液を用いてＩＣＰ発光分析を行なった。なお、ナトリウム及びカリウムはフレーム炎光法で分析した。
(1-3) Content of metal impurities:
Hydrofluoric acid was added to 2.5 g of the sample and heated to dryness, and then water was added to make 50 ml. ICP emission analysis was performed using this aqueous solution. Sodium and potassium were analyzed by flame flame light method.
（１−４）固体Ｓｉ−ＮＭＲ測定：
Ｂｒｕｋｅｒ社製固体ＮＭＲ装置（「ＭＳＬ３００」）を使用するとともに、共鳴周波数５９．２ＭＨｚ（７．０５テスラ）、７ｍｍのサンプルチューブを使用し、ＣＰ／ＭＡＳ（Cross Polarization / Magic Angle Spinning）プローブの条件で測定した。具体的な測定条件を下の表１に示す。
(1-4) Solid Si-NMR measurement:
Conditions of CP / MAS (Cross Polarization / Magic Angle Spinning) probe using a Bruker solid-state NMR device (“MSL300”), a resonance frequency of 59.2 MHz (7.05 Tesla), and a 7 mm sample tube Measured with Specific measurement conditions are shown in Table 1 below.
測定データの解析（Ｑ4ピーク位置の決定）は、ピーク分割によって各ピークを抽出する方法で行なう。具体的には、ガウス関数を使用した波形分離解析を行なう。この解析には、サーモガラテック（Thermogalatic）社製の波形処理ソフト「ＧＲＡＭＳ３８６」を使用することができる。 Analysis of measured data (Q 4 Determination of the peak position) is performed by a method of extracting each peak by the peak division. Specifically, waveform separation analysis using a Gaussian function is performed. For this analysis, waveform processing software “GRAMS386” manufactured by Thermogalatic can be used.
（２）徐放剤用シリカゲルの製造及び評価：
・実施例１〜５：
ガラス製で、上部に大気開放の水冷コンデンサが取り付けてある５Ｌセパラブルフラスコ（ジャケット付き）に、純水１０００ｇを仕込んだ。１００ｒｐｍで撹拌しながら、これにテトラメトキシシラン１４００ｇを３分間かけて仕込んだ。水／テトラメトキシシランのモル比は約６である。セパラブルフラスコのジャケットには５０℃の温水を通水した。引き続き撹拌を継続し、内容物が沸点に到達した時点で撹拌を停止した。引き続き約０．５時間、ジャケットに５０℃の温水を通水して生成したゾルをゲル化させた。その後、速やかにゲルを取り出し、目開き６００ミクロンのナイロン製網を通してゲルを粉砕し、粉体状のウェットゲル（シリカヒドロゲル）を得た。実施例１については、このまま１２０℃×６Ｈｒ真空乾燥を行ない、実施例２以降のものについては、このシリカヒドロゲル４５０ｇと純水４５０ｇを１Ｌのガラス製オートクレーブに仕込み、実施例２については１２０℃×３Ｈｒ、実施例３については１４０℃×３Ｈｒ、実施例４については１６０℃×３Ｈｒ、実施例５については２００℃×３Ｈｒの条件で、それぞれ水熱処理を実施した。所定時間水熱処理した後、Ｎｏ．５Ａ濾紙で濾過し、得られたシリカゲルを水洗することなく１５０℃で恒量となるまで真空乾燥した。乾燥後、いずれも平均粒径２００μｍの粉体のシリカゲルを得た。これらをそれぞれ実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルとする。
(2) Production and evaluation of silica gel for sustained release agent:
Examples 1-5:
1000 g of pure water was charged into a 5 L separable flask (with a jacket) made of glass and fitted with a water-cooled condenser open to the atmosphere at the top. While stirring at 100 rpm, 1400 g of tetramethoxysilane was charged into this over 3 minutes. The water / tetramethoxysilane molar ratio is about 6. Warm water at 50 ° C. was passed through the jacket of the separable flask. Stirring was continued, and stirring was stopped when the contents reached the boiling point. Subsequently, hot water of 50 ° C. was passed through the jacket for about 0.5 hour to gel the sol produced. Thereafter, the gel was quickly taken out and pulverized through a nylon net having an opening of 600 microns to obtain a powdery wet gel (silica hydrogel). About Example 1, it vacuum-dried at 120 degreeC * 6Hr as it is, and about Example 2 and later, this silica hydrogel 450g and 450g of pure water were prepared to a 1-L glass autoclave, and about Example 2 120 degreeC x Hydrothermal treatment was performed under the conditions of 3Hr, 140 ° C. × 3 Hr for Example 3, 160 ° C. × 3 Hr for Example 4, and 200 ° C. × 3 Hr for Example 5. After hydrothermal treatment for a predetermined time, no. It filtered with 5A filter paper, and the obtained silica gel was vacuum-dried until it became constant weight at 150 degreeC, without washing with water. After drying, powdery silica gel having an average particle size of 200 μm was obtained. These are the silica gels for controlled release agents of Examples 1 to 5, respectively.
得られた実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルの諸物性を表２に示す。何れのシリカゲルにおいても、周期的構造による低角度側（２θ≦５ｄｅｇ）のピークは認められない。なお、実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルの不純物金属含有率は、何れについても、ナトリウム０．３ｐｐｍ以下、カリウム０．２ｐｐｍ以下、カルシウム０．６ｐｐｍ以下であり、チタン、アルミニウムをはじめその他の金属は検出されなかった。 Table 2 shows the physical properties of the silica gel for sustained release agents obtained in Examples 1 to 5. In any silica gel, no peak on the low angle side (2θ ≦ 5 deg) due to the periodic structure is observed. In addition, the impurity metal content rate of the silica gel for sustained release agents of Examples 1 to 5 is 0.3 ppm or less for sodium, 0.2 ppm or less for potassium, and 0.6 ppm or less for calcium, and includes titanium and aluminum. No metal was detected.
・参考例１，２：
富士シリシア化学（株）製のシリカゲルＣＡＲＩＡＣＴ Ｇ−３を参考例１のシリカゲルとして、同ＣＡＲＩＡＣＴ Ｇ−６を参考例２のシリカゲルとして用いた。それらの諸物性を下の表２に示す。粉末Ｘ線回折図によれば、参考例１及び２の何れのシリカゲルについても、周期的構造による低角度側のピークは認められない。また、固体Ｓｉ−ＮＭＲのＱ4ピークのケミカルシフトの値δは、参考例１及び２の何れのシリカゲルも、実施例１〜５のいずれの徐放剤用シリカゲルより大きく、且つ前述した式（Ｉ）の左辺｛−０．０７０５×（Ｄmax）−１１０．３６｝より計算される値より大きな値（よりプラス側に存在する値）となった。すなわち、参考例のシリカゲルは、実施例における本発明の徐放剤用シリカゲルと比べてその構造に歪みが多く、物性変化を受け易いものと判断される。
Reference examples 1 and 2:
Silica gel CARIACT G-3 manufactured by Fuji Silysia Chemical Co., Ltd. was used as the silica gel of Reference Example 1, and CARIACT G-6 was used as the silica gel of Reference Example 2. Their physical properties are shown in Table 2 below. According to the powder X-ray diffraction diagram, no peak on the low angle side due to the periodic structure is observed in any of the silica gels of Reference Examples 1 and 2. Further, the chemical shift value δ of the Q 4 peak of the solid Si-NMR is larger than that of any of the silica gels for the sustained release agent of Examples 1 to 5 for both of the silica gels of Reference Examples 1 and 2, and the formula ( The value was larger than the value calculated from {−0.0705 × (D max ) −11.36} on the left side of I) (the value existing on the plus side). That is, it is judged that the silica gel of the reference example is more distorted in structure than the silica gel for sustained release agent of the present invention in the examples, and is susceptible to changes in physical properties.
・シリカゲルの水中熱安定性試験：
実施例並びに参考例のシリカゲルに、各々純水を加えて４０重量％のスラリーを調製した。容積６０ｍｌのステンレススチール製のミクロボンベに、上記で調製したスラリー約４０ｍｌを入れて密封し、２８０±１℃のオイルバス中に３日間浸漬した。ミクロボンベからスラリーの一部を抜出し、５Ａ濾紙で濾過した。濾滓は１００℃で５時間真空乾燥した。この試料について比表面積を測定した結果を表２に示す。実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルシリカゲルは、参考例１，２のシリカゲルに比べて、比表面積の減少が少なく、水熱安定性に優れていた。
・ Underwater thermal stability test of silica gel:
Pure water was added to each of the silica gels of Examples and Reference Examples to prepare 40 wt% slurry. About 40 ml of the slurry prepared above was sealed in a stainless steel microbomb having a volume of 60 ml, and immersed in an oil bath at 280 ± 1 ° C. for 3 days. A part of the slurry was extracted from the microbomb and filtered through 5A filter paper. The filter cake was vacuum dried at 100 ° C. for 5 hours. The results of measuring the specific surface area of this sample are shown in Table 2. The silica gel silica gel for sustained release agents of Examples 1 to 5 had less reduction in specific surface area and excellent hydrothermal stability compared to the silica gels of Reference Examples 1 and 2.
表２の結果から、実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルは、参考例１及び２に代表される従来のシリカゲルと比較して、よりシャープで制御された細孔分布を有していることが分かる。従って、徐放剤用の担体として使用した場合に、細孔内に担持させた薬剤等の所望される放散速度に応じて細孔径を適切に制御することによって、薬剤成分を安定した任意の速度で徐放させることが可能であると考えられる。 From the results in Table 2, the sustained-release silica gels of Examples 1 to 5 have a sharper and more controlled pore distribution than the conventional silica gels represented by Reference Examples 1 and 2. I understand that. Therefore, when used as a carrier for sustained release agents, the drug component can be controlled at an arbitrary rate by appropriately controlling the pore diameter according to the desired release rate of the drug or the like carried in the pores. It is thought that it is possible to make it release slowly.
また、実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルは、参考例１及び２に代表される従来のシリカゲルと比較して、金属不純物が少なく遥かに高純度であるとともに、シロキサン結合角の歪みが少ない均質で安定な構造を有していることから、反応性が低く、耐熱性や耐水性等に優れており、且つ、過酷な使用条件においても細孔特性等の物性変化が少ないことが分かる。従って、本発明の徐放剤用の担体として採用した場合に、被担持薬剤成分に対して不要な活性を示すことが無く、安定に担持できるとともに、変性や劣化が生じ難いものと考えられる。 In addition, the silica gel for sustained release agents of Examples 1 to 5 has much less metal impurities and much higher purity than the conventional silica gel represented by Reference Examples 1 and 2, and has a siloxane bond angle distortion. Because it has a small and stable structure, it has low reactivity, excellent heat resistance and water resistance, etc., and there are few changes in physical properties such as pore characteristics even under severe use conditions. . Therefore, when employed as a carrier for the sustained-release agent of the present invention, it is considered that unnecessary activity is not exhibited with respect to the supported drug component, it can be stably supported, and denaturation and deterioration are unlikely to occur.
従って、実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルは、薬剤等を被担持成分として担持させて徐放剤として使用した場合に、参考例１及び２に代表される従来のシリカゲルを用いて作成した徐放剤と比較して、より優れた徐放性能を得ることができるものと推測される。 Accordingly, the sustained-release silica gels of Examples 1 to 5 were prepared using conventional silica gels typified by Reference Examples 1 and 2 when a drug or the like was supported as a supported component and used as a sustained-release agent. It is presumed that more excellent sustained release performance can be obtained as compared with the sustained release agent.
なお、実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルは粉砕された破砕状の粒子として得られたが、公知の成形技術により他の形状（例えば球状，錠剤状，押出品，ペレット品等）に成形しても良い。 In addition, although the silica gel for sustained-release agents of Examples 1 to 5 was obtained as pulverized crushed particles, it was formed into other shapes (for example, spherical, tablet-like, extruded product, pellet product, etc.) by a known molding technique. It may be molded.
［３］徐放剤の製造：
実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルは、各種薬剤成分を担持させることにより、薬剤成分を貯留すると共に経時的に徐々に放出させる徐放剤として使用することができる。被担持時の状態、担持させる手法については、上に詳述した通りである。さらに、その徐放剤を薬剤成分透過・浸透性容器に入れて使用することでより精密に徐放挙動を制御可能にした徐放材として好適に使用することもできる。
[3] Production of sustained release agent:
The silica gel for sustained-release agents of Examples 1 to 5 can be used as a sustained-release agent that retains drug components and gradually releases them over time by supporting various drug components. The state when being carried and the method of carrying are as described in detail above. Furthermore, the sustained-release agent can be suitably used as a sustained-release material in which the sustained-release behavior can be controlled more precisely by using it in a drug component-permeable / permeable container.
具体例として、実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルに、イソチオシアン酸アリルを含浸させて、徐放剤を作製した。
まず、実施例１の徐放剤用シリカゲル３．０ｇにイソチオシアン酸アリル１．３ｇ（イソチオシアン酸アリルの常温での比重ｄ＝１．０１３を用いて、総細孔容積の１００％分に相当する量を算出した。）を添加して転動し、イソチオシアン酸アリル担持シリカゲルを得た（これを参考実施例１の徐放剤とする。）。得られた徐放剤におけるイソチオシアン酸アリルの含浸率は３１．５重量％であった。
As a specific example, the sustained release agent silica gel of Examples 1 to 5 was impregnated with allyl isothiocyanate to produce a sustained release agent.
First, using 3.0 g of allyl isothiocyanate (specific gravity d = 1.013 of allyl isothiocyanate at room temperature) to 3.0 g of silica gel for sustained release agent of Example 1, this corresponds to 100% of the total pore volume. The amount was calculated) and rolled to obtain an allyl isothiocyanate-supported silica gel (this is referred to as the sustained-release agent of Reference Example 1). The impregnation rate of allyl isothiocyanate in the obtained sustained-release agent was 31.5% by weight.
以下、同様にして、他の実施例２〜５の徐放剤用シリカゲルについても、イソチオシアン酸アリルを含浸させて、徐放剤を作製した（これらをそれぞれ参考実施例２〜５の徐放剤とする）。なお、各徐放剤におけるイソチオシアン酸アリルの含浸量は、特記せぬ限り総細孔容積の１００％分となるようにして製造した。 In the same manner, the sustained release agents of Examples 2 to 5 were also impregnated with allyl isothiocyanate to prepare sustained release agents (these were respectively the sustained release agents of Reference Examples 2 to 5). And). In addition, it manufactured so that the impregnation amount of allyl isothiocyanate in each sustained-release agent might be 100% of the total pore volume unless otherwise specified.
また、上述の参考例２のシリカゲルにも、同様の手順でイソチオシアン酸アリルを含浸させて、徐放剤を作製した（これを参考例２の徐放剤とする）。イソチオシアン酸アリルの含浸量は、やはりシリカゲルの総細孔容積の１００％分となるようにして製造した。
更に比較例として、ポリエステル繊維を担体として用い、繊維３ｇに対してイソチオシアン酸アリル２．６ｇを染込ませたものも作製した（これを比較例１の徐放剤とする）。
Further, the silica gel of Reference Example 2 described above was impregnated with allyl isothiocyanate by the same procedure to prepare a sustained release agent (this is referred to as the sustained release agent of Reference Example 2). The amount of allyl isothiocyanate impregnated was 100% of the total pore volume of silica gel.
Further, as a comparative example, a polyester fiber was used as a carrier and 2.6 g of allyl isothiocyanate was impregnated into 3 g of fiber (this was used as the sustained release agent of Comparative Example 1).
［４］徐放性能評価等：
徐放剤・徐放材の各種性能は、例えば以下の手法を用いて評価することができる。
[4] Evaluation of sustained release performance, etc .:
Various performances of the sustained-release agent / sustained-release material can be evaluated using, for example, the following methods.
＜薬剤成分担持量評価＞
担持される薬剤成分が有機物である場合には、担持前後の重量増分が目安となる他、熱重量分析法による重量減分を担持量の目安とする方法、担持された薬剤成分を溶媒等で抽出し、滴定法、吸光光度法、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、赤外吸収分光法、ＮＭＲ等の手段で定量する方法、担持された薬剤成分を担持状態のまま滴定法、全炭素量分析法、各種分光分析法等により定量する方法などがある。
<Evaluation of drug component loading>
When the drug component to be supported is an organic substance, the weight increment before and after loading becomes a standard, a method using weight loss by thermogravimetric analysis as a standard of loading, and the drug component supported by a solvent, etc. Extraction, titration method, absorptiometry, gas chromatography, liquid chromatography, infrared absorption spectroscopy, NMR method, etc., titration method, total carbon analysis And methods for quantification by various spectroscopic methods.
＜徐放性能評価＞
薬剤成分が液体への溶出により徐放される系の簡易な評価法としては、薬剤成分を担持した徐放剤をガラスカラム等に充填し、一定速度で水等の溶媒（実際の使用条件に類似した溶媒の種類、温度、ｐＨ等の条件を道宜選択する）を流通させ、溶出してくる薬剤成分の濃度を全炭素量分析法、滴定法、吸光光度法、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、赤外吸収分光法、ＮＭＲ等の方法で経時的に追跡する方法や、薬剤成分を担持した徐放剤・徐放材をガラスビーカーやフラスコ中にて実際の使用条件に類似した環境の溶媒中に浸漬し、一定温度に保持して、溶媒中に溶出してくる薬剤成分の濃度を上記分析法にて経時的に追跡する方法などがある。
<Slow release performance evaluation>
As a simple evaluation method for a system in which a drug component is sustainedly released by elution into a liquid, a sustained release agent carrying the drug component is filled in a glass column or the like, and a solvent such as water (according to actual use conditions) at a constant speed. (Similar conditions such as solvent type, temperature, pH, etc.) are distributed, and the concentration of the eluted drug components is determined by total carbon analysis, titration, absorptiometry, gas chromatography, liquid chromatography. Methods such as chromatography, infrared absorption spectroscopy, NMR, and the like, and time-release agents and sustained-release materials carrying drug components in glass beakers and flasks in an environment similar to the actual use conditions. There is a method of immersing in a solvent, keeping at a constant temperature, and tracking the concentration of a drug component eluted in the solvent over time by the above analysis method.
薬剤成分が揮発により徐放される系においては、徐放剤の経時的な重量減を追跡する方法が最も簡便である他、上記の方法に準じる方法として、徐放剤・徐放材を液体の代わりに空気などの気体と接触させ、揮発した薬剤成分を含む気体を経時的にサンプリングして、その気体における薬剤成分の含有量をガスクロマトグラフィー等により分析する方法などがある。 In a system in which the drug component is sustainedly released by volatilization, the method of tracking the weight loss of the sustained release agent over time is the simplest, and as a method according to the above method, the sustained release agent / sustained release material is liquid Instead of this, there is a method of contacting a gas such as air, sampling a gas containing a volatilized drug component over time, and analyzing the content of the drug component in the gas by gas chromatography or the like.
これら徐放剤・徐放材において担体に担持される薬剤成分の種類や使用形態は様々であるので、簡易評価が難しい場合には、徐放剤・徐放材を実際の使用条件に供し、その徐放性能の評価を各用途における実使用効果として直接観察する方法（人の鼻や口による官能評価、人の脳波の測定等によるリラクゼーション効果等の確認・評価、殺菌・抗菌・防カビ・防虫性能の持続性評価、消臭効果の持続性評価、農薬・肥料・消毒・除草剤・動物忌避剤・誘引効果の確認と持続性評価）等を行なっても良い。これらの各種評価方法は、評価の目的や評価対象の徐放剤・徐放材の種別に応じて適宜選択される。 In these sustained-release agents and sustained-release materials, since there are various types of drug components and usage forms carried on the carrier, in the case where simple evaluation is difficult, the sustained-release agents and sustained-release materials are subjected to actual use conditions, Method of directly observing the evaluation of its sustained release performance as the actual use effect in each application (sensory evaluation by human nose and mouth, confirmation and evaluation of relaxation effect by measuring human brain waves, etc., sterilization, antibacterial, antifungal, It is also possible to conduct evaluation of sustainability of insect repellent performance, evaluation of sustainability of deodorization effect, confirmation of agrochemicals, fertilizers, disinfection, herbicides, animal repellents, attracting effects and sustainability evaluation). These various evaluation methods are appropriately selected according to the purpose of the evaluation and the type of the sustained release agent / sustained release material to be evaluated.
実施例１〜５の徐放剤用シリカゲルを用いて製造した徐放剤は、先述したような利点を有しているので、有効成分の放散速度や放散期間、放散量の経時的変化等の各種徐放性能について評価を行なった場合に、従来の徐放剤、例えば参考例１及び２のシリカゲルを用いた徐放剤と比較して、より制御された正確な徐放性能が得られると共に、その機能が長期にわたって安定して得られる。 Since the sustained-release agent produced using the silica gel for sustained-release agents of Examples 1 to 5 has the advantages as described above, the release rate and release period of the active ingredient, the change over time of the release amount, etc. When various types of sustained-release performance are evaluated, compared with conventional sustained-release agents, for example, sustained-release agents using the silica gels of Reference Examples 1 and 2, more controlled and accurate sustained-release performance can be obtained. The function can be obtained stably over a long period of time.
以下に、各実施例及び各参考例、比較例のシリカゲルを用いて製造した徐放剤・徐放材の性能を、その重量減によって追跡した実験の結果を示す。なお、何れの実験も空気中、２５℃の条件下で行なった。 Below, the result of the experiment which tracked the performance of the sustained-release agent and the sustained-release material manufactured using the silica gel of each example, each reference example, and a comparative example by the weight reduction is shown. All experiments were performed in air at 25 ° C.
・徐放剤用シリカゲル種の影響：
実施例１、３〜５の徐放剤用シリカゲル、参考例２のシリカゲル、並びにポリエステル繊維を用いて、上述の手順によりイソチオシアン酸アリルを含浸させて作製した徐放剤（参考実施例１、３〜５、参考例２及び比較例１の徐放剤）について、各々徐放剤（参考実施例１は４．０ｇ、参考実施例３は５．６ｇ、参考実施例４は６．５ｇ、参考実施例５は７．３ｇ、参考例２は５．７ｇ、比較例１は５．６ｇ）を底面直径５５ｍｍ、高さ２９ｍｍの円筒形容器に収容し、上面のみを開放系とした徐放材を調製し、その徐放材の大気中における徐放性能を重量減少によって測定した。担持したイソチオシアン酸アリル減少曲線を図１に示す。
・ Effects of silica gel species for sustained release:
Sustained release agents prepared by impregnating allyl isothiocyanate according to the above procedure using the silica gel for sustained release agents of Examples 1 and 3 to 5, the silica gel of Reference Example 2 and the polyester fibers (Reference Examples 1 and 3). -5, sustained release agents of Reference Example 2 and Comparative Example 1), each of the sustained release agents (4.0 g in Reference Example 1, 5.6 g in Reference Example 3, and 6.5 g in Reference Example 4) Example 5 is 7.3 g, Reference Example 2 is 5.7 g, and Comparative Example 1 is 5.6 g) in a cylindrical container having a bottom diameter of 55 mm and a height of 29 mm, and only the top surface is an open release material. The sustained release performance of the sustained release material in the atmosphere was measured by weight reduction. The supported allyl isothiocyanate reduction curve is shown in FIG.
図１から、細孔径の大きさによって、薬剤成分の放散速度と放散期間を制御することが出来ることがわかる。 From FIG. 1, it can be seen that the diffusion rate and diffusion period of the drug component can be controlled by the size of the pore diameter.
・無担持シリカ等を共存させることの影響：
実施例２の徐放剤用シリカゲルを用いて、上述の手順によりイソチオシアン酸アリルを含浸させて徐放剤を作製した（参考実施例２の徐放剤）。この参考実施例２の徐放剤に、イソチオシアン酸アリル無担持の実施例２の徐放剤用シリカゲルを、混合後の総重量に対して無担持シリカゲルの重量が７０重量％となるように混合したものを作製した（これを実施例２の徐放剤とする）。また、参考実施例２の徐放剤に、無孔ガラスを、混合後の総重量に対して無孔ガラスの重量がそれぞれ８２重量％及び９５重量％となるように混合したものを作製した（これらをそれぞれ比較例２ａ，２ｂの徐放剤とする）。これらの徐放剤について、参考実施例２（担持シリカのみ）は３．０ｇ、実施例２（無担持シリカ７０重量％混合品）は３．０ｇ、比較例２ａ（無孔ガラス８２重量％混合品）は５．１ｇ、比較例２ｂ（無孔ガラス９５重量％混合品）は５．７ｇを用いて、底面直径５５ｍｍ、高さ２９ｍｍの円筒形容器に収容し、上面のみを開放系としてイソチオシアン酸アリルの初期状態からの減少曲線を追跡した結果を図２に示す。
・ Effect of coexistence of unsupported silica etc .:
Using the silica gel for sustained release agent of Example 2, allyl isothiocyanate was impregnated by the above procedure to prepare a sustained release agent (sustained release agent of Reference Example 2). The sustained release agent of Reference Example 2 was mixed with the silica gel for sustained release agent of Example 2 that was not supported with allyl isothiocyanate so that the weight of the unsupported silica gel was 70% by weight with respect to the total weight after mixing. (This is used as the sustained-release agent of Example 2). Moreover, what mixed nonporous glass with the sustained release agent of Reference Example 2 so that the weight of nonporous glass might be 82 weight% and 95 weight% with respect to the total weight after mixing, respectively was produced ( These are the sustained release agents of Comparative Examples 2a and 2b, respectively). For these sustained-release agents, 3.0 g in Reference Example 2 (supported silica only), 3.0 g in Example 2 (mixed product of 70% by weight unsupported silica), and Comparative Example 2a (mixed by 82% by weight nonporous glass) Product) is 5.1 g, and Comparative Example 2b (mixed product of 95% by weight non-porous glass) is 5.7 g, and is accommodated in a cylindrical container having a bottom diameter of 55 mm and a height of 29 mm. FIG. 2 shows the results of tracing the decrease curve from the initial state of allyl acid.
図２から、無孔物質の共存は徐放性能を向上させないのに対して、薬剤成分無担持多孔質物質も共存させることで徐放効果が増大し、薬剤成分の放散速度と放散期間を制御することが出来ることがわかる。 From Fig. 2, the coexistence of nonporous materials does not improve the sustained release performance, but the coexistence of non-drug-supporting porous materials increases the sustained release effect and controls the rate and duration of drug components. I understand that I can do it.
・担持率の影響：
実施例３の徐放剤用シリカゲルを用いて、シリカゲルの重量とこれに担持させたイソチオシアン酸アリルの重量との合計に対するイソチオシアン酸アリルの重量の比率（即ち、徐放剤に対する初期のイソチオシアン酸アリル担持率）を１５重量％（担持前全孔容積の２０％担持）、３１重量％（担持前全孔容積の５０％担持）、４７重量％（担持前全孔容積の１００％担持）、５１重量％（担持前全孔容積の１２０％担持）と変化させて徐放剤を作製した（これらをそれぞれ順に実施例３ａ，実施例３ｂ，参考実施例３ａ，参考実施例３ｂの徐放剤とする）。得られた徐放剤について、実施例３ａ（担持率１５重量％品）は３．５ｇ、実施例３ｂ（担持率３１重量％品）は４．３ｇ、参考実施例３ａ（担持率４７重量％品）は５．６ｇ、参考実施例３ｂ（担持率５１重量％品）は６．１ｇを用いて、底面直径５５ｍｍ、高さ２９ｍｍの円筒形容器に収容し、上面のみを開放系としてイソチオシアン酸アリルの初期状態からの減少曲線を図３に示す。
・ Effect of loading rate:
Using the silica gel for sustained release agent of Example 3, the ratio of the weight of allyl isothiocyanate to the sum of the weight of silica gel and the weight of allyl isothiocyanate supported thereon (that is, the initial allyl isothiocyanate to sustained release agent) 15% by weight (supporting rate) (supporting 20% of the total pore volume before supporting), 31% by weight (supporting 50% of the total pore volume before supporting), 47% by weight (supporting 100% of the total pore volume before supporting), 51 The controlled release agents were prepared by changing the weight% (supported by 120% of the total pore volume before support) (these were the controlled release agents of Example 3a, Example 3b, Reference Example 3a, and Reference Example 3b, respectively). To do). About the obtained sustained release agent, Example 3a (support rate 15% by weight product) 3.5g, Example 3b (support rate 31% by weight product) 4.3g, Reference Example 3a (support rate 47% by weight) Product) was 5.6 g, and Reference Example 3b (support rate 51% by weight product) was 6.1 g, and it was housed in a cylindrical container with a bottom diameter of 55 mm and a height of 29 mm, and only the top surface was an open system. The decreasing curve from the initial state of allyl is shown in FIG.
図３から、元々の担持率を低く抑えることで徐放剤中に空隙細孔を残存させたものを用いれば徐放効果が増大し、薬剤成分の放散速度と放散期間を制御することが出来ることがわかる。 From FIG. 3, the sustained release effect is increased by using the one having the pores remaining in the sustained release agent by keeping the original loading rate low, and the release rate and release period of the drug component can be controlled. I understand that.
・収容容器種の影響：
更に、実施例３〜５の徐放剤用シリカゲルを用いて、上述の手順により全細孔容積の１００％分のイソチオシアン酸アリルを担持させたものを作製した（参考実施例３〜５の徐放剤）。これら参考実施例３〜５の徐放剤（実施例３は５．４ｇ、実施例４は６．２ｇ、実施例５は６．９ｇ）を底面直径５５ｍｍ、高さ２９ｍｍの円筒形容器に収容し、上面のみを開放系とした徐放材（これらを各々参考実施例３−１，４−１，５−１の徐放材とする）、同じく参考実施例３〜５の徐放剤（参考実施例３は５．４ｇ、参考実施例４は６．２ｇ、参考実施例５は６．９ｇ）を底面直径２４ｍｍ、高さ２５ｍｍの円筒形容器に収容し、上面のみを開放系とした徐放材（これらを各々参考実施例３−２，４−２，５−２の徐放材とする）、さらに、同じく参考実施例３〜５の徐放剤（参考実施例３は５．４ｇ、参考実施例４は６．２ｇ、参考実施例５は６．９ｇ）を底面直径１６ｍｍ、高さ４０ｍｍの円筒形容器に収容し、上面のみを開放系とした徐放材（これらを各々参考実施例３−３，４−３，５−３の徐放材とする）を調製し、その徐放材の大気中における徐放性能を重量減少によって測定した。各々について担持したイソチオシアン酸アリルの初期状態からの減少曲線を図４（参考実施例３−１〜３−３の比較）、図５（参考実施例４−１〜４−３の比較）、図６（参考実施例５−１〜５−３の比較）に示す。
・ Container type effects:
Furthermore, using the silica gel for sustained-release agent of Examples 3 to 5 was prepared by supporting allyl isothiocyanate for 100% of the total pore volume by the above-described procedure (the slow-release of Reference Examples 3 to 5). Release agent). These sustained release agents of Reference Examples 3 to 5 (5.4 g in Example 3, 6.2 g in Example 4 and 6.9 g in Example 5) are accommodated in a cylindrical container having a bottom diameter of 55 mm and a height of 29 mm. In addition, sustained release materials having only the upper surface as an open system (these are referred to as sustained release materials in Reference Examples 3-1, 4-1 and 5-1, respectively), and the sustained release agents in Reference Examples 3 to 5 ( Reference Example 3 is 5.4 g, Reference Example 4 is 6.2 g, and Reference Example 5 is 6.9 g) in a cylindrical container having a bottom diameter of 24 mm and a height of 25 mm, and only the top surface is an open system. Sustained release materials (these are used as the sustained release materials of Reference Examples 3-2, 4-2 and 5-2, respectively), and the sustained release agents of Reference Examples 3 to 5 (Reference Example 3 is 5. 4g, Reference Example 4 is 6.2g, Reference Example 5 is 6.9g) in a cylindrical container with a bottom diameter of 16mm and a height of 40mm. System-controlled sustained release materials (these are referred to as sustained release materials of Reference Examples 3-3, 4-3, and 5-3, respectively), and the sustained release performance of the sustained release material in the atmosphere is reduced by weight reduction. It was measured. FIG. 4 (Comparison of Reference Examples 3-1 to 3-3), FIG. 5 (Comparison of Reference Examples 4-1 to 4-3), FIG. 6 (Comparison of Reference Examples 5-1 to 5-3).
これらの結果から、徐放剤を少なくともその一部分が薬剤成分を透過あるいは浸透させるように設計された容器に入れることによって、日間による室内の湿度や風量の誤差をはるかに凌いで、薬剤の放散速度と放散期間を制御することが出来ることがわかる。 Based on these results, the sustained release agent can be placed in a container designed to allow at least a portion of the drug component to permeate or permeate the drug component, far exceeding the indoor humidity and airflow errors of the day, and the rate of drug release. It can be seen that the emission period can be controlled.
従って、徐放剤・徐放材の調製において、（Ｉ）担体多孔質物質の細孔径等の綿密な設計を行ない、（II）薬剤成分担持多孔質物質に薬剤成分無担持多孔質物質も共存させるか、又は多孔質物質に対する薬剤成分の元々の担持率を低く抑えることで、徐放剤中に空隙細孔を残存させた多孔質物質を存在させた徐放剤の細孔空隙率を制御し、また、（III）収容容器の綿密な設計を行なうという、これら（Ｉ）〜（III）の組み合わせによる相乗効果は、非常に精密な薬剤徐放性能を与えることが可能であることがわかる。 Therefore, in the preparation of sustained-release agents / sustained-release materials, (I) carefully design the pore size of the carrier porous material, and (II) the drug component-supported porous material and the drug component-unsupported porous material coexist By controlling the original loading ratio of the drug component to the porous material, the porosity of the sustained-release agent in which the porous material with pores remaining in the sustained-release agent is present is controlled. In addition, it can be seen that (III) the synergistic effect of the combination of (I) to (III), in which the container is carefully designed, can provide very precise sustained drug release performance. .
＜分解性評価＞
分解性に富むイソチオシアン酸アリルのシリカゲル表面における分解挙動を、ＧＣ−ＭＳ（日本電子製ＪＭＳ−７００型質量分析装置、ＧＣ：ＨＰ６８９０型、カラム：Ｊ＆Ｗ製ＤＢ−１、カラム温度：３５℃〜３００℃まで１５℃／分で昇温、注入口温度：２８０℃、スプリット比：１／２０、イオン化電圧：７０ｅＶ、イオン化電流：３００μＡ、イオン化温度：２００℃、試料量：気相部；０．２ｍＬ，ジクロロメタン抽出相；１．０μＬ）を用いたＴＩＣ（総イオンクロマトグラム）による分解物同定法並びに人の鼻による官能試験によって調べた。
<Degradability evaluation>
The decomposition behavior of allyl isothiocyanate rich in decomposability on the silica gel surface was measured by GC-MS (JEOL JMS-700 type mass spectrometer, GC: HP6890 type, column: J & W DB-1, column temperature: 35 ° C. to 300 ° C. Temperature rise to 15 ° C./min, inlet temperature: 280 ° C., split ratio: 1/20, ionization voltage: 70 eV, ionization current: 300 μA, ionization temperature: 200 ° C., sample amount: gas phase part: 0.2 mL , Dichloromethane extraction phase; 1.0 μL), and a degradation product identification method by TIC (total ion chromatogram) and a sensory test using a human nose.
シリカゲルとしては、実施例１の徐放剤用シリカゲル及び参考例１のシリカゲルを用いた。各々のシリカゲル０．２ｇに、イソチオシアン酸アリル０．０４ｇを添加して転動し、分解試験に供するための各徐放剤を得た（これらを以下、それぞれ参考実施例Ａ及び参考例Ａの徐放剤とする）。得られた参考実施例Ａ及び参考例Ａの徐放剤をそれぞれ２ｃｃのＧＣバイアルに仕込み、更にステンレス製ミクロボンベに内蔵し、８０℃にて３０時間にわたって密閉系で加熱することにより、分解試験を行なった。 As silica gel, the silica gel for sustained release of Example 1 and the silica gel of Reference Example 1 were used. 0.04 g of allyl isothiocyanate was added to 0.2 g of each silica gel and tumbled to obtain each sustained-release agent for use in a decomposition test (hereinafter referred to as Reference Example A and Reference Example A, respectively). A sustained release agent). The sustained release agent of Reference Example A and Reference Example A thus obtained was charged into a 2 cc GC vial, and further incorporated in a stainless steel microbomb, and heated in a closed system at 80 ° C. for 30 hours, whereby a decomposition test was performed. Was done.
３０時間後に取り出してみたところ、参考実施例Ａ及び参考例Ａの徐放剤ともに黄色に変色していた。バイアル中の気相部についてＧＣ−ＭＳ分析を行なったところ、参考実施例Ａ及び参考例Ａのいずれの気相部からもＣＯ2、ＳＯ2、ＣＯＳ、ＣＳ2が検出され、その量には両者で優位差がなかった。下記表３として、分解試験後における気相部のＧＣ−ＭＳ分析結果を示す。 When taken out after 30 hours, the sustained release agents of Reference Example A and Reference Example A both turned yellow. When GC-MS analysis was performed on the gas phase part in the vial, CO 2 , SO 2 , COS, and CS 2 were detected from any gas phase part of Reference Example A and Reference Example A. There was no difference between the two. Table 3 below shows the GC-MS analysis results of the gas phase part after the decomposition test.
しかしながら、黄色に変色した徐放剤にジクロロメタンを２．５ｍＬ注入して残存するイソチオシアン酸アリルを抽出し、得られた抽出液についてＧＣ−ＭＳ分析を行なったところ、参考例Ａの徐放剤は、イソチオシアン酸アリルの残量が極めて少なく、参考実施例Ａの徐放剤に残っていた量の半分以下であった。下記表４として、分解試験後における各徐放剤のジクロロメタン抽出液のＧＣ−ＭＳ分析結果を示す。 However, when 2.5 mL of dichloromethane was injected into the sustained-release agent that turned yellow, the remaining allyl isothiocyanate was extracted, and GC-MS analysis was performed on the resulting extract. As a result, the sustained-release agent of Reference Example A was The remaining amount of allyl isothiocyanate was very small, being less than half of the amount remaining in the sustained release agent of Reference Example A. Table 4 below shows the GC-MS analysis results of the dichloromethane extract of each sustained-release agent after the decomposition test.
また、分解試験後の気相部に関する匂いの官能試験を複数の人間に対して実施したところ、１００％の人間がいずれの場合も原料の匂いとは異なるものになっていると答え、また、７０％近くの人が、参考実施例Ａの徐放剤に比べて参考例Ａの徐放剤の方が、より不快な臭いへの変質度合いが高いと回答した。 In addition, when the sensory test of the odor regarding the gas phase after the decomposition test was performed on a plurality of humans, 100% of the humans answered that the odor of the raw material was different in any case, Nearly 70% of the respondents answered that the sustained release agent of Reference Example A had a higher degree of alteration to an unpleasant odor than the sustained release agent of Reference Example A.
これらの分解性評価試験の結果は、徐放剤用の担体として従来のシリカゲルを用いた場合（参考例Ａの徐放剤）よりも、本発明の徐放剤用シリカゲルを用いた場合（参考実施例Ａの徐放剤）の方が、被担持物であるイソチオシアン酸アリルの分解を抑え、長期にわたって安定して使用できる徐放剤を提供できる可能性を十分に示唆している。 The results of these degradability evaluation tests were obtained when the silica gel for sustained release of the present invention was used (reference) when the conventional silica gel was used as a carrier for sustained release (controlled release of Reference Example A). The sustained release agent of Example A) sufficiently suggests the possibility of providing a sustained release agent that can suppress the decomposition of allyl isothiocyanate, which is a support, and can be used stably over a long period of time.
本発明の徐放剤及びそれを用いた徐放材は、各種薬剤成分について正確な徐放性能が要求される分野、例えば、芳香剤等の香料、農薬、肥料、殺菌剤、消毒剤、抗菌剤、防カビ剤、防虫剤、殺虫剤、除草剤、害虫忌避剤、動物忌避剤、誘引剤、各種の医薬や生理活性物質等、種々の機能や作用を有する化学物質を利用する様々な産業分野に好適に用いることができ、産業上の利用可能性は極めて高い。 The sustained-release agent of the present invention and the sustained-release material using the same are used in fields where accurate sustained-release performance is required for various drug components, for example, fragrances such as fragrances, agricultural chemicals, fertilizers, bactericides, disinfectants, antibacterial agents Various industries that use chemical substances with various functions and actions such as chemicals, fungicides, insect repellents, insecticides, herbicides, pest repellents, animal repellents, attractants, various drugs and physiologically active substances It can be suitably used in the field, and industrial applicability is extremely high.
Claims (10)
予め薬剤成分を担持させた多孔質物質を、薬剤成分を担持させていない多孔質物質と混合して得られる
ことを特徴とする徐放剤。 A sustained-release agent prepared by allowing a porous substance to coexist with a drug component,
A sustained-release agent obtained by mixing a porous material having a drug component previously supported with a porous material not having a drug component supported thereon.
多孔質物質の総細孔容積の８０％以下の容量の薬剤成分を、予め多孔質物質に担持させて得られる
ことを特徴とする徐放剤。 A sustained-release agent prepared by allowing a porous substance to coexist with a drug component,
A sustained-release agent obtained by previously supporting a drug component having a volume of 80% or less of the total pore volume of the porous material on the porous material.
薬剤成分の担持率が細孔容積の５％以下である多孔質物質粒子の比率が、全多孔質物質粒子の５重量％以上である
ことを特徴とする徐放剤。 A sustained-release agent in which a drug component and a particulate porous substance coexist,
A sustained-release agent characterized in that the ratio of porous substance particles having a drug component loading ratio of 5% or less of the pore volume is 5% by weight or more of the total porous substance particles.
ことを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の徐放剤。 The sustained-release agent according to any one of claims 1 to 3, wherein 70% by weight or more of the porous material is silica gel.
（ａ）細孔容積が０．０５ｍｌ／ｇ以上、３．０ｍｌ／ｇ以下であり、
（ｂ）比表面積が１００ｍ2／ｇ以上、１５００ｍ2／ｇ以下であり、
（ｃ）最頻細孔径（Ｄmax）が３５ｎｍ未満であり、
（ｄ）直径がＤmax±２０％の範囲内にある細孔の総容積が、全細孔の総容積の５０％以上である
ことを特徴とする、請求項５記載の徐放剤。 About the silica gel
(A) The pore volume is 0.05 ml / g or more and 3.0 ml / g or less,
(B) The specific surface area is 100 m 2 / g or more and 1500 m 2 / g or less,
(C) the most frequent pore size (D max ) is less than 35 nm,
(D) The sustained-release agent according to claim 5, wherein the total volume of pores having a diameter in the range of D max ± 20% is 50% or more of the total volume of all pores.
（ｅ）非晶質であり、
（ｆ）金属不純物の総含有率が５００ｐｐｍ以下である
ことを特徴とする、請求項４又は請求項５に記載の徐放剤。 The silica gel is
(E) is amorphous,
(F) The sustained release agent according to claim 4 or 5, wherein the total content of metal impurities is 500 ppm or less.
（ｇ）最頻細孔径（Ｄmax）における微分細孔容積が、２ｍｌ／ｇ以上、２０ｍｌ／ｇ以下であり、
（ｈ）固体Ｓｉ−ＮＭＲでのＱ4ピークのケミカルシフトをδ（ｐｐｍ）とした場合に、δが下記式（Ｉ）を満足し、
−０．０７０５×（Ｄmax）−１１０．３６＞δ （Ｉ）
（ｉ）固体Ｓｉ−ＮＭＲ測定におけるＱ4／Ｑ3ピークの値が、１．３以上である
ことを特徴とする、請求項４〜６の何れか一項に記載の徐放剤。 About the silica gel
(G) The differential pore volume at the most frequent pore diameter (D max ) is 2 ml / g or more and 20 ml / g or less,
(H) When the chemical shift of the Q 4 peak in solid Si-NMR is δ (ppm), δ satisfies the following formula (I):
−0.0705 × (D max ) −11.36> δ (I)
(I) The sustained release agent according to any one of claims 4 to 6, wherein the value of Q 4 / Q 3 peak in solid-state Si-NMR measurement is 1.3 or more.
ことを特徴とする、請求項４〜７の何れか一項に記載の徐放剤。 The sustained-release agent according to any one of claims 4 to 7, wherein the silica gel is produced through a step of hydrolyzing silicon alkoxide.
ことを特徴とする、請求項４〜８の何れか一項に記載の徐放剤。 The sustained-release agent according to any one of claims 4 to 8, wherein the number of hydroxyl groups per unit area of the silica gel is 6 / nm 2 or less.
該徐放剤を包有し、少なくともその一部分が薬剤成分を透過又は浸透させ得る容器とを備えた
ことを特徴とする徐放材。 The sustained release agent according to any one of claims 1 to 9,
A sustained-release material comprising the sustained-release agent and a container in which at least a part thereof can permeate or permeate a drug component.
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